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KR20020021411A - 이미다조[1,2-ａ]피리딘 및 피라졸로[2,3-ａ]피리딘 유도체 - Google Patents

이미다조[1,2-ａ]피리딘 및 피라졸로[2,3-ａ]피리딘 유도체 Download PDF

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KR20020021411A
KR20020021411A KR1020027002240A KR20027002240A KR20020021411A KR 20020021411 A KR20020021411 A KR 20020021411A KR 1020027002240 A KR1020027002240 A KR 1020027002240A KR 20027002240 A KR20027002240 A KR 20027002240A KR 20020021411 A KR20020021411 A KR 20020021411A
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pyrid
imidazo
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KR1020027002240A
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토마스앤드류피터
브레아울트글로리아앤
베아티죤프랭클린
쥬스베리필립죤
Original Assignee
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Publication date
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Publication of KR20020021411A publication Critical patent/KR20020021411A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
고리 A는 이미다졸[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고;
R2는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 동일하며;
m은 0 내지 5 이며; 이때, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 동일하며;
n은 0 내지 2이며; 이때, R1은 동일하거나 상이할 수 있으며;
고리 B는 페닐 또는 C5-7시클로할킬 고리에 폐환된 페닐이며;
R3은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 동일하며;
p는 0 내지 4이며; 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 동일하며;
q는 0 내지 2이며; 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며; 이때 p + q ≤5이다. 또한, 세포 주기 키나제 CDK2, CDK4 및 CDK6의 억제에서 상기 화학식 I의 화합물의 용도도 기술한다. 약학 조성물, 방법 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기술한다.

Description

이미다조[1,2-Ａ]피리딘 및 피라졸로[2,3-Ａ]피리딘 유도체{IMIDAZO[1,2-Ａ]PYRIDINE AND PYRAZOLO[2,3-Ａ]PYRIDINE DERIVATIVES}
시클린이라 칭하는 내세포성 단백질류는 세포 주기에서 중추적인 역할을 수행한다. 시클린의 합성 및 분해는 엄격하게 조절되어서 세포 주기 동안에 그들의 발현 수준은 변동한다. 시클린은 시클린-의존성 세린/트레오닌 키나제(CDK)에 결합하며, 이 결합은 세포내 CDK(예를 들어, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 인자 각각이 어떻게 연합하여 CDK 활성을 조절하는가에 대한 정확하고 상세한 설명은 아직 밝혀지지 않았지만, 두 인자들 사이의 균형이 세포가 세포 주기를 통해 진행될 것인지 아닌지를 설명한다.
최근에 집중된 발암유전자 및 종양 억제제 유전자 연구 결과, 세포 주기로의진입 조절이 종양에서 유사분열촉진의 중요한 조절점인 것으로 확인되었다. 또한, CDK는 다수의 발암유전자 신호전달 경로의 하류인 것으로 생각된다. 시클린의 상향조절 및/또는 내인성 억제제의 결실에 의한 CDK 활성의 비조절은 종양 세포의 증식 및 유사분열촉진성 신호전달 경로 사이에서 중요한 축인 것으로 생각된다.
따라서, 세포 주기 키나제의 억제제, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6의 억제제(각각, S 기, G1-S 기 및 G1-S 기에서 작용함)가 포유류 암세포의 성장과 같은 세포 증식의 선택적 억제제로서 가치가 있다.
본 발명은 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내에서 가수분해가능한 이의 에스테르에 관한 것인데, 이들은 세포-주기 억제 활성을 보유하며, 따라서 그들의 항 세포 증식(항암) 활성에 유용하며, 인간 및 동물의치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항 세포 증식 효과를 나타내기위해 사용하는 약제의 제조에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정 피리미딘 화합물이 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대한 선택성을 나타내는 세포 주기 키나제의 효과를 억제하며, 따라서 항-세포-증식 특성을 보유한다는 놀라운 발견에 기초한다. 이러한 특성은 비이상적인 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질병 상태, 예를 들어 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막관 증식과 관련된 안질환의 치료에 가치가 있을 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 제공한다:
상기 식에서,
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 G에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
m은 0 내지 5인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일인데; 이때 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 하나 이상의 J에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며;
n은 0 내지 2인데, 이때 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며;
고리 B는 페닐 또는 C5-7시클로알킬 고리에 폐환된 페닐이며;
R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
p는 0 내지 4인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 A-E 기인데, 이때
A는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬로부터 선택되며; C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 하나 이상의 D에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 R로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 하나 아상의 D에 의해 필요에 따라 치한된 C1-6알킬 또는 수소이며, r은 0 내지 2이며;
D는 개별적으로 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 페닐은 하나 이상의 K에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며;
q는 0 내지 2인데, 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, p + q ≤5이며;
G, J 및 K는 개별적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되며;
Q 및 R은 개별적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택된다.
명확한 설명을 위해, 본원에 사용한 용어 "이때, 임의의 C1-6알킬은 필요에 따라 치환된다" 및 기타 용어는 C1-6알킬기를 함유하는 다른 기, 예를 들어 C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일에 대한 임의 치환 가능성을 포함한다.
본원에 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하나, 개별적인 알킬기, 예를 들어 "프로필"은 단지 직쇄 알킬만을 의미한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 의미한다. 그러나, 개별적인 알킬기, 예를 들어 "프로필"은 직쇄 형태만을 의미하며, 개개의 분지쇄 알킬기, 예를 들어 "이소프로필"은 분지된 형태만을 의미한다. 이와 같은 설명은 다른 라디칼, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"에도 적용되는데, 이는 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 본원에 사용한 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의 치환체가 "하나 이상"의 기로부터 치환되는 경우, 이러한 정의는 모든 치환체가 특정 기 또는 상기 특정 기중 2개 이상으로부터 선택되는 치환체로부터 선택됨을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릭기"는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 4 내지 12개의 원자를 함유하는 모노 또는 비시클릭 고리인데, 여기서 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 특별한 언급이 없는한, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는데, 이때 -CH2-기는 필요에 따라 -C(O)-로 대체되며, 고리 질소 원자는 필요에 따라 C1-6알킬기를 함유하여 4차 화합물을 형성하거나, 고리 질소 및/또는 황 원자는 필요에 따라 산화되어 N-옥사이드 또는 S-옥사이드를 형성한다. "헤테로시클릭기"의 예 및적합한 의미는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드이다. "헤테로시클릭기"는 포화된, 부분 포화된 또는 불포화된, 5 또는 6개의 원자를 보유하며, 이중 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 특별한 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는 모노 또는 비시클릭 고리인데, 이때 -CH2-기는 필요에 따라 -C(O)-로 대체될 수 있으며, 고리 질소 원자는 필요에 따라 C1-6알킬기를 보유하여 4차 화합물을 형성하거나, 고리 질소 및/또는 황 원자는 필요에 따라 산화되어 N-옥사이드 및/또는 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
C5-7시클로알킬 고리에 폐환된 페닐로 적합한 기는 인다닐 또는 테트랄리닐이다.
"C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카르보닐"의 예로는 C1-4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이다. "C1-6알콕시"의 예로는 C1-3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. "C1-6알카노일아미노"의 예로는 C1-3알카노일아미노, 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. "C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임)"의 예로는 C1-4알킬설포닐, C1-3알킬S(O)a. 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-6알카노일"의 예로는 C1-4알카노일, C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)아미노"의 예로는 N-(C1-3알킬)아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예로는 N,N-(C1-2알킬)2아미노, 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. "C2-6알케닐"의 예로는 C2-3알케닐, 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 들 수 있다. "C2-6알키닐"의 예로는 C2-3알키닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예로는 N-(C1-3알킬)설파모일, N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예로는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일, N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일을 들 수 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 N-(C1-4알킬)카르바모일, N-(C1-3알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 들 수 있다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예로는 N,N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 들 수 있다. "C5-7시클로알킬 고리"의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실을 들 수 있다. "(헤테로시클릭기)C1-6알킬"의 예로는 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸을 들 수 있다. "(헤테로시클릭기)티오"의 예로는 티에닐티오 및 피리딜티오를 들 수 있다. "C3-8시클로알킬"의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실을 들 수 있다. "C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬"의 예로는 시클로프로필메틸 및 2-시클로헥실프로필을 들 수 있다. "C1-6알콕시카르보닐아미노"의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산(예; 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)의 산부가염을 들 수 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
상기 화학식 I의 화합물은 인간이나 동물 체내에서 화학식 I의 화합물로 분해되는 약물 전구체의 형태로 투여할 수 있다. 약물 전구체의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 들 수 있다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간이나 동물 체내에서 가수분해되어 모산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적합한약학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 C1-6알콕시메틸에스테르(예; 메톡시메틸), C1-6알카노일옥시메틸 에스테르(예; 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르), C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르(예; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸), 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르(예; 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸) 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예; 1-메톡시카르보닐옥시에틸)을 들 수 있으며, 본 발명의 화합물내의 임의의 카르복시기에서 형성할 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르의 예로는 포스페이트 에스테르와 같은 무기 에스테르 및 알파-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 들 수 있다. 알파-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 들 수 있다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 생성함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환체의 예로는 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 메틸렌기에 의해 고리 질소 원자로부터 연결된모르폴리노 및 피페라지노를 들 수 있다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 비대칭 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)를 보유할 수 있으며, 이는 본 발명이 CDK 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 다른 관점에서, 화학식 I의 화합물(상기 정의한 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공되는데, 이때
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며;
m은 0 내지 5인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며;
n은 0 내지 2인데, 이때 R1은 동일하거나 상이할 수 있으며;
고리 B는 페닐 또는 C5-7시클로알킬 고리에 폐환된 페닐이며;
R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
p는 0 내지 4인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 A-E 기인데, 이때
A는 하나 이상의 D에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환되고, C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-6알킬 또는 (헤테로시클릭기)C1-6알킬로부터 선택되며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환된 C1-6알킬 또는 수소이며, r은 0 내지 2이며;
D는 개별적으로 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며;
q는 0 내지 2인데, 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, p + q ≤5이다.
바람직한 R1, R2, R3, R4, n, m, p, q, 고리 A 및 고리 B의 의미는 다음과 같다. 이들 바람직한 의미는 정의, 특허청구의 범위 또는 이전의 구체예 또는 후술하는 부분에서 적절히 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, 고리 A는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이 바람직하다.
R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 및 N,N-(C1-3알킬)2설파모일로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R2는 고리 탄소에 부착되고, C1-3알킬이 더 바람직하다.
구체적으로 R2는 고리 탄소에 부착되고, 메틸이다.
본 발명의 다른 관점에서, R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-3알콕시카르보닐, N-(C1-3알킬)설파모일, N,N-(C1-3알킬)2설파모일, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되며; 이때, 임의의 C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 탄소에서 하나 이상의 G에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, R2는 고리 탄소에 부착되고, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0임), 페닐, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되며; 이때, 임의의 C1-6알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 탄소에서 하나 이상의 G에 의해 필요에따라 치환될 수 있으며; 이때 G는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, R2는 구체적으로 고리 탄소에 부착되고, 브로모, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오, 2-메틸아미노에틸티오, 페닐, 페닐티오 또는 티엔-2-일티오로부터 선택된다.
본 발명의 다른 관점에서, R2는 더 구체적으로 고리 탄소에 부착되고, 브로모, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-디메틸아미노에틸티오로부터 선택된다.
본 발명의 다른 관점에서, 특히 바람직한 R2는 고리 탄소에 부착되고, 2-히드록시에틸티오이다.
본 발명의 추가의 관점에서, R2는 고리 탄소에 부착되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-디메틸아미노에틸티오로부터 선택되는 것이 바람직하다.
m은 0-2 인 것이 바람직하며, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 한 관점에서, m은 0이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, m은 1이 바람직하다.
본 발명의 추가의 관점에서, m은 2가 바람직한데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 추가의 관점에서, R2는 고리 탄소에 부착되고, 플루오로, 브로모, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-디메틸아미노에틸티오로부터 선택되고, m은 0-2 이고, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있따.
바람직한 R2는 고리 탄소에 부착되고, 브로모, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-디메틸아미노에틸티오로부터 선택되고, m은 0-2 이고, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 고리 A 및 (R2)m은 함께 이미다조[1,2a]피리드-3-일, 피라졸로[2,3a]피리드-3-일, 2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일, 2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일 또는 2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일을 형성한다.
본 발명의 다른 관점에서, 바람직한 고리 A 및 (R2)m은 함께 이미다조[1,2a]피리드-3-일, 피라졸로[2,3a]피리드-3-일, 2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일, 2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일, 2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일, 6-페닐이미다조[1,2a]피리드-3-일, 2-메틸-6-메톡시이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-페닐티오이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-에틸티오이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-(2-히드록시에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-티엔-2-일티오이미다조[1,2a]피리드-3-일, 5-시아노이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 5-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일을 형성한다.
본 발명의 다른 관점에서, 더욱 바람직한 고리 A 및 (R2)m은 함께 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 5-(2-히드록시에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일을 형성한다.
n은 0 또는 1이 바람직하며, n이 1인 경우, R1은 피리미딘 고리의 5-위치에 부착되는 것이 바람직하다.
n은 0이 더 바람직하다.
바람직한 R1은 할로 또는 C1-3알킬S(O)a(이때, a은 0임)인데, 이때 상기 C1-3알킬기는 탄소에서 하나 이상의 J에 의해 필요에 따라 치환될 수 있는데, 이때 J는 히드록시이다.
더욱 바람직한 R1은 브로모 또는 2-히드록시에틸티오이다.
구체적으로 R1은 브로모 또는 2-히드록시에틸티오이고, n은 0-1이다.
바람직한 고리 B는 페닐 또는 이다닐이다.
더욱 바람직한 고리 B는 페닐 또는 인단-5-일이다.
구체적으로 고리 B는 페닐이다.
바람직한 R3은 할로 또는 설파모일이다.
더욱 바람직한 R3은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설파모일이다.
구체적으로 R3은 클로로 또는 설파모일이다.
더 구체적으로 R3은 설파모일이다.
바람직한 p는 0-2인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 한 관점에서, p는 0이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, p는 1이 바람직하다.
본 발명의 추가의 관점에서, p는 2가 바람직한데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 R3은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설파모일이고, p는 1이다.
본 발명의 추가의 관점에서, 고리 B가 페닐이고, p가 1인 경우, 바람직한 R3은 화학식 I의 -NH-에 메타 위치로 부착된다.
바람직한 Ra는 수소이다.
바람직한 E는 -NHSO2-이다.
바람직한 R4는 A-E 이며, 이때
A는 탄소에서 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환되며, C1-4알킬, 페닐, 헤테로시클릭기 또는 페닐C1-4알킬로부터 선택되며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, N(Ra)C(O)-, -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이며, r은 0 내지 2이며;
D는 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일로부터 선택된다.
더 바람직한 R4는 A-E 이며, 이때
A는 탄소에서 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환되며, C1-4알킬, 페닐, 헤테로시클릭기 또는 페닐C1-4알킬로부터 선택되며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)- 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이며;
D는 히드록시 또는 N,N-(C1-2알킬)2아미노이다.
구체적으로 R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메실, 아세틸, 3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 2-N,N-디에틸아미노에톡시, 벤질옥시, 아닐리노설포닐, 피리미딘-2-일아미노설포닐, 페녹시, 3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐이다.
본 발명의 다른 관점에서, 바람직한 R4는 A-E인데, 이때
A는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬이며; C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 탄소에서 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릭기가 -NH-부를 함유하는 경우, 질소는 R로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 r은 0 내지 2이며;
D는 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노로부터 개별적으로 선택되는; 이때 임의의 C1-6알킬은 탄소에서 하나 이상의 K에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
K는 히드록시 또는 디에틸아미노로부터 선택되며;
R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 다른 관점에서, 더 바람직한 R4는 A-E인데, 이때
A는 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 페닐, 피리미딜, 3,5-디옥사피페리딘-1-일, 시클로프로필, 벤질, 피롤리딘-1-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 피롤리딘-2-일에틸, 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-이미다졸-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 시클로프로필메틸로부터 선택되는데, 이때 A는 탄소에서 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때 피롤리딘-2-일, 이미다졸-4-일 또는 피페라진-1-일은 질소에서 R로부터 선택되는 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 r은 0 내지 2이며;
D는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노로부터 개별적으로 선택되는데, 이때 임의의 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸은 탄소에서 하나 이상의 K에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
K는 히드록시 또는 디에틸아미노로부터 선택되며;
R은 메틸이다.
본 발명의 다른 관점에서, 구체적으로 R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 아세틸, 벤질옥시, 메실, N,N-디에틸아미노에톡시, 3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 페녹시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일, N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일, 3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐, N-시클로프로필설파모일, N-시클로프로필메틸셀파모일, 아닐리노설포닐, N-피리미딘-2-일설파모일, N-메틸설파모일, N-프로필설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]설파모일, N-[2-(디에틸아미노에틸)에틸]설파모일, N-(피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-피페라진-1-일에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-아미노프로필)설파모일, N-(3-메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디에틸아미노프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일,N-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일 또는 N-(5-히드록시펜틸)설파모일이다.
본 발명의 다른 관점에서, 더 바람직한 R4는 N-메틸설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일 또는 N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일이다.
바람직한 R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 아세틸, 벤질옥시, 메실, N,N-디에틸아미노에톡시, 3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 페녹시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일, N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일, 3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐, N-시클로프로필설파모일, N-시클로프로필메틸설파모일, 아닐리노설포닐, N-피리미딘-2-일설파모일, N-메틸설파모일, N-프로필설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]설파모일, N-[2-(디에틸아미노에틸)에틸]설파모일, N-(피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-피페라진-1-일에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-아미노프로필)설파모일, N-(3-메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디에틸아미노프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일, N-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일 또는 N-(5-히드록시펜틸)설파모일이며, q는 1이다.
q는 0-1이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, q는 0이다.
본 발명의 다른 관점에서, q는 1이다.
본 발명의 추가의 관점에서, 고리 B는 페닐이고, q는 1인 경우, 바람직한 R4는 화학식 I의 -NH- 부에 파라 위치로 부착된다.
바람직한 고리 B, (R3)p(R4)q는 함께 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메실페닐, 3-설파모일페닐, 4-설파모일페닐, 3-아세틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로4-메틸페닐, 4-(3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-아닐리노설포닐페닐, 4-(피리미딘-2-일설포닐)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐, 4-(3,5-디옥시피페리딘-1-일설포닐)페닐 또는 인다닐을 형성한다.
본 발명의 다른 관점에서, 더 바람직한 고리 B, (R3)p(R4)q는 함께 페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸티오페닐, 3-아세틸페닐, 3-에틸페닐, 3-설파모일페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-설파모일페닐, 3-메틸-4-설파모일페닐, 4-(N-메틸카르바모일)페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)페닐, 4-메틸티토페닐, 4-메실페닐, 4-(N-메실설파모일)페닐, 4-(N-프로필설파모일)페닐, 3-클로로-4-(N-프로필설파모일)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노에톡시)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-페녹시페닐, 4-(N-시클로프로필설파모일)페닐, 4-(N-시클로프로필메틸설파모일)페닐, 4-(3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐)페닐, 4-아닐리노설포닐페닐, 4-(N-피리미딘-2-일설파모일)페닐, 4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]페닐, 3-클로로-4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]페닐, 3-메틸-4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-디에틸아미노프로필)설파모일]페닐, 4-{N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일]}페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-(3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐, 4-[N-(3-히드록시프로필)설파모일]페닐, 4-{N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일}페닐, 4-[N-(5-히드록시펜틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]페닐, 인단-5-일아미노, 4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-모르폴리노프로필)설파모일]페닐, 3-메틸-4-[N-(3-모르폴리노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-아미노프로필)설파모일]페닐, 4-{N-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]설파모일}페닐, 4-[N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-메틸아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(2-피페라진-1-일에틸)설파모일]페닐, 4-[N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]설파모일]페닐, 4-[N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일]페닐, 4-[N-[2-(디에틸아미노에틸)에틸]설파모일]페닐, 4-[N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일]페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(2-모르폴리노에틸)설파모일]페닐, 3-메틸-4-[N-(2-모르폴리노에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(피롤리딘-1-일에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(2-메틸아미노에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)설파모일]페닐 또는 4-[N-(3-디에틸아미노프로필)설파모일]페닐을 형성한다.
본 발명의 다른 관점에서, 구체적으로 고리 B, (R3)p(R4)q는 함께 4-설파모일페닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]페닐, 4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일]페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일]페닐 또는 4-[N-(2-메틸아미노에틸)설파모일]페닐을 형성한다.
따라서, 본 발명의 한 관점에서, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공되는데, 이때
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 및 N,N-(C1-3알킬)2설파모일로부터 선택되며;
m은 0 내지 2인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 이며;
고리 B는 페닐 또는인다닐이며;
R3은 할로 또는 설파모일이며;
R4는 A-E 기인데, 이때
A는 하나 이상의 D에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환되고, C1-4알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐C1-4알킬로부터 선택되며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이며, r은 0 내지 2이며;
p는 0 내지 2인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
D는 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 및 N,N-(C1-3알킬)2설파모일로부터 선택되며;
q는 0 내지 1인데, 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 추가의 관점에서, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공되는데, 이때
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
R2는 고리 탄소에 부착되며, C1-3알킬이며;
m은 0 내지 2인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 이며;
고리 B는 페닐 또는 인단-5-일이며;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설파모일이며;
p는 0 내지 2 인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며,
R4는 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메실, 아세틸, 3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 2-N,N-디에틸아미노에톡시, 벤질옥시, 아닐리노설포닐, 피리미딘-2-일아미노설포닐, 페녹시, 3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐이며;
q는 0 내지 1인데, 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 관점에서, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공되는데, 이때
고리 A 및 (R2)m은 함께 이미다조[1,2a]피리드-3-일, 피라졸로[2,3a]피리드-3-일, 2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일, 2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일 또는 2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일을 형성하며;
n은 0 이고;
고리 B, (R3)p및 (R4)q는 함께 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메실페닐, 3-설파모일페닐, 4-설파모일페닐, 3-아세틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-(3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-아닐리노설포닐페닐, 4-(피리미딘-2-일설포닐)페닐, 4-페녹시페닐, 4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)페닐, 4-(3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐)페닐 또는 인다닐을 형성한다.
따라서 본 발명의 추가의 관점에서, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 제공하는데, 이때
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
R1은 할로 또는 C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0임)이고, 이때 C1-3알킬기는 하나 이상의 J에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며, 이때 J는 히드록시이며;
n은 0 내지 1 이며;
R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0임), 페닐, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬은 하나 이상의 G에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, G는 히드록시 및 디메틸아미노로부터 선택되며;
m은 0 내지 2인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
고리 B는 페닐 또는 인단-5-일이며;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설파모일이며;
p는 0 내지 1 이며;
R4는 A-E 기인데, 이때
A는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬로부터 선택되며; C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 하나 이상의 D에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 R로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)r- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이며, r은 0 내지 2이며;
D는 개별적으로 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노 또는 벤질옥시카르보닐아미노로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬은 하나 이상의 K에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며;
K는 히드록시 또는 디에틸아미노로부터 선택되며;
R은 C1-4알킬이며;
q는 0 내지 1 이다.
따라서, 본 발명의 추가의 관점에서, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 제공되는데, 이때
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일이며;
n은 0 이며;
고리 B는 페닐이며;
R3은 설파모일이며;
p는 0-1 이며;
R4는 N-메틸설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일 또는 N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일이며;
q는 0-1 이다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 38의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르이다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 98의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르이다.
본 발명의 추가의 관점에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 및 86의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 관점은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관련된 것이다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아민을 반응시키는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 피리미딘과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계;
(c) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고, 이후 필요에 따라
(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계를 수행한다:
[상기 식에서,
L은 치환가능한 기임]
[상기 화학식 IV 및 V에서,
M 및 Q중 하나는 치환가능한 기 X이며, 다른 하나는 금속 시약 Y임]
[상기 식에서,
R5는 C1-6알킬이고, R6은 수소 또는 R1임]
상기 방법에서 기술한 화학식에서 R1, R2, R3, R4, 고리 A, 고리 B, m, p, q 및 n은 특별한 언급이 없는한 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
L은 치환가능한 기인데, 이의 적합한 예로는 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
적합한 치환가능한 기 X는 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐기, 예를 들어 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸설포닐기이다.
적합한 금속기 Y는 예를 들어, 구리, 리튬, 유기붕소 시약(예; -B(OH)2, -B(OPri)2또는 -B(Et)2), 또는 유기주석 화합물(예; SnBu3), 유기실리콘 화합물(예; Si(Me)F2), 유기지르코늄 화합물(예; ZrCL3), 유기알루미늄 화합물(예; AlEt2), 유기마그네슘 화합물(예; MgBr), 유기아연 화합물(예; ZnCl) 또는 유기수은 화합물(예; HgBr)이다.
상기 반응을 위한 특정 반응 조건은 다음과 같다;
(a) 화학식 II의 피리미딘과 화학식 III의 아민은 함께 반응시킬 수 있다:
(i) 적합한 용매, 예를 들어 케톤(예; 아세톤) 또는 알콜(에탄올 또는 부탄올) 또는 방향족 탄화수소(예; 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘)의 존재하에서, 필요에 따라 적합한 산, 예를 들어 무기산(예; 염산 또는 황산) 또는 유기산(예; 아세트산 또는 포름산(또는 적합한 루이스산))의 존재하에서 및 0℃ 내지 환류온도 범위, 바람직하게는 환류 온도에서 반응시키거나;
(ii) 표준 부크발트 조건[참조: 예를 들어, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066], 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 방향족 용매(예; 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌) 내에서 적합한 염기, 예를 들어 무기 염기(예; 세슘 카르보네이트) 또는 유기 염기(예; 칼륨-t-부톡사이드)와 함께 팔라듐 아세테이트가 존재하고, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하의 25℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 반응시킨다.
화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식 I에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
M 및 Q중 어느 하나는 상기 정의한 바와 같이 치환가능한 기 X이고, 다른 하나는 상기 정의한 바와 같이 금속 시약 Y이다.
교차 커플링 조건은 당업계에 널리 알려져 있다. 적합한 조건은 예를 들어 이하 (b)에 기술한다.
고리 A가 이미다조[1,2a]피리드-3-일 화합물인 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 II에 따라 제조할 수 있다.
K는 적합한 이탈기(예를 들어, C1-6알카노일옥시)이고, R6은 상기 정의한 바와 동일하며, y는 0-4 이며, R7은 수소 또는 R2이고, Q는 적합한 이탈기(예를 들어, C1-6알콕시)이며, R5는 상기 정의한 바와 같다.
고리 A가 피라졸로[2,3a]피리드-3-일인 경우, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 III에 의해 제조할 수 있다.
[상기 식에서,
R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 동일한 의미임]
화학식 IIf 또는 IIk의 화합물은 추가로 개질하여 화학식 IIn의 화합물을 생성할 수 있다:
화학식 IIn의 화합물은 당업계에 공지된 표준 작용기 개질 반응에 의해 추가로 개질하여 화학식 II의 화합물(이때, L은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 토실 및 메실임)을 생성할 수 있다.
화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIh, IIi 및 III의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조한 화합물이다.
(b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물은 표준 교차 커플링 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 이들의 예로는 적합한 불활성 용매 또는 희석제(예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메탄올 또는 에탄올)중의 촉매, 예를 들어 금속 촉매(예; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 브로마이드 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드)가 존재하는 조건이다. 상기 반응은 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며; 예를 들어, 10 내지 250℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 V에 따라 제조할 수 있다:
화학식 V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있는 화합물이다.
(c) 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리디논 또는 부탄올 내에서, 100-200℃, 바람직하게는 150-170℃의 온도 범위에서 함께 반응시킨다. 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 VI 및 VII의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이거나 또는 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있는 화합물이거나, 화학식 VII의 화합물은 상기한 화학식 IIf 및 IIk에 대해 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 여러 가지 고리 치환체중 특정 치환체는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입하거나, 상기 반응 이전 또는 직후에 통상적인 작용기 개질에 의해 생성할 수 있는 것으로 이해되어야 하는데, 이러한 개질 반응 역시 본 발명의 방법에 포함된다. 이러한 반응 및 개질 반응의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 들 수 있다. 이러한 반응의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예로는 진한 질산을 이용하는 니트로기의 도입; 예를 들어 프리델 크라프트 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스산(예; 알루미늄 트리클로라이드)을 이용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예; 암모늄 트리클로라이드)를 이용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의도입을 들 수 있다. 개질 반응의 특정 예로는 예를 들어, 니켈 촉매 또는 가열하면서 염산의 존재하에서의 철을 이용한 처리를 이용하는 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 들 수 있다.
또한, 상기한 반응중 일부는 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다. 이러한 보호가 필요하거나 바람직한 경우, 보호를 위한 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 방법[참조: 예를들어, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]에 따라 이용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 기술한 일부 반응에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기를 위해 적합한 보호기는, 예를 들어 아실기, 알카노일기(예; 아세틸), 알콕시카르보닐기(예; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기(예; 벤질옥시카르보닐), 또는 아로일기(예; 벤조일)이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 필요적으로 선택된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일과 같은 아실기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어 알카리 금속 수산화물(예; 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨)을 이용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 적합한 산(예; 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화, 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 일차 아미노기를 위한 적합한 대체 보호기는, 예를 들어 프탈로일기이며, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다.
히드록시기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 알카노일기(예; 아세틸), 아로일기(예; 벤조일) 또는 아릴메틸기(예; 벤질)이다. 이러한 보호기를 위한 탈보호 조건은 필요적으로 선택된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 알칸오일과 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예; 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨)을 이용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 또는, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기를 위해 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기(이는 예를 들어, 수산화 나트륨과 같은 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있음), t-부틸기(이는 예를 들어, 산(예; 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 처리하여 제거할 수 있음) 또는 벤질기(이는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있음)이다.
보호기는 화학분야에 널리 알려진 통상적인 방법을 이용하는 합성중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의한 화합물은 항암 활성과 같은 항세포증식활성을 보유하는데, 이는 상기 화합물의 CDK 억제 활성에 기인하는 것으로 생각된다. 이들 특성은 예를 들어, 후술하는 과정에 의해 평가할 수 있다:
분석법
하기 약어를 사용하였다.
HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]이다.
DTT는 디티오트레티올이다.
PMSF는 페닐메틸설포닐 플루오라이드이다.
상기 화합물은 [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질(GST-망막모세포종 단백질; GST-Rb) 내로의 혼입을 측정하기 위해 섬광 인접 분석(SPA-아메르샴)을 이용하는 96 웰 포맷에서 시험관내 키나제 분석으로 테스트하였다. 각각의 웰에 테스트하려는 화합물(정확한 농도로 DMSO 및 물에 희석시킴)을 위치시키고, 대조용 웰에는 억제 대조용으로 로스코비틴 또는 양성 대조용으로 DMSO를 투입하였다.
항온처리 완충액 25 ㎕ 내에 희석된 CDK2/시클린 E 부분 정제된 효소(효소 활성에 따른 양) 약 0.2 ㎕를 각각의 웰에 첨가한 후, GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(항온처리 완충액 내에 0.5 ㎍ GST-Rb, 0.2 μM ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트를 함유함) 20 ㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물은 부드럽게 진탕하고, 실온에서 60분 동안 항온처리하였다.
이어서, 각각의 웰에 (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드(아메르샴)), 20 pM/웰의 항-글루타치온 트랜스퍼라제, 토끼 IgG(몰큘라 프로브스로부터 얻음), 61 mM EDTA 및 50 mM HEPES pH 7.5(0.05% 나트륨 아지드를 함유함)를 함유하는 정지용액 150 ㎕을 첨가하였다.
평판은 탑실-S 평판 밀봉제로 밀봉하고, 2시간 동안 정치시킨 후, 2500 rpm, 1124xg에서 5분 동안 회전시켰다. 상기 평판은 웰당 30초 동안 탑카운트에서 판독하였다.
효소 및 기질 혼합물을 희석시키기 위해 사용한 항온처리 완충액은 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM 나트륨 바나데이트, 100 μM NaF, 10 mM 나트륨 글리세로포스페이트, BSA(1 mg/ml 최종)를 함유하였다.
테스트 기질
본 분석에서, 망막모세포종 단백질의 단지 일부분[참조: Science 1987 Marl 13; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.]을 사용하였으며, GST 태그에 융합시켰다. 아미노산 379-928을 암호화하는 망막모세포종 유전자(망막모세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하였으며, 서열은 pGEX 2T 융합 벡터[참조: Smith D. B. 및 Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988)]; 이는 유도성 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 이. 콜리 숙주에서 사용하기 위한 내부 lac Iq유전자 및 파마시아 바이오테크에서 얻은 트롬빈 절단용 암호 영역을 함유함]내로 클로닝하였는데, 이 벡터는 아미노산 서열 792-928을 증폭하기 위해 사용한 것이다. 이 서열은 다시 pGEX 2T 내로 클로닝하였다.
이렇게 얻은 망막모세포종 792-928 서열은 표준 유도 발현 기법을 이용하여이.콜리(BL21(DE3)pLysS 세포) 내에서 발현시키고, 다음과 같이 정제하였다.
이. 콜리 페이스트는 10 ml/g의 NETN 완충액(50 mM 트리스 pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ㎍/ml 루펩틴, 1 ㎍/ml 아프로티닌 및 1 ㎍/ml 펩스타틴) 내에 재현탁시키고, 균질화물 100 ml에 대해 45초 동안 초음파처리를 2회 실시하였다. 원심분리후, 상청액은 10 ml 글루타치온 세파로즈 컬럼(영국, 허츠, 파마시아 바이오테크)에 로딩하고, NETN 완충액으로 세척하였다. 키나제 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 ㎍/ml 루펩틴, 1 ㎍/ml 아프로티닌 및 1 ㎍/ml 펩스타틴)으로 세척한 후, 단백질은 키나제 완충액 내의 50 mM 환원된 글루타치온으로 용출시켰다. GST-Rb(792-927)을 함유하는 분획을 수집하고, 키나제 완충액에 대해 하룻밤 투석하였다. 최종 생성물은 8-16% 트리스-글리신 겔(미국, 샌디에고, 노벡스)을 이용하는 나트륨 도데카 설페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.
CDK2 및 시클린 E
CDK2 및 시클린 E의 오픈 리딩 프레임은 HeLa 세포 및 주형으로서 활성화된 T 세포 mRNA를 이용하는 역전사효소-PCR에 의해 분리하고, 곤충 발현 벡터 pVL1393(인비트로겐 카타록(1995) 넘버: V1392-20) 내로 클로닝하였다. 이어서, CDK2 및 시클린 E는 곤충 SF21 세포 시스템(시판되는 폴 아미 웜의 난소 조직으로부터 유도된 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera Frugiperda) 세포) 내에서 이중으로 발현시켰다(표준 바이러스 바쿨로골드 동시감염 기법을 이용함).
시클린 E/CDK2의 생성예
하기 실시예는 시크린 E 및 CDK2의 각 바이러스에 대해 이중 감염 MOI 3을 보유하는 SF21 세포(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% 플루로닉내) 내에서 시클린 E/CDK2의 생성을 상세히 설명한다.
로울러 병 배양으로 2.33 x 106세포/ml로 성장시킨 SF21 세포를 사용하여 10 x 500 ml 로울러 병에 0.2 x 106세포/ml로 접종하였다. 이어서 배양물은 각 비루스당 MOI 3으로 이중 바이러스로 감염하였다.
3일(72시간)후, 세포수를 측정하였는데, 2개 병의 평균은 1.86 x 106세포/㎖(99% 생존)이었다. 이어서, 배양물은 각각의 바이러스에 대해 MOI 3으로 이중 바이러스 감염시켰다.
상기 바이러스는 함께 혼합하고, 이어서 배양물에 첨가하고, 배양물은 28℃의 로울러 리그로 복귀시켰다.
감염 2일(48시간)후, 배양물 5 ℓ를 수거하였다. 수거시 총 세포수는 1.58 x 106세포/ml(99% 생존) 였다. 세포는 4℃의 250 ml 들이 헤라에우스 옴니퓨즈 2.0 RS 내에서 2500 rpm으로 30분 동안 회전시켰다. 상청액은 폐기하였다.
CDK2 및 시클린 E의 부분 동시 정제
SF21 세포는 용해 완충액(50 mM 트리스 pH 8.2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF,1 ㎍/ml 루펩틴 및 1 ㎍/ml 아프로티닌) 내에 재현탁시키고, 10 ml 다운스 균질화기내에서 2분 동안 균질화하였다. 원심분리후, 상청액은 포로스 HQ/M 1.4/100 음이온 교환 컬럼(영국, 허트포드, PE 바이오시스템즈)에 로딩하였다. CDK2 및 시클린 E는 20 컬럼 부피에 걸쳐서 0-1M NaCl 구배(프로테아제 억제제를 함유하지 않는 용해 완충액으로 조작함)의 초기에 동시 용출되었다. 동시 용출은 항-CDK2 및 항-시클린 E 항체(미국, 캘리포니아, 산타 크루즈 바이오테크놀로지)를 이용하는 웨스턴 블롯으로 체크하였다.
유사하게, CDK4 및 CDK6의 억제를 평가하기 위한 분석을 고려할 수 있다. CDK2(EMBL 접속 번호 X62071)는 시클린 A 또는 시클린 E(EMBL 접속 번호 M73812)와 함께 사용할 수 있으며, 이러한 분석법의 상세한 설명은 본원에 참고 인용한 PCT 국제 공개 WO99/21845의 관련된 생화학적 및 생물학적 평가 부분에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조적 변화에 따라 달라짐에도 불구하고, 일반적으로 화화식 I의 화합물이 보유하고 있는 활성은 IC50농도 또는 투여량으로 나타낼 수 있는데, 250 μM 내지 1 nM 범위이다.
상기한 시험관내 분석법으로 테스트하는 경우, 실시예 11의 CDK2 억제 활성은 IC500.19 μM이며, 실시예 12의 CDK2 억제 활성은 IC500.17 μM로 측정되었다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 표준 기법, 예를 들어 세포 성장의 억제를 측정하거나 세포독성을 측정함으로써 평가할 수 있다.
세포 성장의 억제는 설포로다민 B(SRB)로 세포를 염색함으로써 측정할 수 있는데, SRB는 단백질을 염색하여 웰 내의 단백질(즉, 세포)의 양을 예상하게 하는 형광 염료이다[참조: Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1-12]. 따라서, 하기 설명은 세포 성장의 억제를 측정하기 위해 제공된 것이다:
세포는 96 웰 평판 내에서 100 ml 부피로 적합한 배지 내에서 평판 배양하였다. 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1을 위한 둘베코의 변형된 이글 배지였다. 세포는 하룻밤 부착하게 한후, 억제제 화합물을 다양한 농도(최대 농도 1% DMSO(v/v))로 첨가하였다. 대조용 평판은 분석하여 투여 이전의 세포 수치를 분석하였다. 세포는 3일 동안 37℃(5% CO2)에서 항온처리하였다.
3일의 말미에 최종 농도 16%(v/v)로 TCA를 상기 평판에 첨가하였다. 이어서, 평판은 4℃에서 1 시간 동안 항온처리하고, 상청액을 제거하고, 평판은 수도물로 세척하였다. 건조후, 37℃에서 30분 동안 100 ml SRB 염료(1% 아세트산내 0.4% SRB)를 첨가하였다. 과량의 SRB는 제거하고, 평판은 1% 아세트산 내에서 세척하였다. 단백질에 결합된 SRB는 10 mM 트리스 pH 7.5내에서 용해시키고, 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 540 nm에서 OD를 측정하였으며, 성장의 50%를 억제하는 억제제의 농도는 억제제 농도 대 흡광도의 세미 로그 플롯으로 측정하였다. 실험 초기에 세포를 평판 배양하는 경우, 얻어진 값 이하로 광학 밀도를 감소시키는 화합물의 농도는 독성치로 평가하였다.
SRB 분석으로 테스트하는 경우, 본 발명의 화합물의 일반적인 IC50은 1 mM 내지 1 nM 범위였다.
본 발명의 추가의 관점에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르와 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르와 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 멸균균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사액(정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 혈관내 투여 또는 주입을 포함함) 또는 연고 또는 크림으로서 국소 투여용 제제, 또는 좌약으로서 직장 투여용 제제일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 이용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 온혈 동물에게 투여할 수 있는데, 이때 단위 투여량은 동물 신체 부위 1 m2당 5 내지 5000 mg 범위, 즉 약 0.1 내지 100 mg/kg인데, 이는 일반적으로 치료적으로 유효한 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는 일반적으로 예를 들어 활성 성분 1 내지 250 mg을 포함한다. 일일 투여량 범위는 1 내지 50 mg/kg인 것이 바람직하다. 그러나, 일일 투여량은 필요적으로 치료하려는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하려는 질병의 경중에 따라 달라진다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 치료의사에 의해 결정될 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 관점에 따라, 치료법에 의해 동물 또는 인간을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 효과적인 세포 주기 억제제(항-세포 증식제)이고, 이러한 특성은 그들의 CDK 억제 특성에서 기인되는 것이라는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 질환을 치료하는데 유용하다. 즉, 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 온혈 동물에서 CDK 억제 효과를 생성하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 처치하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물은 CDK의 저해에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 효과를 생성하기 위해 사용할 수 있다. CDK는 백혈병 및 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 인간의 통상적인 암과 관련이 있는 것으로 생각되기 때문에, 본 발명의 이러한 화합물은 넓은 범위의 항암 특성을 보유하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 보유하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 일정 범위의 백혈병, 악성 림프종 및 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직에서의 카시노마 및 육종과 같은 고형 종양에 대한 활성을 보유하는 것으로 생각된다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 예를 들어, 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 둔화시키는데 이로운 것으로 생각된다. 더 구체적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르는 CDK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 그들의 성장과 전이가 CDK에 상당히 의존하는 종양, 예를 들어 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 외음암 및 피부암의 성장을 억제시키는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물은 넓은 범위의 기타 질병에서 기타 세포-증식 질병에 대한 활성을 보유하는 것으로 생각되는데, 이러한 질병의 예로는 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환을 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 관점에 따라, 약제로서 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르가 제공되며; 인간과 같은 온혈 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 나타내기 위한 용도의 약제의 제조에 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다. 구체적으로, 상기 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S기로의 진입을 방해하거나S기를 통한 진행을 방해함으로써 얻어진다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에 따라, 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 세포 주기 억제(항-세포-증식) 효과를 나타내는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 동물에게 상기한 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK2의 억제에 의해 S기로의 진입을 방해하거나 S기를 통한 진행을 방해함으로써 얻어진다.
상기한 바와 같이, 특정 세포-증식 질병의 치료적 또는 예방적 처리를 위해 필요한 투여량은 치료하려는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하려는 질병의 경중에 따라 달라진다. 예를 들어, 단위 투여량 범위는 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg이다.
상기한 CDK 억제 활성은 단일 치료법으로 적용할 수도 있고, 또는 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 병용할 수도 있다. 이러한 연합 치료는 개개의 치료 화합물을 동시에 투여하거나, 순차적으로 투여하거나, 별도로 투여하여 수행할 수 있다. 의학적 종양학 분야에서, 각각의 암 환자를 치료하기 위해 상이한 치료 형태를 연합하여 사용하는 것은 일반적인 일이다. 의학적 종양학에서, 이러한 연합 치료에서 세포 주기 억제 치료 이외의 기타 성분(들)은 다음과 같은 것일 수 있다: 수술, 방사능요법 또는 화학요법. 이러한 화학요법은 3개의 주요한 치료제 카테고리를 포함할 수 있다:
(i) 상기한 것고 동일하거나 상이한 메카니즘으로 작용하는 기타 세포 주기 억제제;
(ii) 세포증식 억제제, 예를 들어 항에스트로겐(예; 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예; 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예; 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 이그제메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예; 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작동제 및 길항제(예; 고세렐린 아세테이트, 루프로라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제(예; 피나스테라이드), 침입방지제(예; 마리마스태트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용의 억제제(이러한 성장 인자는 예를 들어, 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하며, 이러한 억제제는 성자 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함);
(iii) 의학적 종양학에서 사용되는 항증식제/항종양제 및 이의 조합, 예를 들어 항대사물질(예; 메토트렉세이트와 같은 안티폴레이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체와 같은 플루오로피리미딘, 시토신 아라비노사이드); 항종양항생물질(예; 앤트라시클린, 예를 들어 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예; 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예; 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항생제(예; 빈크리시틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔과 같은 탁소이드, 탁소테레); 토포이소머라제 억제제(예; 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸). 본 발명의 상기 관점에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 추가로 암의 연합 치료를 위한 상기한 바와 같은 항 종양 물질을 포함하는 약학적 생성물이 제공된다.
치료제로서의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 새로운 치료제 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 세포 주기 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 유용한 약리학적 도구이다.
상기한 기타 약학 조성물, 방법, 용도 및 약제 제조에서, 본원에 기술한 본 발명의 화합물 및 대체물이 적용된다.
이하, 본 발명을 하기하는 비제한적인 실시예를 들어 설명한다. 특별한 언급이 없으면 하기 사항을 준용한다:
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)이며; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃의온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 베스 온도 및 감압(600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) 하에서 회전 증발기를 이용하여 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 플래시 크로마토그래피; 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카겔 평판 상에서 수행한 것을 의미하며; 실리카 본드 일루트 컬럼은 입자 크기가 40 미크론인 10 g 또는 20 g의 실리카를 함유하는 컬럼을 의미하는데, 이때 실리카는 60 ml 일회용 주사기내에 함유되며, 다공성 디스크에 의해 지지되어 있고, 미국 캘리포니아 하버 시티 소재의 바리안에서 시판되는데 "메가 본드 일루트 SI", "메가 본드 일루트"는 상표명이다.
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC를 수반하였으며, 반응 시간은 예시를 위해 나타냈다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 보유하였다;
(vi) 수율은 예시를 위해 나타냈으며, 효과적인 방법 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니며; 제법는, 물질이 더 필요한 경우, 반복하였다;
(vii) NMR 데이타는 주 진단 양성자에 대한 델타값으로 나타냈으며, 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm으로 나타냈으며, 특별한 언급이 없으면 용매로서 퍼중양자(perdeuterio) 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)를 이용하여 300 MHz에서 측정하였다;
(viii) 화학 기호는 그들의 일반적인 의미이며; SI 단위 및 기호를 사용하였다;
(ix) 용매비는 부피로 나타냈으며; 부피(v/v)를 이용하였다;
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용하는 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 eV의 전자 에너지를 이용하여 수행하였고, 제시된 이온화는 전자 충격(EI), 신속한 원자 투하(FAB) 또는 전자분무(ESP)로 수행하였으며; m/z 값을 나타냈으며; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온 만을 기록하였다;
(xi) 특별한 언급이 없으며, 비대칭 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 용해되지 않았다;
(xii) 합성이 이전 실시예와 유사한 방법으로 수행되는 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 것과 동등한 밀리몰비였다;
(xvi) 사용된 약어는 다음과 같다:
NMP 1-메틸-2-피롤리디논;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드디메틸아세틸;
DMSO 디메틸설폭사이드;
THF 테트라히드로푸란; 및
EA 원소 분석.
실시예 1
2-(3-클로로아닐리노)-4-(2-메틸아미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP(10 ml) 내의 3-클로로아닐린(496 ml, 4.7 mmol) 용액에 질소 하에서 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 현탁액 236 mg, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, NMP(2 ml) 내의 4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘(방법 1)(600 mg, 2.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(97:3)으로 극성을 증가시키면서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 에테르 및 헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조하여 표제의 화합물(159 mg, 21%)을 얻었다.
NMR: 2.62(s,3H), 6.98-7.04(m,2H), 7.12(d,1H), 7.25(dd,1H), 7.42(dd,1H), 7.59-7.64(m,2H), 8.0(s,1H), 8.55(d,1H), 9.72(d,1H), 9.84(s,1H).
실시예 2-12
적합한 출발물질을 이용하고, 실시예 1의 과정에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
1나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF내의 1M 용액)을 나트륨 하이드라이드 대신에 사용하였다.
2생성물은 디클로로메탄/메탄올(100:0에서 80:20으로 증가)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하고, 에테르 및 헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집하였다.
실시예 13
2-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐리노]-4-(이미다졸[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP(1 ml) 내의 4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐린(497 mg, 1.76 mmol)(방법 11)과 시안아미드(185 mg, 4.4 mmol)의 혼합물은 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 1-부탄올(10 ml) 내의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘(방법 5)(400 mg, 1.76 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(183 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(97:3에서 90:10까지 극성이 증가함)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(30 mg, 4%)을 얻었다.
NMR: 2.35(s, 6H), 2.40-2.63(m, 2H), 3.82-4.02(m, 3H), 6.90(d, 2H), 7.06(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.59(s, 2H), 7.74(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.58(s, 1H), 9.42(s, 1H); m/z: 405[MH]+.
실시예 14-15
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 13의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(96:4:0.5)으로 증가하는 디클로로메탄/헥산(1:1)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
2생성물은 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(96:4:0.5)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴/메탄올로부터 재결정화하였다.
실시예 16-36
하기 실시예들은 후술하는 일반적인 방법에 따라 제조하고, 정제하고, 특성을 규명하였다.
NMP(1.5 ml) 내의 아닐린(1.65 mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF내의 1M 용액 2.05 ml, 2.05 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반하고, NMP(1 ml) 내의 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘(방법 4)(200 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 150℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매 및 휘발성 물질은 증발로 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트, 이어서 에틸아세테이트/메탄올(97:3) 및 최종적으로 에틸 아세테이트/메탄올(97:3)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 반응 생성물은 4.6mm x 10cm 히크롬 RPB 100A 컬럼에서 물/아세토니트릴/포름산(95:5:0.1(1.5분), 이어서 5:95:0.1 구배로 10분)을 용출제로 이용하는 HPLC로 특성을 규명하였는데, 이때 유속은 1.0 ml/분이고, 254 nm에서(밴드 폭 10 nm) 검출하였다.
실시예 화합물 HPLC Ret시간(분) M/z[MH]+
16 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.26 288
17 2-(2-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.26 306
18 2-(3-브로모아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.30 368
19 2-(3-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.70 306
20 2-(3-메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.39 318
21 2-(3-메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.98 334
22 2-(3-아세틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.13 330
23 2-(3-에틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.11 316
24 2-(4-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.47 306
25 2-(4-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.15 322
26 2-(4-메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.02 318
27 2-(4-벤질옥시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.65 394
28 2-[4-(아닐리노설포닐)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.79 443
29 2-(4-메실아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.84 366
30 2-(4-메틸티오아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.89 334
31 2-(4-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.65 302
32 2-(3-설파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.30 367
33 2-[4-(피리미드-2-일아미노설포밀)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.72 445
34 2-(4-페녹시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.86 380
35 2-(3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.63 302
36 2-(인단-5-일아미노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.20 328
실시예 37
2-(3-클로로아닐리노)-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP(1 ml) 내의 3-클로로아닐린(0.16 ml, 1.48 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(60 mg, 1.48 mmol) 용액에 질소 하에서 2-메틸티오-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 14)(200 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 150℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하였다. 미정제 반응 혼합물은 본드 일루트 컬럼에 로딩하고, 디클로로메탄으로 용출시켜 NMP를 제거하고, 이어서 디클로로메탄/메탄올/메틸아민(75:20:5)으로 생성물을 용출시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트헥산(8:2), 이어서 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제의 화합물(22 mg, 9%)을 얻었다.
NMR: 2.27(s, 3H), 2.61(s, 3H), 7.01(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.62(d, 1H), 8.57(d, 1H), 9.41(s, 1H), 9.83(s, 1H); m/z: 350[MH]+.
실시예 38
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 37의 방법에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 39
2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
트리스(디벤지덴아세톤)디팔라튬(O)(24 mg, 0.026 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(21 mg, 0.034 mmol), 2-클로로-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 20: 150 mg, 0.652 mmol) 및 4-(N-메틸설파모일)아닐린(방법 23; 135 mg, 0.725 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 톨루엔(4 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만들고, 질소로 재충전하고, 나트륨 3차-부톡사이드(140 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 플라스크는 재진공시키고, 질소로 다시 충전하였다. 혼합물은 100℃에서 3 시간 동안 가열한후, 냉각하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상은 분리하고, 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(극성이 100:0에서 97:3으로 증가함)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(15 mg, 60%)을 얻었다.
NMR: 2.42(d, 3H), 7.25-7.10(m, 2H), 7.52-7.45(m,2H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.98(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.62(s, 1H); m/z: 381[MH]+.
실시예 40-44
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 39의 방법에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 0:100으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(70:30)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
2생성물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
3생성물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(80:20)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 45
2-{4-[N-(3-히드록시프로폭시)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
티오닐 클로라이드(4 ml) 내에 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 16; 100 mg, 0.347 mmol)을 용해시키고, 혼합물은 5℃로 냉각하였다. 클로로설폰산(0.06 ml, 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 상온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물은 환류하에 90분 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로 공비증류시켰다. 잔류물에 3-아미노프로판올(3 ml)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 극성이 에틸 아세테이트/메타올(85:15)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다(60 mg, 41%).
NMR: 1.45-1.56(m, 2H), 2.79(q, 2H), 3.35(q, 2H), 4.39(t, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.31(t, 1H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.70-7.79(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.62(s, 1H); m/z: 423[M-H]-.
실시예 46-50
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 45의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 0:100으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(70:30)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
2생성물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
3생성물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(80:20)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 51
2-(4-{N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
티오닐 클로라이드(3 ml) 내에 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 16; 100 mg. 0.347 mmol)을 용해시키고, 혼합물은 5℃로 냉각하였다. 클로로설폰산(0.06 ml, 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 5℃에서 30분 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물은 환류하에서 90분 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로 공비증류시켰다. 잔류물에 피리딘(3 ml) 및 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아민(3 ml)를 첨가하고, 혼합물은 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(80:20)으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다(60 mg, 36%).
NMR: 1.51-1.60(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.13(t, 2H), 2.70(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.20(t, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.70-7.80(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.62(s, 1H); m/z: 492[MH]+.
실시예 52-70
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 45의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 70:30으로 증가하는 에틸 아세테이트/메탄올(100:0)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
2생성물은 크로마토그래피로 정제하지 않고 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올로 분쇄하여 분리하였다.
실시예 71
2-{4-[N-(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 22; 200 mg, 0.95 mmol), 1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]이미다졸(방법 27; 350 mg, 1.14 mmol), 트리스(디벤지덴아세톤)디팔라튬(O)(43 mg, 0.047 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(28 mg, 0.046 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 톨루엔(10 ml)을 첨가하였다. 나트륨 3차-부톡사이드(218 mg, 0.0023 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 질소로 철저히 세정하고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거한 후, 잔류물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(99 mg, 24%)을 얻었다.
NMR: 1.90-2.00(m, 2H), 3.22(q, 2H), 4.02(t, 2H), 6.86(s, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.42-7.55(m, 2H), 6.80(s, 3H), 7.78(s, 1H), 7.83(s, 4H), 8.38(t, 1H), 8.48(d, 1H), 8.62(s, 1H), 9.92(s, 1H); m/z: 439[MH]+.
실시예 72-74
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 71의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1반응은 100℃에서 48시간 동안 가열하였으며, 디클로로메탄/메탄올(90:10)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
22,4-디클로로-1-(2-메톡시에틸설파모일)벤젠으로부터 출발함(방법 29)
32,4-디클로로-1-(1-프로필설파모일))벤젠으로부터 출발함(방법 30)
실시예 75
2-(3-메틸-4-설파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-(3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 35; 80 mg, 0.266 mmol)을 실시예 45에 기술된 바와 같이 처리하였으나, 2M 에탄올 암모니아를 이용하여 표제의 화합물(6 mg, 17%)을 얻었다.
NMR: 2.60(s, 3H), 6.95-7.20(m, 4H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.70-7.80(m, 4H), 8.50(d, 1H), 8.62(s, 1H), 9.87(s, 1H); m/z: 381[MH]+.
실시예 76-78
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 75의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 79
5-브로모-2-(4-설파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 97; 73 mg, 0.2 mmol)을 실시예 45에 기술된 바와 같이 처리하였으나, 2M 에탄올 암모니아를 이용하여 표제의 화합물(18 mg, 21%)을 얻었다.
NMR: 7.12(dd, 1H), 7.19(s, 2H), 7.53(dd, 2H), 7.72(d, 2H), 7.79(d, 1H), 7.84(d, 2H), 8.76(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.62(s, 1H); m/z: 445[MH]+.
실시예 80-82
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 79에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 에틸아세테이트/메탄올(70:30)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 83
2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 98; 70 mg, 0.2 mmol)을 실시예 51에 기술된 바와 같은 조건 하에서 2-메톡시에틸아민으로 처리하여 표제의 화합물(23 mg, 25%)을 얻었다.
NMR: 2.90(q, 2H), 3.18(s, 3H), 3.26-3.29(m, 2H), 7.49-7.54(m, 2H), 7.60(dd, 1H), 7.74-7.78(m, 3H), 7.90(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.62(s, 1H); m/z: 503[MH]+.
실시예 84
2-{4-N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(5-페닐티오이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP(4 ml) 내의 티오페놀(0.102 ml, 1.0 mmol)에 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 현탁액 80 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. NMP(1 ml)내의 2-[4-(N-(2-메톡시에틸)설파모일)아닐리노]-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 83; 100 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물은 물로 세척하고, 건조한 후, 휘발성 물질은 증발시켜 제조하였다. 잔류물은 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하여 표제의 화합물(20 mg, 20%)을 얻었다.
NMR: 2.85(q, 2H), 3.15(s, 3H), 3.24(q, 2H), 7.10-7.30(m, 5H), 7.38(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.79(d, 1H), 7.92(d,2H), 8.54(d, 1H), 8.66(s, 1H); m/z: 533[MH]+.
실시예 85-88
적합한 출발 물질을 이용하고, 실시예 84의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
1생성물은 극성이 95:5로 증가하는 에틸 아세테이트/메탄올(100:0)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
2생성물은 에틸 아세테이트를 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
3생성물은 극성이 70:30으로 증가하는 에틸 아세테이트/메탄올(100:0)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 89
2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(5-시아노이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
무수 디옥산(6 ml) 내의 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 83; 87 mg, 0.17 mmol), 테트라에틸암모늄 시아나이드(27 mg, 0.17 mmol), 디페닐포스피노페로센(23 mg, 0.03 mmol) 구리(I) 시아나이드(62 mg, 0.7 mmol) 및 트리스(디벤지덴아세톤)디팔라듐(O)(7 mg, 0.008 mmol)을 질로로 철저히 세정하고, 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 극성이 0:100으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(16 mg, 21%)을 얻었다.
NMR: 2.90(q, 2H), 3.15(s, 3H), 3.25-3.30(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.72-7.78(m, 3H), 7.90-7.98(m, 3H), 8.59(d, 1H), 8.40(s, 1H), 10.23(s, 1H), 10.53(s, 1H); m/z: 447[M-H]-.
실시예 90
2-{4-[N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 98; 200mg, 0.52 mmol)을 실시예 45에 기술된 바와 같이 처리하였으나, 3-디메틸아미노프로필아민으로 처리하여 표제의 화합물(92 mg, 34%)을 얻었다.
NMR: 1.48-1.58(m,2H), 2.10(s,6H), 2.20-2.28(m,2H), 2.72-2.80(m,2H), 7.08(d,1H), 7.40-7.48(m,2H), 7.51(d,1H), 7.61(dd,1H), 7.71-7.78(m,3H), 7.90(d,2H), 8.55(d,1H), 8.64(s,1H); m/z: 530[MH]+.
실시예 91
5-(2-히드록시에틸티오)-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP(4 ml) 내의 2-머캅토에탄올(0.139 ml, 2.0 mmol)에 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 현탁액 158 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 30분 동안 교반하였다. NMP(1 ml) 내의 5-브로모-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 80; 100 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 2M 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물과 염수로 세척하고, 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(39 mg, 20%)을 얻었다.
NMR: 2.85-2.98(m,4H), 3.15(s,3H), 3.24-3.30(m,2H), 3.51(q,2H), 4.82(t,1H), 7.10(dd,1H), 7.45-7.54(m,2H), 7.70(d,2H), 7.78(d,1H), 7.90(d,2H),8.70(s,1H), 8.85(s,1H), 9.72(d,1H), 10.18(s,1H); m/z: 501[MH]+.
실시예 92
2-(4-{N-[3-(3차-부톡시카르보닐아미노)프로필]설파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
티오닐 클로라이드(6 ml) 내에 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 16; 290 mg, 1.0 mmol)을 용해시키고, 혼합물은 0℃로 냉각하였다. 클로로설폰산(0.266 ml, 4.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 무수 피리딘(5 ml) 내에 용해시키고, 생성된 용액은 피리딘(10 ml) 내의 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)프로필아민(0.209 ml, 1.2 mmol) 및 디에틸메틸아민(1.21 ml, 10 mmol) 용액에 서서히 첨가하고, 질소하에서 0℃로 냉각하였다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였으며, 잔류물은 물로 공비증류시켰다. 잔류물은 물로 분쇄하고, 여과로 수집한 후, 극성이 90:10으로 증가하는 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(207 mg, 40%)을 얻었다.
NMR: 1.30(s,9H), 1.50(quin,2H), 2.67(m,2H), 2.85(m,2H), 7.38(m,2H), 7.58(d,1H), 7.68(d,1H), 7.70(d,2H), 7.89(d,1H), 7.95(d,2H), 8.58(d,1H), 8.80(s,1H); m/z: 524[MH]+.
실시예 93
2-(4-{N-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필]설파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(실시예 16; 290 mg, 1.0 mmol) 및 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필아민(0.294 ml, 1.2 mmol)은 실시예 92에 기재된 바와 같이 처리하여 표제의 화합물(212 mg, 38%)을 얻었다.
NMR: 1.50(quin,2H), 2.70(q,2H), 2.98(dd,2H), 4.98(s,2H), 7.12-7.15(m,4H), 7.18(t,2H), 7.19(t,1H), 7.75(d,2H), 7.79(d,1H), 7.90(d,2H), 8.50(d,1H), 8.60(s,1H); m/z: 558[MH]+.
실시예 94
2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐리노]-4-(6-페닐이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올(1.5 ml)중 나트륨 메톡사이드(11 mg, 0.21 mmol)과의 4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐구아니딘(방법 42; 60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-6-페닐이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 38; 50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 115℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(80:20)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(5 mg, 6%)을 얻었다.
NMR: 1.07(t,6H), 2.64(q,4H), 2.92(t,2H), 4.10(t,2H), 6.98(d,2H), 7.08(m,2H), 7.15(d,1H), 7.37-7.60(m,4H), 7.70(d,2H), 7.92(s,1H), 8.30(s,1H), 8.35(d,1H), 9.80(d,1H); m/z: 479[MH]+.
실시예 95
4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-(4-설파모일아닐리노)피리미딘
N-부탄올(4 ml) 내의 4-설파모일페닐구아니딘(방법 41; 1.5 g, 7.0 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(758 mg, 14 mmol) 용액에 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-6-메톡시이미다조[1,2a]피리딘(방법 39; 862 mg, 3.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물은 실온으로 가열하고, 생성된 침전은 여과로 수집하고, 극성이 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 2.60(s,3H), 3.88(s,3H), 6.70(dd,1H), 7.03(d,1H), 7.12(d,1H), 7.18(s,2H), 7.75(d,2H), 7.90(d,2H), 8.52(d,1H), 9.68(d,1H), 9.97(s,1H); m/z: 411[MH]+.
실시예 96
2-(3-클로로아닐리노)-4-(피라졸로[2,3a]피리드-3-일)피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘(방법18; 180 mg. 0.84 mmol), 3-클로로페닐구아니딘(142 mg, 0.84 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 현탁액 67 mg, 1.67 mmol)의 혼합물에 무수 n-부탄올(6.0 ml)을 첨가하고, 혼합물은 질소하의 125℃에서 7시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에테르와 증류수의 혼합물로 분쇄하였다. 침전된 고체는 여과로 수집하고, 에테르와 증류수로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물(78 mg, 29%)을 얻었다.
NMR: 7.00(d,1H), 7.10(t,1H), 7.35(m,2H), 7.50(t,1H), 7.60(d,2H), 8.08(s,1H), 8.43(d,1H), 8.70(d,1H), 8.82(d,2H), 9.68(s,1H); m/z: 322[MH]+.
실시예 97
2-아닐리노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아미노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 31; 200 mg, 0.67 mmol) 및 브로모벤젠(0.08 ml, 0.76 mmol)을 실시예 71에 기술된 바와 같이 처리하고, 생성물은 극성이 0:100으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 6.98-7.10(m,2H), 7.30(dd,2H), 7.50(dd,1H), 7.66(d,2H), 7.78(d,1H), 8.64(s,2H), 8.72(s,1H), 9.01(d,1H), 9.82(s,1H).
실시예 98
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아미노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 35; 1.0 g,3.4 mmol) 및 브로모벤젠(4.36 ml, 4.1 mmol)을 실시예 71에 기술된 바와 같이 처리하고, 생성물은 극성이 90:10으로 증가하는 에틸 아세테이트/메탄올(98:2)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(70 mg, 6%)을 얻었다.
NMR: 7.00(dd,1H), 7.30-7.40(m,4H), 7.59(d,1H), 7.65-7.75(m,3H), 8.42(d,1H), 8.60(s,1H), 9.70(s,1H); m/z: 364[M-H]+.
출발 물질의 제법
상기 실시예의 출발 물질은 시판되는 것이거나 공지된 물질로부터 표분 방법을 이용하여 용이하게 제조한 것이다. 예를 들어, 하기하는 반응은 상기 반응에 사용된 출발 물질을 제조하기 위해 예시된 방법일 뿐이며, 출발 물질의 제조 방법이 제시된 방법으로 제한된다는 의미는 아니다.
방법 1
4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
부탄올(220 ml) 내의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 2)(20 g, 87 mmol), 티오우레아(6.52 g, 86 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.19 g, 22 mmol)의 혼합물은 질소하의 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(2 ml, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 85℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(100:0, 극성이 97:3으로 증가함)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16 g, 71%)을 얻었다.
NMR: 2.59(s,1H), 2.62(s,3H), 7.10(dd,1H), 7.40(dd,1H), 7.42(d,1H), 7.63(d,1H), 8.62(s,1H), 9.54(d,1H); m/z: 257[MH]+.
방법 2
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
3-아세틸-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 3)(40 g, 0.23 mol) 및 DMFDMA(200 ml)의 혼합물을 질소하의 환류하에서 4일 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하고, 고형 생성물은 여과로수집하여 표제의 생성물(21 g, 40%)을 얻었다.
NMR: 2.64(s,3H), 3.29(s,6H), 5.50(d,1H), 7.00(dd,1H), 7.38(dd,1H), 7.54(d,1H), 7.70(d,1H), 9.55(d,1H); m/z: 230[MH]+.
방법 3
3-아세틸-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
에테르(450 ml) 및 THF(750 ml)내의 2-아미노피리딘(60 g, 0.64 mol) 및 3-클로로-2,4-펜탄디온(101.4 g, 0.75 mol)의 혼합물은 환류하에 12시간 동안 가열하고, 이어서 상온에서 18시간 동안 정치시켰다. 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 극성이 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 증가하는 디클로로메탄/헥산(1:1)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 헥산으로 분쇄하여 표제의 화합물(46.2 g, 40%)을 얻었다.
NMR: 2.55(s,3H), 2.68(s,3H), 7.15(dd,1H), 7.56(dd,1H), 7.64(d,1H), 9.58(d,1H); m/z: 175[MH]+.
방법 4
4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘(방법 5)(0.90 g, 4.2 mmol), 티오우레아(0.32 g, 4.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(0.34 g, 6.3 mmol)의 혼합물은 N-부탄올(10 ml)내의 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 30℃로 냉각한 후, 메틸 요오다이드(0.6 ml, 9.6 mmol)를 적가하고, 3시간 동안 추가로 연속 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(100:0 극성이 97:3으로 증가함)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(0.94 g, 93%)을 얻었다.
NMR: 2.61(s,3H), 7.22(dd,1H), 7.54(dd,1H), 7.72(d,1H), 7.77(d,1H), 8.56(d,1H), 8.66(s,1H), 9.83(d,1H); m/z: 243[MH]+.
방법 5
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘
미정제 3-아세틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 6)(3.3 g, 19.1 mmol) 및 DMFDMA(40 ml)의 혼합물은 환류하에 60시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하였다. 고체 생성물은 여과로 수집하여 표제의 생성물을 얻었다(2.29 g, 52%).
NMR: 2.90(br s,3H), 3.10(br s,3H), 5.81(d,1H), 7.09(dd,1H), 7.42(dd,1H), 7.65(d,1H), 7.70(d,1H), 8.43(s,1H), 9.72(d,1H); m/z: 216[MH]+.
방법 6
3-아세틸이미다조[1,2a]피리딘
5℃로 냉각한 디클로로메탄(150 ml)내의 이미다조[1,2a]피리딘(8.9 g, 75.7 mmol) 용액에 알루미늄 클로라이드(20.4 g, 153.2 mmol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물은 상온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 환류하에 가열하였다. 이어서, 아세트산 무수물(5.1 ml, 53.9 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물은 환류하에 추가로 90분 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물에 얼음/물을 첨가하였다. 수성 혼합물은 2M 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물은 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 건조하여 갈색 유상물질을 얻었다. 이 유상 물질은 ~35%의 표제 화합물로 구성되어 있는 것으로 확인되었으며, 나머지는 이미다조[1,2a]피리딘이었다. 혼합물은 추가 정제하지 않고 사용하였다.
NMR: 2.57(s,3H), 7.22(dd,1H), 7.61(dd,1H), 7.79(d,1H), 8.60(s,1H), 9.52(d,1H).
방법 7
4-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)설포닐아닐린
에탄올(25 ml) 및 에틸 아세테이트(25 ml)내의 카콜 촉매상 10% 팔라듐(150mg) 및 1-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)설포닐-4-니트로벤젠(방법 8)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매는 규조토를 통한 여과로 제거하고, 필터 패드는 에탄올과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 여과물로부터 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분쇄하여 표제의 화합물(395 mg, 88%)을 얻었다.
NMR: 4.90(s,2H), 5.10(s,4H), 6.02(s,2H), 6.58(d,2H), 7.50(d,2H).
방법 8
1-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)설파모일-4-니트로벤젠
아세트산(5 ml) 내의 1,3,5-트리옥산(1.96 g, 20 mmol) 용액에 4-니트로벤젠설폰아미드(2.02 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 5분 동안 교반하고, 메탄설폰산(10 ml)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물은 35℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물은 물로 2회, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물(955 mg, 35%)을 얻었다.
NMR: 4.87(s,2H), 5.30(s,4H), 8.20(d,2H), 8.42(d,2H).
방법 9
4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐린
에탄올(30 ml) 내의 카콜 촉매상 10% 팔라듐(200 mg) 및 4-(2-디에틸아미노에톡시)-1-니트로벤젠(방법 10)(1.0 g, 4.2 mmol)의 혼합물은 수소 분위기 하에서3시간 동안 교반하였다. 촉매는 규조토를 통한 여과로 제거하고, 필터 패드는 메탄올로 제거하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 여과물로부터 제거하여 유상 물질로 표제의 화합물(400 mg, 46%)을 얻었다. M/z: 209[MH]+.
방법 10
4-(2-디에틸아미노에톡시)-1-니트로벤젠
나트륨 4-니트로페녹사이드(10.5 g, 65 mmol), 2-(디에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드(8.6 g, 50 mmol) 및 탄산 칼륨(10.4 g, 75 mmol)의 혼합물에 물(8 ml) 및 자일렌(35 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 딘-스타크 장치를 장착하고, 물을 제거하였다. 유기 용액은 상온으로 냉각하고, 18 시간 동안 정치시켰다. 용액은 침전된 고체로부터 경사분리하고, 휘발성 물질은 증발시켜 경사 분리된 용액으로부터 제거하여 유상 물질로 표제의 화합물(8.0 g, 52%)을 얻었다.
NMR: 0.90(t,6H), 2.50(q,2H), 2.89(t,2H), 4.15(t,2H), 7.15(d,2H), 8.18(d,2H); m/z: 239[MH]+.
방법 11
4-[3-(N,N-디메틸)아미노-2-히드록시프로폭시]아닐린
3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시-3-(4-니트로페녹시)프로판(방법 12)(3.75 g)은 에탄올(40 ml) 내에 용해시켰다. 질소 분위기하에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.4 g)을 첨가하였다. 질소 분위기는 수소 분위기로 대체하였으며, 반응 혼합물은 하룻밤교반하였다. 촉매는 규조토를 통해 여과하고, 여과물은 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 소량의 이소프로판올 및 염화 수소 용액(에테르내 1M, 16 ml)에 첨가하였다. 에테르는 증발시키고, 고체 잔류물은 이소프로판올 내에 현탁시켰다. 이 혼합물은 스팀 베스 상에서 수 시간 동안 가열하고, 이어서 상온으로 냉각하였다. 생성된 분말은 여과로 수집하고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하고, 건조하였다(3.04 g, 72.4%).
NMR: 2.80(s,6H), 3.15(m,2H), 3.88(m,2H), 4.25(m,1H), 5.93(br s,1H), 6.88(m,4H); m/z: 211[MH]+.
C11H18N2O2.1.6HCl의 원소 분석
이론치: C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%
실측치: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1, Cl; 19.1%
방법 12
3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시-1-(4-니트로페녹시)프로판
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판(방법 13)(4.3 g)은 메탄올(30 ml) 및 DMF(10 ml) 내에 용해시켰다. 디메틸아민(메탄올내 2M 용액 17 ml)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시켜 건조하고, 잔류물은 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트내에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층은 분리하고, 포화 염수로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 고압하에서 서서히 결정화되는 유상물질(4.79 g, 89.9%)을 얻었다.
NMR(CDCl3): 2.33(s,6H), 2.98(m,1H), 2.54(m,1H), 4.00(m,3H), 7.00(d,2H), 8.20(d,2H); m/z: 241[MH]+.
방법 13
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판은 문헌[참조: Zhen-Zhong Lui 등, in Synthetic Communications, 24, 833-838 (1994)]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
4-니트로페놀(4.0 g), 무수 탄산 칼륨(8.0 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.4 g)을 에피브로모히드린(10 ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물은 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물은 증발시켜 건조하고, 잔류물은 톨루엔으로 2회 동시증류시켰다. 생성된 유상물질은 에탄올(1.0%):디클로로메탄을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발시 결정화되는 유상물질(4.36 g, 77.7%)을 얻었다.
NMR(CDCl3): 2.78(m,1H), 2.95(m,1H), 3.38(m,1H), 4.02(dd,1H), 4.38(dd,1H), 7.00(d,2H) 8.20(d,2H); m/z: 196[MH]+.
방법 14
2-메틸티오-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 15)(3.50 g, 14.4 mmol), 티오우레아(1.09 g, 14.4 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.01 g, 18.7 mmol)의 혼합물은 1-부탄올(50 ml) 내에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물은 30℃로 냉각한 후, 메틸 요오다이드(1.8 ml, 28.8 mmol)을 적가하고, 혼합물은 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(100:0 극성이 97:3으로 증가)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(2.37 g, 61%)을 얻었다.
NMR: 2.41(s,3H), 2.60(s,3H), 2.70(s,3H), 7.56(d,1H), 7.88(d,1H), 7.92(d,1H), 8.81(d,1H), 9.39(s,1H); m/z: 271[MH]+.
방법 15
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘
DMFDMA(20 ml) 내의 3-아세틸-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 16)(3.60 g, 19.1 mmol) 용액은 환류하에 60 시간 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 용매는 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하고, 고체는 여과로 수집하고, 건조하여 표제의 화합물(3.61 g, 84%)을 얻었다.
NMR: 2.30(s,3H), 2.62(s,3H), 2.90(br s,3H), 3.10(br s,3H), 5.48(d,1H), 7.22(dd,1H), 7.44(d,1H), 7.68(d,1H), 9.39(dd,1H).
방법 16
3-아세틸-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘
THF(60 ml) 내의 2-아미노-4-메틸피리딘(5.00 g, 46.3 mmol) 및 나트륨 요오다이드(10 mg)의 현탁액에 3-클로로-2,4-펜탄디온(6.5 ml, 54.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각하고, 용매는 증발시켜 제조하였다. 생성된 고체 잔류물은 고온 헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 건조하여 표제의 화합물(3.69 g, 43%)을 얻었다.
NMR: 2.35(s,3H), 2.75(s,3H), 7.41(dd,1H), 7.57(d,1H), 9.40(d,1H); m/z: 189[MH]+.
방법 17
4-(2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
부탄올(45 ml) 내의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-피라졸[1,2a]피리딘(방법 18)(3.89 g, 17 mmol), 티오우레아(1.27 g, 17 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(0.929 g, 17 mmol) 혼합물은 질소하의 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메틸 요오다이드(1.05 ml, 17 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 85℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/메탄올(100:0 극성이 97:3으로 증가함)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(3.1 g, 68%)을 얻었다.
NMR: 2.58(s,1H), 2.68(s,3H), 7.04(dd,1H), 7.39(dd,1H), 7.48(d,1H),8.35(d,1H), 8.50(d,1H), 8.72(d,1H); m/z: 257[MH]+.
방법 18
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘
3-아세틸-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘(방법 19)(2 g, 11.5 mmol) 및 DMFDMA(10 ml)의 혼합물은 질소하의 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하고, 고형 생성물은 여과로 수집하여 표제의 화합물(1.98 g, 75%)을 얻었다.
NMR: 2.60(s,3H), 3.30(s,6H), 5.49(d,1H), 6.95(dd,1H), 7.38(dd,1H), 7.62(d,1H), 8.10(d,1H), 8.62(d,1H); m/z: 230[MH]+.
방법 19
3-아세틸-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘
물(336 ml) 내의 1-아미노피리디늄 요오다이드(26.9 g, 0.12 mol) 용액에 탄산 칼륨(53.8 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 이어서 2,4-펜탄디온(24.8 g, 0.25 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 18시간 동안 정치시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물은 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 고온 헥산으로부터 재결정화하고, 생성물은 여과로 수집하였다, 용매는 증발시켜 여과물로부터 제거하고, 재결정화로 얻은 불용성 잔류물에 첨가하였다. 이러한 미정제 혼합물은 극성이 디클로로메탄/메탄올(97:3)로 증가하는 디클로로메탄/헥산(1:!)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 헥산으로 분쇄하고, 최초 재결정화로부터 얻은 생성물에 첨가하여 표제의 화합물(9.6 g, 33%)을 얻었다.
NMR: 2.50(s,3H), 2.62(s,3H), 7.09(dd,1H), 7.55(dd,1H), 8.12(d,1H), 8.72(d,1H); m/z: 175[MH]+.
방법 20
2-클로로-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
포스포릴 클로라이드(200 ml) 및 오염화인(11 g, 53%) 내의 2-히드록시-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 21; 9.92 g, 46%) 현탁액은 질소하에 환류하면서 24시간 동안 가열하였다. 과량의 포스포릴 클로라이드는 증발시켜 제거하고, 빙수를 첨가하고, 혼합물은 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 증발시켜 표제의 화합물(7.42 g, 69%)을 얻었다.
NMR: 7.15(dd,1H), 7.59(dd,1H), 7.80(d,1H), 8.05(d,1H), 8.64(d,1H), 8.79(s,1H), 9.72(d,1H); m/z: 231[MH]+.
방법 21
2-히드록시-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
70% 아세트산(330 ml)내의 2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 22; 11.27 g, 0.053 mol) 용액에 60℃에서 물(100 ml)내의 나트륨 니트레이트(11.04 g, 0.16 mmol) 용액을첨가하였다. 혼합물은 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 5M 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 생성된 침전은 여과로 수집하고, 냉수로 신속하게 세척하고, 50℃의 진공 오븐 내에서 건조하여 표제의 화합물(9.95 g, 89%)을 얻었다.
NMR: 6.98(d,1H), 7.12(dd,1H), 7.55(dd,1H), 7.80(d,1H), 7.82(d,1H), 8.70(s,1H); m/z: 213[MH]+.
방법 22
2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올(1500 ml) 및 메탄올(1000 ml) 내의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘(방법 5; 20 g, 0.093 mol), 나트륨 메톡사이드(20.1 g, 0.372 mol) 및 구아니딘 히드로클로라이드(22.09 g, 0.233 mmol)의 혼합물은 환류하에 60 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액은 불용성 물질로부터 경사 분리하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(13 g, 67%)을 얻었다.
NMR: 6.78(s,1H), 7.15-7.05(m,2H), 7.45(dd,2H), 7.70(d,1H), 8.20(d,1H), 8.50(s,1H), 10.15(d,1H); m/z: 212[MH]+.
방법 23
4-(N-메틸설파모일)아닐린
설파닐릴 플루오라이드(200 mg, 1.1 mmol)에 메틸아민(에탄올내 33% 용액 3 ml)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.159 ml, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물은80℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 상온에서 18 시간 동안 유지시켰다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로 공비증류시켜 표제의 화합물(160 mg, 76%)을 얻었다.
NMR: 2.30(s,3H), 5.85(s,2H), 6.60(d,2H), 7.39(d,2H); m/z: 187[MH]+.
방법 24
4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐린
n-부탄올(15 ml) 내의 2-메톡시에틸아민(859 mg, 11.4 mmol), 설파닐릴 플루오라이드(1.0 g, 5.71 mmol) 및 트리에틸아민(1.72 g, 22.9 mmol) 혼합물은 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 극성이 70:30으로 증가하는 에틸 아세테이트/헥산(50:50)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(860 mg, 65%)을 얻었다.
NMR: 2.78(q,2H), 3.15(s,3H), 3.25(t,2H), 5.87(s,2H), 6.58(d,2H), 7.10(t,1H), 7.40(d,2H); m/z: 231[MH]+.
방법 25-26
하기 화합물은 방법 24의 과정을 이용하여 제조하였다.
방법 27
1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]이미다졸
에탄올(250 ml)내 4-브로모벤조일 클로라이드(4.0 g, 0.018 mmol) 용액에 1-(3-아미노프로필)이미다졸(2.39 ml, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 극성이 디클로로메탄/메탄올(80:20)로 증가하는 헥산/디클로로메탄(50:50)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 1.95(m,2H), 3.20(q,2H), 4.0(t,2H), 6.87(s,1H), 7.19(s,1H), 7.64(d,2H), 7.68(s,1H), 7.78(d,2H), 8.58(t,1H); m/z: 308[MH]+.
방법 28
1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]-2-옥소피롤리딘
1-(3-아미노프로필)-2-옥소피롤리딘(3.07 ml, 14 mmol)은 방법 27에 기술된 바와 같이 처리하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 1.68(quin, 2H), 1.90(quin, 2H), 2.0(t,2H), 3.15-3.22(m,4H), 3.29-3.33(m,2H), 7.64(d,2H), 7.78(d,2H), 8.48(t,1H).
방법 29
2,4-디클로로-1-(2-메톡시에틸설파모일)벤젠
n-부탄올(10 ml) 내의 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(500 mg, 2.1 mmol) 및 2-메톡시에틸아민(230 mg, 3.1 mmol)은 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 3.04(t,2H), 3.08(s,3H), 3.22(t,2H), 7.60(dd,1H), 7.82(d,1H), 7.92(d,1H), 8.0(s,1H); m/z: 282[MH]+.
방법 30
2,4-디클로로-1-(1-프로필설파모일)벤젠
n-부탄올(10 ml) 내의 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(500 mg, 2.1 mmol) 및 1-프로필아민(0.2 ml, 2.4 mmol)은 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에테르로 분쇄하고, 생성물은 여과로 수집하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 0.78(t,3H), 1.35(q,2H), 2.79(t,2H), 7.60(dd,1H), 7.84(d,1H), 7.92(d,2H).
방법 31
2-아미노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
아세트산(4 ml) 내의 2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘(방법 22; 200 mg, 0.95 mmol) 용액에 브롬(54 ml, 0.0011 mol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물은 65℃에서 90분 동안 가열하고, 냉각하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 7.44(dd,1H), 7.90-8.00(m,2H), 8.59(s,1H), 8.99(s,1H), 9.78(d,1H); m/z: 290[MH]+.
방법 32
5-브로모이미다조[1,2a]피리딘
디옥산(143 ml), 물(85 ml) 및 진한 황산(5 ml) 내의 브로모아세트알데히드 디에틸아세틸(50 ml, 0.032 mol) 용액은 환류하에 30분 동안 가열하고, 혼합물은 냉각하였다. 탄산 수소 나트륨(53 g)을 첨가한 후, 디옥산(230 ml)과 물(85 ml) 내의 5-브로모-2-아미노피리딘(30 g, 0.174 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 물에 일제히 첨가하고, 2M 염산으로 산성화하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층은 2M 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합치고, 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 극성이 22:50으로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트(50:50)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(20 g, 59%)을 얻었다.
NMR: 7.30(dd,1H), 7.54(d,1H), 7.59(s,1H), 7.90(s,1H), 8.89(s,1H); m/z:197[MH]+.
방법 33
3-아세틸-5-브로모이미다조[1,2a]피리딘
0℃로 냉각한 디클로로메탄(100 ml) 내의 5-브로모이미다조[1,2a]피리딘(방법 32; 5.0 g, 26 mmol) 용액에 10분에 걸쳐 염화 알루미늄(10.2 g, 77 mmol)을 부분 첨가하였다. 혼합물은 환류하에 가열하고, 아세틸 클로라이드(2.54 ml, 36 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 환류하에 24시간 동안 첨가하고, 0℃로 냉각하고, 염화 알루미늄(10.2 g, 77 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(3.26 ml)를 첨가하였다. 혼합물은 환류하에 24시간 동안 가열하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물은 2M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 표제의 화합물(4.0 g)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 사용하였다.
NMR: 2.58(s,3H), 7.74-7.82(m,2H), 8.62(s,1H), 9.62(s,1H); m/z: 241[MH]+.
방법 34
5-브로모-3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘
DMFDMA(200 ml) 내에 3-아세틸-5-브로모이미다조[1,2a]피리딘(방법 33; 4.0 g)을 용해시키고, 혼합물은 질소하에 환류하면서 72시간 동안 가열하였다. 과량의 DMFDMA는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온의 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하여 표제의 화합물(2.6 g, 53%)을 얻었다.
NMR: 2.90(s,3H), 3.12(s,1H), 5.82(d,1H), 7.58(dd,1H), 7.64(d,1H), 7.70(s,1H), 8.44(s,1H), 9.90(s,1H); m/z: 294[MH]+.
방법 35
2-아미노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올(140 ml) 및 메탄올(45 ml) 내의 5-브로모-3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘(방법 34; 2.5 g, 8.5 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드(2.01 g, 21 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.83 g, 34 mmol)의 혼합물은 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(1.1 g, 45%)을 얻었다.
NMR: 6.86(s,2H), 7.12(d,1H), 7.57(dd,1H), 7.68(d,1H), 8.22(d,1H), 8.51(s,1H); m/z: 290[MH]+.
방법 36
6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
2-아미노-4-페닐피리딘(0.90 g, 5.29 mmol)은 방법 32와 동일하게 처리하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 7.07(d,1H), 7.35-7.53(m,4H), 7.59(s,1H), 7.64(d,2H), 7.83(s,1H), 8.18(d,1H); m/z: 195[MH]+.
방법 37
3-브로모-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
에탄올(15 ml) 내의 6-페닐이미다조[1,2a]피리딘(방법 36; 0.85 g, 4.88 mmol) 용액에 물(10 ml) 내의 브롬(0.24 ml, 4.6 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 암실에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물은 탄산 수소 나트륨 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 건조하고, 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에테르로 추출하고, 여과로 수집하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 7.38-7.56(m,4H), 7.77(s,1H), 7.83(d,2H), 7.96(s,1H), 8.39(d,1H); m/z: 273[MH]+.
방법 38
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
THF내 3-브로모-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘(방법 37; 0.48 g, 1.76 mmol) 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(THF내 1M 용액 2.7 ml)를 질소 하에서 첨가하고, 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.3 ml, 2.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물은 상온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에테르로 희석하고, 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조하고, 휘발성 물질은 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 DMFDMA(10 ml)내에 용해시키고, 혼합물은 질소하에 환류하면서 60시간 동안 가열하였다. 과량의 DMFDMA는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 에테르로 세척하여 표제의 화합물(170 mg, 33%)을 얻었다.
NMR: 2.8-3.2(br d, 6H), 5.85(d,1H), 7.38-7.58(m,4H), 7.67(d,1H), 7.86(d,2H), 8.00(s,1H), 8.48(s,1H), 9.76(d,1H); m/z: 292[MH]+.
방법 39
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-6-메톡시이미다조[1,2a]피리딘
DMFDMA(25 ml) 내의 3-아세톡시-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘(방법 40; 1.49 g, 7.3 mmol) 및 톨루엔설폰산(5 mg)은 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 과량의 DMFDMA는 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 에테르로 분쇄하고, 생성물은 여과로 수집하여 표제의 화합물을 얻었다.
NMR: 2.69(s,3H), 3.28(s,6H), 3.82(s,3H), 5.44(d,1H), 6.69(dd,1H), 6.97(d,1H), 7.65(d,1H), 9.21(d,1H); m/z: 260[MH]+.
방법 40
3-아세틸-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
THF(14 ml) 내의 2-아미노-4-메톡시피리딘(2.71 g, 21.8 mmol) 용액에 THF(6 ml) 내의 3-클로로아세토아세톤(2.86 ml)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 환류하였다. 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 극성이 97:3으로 증가하는 디클로로메탄/메탄올(100:0)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 3차-부틸메틸 에테르로부터 재결정화하여 표제의 화합물(2.1 g, 47%)을 얻었다.
NMR: 2.05(s,3H), 2.63(s,3H), 3.86(s,3H), 6.83(d,1H), 7.07(d,1H), 9.20(d,1H); m/z: 205[MH]+.
방법 41
4-설파모일페닐구아니딘
에탄올(60 ml) 및 진한 염산(11 ml) 내의 설파닐아미드(20 g, 0.166 mol), 벤조일 시안아미드(34 g, 0.33 mol)의 혼합물은 스팀 베스에서 가열하여 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 5분 동안 가열하였다. 수산화 나트륨(14.4 g)을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 가열하였다. 혼합물은 냉각하고, 염산을 이용하여 pH 2로 조정하고, 침전된 고체는 여과로 제거하였다. 여과물은 중화하고, 용매는 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 물로부터 재결정화하여 미정제 표제 화합물을 얻었다. m/z: 215[MH]+.
방법 42
4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐구아니딘
물(1 ml) 내의 3,5-디메틸피라졸릴포름이디늄 니트레이트(0.20 g, 1 mmol), 4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐린(방법 9; 1.0 g, 4.8 mmol)의 혼합물은 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 고온 에테르로 분쇄하고, 생성물은 여과로 수집하여 미정제의 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 0.98(t,6H), 2.57(q,4H), 2.79(t,2H), 4.00(t,2H), 6.99(d,2H), 7.15(d,2H); m/z: 251[MH]+.
실시예 99
다음은 인간에서 치료 또는 예방용으로 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르(이하, 화합물 X)를 함유하는 약학적 투여 형태를 기술한 것이다.
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토즈(유럽 약전) 182.75
크로스카멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 100
락토즈(유럽 약전) 223.75
크로스카멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토즈(유럽 약전) 93.25
크로스카멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토즈(유럽 약전) 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I 50 mg/ml
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.5% v/v
0.1M 염산 (pH 7.6으로 조정)
폴리에틸렌글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f) 주사액 II 10 mg/ml
화합물 X 1.0% w/v
나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화 나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지
(g) 주사액 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충)
화합물 X 0.1% w/v
나트륨 포스페이트 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
주
상기 제제는 약학 분야에 공지된 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하는 통상적인 방법에 의해 장 코팅할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
    화학식 I
    상기 식에서,
    고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이며;
    R2는 고리 탄소에 부착되며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C1-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 G에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
    m은 0 내지 5인데, 이때 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일인데; 이때 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 하나 이상의 J에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며;
    n은 0 내지 2인데, 이때 R1은 동일하거 상이할 수 있으며;
    고리 B는 페닐또는 C5-7시클로알킬 고리에 폐환된 페닐이며;
    R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
    p는 0 내지 4인데, 이때 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R4는 A-E 기인데, 이때
    A는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬로부터 선택되며; C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 하나 이상의 D에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며; 이때, 상기 헤테로시클릭기가 -NH 부를 함유하는 경우, 질소는 Q로부터 선택된 기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있으며;
    E는 직접 결합이거나, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-인데, 이때 Ra는 하나 이상의 D에 의해 필요에 따라 치환된 C1-6알킬 또는 수소이며, r은 0 내지 2이며;
    D는 개별적으로 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(이때, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일 및N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되는데; 이때, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 페닐은 하나 이상의 K에 의해 탄소에서 필요에 따라 치환될 수 있으며;
    q는 0 내지 2인데, 이때 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, p + q ≤5이며;
    G, J 및 K는 개별적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되며;
    Q 및 R은 개별적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 브로모 또는 2-히드록시에틸티오이고, n은 0 내지 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고리 A가 이미다조[1,2a]피리드-3-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 고리 탄소에 부착되어 있고, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 메톡시, 에틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-디메틸아미노에틸티오로부터 선택되고, m은 0 내지 2이고, R2는 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설파모일이고; p는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 아세틸, 벤질옥시, 메실, N,N-디에틸아미노에톡시, 3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 페녹시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일, N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일, 3,5-디옥사피페리딘-1-일설포닐, N-시클로프로필설파모일, N-시클로프로필메틸설파모일, 아닐리노설포닐, N-피리미딘-2-일설파모일, N-메틸설파모일, N-프로필설파모일, N-(2-메톡시에틸)설파모일, N-(2-메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-이소프로필아미노에틸)설파모일, N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일, N-(2-디에틸아미노에틸)설파모일, N-[2-(히드록시에틸아미노)에틸]설파모일, N-[2-(디에틸아미노에틸)에틸]설파모일, N-(피롤리딘-1-일에틸)설파모일, N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]설파모일, N-(2-피페리딘-1-일에틸)설파모일, N-(2-피페라진-1-일에틸)설파모일, N-(2-모르폴리노에틸)설파모일, N-(2-이미다졸-4-일에틸)설파모일, N-(3-히드록시프로필)설파모일, N-(2,3-디히드록시프로필)설파모일, N-(3-메톡시프로필)설파모일, N-(3-아미노프로필)설파모일, N-(3-메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일, N-(3-디에틸아미노프로필)설파모일, N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일, N-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)설파모일, N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]설파모일, N-(3-모르폴리노프로필)설파모일, N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]설파모일, N-(3-이미다졸-1-일프로필)설파모일 또는 N-(5-히드록시펜틸)설파모일이고; q는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B가 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  8. 2-(4-설파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘;
    2-[4-(N-메틸설파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-(N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-[N-(3-메톡시프로필)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-[N-(3-디메틸아미노프로필)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-[N-(2-디메틸아미노에틸)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민;
    2-{4-[N-(2-메틸아미노에틸)설파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민; 또는
    2-{4-[N-(2-메톡시에틸)설파모일]아닐리노}-4-[5-(2-히드록시에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리디민으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  9. a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아민을 반응시키는 단계;
    b) 하기 화학식 IV의 피리미딘과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
    c) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 단계; 및 그후, 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계로 구성된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, 고리 A, 고리 B, m, p, q 및 n은 특별한 언급이 없으면 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며;
    L은 치환가능한 기이며;
    M 및 Q중 하나는 치환가능한 기 X이며, 나머지 하나는 금속 시약 Y이며;
    R5는 C1-6알킬이고, R6은 수소 또는 R1이다.
  10. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제8항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 치료에 의해 인간 또는 동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르.
  12. 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막관 증식과 관련된 안질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르의 용도.
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