KR20020087500A - 3-치환 아제티디논의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 효소적 방법으로 얻은 광학활성 (R)-아세톡시 부티레이트(III)를 출발물질로 하여 광학활성을 갖는 일반식 (I)의 3-치환체 아제티디논을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 라세믹 알릴 알코올을 효소를 이용하여 선택적으로 일반식 (III)의 (R)-아세톡시 알릴릭 부티레이트를 얻은 물질의 아세톡시기를 치환하여 보호하고 아민과 입체선택적으로 반응한 후 단계적으로 고리화 반응을 용이하게 진행하여 높은 수율과 광학순도를 갖는 3-치환체 아제티디논을 얻는 유용한 발명이다.
Description
본 발명은 광학활성 3-치환 아제티디논을 합성하는 새로운 제조방법에 관한 것이다.
3-치환 아제티디논은 항생제로서 강력한 활성을 갖는 β-락탐계 화합물의 중간체로서 사용될 수 있으며 특히 4-아세톡시 아제티디논 제조의 전구물질로 이용될 수 있는 유용한 물질이다.
4-아세톡시 아제티디논은 β-락탐계 항생제인 페넴, 카바페넴의 항생제 제조의 중간체로서 잘 알려져 있으며 이와 같은 이유로 3-치환 아제티디논 또한 4-아세톡시 아제테디논 제조의 유력한 전구물질로 알려져 있다.
현재까지 3-치환 아제티디논의 제조는 몇가지 방법이 알려져 있으며 그 가운데 잘 알려진 방법으로는 에반스 방법(TL 27, 4961 (1986)), 시바 가이기 방법(USP 4,927,507), 후지사와 방법(USP 5,241,064) 그리고 다카사고 방법(JP H4-75686; USP 5,712,388) 등이 알려져 있다.
이들 방법중 에반스 방법과 시바 가이기 방법은 공정이 복잡하고 고가의 물질을 사용하기 때문에 산업적으로 적용하기 어려우며 후지사와 방법은 이들 방법 보다는 저가의 물질을 사용하고 비교적 간편한 방법을 이용하는 유력한 방법이지만 공정상 수율이 낮은 단점이 있으며 β-락탐고리를 형성하는 핵심공정의 문제점을 갖고 있으므로 이런점에서 산업적으로 보다 간편한 공정으로 개선해야 할 필요성이 있다.
현재까지 4-아세톡시 아제티디논의 산업적 방법으로는 다카사고 방법이 가장 경쟁력이 있는 것으로 알려져 있는데 이 방법은 β-케토 에스테르를 금속 촉매를 이용하여 광학활성 2차 알코올로 환원시켜 3-치환 아제티디논을 경유하는 방법으로 라세믹 알코올을 효소를 이용하여 광학활성 알코올로 분할하는 본원발명의 방법과는 개념적으로 다른 공정이라고 할 수 있다.
따라서, 본 연구자들은 라세믹 2차 알코올을 광학분할하여 필요한 광학활성 2차 알코올을 얻고 이를 효과적으로 3-치환 아제티디논으로 제조하는 방법을 개발하고자 하였다. 그 결과 후지사와 공업의 제조방법에서 사용한 출발물질로부터 3-치환 아제티디논을 합성하는 방법은 그 공정이 갖는 몇 가지의 단점(예를 들면 광학활성 2차 알코올 수득시 수율 저조, β-락탐 고리화 반응시 그리냐드 시약 사용에 따른 수분에 민감한 반응 시도 및 탈벤질화 반응시 용매선택, 사용시약의 비율 등에 따른 수율 저조현상)을 개선하면 산업적으로 응용 가능한 방법임을 알게 되어 연구에 착수한 결과 공정상의 편리성, 수율증대 및 신규한 β-락탐 고리 형성 방법 면에서 바람직한 결과를 얻을 수 있었고 그 결과를 비교하여 정리하였다.
여기서, Ra는 적당한 아실기로서 산 또는 알칼리 가수분해가 가능한 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등 탄소수 1∼8의 저급 알카노일과 그에 상응하는 것을 사용할 수 있는데 가장 바람직하기로는 아세틸을 사용할 수 있다.
적당한 히드록시 보호그룹인 R1은 저급의 트릴알킬실릴, 트리아릴알킬실릴, 저급의 페닐알콕시카르보닐 또는 니트로페닐알콕시카르보닐 또는 유기카르복실릭 카르보닉 유래의 아실유도체를 사용할 수 있는데 가장 바람직하기로는 1-t-부틸디메틸실릴을 사용할 수 있다.
R2는 적당한 아미노 보호그룹으로 가수분해, 산화적 디벤질화에 의해 제거될 수 있는 그룹이다. 바람직한 예로는, 모노 또는 디아릴메틸의 적어도 하나의 저급 알콕시 그룹으로 치환된 것을 사용할 수 있다. 예로는 2-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-프로폭시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 4,4′-디메톡시벤즈히드릴을 사용할 수 있고 가장 바람직하기는 4-메톡시벤질아민을 들 수 있다.
R3는 카르복시기를 에스테르화하여 보호하는 그룹으로 저급 알킬기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며 적어도 하나의 치환기를 가질수 있다. 예를들면 저급 알카노일옥시알콜, 저급 할로알킬, 저급 아릴알킬이 포함될 수 있는데 바람직하기는 저급 알킬, 보다 바람직하기는 메틸 또는 에틸을 사용할 수 있다.
| 공정 | 본원 발명 | 후지사와 공정(USP 5,241,064) |
| step 1, 2메틸 3(R)-히드록시 부티레이트 제조(광학활성 2차알코올 제조) | 라세믹 2차 알코올을 먼저 효소적 방법으로 3(R)체를 아세틸 형태로 광학분할하여 얻은후 염기를 사용하여 선택적으로 3번 위치의 아세틸기를 가수분해하여 광학활성 2차 알코올(일반식 IV)을 얻는다.수율: 45%장점: 아실 도너 첨가량에 의해반응종결 용이하다.아세틸기의 선택적 가수분해가 가능하다. | 라세믹 2차 알코올을 먼저 화학적으로 아세틸화 한 후 생성된 아세틸 화합물 (III')을 효소적 방법으로 광학분할하여 3(R)체의 알코올(일반식 IV)을 얻는다.수율: 9.5%단점: 아실화 화합물을 가수분해 할때 광학분할의 종결이용이하지않다.수율 저조. |
| step 5,6(3S)-3[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-온 제조(β-락탐 고리화반응) | 광학분할된 알코올(III)로부터 출발하여 β-락탐 화합물 (VIII)을 만들 때 화합물 (VI)로부터 선택적으로 카르복실기를 가수분해 한 후 생성된 물질을 결정화하여 화합물 (VII)을 얻은후 일반적 방법으로 β-락탐 고리화를 형성한다.수율: 91.7%장점: 반응조작 간편 | 본원 발명의 단계중 카르복실기를 갖는 화합물 (VII)을 거치지 않고 화합물 (VI)을 그리냐드 시약을 사용하여 직접 고리화 반응을 진행한다.수율: 90%장점: 1단계 반응단점: 시약취급시 수분에 민감비교적 고가 시약 사용 |
| step 7(3S)-3-[(1R)-1(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아제티딘-2-온 제조(탈벤질화 반응) | 탈벤질화 반응에 사용되는 유기용매/물 혼합용매의 바람직한 비율을 결정하였고 사용되는 퍼설페이트류 양에 대해서도 바람직한 양을 결정하였다.수율: 75∼80% | 탈벤질화 반응에 사용되는 용매에 대한 구체적 언급이 없으며 실시예에는 아세토니트릴/물 혼합용매를 사용한 경우만이 나타나 있다. 퍼설페이트류의 사용량 제시도 되어있지 않다.수율: 44∼63% |
따라서, 본원 발명은 상기와 같은 문제점을 개선하여 광학활성 3-치환 아제티디논을 효과적으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기와 같은 사실에 의거하여 안출한 것으로, 본 발명의 목적은 효소적 방법으로 광학활성 2차 알코올을 효과적으로 분리하고 카바페넴 항생제의 중간체로 유용한 일반식(I)과 같은 3-치환 아제티디논 고리를 기존의 방법보다 용이하게 얻는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 목적화합물 (I)의 화합물을 합성하는 방법으로 상기 일반식 (II)의 화합물을 출발물질로 하여 효소적인 광학활성물질 분리 방법과 화학 합성법을 결합시킨 공정을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법에서는 기존의 방법과는 달리 효소적으로 알코올을 아실화 하여 광학 이성질체를 유기용매 중에서 합성함으로써 분리문제를 용이하게 함으로써 기존 방법의 저수율 문제를 극복하였으며 β-락탐 고리 반응에 있어서 기존의 방법과는 달리 카르복실 에스테르기를 카르복실기로 만든 후 수율 높게 고리화 반응을 완성시킴으로써 그리냐드 시약 또는 무카이야마 방법을 사용하지 않고 간편하게 목적화합물을 제조할 수 있게 되었다.
이와 같이 손쉬운 공정들이 제공됨으로써 목적화합물 (I)을 얻는데 전체 수율을 극대화 시킬수 있었으며 비교적 저렴한 시약을 사용하게 됨으로써 가격경쟁력을 높이고 특별한 공정시설을 사용하지 않아도 되는 여러 가지 유리한 점이 발생되어 전반적으로 기존 방법들 보다 산업화면에서 우월성을 갖는 공정이 제공되었다.
이하, 본 발명의 구체적인 구성과 작용을 상세히 설명하면 다음과 같다.
1단계
일반식(II)의 화합물을 효소적으로 아실화하여 일반식(III)을 얻는 반응단계이다. 여기서 사용되는 효소는 일반적으로 리파아제, 아실라제를 열거할 수 있으며 리파아제를 생산하는 미생물 균주를 효소원으로 사용할 수도 있다. 일반식(II)에서 R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 탄소수 10 이하의 알킬기 또는 알릴, 아릴 등이 사용될 수 있으며 바람직하기는 메틸, 에틸 및 프로필을 들 수 있다. 이 단계의 효소적 아실화 반응은 유기용매에서 용이하게 진행되며 바람직하기는 헥산, 이소프로필에테르, 아세톤 같은 용매를 사용할 수 있다. 일반식(III)의 화합물에서 Ra는 수산기의 보호기를 의미하여 아실화반응에 있어서 아실 도너(공여체)로부터 전달되는 아실기를 의미한다. 바람직하기는 비닐아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세틱안하이드라이드 등이 있다.
2단계
광학분리된 화합물(III)을 가수분해하여 화합물(IV)를 얻는 과정이다.
화합물(III)을 리튬히드록사이드, 소듐히드록사이드 또는 포타슘히드록사이드 등의 염기성 물질을 이용하여 공지의 방법을 따라서 정량적으로 반응을 진행할 수 있다.
3단계
광학활성물질(IV)의 수산화기를 보호하여 화합물(V)를 얻는 과정이다.
화합물(IV)를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 등의 물질을 이용하여 수산화기를 보호할 수 있다.
4단계
화합물(V)의 이중결합에 아민기를 도입하여 화합물(VI)을 얻는 과정이다.
아민기로는 p-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민 등을 사용할 수 있다.
5단계
화합물(VI)의 에스테르기를 선택적으로 가수분해하여 카르복실산(VII)을 얻는 과정이다. 이 반응은 염기에 의하여 진행되며 바람직한 pH는 7이상으로 반응 종결 후에는 카르복실산(VII)을 결정으로 손쉽게 얻을 수 있다.
6단계
화합물(VII)을 고리화 반응을 통하여 β-락탐 고리 화합물(VIII)을 얻는 과정이다. 3′위치에 2급 아민 형태로 치환된 카르복실산(VII)은 메실 클로라이드 등을 사용하여 기존의 β-락탐 고리 형성 반응보다 용이하게 반응을 완결시킬 수 있는 유리한 점이 있다.
7단계
화합물(VIII)의 아민 보호기를 탈벤질화하여 최종 화합물(XI)를 얻는 과정이다. 공지의 방법을 이용할 수 있는데 용매로는 아세토니트릴, 아세톤 등의 수용액을 사용할 수 있다. 바람직한 반응시간은 1-6시간이며, 더욱 바람직하게는 2-4시간으로 본 발명에서는 공지의 방법보다 15-20% 정도 수율을 증대시킬 수 있는 반응조건의 특징을 갖는다.
이를 반응식1으로 도시하면 다음과 같다.
실시예 1 (1단계)
메틸 3-히드록시메틸렌 부티레이트의 아실화반응
메틸 3-히드록시메틸렌 부티레이트 3.0g을 이소프로필 에테르 30㎖에 가하고 여기에 아실 전달체로서 비닐 아세테이트를 3㎖ 가한 후 일본 아마노사의 리파아제 PS 200㎎을 넣어 25-30℃에서 48 시간동안 진탕 반응시킨다. 반응액은 물을 가하여아세틸화 된 메틸 3(R)-아세톡시메틸렌 부티레이트를 유기층으로 추출분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하여 1.4g(47%)을 얻었다. 얻은 물질은 HPLC 로 분석(이소프로필알코올 : n-헥산 = 98 : 2, chiralcel OD (DAICEL), RT=5.08min) 하여 광학분할 상태를 확인한 결과 97 %ee 의 광학순도를 얻었다.
[α]D 25: +35.42°(c=1.00, CHCl3)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 1.405(3H, d, J=6.5Hz), 2.081(3H, s), 3.785(3H, s), 5.695-5.719(1H, m), 5.827(1H, s), 6.292(1H, s)
실시예 2 (2단계)
메틸 3(R)-아세톡시메틸렌 부티레이트의 탈아세틸화 반응
메틸 3(R)-아세톡시메틸렌 부티레이트 5.0g을 메탄올 100㎖에 가한 후 여기에 소듐히드록사이드 2.4g을 넣어 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액은 100㎖의 물을 가하여 반응을 중지시키고 10% 염산을 수방울 가하여 중화시킨 후 감압건조하여 알코올을 제거한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 액을 여과하여 감압농축하여 메틸 3(R)-히드록시메틸렌 부티레이트 3.6g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ1.467(3H, d, J=6.46Hz), 3.869(3H, s), 4.668-4.733 (1H, m), 5.913(1H, s), 6.298(1H, s)
비교예 1 (1단계 ∼ 2단계 공정)
USP 5,241,064에 기재된 방법으로 메틸3-히드록시메틸렌 부티레이트로부터 광학활성의 메틸3(R)-히드록시메틸렌부티레이트를 제조하였다.
| 본원 발명 | USP 5,241,064에 의한 방법 | |
| 수율 | 45% | 9.5% |
실시예 3 (3단계)
에틸 2-(1-히드록시에틸)아크릴레이트 5.0g과 이미다졸 5.23g(2eq)을 7.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 분산시키고 여기에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.79g (1.0eq)을 0℃에서 몇 번에 나누어 적가한다. 혼합액의 온도를 실온으로 올려 5시간 공안 교반한 후 반응액을 물과 에틸 아세테이트 혼액에 부어 옮긴다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출분리하고 합친 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 물 그리고 소금물 순으로 세척한 후 황산 마그네슘을 가하여 건조시킨다. 이 용액을 여과한 후 감압증류하여 에틸 2-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아크릴레이트를 얻는다. (9.01g, 수율 96%)
실시예 4 (4단계)
에틸 2-(1-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아크릴레이트 5.0g을 메탄올 10㎖에 넣고 여기에 4-메톡시벤질아민 3.37g (1.2eq)을 실온에서 가한다. 8시간 동안 교반한 후 용매를 반응용액으로부터 제거한다. 잔사는 통상의 방법으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피를 실시 (전개용매 ; 헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1 → 1 : 1)하여 에틸 (2S, 3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)2-(4-메톡시벤질아미노메틸)부타노에이트를 얻는다. (7.12g, 수율 91%)
실시예 5 (5단계)
메틸 (2S,3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-메톡시벤질아미노메틸)부티레이트 5.0g을 메탄올 20㎖에 녹이고 여기에 1N 소듐히드록사이드 메탄올 용액 13㎖를 가하고 25℃에서 2시간 동안 반응하여 에스테르의 가수분해 반응을 진행한다. 반응액에 물50㎖를 가하고 감압농축한 후 에틸아세테이트(50㎖ 씩 3회)로 추출한 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 포화 소금물로 차례로 씻은 후 무수 황산나트륨으로 건조한다. 이 용액을 감압농축하여 (2S,3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-메톡시벤질아미노메틸)부탄산 4.6g(수율 95.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 0.039(3H, s), 0.023(3H, s), 0.782(9H, s), 1.262 (3H, d), 2.650-2.782(1H, m), 2.902-2.990(2H, m), 3.769(3H, s), 3.980-4.195 (3H, m), 6.865(2H, d, J=8.64), 7.446(2H, d, J=8.64)
실시예 6 (6단계)
(2S,3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-메톡시벤질아미노메틸)부탄산 10g을 아세토니트릴 100㎖에 녹인 후 여기에 메실 클로라이드 4.1g과 탄산수소나트륨 13.7g을 첨가하고 50℃에서 3시간 동안 가열반응을 시킨다. 반응액에 물 100㎖를 가하여 반응을 중지시키고 감압농축한 후 에틸아세테이트(50㎖ 씩 3회)로 추출한 유기층을 1N 염산, 포화 탄산 수소나트륨, 물 그리고 포화 소금물로 차례로 씻은 후 무수황산나트륨으로 건조한다. 이 용액을 감압농축하여 (3S)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-온 9.1g(수율 96%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 0.071(3H, s), 0.082(3H, s), 0.860(9H, s), 1.185 (3H, d, J=6.26Hz), 3.102-3.200(3H, m), 3.820(3H, s), 4.197-4.232(1H, m), 4.235(1H, d, J=14.68Hz), 4.395(1H, d, J=14.90), 6.859-6.907(2H, m), 7.166-7.204(2H, m)
실시예 7 (7단계)
(3S)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-온 50㎎을 아세톤 4㎖에 녹이고 이 용액을 물 2㎖에 포타슘 퍼설페이트 80㎎과 포타슘 하이드로젠 포스페이트 110㎎을 용해시킨 액에 서서히 가한다. 반응은 65℃에서 5시간 진행시킨 후 반응액에 물을 가하여 반응을 중지시키고 포화 소금물로 씻은 후 무수 황산나트륨으로 건조한다. 이 용액을 감압농축하여 얻은 조물질을 실리카 겔 칼럼크로마토그라피를 실시하여 (전개용액 노르말 헥산 : 에틸아세테이트 =4:1) (3S)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아제티딘-2-온 26㎎(수율 79.2%)을 순수하게 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 0.094(6H, s), 0.891(9H, s), 1.214(3H, d, J=6.22Hz), 3.228-3.390(3H, m), 4.235(1H, m), 5.637(1H, brs)
비교예 2 (4단계 ∼ 7단계)
USP 5,241,064에 기재된 방법으로 β-락탐의 고리화 반응을 진행시켜 (3S)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아제티딘-2-온을 제조하였다.
| 본원 발명 | USP 5,241,064에 의한 방법 | |
| 수율 | 72.6% | 56.9% |
| 장단점 비교 | 3단계 반응이나 15% 이상의 수율 증가비교적 저가 시약 사용시약 취급 용이 | 2단계 반응수분에 민감하며 고가 시약인 그리냐드 시약 사용 |
이상 설명하고 실시예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 라세믹 알릴 알코올을 효소를 이용하여 선택적으로 일반식 (III)의 (R)-아세톡시 알릴릭 부티레이트를 얻은 물질의 아세톡시 기를 치환하여 보호하고 아민과 입체선택적으로반응한 후 단계적으로 고리화 반응을 용이하게 진행하여 높은 수율과 광학순도를 갖는 3-치환체 아제티디논을 얻는 유용한 발명이다.
Claims (3)
- ① 라세믹 화합물인 일반식 (II)로 표시된 알킬 또는 알킬아릴 3-히드록시-2-메틸렌 부티레이트를 리파아제, 아실라제에서 선택되는 효소에 의해 아실화하여 아실화된 일반식 (III)의 화합물을 얻고,② 일반식(III)을 리튬히드록사이드, 소듐히드록사이드 또는 포타슘히드록사이드 등의 염기성 물질을 이용하여 가수분해하여 일반식(IV)를 얻고,③ 일반식 (VI)으로 표시된 화합물을 리튬히드록사이드, 소듐히드록사이드 또는 포타슘히드록사이드 등의 염기를 가해 pH 7이상에서 가수분해하여 카르복실산 화합물 (VII)을 얻고,④ 일반식 (VII)의 화합물을 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 존재하에 메실 클로라이드와 반응시켜 고리화하여 일반식 (VIII)로 표시된 화합물을 얻은 후 아민 보호기를 탈벤질화하여 일반식(I)로 표시되는 광학활성 3-치환 아제티디논을 제조하는 방법.여기서 Ra는 적당한 아실기로서 탄소수 1∼8의 저급 알카노일이며 R1은 적당한 하이드록시 보호그룹으로 저급의 트리알킬실릴, 또는 저급 알카노일이고, R2는 적당한 아미노기 보호그룹으로 가수분해, 산화적 디벤질화에 의해 제거될 수 있는 그룹으로 모노 또는 디아릴에틸의 적어도 하나의 저급 알콕시 그룹으로 치환된 것이고, R3는 카르복시기를 에스테르화하여 보호하는 그룹으로 저급 알킬기를 포함한다.
- 제 1항에 있어서, 고리화 반응은 30-70℃에서 2-5시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 3-치환 아제티디논을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 아민기를 탈벤질화하는 반응은 사용용매로는 아세토니트릴, 아세톤 등의 수용액을 사용하고 유기용매와 물의 비율은 5:1∼1:5, 포타슘 또는 소듐 퍼설페이트와 포타슘 또는 소듐 하이드로젠 포스페이트의 당량수 비율은 4:1∼1:4의 범위에서 반응을 진행하는 것임을 특징으로 하는 광학활성 3-치환 아제티디논을 제조하는 방법.
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