KR20020022773A

KR20020022773A - 디아실히드라진 유도체

Info

Publication number: KR20020022773A
Application number: KR1020027000551A
Authority: KR
Inventors: 홀쯔만귄터; 굿맨시몬; 케쓸러호르스트; 깁슨크리스토프; 술요크가보르
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-07-14
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2002-03-27
Also published as: EP1194401A1; CA2379041A1; CZ200219A3; CN1210256C; CN1360568A; PL352966A1; HUP0202371A3; DE50003660D1; WO2001005753A1; PT1194401E; DE19932796A1; ATE249427T1; JP2003505365A; HK1047085A1; SI1194401T1; MXPA02000415A; HUP0202371A2; DK1194401T3; ZA200201225B; AR024741A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 디아실히드라진 유도체, 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 이는, 인테그린 억제제이고 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관재생술 후의 재협착에 대항하기 위해, 또는 혈관신생에 의해 유지 또는 증식되는 병리학적 과정동안 사용될 수 있다:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, X, Y, Z, R¹, R²및 R³는 제 1 항에 인용된 의미를 가짐].

Description

디아실히드라진 유도체{DIACYLHYDRAZINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 디아실히드라진 유도체, 그의 생리학적 허용가능 염 및 용매화물에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는이고,

Z 는 N-R²또는 CH-R²이고,

R¹, R²는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A 이고,

R³는 H, Ar 또는 Het 이고,

R⁴는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

Ar 은 비치환되거나 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되고, A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐로 치환되어, 비치환 또는 치환 비페닐이 형성될 수 있는 페닐이거나, 비치환 또는 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되는 나프틸이고;

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고;

Het 는 포화, 또는 부분적 또는 전체적 불포화된 5 내지 10 개의 고리원을 갖는 단일 또는 이환형 복소환식 라디칼이고, 이 중, 1 또는 2 개의 질소 및/또는 1 또는 2 개의 황 또는 산소 원자가 존재할 수 있고, 복소환식 라디칼은 CN, Hal, OH, OA, CF₃, A, NO₂또는 OCF₃로 단일 또는 이치환될 수 있고,

Het¹은 비치환되거나 Hal, A, OA, Ar, OAr, 아릴알킬, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃로 단일 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고,

n 은 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

m, o 는 0, 1 또는 2 이다].

부분적으로 유사한 화합물이 EP 0 632 016, WO 97/26250, WO 97/24124 또는 DE 198 31 710 에 공지되어 있다.

본 발명은 특히 약제의 제조에 사용 가능한 유익한 성질을 갖는 신규한 화합물의 발견 목적을 기초로 한다.

화학식 Ⅰ 의 화합물, 및 그의 염은, 우수한 내성 (tolerability) 과 연계된 매우 유익한 약리학적 성질을 갖는다. 무엇보다도, 그들은 인테그린(integrin) 억제제로서 작용하고, 특히αv-, β3-, β5- 또는 β6-인테그린 수용체와 리간드와의 상호 작용, 예를 들어 인테그린 수용체에 피브리노겐의 결합을 억제한다.

인테그린은 다수의 세포-매트릭스 또는 세포-세포 유착 과정에서 중요한 역할을 하는, 복소이량체성(heterodimeric) 계열 Ⅰ 막투과 수용체의 군에 속한다(문헌 [Tuckwell 등, 1996, Symp. Soc. Exp. Biol. 47]). 개략적으로, 이들은 3 개의 계열로 구분될 수 있다: 세포외 매트릭스의 수용체인 β1-인테그린, 백혈구 상에서 활성화 가능하고 염증성 과정에서 유발되는 β2-인테그린, 및 상처 회복 및 기타 병리학적 과정에서 세포 반응에 영향을 주는 αv-인테그린 (문헌 [Marshall and Hart, 1996, Semin. Cancer Biol. 7, 191]). 리간드 결합에 대한 상대 친화도 및 특이성은 각종 α- 및 β-서브유니트의 조합에 의해 결정된다.

본 발명에 따른 화합물은 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αⅡbβ3, 및 또한 αvβ6 및 αvβ8 인 경우 특히 효과적이고, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6, 및 또한 αⅡbβ3 인 경우 바람직하다.

αvβ6 는 상피 조직의 배상 과정(reparation process) 동안 증가적으로 형성되고, 바람직하게는 천연 매트릭스 분자 피브로넥틴 및 테나신을 결합시키는 (문헌 [Wang 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15(5), 664]) 상대적으로 희귀한 인테그린이다 (문헌 [Busk 등, J. Biol. Chem. 1992, 267(9), 5790]). αvβ6 의 생리학적 및 병리학적 기능은 아직 상세히 공지되지는 않았으나; 상기 인테그린이 상피 세포가 관련되는 병리학적 과정 및 장애 (예. 염증, 상처 회복, 종양) 에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 따라서, αvβ6 는 상처의 각화세포(keratinocyte) 상에서 발현되고 (문헌 [Haapasalmi 등, J. Invest. Dermatol. 1996, 106(1), 42]), 이는 상처 회복 과정 및 염증 이외에도, 예를 들어 건선, 수포성 천포창, 피부염 및 홍반과 같은 피부의 기타 병리학적 과정, 및 또한 낭성 섬유증, 자궁내막증, 간경화 또는 치주염 또한 상기 인테그린의 작용약 또는 길항제의 영향을 받을 수 있음을 나타낸다. 추가로, αvβ6 는 호흡관의 상피에서도 역할을 하므로(문헌 [Weinacker 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995, 12(5), 547]), 상기 인테그린의 적합한 작용약/길항제를, 예를 들어 기관지염, 천식, 폐 섬유증 및 호흡관의 종양과 같은 호흡관의 장애에 대해 성공적으로 사용하는 것이 가능할 수 있다. 끝으로, αvβ6 가 장의 상피에서도 역할을 하므로 적당한 인테그린 작용약/길항제가 위장관의 염증, 종양 및 상처를 치료하는데 사용될 수 있다는 것이 공지되었다.

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염이, 상기 언급된 수용체를 갖는 세포상에 가용성 분자로서 작용할 수 있거나, 만약 그들이 표면에 부착되는 경우, 그들은 αvβ6 -중재 세포 유착에 대한 인공 리간드라는 것이 공지되었다. 특히, 그들은 예를 들어, 피브로넥틴의 결합과 같은 다른 리간드와 수용체의 상호 작용을 특히 억제하는 αvβ6 인테그린 억제제로서 작용한다.

특히, 본 발명에 따른 화합물은 비트로넥틴 수용체 αvβ3 의 효능성 억제제 및/또는 αvβ6 수용체의 효능성 억제제이다.

αvβ3 인테그린은 수 개의 세포, 예를 들어, 내피세포, 예를 들어 대동맥의 혈관 평활근 세포, 골질 매트릭스 (파골세포) 를 분해하는 세포 또는 종양 세포상에 발현한다.

본 발명에 따른 화합물의 작용은, 예를 들어 문헌 [J.W. Smith 등, J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 기술된 방법을 사용하여 예증될 수 있다.

문헌 [Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864, B. Felding-Habermann 및 D.A. Cheresh] 는, 각종 현상 및 증상에 대해 특히 비트로넥틴 수용체 αvβ3 에 관한 유착 수용체로서 인테그린의 중요성을 기술한다.

혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질간의 상호작용에 대한 혈관신생(angiogenesis) 형성의 의존성이 P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh 에 의해, 문헌 [Science 1994, 264, 569-671] 에 기술된다.

P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G.Klier 및 D.A. Cheresh 는 문헌 [Cell 1994, 79, 1157-1164] 에서 상기 상호 작용의 억제, 따라서 환형 펩티드에 의한 혈관신생 혈관 세포의 아폽토시스 (프로그램된 세포사멸: Programmed cell death) 의 개시 가능성을 기술한다. 그들은 예를 들어, 아폽토시스를 개시함으로써, 종양의 수축을 유발하는 αvβ3 에 대한 αvβ3 길항제 또는 항체를 기술한다.

문헌 [F. Mitjans 등, J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838] 의 방법과 유사하게, 본 발명에 따른 화합물도 상응하는 매트릭스 단백질상의 생존 세포의 유착 및 이에 따라서, 매트릭스 단백질에의 종양 세포의 유착도 방지할 수 있다는 실험적 증거가 세포 유착 시험에서 수득될 수 있다.

문헌 [J. Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822] 에서, P.C. Brooks 등은 는 암을 제어하고 종양 유도된 혈관신생 장애를 치료하기 위한 α_vβ₃길항제를 기술한다. 상기 화합물은 인테그린에 대한 금속 프로테나아제의 결합을 억제하여, 세포가 프로테나아제의 효소적 활성을 이용하는 것을 방해한다. 예는 문헌 [P.C. Brooks 등, Cell 1996, 85, 683-693] 에 기술된 바와 같이, 시클로-RGD 펩티드에 의해 비트로넥틴 수용체 αvβ3 에 결합하는 MMP-2 (매트릭스 메탈로프로테나아제 2) 의 억제로써 주어진다.

따라서, 의약적으로 활성인 화합물로서, 특히 종양 장애, 골다공증, 골용해성 장애를 치료하고 혈관신생의 억제를 위해서 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물을 사용하는 것이 가능하다.

인테그린 수용체와 리간드, 예를 들어 피브리노겐 수용체 상의 피브리노겐 (당단백질 Ⅱb/Ⅲa) 의 상호 작용을 차단하는 화학식 Ⅰ 의 화합물은, GPⅡb/Ⅲa 길항제로서, 전이에 의한 종양 세포의 전파를 억제한다. 이는 하기 관찰로써 예증된다:

종양 세포는 혈소판과 종양 세포의 상호작용에 의한 미세응집물 (미세혈전) 의 형성에 의해 국소 종양에서 혈관 시스템으로 전파한다. 미세응집물에서 보호되어, 종양 세포는 차폐되어 면역 시스템의 세포에 의해 인지되지 않는다. 이들 미세응집물은 그들 자신이 혈관벽에 자리잡아, 조직으로의 종양 세포 침투를 더욱 용이하게 할 수 있다. 미세 혈전의 형성은 활성화된 혈소판 상의 피브리노겐 수용체에 결합하는 피브리노겐에 의해 중재되기 때문에, GPⅡb/Ⅲa 길항제는 효과적인 전이 억제제로서 간주될 수 있다.

혈소판 피브리노겐 수용체에의 피브리노겐, 피브로넥틴 및 폰 빌레브란트 (Von-Willebrand) 인자의 결합 이외에도, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 또한 다른 유착성 단백질, 예를 들어 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌이, 각종 유형의 세포 표면상의 상응하는 수용체에 결합하는 것을 억제한다. 특히, 그들은 혈소판 혈전의 형성을 억제하므로, 혈전증, 졸중, 심근 경색, 염증 및 동맥 경화증의 치료에 사용될 수 있다.

혈소판 응집에 대한 억제 효과는 문헌 [Nature 1962, 4832, 927-929] 의 본 (Born) 의 방법을 사용하여 시험관내에서 예증될 수 있다.

유기체에서 의약적으로 활성인 화합물의 흡수에 대한 척도는 그것의 생체 이용율이다.

의약적 활성 화합물이 유기체에 주사 용액의 형태로 정맥내 투여되는 경우, 그의 절대 생체 이용율, 즉 변하지 않는 전신성 순환, 즉 거대 순환에 유입되는 약제의 백분율이 100% 이다.

치료상으로 활성인 화합물이 경구 투여되는 경우, 활성 화합물은 일반적으로 고체로서 제형내에 존재하고, 따라서 침투 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막,비(鼻)세포막 또는 피부, 특히 각질층을 극복하거나, 신체에 의해 재흡수될 수 있도록 우선 용액으로 변해야 한다. 약물동력학적 데이타, 즉 생체이용율에 대한 데이타가 문헌 [J. Shaffer 등, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318] 의 방법과 유사하게 수득될 수 있다.

본 발명은 치료상 활성 화합물로서 사용되는 청구항 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 생리학적 허용가능 염 및/또는 용매화물을 제공한다.

따라서 본 발명은 인테그린 억제제로서 사용되는 청구항 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 생리학적 허용가능 염 및/또는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 질병의 제어에 사용되는 청구항 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 생리학적 허용가능 염 및/또는 용매화물을 제공한다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 의약적으로 활성인 화합물로서, 의학 및 수의학에서, 특히 심혈관 장애, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 졸중, 협심증, 종양 질환 (예. 종양 성장 또는 종양 전이), 골다공증과 같은 골용해성 질환, 병리학적 혈관신생 질환, 예컨대, 염증, 안과학적 질환, 당뇨성 망막증, 황반변성, 근시, 눈 히스토플라스마증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 신생혈관 (rubeotic) 녹내장, 궤양성 대장염, 크론 병(Crohn's Disease), 아테롬성 동맥경화증, 건선, 수포성 천포창, 피부염, 홍반, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 자궁내막증, 간경화, 치주염, 혈관재생술 후의 재협착, 다중성 경화증, 바이러스성 감염, 세균성 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위해, 급성 신부전의 경우 및 치유 과정을 돕는 상처 치유의 경우 사용될 수 있다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 항균 작용 물질로서 생체 적합 물질, 임플란트, 카테터 또는 심장 박동 조절 장치가 사용되는 수술 과정에서 사용될 수 있다.

여기에서, 이들은 방부 작용을 갖는다. 항균 작용의 효능은 문헌 [P. Valentin-Weigund 등, Infection and Immunity, 1988, 2851-2855] 에 기술된 방법으로 예증될 수 있다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 피브리노겐 결합의 억제제, 즉 혈소판 상의 피브리노겐 수용체의 리간드이므로, 예를 들어, 그들이 방사성 또는 UV 검출가능 라디칼로 치환되는 경우, 생체내 혈관 시스템내의 혈전의 검출 및 위치 측정에 대한 진단 보조제로서 사용될 수 있다.

피브리노겐 결합의 억제제로서, 또한 화학식 Ⅰ 의 화합물은 상이한 활성 단계에서 혈소판의 대사 또는 피브리노겐 수용체의 세포내 시그날 메카니즘의 연구를 위한 효과적인 보조제로서 사용될 수도 있다. 혼입되는 "라벨" 의 검출가능 단위체, 예를 들어³H 에 의한 동위원소 표식은 수용체 결합 후 상기 메카니즘의 연구를 가능케 한다.

하기 약어가 사용된다:

Ac 아세틸

Aza-Gly H₂N-NH-COOH

BOC tert-부톡시카르보닐

CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐

DCCI 디시클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

EDCI N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드

Et 에틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Gly 글리신

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

Me 메틸

MBHA 4-메틸벤즈히드릴아민

Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐

NMP N-메틸피롤리돈

NMR 핵 자기 공명

HONSu n-히드록시숙신이미드

OBzl 벤질 에스테르

OtBu tert-부틸 에스테르

Oct 옥타노일

OMe 메틸 에스테르

OEt 에틸 에스테르

Pbf 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐

β-phe β-페닐알라닌

POA 페녹시아세틸

R_f값 머무름 인자

RP 역상

RT 머무름 시간

Sal 살리실로일

TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

Trt 트리틸 (트리페닐메틸).

화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로, 복수개의 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기 형태 (예. D- 및 L- 형태) 및 그의 혼합물 (예. DL 형태) 는 화학식 Ⅰ 에 포함된다.

또한, 본 발명의 청구항 제 1 항에 따른 화합물은 소위 프로드러그 유도체, 즉 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 유도되고 유기체내에서 본 발명에 따른 활성 화합물로 재빠르게 절단되는 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함한다.

또한 이들은 예를 들어, 문헌 [Int. J. Pharm. 1995, 115, 61-67] 에 기술된 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도물질을 포함한다.

또한, 본 발명의 청구항 제 1 항에 따른 화합물은, 카르복실기가 대사적으로 불안정한 약제학적 허용가능 에스테르 또는 아미드로 전환된 화학식 Ⅰ 의 화합물의 유도체를 포함한다.

추가로, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 치환체로서 유리 아미노기 또는 유리 히드록실기는 적당한 보호기를 가질 수 있다.

화학식 Ⅰ 의 화합물의 용매화물은, 불활성 용매 분자와 화학식 Ⅰ 화합물과의 첨가 화합물로서 간주되며, 이는 그의 상호 인력에 기인하여 형성된다. 용매화물의 예는 단일 또는 이수화물, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 부가 생성물이다.

또한, 본 발명은, 하기를 특징으로 하는 청구항 제 1 항 에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다:

a) Z 가 N-R²인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나,

[식 중, X, Y, R¹및 R²는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 아미노기는 적당한 아미노 보호기로 보호됨]

[식 중, R²및 R³는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 히드록실기는 적당한 히드록실 보호기로 보호되거나 고체 상에 부착됨];

b) 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나,

[식 중, X 및 Y 는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 아미노기는 적당한 아미노 보호기로 보호됨]

[식 중, R¹, R², R³및 Z 는 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 유리 히드록실기는 적당한 히드록실 보호기로 보호되거나 고체 상에 부착됨];

c) 화학식 Ⅰ 의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여, 그의 관능성 유도체 중 하나로부터 유리시킴,

및/또는 화학식 Ⅰ 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리함으로써 그의 염 중 하나로 전환시킴.

전체 발명에 대해, 예를 들어 R²와 같이 1 회 초과로 존재하는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있음(즉, 서로 독립적임)이 적용된다.

상기 화학식에서, A 는 선형 또는 분지형이고, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬이다. A 는 바람직하게, 메틸, 추가로 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한, n-펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다.

A 는 특히 바람직하게는 메틸이다.

아미노 보호기는 바람직하게 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 페닐아세틸, 벤조일, 톨루오일, POA, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐, CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, Fmoc, Mtr 또는 벤질이다.

Fmoc 가 특히 바람직하다.

Ar 은 바람직하게 비치환된 페닐, 더 바람직하게는 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되고, 또한 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로 치환되어 비치환 또는 치환된 비페닐이 형성될 수 있는 페닐이다. A 및 Hal 은 상기 또는 하기에 열거된 바람직한 또는 특히 바람직한 의미를 갖는다.

Ar 은 더 바람직하게 비치환 나프틸, 또는 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환된 나프틸이고, 식 중, A 및 Hal 은 상기 또는 하기에 열거된 바람직한 또는 특히 바람직한 의미를 갖는다.

따라서, Ar 은 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디히드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디트리플루오로메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디니트로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐이다. 하지만 비치환 비페닐 또는 다른 치환된 비페닐이 또한 더욱 선호되며, 특히 바람직하게는 4-비페닐 또는 3-비페닐, 4'-(2-메틸비페닐), 4'-(3-메틸비페닐), 4'-(4-메틸비페닐), 3'-(2-메틸비페닐), 3'-(3-메틸비페닐), 3'-(4-메틸비페닐), 4-(2-메틸비페닐), 4-(3-메틸비페닐), 3-(2-메틸비페닐), 3-(4-메틸비페닐), 4'-(2-플루오로비페닐), 4'-(3-플루오로비페닐), 4'-(4-플루오로비페닐), 3'-(2-플루오로비페닐), 3'-(3-플루오로비페닐), 3'-(4-플루오로비페닐), 4-(2-플루오로비페닐), 4-(3-플루오로비페닐), 3-(2-플루오로비페닐) 또는 3-(4-플루오로비페닐) 이 선호된다. 하지만, 또한 비치환 나프탈린-1-일 또는 나프탈린-2-일이 더욱 선호된다.

Ar 은 특히 바람직하게는 페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, o- 또는 m-니트로페닐, p-트리플루오로메톡시페닐, p-메톡시페닐, 3,5-디클로로-2-히드록시페닐, 나프탈린-1-일, 비페닐-4-일 또는 4'-(4-플루오로비페닐) 이다.

아르알킬은 바람직하게는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸, 특히 바람직하게는 벤질이다.

Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 이다.

Het 는 5 내지 10 개의 고리원을 갖는 포화, 또는 부분적 또는 완전 불포화된 단일- 또는 이환식 복소환식 라디칼이고, 이 중, 1 또는 2 개의 질소 및/또는 1 또는 2 개의 황 또는 산소 원자가 존재할 수 있고, 복소환식 라디칼은 CN, Hal, OH, OA, CF₃, A, NO₂또는 OCF₃로 단일 또는 이치환될 수 있다.

Het 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딜, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤지미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다. 또한 복소환식 라디칼은 부분적 또는 완전 수소화될 수 있다. 따라서, Het 는 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, -2- 또는 4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제파닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀리닐일 수 있다.

Het 는 특히 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌릴이다.

Het¹은 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고, 이는 비치환 또는 Hal, A, OA, Ar, OAr, 아릴알킬, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃로 단일- 또는 이치환가능하고, 여기에서 Hal, A, 아릴알킬 및 Ar 은 상기 의미 중 하나를 갖는다.

Het¹는 바람직하게는 비치환 또는 치환된 2- 또는 3-피롤릴, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-피라지닐이다. 특히 피리딘-2-일, 이미다졸-2-일 또는 4-메틸피리딘-2-일이 선호된다.

Het¹-NH 는 바람직하게는 피롤-2- 또는 피롤-3-일아민, 이미다졸-2-, 이미다졸-4- 또는 이미다졸-5-일아민, 피라졸-3-, 피라졸-4- 또는 피라졸-5-일아민, 피리드-2-, 피리드-3- 또는 피리드-4-일아민, 피리미딘-2-, 피리미딘-4-, 피리미딘-5- 또는 피리미딘-6-일아민, 피리다진-3- 또는 피리다진-4-일아민, 피라진-2- 또는 피라진-3-일아민이고, 여기에서 상기 복소환식 고리는 바람직하게는 알킬로 치환될 수 있다.

Het¹-NH 는 특히 바람직하게는 피리드-2-일아민, 이미다졸-2-일아민 또는 4-메틸피리딘-2-일아민이다.

OA 는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고, 추가로 또는 펜틸옥시 또는 헥실옥시이다.

R¹은 바람직하게는 H 또는 A 이고, 여기에서 A 는 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히 H 이다.

R²는 바람직하게는 H 또는 A 이고, 여기에서 A 는 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히 H 이다.

R³는 바람직하게는 H, Ar 또는 Het 이고, 여기에서 Ar 및 Het 는 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히 H, 페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, o- 또는 m-니트로페닐, p-트리플루오로메톡시페닐, p-메톡시페닐, 3,5-디클로로-2-히드록시페닐, 나프탈린-1-일, 비페닐-4-일 또는 4'-(4-플루오로비페닐) 이다.

R⁴는 바람직하게는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃이고, 여기에서 A, 아릴알킬, Ar 및 Hal 은 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히 H 및 메틸이다.

X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH 이고, 여기에서 Het¹-NH는 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히, X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH-, 피리딘-2-일아미노, 이미다졸-2-일아미노 또는 4-메틸피리딘-2-일아미노이다.

Y 는 -(CH₂)_n- 또는

[식 중, n 은 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 3 또는 4 이고, m 은 0, 1 또는 2, 특히 0 이고, o 는 0, 1 또는 2 , 특히 0 또는 1 이고, R⁴는 상기 의미 중 하나를 가짐] 이다.

Z 는 N-R²또는 CH-R²이고, 여기에서 R²는 상기 의미 중 하나를 갖고, 특히 NH 또는 CH₂이다.

따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다. 몇몇 바람직한 화합물의 군은 하기 부분 화학식 Ⅰa 내지 Ⅰr 로 표현될 수 있고, 이는 화학식 Ⅰ 에 상응하고 여기에서 더욱 상세되지 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ 하에 정의된 바와 같으나,

Ⅰa) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 이고,

Ⅰb) 에서 Y 는이고,

Ⅰc) 에서 Z 는 N-R²이고,

Ⅰd) 에서 Z 는 CH-R²이고,

Ⅰe) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는 -(CH₂)_n이고,

Ⅰf) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 이고,

Y 는이고,

Ⅰg) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 이고,

R³는 Ar 이고,

Z 는 NH 이고,

Ⅰh) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 이고,

R³는 Ar 이고,

Z 는 NH 이고,

Y 는이고,

Ⅰi) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

R³는 Ar 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 이고,

Z 는 CH₂이고,

Ⅰk) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 이고,

R³는 Ar 이고,

Z 는 CH₂이고,

Y 는이고,

Ⅰm) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 또는이고,

Z 는 NH 또는 CH₂이고,

R¹, R²는 H 이고,

R³는 Ar 이고,

R⁴는 H 이고,

Het¹은 4-메틸피리딘-2-일, 피리딘-2-일 또는 이미다졸-2-일이고,

n 은 3 또는 4 이고,

m 은 0 이고

o 는 0 또는 1 이고,

Ⅰn) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 또는이고,

Z 는 NH 이고,

R¹, R²는 H 이고,

R³는 비치환되거나 OH, OA, OCF₃, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되고, 비치환되거나 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로 치환되어 비치환 또는 치환된 비페닐이 형성될 수 있는 페닐이거나, 비치환된 나프틸이고,

R⁴는 H 이고,

Het¹은 4-메틸피리딘-2-일, 또는 피리딘-2-일 또는 이미다졸-2-일이고,

n 은 3 또는 4 이고,

m 은 0 이고,

o 는 0 또는 1 이고,

Ⅰo) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 또는이고,

Z 는 CH₂이고,

R¹, R²는 H 이고,

R⁴는 H 이고,

n 은 4 이고,

m, o 는 0 이고,

Ⅰp) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 또는이고,

Z 는 NH 또는 CH₂이고,

R¹, R²는 H 이고,

R⁴는 H 이고,

n 은 3 또는 4 이고,

m 은 0 이고,

o 는 0 또는 1 이고,

Ⅰq) 에서 R³는 비치환된 비페닐-4-일이거나, Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

Ⅰr) 에서 X 는 H₂N-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH 이고,

Y 는 -(CH₂)_n- 또는이고,

Z 는 NH 또는 CH₂이고,

R¹, R²는 H 이고,

R⁴는 H 이고,

R³는 비페닐-4-일, 4-클로로페닐 또는 3,5-디클로로페닐이고,

n 은 3 또는 4 이고,

m 은 0 이고,

o 는 0 또는 1 이다.

그렇지 않으면, 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 문헌 (예를 들어, 표준 저서 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기술된 것과 같은 원래 공지된 방법에 의해 제조되고, 더욱 구체적으로는 공지되고 상기 반응에 적당한 반응 조건 하에서 제조된다. 상기 반응에서, 원래 공지되고 여기에 상세히 언급되지 않은 변형이 사용될 수도 있다.

원한다면, 출발 물질은 그자리에서 형성될 수도 있으므로, 이들은 반응 혼합물로부터 단리되지는 않으나, 즉시 더 반응되어 화학식 Ⅰ 의 화합물이 수득된다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 바람직하게 펩티드 합성조건 하에서 수득될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/Ⅱ, pp. 1 ~ 806 (1974)] 에 기술된 펩티드 합성의 통상적 방법을 사용하는 것이 유리하다.

화학식 Ⅰ 의 화합물의 직접적인 전구체는 고체상, 예를 들어, Merrifield (문헌 [Angew. Chem. 97, 801-812, 1985]) 에 따른 팽윤성 폴리스티렌 수지 상에서 합성될 수도 있다.

원칙적으로는, 예를 들어 고체상 펩티드 화학 또는 핵산 합성으로부터 공지된 모든 지지체들이 고체상으로 사용되기에 적당하다.

적당한 중합성 지지체 물질은, 바람직하게는 친수성을 갖는 중합성 고체상, 예를 들어 가교된 다당류 (예. 셀룰로스, 세파로스 또는 세파덱스), 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜 기재 중합체 또는 Tentakelpolymere이다. 사용되는 고체상은 바람직하게는 트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지, 4-메톡시트리틸 클로라이드 수지, 메리필드(Merrifield) 수지 및 왕 (Wang) 수지이다.

따라서, 화학식 Ⅱ 의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고, 이어서 보호기 또는 고체상을 제거하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 수득할 수 있다.

또한, 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 수득하는 것이 가능하다.

커플링 반응은 탈수제, 예를 들어 DCCI 또는 EDCI, 또한, 예를 들어, 프로판포스폰산 무수물 (문헌 [Angew. Chem. 1980, 92, 129] 참조), 디페닐포스포릴아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재하에서, 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸 술폭시드 중에서, 또는 상기 용매들의 존재하, 약 -10 내지 40, 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 희석 용액에서 작업하여, 분자간 펩티드 형성보다는 분자내 고리화를 촉진시키는 것이 유리하다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이다.

화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅳ 의 화합물 대신, 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅳ 의 화합물의 유도체, 바람직하게는 예 활성화된 카르복실산, 또는 카르보닐 할라이드, 대칭 또는 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르를 사용하는 것이 가능하다. 통상의 아실화 반응에서 카르보닐기의 활성화를 위한 상기 라디칼은 문헌 (예. 표준 저서 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]) 에 기술된다.

활성화된 에스테르는, 예를 들어 HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가로써 그자리에서 형성되는 것이 유리하다.

만약 카르보닐 할라이드가 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디에틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 사용되는 경우, 상기 반응은 일반적으로 불활성 용매내에서 수행된다.

알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른염을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다.

또한, 화학식 Ⅰ 의 화합물은, 그들을 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해로써 그들의 관능성 유도체로부터 유리시킴으로써 수득될 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 다르게는 화학식 Ⅰ 에 상응하지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신, 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기, 특히 H-N 기 대신 PG¹이 아미노보호기인 PG¹-N 기를 갖는 것 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신, 히드록실 보호기를 갖는 것, 예를 들어 화학식 Ⅰ 에 상응하지만, 기 -COOH 대신 기 -COOPG²(식 중, PG²는 히드록실 보호기임) 를 갖는 것을 포함한다.

또한, 이는 출발 물질의 분자내에 존재하는 수개의 동일하거나 상이한 보호된 아미노 및/또는 히드록실기에 대해서도 가능하다. 만약 보호기가 서로 다르게 존재한다면, 다수의 경우 그들은 선택적으로 갈라질 수 있다 (문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 제 2 개정, Wiley, New York 1991], 문헌 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, 제 1 개정, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994] 또는 문헌[H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Eds. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, pp. 631-701] 참조).

용어 "아미노 보호기" 는 일반적으로 공지이고, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호 (차단)하는 데 적당한 기에 관한 것이다. 통상적인 상기 기는, 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노 보호기는 목적하는 반응 (또는 반응 연속) 후 제거되므로, 그들의 성질 및 크기는 달리 결정적이지 않으나, 탄소수 1-20 인 것이 바람직하다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 관련하여 가장 광범한 의미로 해석된다. 이는 지방족, 방향지방족 (araliphatic), 방향족 또는 복소환식 카르복실산 또는 술폰산에서 유래한 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 및 무엇보다도 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루오일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, Boc, 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 알릴옥시카르보닐 (Aloc) 과 같은 알케닐옥시카르보닐, CBz (Z 와 동의어임), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 과 같은 아르알킬옥시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐 (Mtr) 과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, Fmoc 및 Aloc, 추가로 Z, 벤질 및 아세틸이다.

또한, 용어 "히드록실 보호기" 는 일반적으로 공지이고, 화학적 반응으로부터 히드록실기를 보호하는데 적당한 기와 관련된다. 통상적인 상기 기는 상기 언급된 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 및 또한, 추가로 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈이다. 히드록실 보호기는 목적하는 화학적 반응 또는 반응 연속 후 다시 제거되기 때문에, 그들의 성질 및 크기는 결정적이지 않으나; 탄소수 1-20, 특히 탄소수 1-10 인 기가 선호된다. 히드록실 보호기의 예는, 그 중에서도, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 아르알킬기, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루엔술포닐, 메틸 또는 tert-부틸과 같은 알킬기, 또한 알릴, 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 또는 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴 또는 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈과 같은 환형 아세탈, 테트라히드로피라닐 (Thp), 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질옥시메틸 (BOM) 또는 메틸티오메틸 (MTM) 과 같은 비환형 아세탈이다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 벤질, 아세틸, tert-부틸 및 TBS 이다.

각 경우에 사용되는 보호기에 대해, 화학식 Ⅰ 의 관능성 유도체로부터 화학식 Ⅰ 의 화합물의 유리는 문헌 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 제 2 개정, Wiley, New York, 1991] 또는 문헌 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, 제 1 개정, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994]) 에 공지되어 있다. 또한 여기에서 상세 언급되지 않은 원래 공지된 변형을 사용하는 것도 가능하다.

화학식 Ⅰ 의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매중, 연속적 증발하에서 당량의 산과 염기의 반응으로써 관련된 산 첨가염으로 전환될 수 있다. 생리학적 허용 가능염을 산출하는 산은 특히 본 발명에 적당하다. 따라서 무기산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산, 추가로 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 복소환식 단일- 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤젠술폰산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코스 1-포스페이트, 나프탈렌 모노- 및 디술폰산, 또는 라우릴 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 생리학적 허용가능 산과의 염, 예를 들어 피크르레이트가 사용되어 화학식 Ⅰ 의 화합물을 단리 및/또는 정제할 수 있다. 한편, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 염기 (예를 들어, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용하여 상응하는 금속, 또는 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있다. 또한, 적당한 염은 치환된 암모늄염, 예를 들어, 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필암모늄염, 모노에탄올-, 디에탄올- 또는 디이소프로필암모늄염, 시클로헥실-, 디시클로헥실암모늄염, 디벤질에틸렌디암모늄염, 또한, 예를 들어 아르기닌 또는 리신과의 염이다.

또한, 본 발명은 약제학적 제제의 제조를 위해 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그들의 약제학적 허용가능염의 사용을 제공한다.

또한, 본 발명은 특히 비(非)화학적 경로를 통해 제조되는, 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 하나의 그의 생리학적 허용가능염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 이러한 목적을 위해, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반 액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 적당하다면, 하나 이상의 추가의 활성 화합물의 배합으로 적당한 복용 형태가 될 수 있다.

상기 제제는 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장 투여 (예. 경구 투여), 비경구투여 또는 국부 투여에 적당하고, 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들어, 물, 식물유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 석유 젤리 (petroleum jelly) 이다. 정제, 환약, 코팅된 정제, 캡슐, 가루약, 과립, 시럽, 주스 또는 점적약이 특히 경구 투여를 위해 사용되고, 직장투여를 위해 좌약이 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 및 추가로 현탁액, 에멀션 또는 임플란트가 비경구투여를 위해 사용되고, 연고, 크림 또는 분말이 국부 투여를 위해 사용된다. 또한 신규한 화합물은 동결건조될 수 있고, 결과 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다. 언급된 제제는 살균될 수 있고/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제와 같은 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을주는 염, 완충 물질, 염료, 향미료 및/또는 수 가지의 기타 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로서 투여를 위해, 추진제 또는 추진제 혼합물 (예. CO₂또는 클로로플루오로카본)에 용해되거나 현탁된 활성 화합물을 함유하는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 여기에서, 활성 화합물은 편리하게 미분 형태로 사용되고, 여기에는 하나 이상의 부가적인 생리학적 허용가능 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입제용 용액은 통상의 흡입기의 보조로 투여 가능하다.

화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그들의 생리학적 허용가능 염은 질병, 특히 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염의 제어를 위한 인테그린 억제제로서 사용될 수 있다.

또한, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그들의 생리학적 허용가능 염은 혈관신생에 의해 유지 또는 증식할 수 있는 병리학적 과정, 특히 종양 또는 류마티즘성 관절염에도 사용된다.

상기 목적을 위해, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로, 기타 공지의 시판 펩티드와 유사하게, 특히 US-A-4 472 305 에 기술된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투약 단위 당 대략 0.05 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg 의 투약량으로 투여된다. 일일 투약량은 바람직하게는 대략 체중의 0.01 내지 2 mg/kg 이다. 하지만, 각 환자에 대한 특수 투약량은 가장 다양한 인자, 예를 들어, 사용되는 특수 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식생활, 투여 시간 및 경로, 및 배설 속도, 약제 배합 및 치료가 적용되는 특별한 질환의 심각도에 의존한다. 비경구 투여가 바람직하다.

또한, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 순수 인테그린의 제제에 대한 친화도 크로마토그래피 컬럼 제조를 위한 인테그린 리간드로서 사용될 수 있다.

결국, 리간드, 즉 화학식 Ⅰ 의 화합물은, 앵커 (anchor) 관능기, 예를 들어 Asp 의 카르복실기를 통해 중합체 지지체에 공유적으로 커플링된다. 인테그린의 정제를 위한 친화도 크로마토그래피 물질은, 아미노산의 축합에 대해 통상적이고 원래 공지된 조건 하에서 제조된다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하므로, 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 수득되는 라세미 혼합물은 원래 공지된 방법으로, 기계적 또는 화학적으로 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는 라세미 혼합물은 광학적 활성 분할제와의 반응으로 부분입체 이성질체로 전환될 수 있다. 적당한 분할제는, 예를 들어, 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 또는 β-캄포르술폰산과 같은 상이한 광학적 활성 캄포르술폰산이다. 또한, 광학적 활성 분할제 (예. 디니트로벤조일페닐글리신) 으로 충진된 컬럼의 보조로 거울상이성질체를 분리하는 것이 유리하고; 적당한 이동상은, 예를 들어 부피비 82:15:3 의 헥산/이소프로파놀/아세토니트릴 혼합물이다.

또한, 이미 광학적 활성인 출발 물질을 사용함으로써 상기 방법으로 화학식 Ⅰ 의 광학적 활성 화합물을 수득하는 것도 물론 가능하다.

상기 및 하기의 모든 온도는 ℃ 이다. 하기 실시예에서, "통상적 워크업" 은 하기를 의미한다: 물을 첨가하고, 필요하다면, pH 를 2 내지 10 의 값으로 하고, 필요하다면 최종 생성물의 구조에 따라 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제한다.

RT = 하기 시스템의 HPLC 에 대한 머무름 시간 (분):

Omnicrom YMC 사의 컬럼:

1. 4.6 ×250 mm, 5 ㎛, C₁₈(분석용);

2. 30 ×250 mm, 7 ㎛, C₁₈(제조용).

사용되는 이동상은 0.1% TFA 와 아세토니트릴 (B), 및 0.1% TFA 와 물 (A) 의 구배였다 (각 경우 데이타는 아세토니트릴의 부피 백분율이다). 머무름 시간 RT 는 1 ml/분 의 유속으로 측정되었다.

220 nm 에서 검출.

부분입체 이성질체는 바람직하게는 주어진 조건하에서 분리되었다.

질량 분석법 (MS) : ESI (전자 스프레이 이온화)

(M+H)⁺

FAB (고속 원자 충격)

(M+H)⁺

실시예 1:

1. 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온:

2 당량의 포스겐 (톨루엔 중 1.89 M; 4.2 ml) 을, 40 ml 의 디클로로메탄 및 40 ml 의 포화 NaHCO₃수용액 중 3.91 mmol 의 9H-플루오렌-9-일메틸 히드라진카르복실레이트의 용액에 첨가했다. 혼합물을 15 분간 교반한 후, 통상적으로 워크업하여, 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온 ("AB") 58 mg; IR (KBr): 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, 1224m, 918m, 758w, 740m cm^-1을 수득했다.

2. 수지 결합된 Fmoc-β-phe-OH ("BC"):

2.0 g 의 트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지 (이론적 로드 1.8 mmol) 를 20 ml 의 DMF 에서 세척했다. 이어서, 상기 수지를 20 ml 의 DMF 중, 2.7 mmol 의 Fmoc-β-Phe-OH 및 2.25 mmol DIPEA 의 용액과 혼합하였고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 흔들어준 후, 1 ml 의 메탄올을 첨가했다. 혼합물을 DCM (5 × 20 ml) 및 메탄올 (3 × 20 ml) 로 세척하고 건조시켰다.

3. 수지 결합된 Fmoc-azaGly- β-Phe ("CD"):

0.48 mmol/g 의 "BC" 를 DCM (2 × 7 ml) 및 NMP (1 × 7 ml) 로 세척한 후, 20 % 의 7 ml DMF 중 피페리딘으로 처음에 5 분간, 이어서 15 분간 2 회 탈보호화시켰다. 탈보호화된 수지를 NMP (5 × 7 ml) 및 무수 DCM (5 × 7 ml) 으로 세척하고, 7 ml 의 DCM 중 0.72 mmol "AB" 의 용액과 부가혼합시키고, 실온에서 90 분간 흔들었다.

수지를 DCM (5 × 7 ml) 및 NMP (5 × 7 ml) 로 세척하고, 건조시켰다.

"CD"

4. 3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-페닐-프로피온산

0.24 mmol 의 "CD" 를 NMP (7 ×5 ml) 로 세척하고, 7 ml DMF 중 20 % 의 피페리딘으로 처음에 5 분간, 이어서 15 분간 2 회 탈보호화시켰다. 이어서, 수지를 NMP (5 ×7 ml) 및 DMF (2 ×7 ml) 로 세척하고, 5 ml 의 DMF 중 0.48 mmol 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산, 0.48 mmol 의 HATU 및 2.4 mmol 의 콜리딘의 용액과 부가혼합하고, 실온에서 90 분간 흔들었다. 수지를 기술된 바와 같이 세척하고 탈보호화시켰다.

이어서, 수지를 4 ml 의 클로로포름 중 2.4 mmol 의 N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸 ("DE") 의 용액과 부가혼합하고, 50 ℃ 에서 16 시간동안 방치했다. 수지를 DCM, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척했다.

BOC 기를 제거하기 위해, 수지를 95 % 의 TFA 및 5 % 의 트리이소프로필실란의 혼합물 (5 ml) 과 실온에서, 처음에 90 분간, 이어서 30 분간 흔들었다. 용매의 제거 및 제조용 RP-HPLC 에 의한 정제로 3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.1 (0 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 385.1 ([M+H]⁺).

실시예 2:

1. 실시예 1 과 유사하게, "CD" 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)페닐아세트산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거 및 "DE" 와의 반응, BOC 기의 제거 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노페닐아세틸)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 4.3 (10 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 399.1 ([M+H]⁺).

2. 실시예 1 과 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(4-클로로페닐)알라닌의 반응으로 제조된 "EF":

의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거 및 "DE" 와의 반응, BOC 기의 제거 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노페닐아세틸)세미카르바지도]-3-(4-클로로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 22.8 (0 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 419.0 ([M+H]⁺).

실시예 3:

0.24 mmol 의 "CD" 를 NMP (7 ×5 ml) 로 세척하고, 7 ml DMF 중 20 % 의 피페리딘으로 처음에 5 분간, 이어서 15 분간 2 회 탈보호화시켰다. 이어서, 수지를 NMP (5 ×7 ml) 및 DMF (2 ×7 ml) 로 세척하고, 5 ml 의 DMF 중 0.48 mmol 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)발레르산, 0.48 mmol 의 HATU 및 2.4 mmol 의 콜리딘의 용액과 부가혼합하고, 실온에서 90 분간 흔들었다. 수지를 기술된 바와 같이 세척하고 탈보호화시켰다.

수지를 4 ml 의 클로로포름 중 2.4 mmol 의 N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸 ("DE") 의 용액과 연속적으로 혼합하고, 50 ℃ 에서 16 시간동안 방치했다. 수지를 DCM 으로 세척했다.

BOC 기를 제거하기 위해, 수지를 95 % 의 TFA 및 5 % 의 트리이소프로필실란의 혼합물 (5 ml) 과 실온에서, 처음에 90 분간, 이어서 30 분간 흔들었다. 용매의 제거 및 제조용 RP-HPLC 에 의한 정제로 3-[4-(3-구아니디노펜타노일)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 18.2 (0 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 365.1 ([M+H]⁺).

실시예 4:

실시예 3 과 유사하게, "EF" 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)발레르산과 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, "DE" 와의 반응, 및 BOC 기의 제거 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노펜타노일)세미카르바지도]-3-(4-클로로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 21.9 (0 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 399.1 ([M+H]⁺).

실시예 5:

0.60 mmol 의 "EF" 를 20 ml 의 NMP 로 세척하고, 20 ml DMF 중 20 % 의 피페리딘으로 처음에 5 분간, 이어서 15 분간 2 회 탈보호화시켰다. 이어서, 수지를 NMP (5 ×20 ml) 및 DMF (2 ×20 ml) 로 세척하고, 5 ml 의 DMF 중 0.90 mmol 의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산, 0.90 mmol 의 HATU 및 6.0 mmol 의 콜리딘의 용액과 부가혼합하고, 실온에서 밤새 흔들었다. 수지를 DMF, NMP 및 DCM 으로 세척했다. 세척된 수지를 고체상으로부터 절단시키기 위해, 이를 20 ml 의 DCM/아세트산/트리플루오로에탄올 (3:1:1) 의 혼합물로 실온에서 처음 90 분간, 이어서 30 분간 흔들었다.

용매를 제거하여 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(4-클로로페닐)-프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(4-클로로페닐)-프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.3 (10 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 448.1 ([M+H]⁺).

실시예 6:

1. 실시예 5 와 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(3,5-디클로로페닐)알라닌과의 반응으로 제조된 "FG":

의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응 및 수지로부터의 절단으로,

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(3,5-디클로로페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(3,5-디클로로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 483.4 ([M+H]⁺).

만약 수지로부터의 절단 및 여과에 의한 고체상의 제거 후, 반응 용액을 염산을 사용하여 pH 4.0 으로 산성화시킨다면, 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(3,5-디클로로페닐)프로피온산의 내부 염이 형성된다.

RT = 19.2 (0 →60 % B, 30 분).

2. 실시예 5 와 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(3-니트로페닐)알라닌과의 반응으로 제조된 "GH":

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(3-니트로페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(3-니트로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 14.9 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 459.5 ([M+H]⁺).

3. 실시예 5 와 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(4-플루오로페닐)페닐알라닌과의 반응으로 제조된 "HK":

의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응 및 수지로부터의절단으로,

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(4'-(4-플루오로)비페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(4'-(4-플루오로)비페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

4. 실시예 5 와 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(2-니트로페닐)알라닌과의 반응으로 제조된 "KL":

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(2-니트로페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(2-니트로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 14.7 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 459.5 ([M+H]⁺).

5. 실시예 5 와 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(4-트리플루오로메톡시페닐)알라닌과의 반응으로 제조된 "LM":

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.8 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 498.5 ([M+H]⁺).

실시예 7:

실시예 1.2 와 유사하게, 트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지를 Fmoc 보호 3-아미노프로피온산과의 반응시켜 수지 "LO" 를 수득하고:

이를 실시예 1.3 과 유사하게 탈보호화시키고, "AB" 와 반응시켜 "MN" 을 수득했다:

"MN".

실시예 5 와 유사하게, "MN" 을 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과 반응시켰다. 수지로부터의 절단 후, 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 에 의한 정제로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 7.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 338.4 ([M+H]⁺).

실시예 8:

1. 3-페닐글루타르산 무수물

10 mmol 의 3-페닐글루타르산과 30 mmol 의 아세트산 무수물을 환류하에서 그들이 완전히 용해될 때까지 가열했다. 냉각 후, 3 ml 의 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고 디에틸 에테르로 세척했다. 이로써 3-페닐글루타르산 무수물을 수득했다.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=2.85 (dd, 2H, CH(HCH)₂), 3.1 (dd, 2H, CH(CHH)₂), 3.4 (m, 1H, CH(CH₂)₂), 7.15-7.45 (m, 5H, 방향족 H).

2. 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산

2.0 mmol 의 3-페닐글루타르산 무수물과 2.0 mmol 의 Fmoc-히드라진을 30 ml 의 THF 에 용해시키고, 환류하에서 16 시간동안 가열했다. 이어서, 생성물을 50 ml 의 DCM 및 50 ml 의 1N HCl 용액으로 추출하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거했다. 용매의 제거로 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산을 수득했다.

RT = 10.4 (30 →80 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 910.8 ([2M+Na]⁺).

3. 5-[N'-(3-구아니디노벤조일)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산

5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산을 실시예 1 에 기술된 방법과 유사하게 탈보호화시켰다. 이어서, 탈보호화된 화합물을 4 ml 의 클로로포름 중 2.0 mmol 의 N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸 ("DE") 의용액과 부가혼합하고, 50 ℃ 에서 16 시간동안 방치했다. 감압하에서 용매를 제거했다. BOC 기를 제거하기 위해, 95 % TFA 및 5 % 트리이소프로필실란의 혼합물 (5ml) 와, 실온에서 처음 90 분간, 이어서 30 분간 교반했다. 용매의 제거 및 제조용 RP-HPLC 에 의한 정제로 5-[N'-(3-구아니디노벤조일)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.0 (10 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 384.1 ([M+H]⁺).

실시예 9:

1. 실시예 5 와 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로

4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-히드라지노카르보닐}-3-페닐부티르산, 아세테이트를 수득했다.

RT = 22.1 (10 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 413.1 ([M+H]⁺).

2. 실시예 5 와 유사하게, (3R)-5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로

(3R)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-히드라지노카르보닐}-3-(4-클로로페닐)부티르산, 아세테이트를 수득했다.

MS (FAB) : m/e = 447.9 ([M+H]⁺).

만약 수지로부터의 절단 및 여과에 의한 고체상의 제거 후, 반응 용액을 염산을 사용하여 pH 4.0 으로 산성화시킨다면, (3R)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-히드라지노카르보닐}-3-(4-클로로페닐)부티르산의 내부 염이 형성된다.

실시예 10:

실시예 3 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)발레르산과 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, "DE" 와의 반응 및 BOC 기의 제거로

4-[N'-(5-구아니디노펜타노일)히드라지노카르보닐]-3-페닐부티르산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.4 (0 →50 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 364.2 ([M+H]⁺).

실시예 11:

실시예 8.2 와 유사하게 글루타르산 무수물을 Fmoc-히드라진과 반응시켜, 제조된, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소펜탄산의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 실시예 5 와 유사한 반응으로

4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]-히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 337.4 ([M+H]⁺).

실시예 12:

1. 실시예 5 과 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(4-브로모페닐)알라닌의 반응으로 제조된 "NO":

의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응 및 수지로부터의 절단으로

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(4-브로모페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(4-브로모페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.0 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 493.4 ([M+H]^*).

2. 실시예 5 과 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(나프탈렌-1-일)알라닌의 반응으로 제조된 "OP":

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(나프탈린-1-일)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-(나프탈린-1-일)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.6 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 464.5 ([M+H]^*).

실시예 13:

1. 실시예 1 과 유사하게, "AB" 와 수지 결합된 Fmoc 보호 β-(4-트리플루오로메톡시페닐)알라닌의 반응으로 제조된 "LM":

의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, 및 "DE" 와의 반응, 및 BOC 기의 제거, 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

RT = 17.6 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 468.5 ([M+H]^*).

실시예 14:

1. 실시예 1 과 유사하게, "FG" 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, 및 "DE" 와의 반응, 및 BOC 기의 제거, 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-(3,5-디클로로페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.0 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 454.3 ([M+H]^*).

2. 실시예 1 과 유사하게, "OP" 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, 및 "DE" 와의 반응, 및 BOC 기의 제거, 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-나프틸프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 15.9 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 435.5 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, "NO" 의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산과의 반응, 이어서 Fmoc 기의 제거, 및 "DE" 와의 반응, 및 BOC 기의 제거, 및 수지로부터의 절단으로

3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-(4-브로모페닐)프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 14.9 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 464.3 ([M+H]^*).

4. 실시예 5 와 유사하게, "CD" 의 N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응 및 수지로부터의 절단으로

3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-페닐프로피온산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-{4-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]세미카르바지도}-3-페닐프로피온산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 13.2 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 414.5 ([M+H]^*).

실시예 15:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-브로모페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르산과의 반응으로

3-(4-브로모페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(4-브로모페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.0 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 492.4 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-브로모페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로

3-(4-브로모페닐)-5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 15.0 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 463.3 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-브로모페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로

5-[N'-{1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(4-브로모페닐)-5-옥소펜탄 [sic] 산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 15.4 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 462.3 ([M+H]^*).

실시예 16:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(4-플루오로페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(4-플루오로페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로

3-(4-플루오로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(4-플루오로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 14.1 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 431.5 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-플루오로페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로

3-(4-플루오로페닐)-5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 11.2 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 402.4 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-플루오로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 12.0 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 401.4 ([M+H]^*).

실시예 17:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(4-클로로페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로,

3-(4-클로로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(4-클로로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 16.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 447.9 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로,

3-(4-클로로페닐)-5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 13.9 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 418.9 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(4-클로로페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 417.9 ([M+H]^*).

4. 실시예 3 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-클로로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)발레르산 및 "DE" 와의 반응으로,

3-(4-클로로페닐)-5-[N'-(5-구아니디노펜타노일)-히드라지노]-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 13.7 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 398.5 ([M+H]^*).

실시예 18:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(3,5-디클로로페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 18.7 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 482.4 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 17.7 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 453.3 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 16.6 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 452.3 ([M+H]^*).

4. 실시예 9 와 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의

3-(피리드-2-일아미노)벤조산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-5-{N'-[3-(피리드-2-일아미노)벤조일]히드라지노}펜탄산, 아세테이트를 수득했다.

RT = 33.5 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 488.3 ([M+H]^*).

5. 실시예 3 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의

3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)발레르산 및 "DE" 와의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-5-[N'-(5-구아니디노펜타노일)히드라지노]-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

6. 실시예 9 와 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의

4-(피리드-2-일아미노)부티르산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(피리드-2-일아미노)부타노일]히드라지노]펜탄산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(피리드-2-일아미노)부타노일]히드라지노]옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

7. 실시예 9 와 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로페닐)펜탄산의

4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부티르산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부타노일]히드라지노]펜탄산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부타노일]히드라지노]펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 443.3 ([M+H]^*).

실시예 19:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(비페닐-4-일)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(비페닐-4-일)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로,

3-(비페닐-4-일)-4-{N'-[5-(4-메틸피리드-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

RT = 20.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 489.6 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(비페닐-4-일)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로,

3-(비페닐-4-일)-5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 460.5 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(비페닐-4-일)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-비페닐-4-일-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 19.6 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 459.5 ([M+H]^*).

실시예 20:

실시예 9 와 유사하게, 3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)펜탄산의

4-(피리딘-2-일아미노)부티르산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-5-옥소-{5-[4-피리드-2-일아미노)부타노일]히드라지노}펜탄산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-피리드-2-일아미노)부타노일]히드라지노}펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 470.3 ([M+H]^*).

2. 실시예 9 와 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)펜탄산의

4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부티르산과의 반응으로,

3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부타노일]히드라지노}펜탄산, 아세테이트를 수득했다.

제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-5-옥소-5-{N'-[4-(1H-이미다졸-2-일아미노)부타노일]히드라지노}펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 459.3 ([M+H]^*).

실시예 21:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(3-니트로페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3-니트로페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로,

3-(3-니트로페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

MS (ESI) : m/e = 458.5 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3-니트로페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(3-니트로페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 11.3 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 429.4 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(3-니트로페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(3-니트로페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

실시예 22:

1. 실시예 9 와 유사하게, 3-(4-메톡시페닐)글루타르산 무수물과 Fmoc-히드라진과의 반응으로 제조된 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-히드라지노]-5-옥소-3-(4-메톡시페닐)펜탄산의

N-(2-(4-메틸피리딜)-5-아미노발레르 [sic] 산과의 반응으로,

3-(4-메톡시페닐)-4-{N'-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일]히드라지노카르보닐}부티르산, 아세테이트를 수득했다.

RT = 13.7 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 443.4 ([M+H]^*).

2. 실시예 8 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-메톡시페닐)펜탄산의 "DE" 와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-구아니디노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(4-메톡시페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 10.6 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 414.4 ([M+H]^*).

3. 실시예 1 과 유사하게, 5-[N'-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)히드라지노]-5-옥소-3-(4-메톡시페닐)펜탄산의 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)벤조산 및 나프탈렌-2-일메틸 티오아세트이미데이트와의 반응으로,

5-{N'-[1-(3-아세트이미도일아미노페닐)메타노일]히드라지노}-3-(4-메톡시페닐)-5-옥소펜탄산, 트리플루오로아세테이트를 수득했다.

RT = 10.5 (0 →60 % B, 30 분)

MS (ESI) : m/e = 413.4 ([M+H]^*).

하기 실시예는 약제의 제조와 관련된다.

실시예 A: 주사 바이알

3 ℓ의 2 회 증류된 물 중, 100g 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 가 되도록하고, 멸균 여과 (sterile filtration) 시키고, 주사 바이알을 상기 용액으로 충진시키고, 이를 멸균 조건하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5 mg 의 활성 화합물을 함유한다.

실시예 B: 좌제

20 g 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 주형에 쏟아 붓고 냉각시킨다. 각 좌제는 20 mg 의 활성 화합물을 함유한다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 회 증류된 물 중, 1 g 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물, 9.38 g 의NaH₂PO₄ㆍ2H₂O, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조했다. 이를 pH 6.8 로 하고, 1 ℓ까지 채우고, 조사시켜 멸균시켰다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물을, 방부 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물, 4 kg 의 락토스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을, 통상적인 방식으로 정제로 압축하여, 각 정제는 10 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 한다.

실시예 F: 코팅된 정제

실시예 E 와 유사하게 정제를 압축하고, 이어서 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅제를 사용하여 통상적 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

경질 젤라틴 캡슐을 2 kg 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물로 통상적인 방식으로 충진시켜, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 한다.

실시예 H: 앰플

60 ℓ의 2 회 증류된 물 중 1 kg 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물의 용액을 멸균 여과시키고, 앰플을 상기 용액으로 충진시키고, 이를 멸균 조건하에서 동결 건조시키고, 멸균 조건하에서 밀폐시킨다. 각 앰플은 10 mg 의 활성 화합물을 함유한다.

실시예 I: 흡입 스프레이

14 g 의 화학식 Ⅰ 의 활성 화합물을 10 ℓ의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 통상의 시판 스프레이 용기에 충진시킨다. 용액을 입 또는 코에 분사할 수 있다. 1 회 분출 (대략 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 투약량에 해당한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 생리학적 허용가능 염 및 용매화물:

[화학식 Ⅰ]

[식 중,

X 는 H₂N-C(=NH)-NH-, H₃C-C(=NH)-NH- 또는 Het¹-NH- 이고,

Y 는이고,

Z 는 N-R²또는 CH-R²이고,

R¹, R²는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A 이고,

R³는 H, Ar 또는 Het 이고,

R⁴는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

Ar 은 비치환되거나 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-,이- 또는 삼치환되고, A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐로 치환되어, 비치환 또는 치환 비페닐이 형성될 수 있는 페닐이거나, 비치환 또는 A, OH, OA, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 Hal 로 단일-, 이- 또는 삼치환되는 나프틸이고;

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고;

Het 는 포화, 또는 부분적 또는 전체적 불포화된 5 내지 10 개의 고리원을 갖는 단일 또는 이환형 복소환식 라디칼이고, 여기에서 1 또는 2 개의 질소 및/또는 1 또는 2 개의 황 또는 산소 원자가 존재할 수 있고, 복소환식 라디칼은 CN, Hal, OH, OA, CF₃, A, NO₂또는 OCF₃로 단일 또는 이치환될 수 있고,

Het¹은 비치환되거나 Hal, A, OA, Ar, OAr, 아릴알킬, CN, NO₂, CF₃또는 OCF₃로 단일 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 복소환이고,

n 은 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

m, o 는 0, 1 또는 2 임].
제 1 항에 있어서, 하기인 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물:

a) 5-[N'-(3-구아니디노벤조일)히드라지노]-5-옥소-3-페닐펜탄산

b) 3-[4-(3-구아니디노페닐아세틸)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산,

c) 3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산,

d) 4-{N'-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일]-히드라지노카르보닐}-3-페닐부티르산,

e) 3-[4-(5-구아니디노펜타노일)세미카르바지도]-3-페닐프로피온산,

f) 4-[N'-(5-구아니디노펜타노일)히드라지노카르보닐]-3-페닐부티르산,

g) 3-[4-(3-구아니디노벤조일)세미카르바지도]-3-(4-클로로페닐)프로피온산,

h) 3-{4-[5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일]-세미카르바지도}-3-(4-클로로페닐)프로피온산,

i) 3-[4-(5-구아니디노펜타노일)세미카르바지도]-3-(4-클로로페닐)프로피온산.
제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그의 염의 제조 방법으로서,

a) Z 가 N-R²인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나:

[화학식 Ⅱ]

[식 중, X, Y, R¹및 R²는 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 아미노기는 적당한 아미노 보호기로 보호됨]

[화학식 Ⅲ]

[식 중, R²및 R³는 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 히드록실기는 적당한 히드록실 보호기로 보호되거나 고체 상에 부착됨];

b) 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시키고, 후속적으로 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나,

[화학식 Ⅳ]

[식 중, X 및 Y 는 제 1 항에 정의된 바와 같고, 유리 아미노기는 적당한 아미노 보호기로 보호됨]

[화학식 Ⅴ]

[식 중, R¹, R², R³및 Z 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 유리 히드록실기는 적당한 히드록실 보호기로 보호되거나 고체 상에 부착됨];

c) 화학식 Ⅰ 의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여, 그의 관능성 유도체 중 하나로부터 유리시킴,

및/또는 화학식 Ⅰ 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리에 의해 그의 염 중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 치료적으로 활성인 화합물로서 사용되는 화학식 Ⅰ 의 화합물, 및 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물.
제 1 항에 있어서, 인테그린 억제제로서 사용되는 화학식 Ⅰ 의 화합물, 및 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물.
제 1 항에 있어서, 질병의 제어에 사용되는 화학식 Ⅰ 의 화합물, 및 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물.
제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 하나의 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
약제학적 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
혈전증, 심근경색, 관상동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관재생술 후의 재협착 제어용 약제학적 제제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
혈관신생에 의해 유지 또는 증식되는 병리학적 과정에 대한, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 그의 생리학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.