KR20010102355A

KR20010102355A - 5-ｈｔ1ｆ 효능제

Info

Publication number: KR20010102355A
Application number: KR1020017010743A
Authority: KR
Inventors: 산드라 앤 필라; 브라이언 마이클 매서스
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2001-11-15
Also published as: HUP0200245A2; DE60008073T2; DE60008073D1; EP1155020A2; WO2000050426A3; BR0008479A; AU3354000A; CA2371784A1; CO5150234A1; TR200102436T2; WO2000050426A2; AR026856A1; PL350864A1; NO20014127D0; ZA200106109B; PE20001432A1; ES2214256T3; IL144355A0; ID30056A; EA200100918A1

Abstract

본 발명은 포유 동물에서 5-HT_1F수용체를 활성화하고, 신경 단백질 분출을 억제하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염에 관한 것이다.

<화학식 I>

Description

5-ＨＴ1Ｆ 효능제 {5-HT1F Agonists}

편두통의 병리학에 대한 이론은 1938년 이래로 그래햄 (Graham)과 울프 (Wolff)의 연구가 지배적이었다 (Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938). 이들은 편두통의 원인이 두개외 혈관의 혈관확장이라고 제안하였다. 이 견해는 뇌혈장벽을 투과하지 않는 친수성 5-HT₁효능제인 수마트립탄 (sumatriptan) 및 맥각알칼로이드가 뇌혈관 평활근을 수축시켜 편두통 치료에 유효하다는 지식에 의해 뒷받침되었다 (Humphrey, et al.,Ann. NY Acad. Sci., 600:587-600, 1990). 그러나, 모스코위츠(Moskowitz)의 최근 연구는 편두통의 유발이 혈관 직경의 변화에 의존적이라는 것을 나타내었다 (Cephalalgia, 12:5-7, 1992).

모스코위츠는 현재까지 알려지지 않은 통증 촉발제가, 두개 조직에서 맥관구조에 신경을 통하게 하는 삼차신경절을 자극하여 맥관구조의 액손으로부터 혈관의 수축 및 확장을 활성화시키는 신경펩티드가 방출된다고 제안하였다. 이 때 방출된 신경펩티드는 여러 가지 사건을 활성화시키는데, 그 결과가 통증이다. 상기 신경 염증현상은, 수마트립탄 및 맥각알칼로이드에 의한, 삼차신경관 섬유에 위치한 5-HT_1D서브타입과 밀접한 관계에 있다고 믿어지는 5-HT 수용체와 연관된 기작을 통해 방해받는다 (Neurology, 43 (suppl. 3):S16-S20, 1993).

세로토닌(5-HT)은 7종 이상의 수용체(이중 가장 이질적인 것은 5-HT₁임)에 의해 매개되는 다양한 생리적 활성을 나타낸다. 상기 5-HT₁수용체의 서브타입 중 하나(5-HT_1F라 명명함)를 발현시키는 인간 유전자는 카오(Kao) 및 그의 동료들에 의해 단리되었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:408-412, 1993). 5-HT_1F수용체는, 이제까지 기술된 어떤 세로토닌 수용체와도 다른 약리학적 프로필을 나타낸다. 이 서브타입에 대한 수마트립탄의 고친화력 (K_i=23 nM)은 편두통에서 5-HT_1F수용체의 역할을 제시한다.

본 발명은 삼차신경절의 자극으로 인한 펩티드 분출을 억제하고, 따라서 편두통 및 관련 질환의 치료에 유용한 신규 5-HT_1F효능제에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염에 관한 것이다.

식 중, R은 (a), (b)또는 (c)이고;

E-D는 C=CH 또는 CH-CH₂이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

R²는 수소, 할로, 히드록시, -NR³R⁴, -SR³, -C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³SO₂R⁵, -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR³또는 -NR³C(O)R⁵이고;

R³, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐 또는 -(CH₂)_n아릴이거나; 또는 R³및 R⁴는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-치환 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

Q는 O 또는 S이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염, 및 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제형에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 5-HT_1F수용체를 활성화시키는 것을 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 5-HT_1F수용체를 활성화시키는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 신경 단백질 분출을 억제하는 것을 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 단백질 분출의 억제 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시태양은 포유 동물에서 세로토닌의 감소된 신경전달과 연관된 다양한 장애의 치료를 위해, 5-HT_1F수용체의 활성도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 장애에는 우울증, 편두통, 대식증, 월경전 증후군 또는 만기 황체기 증후군, 알콜중독증, 담배 남용, 공황증, 불안증, 전신 통증, 외상후 증후군, 기억상실증, 노인성 치매, 대인공포증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계형 인격 장애, 강박관념성 장애, 만성 피로 증후군, 조루증, 발기부전, 신경성 식욕부진증, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 발모광, 삼차신경통, 치통 또는 측두하악관절 기능장애성 통증이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 편두통의 예방적 치료에 유용하다. 상기의 방법 중 어떤 방법에는 화학식 I의 화합물이 사용된다.

통상적으로 발생하거나 또는 특이적으로 삼차신경절의 자극에서 기인한 펩티드 분출을 억제하고 상기에 기재된 장애의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 사용하여 5-HT_1F수용체를 활성화시키는 것은 모두 본 발명의 실시태양이다.

상기 화학식에 사용된 통상 화학용어는 일상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "C₁-C₄알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 시클로부틸을 말한다. 용어 "C₁-C₆알킬"은C₁-C₄알킬에 나열된 기들을 포함하며, 또한 탄소 원자수 5 또는 6의 포화, 직쇄, 분지 또는 고리형 탄화수소 사슬을 말한다. 이러한 기에는 펜틸, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 네오펜틸, 헥실 등이 있다. 용어 "C₃-C₈시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 말한다.

용어 "C₂-C₆알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 6의 모노-불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 말하며, 비닐, 알릴, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일, 1-펜텐-5-일, 2-펜텐-5-일, 3-펜텐-5-일, 1-헥센-6-일, 2-헥센-6-일, 3-헥센-6-일, 4-헥센-6-일 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "C₂-C₆알키닐"은 삼중 결합을 하나 포함하는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 말하며, 아세틸레닐, 프로피닐, 2-부틴-4-일, 1-부틴-4-일, 1-펜틴-5-일, 2-펜틴-5-일 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "C₁-C₆알콕시" 및 "C₁-C₄알콕시"는 각각 산소 원자를 통해 결합된 C₁-C₆알킬 및 C₁-C₄알킬기를 말한다. 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기를 말한다. 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 페닐 또는 치환된 페닐기를 말한다. 용어 "C₁-C₄아실"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 포르밀기 또는 C₁-C₃알킬기를 말한다. 용어 "C₁-C₄알콕시카르보닐"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 C₁-C₄알콕시기를 말한다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

용어 "아릴"은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 고리를 말한다.

용어 "헤테로사이클"은 임의로 벤조 융합된 것으로서, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 5- 및 6-원 고리를 의미한다. 헤테로사이클 고리에는 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등이 있다. 벤조융합된 헤테로사이클 고리에는 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴 등이 있다.

용어 "치환된 페닐" 및 "치환된 헤테로사이클"은 사이클 잔기가 할로, 시아노, 니트로, C₁-C₄아실, 트리플루오로메탄, 트리플루오로메톡시, C₁-C₄알콕시카르보닐, C₁-C₆알콕시 또는 C₁-C₄알킬로 1회, 또는 독립적으로 할로기에서 선택된 2 내지 5개의 치환기로 치환된 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노 보호기"는 화합물의 다른 관능기를 반응시키는 동안 아미노 관능기를 블로킹 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 말한다. 이러한 아미노-보호기의 예로는 포르밀기, 트리틸기, 프탈이미도기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸기, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 ("FMOC") 등과 같은 우레탄형 블로킹기 등의 아미노 보호기가 있다. 유도된 아미노기가 분자의 다른 위치에서 다음 반응의 조건에 안정하고, 분자의 나머지 부분을 방해하지 않는 적절한 시점에 제거될 수 있는한 사용되는 아미노 보호기의 종류는 중요하지 않다. 상기 용어에서 언급된 기의 추가의 예는 문헌 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7](이후 "Greene"이라 함)에 기재되어 있다.

본 명세서에서 형용사로서 사용되는 용어 "제약적"은 수용자에게 실질적으로 무독성이고 실질적으로 무해하다는 것을 의미한다.

"제약 제형"에서는 또한 담체, 용매, 부형제 및 염이 제형의 활성 성분 (화학식 I의 화합물)과 상용성이 있어야 한다는 것을 의미한다.

용어 "산 부가염"은 광산 또는 유기산과 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물의 염을 말한다. 제약적 산 부가염의 예는 예를 들어 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977]을 참조한다. 본 발명의 화합물은 아민이므로, 화합물은 사실상 염기성이고, 따라서 많은 무기산 및 유기산과 반응하여 제약적 산 부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민중 몇몇이 통상적으로 실온에서 오일이기 때문에 유리 아민을 실온에서 통상적으로 고체이므로 다루고 투여하기에 용이한 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제약적 산 부가염은 통상적으로 동량 또는 과잉량의 산과 화학식 I의 화합물의 반응으로 형성된다. 반응물은 일반적으로 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠 등과 같은 상호 (mutual) 용매중에서 합해진다. 염은 통상적으로 약 1시간 내지 약 10일 이내에 용액으로부터 침전하며, 여과 또는 다른 종래의 방법으로 단리될 수 있다.

산 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다. 따라서, 상기의 제약상 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 매톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 제약상 허용되는 염으로 바람직한 것은 염산, 옥살산 또는 푸마르산과 형성된 염이다.

용어 "유효량"은 5-HT_1F수용체를 활성화시키고(거나) 신경 단백질 분출을 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.

용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 용해시켜 원하는 반응을 일으키는 매질을 제공하는, 진행중인 반응에 불활성인 용매 또는 용매의 혼합물을 말한다.

모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 속한다. 예를 들어 R이 인돌리지딘-6-일인 화학식 I의 화합물은 비사이클 고리에 위치한 2개의 키랄 중심을 함유한다. 키랄 중심 중 하나는 고리 시스템의 다리목 탄소에 위치하고, 다른 하나는 인돌 고리의 3번 위치에 결합한 CH기에 위치한다. 본 발명을 위하여, 인돌 고리 주위의 치환기를 칭하는 숫자 매기는 법과 R,R 및 S,S 에난티오머를 아래에 예시하였다.

식 중, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 범위 내에서 고려되는 예시적 화합물로는,

1) 2-메틸-3-(2-[N',N'-디에틸아미노]에틸)-5-(4-프로판술포닐벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 히드로클로라이드;

2) 2-n-부틸-3-(2-[N'-메틸-N'-벤질아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

3) 2-이소부틸-3-(2-[N'-메틸-N'-시클로프로필메틸-아미노]에틸)-5-(4-요오도벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 나프탈렌-1-술포네이트;

4) 2-s-부틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[1-프로필피라졸-4-일]에틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 디톨루오일타르트레이트;

5) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-s-부틸아미노]에틸)-5-이소부티르아미드푸로[3,2-b]피리딘;

6) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[피리딘-4-일]-에틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 말로네이트;

7) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[1-이소프로필피라졸-4-일]에틸)아미노]에틸)-5-부티르아미드푸로[3,2-b]피리딘 만델레이트;

8) 3-(2-[N'-메틸-N'-([4-브로모티엔-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 히드로클로라이드;

9) 2-에틸-3-(2-[N'-에틸-N'-(2-[3-메틸티오벤조푸르-5-일]에틸)아미노]에틸)-5-(피리딘-2-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

10) 2-프로필-3-(2-[N'-이소프로필-N'-(3-[이소벤조푸르-2-일]프로필)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

11) 2-메틸-3-(2-[N'-부틸-N'-([피롤-3-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 말레에이트;

12) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([5-시아노이미다졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-아세트아미드푸로[3,2-b]피리딘 트리플루오로아세테이트;

13) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([6-카르복스아미도피라진-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-프로판카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

14) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([5-니트로피리미딘-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-(2-프로판카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

15) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([5-디메틸아미노피리다진-3-일]메틸)아미노]에틸)-5-부티르아미드푸로[3,2-b]피리딘 벤조에이트;

16) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([인다졸-5-일]메틸)아미노]에틸)-5-펜탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

17) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([퀴놀린-4-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로프로판카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

18) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([이소퀴놀린-7-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로)부탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

19) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([퀴녹살린-2-일]메틸)아미노]에틸-)-5-시클로펜탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘 헥사노에이트;

20) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([퀴녹살린-5-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로헥산카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

21) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([티아졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로헵탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

22) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([2-아미노벤조티아졸-5-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 트리플루오로메탄술포네이트;

23) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([옥사졸-5-일]메틸)아미노]에틸)-5-(3-요오도벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

24) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([6-니트로벤즈옥사졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-(2-클로로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 히드로브로마이드;

25) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([1,4-벤조디옥산-6-일]메틸)아미노]에틸)-5-(2-클로로피리딘-3-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

26) 2-이소프로필-3-(2-[N'-메틸-N'-([이속사졸-4-일]메틸)아미노]에틸)-5-벤즈아미드푸로[3,2-b]피리딘;

27) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([벤즈이속사졸-3-일]메틸)아미노]에틸)-5-(티오펜-2-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

28) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-(푸릴-3-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

29) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([1,2,3-트리아졸-4-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 토실레이트;

30) 3-(2-[N'-메틸-N'-((4-브로모티엔-2-일)메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 히드로클로라이드;

31) 2-에틸-3-(2-[N'-에틸-N'-((3-메틸티오벤조푸르-5-일)에틸)아미노]에틸)-5-(피리딘-2-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

32) 2-프로필-3-(2-[N'-이소프로필-N'-1-((이소벤조푸르-2-일)프로프-3-일)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

33) 2-메틸-3-(2-[N'-부틸-N'-(피롤-3-일)메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 말레에이트;

34) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((5-시아노이미다졸-2-일)메틸)아미노]에틸)-5-(4-아세트아미드)푸로[3,2-b]피리딘 트리플루오로아세테이트;

35) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((6-카르복스아미도피라진-2-일)메틸)아미노]에틸)-5-프로판카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

36) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((5-니트로피리미딘-2-일)메틸)아미노]에틸)-5-(2-프로판카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘;

37) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((5-디메틸아미노피리다진-3-일)메틸)아미노]에틸)-5-부탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘 벤조에이트;

38) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((인다졸-5-일)메틸)아미노]에틸)-5-펜탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘;

39) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-((2-아미노벤조티아졸-5-일)메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 트리플루오로메탄술포네이트;

40) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[피리딘-4-일]에틸)아미노]에틸)-5-(N-에틸우레아)푸로[3,2-b]피리딘;

41) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-s-부틸아미노]에틸)-5-(N-이소프로필우레아)푸로[3,2-b]피리딘;

42) 2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[피리딘-4-일]에틸)아미노]에틸)-5-[N-[(3-메톡시)페닐]우레아]푸로[3,2-b]피리딘 말로네이트

가 있다.

모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물이 5-HT_1F효능제로서 유용하지만 단일 에난티오머 및 단일 디아스테레오머가 바람직하다. 또한, 본 발명의 모든 화합물이 5-HT_1F효능제로서 유용하기는 하지만, 특정한 종류가 바람직하다. 바람직한 종류로는,

1) R이 잔기 (a)인 화합물;

2) R이 잔기 (b)인 화합물;

3) R이 잔기 (c)인 화합물;

4) E-D가 CH-CH₂인 화합물;

5) E-D가 C=CH인 화합물;

6) R¹이 수소인 화합물;

7) R¹이 C₁-C₄알킬인 화합물;

8) R¹이 메틸인 화합물;

9) R²가 수소인 화합물;

10) R²가 할로인 화합물;

11) R²가 히드록시인 화합물;

12) R²가 -NR³R⁴인 화합물;

13) R²가 -SR³인 화합물;

14) R²가 -C(O)R³인 화합물;

15) R²가 -C(O)NR³R⁴인 화합물;

16) R²가 -NR³SO₂R⁵인 화합물;

17) R²가 -NHC(Q)NR³R⁴인 화합물;

18) R²가 -NHC(Q)NR³R⁴이고, Q가 S인 화합물;

19) R²가 -NHC(Q)NR³R⁴이고, Q가 O인 화합물;

20) R²가 -NHC(O)OR³인 화합물;

21) R²가 -NR³C(O)R⁵인 화합물;

22) R²가 -NR³R⁴이고, R³및 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물;

23) R³이 수소인 화합물;

24) R³이 C₁-C₄알킬인 화합물;

25) R³이 메틸인 화합물;

26) R³이 C₂-C₆알케닐인 화합물;

27) R³이 C₂-C₆알키닐인 화합물;

28) R³이 -(CH₂)_n아릴인 화합물;

29) R⁴가 수소인 화합물;

30) R⁴가 C₁-C₄알킬인 화합물;

31) R⁴가 C₂-C₆알케닐인 화합물;

32) R⁴가 C₂-C₆알키닐인 화합물;

33) R⁴가 -(CH₂)_n아릴인 화합물;

34) R⁵가 수소인 화합물;

35) R이 CH₂CH₂NR³R⁴인 경우, R³이 수소이고 R⁴가 메틸인 화합물;

36) R이 CH₂CH₂NR³R⁴이고 R³이 메틸이고 R⁴가 메틸인 경우, R²가 벤조일아미노, 프로파노일아미노, 4-플루오로벤조일아미노, 2-티에노일아미노 및 2,4-디플루오로벤조일아미노로 이루어진 군에서 선택되는 화합물;

37) R³이 메틸인 화합물;

38) R³이 에틸인 화합물;

39) R³이 프로필인 화합물;

40) R³이 이소프로필인 화합물;

41) R³이 페닐인 화합물;

42) R³이 알릴인 화합물;

43) R³이 할로로 일치환된 페닐인 화합물;

44) R³이 4-플루오로페닐인 화합물;

45) R³이 4-클로로페닐인 화합물;

46) R³이 페닐 (C₁-C₄알킬렌)인 화합물;

47) R³이 벤질인 화합물;

48) R³이 페네틸인 화합물;

49) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성하는 화합물;

50) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 티오모르폴린 고리를 형성하는 화합물;

51) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물;

52) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하는 화합물;

53) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하는 화합물;

54) R³와 R⁴가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4-치환 피페라진 고리를 형성하는 화합물;

55) R³이 메틸인 화합물;

56) R³이 에틸인 화합물;

57) R³이 프로필인 화합물;

58) R³이 알릴인 화합물;

59) R³이 C₁-C₄알콕시로 일치환된 페닐인 화합물;

60) R³이 4-메톡시페닐인 화합물;

61) R³이 페닐인 화합물;

62) 예시된 임의의 화합물;

63) 화합물이 산 부가염인 것;

64) 화합물이 히드로클로라이드 염인 것;

65) 화합물이 옥살레이트 염인 것;

66) 화합물이 푸마레이트 염인 것이 있다.

상기 종류는 혼합되어 추가의 바람직한 종류를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물을 투여하여 치료되는 포유 동물로는 사람이 바람직하다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 합성 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 적합한 친전자체를 적절한 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘과 반응시켜 본 발명의 상응하는 우레아, 티오우레아, 술폰아미드, 카르바메이트 및 카르복스아미드를 제공한다. 이 화학은 하기 반응식 1에 예시되어 있다.

식 중, R, R¹, R³, R⁴및 R⁵는 상기 기재되어 있다.

R²가 -NR³SO₂R⁵인 본 발명의 화합물 I(e)를 제조하기 위하여 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중의 적절한 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘의 용액을 약 0℃ 내지 약 주변 온도에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 시판되는 R⁵-술포닐 할라이드 또는 R⁵-술폰산 무수물과 반응시킨다. 생성된 술폰아미드는 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 조절하고, 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 용매로 추출하여 단리시킬 수 있다. 회수된 생성물을 다음 반응에 사용할 수 있거나, 또는 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.

R²가 -NHC(Q)NR³R⁴인 본 발명의 화합물 I(b)/I(c)는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중의 적절한 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (ii)의 용액을 적절한 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드로 처리하여 제조한다. 적절한 카르바모일 클로라이드는 화학식 NHR³R⁴의 아민을 포스겐으로 처리하여 얻을 수 있다. 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용하는 경우 반응을 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 통상적으로 산 스캐빈저로서 사용되는 아민, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민, 또는 시판되는 중합체 결합 염기, 예컨대 폴리비닐피리딘이 있다. 필요하다면 과잉의 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용하여 출발 아민을 완전히 반응시킬 수 있다. 반응은 약 주변 온도 내지 약 80℃의 온도에서 약 3시간 내지 약 3일 동안 수행한다. 통상적으로, 생성물은 반응 혼합물을 물로 세척하고, 남은 유기물을 감압하에 농축시켜 단리할 수 있다. 그러나, 과잉의 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 카르바모일 브로마이드를 사용한 경우 중합체 결합 1차 또는 2차 아민, 예컨대 아미노메틸화 폴리스티렌을 유리하게 가하여 과잉의 시약과 반응시킬 수 있다. 중합체 결합 시약이 사용된 반응물로부터 생성물을 단리하는 것은 반응 혼합물을 단지 여과한 후 여액을 감압하에 농축시키는 것만을 필요로 하도록 매우 간소화된다. 이들 반응물로부터의 생성물은 필요하다면 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 당업자들은 우레아인 본 발명의 화합물을 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드](로에슨 시약(Lawesson's Reagent) 또는 오황화인으로 처리하여 상응하는 티오우레아로 전환할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

R²가 -NR³C(O)R⁵인 본 발명의 화합물 I(a) 또는 R²가 -NHC(O)OR³인 화합물 I(d)는 원하는 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (ii)를 적절한 카르복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 무수물, 또는 적절하게 치환된 클로로포르메이트로, 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 아실화 촉매의 존재하에, 적합한 염기의 존재하에 처리하여 제조한다. 적합한 염기에는 통상적으로 산 스캐빈저로서 사용되는 아민, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민, 또는 시판되는 중합체 결합 염기, 예컨대 폴리비닐피리딘이 있다. 아민을 완전히 반응시키는데 과잉의 친전자체가 필요한 경우 중합체 결합 1차 또는 2차 아민, 예컨대 아미노메틸화 폴리스티렌을 유리하게 가하여 과잉의 시약과 반응시킬 수 있다. 중합체 결합 시약이 사용된 반응물로부터 생성물을 단리하는 것은 반응 혼합물을 단지 여과한 후 원하는 생성물을 단리하기 위해 여액을 감압하에 농축시키는 것만 필요하도록 매우 간소화된다. 이들 반응물로부터 얻은 생성물은 필요하다면 크로마토그래피 또는 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.

별법으로, R²가 -NR³C(O)R⁵인 본 발명의 화합물 I(a) 또는 R²가 -NHC(O)OR³인 화합물 I(d)는 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (ii)를 통상의 펩티드 커플링 시약, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)의 존재하에 적절한 카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 카르보디이미드 펩티드 커플링 시약의 중합체 지지 형태는 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다. 예를 들어 EDC의 중합체 지지 형태가 문헌 [Tetrahedron Letters,34(48), 7685 (1993)]에 기재되어 있다. 또한, 신규 카르보디이미드 커플링 시약인 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (PEPC) 및 그의 상응하는 중합체 지지 형태가 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다는 것이 밝혀졌다.

중합체 지지 커플링 시약의 제조에 사용하기에 유용한 중합체는 시판되고 있거나, 또는 중합체 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 중합체는 카르보디이미드의 말단 아민과 반응성인 잔기를 함유하는 펜던트 측쇄를 포함해야 한다. 이러한 반응성 잔기에는 클로로, 브로모, 요오도 및 메탄술포닐이 있다. 바람직한 반응성 잔기는 클로로메틸기이다. 또한, 중합체의 주쇄는 궁극의 중합체 결합 커플링 시약이 사용될 반응 조건하에서 그리고 카르보디이미드에 모두 불활성이어야 한다.

특정 히드록시메틸화 수지는 중합체 지지 커플링 시약의 제조에 유용한 클로로메틸화 수지로 전환될 수 있다. 이들 히드록실화 수지의 예로는 미국 켄터키주 루이스빌의 어드밴스드 켐테크 (Advanced Chemtech)에서 시판되는 4-히드록시메틸-페닐아세트아미도메틸 수지 (팜 수지 (Pam Resin)) 및 4-벤질옥시벤질 알콜 수지 (왕 수지 (Wang Resin)) (어드밴스드 켐테크 1993-1994 카탈로그 115 페이지 참조)가 있다. 이들 수지의 히드록시메틸기는 당업자들에게 공지된 많은 방법에 의해 원하는 클로로메틸기로 전환될 수 있다.

클로로메틸화 스티렌/디비닐벤젠 수지가 시판되고 있기 때문에 바람직한 수지이다. 명칭에서 알려주듯이 이들 수지는 이미 클로로메틸화되어 있으며, 사용하기 전에 화학적 변형은 필요하지 않다. 이들 수지는 메리필드 수지(Merrifield's resin)로 공지되어 있으며, 미국 위스콘신주 밀워키의 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터 시판되고 있다 (알드리히 1994-1995 카탈로그 899 페이지 참조).

PEPC 및 그의 폴리머 지지 형태의 제조 방법이 하기 반응식에 요약되어 있다.

<반응식>

요약해서, PEPC는 먼저 에틸 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)피롤리딘과 반응시켜 제조한다. 생성된 우레아를 4-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 PEPC를 얻는다. 중합체 지지 형태는 PEPC를 원하는 시약을 얻기 위한 표준 조건하에서 적절한 수지와 반응시켜 제조한다.

이들 시약을 사용하는 카르복실산 커플링 반응은 약 주변 온도 내지 약 45℃에서 약 3시간 내지 약 3일 동안 수행된다. 통상적으로, 생성물은 반응물을 물로 세척하고 남은 유기물을 감압하에 농축시켜 단리할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 중합체 결합 시약이 사용된 반응물로부터 생성물을 단리하는 것은 반응 혼합물을 단지 여과한 후 여액을 감압하에 농축시키는 것만 필요하도록 매우 간소화된다.

본 발명의 화합물의 제조에 필요한 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (ii)은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. R이 잔기 (a)인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는 상응하는 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘으로부터 유도된다.

식 중, R¹, R³및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다.

6-클로로-2-요오도-3-히드록시피리딘 (iii), 및 메틸 4-브로모크로토네이트 (iv) 또는 메틸 4-브로모-2-펜테노에이트와 같은 적절한 에스테르를 적절한 용매, 통상적으로 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논중에서 적합한 염기, 통상적으로 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 합하고, 출발 치환 피리딘이 모두 반응 할 때까지 반응 혼합물을 환류 가열한다. 그 후, 생성된 화학식 (v)의 화합물을 직접 사용하거나, 또는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 당업자들은 화학식 (v)의 화합물의 커플링 반응을 통해 화학식 (vi)의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다 (문헌 [Larock, et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29:4687-4690] 참조).

R이 -CH₂CH(R⁵)NR³R⁴인 본 발명의 화합물을 화학식 (vi)의 화합물로부터 제조한다. 이러한 제조 방법중 하나는 먼저 에스테르를 알콜로 전환시킨 다음 알콜을 아지도알칸으로 전환시키는 것으로 구성될 수 있다. 이러한 방법은 문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp 419]에 기재되어 있다. 그 후, 생성된 화학식 (vii)의 화합물을 직접 사용하거나, 또는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 그 후, 생성된 화학식 (vii)의 화합물은 할로기에서 아민화될 수 있다 (문헌 [Buchwald, et al., Journal of the American Chemical Society, 1997, 119:10539-10540] 참조). 그 후, 생성된 화학식 (viii)의 화합물을 직접 사용하거나, 또는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 그 후, 화학식 (viii)의 아민을 당업자들에게 공지된 방법에 의해 화학식 (ix)의 아미드로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp 859] 참조). 그 후, 생성된 화학식 (ix)의 화합물을 직접 사용하거나, 또는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 그 후, 화학식 (ix)의 아지드는 팔라듐 상에서 적절한 알데히드에 의해 촉매 수소화에의해 환원될 수 있으며, 필요하다면 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 아세트아미드 잔기 (x)가 수소화 단계에서 가수분해되는 동안 원하는 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (iia)는 필요하다면 분리 가수분해 단계에서 제조할 수 있다.

화학식 iii의 6-클로로-3-히드록시-2-요오도피리딘 화합물은 공지된 방법에 의해 시판되는 2-클로로-4-아미노피리딘으로부터 제조될 수 있다. 2-클로로-4-아미노피리딘의 아민 치환기는 먼저 디아조늄 염을 형성시킨 후 아세트산 무수물로 켄칭하여 아세테이트 에스테르로 전환할 수 있다. 그 후, 에스테르기는 표준 조건하에서 가수분해되어 (문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, pg. 162] 참조) 히드록시기를 유리할 수 있다.

화학식 xii의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 화학식 xvi의 화합물로부터 제조할 수 있다.

식 중, R⁷은 아미노, 니트로, 클로로, 브로모 또는 히드록시이고, R¹및 R³은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 xii(a)의 푸로[3,2-b]피리딘 화합물을 제조하기 위해 먼저 화학식 xvi의 푸로[3,2-b]피리딘 (여기서, R⁷은 아미노 또는 바람직하게는 니트로임)을 아세트산 중에서 브롬과 반응시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 약 50℃에서 약 4시간 동안 수행된다. 브롬화가 실질적으로 종료된 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 염기성 조건하에서 추출한다. 디에틸 에테르중의 생성된 3-브로모푸로[3,2-b]피리딘을 동일한 용매중에서 알킬 리튬, 통상적으로 n-부틸 리튬으로 -100℃ 미만에서 처리하여 금속-할로겐 교환물을 얻는다. 이 온도에서 약 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 적절한 화학식 xvii의 화합물 1당량으로 처리한다. 화학식 xvii의 화합물을 모두 가한 후, 반응 혼합물을 -78℃ 미만의 온도에서 추가 3 내지 5시간 동안 교반한다. R¹이 수소인 경우 음이온의 평형이 벤조푸란 고리의 위치 2로 되는 것을 피하기 위하여 반응 혼합물을 이 온도에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 약 50분 동안 -20℃로 가온한다. 저급 알칸올, 통상적으로 메탄올 또는 에탄올중의 과잉의 적절한 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가한 후, 반응물을 0.25 내지 24시간 동안 환류시켜 R⁷이 아미노 또는 니트로인 화학식 xii(a)의 벤조푸란 화합물을 얻는다.

필요하다면 화학식 xii(a)의 화합물을 고가의 금속 촉매상에서 수소화하여상응하는 화학식 xii(b)의 화합물을 얻을 수 있다. R⁷이 브로모인 경우, 탄소상의 황화백금, 산화백금과 같은 촉매 또는 산화백금을 함유하는 탄소상의 황화백금의 혼합 촉매 시스템을 사용하여 환원 중에 브로모 치환기가 가수소분해되는 것을 방지할 수 있다. 수소화 용매는 저급 알칸올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매 시스템으로 이루어질 수 있다. 수소화는 초기 수소 압력 20 p.s.i. 내지 80 p.s.i., 바람직하게는 50 p.s.i. 내지 60 p.s.i.에서 0℃ 내지 60℃에서, 바람직하게는 주변 온도 내지 40℃에서 1시간 내지 3일 동안 수행할 수 있다. 특정 기질에 좌우되는 반응의 종료를 이끌어 내기 위해 수소를 추가로 충전하는 것이 필요할 수 있다.

R⁷이 아미노 또는 니트로인 화학식 xii(a)의 화합물로 수소화를 수행하는 경우, 분자의 나머지를 입체적으로 방해하지 않는 더욱 격렬한 수소화 조건이 사용될 수 있다. 예를 들어, 해로운 부반을을 실질적으로 일으키지 않는 탄소상의 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매를 사용할 수 있다.

일반적으로, R⁷이 니트로인 경우, 니트로기는 공지된 방법에 의해 반응식 3에 요약된 합성의 임의의 편리한 시점에서 아민으로 환원될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Larock, "Comprehensive Organic Transformations", pgs. 412-415, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989] 참조). 또한, 화학식 xii(a)의 화합물 중 R⁷이 니트로인 경우, 니트로기 및 이중결합은 필요하다면 동시에 수소화하여 니트로기단독에 대한 Larock에 의해 기재된 많은 방법에 의해 R⁷이 아미노인 화학식 xii(b)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 니트로기의 존재하에 이중 결합의 선택적 환원 방법은 당분야에 공지되어 있다.

R⁷이 아미노인 경우, 아미노기는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 반응식 3에 요약된 합성의 임의의 편리한 시점에서 옥소기로 전환할 수 있다. 아미노기를 먼저 질산나트륨 및 H⁺로 처리한 후, POBr₃으로 처리하여 아미노기를 브로모로 전환시킬 수 있다. 필요하다면 화학식 xii(a)의 화합물을 화학식 xii(b)의 화합물로 전환시킨 후 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

R⁷이 히드록시인 경우, 유리 히드록시기는 당분야에 공지된 표준 방법에 의해 반응식 3에 요약된 합성의 임의의 편리한 시점에서 트리플루오로메탄술포닐기 (SO₂CF₃)로 치환될 수 있다. 예를 들어, R⁷이 히드록시인 화학식 xii(a)의 화합물을 적절한 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 R⁷이 OSO₂CF₃인 화학식 xii(a)의 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 xvi의 화합물을 하기 반응식 4에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

식 중, R¹및 R⁷은 상기 정의된 바와 같다.

임의로 상응하는 아세탈로 보호된 화학식 xviii의 할로-아세트알데히드를 적절하게 치환된, 시판되는 화학식 xix의 히드록시피리딘과 표준 알킬화 조건하에서 반응시켜 상응하는 화학식 x의 에테르를 제공할 수 있다. 화학식 xx의 화합물을 산, 통상적으로 다인산 또는 황산의 존재하에 가열시켜 에테르를 화학식 xvi(a)의 벤조푸란으로 전환시킬 수 있다. 화학식 xix 또는 xx의 화합물 중 R⁷이 아미노인 경우, 아미노기는 Greene에 기재된 적절한 아미노 보호기로 보호되어야 한다. 고리화 단계중에 가수분해 되는 보호기를 선택하거나, 필요하다면 R⁷이 아미노인 화학식 xvi(a)의 비보호 화합물을 필요하다면 분리 탈보호 단계에서 제조할 수 있다. 또한, 화학식 xvi(a)의 아미노 화합물을 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 통해 상응하는 할로 화합물로 전환시킬 수 있다.

R이 인돌리진인 화학식 xvii의 화합물을 문헌 [Tet. Let., 24:3281, 1983]및 문헌 [J.C.S. Perk. I, 447, 1986]에 기재된 방법에 따라 메틸비닐 케톤 및 적절한 아미노-디알킬아세탈 또는 -시클릭 아세탈로부터 제조할 수 있다. 이들 아세탈은 일반적으로 시판되고 있거나, 그의 상응하는 시판되는 4-치환 부탄알로부터 당분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 이 화학은 하기 반응식 5에 예시되어 있다.

식 중, R⁸및 R⁹는 이들이 결합하는 산소 원자와 함께 5 또는 6원 시클릭 아세탈을 형성한다.

화학식 xvii(a)의 화합물은 메틸 비닐 케톤 및 화학식 xxi의 화합물의 첨가 생성물의 산 처리에 의해 제조할 수 있다. (R⁹및 R⁸이 에틸인) 화학식 xxi의 디에틸아세탈이 상기 반응에 바람직한 출발 물질이다. 먼저 화학식 xxiii의 적절한 아미노아세탈을 적합한 용매, 통상적으로 디에틸 에테르중에 0℃에서 용해시킨 후, 메틸 비닐 케톤 약 1.7 당량을 가하여 반응을 수행할 수 있다. 통상적으로, 반응물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 염산 수용액을 가하여 산성화시키거나, 또는 염산 수용액으로 추출한다. 대개, 유기층을 제거한 후, 수성층을 약 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 xvii(a)의 화합물은 용액의 pH를 알칼리성 물질로 조절하고 수불혼화성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.

반응식 5에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 xvii(a)의 화합물은 라세미이고, 반응식 3에 기재된 바와 같이 사용하는 경우 본 발명의 라세미 화합물을 제조할 것이다. 하나의 에난티오머로 광학적으로 향상된 본 발명의 화합물은 화학식 xvii(a)의 화합물을 분할한 후, 반응식 5에 기재된 화합물들을 사용하여 얻을 수 있다. 이러한 종류의 에난티오머 화합물의 분할 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분할할 수 있다. 또한, 화학식 xvii(a)의 라세미 화합물을 키랄 산, 예컨대 (+) 또는 (-) 타르타르산과 반응시켜 그의 상응하는 염의 디아스테레오머 혼합물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 디아스테레오머를 분리하고, 재결정화로 정제할 수 있다. 분리하고 나면, 염들은 염들을 수산화나트륨과 같은 수성 염기와 반응시킨 후, 혼합물을 통상의 유기 용매로 추출하여 각각 화학식 xvii(a)의 키랄 유리 염기 화합물로 역 전환시킬 수 있다. 본 발명에 기재된 화학을 수행하는 동안 분해된 화학식 xvii(a)의 화합물의 광학적 순도를 유지시켜 광학적으로 순수한 본 발명의 화합물을 얻는다. 별법으로, 필요한 경우 상기 논의된 분해 기술을 반응식 4-5에 기재된 합성법의 임의의 유리한 시점에서 수행할 수 있다.

α-할로 알데히드 또는 상응하는 화학식 xviii의 아세탈은 시판되고 있거나,또는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 상응하는 산 또는 산 할라이드로부터 제조할 수 있다. 상기 화학은 문헌 [Larock, "Comprehensive Organic Transformations," pages 378-379, VCH Publishers, New York, 1989]에 기재되어 있다. 화학식 xiii, xvi, xvii, xviii, xix 및 xxi의 화합물은 당분야에 공지되어 있으며, 시판되지 않는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 당분야에서 통상적으로 사용되는 표준 방법으로 쉽게 합성된다.

반응식 1-6의 반응을 수행하는 최적 시간은 편리한 크로마토그래피 기술, 예를 들어 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피로 반응의 진행을 모니터링하여 결정할 수 있다. 또한, 예를 들어 아르곤, 또는 특히 질소와 같은 불화성 대기하에서 반응식 1-6의 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 용매를 선택하는 것은 일반적으로 사용되는 용매가 진행되는 반응에 불활성이고 원하는 반응을 수행하기에 충분히 반응물을 용해시키는 한 중요하지 않다. 본 발명의 중간체 화합물은 바람직하게는 다음 반응에 사용되기 전에 정제된다. 중간체 및 최종 생성물은 형성 과정중에 반응 용액으로부터 결정화되는 동안 정제될 수 있다. 이러한 경우, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 적절한 용매로 세척할 수 있다. 특정 불순물은 수성 산 또는 염기 추출후, 용매를 추출, 증발 또는 건조에 의해 제거하여 제거할 수 있다. 중간체 및 화학식 I의 최종 생성물은 필요하다면 실리카 겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체 상에서의 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상의 기술에 의해 더 정제될 수 있다.

하기 제법 및 실시예는 본 발명의 실행을 보다 잘 설명하기 위해 제공된 것으로 어떤 의미에서든 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

제법 1

2-클로로-5-아세트옥시피리딘

3:1 1,2-디메톡시에탄/디클로로메탄 120 ㎖중의 -10℃로 냉각된 2-클로로-5-아미노피리딘 (30.0 g, 230 m㏖)의 용액에 62.1 ㎖의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (490 ㎖)를 가한 후, 1,2-디메톡시에탄 30 ㎖에 용해된 이소부틸 니트라이트 (32.3 ㎖, 276 m㏖)의 용액을 가하였다. 반응물을 -10℃에서 0.25시간 동안 유지한 후, 0.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 펜탄으로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 아이보리색 고체를 냉각 펜탄으로 세척하고, 진공에서 건조시키고, 더 정제하지 않고 즉시 사용하였다.

테트라플루오로보레이트 디아조늄 염을 아세트산 무수물 300 ㎖에 용해하고, 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르와 포화 NaHCO₃수용액에 분배하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 물질 24.6 g (62％)을 백색 고체로서 얻었다.

C₇H₆ClNO₂에 대한 계산: 이론치: C, 49.00; H, 3.52; N, 8.16;

실측치: C, 49.29; H, 3.47; N, 8.12.

제법 2

2-클로로-5-히드록시피리딘

2-클로로-5-아세트옥시피리딘 (21.66 g, 12.6 m㏖)을 메탄올 300 ㎖에 용해시키고, K₂CO₃(8.70 g, 63 m㏖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 수성층의 pH를 1N HCl 수용액을 가하여 중성으로 조절하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기물을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체 (15.58 g, 96％)를 더 정제하지 않고 사용하였다.

제법 3

6-클로로-2-요오도-3-히드록시피리딘

물 (300 ㎖)중의 상기 물질 (15.48 g, 119 m㏖) 및 Na₂CO₃(26.56 g, 251 m㏖)의 용액을 요오드 (30.3 g, 119 m㏖)로 충전하였다. 요오드 색깔이 사라질 때까지 약 48시간 동안 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액의 pH를 1N HCl 수용액으로 pH=5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.

생성된 백색 고체를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 17.8 g (95％)을 얻었다.

MS(m/e): 256 (M⁺).

C₅H₃ClINO에 대한 계산: 이론치: C, 23.51; H, 1.18; N, 5.48;

실측치: C, 23.72; H, 1.19; N, 5.45.

제법 4

메틸 4-(6-클로로-2-요오도피리딜옥시)부트-2-에노에이트

N,N-디메틸포름아미드 250 ㎖중의 6-클로로-2-요오도-3-히드록시피리딘 (10.0 g, 39 m㏖), 메틸 4-브로모크로토네이트 (14 ㎖, 117 m㏖) 및 K₂CO₃(16.2 g, 117 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 클로로포름과 물에 분배하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0％ →30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는화합물 (13.3 g, 97％)을 백색 고체로서 얻었다.

융점=112-114℃.

C₁₀H₉ClINO₃에 대한 계산: 이론치: C, 33.97; H, 2.57; N, 3.96;

실측치: C, 34.27; H, 2.72; N, 3.95.

제법 5

메틸 4-(6-클로로-2-요오도피리딜옥시)-4-메틸부트-2-에노에이트

친전자체로서 메틸 4-브로모-2-펜테노에이트 (Loffler, A. et al. Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 403-417)를 사용하여 메틸 4-(6-클로로-2-요오도피리딜옥시)부트-2-에노에이트와 동일한 방법으로 99％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

MS(m/e): 368 (M⁺).

C₁₁H₁₁ClINO₃에 대한 계산: 이론치: C, 35.94; H, 3.02; N, 3.81;

실측치: C, 35.70; H, 2.97; N, 3.81.

제법 6

3-카르보메톡시-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘

N,N-디메틸포름아미드 150 ㎖에 용해된 메틸 4-(6-클로로-2-요오도피리딜옥시)부트-2-에노에이트 (5.87 g, 16.6 m㏖)의 용액에 Na₂CO₃4.39 g (42 m㏖), 포름산나트륨 1.13 g (16.6 m㏖), 테트라부틸염화암모늄 5.07 g (18.0 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II) 0.19 g (0.8 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 물에 분배하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0％ →40％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물 (3.66 g, 98％)을 아이로리색 고체로서 얻었다.

융점=92-93℃.

MS(m/e): 226 (M⁺).

C₁₀H₈ClNO₃에 대한 계산: 이론치: C, 53.23; H, 3.57; N, 6.21;

실측치: C, 53.20; H, 3.61; N, 5.96.

제법 7

2-메틸-3-카르보메톡시-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘

제법 6에 기재된 방법으로 70％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

융점=166-167℃.

MS(m/e): 240 (M⁺).

C₁₁H₁₀ClNO₃에 대한 계산: 이론치: C, 55.13; H, 4.21; N, 5.84;

실측치: C, 55.18; H, 4.07; N, 6.07.

제법 8

3-(2-아지도에틸)-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘

테트라히드로푸란 (125 ㎖)중의 -78℃로 냉각된 3-카르보메톡시-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘 (3.0 g, 13 m㏖)의 용액에 디이소부틸수소화알루미늄 (헥산중의 1M, 40 ㎖, 40 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.25시간 동안 유지시키고, 1시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 2M 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액에쏟아 부었다. 실온에서 밤새 격렬하게 교반한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다.

생성된 조 알콜을 디클로로메탄 (150 ㎖)중에서 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (4.1 ㎖, 29 m㏖)로 충전한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.4 ㎖, 17 m㏖)로 충전하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃수용액에 쏟아 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 호박색 오일을 얻었다.

N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해된 조 메실레이트에 아지드화나트륨 (2.6 g, 40 m㏖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 쏟아 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0％ →20％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 아지드화물 (2.4 g, 80％)을 얻었다.

융점=55-57℃.

C₉H₇ClN₄O에 대한 계산: 이론치: C, 48.55; H, 3.17; N, 25.17;

실측치: C, 48.74; H, 3.13; N, 25.43.

제법 9

2-메틸-3-(2-아지도에틸)-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘

제법 8에 기재된 3-단계 방법으로 75％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

MS(m/e): 237 (M⁺).

C₁₀H₉ClN₄O에 대한 계산: 이론치: C, 50.75; H, 3.83; N, 23.67;

실측치: C, 50.75; H, 3.79; N, 23.65.

제법 10

3-(2-아지도에틸)-5-(4-메톡시페닐메틸아미노)푸로[3,2-b]피리딘

톨루엔 (300 ㎖)에 용해된 3-(2-아지도에틸)-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘 (2.32 g, 10.40 m㏖)의 용액을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.48 g, 0.52 m㏖), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (0.65 g, 1.04 m㏖), 나트륨 tert-부톡시드 (1.40 g, 14.00 m㏖) 및 4-메톡시벤질아민 (1.73 g,12.00 m㏖)로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0％ →25％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (3.14 g, 93％)을 황색 오일로서 얻었다.

C₁₇H₁₇N₅O₂에 대한 계산: 이론치: C, 63.15; H, 5.30; N, 21.66;

실측치: C, 63.55; H, 5.60; N, 21.33.

제법 11

2-메틸-3-(2-아지도에틸)-5-(4-메톡시페닐메틸아미노)푸로[3,2-b]피리딘

제법 10에 기재된 방법으로 2-메틸-3-(2-아지도에틸)-5-클로로푸로[3,2-b]피리딘으로부터 79％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

MS(m/e): 338 (M⁺).

C₁₈H₁₉N₅O₂에 대한 계산: 이론치: C, 64.08; H, 5.68; N, 20.76;

실측치: C, 64.10; H, 5.94; N, 20.75.

제법 12

5-아세틸아미노-3-(2-아지도에틸)푸로[3,2-b]피리딘

빠르게 교반된 디클로로메탄 300 ㎖에 용해된 3-(2-아지도에틸)-5-(4-메톡시페닐메틸아미노)푸로[3,2-b]피리딘 (2.89 g, 8.9 m㏖)의 혼합물에 물 10 ㎖를 가한 후, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) (4.68 g, 20.5 m㏖)을 가하였다. 실온에서 2시간 후, 1M Na₂S₂O₃수용액 (100 ㎖)을 가하고, 반응물을 추가 0.25시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 아민을 고체상 추출 (Varian Mega Bond Elut^RSCX 컬럼, 2M 암모니아-메탄올로 추출함)을 통해 정제하고, 진공에서 농축시켰다. 아민을 피리딘 (250 ㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (1.05 ㎖, 13.4 m㏖)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄과 0.1M NaOH 수용액에 분배한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0→80％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (1.78 g, 수율 81％)을 황색 고체로서 얻었다.

융점=100-101℃

MS(m/e): 246 (M⁺).

C₁₁H₁₁N₅O₂에 대한 계산: 이론치: C, 53.87; H, 4.52; N, 28.56;

실측치: C, 53.96; H, 4.67; N, 28.33.

제법 13

2-메틸-5-아세틸아미노-3-(2-아지도에틸)푸로[3,2-b]피리딘

제법 12에 기재된 방법을 이용하여 2-메틸-3-(2-아지도에틸)-5-(4-메톡시페닐메틸아미노)푸로[3,2-b]피리딘으로부터 68％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

MS(m/e): 260 (M⁺).

C₁₂H₁₃N₅O₂에 대한 계산: 이론치: C, 55.59; H, 5.05; N, 27.01;

실측치: C, 55.87; H, 5.17; N, 26.92.

제법 14

5-아세틸아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘

에탄올 (300 ㎖)에 용해된 5-아세틸아미노-3-(2-아지도에틸)푸로[3,2-b]피리딘 (1.65 g, 6.5 m㏖)의 용액에 탄소상의 10％ 팔라듐 200 ㎎을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 psi의 수소 압력하에서 2시간 동안 수소화한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 (180 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.41 g, 16.2 m㏖), 아세트산 (2.0 ㎖, 32.4 m㏖) 및 포름알데히드 (물중 37 중량％, 1.66 ㎖, 19.5 m㏖)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 3:1 클로로포름/이소프로필 알콜과 물에 분배하였다. 수성층의 pH를 1N NaOH 수용액으로 pH=14로 조절하고, 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0→20％ 2M NH₃-메탄올/디클로로메탄)하여 원하는 물질 1.26 g (79％)을 얻었다. 옥살산 염의 분석 샘플을 제조하였다.

융점=168-170℃

MS(m/e): 248 (M⁺).

C₁₃H₁₇N₃O₂·C₂H₂O₄에 대한 계산: 이론치: C, 53.41; H, 5.68; N, 12.46;

실측치: C, 53.57; H, 5.91; N, 12.57.

제법 15

5-아세틸아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘

제법 14에 기재된 방법을 이용하여 5-아세틸아미노-3-(2-아지도에틸)-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘으로부터 83％ 단리 수율로 표제 화합물을 제조하였다.

융점=138-139℃.

MS(m/e): 260 (M⁺).

C₁₄H₁₉N₃O₂에 대한 계산: 이론치: C, 64.35; H, 7.33; N, 16.08;

실측치: C, 64.14; H, 7.09; N, 16.07.

제법 16

5-아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘

1N HCl 수용액 120 ㎖에 용해된 5-아세틸아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘 (1.26 g, 5.10 m㏖)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5N NaOH 수용액으로 pH>12로 염기성화시키고, 3:1 클로로포름/이소프로필 알콜로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (0→20％ 2M NH₃-메탄올/디클로로메탄)하여 원하는 물질 (수율 85％)을 백색 고체로서 얻었다. 옥살산 염의 분석 샘플을 제조하였다.

융점=122-124℃

MS(m/e): 206 (M⁺).

C₁₁H₁₅N₃O·C₂H₂O₄·0.5CH₄O에 대한 계산:

이론치: C, 52.08; H, 6.15; N, 13.50;

실측치: C, 52.03; H, 6.03; N, 13.51.

제법 17

5-아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘

5-아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘과 동일한 방법으로 5-아세틸아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 얻었다 (79％).

융점=103-104℃.

MS(m/e): 220 (M⁺).

C₁₂H₁₇N₃O에 대한 계산: 이론치: C, 65.73; H, 7.81; N, 19.16;

실측치: C, 65.65; H, 7.84; N, 18.93.

실시예 1 및 2

5-아미도-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘 및 5-아미도-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘

피리딘 15 ㎖에 용해된 상기 제조된 적절한 5-아미노푸로[3,2-b]피리딘 (0.37 m㏖)의 용액에 산 클로라이드 (0.52 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 3:1 클로로포름/이소프로필 알콜과 0.1 N NaOH 수용액에 분배하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0→10％ 2M NH₃-메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물을 얻었으며, 이는 유리 염기로 분석되거나 또는 옥살산염으로 전환되었다.

실시예 3 내지 12를 실시예 1 또는 2와 동일한 방법으로 제조하고 단리하였다.

실시예 3

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-프로파노일아미노푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 83％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=153-155℃.

C₁₄H₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄·0.5CH₄O에 대한 계산:

이론치: C, 54.31; H, 6.17; N, 11.69;

실측치: C, 54.38; H, 6.19; N, 11.35.

실시예 4

5-벤조일아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 73％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=65-66℃.

C₁₈H₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄에 대한 계산: 이론치: C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52;

실측치: C, 60.39; H, 5.45; N, 10.46.

실시예 5

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-(4-플루오로벤조일)-아미노푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 80％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=124-126℃.

MS(m/e): 328 (M⁺).

C₁₈H₁₈FN₃O₂·C₂H₂O₄에 대한 계산: 이론치: C, 57.55; H, 4.83; N, 10.07;

실측치: C, 57.85; H, 4.95; N, 10.15.

실시예 6

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-(2-티에노일)아미노푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 83％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=68-69℃.

MS(m/e): 330 (M⁺).

C₁₆H₁₇N₃O₂S·C₂H₂O₄에 대한 계산: 이론치: C, 53.33; H, 4.72; N, 10.36;

실측치: C, 53.51; H, 4.64; N, 10.34.

실시예 7

5-(2,4-디플루오로벤조일)아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 90％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

MS(m/e): 346 (M⁺).

실시예 8

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸-5-프로파노일아미노푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 80％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=168-170℃.

MS(m/e): 276 (M⁺).

C₁₄H₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄·0.5CH₄O에 대한 계산:

이론치: C, 55.11; H, 6.61; N, 11.02;

실측치: C, 55.31; H, 6.54; N, 10.81.

실시예 9

5-벤조일아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘

표제 화합물을 수율 74％로 유리 염기로서 단리하였다.

융점=119-120℃.

MS(m/e): 324 (M⁺).

C₁₉H₂₁N₃O₂에 대한 계산: 이론치: C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99;

실측치: C, 70.32; H, 6.81; N, 12.92.

실시예 10

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-(4-플루오로벤조일)아미노-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 80％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=136-138℃.

MS(m/e): 342 (M⁺).

C₁₄H₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄·0.25CH₄O에 대한 계산:

이론치: C, 58.08; H, 5.28; N, 9.56;

실측치: C, 57.33; H, 5.05; N, 9.28.

실시예 11

3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸-5-(2-티에노일)아미노푸로[3,2-b]피리딘 옥살레이트

표제 화합물을 수율 90％로 옥살산 염으로서 단리하였다.

융점=211-212℃.

MS(m/e): 330 (M⁺).

C₁₇H₁₉N₃O₂S·C₂H₂O₄에 대한 계산: 이론치: C, 54.41; H, 5.05; N, 10.02;

실측치: C, 54.65; H, 4.97; N, 10.06.

실시예 12

5-(2,4-디플루오로벤조일)아미노-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘

표제 화합물을 수율 74％로 유리 염기로서 단리하였다.

MS(m/e): 360 (M⁺).

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여를 위해 사용되는 제형의 유형은, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물로부터 요구되는 약물동력학 프로필 유형 및 환자의 상태에 의해 결정된다.

경구 또는 주사 투여에 적합한 제형은 제약 분야에 공지된 방법으로 제조되며, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다 (예를 들어 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th ed. 1980] 참조).

일반적으로, 본 발명의 제형은 활성 성분 (화학식 I의 화합물)을 포함하며, 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 둘러 쌓인다. 부형제가 희석제로 사용될 경우, 상기 부형제는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 기능하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사셰, 카셰(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매질중에), 연고제(예를 들어, 활성 화합물의 10 중량％ 이하를 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 무균 주사 용액 및 무균 포장산제의 형태일 수 있다.

제형의 제조에서, 다른 성분들과 혼합하기 전에 활성 화합물을 밀링하여 적합한 크기의 입자로 만들 필요가 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 입자의 크기가 200 mesh 미만으로 밀링한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자의 크기는 통상적으로 밀링에 의해 제형에 실질적으로 균일하게 배분되도록(예를 들면, 약 40 mesh) 맞춘다.

적합한 부형제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 제형은 부가적으로 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 감미제 및 향미료를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에 투여된 후, 속성 방출, 지속 방출 또는 지연 방출되도록 제제화될 수 있다.

하기 제형 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물을 말한다.

제형 실시예 1

경질 젤라틴 캡슐

성분	양(㎎/캡슐)
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-s-부틸아미노]에틸)-5-이소부티르아미드-푸로[3,2-b]피리딘	30.0
전분	305.0
스테아르산마그네슘	5.0

상기 성분을 혼합하고, 340 ㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

제형 실시예 2

정제

성분	양(㎎/정)
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[피리딘-4-일]-에틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘 말로네이트	25.0
미세결정 셀룰로오스	200.0
콜로이드성 실리콘 디옥시드	10.0
스테아르산	5.0

상기 성분들을 블렌딩하고, 압축하여 중량 240 ㎎의 정제를 제조하였다.

제형 실시예 3

건조 분말 흡입제

성분	중량％
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([2-아미노벤조티아졸-5-일]-메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘	5
락토오스	95

활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 가하였다.

제형 실시예 4

정제

성분	양(㎎/정)
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([티아졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로헵탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘	30.0
전분	45.0
미세결정 셀룰로오스	35.0
폴리비닐피롤리돈 (10％ 수용액으로서)	4.0
나트륨 카르복시메틸 전분	4.5
스테아르산마그네슘	0.5
활석	1.0
총	120 ㎎

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 체번호 20 U.S. 체로 체질하고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 체번호 16 U.S. 체로 체질하였다. 이렇게 형성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 체번호 16 U.S. 체로 체질하였다. 이전에 체번호 30 U.S. 체로 체질한 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 가한 후, 혼합하고 타정기로 압축하여 각각 중량 120 ㎎인 정제를 얻었다.

제형 실시예 5

캡슐

성분	양(㎎/캡슐)
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-(2-[1-이소프로필피라졸-4-일]에틸)아미노]에틸)-5-부티르아미드푸로[3,2-b]피리딘	40.0
전분	109.0
스테아르산마그네슘	1.0
총	150.0 ㎎

활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 체번호 20 U.S. 체로 체질하고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 ㎎의 양으로 충전하였다.

제형 실시예 6

좌제

성분	양
3-(2-[N'-메틸-N'-([4-브로모티엔-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로-벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘	25 ㎎
포화 지방산 글리세라이드	2,000 ㎎이 될 때까지

활성 성분을 체번호 60 U.S. 체로 체질하고, 필요하면 최소한의 가열로 이전에 용융된 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 2.0 g 용량의 좌제 주형에 붓고 냉각시켰다.

제형 실시예 7

좌제

성분	양
2-에틸-3-(2-[N'-에틸-N'-(2-[3-메틸티오벤조푸르-5-일]에틸)아미노]에틸)-5-(피리딘-2-카르복스아미드)푸로[3,2-b]피리딘	50.0 ㎎
크산탄 검	4.0 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11％)미세결정 셀룰로오스 (89％)	50.0 ㎎
수크로스	1.75 g
벤조산나트륨	10.0 ㎎
향미제 및 착색제	적당량
정제수	5.0 ㎖까지

활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, 체번호 10 U.S. 체로 체질한 후, 이전에 제조한 미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고, 교반하면서 가하였다. 그 후, 충분한 양의 물을 가하여 원하는 부피로 만들었다.

제형 실시예 8

캡슐

성분	양(㎎/캡슐)
2-프로필-3-(2-[N'-이소프로필-N'-(3-[이소벤조푸르-2-일]프로필)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘	15.0
전분	407.0
스테아르산마그네슘	3.0
총	425.0 ㎎

활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 체번호 20 U.S. 체로 체질하고, 경질 젤라틴 캡슐에 425 ㎎의 양으로 충전하였다.

제형 실시예 9

정맥내 제형

성분	양
2-메틸-3-(2-[N'-부틸-N'-([피롤-3-일]메틸)아미노]에틸)-5-(4-플루오로벤즈아미드)푸로[3,2-b]피리딘	250.0 ㎎
등장 식염수	1000 ㎖

제형 실시예 10

국소 제형

성분	양
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([5-시아노이미다졸-2-일]메틸)아미노]에틸)-5-아세트아미드푸로[3,2-b]피리딘	1-10 g
유화 왁스	30 g
액체 파라핀	20 g
백색 연질 파라핀	100 g까지

백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열하였다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입시키고, 용해될 때까지 교반하였다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 계속 교반하였다. 그 후, 혼합물을 응고될 때까지 냉각시켰다.

제형 실시예 11

설하정 또는 박칼정

성분	양 (㎎/정)
2-메틸-3-(2-[N'-메틸-N'-([이소퀴놀린-7-일]메틸)아미노]에틸)-5-시클로부탄카르복스아미드푸로[3,2-b]피리딘	10.0
글리세롤	210.5
물	143.0
시트르산나트륨	4.5
폴리비닐 알콜	26.5
폴리비닐피롤리돈	15.5
총	410.0 ㎎

글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 온도를 약 90℃로 유지하면서 계속 교반하여 함께 혼합하였다. 폴리머가 용액으로 되면 용액을 약 50 내지 55℃로 냉각시키고, 활성 성분을 천천히 혼합하였다. 균질한 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태에 쏟아 부어 두께 약 2 내지 4 ㎜의 약물-함유 확산 매트릭스를 제조하였다. 그 후, 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기의 정제를 형성시켰다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물을 제제화하지 않고 직접 투여하는 것도 가능하지만, 보통 상기 화합물은 제약상 허용되는 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 제형은 경구, 구강, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 많은 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 모두 효과적이다.

경피로 투여하기 위해서는 경피 전달 장치("패치(patch)")가 필요하다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 불연속적으로 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 5,023,252호를 참조한다. 상기 패치는 제약 제제를 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달시키도록 구성될 수 있다.

종종, 제약 조성물을 직접 또는 간접적인 방법으로 뇌에 주입하는 것이 바람직하거나 또는 필수적이다. 직접 주입하는 기술은 통상 혈뇌장벽을 우회하도록 하기 위해 약물 전달 카테터를 숙주의 심실 시스템에 주입하는 것을 포함한다. 생물학적 인자를 신체의 특정한 해부학적 부위에 전달하는데 사용되는 이러한 이식 가능한 전달 시스템은 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 미국 특허 5,011,472호에 기재되어 있다. 혈뇌장벽을 일시적으로 열 수 있는 고장액을 동맥내에 주입함으로써 친수성 약물의 전달을 촉진시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물은 각 투여 단위에 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 ㎎의 활성 성분, 더 일반적으로는 약 1.0 내지 약 30 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화된다. "단위 투여 형태"라는 용어는 사람 환자 및 다른 포유 동물에 1회 투여하기 적합한 물리적 개별 단위로, 각 단위는 상기 기재된 적합한 제약 부형제와 결합되어 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다.

활성 화합물은 통상 다양한 투여 범위에서 효과적이다. 예를 들면, 정상적인 하루 투여량은 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 약 30 ㎎의 범위이다. 성인을 치료할 때는, 하루에 1 kg당 약 0.1 내지 약 15 ㎎ 범위의 단일 또는 분할 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료 받을 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물(들), 개별 환자의 연령, 체중, 반응 및 환자 증상의 심각도를 포함하여 연관된 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이고, 따라서 상기 투여량의 범위는 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한할 수 없다는 것을 이해해야 한다. 어떤 경우에는 상기 최소 투여량 이하의 투여량이 더 적합할 수도 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 양을 투여하더라도, 하루 동안 더 적은 양으로 분할해서 투여하면 해로운 부작용이 생기지 않을 수도 있다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염.

<화학식 I>

식 중, R은 (a), (b)또는 (c)이고;

E-D는 C=CH 또는 CH-CH₂이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

R²는 수소, 할로, 히드록시, -NR³R⁴, -SR³, -C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³SO₂R⁵, -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR³또는 -NR³C(O)R⁵이고;

R³, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐 또는 -(CH₂)_n아릴이거나; 또는 R³및 R⁴는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 합하여피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-치환 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

Q는 O 또는 S이다.
제1항에 있어서, R이 잔기 (a)인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 C₁-C₄알킬인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C₁-C₄알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸이고 R⁴가 메틸인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제형.
5-HT_1F수용체의 활성화를 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 5-HT_1F수용체를 활성화시키는 방법.
제8항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
신경 단백질 분출을 억제하는 것을 필요로 하는 포유 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약적 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 단백질 분출의 억제 방법.
제10항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.