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KR20020038758A - 대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는증상의 치료 방법 - Google Patents

대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는증상의 치료 방법 Download PDF

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KR20020038758A
KR20020038758A KR1020027003551A KR20027003551A KR20020038758A KR 20020038758 A KR20020038758 A KR 20020038758A KR 1020027003551 A KR1020027003551 A KR 1020027003551A KR 20027003551 A KR20027003551 A KR 20027003551A KR 20020038758 A KR20020038758 A KR 20020038758A
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마르조리 레간 가틀린
미첼 폰고우스키
리차드 오웬 만니온
아니스 압울쿠아다르 카르나치
크리스티안 기타르드
말콤 알리슨
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 질환, 특히 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병 및 당뇨병 관련 질환과 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 있어서 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 나테글리니드 (화학식 (I))또는 레파글리니드와 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존류), 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 각각 포함하는 병용 제제 또는 제약 조성물; 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 상기 조합 제제의 용도; 미용상 이로운 체중 감량의 효과를 위한 상기 조합 제제의 포유류에 대한 미용상 치료 용도; 온혈 동물의 질병 예방, 진행 지연 또는 치료 방법; 온혈 동물의 신체 외형을 개선하는 방법과 유일한 활성 성분으로서의 나테글리니드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 그리고 그러한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 방법{Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes}
본 발명은 질환, 특히 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병 및 당뇨병 관련 질환과 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 있어서 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 나테글리니드 (nateglinide) 또는 레파글리니드 (repaglinide)와 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존 (glitazone)류), 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민 (metformin)으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 포함하는 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제 (combination); 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제 제조를 위한 상기 조합 제제의 용도; 미용상 이로운 체중 감량의 효과를 위한 상기 조합 제제의 포유류에 대한 미용상 치료 용도; 온혈 동물의 질병 예방, 진행 지연 또는 치료 방법; 온혈 동물의 체형 개선 방법; 유일한 활성제로서의 나테글리니드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 및 그러한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 받아들여지는 당뇨병 치료의 목적은 증상을 경감시키고, 삶의 질을 향상시키며 급성 합병증 (고오스몰혈증에 의한 혼수 및 케토산혈증) 및 만성 합병증 (예, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증 및 조기 아테롬성 경화증)을 예방하는것이다. 제2형 당뇨병은 말초 인슐린 내성의 증가 및 비정상적인 인슐린 분비 둘 모두를 특징으로 한다. 두가지 이상의 비정상적인 인슐린 분비가 관찰된다. 제1기에서는 인슐린이 혈당 농도의 상승에도 불구하고 분비가 지연되고 불충분하며 제2기에서는 인슐린 분비가 전무하다. 글루코스, 아미노산 및 위장 펩티드류를 비롯하여 수종의 대사물질, 호르몬 및 약리 물질이 인슐린 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 제1형 IDDM 환자에 대해 수행되었던 당뇨병 관리 및 합병증 시험 (DCCT)을 통해 혈당 감소가 당뇨성 미소혈관계 합병증의 발병 및 진행의 감소와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986] 참조). 따라서, 제2형 당뇨병 환자에게는 혈당 조절을 최적화하고 잠재적으로 정상화시키는 데 치료의 촛점이 맞추어져 있다. 현재 이용 가능한 경구제는 일부 환자 집단에게서 때때로 부작용을 일으키거나 다른 문제점을 수반하여 이러한 치료를 시도하는데 적합하지 않다.
본 발명은 질환, 특히 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병 및 당뇨병 관련 질환과 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료에 있어서, 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 화학식 (I)의 나테글리니드 또는 레파글리니드와 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존류), 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 (상기 활성 성분은 모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제에 관한 것이다.
그러한 조합 제제는 병용 제제 또는 제약 조성물인 것이 바람직하다.
"동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 (상기 활성 성분은 모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 병용 제제 또는 제약 조성물"이란 용어에는, 나테글리니드 성분 또는 레파글리니드 성분과 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 독립적으로 사용하여 또는 상기 성분이 구별된 양으로 존재하는 다른 고정 복합제를 사용하여, 즉 동시에 또는 시간차를 두고 사용함으로써 투여할 수 있다는 의미에서, 특히 "부분 성분들의 세트 (kit of parts)"의 의미가 있다. 부분 성분들의 세트에서 부분성분들은, 예를 들어 동시에 또는 장기적으로 시차를 두어, 즉 부분 성분들의 세트 중의 임의 부분 성분을 다른 시점에 동일한 또는 다른 시간 간격으로 투여할 수 있다. 시간 간격은 상기 부분 성분들을 병용할 때 치료 질환 또는 증상에 대한 효과가 상기 성분 중 임의의 한 성분만을 사용하여 얻는 효과보다 더 크도록 선택하는 것이 바람직하다. 이로운 효과, 예를 들어 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아류 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상의 효과가 상호 증진되는 것, 특히 상승 효과, 예를 들어 상가 효과 이상의 효과, 추가의 이로운 효과, 보다 적은 부작용, 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 단독으로 또는 각각 성분을 투여했을 때 비-유효량인 양으로도 병합된 치료 효과, 특히 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 사이의 강한 상승 효과가 하나 이상 있는 것이 바람직하다.
구체적으로, 본 발명은 대사 장애, 특히 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨와 관련된 질병 또는 증상의 치료가 필요한 온혈 동물에게 나테글리니드 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 (상기의 활성 성분 모두는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함)를 포함하는 병용 제제를 치료 유효량으로 함께 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
"동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용 병용 제제로서 나테글리니드와 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 (상기 활성 성분은 모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 병용 제제 또는 제약상 조성물"이란 용어에는, 나테글리니드 성분 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 성분을 독립적으로 사용하여 또는 고정 복합제를 시간차를 두고 사용하여 투여할 수 있다는 의미에서, 특히 "부분 성분들의 세트"의 의미가 있다. 이로운 효과, 예를 들어 나테글리니드 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체의 효과가 상호 증진되는 것, 특히 상승 효과, 예를 들어 상가 효과 이상의 효과,추가의 이로운 효과, 보다 적은 부작용, 나테글리니드 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체를 단독으로 또는 각각의 성분을 투여했을 때 비-유효량인 양으로도 병합된 치료 효과, 특히 나테글리니드 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 사이의 강한 상승 효과가 하나 이상 있는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 정의된 "당뇨병과 관련된 질병 및 증상"에는 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 비만, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경병증, 발기 불능, 월경전 증후군, 혈관 재협착 및 궤양성 대장염이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, "당뇨병 관련 질환 및 증상"에는 관상동맥심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 및 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 특히 손상된 내당력에 의한 증상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"예방"이란 건강한 환자에게 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제를 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 의미하는 용어이다. 또한, "예방"이란 치료할 질병, 특히 당뇨병의 전단계에 있는 환자에게 그러한 조합 제제를 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "진행 지연"이란 질병, 특히 당뇨병의 전단계에 있는 환자에게 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제를 투여하여 진단된 해당 질병의 전단계를 치료하는 것을 의미하는 용어이다. 본원에서 사용된 "치료 방법"이란 용어는 질병의 예방 방법, 즉 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합 제제를 건강한 환자에게 예방적으로 투여하여 본원에서 언급한 질병 및 증상의 발병을 방지하는 것을 포함한다.
본 명세서에서, "활성제", "활성 화합물" 또는 경우에 따라 "화합물"이란 용어의 의미는 동등한 것으로 이해하여야 한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 "저급"으로 명시된 유기 라디칼 및 화합물은 탄소수가 7 이하, 바람직하게는 4 이하이다.
저급 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이 바람직하다. 이는 치환되지 않거나, 예를 들어 히드록시기에 의해 치환될 수 있다.
설포닐 우레아 유도체는, 예를 들어 글리스옥세피드, 글리부리드, 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카르부타미드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드 또는 톨시클아미드이며, 글리메피리드 또는 글리클라지드가 바람직하다.
할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하다.
저급 알킬은 달리 언급하지 않는 한 에틸이 바람직하며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
시클로알킬은, 예를 들어 C3-C8시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
아릴은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 (모두 예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐이나 트리플루오로메틸로 치환될 수 있음)이다.
나테글리니드 (유럽 특허 제196222호, 유럽 특허 제526171호, 미국 특허 제5,463,116호 및 미국 특허 제5,488,150호), 2-에톡시-4-[N-{1-(2-피페리디노-페닐)-3-메틸-1-부틸}-아미노카르보닐메틸]벤조산 (레파글리니드, 미국 특허 제5216 167호 - (S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]-아미노]-2-옥소에틸}벤조산으로도 알려짐); 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존, 유럽 특허 제0 193 256 A1호), 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존, 유럽 특허 제0 306 228 A1호), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존, 유럽 특허 제0 139 421호), (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존, 유럽 특허 제0 207 605 B1호), 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 (KRP297, 일본 특허 제10087641-A호), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555, 유럽 특허 제0 604 983 B1호), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존, 유럽 특허 제0 332 332호), 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637, 미국 특허 제4,997,948호) 및 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존, 미국 특허 제4,287,200호)이 각 물질 뒤의 괄호 안에 인용한 문헌에 전체적으로 또한 구체적으로 기술되어 있으며, 이들은 구체적으로 화합물 청구항의 물질 및 실시예의 최종 산물, 최종 산물의 대상, 제약조제 및 청구항 모두가 이 인용을 통하여 본 명세서 내에 포함된다. 마찬가지로, 그 안에 기재된 대응 입체이성질체 뿐만 아니라 대응 결정 변형체, 예를 들어 용매 화합물 및 다형체도 포함된다. 본원에서 사용된 나테글리니드란 용어는 유럽 특허 제0526171 B1호 또는 미국 특허 5,488,510호에 각각 기술된 것들 (그 대상 물질, 특히 청구항 8 내지 10의 대상 물질 뿐만 아니라 그의 B형 결정 변형체에 대응하는 언급 내용이 이 인용을 통하여 본 명세서 내에 포함됨)과 같은 결정 변형체 (다형체)를 포함한다. 본 발명에서는 B형 또는 H형이 바람직하며, H형을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
조성물 및 질병의 치료 방법을 기술하는 경우, 이들 화합물 및 다른 유사한 화합물 또는 단편 중 임의의 1종 이상 또는 이들 화합물의 조합을 본원에서 "항당뇨병 약물"로 지칭한다.
또한, MCC555는 유럽 특허 제0 604 983 B1호의 49쪽 30 내지 45줄에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있으며, 엔글리타존은 유럽 특허 제0 207 605 B1호의 6쪽 52줄 내지 7쪽 6줄에 기재된 바와 같이, 또는 24쪽의 실시예 27이나 28에 유사하게 제형화될 수 있고, 다르글리타존 및 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246)은 유럽 특허 제0 332 332 B1호의 8쪽 42줄 내지 54줄에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. AY-31637은 미국 특허 제4,997,948호의 4열 32줄 내지 51줄에 기재된 바와 같이 투여될 수 있고, 로시글리타존은 유럽 특허 제0 306 228 A1호의 9쪽 32줄 내지 40줄에 기재된 바와 같이 투여될 수 있으며, 후자의 경우 그의 말레산염으로서 투여하는 것이 바람직하다.
환자 개인의 필요에 따라, 의사가 조합 제제, 예를 들어 개별 정제 형태의 제약 조성물을 투여하고자 하는 경우, 시판되는 항당뇨병제, 예를 들어 AVANDIATM라는 등록상표로 시판되는 형태의 로시글리타존을 투여하는 것이 가능하다. 트로글리타존은 ReZulinTM, PRELAYTM, ROMOZINTM(영국 내 명칭) 또는 NOSCALTM(일본 내 명칭)이라는 등록상표로 시판되는 형태의 것을 투여할 수 있다. 피오글리타존은 유럽 특허 제0 193 256 A1호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 투여할 수 있으며, 일염산염의 형태 또는 ACTOSTM라는 등록상표로 시판되는 형태가 바람직하다. 시글리타존은, 예를 들어 미국 특허 제4,287,200호의 실시예 13에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 메트포르민 약물이 별도의 제약 조성물로서 투여되어야 하는 경우, 예를 들어 DIABETOSANTM이라는 등록상표로 시판되는 형태의 것을 투여할 수 있다. 메트포르민 약물이 그의 염산염 형태로 별도의 제약 조성물로서 투여되어야 하는 경우, DIABETASE 500TM, DIABETASE 850TM또는 GLUCOPHAGE STM라는 등록상표로 시판되는 형태의 메트포르민 염산염을 투여할 수 있다. 글리부리드는 AZUGLUCONTM또는 EUGLUCONTM이라는 등록상표로 시판되는 형태의 것을 투여할 수 있다. 톨부타미드는 ORABET라는 등록상표로 시판되는 형태의 것을 투여할 수 있고, 글리메피리드는 AMARYLTM이라는 등록상표, 글리클라지드는 DIAMICRONTM이라는 등록상표, 글리보르누리드는 GLUBORIDTM라는 등록상표, 글리퀴돈은 GLURENORMTM이라는 등록상표로 시판되는 형태의 것을 투여할 수 있다.
조합되는 화합물은 제약상 허용되는 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물이 하나 이상의 염기 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 또한 원하는 경우, 추가로 존재하는 염기 중심을 갖는 대응 산 부가 염이 형성될 수 있다. 또한, 산성기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 조합되는 화합물은 나트륨염, 말레산염 또는 염산염으로서 존재할 수 있다. 또한, 조합되는 화합물은 용매 화합물의 형태로 존재할 수 있다.
단일한 약물로서 사용하는 경우의 로시글리타존의 권장 투여량은 1회 투여시 4 mg 또는 1일 2회 분할 투여시 8 mg이다. 당뇨병 치료에서 로시글리타존이 1일 2회 4 mg 투여되었을 때 최고의 반응 결과가 관찰되었다. 단일한 약물로서 사용하는 경우의 피오글리타존의 권장 투여량은 1일 1회 15 mg, 30 mg 또는 45 mg이다.
당뇨병 및 그에 관련된 질병 또는 증상의 성질은 다인성(多因性)이다. 특정한 환경 하에서는 작용 기전이 다른 약물을 조합할 수 있다. 그러나, 작용 방식은 다르되 작용 영역은 유사한 약물을 임의로 조합한다 하여 반드시 유익한 효과를 갖는 조합이 얻어지는 것은 아니다.
가장 놀라운 실험적 발견은 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 구체적으로 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존, 설포닐 우레아 유도체및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 병용 투여하면 이로운, 특히 상승적인 치료 효과 뿐만 아니라 병합 치료로 얻는 추가적인 이득의 효과와 본원에 기재된 조합 제제에 사용되는 제약상 활성 화합물을 단지 1종만 사용하는 단독요법에 비해서 월등한 효과를 일으킨다는 것이다.
특히, 가장 놀라운 실험적 발견은 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항당뇨병 티아졸리딘 유도체를 병용 투여하면 이로운, 특히 상승적인 치료 효과뿐만 아니라 효능의 놀라운 지속, 치료 요법의 다양성 및 당뇨에 관련된 질병 및 증상, 예를 들어 체중 증가의 감소와 같은 병합 치료로부터의 추가적인 이득의 효과를 일으킨다는 것이다.
나테글리니드 또는 레파글리니드와, 글리타존류, 구체적으로 로시글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존, 설포닐 우레아 유도체 및 비구아니드 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 (모두 그의 제약상 허용되는 염일 수 있음)의 조합이 질병, 특히 대사 장애 및 구체적으로 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상의 예방 또는 바람직하게는 치료에 보다 효과적임을 확립된 시험 모델 및 특히 본원에서 기술한 시험 모델에 의해 증명할 수 있다. 특히, 나테글리니드 및 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 (모두 그의 제약상 허용되는 염일 수 있음)의 조합이 질병, 특히 대사 장애, 보다 구체적으로 당뇨병 및 구체적으로 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상의 예방 또는 바람직하게는 치료에 보다 효과적임을 확립된 시험 모델 및 특히 본원에서 기술한 시험 모델에 의해 증명할 수 있다.
동시 투여를 하는 경우, 이는 추가의 증진된 이득, 특히 상승 치료 효과뿐만 아니라 본원에서 기술한 바와 같은 다수의 조합에 있어서 효능의 놀라운 지속, 치료 요법의 다양화와 당뇨병 관련 질환 및 증상에 대한 놀라운 효과, 예를 들어 체중 증가의 감소와 같이 동시 치료로 인해 추가의 이익이 얻어진다. 또한, 인간 환자, 특히 나이가 많은 환자는, 예를 들어 식전에 두 정제를 한 번에 투여하는 것이 시차를 두고, 즉 보다 복잡한 치료 스케줄에 따라 투여하는 것보다 기억하기가 간편하고 용이하다. 보다 바람직하게는, 본원에서 기술한 모든 경우에서 활성 성분 둘 다를 고정 복합제로서, 즉 단일한 정제로 투여한다. 단일한 정제를 투여하는 것은 두 가지의 정제를 동시에 투여하는 것보다 더 다루기가 용이하다. 또한, 포장의 수고가 적게 든다.
당업자는 관련 동물 시험 모델을 선택하여 본 명세서 전후에 나타난 치료 증상 및 이로운 효과를 증명할 수 있다. 약리 활성은, 예를 들어 하기의 생쥐 (mice) 생체내 시험 과정 또는 이후에 기술되는 임상 실험에서 실질적으로 증명될 수 있다.
생쥐의 혈당 조절에 대한 생체내 시험
ICR-CDI 생쥐 (수컷, 생후 5주, 체중 약 20 g)를 18시간동안 절식시키고, 그 후 피험체로 사용한다. 본 발명에 따른 조합 제제 및 각각의 활성 성분을 0.5％ CMC-0.14 M 염화나트륨 완충 용액 (pH 7.4) 중에 현탁시키거나 0.5 중량％로 현탁시킨다. 그렇게 얻어진 용액 또는 현탁액을 정해진 부피량으로 피험체에 경구 투여한다. 소정의 시간 후, 대조구에 대한 혈당 감소 백분율을 결정한다.
식이요법 또는 단독요법과 식이요법 중인 부적절하게 조절된, 제2형 당뇨병이 있는 피험자 중 무작위의 이중맹 평행군에 대한 임상 실험
이들 실험은 각각 병용 제제 또는 제약 조성물과 같은 본 발명의 조합 제제의 상승 효과를 증명한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 당뇨병 관련 질환 및 증상에 대한 이로운 효과를 이들 실험의 결과를 통해 또는 당업자에게 공지된 실험 설계를 변화시킴으로써 직접적으로 결정할 수 있다.
특히, 본 실험은 나테글리니드, 레파글리니드, 글리타존, 설포닐 우레아 유도체 또는 메트포르민의 단독요법 및 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 또는 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 병용요법이 혈당 조절에 미치는 영향을 평가하는 데 적절하다. 특히, 본 실험은 메트포르민 또는 그의 대응 염산염의 단독요법 또는 나테글리니드와 메트포르민 또는 그의 대응 염산염의 병용요법이 혈당 조절에 끼치는 영향을 평가하는 데 적절하다. 식이요법만으로는 정상 혈당치 (HbA1c< 6.8％) 근처에 도달하지 않은 제2형 당뇨병으로 진단된 피험자를 이번 시험에서 선택하였다. 나테글리니드 단독요법, 글리타존 단독요법, 메트포르민 단독요법 및 하기 기술한 병용요법으로 나타난 혈당 조절 효과를 이들 실험에서 16 또는 24주 후에 위약(僞藥)에 의한 대조군과 비교하여 결정하였다 (모든 피험자는 치료 전체 기간에 동일한 식사를 유지함). 혈당 조절 측정값은 당뇨병 치료에 있어 유효한 대체치료 종료점 (surrogate endpoint)이다. HbA1c는 혈당 조절을 평가하는 데 가장 신뢰도가 높은단일 측정값이며 (문헌 [D. Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909] 참조) 본 실험에서 1차적 반응 변수이다. 헤모글로빈의 글리코실화는 하나하나의 적혈구가 만들어지는 시간의 글루코스 농도에 의해 결정되기 때문에, HbA1c는 지난 3개월동안의 평균 혈당에 대한 평가값을 제공한다.
16 또는 24 주동안의 이중맹 처치를 시작하기 전에, 피험자에게 4 또는 8주동안 아침, 점심 및 저녁의 식전에 나테글리니드에 해당하는 위약을 투여하고,
(1) 그 후 글리타존 트로글리타존에 해당하는 위약을, 예를 들어 아침 식사에만 함께 투여하고 (실험 1 - 기간 I),
(2) 그 후 글리타존 피오글리타존에 해당하는 위약 정제 5 mg을 아침, 점심 및 저녁 식전에 투여한다 (실험 2 - 기간 I).
그 후 16주 내지 24주의 이중맹 실험 동안 (기간 II), 피험자를 하기 기술한 바와 같이 4개의 처치군으로 나눈다. 피험자 약 150 내지 170명을 각 처치군마다 무작위로 추출한다. 각 피험자에 대해서 준비 기간을 비롯한 총 실험 시간은 24 내지 28주이다. 통계 분석은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
실험 1: 나테글리니드 120 mg과 트로글리타존의 조합
본 실험의 특정 실시 태양에서, 24주동안의 이중맹 치료를 시작하기 전에, 피험자에 4주동안 나테글리니드에 해당하는 위약을 아침, 점심 및 저녁 식전에 투여하고, 그 후 항당뇨병 티아졸리딘디온에 해당하는 위약을 아침식사에만 함께 투여하였다 (기간 I). 그 후 트로글리타존을 항당뇨병 티아졸리딘디온으로서 선택한 경우에 대해 24주동안의 이중맹 실험 동안 (기간 II), 피험자를 하기 기술한 바와 같이 4개의 처치군으로 나누었다. 피험자 약 170명을 각 처치군마다 무작위로 추출하였다. 각 피험자에 대해서 준비 기간을 비롯한 총 실험 시간은 28주이었다.
처치군 처치
1 나테글리니드 120 mg*+ 트로글리타존 위약**
2 트로글리타존 600 mg**+ 나테글리니드 위약*
3 나테글리니드 120 mg*+ 트로글리타존 600 mg**
4 나테글리니드 위약*+ 트로글리타존 위약**
*아침, 점심 및 저녁 식전에 투여**1일 투여량
나테글리니드 정제는 나테글리니드 120 mg 또는 그에 해당하는 위약을 포함한다. 트로글리타존 정제는 시판되고 있으며, 대응 위약 캡슐에 해당하는 정제 600 mg을 제조하는데 사용된다.
실험 2: 나테글리니드 120 mg 및 피오글리타존의 조합
처치군 처치
1 나테글리니드 120 mg*+ 피오글리타존 위약*
2 피오글리타존 5 mg*+ 나테글리니드 위약*
3 나테글리니드 120 mg*+ 피오글리타존 5 mg*
4 나테글리니드 위약*+ 트로글리타존 위약*
*아침, 점심 및 저녁 식전에 투여
나테글리니드 정제는 나테글리니드 120 mg 또는 그에 해당하는 위약을 포함한다. 피오글리타존 정제는 시판되고 있으며, 대응 위약 캡슐에 해당하는 정제 5 mg을 제조하는데 사용된다.
실험 3: 단일 제약 조성물로서 투여되는 나테글리니드 60 mg 및 메트포르민 250 mg의 조합
본 실험에서는 24주동안의 처치를 시작하기에 앞서 기간 I에 피험자에게 해당 위약을 아침, 점심 및 저녁 식전에 투여하였다. 그 후, 피험자를 24주의 실험 (기간 II)동안 하기와 같이 4개의 처치군으로 나누었다. 각 피험자에 대해서 준비 기간을 비롯한 총 실험 시간은 28주이었다. 두 약물을 약제 활성 성분으로 포함하는 하나의 고정 제약 조성물로 병용하여 각 주요 식사 전에 투여하였다.
처치군 처치
1 나테글리니드 60 mg
2 메트포르민 250 mg
3 나테글리니드 60 mg + 메트포르민 250 mg
4 위약만 투여
실험 4: 식전 나테글리니드 60 또는 120 mg 및 매일 투여하는 메트포르민 1000 mg의 조합
HbA1c값이 6.8 내지 11％인 피험자에게 3개월 이상동안 메트포르민을 투여하여, 출발 기간 0 이전의 마지막 4주동안 1500 mg/일 이상을 투여하였다. 기간 0 이후 4주에 걸쳐 메트포르민 1000 mg/일과 나테글리니드 위약을 피험자에게 투여한 후, 상기 피험자를 무작위 추출하여 24주동안 메트포르민 1000 mg 투여를 매일 계속하면서 주요 식사 이전에 나테글리니드 위약, 나테글리니드 60 mg 또는 나테글리니드 120 mg을 투여하였다.
처치군 처치
1 나테글리니드 위약*+ 메트포르민 1000 mg**
2 나테글리니드 60 mg*+ 메트포르민 1000 mg**
3 나테글리니드 120 mg*+ 메트포르민 1000 mg**
* 주요 식사 이전에 투여** 아침 및 저녁 식후 즉시 투여
예를 들어, 하기 과정에 따라 채혈할 수 있다. 피험자에게 아침에는 실험 약제를 먹지 말도록 하거나 실험 방문 일정이 있는 날에 아침을 먹지 말도록 하였다. 모든 공복 실험 시료를 채취하고 모든 실험 과정이 완료된 후 각 개인마다 그날 분의 아침 투여량을 투여하였다. 방문 시기는 기간 I 동안에는 2주 간격으로 수행되도록 일정을 맞추고, 기간 II 동안에는 4 내지 8주 간격이 되도록 일정을 맞추었다. 각 방문 일정시에 피험자들은 7시간 이상 절식을 시켰다. 실험실 평가를 위한 모든 혈액 시료는 오전 7시 내지 오전 10시에 채혈하였다. 모든 시험은 당업계에 공지된 방법에 의한 GLP (우수 의약품 안전성 시험 관리 기준) 원칙에 따라 수행하였다.
Bio-Rad Diamat 분석기 상에서 이온 교환법을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 HbA1c를 측정하였다. 헤모글로빈 변이체 또는 헤모글로빈 변성 피이크가 관측된 경우, 백업 친화도 (back-up affinity)법을 이용하였다. 추가로 측정한 파라미터로는 공복시 혈장 글루코스 (FPG), 공복시 지방질 (총량, HDL (고밀도 지단백질)-콜레스테롤 및 LDL (저밀도 지단백질)-콜레스테롤과 트리글리세리드) 및 체중이 있었다. FPG는 헥소키나제법을 이용하여 측정하였고, LDL-콜레스테롤은 트리글리세리드가 400 mg/㎗ 미만인 경우 (4.5 mmol/ℓ), 프리드왈드 (Friedewald) 공식을 이용하여 계산하였다.
적혈구 용적률 및 헤모글로빈, 혈소판수, 적혈구수, 백혈구 총수 및 백혈구 백분율수 (호염기구, 호산구, 림프구, 단핵구, 분절형 호중구 및 모든 호중구); 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (혈장 글루타믹 피루빅 트랜스아미나제), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (혈장 글루타믹 옥살로아세틱트랜스아미나제), 혈중 요소 질소 또는 요소, 중탄산 이온, 칼슘, 염화 이온, 총 크레아틴 포스포키나제 (CPK), 크레아틴 포스포키나제 근육-두뇌 분획 동위효소 (CPK 수치가 상승한 경우), 직접 빌리루빈, 크레아틴, ν-글루타밀 트랜스퍼라제, 락테이트 데옥시게나제, 칼륨 이온, 나트륨 이온, 총 빌리루빈, 총 단백질 및 혈중 요산; 및 빌리루빈, 글루코스, 케톤류, pH, 단백질 및 피험자의 소변 비중을 실험실 분석에 의해 측정하였다. 또한, 방문 동안에 체중, 혈압 (수축기-확장기비, 착석 3분 후) 및 요골 동맥 맥박 (착석 3분 후)을 측정하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 조합 제제가 대사 장애, 구체적으로 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상의 예방, 진행 지연 및 바람직하게는 치료용으로 사용될 수 있음이 명백하게 증명되었다. 또한, 본 발명의 조합 제제는 다른 질병의 예방 및 바람직하게는 치료용으로도 사용될 수 있다.
나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상의 병용 투여는 특히 제2형 당뇨병에 대한 이로운, 특히 상승적 치료 효과와 당뇨병-관련 치사율의 감소, 약물 효능의 놀라운 지속 (예, 결과적으로 나타나는 인슐린에 대한 요구의 지연), 치료 요법의 광범위한 다양화, 제2형 당뇨병 환자의 목적 혈당 유지, 제2형 당뇨병 환자의 우수한 초기 혈당 조절 제공, 공복시 혈장 글루코스 농도의 단지 미미한 변화와 같은 이득 및 추가로, 예를 들어 정도가 덜하거나 전무한 체중 증가, 위장의 부작용 감소 또는 안전성 프로필 개선을 비롯하여, 본원에 개재한 조합제제에서 사용된 제약 활성 화합물을 단지 하나만 사용하였을 경우에 비해놀라운 이로운 효과를 나타내었다. 구체적으로, 제2형 당뇨병 외의 대사 장애 치료와 제2형 당뇨병과 관련된 질병 및 증상의 치료 동안에 추가의 놀라운 이로운 효과가 관측되었다. 또한, 본 발명에 따라 조합되는 개별적인 약물을 더 적은 양으로 사용함으로써, 예를 들어 필요한 투여량을 낮출 뿐만 아니라 빈도를 줄이는 것과 같이 투여량을 낮출 수 있으며, 또는 부작용 (예, 빈혈, 부종, 두통)의 발발을 줄일 수 있다는 잇점이 있다.
또한, 본원에 개재된 다수의 조합에서는, 한 성분에서 관측된 부작용이 놀랍게도 병용한 경우에 누적되지 않았다.
구체적으로, 나테글리니드에 대해서 이로운 치료 효과, 추가의 잇점 및 특히 놀라운 이로운 효과가 관찰되었다. 나테글리니드 및 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 조합에 의해 매우 우수한 결과가 얻어졌다.
특히 보다 심각한 유형의 제2형 당뇨병을 앓는 인간 피험자, 즉 본원에 기술된 조합 제제로 치료하기 전에 HbA1c(글리코실화 헤모글로빈) 기준선 값이 8％가 넘는, 보다 특히 HbA1c기준선 값이 9.5％가 넘는 고 HbA1c값의 인간 환자에게서 이로운 치료 효과, 추가의 잇점 및 또한 놀라운 이로운 효과가 관측되었다. 나테글리니드가 그러한 인간 환자에게 투여되는 경우, 그러한 인간 환자는 환자에게 제공되는 조합 제제의 일부로서 1회 식사당 나테글리니드를 90 내지 200 mg의 투여량으로 복용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 100 내지 150 mg, 예를 들어 120mg을 섭취한다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 1회 식사당 나테글리니드를 45 내지 85 mg, 보다 바람직하게는 60 mg의 투여량으로 HbA1c기준선 값이 6.8％ 내지 8％, 특히 6.8％ 내지 7％인 인간 피험자에게 조합 제제의 일부로서 투여한다. 차후에 나테글리니드의 양을 증가시킬지에 대한 선택권이 주어지는데, 이는 인간 피험자의 치료를 시작한 후 일정 기간동안 또는 지속적으로 HbA1c기준선 값이 7％를 초과하는 경우나 다른 이유로 인해 담당 의사가 보다 다량의 나테글리니드로 치료 일정을 바꿔야 한다고 판단하는 경우의 상황에서 이롭다. 본 실시 태양에서 바람직한 조합 제제 파트너는 메트포르민이다.
나아가, 체질량지수 (BMI)가 20 내지 35 kg/㎡, 구체적으로 BMI가 27 내지 35 kg/㎡인 인간 피험자에게서 특히 이로운 치료 효과, 추가의 이득 및 또한 놀라운 이로운 효과가 관찰되었고, BMI가 30 내지 35 kg/㎡인 인간 피험자에게서 보다 증진되었다. BMI가 30 kg/㎡를 넘는 인간 피험자는 임상적으로 비만이라고 규정한다.
또한, 본원에서 기재된 조합 제제의 성분 1종에 의한 단독요법으로는 미미하게 조절되는 환자에게서 특히 이로운 치료 효과, 추가의 이득 및 놀라운 이로운 효과가 관찰되었다.
본 발명에 따라 조합되는 개별 약물은 더 적은 양으로 사용하기 때문에, 예를 들어 필요한 투여량을 낮출 뿐만 아니라 빈도를 줄이는 것과 같이 투여량을 낮출 수 있으며, 또는 부작용 (예, 빈혈, 부종, 두통)의 발발을 줄이는 추가의 잇점이 있다. 이는 치료받는 환자의 요구 및 필요에 따른다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 상기 조합 제제는 질병의 예방 또는 치료를 위해 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 나테글리니드와 글리타존을 포함하는 병용 제제이다.
구체적으로, 본 발명은 질병, 특히 대사 장애, 특히 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상의 예방 또는 치료를 위한 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용 병용 제제로서 나테글리니드와 글리타존 (상기 활성 성분은 모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 병용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 포함하는 조합 제제는 추가로 인슐린을 포함하며, 또는 상기 조합 제제는 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 항당뇨병 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 2종 이상을 포함한다.
또한, 상기 다른 항당뇨병 화합물이 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이거나 글리타존류, 특히 로시글리타존 또는 트로글리타존, 또는 구체적으로 피오글리타존의 군으로부터 선택된 것인 조합 제제가 바람직하다.
바람직한 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존류)는 화학식 (II)에 나타낸 것이다.
식 중,
A는 나프틸, 벤족사졸릴, 디히드로벤조피라닐; 페닐 또는 페닐에티닐 (둘 모두 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 기임)이고,
R1은 할로겐 또는 -XR4기이고,
X는 산소, 메틸렌, 카르보닐 또는 -NH-이고,
R4는
(i) 나프틸,
(ii) 치환되지 않거나 2,4-디옥소-5-티아졸리디닐로 치환된 페닐 또는
(iii) 저급 알킬 또는 히드록시-저급 알킬 (두 경우 모두 치환되지 않거나
a) 인돌 또는 2,3-디히드로인돌,
b) 피리딜, 저급 알킬-피리딜, N-저급 알킬-N-피리딜아미노 또는 할로겐페닐,
c) 치환되지 않거나 히드록시 및 저급 알킬에 의해 치환된 디히드로벤조피라닐,
d) 저급 알킬 및 페닐에 의해 치환된 옥사졸릴,
e) 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알킬 또는
f) 아릴시클로알킬카르보닐
로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 트리플루오로메틸페닐-저급 알킬 카르바모일이고
R3은 수소 또는 아릴설포닐이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, A는 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸이고, R1은 나프틸기의 6번 위치에 있는 -XR4가 바람직하며, 식중 X는 산소이고, R4는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 (할로겐페닐, 가장 바람직하게는 2-플루오로페닐에 의해 치환됨)이다. R2및 R3은 둘 다 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, A는 디히드로벤조피라닐, 바람직하게는 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일이고, R1은 벤조피라닐기의 2번 위치에 있는 것이 바람직하며, 바람직하게는 -XR4이고, 식 중 X는 저급 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이고, R4는 치환되지 않은 페닐이 바람직하다. R2및 R3는 둘 다 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, A는 페닐에티닐이고, R1은 페닐기의 4번 위치에 있는 것이 바람직하며, 바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 클로로이고, R2는 수소가 바람직하고, R3은 바람직하게는 아릴이 치환되지 않은 페닐기이거나 할로겐 (바람직하게는 불소), 저급 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 저급 알콕시 (바람직하게는 메톡시)에 의해 치환된 페닐기 또는 나프틸기인 아릴설포닐이다. R3은 치환되지 않은 페닐-설포닐이 가장 바람직하다.
추가의 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 화학식 (IIa)에 나타낸 것이다.
식 중, R1은 XR4이고, X는 산소이고, R4는 저급 알킬 (인돌 또는 2,3-디히드로-인돌, 가장 바람직하게는 2-(인돌-1-일)에톡시 또는 2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시에 의해 치환됨)이다. R2및 R3은 모두 수소이다.
본 발명의 다른 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 옥사졸릴, 바람직하게는 4-옥사졸릴 (페닐 및 저급 알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 치환됨)에 의해 치환된 히드록시 저급 알킬, 바람직하게는 2-히드록시에틸인 화학식 (IIa)의 화합물이다. R2및 R3은 모두 수소이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이고, R2가 트리플루오로메틸페닐-저급 알킬 카르바모일, 바람직하게는 트리플루오로메틸벤질카르바모일이고, R3이 수소인 화학식 (IIa)의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가-NH-이고, R4가 아릴-시클로알킬카르보닐인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 바람직하게는, R4가 페닐시클로알킬카르보닐 (페닐 잔기 및 카르보닐 잔기가 시클로알킬 고리 중의 동일한 탄소에 연결됨)이다. R4는 1-페닐-1-시클로프로판카르보닐이 가장 바람직하다. R2및 R3은 모두 수소이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸 (피리딜 또는 저급 알킬-피리딜에 의해 치환됨)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 보다 바람직한 저급 알킬은 저급 알킬-2-피리딜에 의해 치환된 것이며 가장 바람직하게는 에틸-2-피리딜에 의해 치환된 것이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 (디히드로벤조피라닐, 바람직하게는 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일 (치환되지 않거나 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 히드록시에 의해 치환됨)에 의해 치환됨)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. 가장 바람직하게는, X가 산소이고, R4가 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일에 의해 치환된 메틸이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 저급 알킬 (치환되지 않거나 저급 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 보다 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 시클로알킬, 바람직하게는 C5-C7시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로헥실에 의해 치환됨)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소이고, R4가 저급 알킬, 바람직하게는 에틸 (N-저급 알킬-N-피리딜아미노, 바람직하게는 N-메틸-N-피리딜아미노, 가장 바람직하게는 N-메틸-N-2-피리딜아미노에 의해 치환됨)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 산소 또는 카르보닐이고, R4가 저급 알킬, 바람직하게는 에틸 (저급 알킬 (바람직하게는 메틸)에 의해 치환된 옥사졸릴에 의해 치환됨) 및 치환되지 않은 페닐인 화학식 (IIa)의 화합물이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 R1이 XR4이고, X가 저급 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이고, R4가 페닐 (2,4-디옥소-5-티아졸리디닐에 의해 치환되며, 바람직하게는 4번 위치에서 치환됨)인 화학식 (IIa)의 화합물이다. R2및 R3은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시 태양에서, 글리타존은 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, A는 벤족사졸릴, 바람직하게는 5-벤족사졸릴이고; R1은 벤족사졸릴기의 2번 위치에 있는 것이 바람직한 -XR4이고, X는 저급 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이고, R4는 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸이다. R2및 R3은 둘 다 수소이다.
본 발명의 모든 측면에 따른 매우 바람직한 글리타존은 로시글리타존, MCC555, 트로글리타존 및 특히 피오글리타존과 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 피오글리타존의 경우, 본 발명은 특히 1염산염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시 태양에서 본 발명의 모든 측면에 따른 글리타존은 T-174, KRP297 및 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 모든 측면에 따른 다른 바람직한 글리타존은 엔글리타존, 다르글리타존, 시글리타존, AY-31637, 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘 -2,4-디온 (DRF2189), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, BM-13.1246, 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)티아졸리딘 -2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108) 및 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드는 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물과 조합하여 투여된다. 나테글리니드와 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물은 다른 시점에서, 예를 들어 나테글리니드는 아침, 점심 및 저녁 식전에, 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물은 아침, 점심, 저녁 식후에 투여될 수 있으며, 또는 동시에 투여될 수 있다. 나테글리니드와 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물은 동시에 투여되는 것이 바람직하다. 나테글리니드와 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물은 아침, 점심 및 저녁 식전에 매일 3회 투여된다. 또한, 나테글리니드와 메트포르민, 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 혼합물을 함께 고정 복합제로 투여하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 목적은 (i) 나테글리니드 또는 레파글리니드나 각각의 제약상 허용되는 염과 (ii) 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 및 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상에 대해 치료 유효량인 양으로 함께 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, (i) 성분 및 (ii) 성분은 하나의 조합된 단위 투여량 형태로 또는 두개의 개별 단위 투여량 형태로 함께 투여되거나, 연속으로 투여되거나 또는 따로따로 투여될 수 있다. 단위 투여량 형태는 고정 복합제인 것이 바람직하다. 나테글리니드를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 나테글리니드의 B- 또는 H-형 결정 변형체를 포함하는 것이 바람직하며, H-형이 보다 바람직하다.
구체적으로, 본 발명은 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 글리타존류 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 치료 유효량인 양으로 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 나테글리니드와 글리타존을 포함하는 병용 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 병용 제제 또는 제약 조성물은 각각, 예를 들어 설포닐 우레아 유도체, 그의 제약상 허용되는 염, 메트포르민 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 제약 활성 화합물 1종 이상을 포함하거나 추가의 글리타존 또는 그의 제약상 허용되는 염 1종 이상을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 (모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태임) 1종 이상을 포함하는 제약 조성물의 용도이다. 구체적으로, 본 발명의 추가의 측면은 질병, 특히 대사 장애, 특히 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상을 예방 또는 치료하기 위해 나테글리니드 및 글리타존 (모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태임)을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한것이다.
또한, 본 발명은 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 비만, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경병증, 발기 불능, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 및 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 구체적으로 손상된 내당력에 의한 증상 및 특히 제2형 당뇨병에 의한 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 (모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태임) 1종 이상을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 제2형 당뇨병의 특성을 갖는 질병으로부터 고통받거나 그러한 위험이 있는 포유동물에게 투여하기 위한 경구 투여 형태 및 제약 제형 (조성물)이다. 본 발명의 치료에 따라 제2형 당뇨병의 질병 증상이 통계적으로 주목할만하게 약화되도록 하는 어떠한 것도 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 경구용 제형 (조성물)은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 충진제, 가용화제 또는 유화제 및 당업계에 널리 공지된 염을 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 병용요법에 사용되는 정제는 당업계에 널리 공지된 고형 담체를 사용하는 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명의 병용요법에 사용되는 캡슐제는 젤라틴 또는 셀룰로스 유도체와 같은 임의의 제약상허용되는 물질로부터 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 "병용용법"이란 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 포함하는 조합 제제가 본원에 언급된 질병, 특히 대사 장애의 치료, 진행 지연 또는 예방을 위해 사용된 것을 의미한다.
고형 담체의 예에는 벤토나이트, 이산화 규소 및 기타 통상적으로 사용되는 담체가 포함된다. 본 발명의 병용요법에 사용될 수 있는 추가의 담체 및 희석제의 제한되지 않는 예에는 식염수와 인산 완충 식염수 (PBS) 및 물과 같은 생리적 완충 식염수가 포함된다.
각 투여량 형태의 개별적인 투여량에 포함된 활성 성분(들)의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없으며, 이는 필요한 유효량이 다수의 투여 단위를 투여함으로써 도달될 수 있기 때문임을 이해할 것이다.
본 발명의 투여 형태를 투여하는 바람직한 경로는 경구 또는 경소장 투여에 의한 것이다. 바람직한 경구 또는 경소장 제약 제형 또는 투여 형태는 예를 들어 나테글리니드 약 1 mg 내지 약 1000 mg를 포함할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 병용요법을 위한 제약 제형 또는 투여 형태는 제2형 당뇨병의 특성을 갖는 질병으로 고통받는 포유동물에게 에어로졸 형태로 투여할 수도 있다. 다른 알레르기 질병 증상의 치료에서 발견되었던 바와 같이 에어로졸 투여시에는 제2형 당뇨병의 치료 및 예방에 보다 소량의 항당뇨병 약물 또는 질병 억제 단편 또는 그의 유사체가 필요할 것이다.에어로졸 투여 형태로 투여될 수 있는 항당뇨병 약물 또는 그의 유사체의 양은 1일 당 포유 동물의 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 10 mg이며, 단일 투여량 형태 또는 복수 투여량 형태로 투여될 수 있다. 정확한 투여량은 환자의 질병의 증상 및 심각도와 환자의 신체적 조건에 따라 바뀐다.
본 발명의 병용요법에 사용되는 에어로졸 제약 제형은 임의적인 성분으로서의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제 또는 유화제와 당업계에 널리 공지된 형태의 염을 포함할 수 있다. 그러한 물질의 예로는 생리적 완충 식염수 용액과 같은 규정 식염수 및 물이 포함된다.
본 발명의 대체적인 실시 태양에 따른 항당뇨병 약물 또는 질병 억제 단편 또는 그의 유사체를 투여하는 경로는 에어로졸 또는 흡입 형태이다. 본 발명에 따른 항당뇨병 약물 및 관련 화합물은 건조된 분말로서 또는 수용액 중에서 투여될 수 있다. 바람직한 에어로졸 약제 제형은, 예를 들어 항당뇨병 약물, 질병 억제 단편 또는 그의 유사체 약 1 mg 내지 약 1000 mg을 함유하는 생리적으로 허용되는 완충 식염수 용액을 포함할 수 있다.
또한, 액체 중에 용해되지 않거나 현탁되지 않는 항당뇨병 약물, 질병 억제 단편 또는 그의 유사체의 미분 고체 입자 형태의 건식 에어로졸도 본 발명의 실시에 유용하다. 항당뇨병 약물은 소량 살포 분말의 형태일 수 있으며, 평균 입자 크기가 약 1 내지 5 마이크론, 바람직하게는 2 내지 3 마이크론인 미분 입자를 포함한다. 미분 입자는 당업계에 널리 공지된 분쇄 및 스크린 여과에 의해 제조될 수 있다. 상기 입자는 분말 형태일 수 있는 미분 물질을 소정의 양으로 흡입함으로써투여할 수 있다.
본 발명의 병용요법에 사용되는 에어로졸 제약 제형에서 유용한 담체 및(또는) 희석제의 구체적이고 제한되지 않은 예로는 물 및 pH 7.0 내지 8.0의 인산 완충 식염수와 같은 생리적으로 허용되는 완충 식염수 용액이 포함된다.
본 발명의 제약 제형은, 예를 들어 1986년 11월 25일 출원된 미국 특허 제4,624,251호, 1972년 11월 21일 출원된 제3,703,173호, 1971년 2월 9일 출원된 제3,561,444호 및 1971년 1월 13일 출원된 제4,635,627호에 기술된 바와 같은 분무기를 사용한 에어로졸 스프레이의 형태로 투여할 수 있다. 에어로졸 물질은 치료 대상의 피험자에 의해 흡입된다.
가압 미터 계량 흡입기 (MDI) 및 건식 분말 흡입기 (문헌 [Newman, S.P. Aerosols and the Lung, Clarke, S.W. and Davia, D. eds. pp. 197-224, Butterworths, London, England, 1984] 참조)와 같이 에어로졸 전달의 다른 시스템이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 형태의 에어로졸 전달 시스템은 Fisons Corporation (Bedford, Mass.), Schering Corp. (Kenilworth, N.J.) 및 American Pharmoseal Co. (Valencia, Calif.)를 비롯한 여러 판매원으로부터 이용 가능하다.
실제 사용에 있어서, 항당뇨병 약물 또는 그의 조합 제제는 완전히 혼합된 혼합물 중의 활성 성분으로서 통상적인 제약 조제 기술에 따른 제약 담체와 조합될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다. 경구 투여 형태를위한 조성물의 제조에 있어서, 예를 들어 현탁제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액상 조합 제제의 경우, 임의의 일반적인 제약 매질, 예를 들어 물, 글리콜류, 오일류, 착향제, 방부제, 착색제 등과 같은 것들이 사용될 수 있으며, 예를 들어 분말제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고형 조합 제제의 경우 담체, 예를 들어 전분, 당류, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 것들이 사용될 수 있는데, 고형 경구용 조합 제제가 액상 조합 제제보다 바람직하다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고형 제약 담체가 명백하게 사용된다. 원하는 경우, 정제를 표준 수성 또는 비수성 방법에 의해 코팅할 수 있다.
상기 기술한 일반적인 투여 형태뿐만 아니라, 항당뇨병 약물 또는 그의 조합 제제를 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기술된 서방성 수단 및(또는) 전달 장치에 의해 투여할 수도 있으며, 상기 특허 문헌은 이 인용을 통해 본원에 포함된다.
경구 투여가 적합한 병용요법에서 사용되는 본 발명의 제약 조성물은 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립으로서 포함하는 캡슐제, 캐셰이제 (cachet) 또는 정제와 같은 분리 단위로서 제공되거나 수용성 액체, 비수용성 액체, 친수성-유화 유제 또는 친유성-유화 유제 중의 용액 또는 현탁액제로서 제공될 수 있다. 그러한 조성물은 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 필요한 성분 1종 이상을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액상 담체나 미분 고형 담체 또는 둘 모두와 함께균일하고 완전하게 혼합하고, 그 후 필요한 경우 생성물을 원하는 형태로 형성한다. 예를 들어, 정제는 부가 성분 1종 이상을 임의로 포함하여 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계 안에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형의 활성 성분 (임의로, 결합제, 활제, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합시킬 수 있음)을 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 안에서 불활성 액상 희석제로 적신 분말형 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 조합 제제는 당뇨병의 치료에 유용하다. 이들 목적을 위해, 본 발명의 조합 제제는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클 (vehicle)을 포함하는 투여 단위 제형의 형태로 경구적으로, (피하 주사, 정맥내 주사, 근육 주사, 흉골내 주사 또는 주입 방법을 비롯하여) 비경구적으로, 흡입 분무기에 의해, 또는 경직장으로 투여될 수 있다. 이들은 고정 복합제 형태로 또는 따로따로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 병용요법에 따라, 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 치료 방법 및 제약 조성물이 또한 제공된다. 상기 치료는 그러한 치료를 요하는 환자에게 제약상 담체 및 본 발명의 조합 제제 중의 각 화합물을 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이들 제약 조성물은 경구 투여가 가능한 현탁액제 또는 정제, 비강 분무, 멸균 주사용 조합 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제 또는 좌약의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 상기 조합 제제의 개별적인 성분을 치료 과정동안 별개로 다른 시점에서, 또는 분리형 또는 단일형 조합 제제 형태로 동시에 투여할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 정한 나테글리니드 또는 레파글리니드 및(또는) 글리타존 또는 메트포르민의 2 성분 조합 제제에서, 나테글리니드 또는 레파글리니드 처방은 글리타존 및(또는) 메트포르민의 처방 개시 이전에, 이후에, 또는 동시에 시작할 수 있다. 또한, 투여란 용어에는 생체 내에서 선별적인 항당뇨성 약물로 전환되는 임의의 항당뇨병 약물의 전구 약물을 사용하는 것도 포함된다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 처방의 그러한 처방 계획 모두를 아우르는 것으로 이해되어야 하며, "투여"란 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
임의의 활성 성분이 병용요법에서 경구적으로 현탁액제로서 투여되는 경우, 이들 조성물은 제약 제형 업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 증량을 위한 미정질 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 증점제로서의 메틸 셀룰로스 및 당업계에 공지된 감미제/착향제를 포함할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 인산 이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 다른 첨가제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 활제를 포함할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여하는 경우, 이들 조성물은 제약 제형 업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조할 수 있으며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본류 및(또는) 당업계에 공지된 다른 가용화제 및 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
또한, 상기 조합 제제에서 사용된 화합물은 정맥내 투여 (볼러스 투여 또는 주입 투여 모두), 복강내 투여, 피하 투여, 흡장에 의하거나 의하지 않는 국부적 투여 또는 근육내 투여 형태로 투여할 수 있으며, 모두 제약업계의 당업자에게 널리 공지된 형태를 이용한다. 주사에 의해 투여하는 경우, 공지된 기술에 따라 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화 나트륨 용액과 같은 적합한 무독성, 비경구 적합성 희석제 또는 용매나 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드 및 올레산을 비롯한 지방산을 포함하는 멸균, 무자극성, 비휘발성 오일과 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 주사용 용액제 또는 현탁액제를 제형화할 수 있다.
직장에 좌약의 형태로 투여하는 경우, 이들 화합물은 약물을 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 (상온에서는 고체이지만, 직장강 내에서 액화 및(또는) 용해되어 약물을 방출함)과 같은 적합한 무자극성 첨가제와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 조합 제제의 활성 성분은, 예를 들어 불활성 희석제와 함께, 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 제약 조성물로서 투여되거나, 경질 또는 연질 쉘 (shell) 캡슐제로 포장되거나, 정제로 압착되거나, 또는 규정식의 음식물과 직접 혼입될 수 있다. 설하 투여를 비롯한 경구 치료 투여를 위해, 이들 활성 화합물은 첨가제와 혼입되어 정제, 알약, 캡슐제, 앰퓰제, 새셰이제 (sachet), 감미제, 현탁제, 시럽제 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 조제는 활성 성분을 0.1％ 이상 포함하여야 한다. 물론, 이들 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 다양할 수 있으며, 편의상 단위 중량의 약 2％ 내지 약 60％일 수 있다. 그러한 치료상 유용한 조성물 중의 활성 성분의 양은 유효 투여량을 얻게 되는 양이다. 또한, 상기 활성 성분은 비강 내에, 예를 들어 액적 또는 분무로서 투여될 수 있다.
병용요법에서 사용된 활성 성분 각각의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료 증상 및 치료 증상의 심각도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 이용한 투여 처방 계획은 환자의 유형, 인종, 나이, 체중, 성별 및 의료 증상, 치료 증상의 심각도, 투여 경로, 환자의 신장 기능 및 간기능과 그에 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택한다. 통상의 기술을 지닌 의사, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 역행 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 약물의 농도에 이르도록 하는 최적의 처방은 표적 부위에서 약물의 이용성에 대한 역학을 기반으로 하는 처방 계획을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대해 고려하는 것을 포함한다.
물론, 본 발명의 조성물 내 나테글리니드 또는 레파글리니드의 양은, 예를 들어 목적하는 투여 경로에 따라, 그리고 본원 후반에 기술된 바와 같이 다른 화합물이 얼마나 존재하는지에 따라 다를 수 있다. 하지만, 일반적으로 나테글리니드 또는 레파글리니드는 조성물의 총 중량에 대해 0.05, 특히 약 0.1 내지 약 35 중량％ 범위 내의 양으로 존재한다.
나테글리니드 또는 레파글리니드는 본 발명의 조성물 내에서 조성물의 총중량에 대해 약 0.5 내지 약 90 중량％로 존재하는 것이 적합하다. 추가의 메트포르민 성분을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 경우, 일반적으로 상기 조성물의 총중량에 대해 약 1 내지 약 90 중량％, 보다 일반적으로 약 5 또는 10 내지 약 70 중량％의 양으로 존재한다. 추가의 티아졸리딘디온 유도체 성분을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 경우, 일반적으로 상기 조성물의 총중량에 대해 약 2 내지 약 50 중량％의 양으로 존재한다.
또한, 정제, 알약, 캡슐제 등은 트라가칸스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 첨가제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 활제 및 설탕, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 피막으로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락 (shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 성분 뿐만 아니라 감미제로서 설탕, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염색제 및 체리 또는 오렌지향과 같은 착향제를 포함할 수 있다.
또한, 이들 활성 화합물은 본 발명의 병용요법을 위해 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 물 중에서 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면 활성제와 적합하게 혼합시켜 제조할 수 있다. 또한, 분산제를 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 그의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 조합 제제는 보존제를 포함하여미생물의 생장을 방지한다.
특히, 본 발명은 나테글리니드 및 메트포르민을 제약 담체 중에, 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액상 조합 제제의 형태로 포함하는, 병용요법을 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 제약 조성물은 가장 바람직하게는 투여 단위당 나테글리니드 약 100 mg 내지 약 130 mg 및 메트포르민 약 320 mg 내지 약 1500 mg, 보다 바람직하게는 330 mg 내지 350 mg을 포함한다.
주사용 용도에 적합한 제약 형태에는 멸균 수용액제 또는 분산액제 및 멸균 주사용 용액제나 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에서, 상기 형태는 멸균되어야 하며, 주사 가능성이 용이한 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정하여야 하며, 세균류 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 방부성이어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명에서 기술된 항당뇨병 약물의 조합 제제를 제형화하는 경우, 본 발명의 조성물 중 성분의 상대 비율은, 예를 들어 정제, 트로키 (troche)제, 유제 또는 미세유제와 같은 액상 조합 제제 또는 현탁액제 등인지에 관한 조성물의 특정 유형에 따라 상당히 다르다. 또한, 상대 비율은 사용된 특정 성분 및 생산 조성물의 바람직한 물리적 특성에 따라 매우 다르다. 일반적으로, 임의의 구체적인 예에서 시행 가능한 비율의 결정은 당업자의 능력 내에 있다. 따라서, 하기 기술되어 있는 명시 비율 및 상대 중량 범위 모두는 본 발명을 알리기 위해서 바람직하게 또는개별적으로 명시한 것으로 이해하여야 하며, 본 발명을 그의 가장 넓은 범위에서 제한하기 위한 것으로 이해해서는 안된다.
하기 방법의 토의에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조에는 제약상 허용되는 염도 포함하는 것으로 이해할 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 나테글리니드 또는 레파글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상 (상기 두 화합물 모두는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수도 있음)을 공동으로 대사 장애에 대하여 유효량인 양으로 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상이 있는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법이다. 그러한 치료 방법은 단일 투여 단위 형태로 포함된 나테글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 상기 조합 제제는 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 본 발명은 치료가 필요한 온혈 동물에게 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)와 글리타존 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)이 공동으로 치료 유효량인 양으로 동시에 또는 임의의 순서에 의해 순차적으로, 별개로 또는 고정 복합제의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 나테글리니드와 글리타존은 병용 제제로서 제공되는 것이 바람직하다. 바람직한 실시 태양에서, 이 방법은 설포닐 우레아 유도체, 그의 제약상 허용되는 염, 메트포르민 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 제약 활성 화합물 1종 이상이나 추가의 글리타존 또는 그의 제약상 허용되는 염 1종 이상을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이 방법에서 글리타존은 화학식 (II)의 화합물 (식 중, A는 나프틸, 벤족사졸릴, 디히드로벤조피라닐, 인돌, 페닐 (임의로 할로겐에 의해 치환됨) 또는 페닐에티닐 (임의로 할로겐에 의해 치환됨)이고; R1은 할로겐 또는 -XR4기이고, X는 산소, 저급 알킬렌, 카르보닐 또는 -NH-일 수 있고, R4는 나프틸; 치환되지 않거나 2,4-디옥소-5-티아졸리디닐에 의해 치환된 페닐; 또는 치환되지 않거나 a) 인돌 또는 2,3-디히드로인돌, b) 피리딜, 저급 알킬-피리딜, N-저급 알킬-N-피리딜아미노 또는 할로겐페닐, c) 디히드로벤조피라닐 (치환되지 않거나 히드록시 및 저급 알킬에 의해 치환됨), d) 저급 알킬 및 페닐에 의해 치환된 옥사졸릴, e) 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알킬 또는 f) 아릴시클로-알킬카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 히드록시 저급 알킬이고; R2는 수소 또는 트리플루오로메틸페닐-저급 알킬 카르바모일이고; R3은 수소 또는 아릴설포닐)이다. 이 방법의 보다 바람직한 첫번째 실시 태양에서, 글리타존은 엔글리타존, 다르글리타존, 씨글리타존, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 방법의 보다바람직한 두번째 실시 태양에서, 글리타존은 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 MCC555 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 방법의 보다 바람직한 두번째 실시 태양에서, 글리타존은 T-174 및 KRP297 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히, 본 발명은 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)와 글리타존 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)이 함께 치료 유효량인 양을 동시에, 또는 임의의 순서에 의해 순차적으로, 별개로 또는 고정 복합제로 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 설포닐 우레아 유도체, 그의 제약상 허용되는 염, 메트포르민 및 인슐린으로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 제약 활성 화합물 1종 이상이나 추가의 글리타존 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는, 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 특정한 실시 태양은 특히 단기 작용 고혈당증 치료제 1종 이상과 다른 장기 작용 고혈당증 치료제 1종 이상의 조합 제제를 식후 고혈당증을 치료하기에 충분한 양으로 사용함으로써 제2형 당뇨병 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 단기 작용 고혈당증 치료제는 나테글리니드가 바람직하다. 또한, 장기 작용 고혈당증 치료제는 메트포르민이 바람직하다. 대체적인 바람직한 실시 태양에서, 장기 작용 고혈당증 치료제는 글리타존, 가장 바람직하게는 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온; 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, MCC555; T-174; KRP297; 엔글리타존, 다르글리타존, 시글리타존, AY-31637, 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(DRF2189), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, BM-13.1246, 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온 또는 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 실시 태양에서, 단기 고혈당증 치료제 및 장기 고혈당증 치료제는 동일한 투여 단위 중에 포함된다.
또한, 본 발명은 질병의 예방, 진행 지연 또는 치료 용도를 위해 본원에 기재된 조합 제제; 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제 제조를 위한 상기 조합 제제의 용도 및 미용상 이로운 체중 감량의 효과를 위한 포유류의 미용 치료를 위한 상기 조합 제제의 용도에 관한 것이다.
나테글리니드 또는 레파글리니드나 그의 제약상 허용되는 염 대 글리타존, 설포닐 우레아 유도체 또는 메트포르민이나 각각의 제약상 허용되는 염의 비율은 특히 선택된 화합물의 성질에 따른 광범위한 상하한선 내에서 다를 수 있다. 성분 간의 상승 효과를 얻기 위해서, 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 글리타존의 바람직한 비율은 12000:1 내지 1:2800, 보다 바람직하게는 500:1 내지 1:100, 예를 들어 1.5:1 사이이고, 로시글리타존의 경우 400:1 내지 2:1, 피오글리타존의 경우 50:1 내지 1:3이다. 네이트글리타존 대 로시글리타존의 비율은 50:1 내지 20:1, 예를 들어 22.5:1 또는 45:1이 바람직하다. 나테글리니드 대 피오글리타존의 비율은 30:1 내지 3:1, 예를 들어 24:1, 12:1 또는 8:1이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 대 메트포르민의 1일 투여량 비율은 1:3.5 내지 1:40, 바람직하게는 1:4 내지 1:7.1, 매우 바람직하게는 1:4.1 내지 1:4.5, 예를 들어 1:4.2이다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 대 메트포르민의 1일 투여량 비율은 1:2 내지 1:3이다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 대 메트포르민 히드로클로라이드의 1일 투여량 비율은 1:1.25 내지 1:9, 보다 바람직하게는 1:2.5 내지 1:5, 예를 들어 1:4.2이다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 대 메트포르민 히드로클로라이드의 1일 투여량 비율은 2.5:1 내지 1.5:1, 예를 들어 2:1이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 대 메트포르민 히드로클로라이드의 1일 투여량 비율은 25:1 내지 4.5:1, 보다 바람직하게는 20:1 내지 8:1이고, 구체적으로 18:1, 16:1, 14:1, 10:1 및 특히 12:1이다.
본 발명의 조합 제제의 각 성분의 치료 유효량은 동시에, 또는 연속적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.
또한, 대응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용될 수 있으며, 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조합 제제의 각 성분의 치료 유효량은 동시에 또는 연속적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있으며, 상기 성분은 별개로 또는 고정 복합제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 (i) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)의 투여 및 (ii) 글리타존 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)의 투여가 함께 치료 유효량인 양, 바람직하게는 상승 효과의 양, 예를 들어 본원에 기술된 비율에 대응하는 1일 투여량으로 이루어지는 것을 포함할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 본질적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 인간을 비롯한 포유류 (온혈 동물)의 경구 또는 경직장과 같은 경소장 및 비경구적 투여에 적합하고, 제약 활성 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 (특히 경소장 또는 비경구적 사용에 적합한 것) 1종 이상과의 조합으로 치료상 유효량을 포함하는 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 신규 제약 제제는, 예를 들어 활성 성분을 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 80％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％를 포함한다. 경소장 또는 비경구적 투여용으로 사용될 수 있는, 병용요법을 위한 제약 조합 제제는, 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌약 및 추가로 앰퓰과 같은 단위 투여 형태의 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 이들은 본질적으로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법으로 제조된다. 따라서, 경구용 제약 조합 제제는 활성 성분을 고형 담체와 조합하고, 원하는 경우 얻어진 혼합물을 과립화시키고, 목적 또는 필요에 따라 적합한 첨가제를 첨가한 후 그 혼합물 또는 과립을 가공함으로써 정제 또는 당의정 코어 (core)를 얻을 수 있다.
본원에 기재된 조합 제제에 있는 임의의 개별적인 성분의 투여 처방 계획은 최적의 치료 효과를 얻도록 조정될 수 있다. 하기 언급된 제약 활성 화합물의 정확한 양, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 투여 빈도는 온혈 동물의 종, 체중, 성별, 식사 및 연령, 치료할 증상의 성질 및 심각도, 투여 방식 및 사용되는 특정 조합 제제를 비롯하여 당업자에게 공지된 인자에 따라 바뀔 수 있다. 구체적으로, 사용될 나테글리니드와 화학식 (II)의 항당뇨병 티아졸리딘디온 유도체의 조합 제제의 투여량 범위는 온혈 동물의 종, 체중 및 연령, 치료할 증상의 성질 및 심각도, 투여 방식 및 사용되는 특정 조합 제제를 비롯하여 당업자에게 공지된 인자에 따라 정해진다. 달리 언급하지 않는 한, 나테글리니드와 화학식 (II)의 글리타존은 나누어서 1일 1회 내지 4회 투여되는 것이 바람직하며, 상기 조합 제제는 식사와 함께, 또는 바람직하게는 매 식전마다 투여하는 것이 바람직하다.
특히 상기 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 나테글리니드는 그 온혈 동물에게 약 5 내지 1200, 보다 바람직하게는 10 내지 1000, 가장 바람직하게는 25 내지 800 mg/일 범위의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 나테글리니드 (I) 60 mg 또는 120 mg이 매일 3회 사용된다. 레파글리니드는 바람직하게는 매 식사당 0.01 내지 8 mg, 보다 바람직하게는 매 식사당 약 0.2 내지 5 mg, 가장 바람직하게는 매 식사당 0.5 mg 내지 4 mg의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
상기 온혈 동물이 인간인 경우, MCC555의 투여량은 성인 환자에 대해 약 0.1 내지 2000, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 500, 가장 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 엔글리타존 또는 다르글리타존의 투여량은 매일 환자의 체중 kg 당 1일 약 0.05 내지 50, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 5mg의 범위 내인 것이 바람직하다. 상기 온혈 동물이 인간인 경우, AY-31637의 투여량은 환자의 체중 kg 당 1일 약 0.5 내지 200, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 100 mg의 범위 내인 것이 바람직하다. 상기 온혈 동물이 인간인 경우, 시글리타존의 투여량은 환자의 체중 kg 당 1일 약 0.25 내지 200, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg의 범위 내인 것이 바람직하다. DN-108의 투여량은 온혈 동물의 체중 kg 당 1일 약 0.25 내지 200, 보다 바람직하게는 약 5 내지 100 mg의 범위 내인 것이 바람직하다. 항당뇨병 티아졸리딘디온이 T-174, KRP297, AD-5075, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로-페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 0.1 내지 2500, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 2000, 가장 바람직하게는 1 내지 1000 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 항당뇨병 티아졸리딘디온이 로시글리타존인 경우, 체중 약 70 kg의 인간이 온혈 동물인 경우에 대하여 상기 화합물의 투여량은 약 0.1 내지 500, 보다 일반적으로 약 0.5 내지 100, 가장 바람직하게는 1 내지 20 mg/일의 범위 내, 예를 들어 성인 환자에 대해 1, 2, 4, 또는 8 mg/일인 것이 바람직하다. 상기 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 피오글리타존의 투여량은 약 0.1 내지 1000, 보다 일반적으로는 약 1 내지 500, 가장 바람직하게는 10 내지 150 mg/일의 범위 내, 예를 들어 성인 환자에 대해 15, 30, 45 또는 90 mg/일인 것이 바람직하다.
바람직한 실시 태양에서, 활성 성분은 메트포르민이고, 온혈 동물은 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 성인 환자에 대해 약 750 내지2000, 가장 바람직하게는 1000 내지 1500 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 체중 70 kg의 인간 환자에게 1일 투여량으로 나테글리니드 180 mg과 메트포르민 750 mg을 투여한다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시 태양에서, 활성 성분인 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드의 형태로 체중 약 70 kg의 온혈 동물에 대해 1500 내지 3000, 특히 1500, 1700 또는 2550 mg/일의 범위의 투여량으로 사용되었다. 다른 실시 태양에서, 활성 성분인 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드의 형태로 체중 약 70 kg의 온혈 동물에 대해 700 내지 1250, 특히 750 내지 1100, 예를 들어 1000 mg/일의 범위의 투여량으로 사용되었다.
설포닐 우레아 유도체 글리부리드가 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 0.5 내지 20, 보다 바람직하게는 1.75 내지 15 mg/일의 범위 내, 예를 들어 3.5, 7.0 또는 10.5 mg/일인 것이 바람직하다. 설포닐 우레아 유도체 톨부타미드가 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 100 내지 3500, 보다 바람직하게는 250 내지 3000 mg/일의 범위 내, 예를 들어 500, 1000, 1500, 2000, 2500 mg/일인 것이 바람직하다. 설포닐 우레아 유도체 글리메피리드가 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 0.25 내지 12, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 3 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 설포닐 우레아 유도체 글리클라지드가 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우,상기 화합물의 투여량은 약 5 내지 500, 보다 바람직하게는 15 내지 300, 가장 바람직하게는 40 내지 120 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 설포닐 우레아 유도체 글루보르누리드가 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 5 내지 250, 보다 바람직하게는 12.5 내지 75, 가장 바람직하게는 12.5 내지 50 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다. 설포닐 우레아 유도체 글리퀴돈이 활성 성분으로서 선택되고, 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우, 상기 화합물의 투여량은 약 5 내지 500, 보다 바람직하게는 30 내지 120, 가장 바람직하게는 30 내지 45 mg/일의 범위 내인 것이 바람직하다.
메트포르민 (디메틸디구아니드) 및 그의 염산염의 제조는 당업계에 공지되어 있으며 문헌 [Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에서 처음으로 기재되었다. DRF2189 및 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온의 제조는 문헌 [B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630]의 1627 및 1628쪽에 있는 실시예 2d 및 3g에 기술되어 있다. 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및 본원에서 언급된, A가 페닐에티닐인 다른 화합물의 제조는 문헌 [J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 대사 장애, 특히 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조성물, 특히 제약 조성물, 예를 들어 용이하게 제조되는 나테글리니드의 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본원 후반에 기재된 조성물은 나테글리니드를 단일한 활성제, 구체적으로 약리 활성제로서 포함하는 것이 바람직하다.
이들 측면에 따라, 그리고 본원 후반에 기재된 바와 같이, 본 발명은 조성물, 구체적으로 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 이전에 추후의 분쇄 단계없이 과립화될 수 있는 제약 조성물 및 구체적으로 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 투여된 나테글리니드 약 90 중량％가 10분 기간 이내에 방출되는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 구체적으로 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 약물 물질 및 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 물의 존재 하에서, 추후의 분쇄 단계 없이 과립화시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)의 치료 유효량을 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 이전에 추후의 분쇄 단계 없이 과립화가 가능한 제약 조성물을 온혈 동물에게 투여함으로써 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물을 위한 활성제, 구체적으로 약물 물질로서의 나테글리니드는 유럽 특허 제196222호 및 유럽 특허 제526171호에 기술되어 있으며, 상기 각 문헌은 전체가 이 인용을 통해 본원에 포함된다.
활성 약물 물질은 본원 전반에 정의한 바와 같이 그의 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어 나트륨염 또는 말레산염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 각각의 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 제약 조성물의 활성 약물 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 유동촉진제, 응집 방지제, 활제, 가용화제 또는 유제 및 염이 포함된다. 예를 들어, 정제는 당업계에 널리 공지된 고형 담체를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 정제 조성물에서 일반적으로 사용되는 정제화제를 사용할 수 있고, 이에 대한 참조는 상기 주제를 다룬 다수의 문헌에서 구할 수 있으며, 구체적으로 문헌 [Fidler "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참조 (상기 문헌은 이 인용을 통해 본원에 포함됨)한다.
사용될 수 있는 붕해제로는 CMC-Ca, CMC-Na, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (Kollidon XL 사의 크로스포비돈, 폴리플라스돈), 알긴산, 알긴산 나트륨 및 구아 검이 포함된다. 바람직한 붕해제에는 가교 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈), 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol)이 포함된다. 다른 붕해제에는 치환 정도가 낮은 히드록시프로필 에테르 셀룰로스 (셀룰로스의 피라노스 고리에 있는 히드록실기의 매우 작은 일부가 프로필렌 옥시드로 에테르화됨)가 포함된다. 치환 정도가 낮은 건조된 히드록시프로필 셀룰로스를 정량적으로 측정한 결과 그러한 히드록시프로필 셀룰로스는 히드록시프로필의 5.0 내지 약 16.0％을 포함한다 (일본 약전 13판 D885 내지 D-888, 미국 약전 23판 2253 내지 2254쪽 참조, 상기 문헌 모두 이 인용을 통해 본원에 포함됨). 셀룰로스의 그러한 히드록시프로필 에테르의 예로는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd에 의해 제조된 L-HPC (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31, LH-32 등)가 포함된다. 제약 조성물 내에 히드록시프로필 에테르 셀룰로스의 존재는 선택 사항이다. 예를 들어, 한 바람직한 실시 태양에서, 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 상기 기술된 히드록시프로필 에테르 셀룰로스를 포함하지 않는다.
특히 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 가교 폴리비닐 피롤리돈이다.
붕해제의 사용량은 약 2 내지 약 20, 또는 약 30중량％ 이하이지만, 최고 농도로 사용하면 보관 기간동안 정제에 기포가 발생하게 된다. 특히 바람직한 범위는 2 내지 15 중량％이고, 보다 바람직하게는 2 내지 10 중량％이며, 4 내지 10 중량％도 붕해제의 바람직한 범위이다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물을 위한 결합제에는 전분, 예를 들어 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 트라가칸스 검, 아카시아 검과 같은 검 또는 젤라틴, 미정질 셀룰로스, 예를 들어 Avidel, Filtrak, Heweten 또는 Pharmacel이라는 등록상표로 등록된 제품, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 예를 들어 히드록시프로필 함량이 5 내지 16중량％이고 분자량이 80,000 내지 1,150,000, 보다 바람직하게는 140,000 내지850,000인 히드록시프로필 셀룰로스 또는 포비돈과 같은 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다. 폴리비닐 피롤리돈이 특히 바람직하다.
결합제의 사용량은 약 0.1 내지 약 5 중량％일 수 있다. 특히 바람직한 범위는 1 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 2 내지 4 중량％이다.
사용될 수 있는 유동촉진제에는 이산화 규소, 삼규산 마그네슘, 셀룰로스 분말, 전분, 활석 및 3염기성 인산 칼슘이 포함된다. 콜로이드상 이산화 규소 (예, 에어로실 (Aerosil))가 특히 바람직하다.
응집 방지제의 사용량은 약 5 중량％ 이하 또는 0 내지 약 5 중량％일 수 있다. 특히 바람직한 범위는 0.5 내지 2 중량％이고, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1 중량％이다.
사용될 수 있는 충진제 또는 희석제에는 정제 설탕, 압축 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 구체적으로 밀도가 약 0.45 g/㎤인 미정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 (Avicel), 셀룰로스 분말, 소르비톨, 수크로스 및 활석이 포함된다. 락토스 및 미정질 셀룰로스가 특히 바람직하며, 별개로 또는 각각 10-90 내지 90-10, 특히 25-75 내지 75-25, 예를 들어 67-33 중량％의 혼합물이 바람직하다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물을 위한 활제에는 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄 또는 스테아르산 칼슘과 같은 염, 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 8000, 예를 들어 6000 및 활석이 포함된다. 스테아르산 마그네슘이 특히 바람직하다.
활제의 사용량은 약 0.75 내지 약 3 중량％일 수 있다. 특히 바람직한 범위는 약 1.5 내지 약 3 중량％이고, 보다 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.5 중량％이다.
따라서, 본 발명의 이 실시 태양을 위해 특히 바람직한 실시 태양에는 코어에 락토스 1수화물, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고 피막에 스테아르산 마그네슘, 오파드리 화이트 (opadry white), 크로스카르멜로스 나트륨 및 콜로이드상 이산화 규소를 포함하는 정제 형태의 나테글리니드 또는 레파글리니드를 위한 생약 제형이 포함된다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물에 있는 제약상 허용되는 담체의 총량은 약 30 내지 약 75 중량％의 범위일 수 있다. 특히 바람직한 범위는 50 내지 70 중량％이고, 보다 바람직하게는 약 53 내지 약 67 중량％이다.
이들 첨가제 1종 이상이 일반적인 실험을 통하여 고형 경구용 투여 형태의 구체적으로 목적하는 성질에 관심이 있는 당업자에 의해 과도한 부담없이 선택되고 사용될 수 있다.
성분의 상기 바람직한 범위 내에서, 각 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대량은 고형 경구 투여 형태의 목적하는 성질에 따라 다르며, 또한 당업자에 의해 일반적인 실험을 통하여 과도한 부담없이 선택될 수 있다.
촉진되거나 즉각적인 방출이 바람직한 경우, 예를 들어 약 60 중량％ 내지 95 중량％, 예를 들어 75 중량％, 예를 들어 85중량％, 예를 들어 약 90 중량％가 30분 내에, 예를 들어 20분 내에, 예를 들어 10분 내에, 보다 구체적으로 5분동안, 예를 들어 물 중에서 또는 인공적인 위액 (예, 0.1 N HCl) 중에서, 예를 들어 정제의 형태로부터 방출되는 경우, 가교 폴리비닐 피롤리돈과 같은 붕해제, 예를 들어 폴리플라스돈 엑스엘 (Polyplasdone XL, 등록상표) 또는 콜리돈 시엘 (Kollidon CL, 등록상표)이라는 등록상표로 등록된 제품들을 사용할 수 있다.
구체적으로, 붕해제는 분자량이 1,000,000 초과이고, 보다 구체적으로 입자 크기 분포가 400 마이크론 미만 또는 74 마이크론 미만이거나, 또는 물의 존재 하에서 정제를 신속히 붕괴시키는 효과가 있는 반응성 첨가제 (비등성 혼합물), 예를 들어 소위 고체 형태의 산, 일반적으로 시트르산 (물 중에서 화학적으로 조합된 이산화 탄소를 포함하는 염기, 예를 들어 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 나트륨에 대해 작용하여 이산화탄소를 배출함)을 포함하는 비등성 정제일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며 투여시 나테글리니드 약 90 중량％가 10분동안 방출되는 조성물, 구체적으로 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 구체적으로 분자량이 1,000,000 초과인 붕해제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 붕해제는 입자 크기 분포가 400 마이크론 미만인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 74 마이크론 미만이다. 본 발명의 이 측면에 대한 매우 바람직한 실시 태양에서, 상기 붕해제는 가교 폴리비닐 피롤리돈이다.
활성 성분이 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 고형 경구 투여 형태에서, 바람직한 첨가제는 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 또는 CMC-Na, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 알루미늄, 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드상 무수 이산화 규소, 락토스 및 그의 임의의 조합이다. 참가제의 사용량은 활성 약제가 얼마나 사용되는가에 따라 결정된다. 스테아르산염, 예를 들어 스테아르산 마그네슘은 1.0 내지 5.0 중량％, 예를 들어 1.5 내지 3.0 중량％의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 이산화 규소는 0.5 내지 10 중량％, 특히 1 내지 5 중량％를 사용하는 것이 바람직하다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립으로서 각각 포함하는 캡슐제, 캐셰이제 또는 정제와 같은 분리된 단위로 존재할 수 있다. 그러한 조성물은 어떠한 제약 방법에 의해서든 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체 (이는 필요한 성분 1종 이상을 구성함)와 함께 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하고 완전하게 혼합시키는 단계와 그 후 필요한 경우, 상기 생성물을 목적하는 형태로 형성시키는 단계에 의해 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 부가 성분 1종 이상과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계 안에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형의 활성 성분 (임의로, 결합제, 활제, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합시킬 수 있음)을 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 안에서 불활성 액상 희석제로 적신 분말형 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 각 정제는 활성 성분 약 2.5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 60 mg 내지 약 200 mg, 가장 바람직하게는 약 120 mg 내지 약 180 mg을 포함하는 것이 바람직하다.
투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 캡슐제는 젤라틴 또는 셀룰로스 유도체와 같은 임의의 제약상 허용되는 물질로부터 제조할 수 있다.
다양한 다른 물질이 피막으로서 존재할 수 있으며, 이는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킨다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다에 의해 코팅될 수 있다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물은 약리 활성 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체, 특히 경소장 또는 비경구적 이용에 적합한 담체와 합하여 치료상 유효량으로 포함하며, 인간을 비롯한 포유류 (온혈 동물)에게 경구 또는 경직장과 같은 경소장 투여용으로 사용될 수 있다.
조성물, 구체적으로 제약 조성물은, 예를 들어 활성성분 약 10 내지 100 중량％, 바람직하게는 80 중량％, 바람직하게는 약 20 내지 60 중량％를 포함한다. 상품용으로서 가장 바람직한 수준은 활성 성분 18 내지 29％의 범위에 있다. 경소장 투여용으로서 본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태의 것이다.
이들은 본질적으로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 방법에 의해 제조된다. 따라서, 제약 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 조합하는 단계, 원하는 경우, 얻어진 혼합물을 과립화시키는 단계 및 상기 혼합물 또는 과립을 가공하는 단계 (원하거나 필요한 경우, 이후에 적합한 첨가제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음)에 의해 얻을 수 있다.
과립화 단계는 당업계에서 통상적인 유형의 고전단 습식 과립기에 의해 수행될 수 있다. 상단 또는 하단 구동형 과립기가 사용될 수 있으며, 바람직한 실시 태양에서는 콜렛 그랄 (collette gral) 과립기가 예시되었다. 당업자는 최적의 과립화 시간을 용이하게 결정할 수 있다. 바람직한 과립화 시간은 약 1 내지 약 4분의 범위에 있으며, 가장 바람직하게는 약 2분이다.
과립화 이후, 예를 들어 유동층 건조기에 의해 수행되는 건조 단계를 비롯한 통상적인 단계에 의해 과립을 건조시킬 수 있다. 그 후, 건조된 과립은 와이어 메쉬 (wire mesh) 스크린 장치를 통과하여 원하지 않는 크기를 갖는 임의의 과립 분획을 분쇄시킬 수 있다. 바람직한 스크리닝 장치의 예로는 Frewitt MG 400 및 Frewitt MG 624가 포함된다.
과립화 이후, 과립을 추가의 조성물 성분 또는 이전에 과립화된 성분 추가량과 함께 추가로 블렌딩할 수 있다. 다양한 혼합 콘테이너 구조의 분산 혼합기가 블렌딩 단계에서 사용될 수 있다. 블렌딩 단계에서 사용되는 전형적인 혼합기로는, 예를 들어 V-블렌더 또는 스톡클린 (Stocklin) 혼합기와 같은 빈 (bin) 블렌더가 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 물의 존재 하에서 과립을 형성시키는 과립화 단계, 과립을 건조시키는 단계 및 임의로 과립을, 예를 들어 와이어 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된다. 상기 조성물의 성분 모두는 과립화 단계 이전 또는 도중에 첨가될 수 있다. 별법으로, 상기 성분 1종 이상의 전부 또는 일부는 과립화 단계가완료된 이후에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 응집 방지제 (예, 이산화규소)의 전부 또는 일부, 활제 (예, 스테아르산 마그네슘)의 전부 또는 일부 및(또는) 붕해제 (예, 크로스카르멜로스 또는 그의 임의의 염)의 전부 또는 일부가 과립화 단계 이후에 첨가될 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드상 이산화규소 외의 모든 성분은 과립기에 적재되고, 그 후 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드상 이산화규소는 나중에 첨가된다.
본 발명의 한 측면에서, 조성물, 구체적으로 제약 조성물의 생산 방법은 분쇄 단계의 필요 없이 생산할 수 있다. 본원에서 사용된 "분쇄" 및 "분쇄하다"란 입자를 마쇄 또는 파괴 절단하여 입자의 크기를 줄이는 것을 포함하는 용어이다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 과립화 단계 내지 건조 단계 및(또는) 과립을 정제로 형성시키기 위해 사용되는 압착 단계 사이에 과립을 분쇄하는 단계 없이 생산이 가능하다.
또한, 본원에서 기술된 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 과립화 단계 전후에 분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능하다. 본원에서 사용된 "분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능함"이란 분쇄 단계 없이 조성물이 실질적으로 생산되는 데 대한 조성물의 성질을 정의하는 용어이다. 따라서, "가능함"이란 용어가 조성물을 기술하는데 사용되는 경우에는 그 조성물에 대해 임의의 방법 또는 단계적 방법에 대한 제한을 특별히 정하는 것이 아니다. 또한, 조성물은, 예를 들어 환자에게 투여하기 용이한 정제로 압착하는 단계에 의해 성공적으로 형성이 가능하다.
과립화 단계 이후, 과립화 단계동안에 물을 첨가하였음에도 불구하고 허용되는 과립 크기를 갖는 과립 조성물이 얻어졌다. 보다 특이적으로, 조성물, 구체적으로 제약 조성물은 물 약 25 내지 80 중량％의 존재 하에서 상기 언급된 분쇄 단계의 필요 없이 과립화 (및 과립화 단계 이후의 성공적인 정제화)가 가능하다. 바람직하게는, 상기 과립화 단계가 물 약 25 내지 약 40 중량％의 첨가를 통해 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 나테글리니드 120 mg, 90 mg, 60 mg 및 30 mg을 포함하는 정제를 생산하는 경우, 상기 과립화 단계가 물 약 22 내지 37 중량％의 첨가에 의해, 보다 바람직하게는 물 27 중량％의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 나테글리니드 180 mg의 정제를 생산하는 경우, 바람직하게는 물 약 33 내지 약 40, 보다 바람직하게는 33 내지 약 37 중량％를 과립화 단계에 첨가한다. 과립을 스크리닝할 수 있기 때문에, 건조 단계 이후, 물질의 실질적인 손실 없이 분쇄 단계를 성공적으로 피할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 결합제, 첨가제 등 뿐만 아니라 허용되는 피막을 포함하는 정제와 같은 제약상 허용되는 조성물의 형태인 나테글리니드를 위한 조성물, 구체적으로 제약 조성물이다. 그러한 조성물은 활제, 가장 바람직하게는 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄 또는 스테아르산 칼슘, 응집 방지제 또는 착색제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
확립된 시험 모델과 특히 본원에서 기술한 시험 모델에 의해 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 질병, 특히 대사 장애, 특히 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병과 당뇨병 관련 질환 및 증상의 보다 효과적인 예방, 진행 지연 또는 바람직하게는 치료 효과를 나타내었음이 증명되었다.
당업자는 관련 동물 시험 모델을 선택하여 본 명세서 전후에 걸쳐 나타낸 치료 징후 및 이로운 효과를 증명할 수 있다. 예를 들어, 약리 활성은 하기의 쥐를 통한 생체내 시험 과정 또는 상기 기술된 임상 연구에서 본질적으로 증명될 수 있다.
또한, 본 발명은 나테글리니드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 제제 또는 조성물, 구체적으로 제약 조성물 각각에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 결합제, 첨가제 등 뿐만 아니라 허용되는 피막을 포함하는 정제와 같은 제약상 허용되는 조성물 형태의 나테글리니드를 위한 조성물, 구체적으로 제약 조성물이다.
상기 조성물은 나테글리니드의 B- 또는 H-형, 보다 바람직하게는 H-형 결정 변형체를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용될 수 있으며, 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
나테글리니드의 투여량 범위는 온혈 동물의 종, 체중 및 연령, 치료될 증상의 성질 및 심각도와 이용될 투여 방식을 비롯하여 당업자에게 공지된 인자에 따라 정해진다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 나테글리니드는 1일 1회 내지 4회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
나테글리니드는, 특히 온혈 동물이 체중 약 70 kg의 인간인 경우에, 온혈 동물에게 약 5 내지 1200, 보다 바람직하게는 10 내지 1000, 가장 바람직하게는 25 내지 800 mg/일의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면은 코어에 락토스 1수화물, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드상 이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함하고, 임의로 오파드리 옐로우와 같은 피막을 포함하는 정제 형태의 나테글리니드를 위한 제약 조성물이다.
또한, 본 발명은 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 단계 이전에 추가의 분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능한, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 비만, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경병증, 발기 불능, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관상동맥심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 뇌졸중, 피부 및 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증, 관절염, 골다공증 및 구체적으로 손상된 내당력에 의한 증상 및 특히 제2형 당뇨병에 의한 증상의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 단계 이전에 추가의 분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능한 조성물의 (i) 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 용도 및 (ii) 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제 제조의 용도이다.
또한, 본 발명은 (i) 예를 들어, 본원에서 기술된 바와 같이, 병용 제제로서 또는 조성물로서의 조합 제제 또는 (ii) (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 이전에 추후의 분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능한 조성물을, 예를 들어 글루코스 대사 증가 또는 감소에 영향을 주거나 다른 기전에 의해 신체에 영향을 주는 데 유효한 투여량으로 경구 투여하는 것 및 상기 투여를 미용상 이로운 체중 감량이 일어날 때까지 반복하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류, 특히 대사 장애, 구체적으로 제2형 당뇨병을 앓는 인간의 체형 개선 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에 기술된 그러한 조합 제제 및 조성물 각각은 독립적으로 미용상의 이유로 체중 증가를 겪는 인간의 체중이 추가로 증가하는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 포유 동물, 특히 인간의 체형 개선에 유용한, 본원에 기술된 조합 제제 및 조성물과 포유 동물, 특히 인간의 체형 개선을 위한 그러한 조합 제제 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 과체중은 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병을 악화시킬 수 있는 위험 인자 중 하나이며, 동시에 그러한 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병의 결과이다. 또한, 다수의 항당뇨병제가 체중 증가를 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병을 앓는 인간은 대체로 과체중 문제와 맞닥뜨리게 된다. 그러므로, 미용상 이로운 체중 감량은 제2형 당뇨병과 같은 대사 장애를 앓는 인간에게 특히 효과적일 수 있다. 또한, 본원에 기술된 조합 제제, 예를 들어 병용 제제 또는 조성물 각각은 독립적으로 미용상 이유를 위해 추가의 체중 증가를 방지하기 위하여 제2형 당뇨병을 앓는 인간에 의해 항당뇨병 약물을 대체하거나 보충하기 위해 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의형태)와 글리타존류 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)를 글루코스 대사에 영향을 주기에 유효한 양으로 동시에 또는 임의의 순서에 의해 연속적으로, 별개로 또는 고정 복합제로 경구 투여하는 것 및 미용상 이로운 체중 감량이 일어날 때까지 상기 투여를 반복하는 것을 포함하는, 포유 동물의 체형 개선 방법에 관한 것이다. 또한, 구체적으로, 본 발명은 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 단계 이전에 추후의 분쇄 단계의 필요 없이 과립화가 가능한 조성물을 포유 동물에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물의 체형 개선 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 투여시 나테글리니드의 약 90 중량％가 10분 이내에 방출되는 조성물을 포유 동물에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 체형 개선 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 상기 기술한 본 발명을 설명하고 있지만, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 나테글리니드 정제
나테글리니드 120 mg을 각각 함유한 정제 108,000정을 하기와 같이 제조하였다.
조성:나테글리니드12.960 kg
락토스, NF30.564 kg
미정질 셀룰로스, NF15.336 kg
포비돈, USP 2.592 kg
크로스카르멜로스 나트륨, NF 3.974 kg
콜로이드상 이산화규소, NF 1.382 kg
스테아르산 마그네슘, NF 1.231 kg
피막: 오파드리 옐로우 (opadry yellow) 1.944 kg
정제수, USP*Q.S.
*: 제조 과정동안 제거됨
제조 과정-변형 (a): 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 일부, 나테글리니드 및 락토스를 고전단 혼합기에서 혼합하고, 그 후 정제수를 사용하여 과립화시켰다. 별법으로, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 일부, 나테글리니드 및 락토스를 콜렛 그랄 (collette gral) 과립기에서 정제수를 첨가하면서 과립화시켰다. 젖은 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고 스크린을 통과시켰다. 콜로이드상 이산화 규소 및 나머지 크로스카르멜로스 나트륨을 혼합하여, 스크린을 통과시키고 건조된 과립과 V-블렌더로 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘을 스크린에 통과시키고, 그 후 모든 혼합물을 정제로 압축하였다. 오파드리 옐로우를 정제수 중에 현탁시키고 상기 정제를 피막 현탁액으로 코팅하였다.
실시예 2: 나테글리니드의 갈렌 제형 1번
과립 내부:
나테글리니드120 mg
락토스 1수화물283 mg
미정질 셀룰로스142 mg
포비돈 24 mg
크로스카르멜로스 나트륨 24 mg
과립 외부:
스테아르산 마그네슘 7 mg
오파드리 화이트 (white)20 mg
실시예 3: 나테글리니드의 갈렌 제형 2번
과립 내부:
나테글리니드120 mg
락토스 1수화물283 mg
미정질 셀룰로스142 mg
포비돈 24 mg
크로스카르멜로스 나트륨 24 mg
과립 외부:
크로스카르멜로스 나트륨 12.8 mg
스테아르산 마그네슘 11.4 mg
오파드리 옐로우 18.0 mg
콜로이드상 이산화규소 12.8 mg
하기 실시예는 나테글리니드가 유일한 활성제이고 과립화 이후 추가의 분쇄 단계를 수행하지 않는 단독요법 조성물의 생산을 설명하고 있다. 하지만, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 4: 나테글리니드 정제
나테글리니드 120 mg을 각각 함유한 정제 108,000정을 하기와 같이 제조하였다.
조성:나테글리니드12.960 kg
락토스, NF30.564 kg
미정질 셀룰로스, NF15.336 kg
포비돈, USP 2.592 kg
크로스카르멜로스 나트륨, NF 3.974 kg
콜로이드상 이산화규소, NF 1.382 kg
스테아르산 마그네슘, NF 1.231 kg
피막: 오파드리 옐로우 (opadry yellow) 1.944 kg
정제수, USP*Q.S.
*: 제조 과정동안 제거됨
제조 과정: 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 일부, 나테글리니드 및 락토스를 콜렛 그랄 과립기에서 정제수를 첨가하면서 과립화시켰다. 젖은 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고 스크린을 통과시켰다. 콜로이드상 이산화 규소 및 나머지 크로스카르멜로스 나트륨을 혼합하여, 스크린을 통과시키고 건조된 과립과 V-블렌더로 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘을 스크린에 통과시키고, V-블렌더로부터의 블렌드와 함께 블렌딩하고, 그 후 모든 혼합물을 정제로 압축하였다. 오파드리 옐로우를 정제수 중에 현탁시키고, 상기 정제를 피막 현탁액으로 코팅하였다.
이 방법의 변형법에는 콜로이드상 이산화규소 및 나머지 크로스카르멜로스 나트륨을 건조 후 두번째 과립기 주입물에 첨가하는 단계, 그후 함께 스크리닝하는 단계 및 회분 당 3 과립기/건조기 주입물만큼 조합하는 단계가 포함된다.
실시예 5: 나테글리니드 (60 mg)의 제약 조성물
나테글리니드 60 mg
락토스 1 수화물141.5 mg
미정질 셀룰로스 71 mg
포비돈 12 mg
크로스카르멜로스 나트륨 18.4 mg
스테아르산 마그네슘 5.7 mg
콜로이드상 이산화 규소 6.4 mg
오파드리 핑크 (pink) 9 mg
실시예 6: 나테글리니드 (120 mg)의 제약 조성물
나테글리니드120 mg
락토스 1 수화물283 mg
미정질 셀룰로스142 mg
포비돈 24 mg
크로스카르멜로스 나트륨 36.8 mg
스테아르산 마그네슘 11.4 mg
오파드리 옐로우 18.0 mg
콜로이드상 이산화 규소 12.8 mg
실시예 7: 나테글리니드 (180 mg)의 제약 조성물
나테글리니드180 mg
락토스 1 수화물214 mg
미정질 셀룰로스107 mg
포비돈 23 mg
크로스카르멜로스 나트륨 58.5 mg
스테아르산 마그네슘 15.2 mg
오파드리 옐로우 18.0 mg
콜로이드상 이산화 규소 12.3 mg
실시예 8: 나테글리니드 조성물, 특히 제약 조성물
미정질 셀룰로스 5.122 kg, 폴리비닐 피롤리돈 0.864 kg, 크로스카르멜로스 나트륨 0.864 kg, 나테글리니드 4.320 kg 및 락토스 10.118 kg을 콜렛 그랄 과립기에서 정제수 5/7 L를 첨가하면서 과립화시켰다. 생성된 과립을 Glatt CGP30 유동층 건조기에서 건조시켰다. 체질을 통해 시료의 입자 크기 분포를 표 1에 도시된 바와 같이 결정하였다.
보유된 누적 중량％
회분 25＃710㎛ 35＃500㎛ 45＃355㎛ 60＃250㎛ 80＃180㎛ 120＃125㎛ 170＃90㎛ 325＃45㎛
60 ㎎나테글리니드 1.0 4.1 8.2 14.7 17.9 20.7 38.2 85.3
120 ㎎나테글리니드 0.6 2.8 7.0 10.5 13.4 16.0 28.3 89.8
30 ㎎나테글리니드 1.1 4.9 11.6 18.5 22.0 25.3 37.1 88.3
따라서, 표 1에서 나타낸 바와 같이, 상기 조성물은 물의 존재 하에서 분쇄 단계 없이 과립화되어 710 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 (25＃) 약 1 중량％ 미만, 500 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 (35＃) 약 5 중량％ 미만, 355 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 12 중량％ 미만, 250 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 20 중량％ 미만, 180 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 25 중량％ 미만, 125 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 40 중량％ 미만, 90 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 70 중량％ 미만 및(또는) 45 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 99 중량％ 미만을 포함하는 과립 조성물을 제공할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 조성물은 물의 존재 하에서 분쇄 단계 없이 과립화되어 710 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 (25＃) 약 1 중량％ 미만, 500 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 (35＃) 약 5 중량％ 미만, 355 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 2 중량％ 미만, 250 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 20 중량％ 미만, 180 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 25 중량％ 미만, 125 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 25 중량％ 미만, 90 내지 95 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 40 내지 50 중량％ 미만 및(또는) 45 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립 약 90 중량％ 미만을 포함하는 과립 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 고찰함으로써 당업자에게 본 발명의 다른 실시 태양도 분명할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구항에 의해 명시된다.

Claims (41)

  1. 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 화학식 (I)의 나테글리니드와 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존류), 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 (상기 활성 성분은 모두 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 1종 이상 및 임의로 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 조합 제제.
    <화학식 (I)>
  2. 제1항에 있어서, 병용 제제 또는 제약 조성물인 조합 제제.
  3. 제2항에 있어서, 질병의 예방 또는 치료를 위한 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여용으로 나테글리니드 및 글리타존을 포함하는 병용 제제인 조합 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다른 항당뇨병 화합물이 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 조합 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 항당뇨병 화합물이 글리타존류의 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조합 제제.
  6. 제5항에 있어서, 글리타존이 로시글리타존 및 트로글리타존으로부터 선택된 것인 조합 제제.
  7. 제5항에 있어서, 글리타존이 피오글리타존인 조합 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 인슐린을 포함하거나, 또는 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 항당뇨병 화합물 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 나테글리니드가 B형 또는 H형 결정 변형체로서 존재하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
  10. 글루코스 대사에 영향을 주는 유효량으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합 제제를 포유류에게 경구 투여하고, 미용상 이로운 체중 감량이 일어날 때까지 상기 투여를 반복하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 체형을 개선하는 방법.
  11. 나테글리니드와 글리타존, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상의 조합 제제 (상기 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수도 있음)가 공동으로 대사 장애에 대하여 치료상 유효량인 양을 대사 장애가 있는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합 제제 및 제약상 허용되는 담체 1종 이상이 공동으로 대사 장애에 대하여 치료상 유효량인 양을 포함하는 제약 조성물.
  13. 나테글리니드 및 메트포르민을 제약상 담체 중에 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 예방, 진행 지연 또는 치료용인 조합 제제.
  15. 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합 제제의 용도.
  16. 미용상 이로운 체중 감량의 효과를 위하여 포유 동물을 미용적으로 치료하기위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합 제제의 용도.
  17. (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및
    (b) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하며, 물의 존재 하에서 정제화 이전에 추후의 분쇄 단계가 필요하지 않고 과립화될 수 있는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 나테글리니드를 유일한 약리 활성제로서 포함하는 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 정제형인 조성물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 과립형인 조성물.
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서, 젤라틴 캡슐에 포함된 조성물.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 내지 약 80 중량％ 물의 존재 하에 과립화될 수 있는 조성물.
  23. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 추후의 분쇄 단계가 필요하지 않고 물의 존재 하에서 과립화되어 250 ㎛ 이상의 크기를 갖는 과립이 약 20 중량％ 미만인 과립 조성물을 형성할 수 있는 조성물.
  24. (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및
    (b) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하며, 물 중에서 30분 내에 나테글리니드 약 60 내지 95 중량％를 방출하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 나테글리니드를 유일한 약리 활성제로서 포함하는 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 붕해제를 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 붕해제가 1,000,000 초과 분자량을 갖는 것인 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 붕해제가 400 마이크론 미만 또는 74 마이크론 미만의 입자 크기 분포를 갖는 것인 조성물.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제가 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈인 조성물.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로이드상 이산화규소를 포함하는 조성물.
  31. 락토스 1수화물, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드상 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 정제 형태의 조성물.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 나테글리니드가 B형 또는 H형 결정 변형체로서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 추후의 분쇄 단계 없이 (a) 나테글리니드 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태) 및 (b) 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 물의 존재 하에 과립화시키는 단계를 포함하는, (a) 성분 및 제약상 허용되는 담체 1종 이상을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 조성물을 정제로 압축하거나 젤라틴 캡슐 내에 넣는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 내지 약 80 중량％ 물의 존재 하에서 과립화되는 것인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화 단계 이후 상기 조성물이 250 ㎛ 이상의 크기를 지닌 과립을 약 20 중량％ 미만으로 함유하는 것인 방법.
  37. 나테글리니드(유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태)의 치료 유효량을 포함하며, 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 조성물인 제약 조성물을 대사 장애, 보다 구체적으로 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 및 증상의 치료, 진행 지연 또는 예방이 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 진행 지연 또는 예방 방법.
  38. 포유동물에게 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 체형 개선 방법.
  39. 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 장애의 예방, 진행 지연 및 치료용 조성물.
  40. 대사 장애의 예방, 진행 지연 및 치료용 조성물의 제조를 위한 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  41. 활성제로서 나테글리니드와 글리타존류, 설포닐 우레아 유도체 및 메트포르민으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 항당뇨병 화합물 1종 이상을 포함하며, 포유류의 대사 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 또는 포유 동물의 체형 개선 방법으로 동시 투여용, 개별 투여용 또는 연속 투여를 위한 지시를 함께 포함하는 상업적 팩키지.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101035574B1 (ko) * 2009-04-09 2011-05-23 대한민국 제 2형 당뇨병 치료효과를 판정하는 방법

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
HUP0204109A3 (en) * 1999-12-28 2004-06-28 Ajinomoto Kk Oral preparations for diabetes
MXPA02009130A (es) * 2000-03-17 2003-03-12 Ajinomoto Kk Farmacos para complicaciones de diabetes y neuropatia y utilizacion de los mismos.
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2002072146A2 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
FR2825023B1 (fr) * 2001-05-23 2005-04-15 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif
FR2826278B1 (fr) * 2001-06-20 2005-03-25 Lipha Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
ES2275889T3 (es) * 2001-06-20 2007-06-16 Merck Sante Utilizacion de agentes antidiabeticos para fabricar un medicamento que tiene un efecto cicatrizante.
BR0308316A (pt) * 2002-03-11 2004-12-28 Novartis Ag Sais de nateglinida
IL164222A0 (en) 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
JP4433496B2 (ja) * 2002-05-28 2010-03-17 味の素株式会社 Ａｔｐクエン酸リアーゼの発現抑制用医薬組成物及びその使用
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
US6861553B2 (en) 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7148376B2 (en) 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US7420084B2 (en) 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
WO2005013964A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ajinomoto Co., Inc. ナテグリニド含有製剤
WO2005094812A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. ナテグリニド含有製剤
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
WO2006016602A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ajinomoto Co., Inc. 苦味の低減したナテグリニド含有製剤
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US20090318502A1 (en) * 2006-03-22 2009-12-24 Intranasal Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising a Hypoglycemic Agent and Methods of Using Same
WO2010054286A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyphenylamine compounds
WO2010060041A2 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine amide inhibitors of atp-sensitive potassium channels
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
HUE051738T2 (hu) 2011-01-07 2021-03-29 Anji Pharma Us Llc Kemoszenzoros receptorligandum-alapú terápiák
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
WO2013066277A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Mahmut Bilgic Synergic compositions
WO2013077820A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Treatment package composed of dosage forms comprising nateglinide -metformin hydrochloride
MX2014008190A (es) 2012-01-06 2015-02-04 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones de biguanida y métodos para tratar transtornos metabólicos.
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
ES2702288T3 (es) 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CN105646332B (zh) * 2014-11-09 2018-05-25 复旦大学 氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途
CN114099520A (zh) * 2021-12-31 2022-03-01 中国药科大学 格列喹酮用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物的用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3561444A (en) 1968-05-22 1971-02-09 Bio Logics Inc Ultrasonic drug nebulizer
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3703173A (en) 1970-12-31 1972-11-21 Ted A Dixon Nebulizer and tent assembly
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS55129221A (en) * 1979-03-29 1980-10-06 Kaken Pharmaceut Co Ltd Preparation of oral preparation containing hardly soluble medicine
JPS55129220A (en) * 1980-02-08 1980-10-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Composition for solid preparation containing hardly soluble medicinal component having rapid action and high bioavailability
JPS56110612A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5216167A (en) 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US4635627A (en) 1984-09-13 1987-01-13 Riker Laboratories, Inc. Apparatus and method
US4624251A (en) 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4997948A (en) 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
ATE149483T1 (de) 1991-07-30 1997-03-15 Ajinomoto Kk Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung
US5463116A (en) 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JPH0776516A (ja) * 1993-09-06 1995-03-20 Toyobo Co Ltd 難溶性薬物含有製剤の製造方法
JPH07126154A (ja) * 1993-10-29 1995-05-16 Terumo Corp 難水溶性医薬品含有医薬製剤
US5488510A (en) 1994-07-26 1996-01-30 Lemay; Edward J. Enhanced depth perception viewing device for television
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JP4010377B2 (ja) 1996-09-06 2007-11-21 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
WO1998022105A1 (fr) * 1996-11-15 1998-05-28 Ajinomoto Co., Inc. Preparation en comprimes
DK1011673T3 (da) * 1997-06-13 2001-07-09 Novo Nordisk As Hidtil ukendt metode til behandling af nidom

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101035574B1 (ko) * 2009-04-09 2011-05-23 대한민국 제 2형 당뇨병 치료효과를 판정하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517280A (en) 2004-02-27
NO20021197D0 (no) 2002-03-11
TWI278311B (en) 2007-04-11
MY143051A (en) 2011-02-28
FR2798592B1 (fr) 2007-04-20
AU7904400A (en) 2001-04-24
BR0014525A (pt) 2002-06-11
AR072329A2 (es) 2010-08-25
CO5200844A1 (es) 2002-09-27
SK3602002A3 (en) 2002-07-02
SG127714A1 (en) 2006-12-29
WO2001021159A3 (en) 2001-12-27
PE20010739A1 (es) 2001-07-13
CN1309380C (zh) 2007-04-11
KR100506428B1 (ko) 2005-08-05
TW200401631A (en) 2004-02-01
EP2011507A2 (en) 2009-01-07
FR2798592A1 (fr) 2001-03-23
PL354168A1 (en) 2003-12-29
AR028299A1 (es) 2003-05-07
FI20010683A (fi) 2001-04-02
TWI278312B (en) 2007-04-11
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