KR20010032194A

KR20010032194A - 피리돈카르복실을 용해시키는 방법, 이 산을 용해시키는용해제, 이 산을 함유하는 수용액 제제, 및 이를 제조하는방법

Info

Publication number: KR20010032194A
Application number: KR1020007005384A
Authority: KR
Inventors: 사와시로우
Original assignee: 요시다 쇼지; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2001-04-16
Also published as: US6306856B1; CA2310433A1; EP1044688A4; EP1044688B1; JP4681734B2; DE69922339T2; WO2000016774A1; EP1044688A1; DE69922339D1

Abstract

피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화 시키는 방법은 글리시레틴산 또는 이의 염을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며; 이렇게 얻은 용해화된 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 수용액 제제가 얻어지고; 이러한 용해화 방법을 사용하므로써 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염의 용해도는 생리적 pH의 값의 근처로 그 값이 올라가 점안액, 점비액, 점이액형태로 주로 사용되는 수용액의 제조를 가능케한다.

Description

피리돈카르복실을 용해시키는 방법, 이 산을 용해시키는 용해제, 이 산을 함유하는 수용액 제제, 및 이를 제조하는 방법{METHOD FOR SOLUBILIZING PYRIDONECARBOXYLIC ACID, SOLUBILIZER THEREFOR, AQUEOUS SOLUTION PREPARATIONS CONTAINING PYRIDONECARBOXYLIC ACID AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

피리돈카르복실산과 이의 약학적 허용염은 놀라운 합성 항균제이다. 그러나, 피리돈카르복실산은 카르복실산을 가지고 있고, 디히드로피리딘 골격이 분자중에 존재하기 때문에 쯔비터 이온을 형성하여 생리적 pH, 즉, 중성 범위의 pH에서 물에 대해 낮은 용해도를 나타낸다. 이것은 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 수용액을 중성 pH에 가까운 약학적 제제로 제형화하기가 불가능 하다는 문제를 일으킨다.

거의 용해되지 않는 피리돈카르복실산과 이의 약학적 허용염은 무기산을 피리돈카르복실 락테이트에 첨가하거나(JP-A-60-94910), 또는 피리돈카르복실산에 과량의 염기를 첨가하거나(JP-A-61-18077), 알루미늄, 마그네슘, 또는 아연을 포함하는 금속 화합물을 피리돈카르복실산 또는 이의 염에 첨가하는 방식(JP-A-63-188626)으로 일반적으로 용해되어 왔다. 이러한 방법으로 얻은 수용액은 첨가된 용해제 및 용해제 그 자체의 독성(이는 국소적 불쾌감등을 일으킬 수있음)으로 인해 pH 변동을 일으킨다. 또한, 용해제와 피리돈카르복실산간의 상호반응으로 인해 생체내에서의 흡수가 감소될 수있다.

그러므로, 생리적 pH, 즉 중성 pH(pH 6-8)근처에서 안정하면서 효과가 있는 용해된 피리돈카르복실산을 함유하는 수용액이 제공된 것은 지금까지 없었다.

본발명은 항균 활성을 가진 양성 화합물인 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용 염을 용해시키는 방법, 이를 위한 용해제, 및 용해된 피리돈카르복실산을 함유하는 수용액 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본발명의 제1목적은 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염을 용해시키는 방법을 제공하는 데 있다.

본발명의 제2목적은 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염의 개선된 용해도를 갖는 수용액을 제공하는 데 있다.

본발명의 제3목적은 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 수용액을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

본발명가들은 상술된 목적을 이루기 위한 시도로 집중적인 연구를 수행한 결과 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 이의 염이 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염을 생리적 pH하에서 용해시킨다는 것을 발견하여 발명을 완성하였다.

그러므로, 본발명은 다음을 제공한다.

(1) 글리시레틴 산 또는 이의 염과 그리고 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 혼입하는 단계를 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해하는 방법.

(2) 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 물에 첨가하고, pH를 3이하로 하고, 글리시레틴산 또는 이의 염을 첨가하고, 이후 이 수용액의 pH를 3.5 내지 8.5로 조정하는 것을 포함하는 상기 (1)에 따른 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해시키는 방법.

(3) 하기 화학식 (1)의 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해시키는 방법.

상기식에서 X, Y, Z는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 질소 원자이거나 또는 임의적으로 치환된 CH, R, R, R, R 및 R는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의치환딘 아실, 임의치환된 아릴 또는 임의치환된 헤테로시클릭기, 또는 R, R, R, R, 및 R에서 선택된 2종 이상의 것으로서 이들은 조합하여 이종 원자를 함유하거나 함유하지 않고서 4-7 원의 임의 치환된 고리를 형성한다.

(4) 상기 (1)에 따른 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토설플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신, 및 스파르플록사신으로 부터 선택된 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화 시키는 방법.

(5) 활성 성분으로서 글리시레틴산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해시키는 용해화제.

(6) 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염, 및 글리시레틴산 또는 이의 염을 포함하는 수용액.

(7) 점안액, 점비액, 점이액(ear drop)의 형태를 갖는 상기(6)의 수용액.

(8) 글리시레틴산 또는 이의 염 및 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 혼입하는 것을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 수용액의 제조방법.

(9) 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 물에 첨가하고, pH를 3이하로 조정하고, 글리시레틴산 또는 이의 염을 첨가하고, 이후 이 수용액의 pH를 3.5 내지 8.5로 조정하는 것을 포함하는 수용액의 제조방법.

항균활성을 갖는 양성 화합물인 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염은 이 혼합물과 활성제로서 글리시레틴산 또는 이의 염을 함유하는 용해화제에 의해 용해된다.

예를 들면, 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 물에 첨가하고, 이 혼합물을 염산, 인산, 아세트산 등과 같은 산으로 pH 3이하로 조정한 후 글리시레틴산 또는 이의 염을 첨가하고, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 모노에탄올 아민 및 트로메타민과 같은 알칼리로 이 수용액의 pH를 3.5 내지 8.5, 바람직하게는 6 내지 8로 조정한다. 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염은 실온 가까이에서 물에 상기와 같이 용해된다.

본발명의 피리돈카르복실산은 이것이 피리딘 골격 또는 피리다진 골격의 3위치에 카르복실기와 4 위치에 옥소기를 갖는 화합물인한 임의의 특정된 모방 화합물과는 별개의 화합물이다.

본발명에서 용해화 대상으로서 상당한 효과를 배출할 수있는 피리돈카르복실산은 물에 용해되는 데, 이것은 ″어느 정도 불용성인 용해도″에서 ″빈약하게 용해되는 용해도″를 갖는다는 의미이다. 이러한 용해도 판단은 국제 약학 사전 III에 정의된 ″빈약하게 용해되는 용해도″에서 ″실제적으로 불용성인 용해도″의 의미와 동일한 것이거나 또는 일본 약학 사전 13판, 해설서(1996), Hirokawashoten, Tokyo, p. A-51, General Notices 23, Description에 기재된 용해도 테스트에 의한 것이다.

본발명에 바람직하게 사용되는 피리돈카르복실산은 하기 화학식1로 나타난다.

상기식에서, X, Y, Z는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 질소 원자이거나, 또는 임의적으로 치환된 CH, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의치환된 아실, 임의치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 R¹, R², R³, R⁴및 R⁵에서 선택된 2종 이상의 것으로서 이들은 조합하여 이종 원자를 함유하거나 함유하지 않고서 4-7 원의 임의 치환된 고리를 형성한다.

″할로겐″은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등으로 예시된다.

″임의 치환된 저급 알킬″은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진것으로서 선형 또는 직쇄형으로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실등을 예로 들 수있다.

저급 알킬기의 치환체 예로는 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)등으로서 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.

″임의 치환된 시클로알킬″의 시클로알킬 부분은 바람직하게는 3-9 의 탄소원자를 가지며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸등을 예로 들 수있다.

시클로알킬의 치환체로는 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 1 내지 4 탄소수를 가진 알킬) 및 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)등이 있다.

″임의 치환된 아실″의 아실 부분은 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 등과 같은 알카노일과, 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 살시실로일등과 같은 방향족 아실등이 있다.

상술된 아실은 동일한 것이거나 또는 서로 다른 것으로서, 예를 들면, 저급 알킬(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필등이 있다); 저급 알콕시(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시등이 있다); 저급 알킬 티오(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등이 있다); 시클로(저급)알킬로서 예를 들면 시클로(C₃-C₆)알킬(예, 시클로펜틸, 시클로헥실등이 있다); 시클로(저급)알케닐(예를 들면, 시클로(C₃-C₆) 알케닐(예, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐등이 있다); 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬, 요도으); 아미노; 보호된 아미노; 히드록시; 보호된 히드록시; 시아노; 니트로; 카르복시; 보호된 카르복시; 설포; 설파모일; 이미노; 옥소; 아미노(저급)알킬(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서, 예를 들면 아미노메틸, 아미노에틸등); 카르바모일옥시; 히드록시(저급)알킬(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서, 예를 들면 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 1- 또는 2- 또는 3-히드록시프로필등); 등이 있다.

″임의 치환된 아릴″의 아릴 부분은 바람직하게는 14이하의 탄소수를 가진다. 이러한 것의 예로는 페닐, 나프틸등이 있으며, 이중에서 나프틸이 가장 바람직하다.

″임의 치환된 헤테로시클릭 기″의 헤테로시클릭 부분은 14 이하의 탄소수를 가지는 것이 바림직하다. 또한, 고리를 구성하는 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 탄소 원자외에 적어도 하나 이상의 이종 원자를 가진다. 헤테로시클릭 기는 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 산 및 헤테로폴리시클릭 기를 포함한다.

헤테로시클릭 기는 다음과 같은 것이 바람직하다:

1-4개의 질소를 가진 3- 또는 6- 원의 불포화 헤테로모노시클릭기로서 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등), 트리아지닐(예, 1,2,4-트리아지닐등) 및 등;

1 내지 4 개의 질소원자를 가진 3- 내지 7- 원의 포화 헤테로모노시클릭 기, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피리라지닐등;

1 내지 4 개의 질소원자를 가진 포화 헤테로폴리시클릭기로서 예컨대 퀴누실리디닐등;

1 내지 5 개의 질소원자를 가진 불포화 헤테로폴리시클릭기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐등), 프테리디닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐등;

1 내지 3개의 질소원자를 가진 3- 내지 6- 원의 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등);

1 내지 3 개의 질소원자 및 1 또는 2개의 산소원자를 가진 3- 내지 6-원의 포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 모르폴리닐, 시드노닐등;

1 내지 3 개의 질소 원자 및 1 또는 2 개의 산소원자를 가진 불포화의 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면, 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤족사디아졸릴등;

1 내지 3 개의 질소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 가진 3- 내지 6- 원의 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴등)등;

1 내지 3 개의 질소 원자 및 1 또는 2 개의 황원자를 갖는 3- 내지 6-원의 불포화 축합 헤테로시클릭기등;

1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 갖는 3- 내지 6-원의 포화 헤테로모노시클릭기, 예컨대 티아졸리디닐등;

1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2 개의 황원자를 갖는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴등;

1 개의 산소 원자를 갖는 3- 내지 6- 원의 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 티에닐, 디히드로티에닐등;

1 개 또는 2개의 황원자를 갖는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조티에닐등: 등이 있다.

상술한 ″헤테로시클릭기″ 및 ″아릴″은 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환된 것을 말한다. 이러한 치환체의 예로는 히드록실, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 알킬, 아르알킬, 지방적 카르복실산 잔기, 방향족 카르복실산 잔기, 아실옥시, 아릴옥시, 알콕시, 아릴옥시, 지방족 알콜 잔기, 방향족 알콜 잔기, 지방족 알데히드, 방향족 알데히드, 아미노, 지방족 아미노, 방향족 아미노등이 있다. 헤테로시클릭기의 치환체는 아릴일 수있다.

″이종 원자″는 예를 들면, 질소, 산소 및 황이며, 이종 원자의 수는 2인 것이 바람직하다.

″임의적으로 치환된 4- 내지 7- 원 고리″의 4- 내지 7-원 고리의 부분은 시클로알킬 및 헤테로시클릭기이며, 이중에서 헤테로시클릭기가 바람직하다.

헤테로시클릭기는 테에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 디티아졸릴, 디옥소라닐, 디티올릴, 피롤리디닐, 티아디아지닐, 디티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 피라닐, 티오피라닐등이다.

4- 내지 7-원 고리의 치환체 예로는 저급알킬(예, 1-4 탄소수를 가진 것으로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필등)등이다.

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵은 식(I)에서 축합된 고리의 임의 고리 치환체일 수있다.

″임의적으로 치환된 CH″에서 임의적으로 치환되었다는 것은 기가 R¹내지 R⁵에 의해 치환된 것을 의미한다.

X, Y, Z중 2개 이상이 동시에 질소일때, 치환체의 전체 수는 4이하일 수도있다.

피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염의 예로는 에녹사신; [1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산], 오플록사신:[(±)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산], 시녹사신;[1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소[1,3]디옥솔로[4,5-g]시놀린-3-카르복실산], 시프로플록산; [1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산], 스파르플록사신; [5-아미노-1-시클로프로필-7-(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 토설플록사신; [(±)-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-(2,4-디플루로오페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산], 노르플로락신; [1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르보실산], 플레록사신; [6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-키놀린카르복실산], 레보플록사신; [(s)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸 -1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산], 로메플록사신; [1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라진)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산], 5,8-디히드로-8-에틸-2-(1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘카르복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산등, 7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르옥실산등이있다.

피리돈카르복실산의 약학적 허용염로는 염산, 황산, 인산등과 같은 무기산의 부가염, 아세트산, 젖산, 숙신산, 메탄설폰산, 말레산, 말론산, 글루콘산, p-톨루엔설폰산등과 같은 유기산 부가염, 또는 아스팔트산, 글루타민산등과 같은 아미노산 부가염; 나트륨 염, 칼륨염등; 기타와 같은 등이 있다.

글리시레틴산의 염으로는 나트륨염, 칼륨염등과 같은 알카리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염등과 같은 알카리 토금속염등일 수있다.

피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염에 첨가되는 글리시레틴산의 양은 피리돈카르복실산 1 중량부당 약 0.001 내지 100 중량부가 바람직하며, 약 0.001 내지 10 중량부가 더욱 바람직하다.

피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염의 용해제는 글리시레틴산 또는 이의 염을 활성성분으로서 포함한다.

본발명의 수용액으로 사용되는 용매는 정제수로서 주사용의 증류슈가 특히 적합하다. 수용액중의 피리돈카르복실산 농도는 글리시레틴산 또는 이의 염의 첨가에 의해 0.5 (w/v)% 이하, 바람직하게는 5.0(w/v)5 이하, 특히 바람직하게는 10(w/v) 이하로 놀랍게 증가된다.

수용액은 버퍼, 등장제, 용해제, 방부제, 점증제, 킬레이트제, 방향제등과 같은 다양한 첨가제를 포함할 수있다.

버퍼의 예로는 인산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 구연산염 버퍼, 타르산염 버퍼, 아세테이트 버퍼, 아미노산등이 있다.

등장제는 소르비톨, 글루코즈, 만니톨등과 같은 당, 글리세롤, 프로필렌 글리콜등과 같은 다가 알콜, 나트륨 클로라이드등과 같은 염을 포함한다.

용해제의 예로는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌옥시스테아린산 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸린 가수소화 캐스터 오일등이 있다.

방부제의 예로는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드등과 같은 4차 암모늄 염; 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트등과 같은 p-히드록시벤조에이트; 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 소르빈산, 이의 염, 티머로살, 클로로부탄올, 나트륨 디하이드로아세테이트등이 있다.

점증제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 이의 염등이 있다.

킬레이트제의 예로는 나트륨 에데테이트 및 구연산등이 있다.

방향족의 예로는 1-메탄올, 보르네올, 캠퍼, 유칼립튜스 오일등이 있다.

본발명의 수용액은 점안액, 점비액 또는 점이액으로 사용되는 것이 바람직하다. 점안액으로 사용될 때, 이것의 pH는 일반적으로 약 3.5 내지 8.5, 바림직하게는 약 6-8인 것이 바람직하며, 이것이 점비액으로 사용될 때는 그 pH는 약 3.5 내지 약 8.5가 일반적이며, 바람직하게는 약 6-8이고; 이것이 점이액으로 사용될 때는 그의 pH는 일반적으로 약 3.5 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 6-8이다.

본발명의 수용액을 제조하는 방법은 상기 언급한 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염의 용해작용과 유사하다. 상술한 다양한 첨가제가 적당한 단계에 첨가될 수있다.

본발명의 수용액이 점안액으로 사용될 때, 예를 들면 이것의 용량은 눈에 염증을 효과적으로 억제하기에 충분한 양으로서, 이는 증상, 염증 종류, 액제가 필요한 환제, 동물의 종류등에 따라 변할 수있다. 일반적인 용량은 20 내지 200 ㎍/용량, 바람직하게는 50 내지 100㎍/용량으로 하루에 1-12회 투여될 수있다.

본발명은 하기의 실험 실시예와 실시예에 의해 점 더 자세히 설명된다.

실험 실시예

피리돈카르복실산의 용해도에 대한 글리시레틴산 및 이의 염이 미치는 효과

0.1%의 이칼슘 글리시레티네이트를 함유하는 1.6%의 붕산 수용액(100ml)에 과량의 로메플록사신 히드로클로라이드를 첨가하고, pH를 수산화 나트륨을 사용하여서 7로 조정하였다. 0.1%의 이칼슘 글리세레티네이트를 함유하는 인산 수용액(염산 나트륨으로 등장화된 것)에 과량의 오플록사신을 첨가하고, pH를 수산화나트륨을 사용하여 7로 조정하였다. 이들 용액을 25℃에서 약 1주일간 진탕하고 0.045㎛ 막 여과지를 통하여 여과하였다. 로메플록사신 히드로클로라이드 및 오플록사신의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 이 결과가 표1에 나타나 있다.

약물 명	용해도(mg/ml)
약물 명	첨가 없음	0.1%의 이칼슘글리세레티네이트
로메플록사신히드로클로라이드	1.10(n=2)	2.98(n=2)
오플록사신	5.16(n=1)	9.42(n=1)

n은 시료의 수를 나타낸다.

상기표 1에 나타난 바와 같이, 0.1%이 이칼슘 글리세레티네이트를 혼합하면 로메플록사신 히드로클로라이드의 용해도보다 3배가 높고, 오플록사신보다 약 2배가 높은데, 이는 0.1%의 이칼슘 글리세레티네이트에 의해 나타난 놀라운 용해효과를 입증하는 것이다.

실시예

점안액을 하기의 방법에 따라 제조하였다.

로메플록사신 히드로클로라이드(0.3g)을 물(100ml)에 가하고, 로메플록사신 히드로클로라이드를 용해하기 위해서 염산으로 혼합물의 pH를 3으로 조정하였다. 여기에 이칼슘 글리세레티네이트(0.1g)을 첨가하고, 이 혼합물을 수산화 나트륨으로 pH를 7로 조정하였다.

이 용액을 3일간 실온에서 저장한 후 결정 침전물이 없도록 하였다. 이칼슘 글리세레티네이트를 첨가하지 않았을 때, 실온에서 1시간 내지 1일간 저장한 후에 결정이 침전되었다.

로메플록사신 히드로클로라이드 0.3g

이칼슘 글리세레티네이트 0.1g

붕산 1.6g

수산화 나트륨 적당량

염산 적당량

멸균수 적당량

총량 100ml

pH 7.0

본발명의 용매화 방법은 생리적 pH 근처에서 피리돈카르복실산 및 이의 약학적 허용염의 용해도를 증가시킬 수있다. 그러므로, 이들 화합물을 점안액, 점비액, 및 점이액으로 투여가능한 수용액으로 제조가능하다.

본출원은 일본에 출원된 265523/1998의 출원을 기초로 한 것으로, 이는 본명세서에 참고로 제시된 것이다.

Claims

글리시레틴산 또는 이의 염과 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화시키는 방법.
제1항에 있어서, 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 물에 첨가하고, pH를 3이하로 조정하고, 글리시레틴산 또는 이의 염을 첨가하고, 그리고 수용액의 pH를 3.5 내지 8.5로 조정하는 것을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화시키는 방법.
제1항에 있어서, 하기 화학식 1인 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화시키는 방법.

상기식에서 X, Y, Z는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 질소 원자이거나, 또는 임의적으로 치환된 CH, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각은 수소원자, 할로겐, 카르복실기, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의치환된 아실, 임의치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 R¹, R², R³, R⁴및 R⁵에서 선택된 2종 이상의 것으로서 이들은 조합하여 이종 원자를 함유하거나 함유하지 않고서 4-7 원의 임의 치환된 고리를 형성한다.
제1항에 있어서, 피리돈카르복실산은 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토설플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신, 및 스파르플록사신으로 구성된 군에서 선택된 화합물인 것임을 특징으로 하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화 시키는 방법.
활성 성분으로서 글리시레틴산 또는 이의 염을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 용해화시키는 용해제.
글리시레틴산 또는 이의 염과 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 수용액.
제6항에 있어서, 점안액, 점비액 또는 점이액의 형태인 수용액
글리시레틴산 또는 이의 염 및 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 수용액을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적 허용염을 첨가하고, pH를 3이하로 조정하며, 글리시레틴산 또는 이의 염을 첨가하고, 이후 수용액의 pH를 3.5 내지 8.5로 조정하는 방법.