Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20020022778A - ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α억제제로서의 아미노벤조페논 - Google Patents

ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α억제제로서의 아미노벤조페논 Download PDF

Info

Publication number
KR20020022778A
KR20020022778A KR1020027000675A KR20027000675A KR20020022778A KR 20020022778 A KR20020022778 A KR 20020022778A KR 1020027000675 A KR1020027000675 A KR 1020027000675A KR 20027000675 A KR20027000675 A KR 20027000675A KR 20020022778 A KR20020022778 A KR 20020022778A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
chloro
phenylamino
bromo
group
Prior art date
Application number
KR1020027000675A
Other languages
English (en)
Inventor
옷토센에릭릿터
Original Assignee
룬딩 에른스트
레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 룬딩 에른스트, 레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브) filed Critical 룬딩 에른스트
Publication of KR20020022778A publication Critical patent/KR20020022778A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2및 R3은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고, 또한 R2는 수소이고, R3은 카복시 또는 카바모일일 수 있으며,
R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이고,
X는 산소 또는 황이며,
Q는 -(CO)-, -(CS)- 또는 결합이고,
Y는 치환되지 않거나, 치환체 R5{여기서, R5는 할로겐, 하이드록시, 머캅토,트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 아지도, 니트로, -COOH, -CONH2, -CONHR' 또는 -COONR'R'(여기서, R'는 (C1-C3)알킬이다)이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C15)알킬, (C2-C15)올레핀 그룹, (C3-C10)모노사이클릭 탄화수소 그룹 또는 페닐, 치환체 R5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 화학식 -(Z-O)n-Z의 그룹(여기서, Z는 (C1-C3)알킬이고, n은 1 이상의 정수이다)이며, 그룹 Y에서 원자의 연속적인 선형 서열은 15를 초과하지 않는다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학 요법에서 중요하다.

Description

ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α 억제제로서의 아미노벤조페논{Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α}
밀접하게 관련된 일련의 아미노벤조페논(예: 4-(2-아미노-4-니트로페닐아미노)벤조페논)이 공지되어 왔다[참조: Hussein, F.A., et a., Iraqi J. Sci., 22, 54-66(1981)]. 그러나, 이들의 용도에 관해서는 공지된 바 없다. PCT/DK 제98/00008호에는 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 시험관내 분비에 대한 아미노벤조페논 억제제를 기술하고 있으며 또한 이들 억제제는 사이토카인의 생성이 발병에 연루되어 있는 염증 질환(예: 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염)의 치료에 잠재적으로 유용하다고 기술하고있다. 또한, PCT/DK 제98/00008호의 화합물은 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 쥐의 만성 피부 염증 모델에서 항염증 특성에 대해 생체내 시험되었다[참조: De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341(1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)]. 이러한 만성 피부 염증 모델에서 상기 화합물들은 참조 화합물 하이드로코르티손과 비교하여 동일한 효능을 나타내었다.
본 발명의 목적은 약리학적으로 활성인 아미노벤조페논 유도체 및 관련된 화합물을 제공하는 데 있다.
이러한 목적은 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 시험관내 분비의 효과적인 억제제이고, 사이토카인 또는 보다 구체적으로 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 분비 및 조절이 발병에 연루되는 염증 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 화학식 I의 신규한 아미노벤조페논 유도체를 제공함으로써 달성된다. 사이토카인의 억제 또는 강하 조절은 가능한 MAP 키나제의 억제에 기인한다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물로 표시된다:
위의 화학식 I에서,
R1, R2및 R3은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고, 또한 R2는 수소이고, R3은 카복시 또는 카바모일일 수 있으며,
R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이고,
X는 산소 또는 황이며,
Q는 -(CO)-, -(CS)- 또는 결합이고,
Y는 치환되지 않거나, 치환체 R5{여기서, R5는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 아지도, 니트로, -COOH, -CONH2, -CONHR' 또는 -COONR'R'(여기서, R'는 (C1-C3)알킬이다)이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C15)알킬, (C2-C15)올레핀 그룹, (C3-C10)모노사이클릭 탄화수소 그룹 또는 페닐, 치환체 R5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 화학식 -(Z-O)n-Z의 그룹(여기서, Z는 (C1-C3)알킬이고, n은 1 이상의 정수이다)이며, 그룹 Y에서 원자의 연속적인 선형 서열은 15를 초과하지 않는다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이며,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
R4는 수소, (C1-C2)알킬 또는 알릴이고,
X는 산소 또는 황이며,
Q는 -(CO)- 또는 결합이고,
Y는 치환되지 않거나, R5{여기서, R5는 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C2)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 아지도, -COOH, -CONH2, -CONHR' 또는 -CONR'R'(여기서, R'는 (C1-C2)알킬이다)이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C10)알킬, (C2-C10)올레핀 그룹, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알켄 그룹 또는 페닐, 치환체 R5를 갖는 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 화학식 -(Z-O)n-Z의 그룹(여기서, Z는 (C1-C3)알킬이고, n은 1 이상의 정수이다)의 그룹을 나타내며, 그룹 Y 에서 원자의 연속적인 선형 서열이 9를 초과하지 않는다.
더욱 바람직하게는, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고, R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이며, R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고, R4는 수소이고, X는 산소이며, Q는-(CO)- 또는 결합이고, Y는 치환되지 않거나, 치환체 R5(여기서, R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, (C1-C2)알콕시카보닐, -COOH, -CONH2또는 CON(CH3)2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C7)알킬 또는 (C2-C4)알케닐, 치환체 R5의 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 화학식 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3의 그룹이다.
Q는 Y가 -CF3인 화학식 I의 화합물에서 -(CO)-를 나타내지 않는 것이 바람직하다.
R1및 R2의 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 예를 들면 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐(바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모), 메틸 또는 메톡시로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 다음과 같다:
N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]숙신남산(화합물 101),
2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]옥탄아닐리드(화합물 102),
4-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부탄아닐리드(화합물 103),
에틸 2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]숙신아닐레이트(화합물 104),
2-(2-메톡시-에톡시)-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 105),
N,N-디메틸-N'-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐숙신아미드(화합물 106),
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메톡시벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 107),
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 108),
2-하이드록시-2'-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 109),
2-아미노-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 110),
에틸 2-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아닐리노]아세테이트(화합물 111),
2-클로로-4-[2-(6-하이드록시헥실아미노)페닐아미노]-2'-메틸벤조페논(화합물 112),
2-클로로-4-[2-(3-하이드록시프로필아미노)페닐아미노]-2'-메틸벤조페논(화합물 113),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]헥산아닐리드(화합물 114),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부트-3-엔아닐리드(화합물 115),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-4-메틸펜탄아닐리드(화합물 116),
2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-2-메틸펜탄아닐리드(화합물 117),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-에톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 118),
N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 119),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 120),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-n-부틸-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 121),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 122),
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 123),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 124),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 125),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 126),
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 127),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 128) 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
X가 S인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 Ia로 표시하며, 일반적으로 바람직한 화합물이다:
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 화합물은 다음과 같다:
N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 129),
2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]옥탄아닐리드(화합물 130),
4-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]부탄아닐리드(화합물 131),
에틸 2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]숙신아닐레이트(화합물 132),
2-(2-메톡시-에톡시)-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 133),
N,N-디메틸-N'-2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐숙신아미드(화합물 134),
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메톡시(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 135),
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 136),
2-하이드록시-2'-[3-플루오로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 137),
2-아미노-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 138),
에틸 2-[2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아닐리노]아세테이트(화합물 139),
2-클로로-4-[2-(6-하이드록시헥실아미노)페닐아미노]-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 140),
2-클로로-4-[2-(3-하이드록시프로필아미노)페닐아미노]-2'-메틸(티오벤조페논)(화합물 141),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]헥산아닐리드(화합물 142),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]부트-3-엔아닐리드(화합물 143),
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]-4-메틸펜탄아닐리드(화합물 144),
2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]-2-메틸펜탄아닐리드(화합물 145),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-에톡시-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 146),
N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 147),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 148),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-n-부틸-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 149),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 150),
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 151),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 152),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 153),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 154),
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 155),
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 156) 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 R1, R2및 R3이 하나의 치환체를 나타낸다. R1및 R2가 오르토 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브로모산, 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산,포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산 및 말레산과 형성되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이들 예는 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어는 달리 특정되지 않는 한 다음과 같은 의미를 나타낸다.
"알킬"은 알칸의 탄소 원자로부터 수소 원자가 제거되어 유도된 1가 그룹을 나타내며 특정된 탄소 원자 수를 갖는 노말 알킬(n-알킬) 및 1차, 2차 및 3차 알킬 그룹의 하위부류를 포함하고, 예를 들면 (C1-C3)알킬, (C1-C5)알킬, (C5)알킬, (C6-C10)알킬, (C6-C15)알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이 포함된다. 알칸은 화학식 CnH2n+2의 비사이클릭 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미하며 이에 따라 완전히 수소 원자와 포화된 탄소 원자로만 구성되어 있다.
"올레핀 그룹"은 특정된 탄소 원자 수를 갖고 E 또는 Z 입체화학으로 나타나는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 비사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 이의 예로는 (C2-C15)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C15)알케닐; (C2-C3)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C3)알케닐; 비닐; 알릴; 1-부테닐; 2-부테닐; 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다. 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 소위 알케닐로 언급되는 올레핀 그룹이 바람직하다.
"알콕시"는 광범위하게는 화학식 -OR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 (C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이 포함된다.
"(C1-C3)알킬티오"는 광범위하게는 화학식 -SR(여기서, R은 상기 정의된 알킬을 나타낸다)의 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 2-프로필티오가 포함된다.
"(C1-C6)알킬아미노"는 광범위하게는 화학식 -NHR 또는 -NR2(여기서, R은 상기 정의된 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)의 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 및 n-부틸(에틸)아미노가 포함된다.
"(C1-C3)알콕시카보닐"은 광범위하게는 화학식 -COOR(여기서, R은 상기 정의된 알킬을 나타낸다)의 라디칼을 나타내며, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 및 i-프로폭시카보닐이 포함된다.
"(C3-C10)모노사이클릭 탄화수소 그룹"은 하나의 엔도사이클릭 이중 결합을 갖고 탄소수가 3 내지 10인 사이클로알켄과 같이 포화 사이클로알칸 및 불포화 사이클릭 올레핀이 포함된다. 이의 예로는 (C3-C8)사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸, (C3-C10)사이클로알켄 그룹 및 (C3-C8)사이클로알켄 그룹이 포함된다. 구체적인 예로는 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로헥스-3-에닐 및 사이클로논-4-에닐이 포함된다.
"아미노"는 -NH2그룹을 의미한다.
"카바모일"은 -CONH2, -CONHR 및 -CONRR' 그룹(여기서, R 및 R'는 상기 정의된 알킬을 나타낸다)중 어느 하나를 나타낸다.
"카복시"는 화학식 -COOH의 라디칼을 가리킨다.
"할로겐"은 동일하거나 상이한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모이 바람직하다.
약리학적 방법
시험관내에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해, 하기 절차를 이용하여 IL-1β 및 TNF-α 분비의 억제를 측정한다:
사이토카인 생성을 리포폴리사카라이드(LPS) 자극된 말초 혈액 단핵 세포로부터 배지에서 측정한다. Lymphoprep™[노르웨이 소재 Nycomed 제조] 분별에 의해 사람 말초 혈액으로부터 단핵 세포를 분리하고 FCS(foetal calf serum, 2%)가 함유된 RPMI 1640(성장 배지)에 5 x 105세포/㎖의 농도로 현탁시킨다. 세포를 24-웰 조직 배양 평판에 1㎖ 분량으로 배양한다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, 10 mM)에 용해시키고 배지로 희석시킨다. 화합물을 세포에 30분 동안 첨가한 다음 LPS(1 mg/㎖ 최종 농도)를 첨가한다. 평판을 18시간 동안 배양하고 배지중의 IL-1β 및 TNF-α의 농도를 효소-연결된 면역흡착 검정으로 결정한다. 화합물의 중간억제 농도(IC50)를 계산한다. 이의 결과는 표 1에 기록되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 PMN(다형핵) 과산화물 분비를 억제하는 능력에서 유사한 활성을 나타낸다. 이것은 또한 잠재적으로 유용한 항염증 약물임을 가리킨다. 본 발명의 화합물은 하기 절차를 사용하여 시험되었다. 덱스트란 침강, Lymphoprep™ 분별 및 적혈구 오염물의 저장성 용해에 의해 사람 혈액으로부터 사람의 다형핵(PMN) 과립구를 분리한다. 페리사이토크롬 C의 과산화물 디스뮤타제 억제성 환원으로서 과산화물 음이온의 발생을 측정한다[참조: Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)]. 세포를 행크 평형 염 용액(Hanks' balanced salt solution)에 현탁시키고 37℃에서 시험 화합물과 함께 10분 동안 배양한다. TNF-α(3 ng/㎖ 최종 농도)를 10분 동안 첨가하여 세포를 초회시킨 다음, 페리사이토크롬 C(최종 농도 750 μg/㎖), 소 혈청 알부민(BSA, 최종 농도 1 mg/㎖) 및 포밀-메티오닐-루이실-페닐알라닌(f㎖P, 최종농도 10-7M)을 3분 동안 첨가한다. 세포를 빙냉시키고 원심분리하여 침전시킨다. 세포-유리 상청액의 흡광도를 분광광도계로 측정한다. 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산한다. 이의 결과는 표 1에 기록되어 있다.
본 발명의 화합물에 의한 시험관내 사이토카인과 PMN-과산화물 생성의 억제
다음 물질의 중간 억제 농도(IC50)(nM)
화합물 번호 IL-1β TNF-α PMN-과산화물
101 200 25 63
102 6.3 6.3 5.0
참조 (a) 13 7.1 5.0
참조 (a): PCT/DK 제98/00008호에 기술되어 있는 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 106).
이들 결과는 본 발명의 화합물이 IL-1β, TNF-α 및 PMN-과산화물의 생성을 억제할 수 있으며 이에 따라 염증 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것을 보여준다.
생체내에서 본 발명의 화합물을 연구하기 위해, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 쥐의 만성 피부 염증 모델을 사용할 수 있다[참조: De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)]. 이 방법에 관한 설명은 PCT/DK 제98/00008호에 기술되어 있으며 이의 내용은 본원에 참고로 원용된다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 공지된 참조 화합물(공지된 부작용을 갖는 하이드로코르티손)과 비교하여 동일한 효능을 나타내는 반면 본 발명의 화합물은 양호한 내약성을 나타내고 무독성이다. 본 발명의 화합물중 일부는 흡수가 아주 낮아서 여러 피부 질환의 치료에 특히 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 경구, 정맥내, 비강내, 국소 또는 경피 경로로 투여할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 많은 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 개략된 방법을 유기 합성 화학의 분야에 알려진 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 그의 변형 방법과 함께 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 이들로 한정되는 것은 아니지만 하기된 방법이 포함된다.
화학식 I 및 Ia의 신규한 화합물은 이 단락에 기술된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약과 물질에 적절한 용매중에서 실시하며 진행되는 전환을 위해 적합한다. 또한, 하기된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 공정을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 인식될 수 있는 표준 반응 조건으로 선택되었음을 이해될 수 있을 것이다. 유리체 분자의 여러 부분에서 존재하는 작용 그룹은 제안된 시약과 반응과 호환적이어야 한다는 것은 유기 합성 분야의 전문가에게에 의해 이해될 것이다. 주어진 부류에 속하는 모든 화학식 I의 화합물은 기술된 방법중 일부에서 필요로 하는 반응 조건과 호환되지 않을 수 있다. 반응 조건과 호환되는 치환체에 대한 이와 같은 제한은 당업자에게는 명백히 자명한 것이며 다른 방법이 사용될 수 있다.
위의 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
Q가 -(CO)-인 본 발명의 화합물은 화학식 II의 아민을 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이(여기서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 커플링시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응에서 잠재적으로 반응적인 어떠한 치환체 또는 작용 그룹도 커플링 반응이 실시되기 이전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다.
커플링 반응 및 축합은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 아미드 결합을 형성하기 위한 많은 방법중 어느 하나를 사용하여 실시한다. 이들 방법으로는 이로써 한정되는 것은 아니지만 혼합된 탄산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카르보디이드(N,N-디메틸아미노프로필-NI-에틸 카르보디이미드(EDC), 디사이클로헥실 카르보디이미드, 디이소프로필 카르보디이미드) 방법, 활성 에스테르 (펜타플루오로페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신산 이미도 에스테르) 방법, 카보닐디이미다졸 방법, 아지드 방법, 인 시약(예, BOP-Cl), 아지드 방법, 화학식 III의 산의 산 클로라이드로의 전환이 포함된다. 이들 방법중 일부(특히 카르보디이미드)는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 첨가에 의해 증가될 수 있다.
C가 X이고 Q가 동시에 -(CS)-를 나타내는 본 발명의 화합물은 C가 X 또는 Q이거나 둘 다 -(CO)-를 나타내는 본 발명의 화합물로부터 인 펜타설파이드(P4S10)와 같은 적절한 티오카보닐화제 또는 로웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스페탄-2,4-디설파이드) 등을 사용한 방법에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, Q가 -(CS)-를 나타내는 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 티오아실화제와 반응식 2에 도시된 바와 같이(여기서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 커플링시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응에서 잠재적으로 반응적인 어떠한 치환체 또는 작용 그룹도 커플링 반응이 실시되기 이전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다. 이러한 티오아실화제의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 티오노에스테르, 디티오에스테르 및 N-티오아실아졸(이미다졸, 트리아졸, 벤즈이미다졸 및 벤조트리아졸로부터 유도됨)이 포함된다.
위의 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
Q가 결합을 나타내는 본 발명의 화합물은 화학식 II의 아민을 화학식 V의 알킬화제와 반응식 3(여기서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 도시된 바와 같이 커플링시킴을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응에서 잠재적으로 반응적인 어떠한 치환체 또는 작용 그룹도 커플링 반응이 실시되기 이전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다.
위의 반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
전형적으로 화학식 V의 알킬화제는 이들로 한정되는 것은 아니지만 요오다이드(L=I), 브로마이드(L=Br), 클로라이드(L=Cl) 및 설포네이트(L=OSO2R)(여기서, R은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐이다)가 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 II(X=O)의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 몇 가지 방법으로 제조할 수 있다. 한 가지 유용한 절차가 반응식 4(여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 도시되어 있으며 핵심 공정은 화학식 VII의 아민을 화학식 VIII의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 또는 트리플레이트와 커플링시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 단, 커플링 반응에서 잠재적으로 반응적인 어떠한 치환체 또는 작용 그룹도 커플링 반응이 실시되기 전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다. 이어서, 화합물 VI를 표준 환원제로 처리하여 화학식 II의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만 염화제1주석 이수화물; 수소, 암모늄 포르미에이트 또는 하이드라진 수화물 및 촉매량의 탄소 상 팔라듐이 포함된다.
L: Br, I, OSO2CF3또는 F 및 Cl
Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3또는 OTs
FGI: 작용 그룹 상호전환
R1, R2, R3및 R4및 Y는 상기 의미를 갖는다.
커플링 반응은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 디페닐아민의 형성을 위한 방법중 어느 것을 사용해서 실시할 수 있다. 바람직한 방법은 친핵성 방향족치환 방법이며 이것은 아민을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 아릴플루오라이드 또는 아릴클로라이드의 아민과 커플링시키는 것을 포함한다. 이 공정에서 특히 칼륨-3급-부톡사이드(KOt-Bu), 나트륨-3급-부톡사이드(NaOt-Bu), 나트륨 하이드라이드(NaH) 및 칼륨 하이드라이드(KH)가 최상의 염기인 것으로 증명되어 있으나 다른 염기도 잘 사용될 수 있다.
반응은 전형적으로 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)와 같은 쌍극성 비양성자성 용매중, 주변 온도(20 내지 25℃)에서 실시한다.
대안적으로, 커플링 반응은 팔라듐 촉매된 아민화 방법으로 실시될 수 있으며 이것은 불활성 용매중에서 염기, 적합한 Pd 공급원 및 적합한 포스핀 리간드의 존재하에 아민을 아릴할로게니드(요오드, 브로모, 트리플레이트 또는 일부 경우 클로로)와 커플링시키는 것을 포함한다.
이 공정에서 사용된 팔라듐 화합물으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)를 예로 들 수 있다. 바람직한 리간드로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 라세미체 또는 비-라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(이하, BINAP라 한다), 트리-O-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르(DPEphos), 2-디사이클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐, 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐 및 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos)이 포함된다. 이 공정에서 사용된 팔라듐과 리간드의 양은 사용된 방향족 할라이드(또는 트리플레이트)의 양에 대하여 전형적으로 0.1 내지 10 중량%의 범위이다. 특히 나트륨-3급-부톡사이드(NaOt-Bu) 및 세슘 카보네이트(Cs2CO3)은 이 공정에서 최상의 염기인 것으로 입증되었으나 다른 염기 또한 사용될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중, 승온(80 내지 120℃)에서 실시한다.
R4가 수소가 아닌 본 발명의 화합물은 반응식 4(여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 도시된 바와 같이 알킬화제와 화학식 VI의 아민(R4=H)을 커플링시킴을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다. 단, 커플링 반응에서 잠재적으로 반응적인 어떠한 치환체 또는 작용 그룹도 결합 반응이 실시되기 전에 보호하고 이후 제거할 수 있다.
전형적으로 화학식 R-Y의 알킬화제는 이들로 한정되는 것은 아니지만 요오다이드(Y=I), 브로마이드(Y=Br), 클로라이드(Y=Cl) 및 설포네이트(Y=OSO2R', 여기서 R'는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐이다)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 특별한 경우로서 유기 합성 분야의 전문가에게 알려져 있는 표준 방법인 간단한 작용 그룹 상호전환(FGI)에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기술된 다른 모든 중간체)에서 작용 그룹은 하나 이상의 합성 단계에 의해 다른 작용 그룹으로 전환되어 화학식 I의 신규한 화합물이 생성된다. 이러한 공정의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 염기성 조건하에서 에스테르를 가수분해시켜 산을 생성, 메틸에테르를 예를 들면 보로트리브로마이드(BBr3)로 처리하여 탈보호하여 페놀을 생성 및 올레핀을 촉매적으로 수소첨가반응시켜 포화된 탄화수소를 생성하는 것이 포함된다.
hal: Br, I
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 VII의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 수가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 가지 유용한 공정이 반응식 5에 도시되어 있다. 핵심 단계는 화학식 X의 브로마이드(또는 요오다이드)를 화학식 XI의 산 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IX의 벤조페논을 생성하는 것을 포함한다. 이어서, 화합물 IX를 표준 환원제로 처리하여 화학식 VII의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 염화제1주석 이수화물; 수소, 암모늄 포르미에이트 또는 하이드라진 수화물 및 촉매량의 탄소 상 팔라듐이 포함된다. 커플링 반응은 브로마이드를 예를 들면 부틸리튬으로 처리하여 반응적인 리튬 유도체를 생성하거나 마그네슘으로 처리하여 마그네슘 유도체를 생성하여 유기금속 중간체로 전환시킴으로써 실시된다. 이어서, 이 중간체를 ZnCl2, ZnBr2또는 ZnI2로 처리하여 아연으로 금속전이시켜 그 중간체의 반응성을 조절한다. 이어서, 이 유기아연 화합물을 촉매량의 팔라듐(O) 착화합물의 영향하에 화학식 XI의 산 클로라이드와 커플링시킨다. 이러한 촉매의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 테트라키스(트리페닐아르신)팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 벤질클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)가 포함된다.
일부 경우에 있어서 상기된 공정의 과정을 변경하는 것이 더욱 유리할 수 있다. 상기 공정 순서는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 한정되는 것은 아니며 반응 순서의 변경은 유기 합성의 전문가에게는 자명한 대안에 불과하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용된다.
치료 효과를 화학식 I 및 Ia의 화합물(이하, 활성 성분이라 한다)이 필요한 양은 물론 화합물의 종류, 투여 경로 및 치료 대상 포유동물에 따라 다양할 수 있다. 전신 치료에 적합한 화학식 I의 화합물의 용량은 체중 1kg당 0.1 내지 200 mg이며, 가장 바람직한 용량은 체중 1kg당 0.2 내지 50 mg이고, 이러한 용량은 하루에 일회 이상 투여된다.
활성 성분은 비가공 화학물질로서 단독으로 투여할 수 있는 한편, 약제로서 제형하여 투여하는 것이 바람직하다. 적절하게는 활성 성분은 제제의 0.1 내지 100 중량%를 차지한다. 적절하게는 제제의 용량 단위는 0.07 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유한다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 바람직하게는 제제의 1 내지 20 중량%를 차지하지만 활성 성분이 50 중량% 이상을 차지할 수 있다. 비내 또는 구강 투여에 적합한 제제는 0.1 내지 20 중량%, 예를 들면 약 2 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "투여 단위"는 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 처리 및 포장되어 활성 물질을 자체만으로 포함하거나 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위 용량으로 존재하는 일회 용량을 의미한다.
본 발명의 제제는 수의학용 및 사람용 모두를 포함해서 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 혼합하여 함유한다. 담체는 제제의 다른 성분과 혼화가능하고 복용자에게 유해하지 않는 의미로 허용가능한 것이어야 한다.
제제는 경구, 안내, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 경피, 관절내, 국소, 비내 또는 구강 투여에 적합한 형태를 포함한다.
제제는 적합하게는 용량 단위형으로 제공될 수 있으며 이것은 약학 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균질하게 혼합하고 이어서 필요한 경우 혼합물을 목적하는 데로 제형함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 사쉐, 정제 또는 로젠지제로서 단위 형태일 수 있으며 각 단위는 예정량의 활성 성분을 함유한다. 또한 제제는 산제 또는 과립제의 형태이거나, 수성 액체 또는 비수성 액체중의 액제 또는 현탁제 형태이거나, 수중유 현탁제 또는 유중수 현탁제의 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 연약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
직장 투여용 제제는 활성 성분과 코코아 버터와 같은 담체를 포함하는 좌제의 형태이거나 관장제의 형태일 수 있다.
비경구에 적합한 제제는 적합하게는 활성 성분의 멸균 오일 또는 수성 제제를 포함하며 이러한 제제는 복용자의 혈액과 등장성이 바람직하다.
관절내 투여에 적합한 제제는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로 미세 결정 형태일 수 있으며 예를 들면 수성 미세 결정성 현탁액의 형태일 수 있다. 활성 성분을 관절내 및 안내 모두로 투여하기 위해서는 리포좀 제제 또는 생체분해성 고분자계가 사용될 수 있다.
안구 치료를 포함하여 국소 투여에 적합한 제제로는 찰제, 로션, 겔, 어플리컨츠(applicants), 수중유 또는 유중수 현탁제(예: 크림, 연고 또는 페이스트) 또는 액체 또는 현탁제(예: 드롭제)와 같은 액체 또는 반액체 제제가 포함된다.
후강 또는 구강에 투여하기에 적합한 제제는 산제, 자가 추진제 및 스프레이제(예: 에어로졸 및 분무제)가 포함된다.
본 발명의 제제는 상기 성분이외에 하나 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 보통 상기 언급된 병리 상태의 치료에 적용되는 다른 치료학적으로 활성적인 화합물, 예를 들면 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(Salazopyrin)을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 사람 및 수의학에 있어서 질병의 치료 및 예방을 위한 전신 및 국소 치료제로서 유용하게 사용된다. 신규한 화합물은 가능하게는 MAP 키나제 억제로 인해 항-좌창 특성 및 예를 들면 항염증 및 사이토카인 조절 효과를 나타내며 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증 장 질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 및 골다공증의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 일반 공정, 제형 및 실시예로 추가로 예시될 것이다.
본 발명은 소염 효과를 나타내는 신규한 화합물 부류, 이들 화합물을 함유하는 약제, 이러한 약제의 투여 단위, 및 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증 장질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부질환(예, 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 및 좌창 치료 및 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
일반 공정, 제형 및 실시예
대표적인 화합물이 표 2에 예시적으로 수록되어 있다.
모든 융점은 비교정된 것이다.1H 및13C 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(300 MHz)에서, 화학적 이동 값(δ)(ppm)은 달리 특정되지 않는 한 내부 테트라메틸실란(δ0.00) 또는 클로로포름(1H NMR δ 7.25,13C NMR δ 76.81)에 대하여 듀테리오클로로포름 및 헥사듀테로디메틸설폭사이드 용액에 대해 나타낸 것이다. 범위가 표시(s 단일선, b 광폭)되지 않는 한 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)으로 규정되거나 대략적인 중간점에 위치하지 않는 다중선(m)의 값이 주어진다. 사용된 유기 용매는 무수물이다. 용어 "크로마토그래피"는 섬광 기술을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 가리키며 실리카 겔상에서 실시한다.
다음의 약어가 전반적으로 사용된다:
CDCl3튜테로클로로포름
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6헥사듀테로디메틸설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸에테르
HMPA 헥사메틸포스포러스 트리아미드
NMM N-메틸모르폴린
THF 테트라하이드로푸란
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피
표 2에 지정된 번호는 하기 화학식에 표시된 번호를 가리킨다.
일반 공정 1:
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의화합물(Q=O) 또는 이의 보호된 유도체를 생성한다.
CH2Cl2(5㎖)중의 화학식 II의 아민(0.9mmol)과 Et3N(2.7mmol)의 냉각(0℃) 용액에 CH2Cl2(1㎖)중의 화학식 III의 산 클로라이드(1.2mmol)으 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 및 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물에 CH2Cl2을 추가하고 용액을 2 M HCl, 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 진공 농축시킨다. 잔사를 결정 또는 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 아닐리드 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
일반 공정 2:
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물(Z=OH)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물(Q=O) 또는 이의 보호된 유도체를 생성한다.
NMM(2.8mmol)을 -15℃에서 THF(10㎖)중의 화학식 III의 산(Z=O)(2.8mmol)의 용액에 첨가한 후 이소부틸 클로로포르메이트(2.8mmol)을 적가한다. 혼합물을 30분동안 교반하고 THF(10㎖)중의 화학식 II의 아민(2.0mmol)을 첨가한 다음 생성된 슬러리를 0℃에서 1시간동안에 이어 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc중에 따르고 용액을 1M HCl, 25% NaHCO3및 염수로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시킨다. 잔사를 결정 또는 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 아닐리드 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
일반 공정 3
화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물로 알킬화하여 화학식 I의 화합물(Q=결합) 또는 이의 보호된 유도체를 생성한다.
DMF(5㎖)중의 화학식 II의 아민(1.0mmol), K2CO3(2.0mmol) 및 KI(0.1mmol)의 슬러리에 화학식 V의 알킬화제(1.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하거나 출발 물질이 TLC에서 관찰했을 때 사라질 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 EtOAc(50㎖)로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피하여 정제하여 화학식 I의 알킬화된 아닐린 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
일반 공정 4
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물(Z=YCOO)와 커플링시켜 화학식 I의 화합물(Q=O) 또는 이의 보호된 유도체를 생성한다.
아세트산(100%, 8㎖)중의 화학식 II의 아민(2.9mmol)의 용액에 화학식 III의 산 무수물(3.8mmol)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하거나 출발 물질이 TLC에서 관찰했을 때 사라질 때까지 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 용액을 30분간 교반한 다음 EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축시킨다. 잔사를 결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I의 아닐리드 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다.
실시예 1
N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]숙신남산(화합물 101)
빙초산(5.0mol)중의 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(3.0mmol)의 교반 용액을 70℃로 가열한 다음 숙신산 무수물(4.0mmol)을 첨가한다. 온도를 100℃로 20분동안 유지한 후 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 밝은 갈색 시럽을 수득한다. 이 시럽은 정치시켜 두었을 때 결정으로 변한다. Et2O/CH2Cl23:1의 혼합물로 분쇄시키고 여과한 다음 세척하여 생성물을 백색 결정으로 수득한다.
실시예 2
2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]옥탄아닐리드(화합물 102)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 옥타노일 클로라이드
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:3을 사용하여 크로마토그래피
실시예 3
4-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부탄아닐리드(화합물 103)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 4-브로모부티릴 클로라이드
정제: 용출제로서 CH2Cl2에 이어서 EtOAc/CH2Cl21:20을 사용하여 크로마토그래피
실시예 4
에틸 2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]숙신아닐레이트(화합물 104)
일반 공정: 2
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 모노에틸 숙시네이트
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:4 및 1:2를 사용하여 크로마토그래피
실시예 5
2-(2-메톡시-에톡시)-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 105)
일반 공정: 2
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 2-(2-메톡시에톡시)아세트산
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:5를 사용하여 크로마토그래피
실시예 6
N,N-디메틸-N'-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐숙신아미드(화합물 106)
일반 공정: 2
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: N,N-디메틸숙신남산
정제: 용출제로서 EtOAc를 사용하여 크로마토그래피
실시예 7
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메톡시벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 107)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메톡시벤조페논
출발 화합물 III: 아세톡시아세틸 클로라이드
O-아세틸화된 유도체(I)를 용출제로서 Et2O/펜탄 1:4를 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.
탈보호: 보호된 유도체(I)(0.38mmol) 및 K2CO3(0.5mmol)을 주변 온도에서 1시간 동안 MeOH(5㎖)에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc중에 따르고 용액을 물과 염수로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시켜 미색의 고체 생성물을 수득한다.
융점: 180.0 내지 181.3℃
실시예 8
2-하이드록시-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 108)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메톡시벤조페논 대신에 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 7의 과정을 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:1를 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.
융점: 127 내지 129℃
실시예 9
2-하이드록시-2'-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 109)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메톡시벤조페논 대신에 4-(2-아미노페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 7의 과정을 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 CH2Cl2로부터 결정하여 정제한다.
융점: 149 내지 150℃
실시예 10
2-아미노-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 110)
일반 공정: 2
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-글리신
FMOC-보호된 유도체(I)를 용출제로서 Et2O/펜탄 1:4에 이어 1:2를 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.
탈보호: 보호된 유도체(I)(0.16mmol) 및 CsF(0.33mmol)을 주변 온도에서 6일 동안 CH2Cl2(6㎖)와 CH3CN(2㎖)의 혼합물에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc중에 따르고 유기상을 분리한다. 수성상을 EtOAc로 더 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 생성물을 용출제로서 EtOAc/펜탄을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.
실시예 11
에틸 2-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아닐리노]아세테이트(화합물 111)
일반 공정: 3
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 에틸 브로모아세테이트
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:2를 사용하여 크로마토그래피
실시예 12
2-클로로-4-[2-(6-하이드록시헥실아미노)페닐아미노]-2'-메틸벤조페논(화합물 112)
HMPA(5㎖)중의 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(0.50mmol)의 용액에 6-브로모헥사놀(0.76mmol) 및 NaHCO3(5.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 6-브로모헥사놀(0.36mmol)을 첨가한 다음 6시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 EtOAc/헥산 1:2 및 이어서 Et2O/헥산 1:4를 2회 사용하여 크로마토그래피하여 정제하여 알킬화 아닐린을 오일로서 수득한다.
실시예 13
2-클로로-4-[2-(3-하이드록시프로필아미노)페닐아미노]-2'-메틸벤조페논(화합물 113)
HMPA(50㎖)중의 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(10.0mmol)의 용액에 3-브로모프로판올(25.8mmol) 및 NaHCO3(50mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 72시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전물을 여과한 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 조 생성물을 용출제로서 EtOAc/Et2O를 사용하여 크로마토그래피하여 정제하여 알킬화 아닐린을 오일로서 수득한다.
실시예 14
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]헥산아닐리드(화합물 114)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 헥사노일 클로라이드
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:4를 사용하여 크로마토그래피
실시예 15
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부트-3-엔아닐리드(화합물 115)
일반 공정: 2
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 3-부텐산
정제: 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피
실시예 16
5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-4-메틸펜탄아닐리드(화합물116)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 4-메틸 펜타노일 클로라이드
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:6을 사용하여 크로마토그래피
실시예 17
2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-2-메틸펜탄아닐리드(화합물 117)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논
출발 화합물 III: 4-메틸 펜타노일 클로라이드
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:4를 사용하여 크로마토그래피
실시예 18
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-에톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 118)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다.
실시예 19
N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 119)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-에톡시-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 20
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물120)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2',3'-디메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 21
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-n-부틸-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 121)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-4'-n-부틸-2-클로로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다.
실시예 22
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 122)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 23
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 123)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 24
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 124)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4'-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2'-클로로-2,4,5-트리메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 25
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 125)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다.
실시예 26
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 126)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 27
N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 127)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-플루오로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 28
N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 128)
4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논 대신에 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2,3'-디클로로-2'-메틸벤조페논을 사용하고 실시예 1의 절차를 실시하여 목적 화합물을 수득한다. 추가로 화합물을 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 정제한다.
실시예 29
화합물 111을 함유한 정제
화합물 111(활성 물질) 50 mg
락토즈 125 mg
전분 12 mg
메틸 셀룰로즈 2 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 10 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
활성 물질, 락토즈 및 전분을 적절한 혼합기에서 균질한 상태로 혼합하고 메틸 셀룰로즈 15 cps의 5% 수용액으로 촉촉하게 만든다. 과립이 형성될 때까지 계속 혼합한다. 필요한 경우, 촉촉한 과립을 적절한 스크린에 통과시키고 적절한 건조기(예: 유동 베드 또는 건조 오븐)에서 1% 미만의 수분 함량으로 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 스크린에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 균질한 상태로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 단시간 동안 계속 혼합한다. 과립을 적절한 타정기로 타정하여 중량 200 mg의 정제을 생성한다.
실시예 30
화합물 111을 함유한 주사제
화합물 111(활성 물질) 1%
염화나트륨 적당량
에탄올 10%
주사용수 100% 조성량
활성 물질을 에탄올(10%)중에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 등장성으로 만든 주사용수를 첨가하여 100%로 만든다. 혼합물을 앰풀에 채우고 멸균시킨다.
실시예 31
화합물 111을 함유한 크림 제제
화합물 111(10g)을 옥틸도데실 미리스테이트(250g)에 용해시켜 A 부분을 형성한다. 메틸파라벤(1g)과 프로필파라벤(0.2g)을 페녹시에탄올(6g)에 용해시키고 0.025 M 인산염 완충액(pH 7.5, 632.8g)와 혼합하여 B 부분을 형성한다. 세토스테아릴 알코올(50g) 및 ARLACEL 165™(50g)을 용기에서 70°내지 80°로 녹였다. A 부분을 첨가하고 60°-70°로 가열한다. 마찬가지로 수성상을 60°-70°로 가열하고 고속 교반하에 용융된 오일상으로 서서히 첨가한다. 균질화된 성분을 실온으로 냉각시킨다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2및 R3은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, -CONH2, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고, 또한 R2는 수소이고, R3은 카복시 또는 카바모일일 수 있으며,
    R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이고,
    X는 산소 또는 황이며,
    Q는 -(CO)-, -(CS)- 또는 결합이고,
    Y는 치환되지 않거나, 치환체 R5{여기서, R5는 할로겐, 하이드록시, 머캅토,트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 아지도, 니트로, -COOH, -CONH2, -CONHR' 또는 -COONR'R'(여기서, R'는 (C1-C3)알킬이다)이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C15)알킬, (C2-C15)올레핀 그룹, (C3-C10)모노사이클릭 탄화수소 그룹 또는 페닐, 치환체 R5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 화학식 -(Z-O)n-Z의 그룹(여기서, Z는 (C1-C3)알킬이고, n은 1 이상의 정수이다)이며, 그룹 Y에서 원자의 연속적인 선형 서열은 15를 초과하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이며,
    R3이 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    R4가 수소, (C1-C2)알킬 또는 알릴이고,
    X가 산소이며,
    Q가 -(CO)- 또는 결합이고,
    Y가 치환되지 않거나, 치환체 R5{여기서, R5는 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C2)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 아지도, -COOH, -CONH2, -CONHR' 또는 -CONR'R'(여기서, R'는 (C1-C2)알킬이다)이다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 (C6-C10)알킬, (C2-C10)올레핀 그룹, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알켄 그룹 또는 페닐, 치환체 R5의 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C5)알킬 및 화학식 -(Z-O)n-Z의 그룹(여기서, Z는 (C1-C3)알킬이고, n은 1 이상의 정수이다)이며, 그룹 Y에서 원자의 연속적인 선형 서열이 9를 초과하지 않으며, 바람직하게는 Q-Y가 치환되지 않거나, 치환체 R5의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 -(CO)-(C5)알킬 또는 -(CS)-(C5)알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이며,
    R3이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C2)알킬이고,
    Y가 치환되지 않거나, 치환체 R5(여기서, R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, (C1-C2)알콕시카보닐, -COOH, -CONH2또는 CON(CH3)2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C5-C7)알킬 또는 (C2-C4)알케닐, 치환체 R5의 하나 이상의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬, 또는 화학식 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3의 그룹인 화합물.
  4. Y가 -CF3인 경우, Q가 -(CO)-이 아닌 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]숙신남산(화합물 101),
    2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]옥탄아닐리드(화합물 102),
    4-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부탄아닐리드(화합물 103),
    에틸 2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]숙신아닐레이트(화합물 104),
    2-(2-메톡시-에톡시)-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 105),
    N,N-디메틸-N'-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐숙신아미드(화합물 106),
    2-하이드록시-2'-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 109),
    2-아미노-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 110),
    에틸 2-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]아닐리노]아세테이트(화합물 111),
    5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]부트-3-엔아닐리드(화합물 115),
    5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-4-메틸펜탄아닐리드(화합물 116),
    N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 119),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 120),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 122),
    N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 123),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 124),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 126), 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R1, R2, R3, R4, Q 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 129),
    2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]옥탄아닐리드(화합물 130),
    4-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]부탄아닐리드(화합물 131),
    에틸 2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]숙신아닐레이트(화합물 132),
    2-(2-메톡시-에톡시)-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 133),
    N,N-디메틸-N'-2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐숙신아미드(화합물 134),
    2-하이드록시-2'-[3-플루오로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 137),
    2-아미노-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아세트아닐리드(화합물 138),
    에틸 2-[2-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]아닐리노]아세테이트(화합물 139),
    5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]부트-3-엔아닐리드(화합물 143),
    5'-브로모-2'-[3-클로로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]-4-메틸펜탄아닐리드(화합물 144),
    N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 147),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 148),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 150),
    N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 151),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 152),
    N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸(티오벤조일))-페닐아미노]페닐]-숙신남산(화합물 154), 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2중의 하나 또는 둘 다가 바람직하게는 오르토 위치에 존재하는 하나의 치환체인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 및 ,임의로, 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(살라조피린)으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택된 제2 활성 성분과 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증 장 질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS, 골다공증 및 좌창의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  11. 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 만성 염증 장 질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부질환(예: 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 또는 골다공증을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 유효량을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-강하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(살라조피린)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 성분과 함께 투여함을 특징으로 하여, 당해 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
KR1020027000675A 1999-07-16 2000-07-11 ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α억제제로서의 아미노벤조페논 KR20020022778A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14416699P 1999-07-16 1999-07-16
US60/144,166 1999-07-16
PCT/DK2000/000385 WO2001005746A1 (en) 1999-07-16 2000-07-11 AMINOBENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020022778A true KR20020022778A (ko) 2002-03-27

Family

ID=22507383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027000675A KR20020022778A (ko) 1999-07-16 2000-07-11 ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α억제제로서의 아미노벤조페논

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6566554B1 (ko)
EP (1) EP1210320B1 (ko)
JP (1) JP2003505361A (ko)
KR (1) KR20020022778A (ko)
CN (1) CN1181048C (ko)
AT (1) ATE277891T1 (ko)
AU (1) AU769138B2 (ko)
CA (1) CA2379273A1 (ko)
CZ (1) CZ200283A3 (ko)
DE (1) DE60014404T2 (ko)
DK (1) DK1210320T3 (ko)
ES (1) ES2228555T3 (ko)
HK (1) HK1047273A1 (ko)
HU (1) HUP0201846A3 (ko)
PL (1) PL352944A1 (ko)
PT (1) PT1210320E (ko)
RU (1) RU2239628C2 (ko)
SI (1) SI1210320T1 (ko)
WO (1) WO2001005746A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
ATE515265T1 (de) * 1998-03-27 2011-07-15 Univ Oregon Health & Science Vitamin d und dessen analoge zur behandlung vom tumoren und anderen hyperproliferativen erkrankungen
AU2001260081B2 (en) 2000-05-22 2005-07-28 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
AU2001278956B2 (en) * 2000-07-18 2007-04-05 Genzyme Corporation Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d
KR100896667B1 (ko) * 2001-08-28 2009-05-14 레오 파마 에이/에스 신규한 아미노벤조페논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
AU2003287917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Leo Pharma A/S Novel aminobenzophenone compounds
AU2004259264B2 (en) * 2003-07-24 2011-01-06 Leo Pharma A/S Novel aminobenzophenone compounds
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
ATE455768T1 (de) 2004-12-13 2010-02-15 Leo Pharma As Triazolsubstituierte aminobenzophenonverbindungen
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
DK2848258T3 (en) * 2005-10-26 2018-03-19 Novartis Ag Treatment of familial Mediterranean fever with anti-IL-1beta antibodies
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047273A1 (en) 2003-02-14
DK1210320T3 (da) 2005-01-31
CA2379273A1 (en) 2001-01-25
CN1361763A (zh) 2002-07-31
HUP0201846A3 (en) 2002-11-28
RU2239628C2 (ru) 2004-11-10
AU769138B2 (en) 2004-01-15
PT1210320E (pt) 2005-01-31
DE60014404D1 (de) 2004-11-04
JP2003505361A (ja) 2003-02-12
WO2001005746A1 (en) 2001-01-25
ATE277891T1 (de) 2004-10-15
CN1181048C (zh) 2004-12-22
EP1210320B1 (en) 2004-09-29
HUP0201846A2 (en) 2002-10-28
CZ200283A3 (cs) 2002-06-12
EP1210320A1 (en) 2002-06-05
DE60014404T2 (de) 2006-02-09
US6566554B1 (en) 2003-05-20
SI1210320T1 (en) 2005-02-28
PL352944A1 (en) 2003-09-22
AU5806800A (en) 2001-02-05
ES2228555T3 (es) 2005-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020022778A (ko) ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α억제제로서의 아미노벤조페논
EP1202957B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
JP4684515B2 (ja) ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
AU2006200717A1 (en) Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
KR20020022774A (ko) ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α 억제제로서의 아미노벤조페논
RU2247719C2 (ru) Аминобензофеноны как ингибиторы il-1 бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний
KR20020013961A (ko) 신규한 아미노벤조페논
RU2361855C2 (ru) Аминобензофеноны
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application