KR20010005740A - 난소암 치료를 위한 방법과 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난소암을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 특히 본 방법은 96 시간에 걸친 주입시간으로 택산 조성물을 투여하는 것이다. 중요한 것은 투여 방법의 부작용을 감소시키고 택산에 대한 복합 약제 내성의 가능성을 감소시키는 것이다.

Description

난소암 치료를 위한 방법과 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF OVARIAN CANCER}

난소암은 여성의 암 사망 중 네 번째 가장 많은 원인이고 미국에서는 매년 약 13,000 명이 사망한다. 더욱이, 발병은 산업화된 나라에서 일어나고 있다. 장애를 일으키는 내분비 기능과 연관되는 역학적 증거는 있어도 종양성 형질 전환의 병인은 알려지지않고 남아있다. 난소 암종의 발병은 미생산 여성과 초기 폐경을 갖는 여성에서 더 높다.

진전된 난소암을 갖는 환자에 대한 주치료법은 화학요법이다. 알킬화제는 33 - 65 % 의 환자의 반응을 유도한다. 이러한 알킬화제에는 클로람부실, 티오-테파, 시클로포스파미드가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 효과적인 다른 약제도 알려져 있다. 이들 중, 시스플라틴과 카르보플라틴이 유일한 가장 활성이 큰 세포독성제로 생각되고 투약과 관련되는 반응율을 나타낸다. 난소암을 갖는 환자에게하는 1980 년의 주요한 화학 요법 임상 실험의 대부분에 포함되는 최근 메타-분석에서 백금-주재 치료법이 유일하게 가장 효과적인 약제인 것으로 결론이 났다. 또한 이러한 백금-주재 치료법은 단독으로 할때 보다 다른 약제와 조합하여 할때가 더 효과적임을 알았다. 시스플라틴은 제이-라인 치료법. 즉, 알킬화제 치료법으로 제일-라인 치료를 한 다음에 종양이 재발한 환자를 치료하는 데 유용함이 입증된 제일의 세포독성제이다.

1980 년도 말기에, 난소암 환자에게 파클리탁셀의 이용도와 사용을 유도하는 몇가지 임상 연구를 행했다. 현재 파클리탁셀은 여러나라에서 제이-라인 치료에 사용할 수 있음이 입증되었고 시스플라틴과 조합하여 선행-라인 치료법의 성분으로서 평가되고 있다.

파클리탁셀은 택수스 브레비폴리아(Taxus breviforia), 서(태평양) 주목 나무의 줄기 껍질에서 최초로 분리한, 새로운 미소관 안정화 항암제이다. 파플리탁셀은 대단히 안정한 미소관 형성을 촉진하는 작용을 하고 유사분열과 세포증식에 필요한 미소관 네트워크의 정상적인 동적 재조직을 억제한다(참조, Schiff, P.B., 등, (1979) Nature 277, 665 ; Schiff P.B., 등 (1981) Biochemistry 20, 3247). 파클리탁셀의 존재하에 중합에 요구되는 튜불린의 농도는 현저히 낮다. 미소관 구성은 GTP 없이 저온에서 일어나며, 형성된 미소관은 희석, 칼슘, 냉각과 억제 약제에 의하여 해중합에 더 안정하다. 파클리탁셀은 중합된 튜불린에 역으로 결합하고, 다른 튜불린-결합 약제는 파클리탁셀의 존재하에 튜불린에 결합하게 된다.

파클리탁셀은 여러형의 유기물의 미소관계와 상호작용한다. 예를들면, 포유류 세포에서 50 nM 의 파클리탁셀 농도는 통상 세포 형상의 변화와 활성 분할 세포의 세포분열 정지와 함께, 미소관 수의 현저한 증가를 일으킨다(Parness, J., 등 (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun. 105, 1082). 파클리탁셀에 의하여 일어나는 미소관 기능의 이러한 섭동은 세포운동성, 분비작용과 세포 분할로 미소관이 행하는 역할 때문에 세포에 중대한 충격을 준다.

파클리탁셀을 여러가지 투여 시간표를 사용한 몇가지 임상실험으로 종양 성장을 공격하는 이의 효과에 대하여 연구했다. 파클리탁셀을 투여한 다음 심한 알레르기 반응이 관찰되었다. 그러나, 알레르기 반응의 발생과 피해도가 파클리탁셀 주입율에 의하여 영향을 받는 것이 입증되었다(Weiss, R. B., 등 (1990) J. Clin. Oncol. 8, 1263).

Taxol(브리스톨 메이어스 스퀴브의 파클리탁셀 제품의 상표)의 연구에서, 400 명 이상의 난소암 환자에 있어, 환자에게 두가지 방법 (1) 135 - 175 ㎎/m²와 (2) 3- 시간 내지 24- 시간 주입으로 무작위로 행했다. 이 연구에서, 보다 작은 정도의 홍조가 42 % 보였지만, 심한 과민성 반응은 투약 또는 시간의 도수 또는 피해도에 영향없이 단지 1 - 2 % 만 보였다. 심한 감각 이상으로 설명된, 감각 신경 증후군은 더 낮은 투약의 36 % 와 비교할 때 175 ㎎/m²에서 더 자주(52 %) 일어났다. 투약후 시작 1 - 2 일과 며칠 지속한 후에, 관절통 증후군은 통상(55 - 65 %) 이었고 더 높은 투약에서는 더 자주있었다.

골수억제증(주로 과립구 감소증)은 자주 일어나지만 24- 시간 주입(71 %)이 가장 보편적이다. 3- 시간 주입에 의하여 약제를 받은 환자의 18 % 만이 등급 4 과립구 감소증이 발생했다. 열성 호구성 감소증은 24- 시간 주입만으로 나타났다. 구내염은 환자의 22 - 30 % 에서 일어났고 환자중 2 % 이하는 심했다. 심장 효과는 거의 없었다. 무증상 서맥(펄스 〈 50 비트/분)은 주기의 1 %(2354 주기중 26) 만에서 관찰되었고 2354 주기중 13 만에서 저혈압(수축 〈 80 ㎎ Hg)이 관찰되었다. 9 명의 환자는 비혈액학적 독성 때문에 Taxol치료를 계속하지 않았다. 이들 환자중 4 명은 신경독성을 가졌고, 3 명은 과민성을 가졌고, 1 명은 점악염을 가졌고, 1 명은 특발증 폐 부종을 가졌다.

파클리탁셀로의 치료에서 3 시간 내지 24 시간의 주입 시간을 사용하여 약제에 대한 알레르기 반응을 포함하여, 독성과 부작용의 발생을 감소시킨다. 이러한 연구에서 나온 데이타는 가역성 골수억제에는 투약제한 독성이 있고, 상당한 말초 신경통이 275 ㎎/m²과 그 이상의 투약에서 관찰됨을 나타낸다. 다른 독성에는 근육통, 점막염, 탈모증이 있다.

파클리탁셀은 제일-라인 또는 연속 화학요법의 실패후 난소암 치료용으로, 1992, 12월자로 FDA 에 의하여 승인되었다. 이 승인은 초기 단계 Ⅱ 연구와 국립 암 협회 특별 탄원 프로그램을 기초로 하고, 여기서, 파클리탁셀은 24- 시간 이상 투여했다. 최근에, 더 편리한 3- 시간 일정이 여러나라에서 동일한 조치로 승인되었다.

유암 치료에서 파클리탁셀의 연구가 보고되었다. 단일 약제 연구에서, 관련 투약에서 반응율이 G-CSF 로 처리한 250 ㎎/m²투약량의 36 - 71 % 반응율과 비교하여, 135 - 175 ㎎/m²투약량에서 13 - 37 % 반응율을 나타냄을 알았다. 가장 높은 반응율은 시스플라틴(75 ㎎/m²)과 조합하여 파클리탁셀(135 ㎎/m²)을 사용했을 때의 600 명의 환자연구에서 보고되었다.

난소암 환자의 유럽인-카나다인 다수-단체 시험에서, 407 명의 환자에게 무작위로 두 투약수준(135 ㎎/m²또는 175 ㎎/m²) 중 하나로 매 3 주와 3- 시간 아니면 24- 시간 일정으로 투여했다. 참조, 아이센호우어 이.에이. 등 "재발된 난소암에 파클리탁셀의 유럽인-카나다인 무작위 시험 : 고투약량 대 저투약량과 장기간 대 단기간 주입" J. Clin. Onc. 1994, 12 : 2654 - 66 반응율은 135 ㎎/m²투약량(15 %) 보다 175 ㎎/m²투약량(20 %)에서 더 높았으나 차이는 통계적으로 크지 않았다. 종양 진행에 대한 시간은 더 높은 투약량을 받은 환자에게서 상당히 더 길었다(14 주 대 19 주). 환자 중 약 25 % 의 사망을 기준하여 전체 생존은 다른 부분 환자와 유사했다. 따라서 연구에서는 더 짧은(3- 시간) 주입이 24- 시간 주입보다 아주 효험이 있고, 더 안전하고 더 편리함을 측정했다.

다른 화학 요법제와 유사한 파클리탁셀은 종양 세포에서 약 내성을 일으키는 것으로 나타났다. 종양 세포에 의한 약 내성은 화학요법제에 대한 보통의 반응이다. 파클리탁셀 내성의 두 메카니즘은 생체외에서 확인되었다. 한 세포형에서 내성은 약제 유출에 기인하고, 이는 증가된 약제 유출을 일으키는 막 P-당단백질의 수준증가의 결과이다(구프타. 알. 에스. (1985) Cancer Treat. Rep. 69, 515). 또한 이들 세포는 빈카 알카로이드, 독소루비신과 다른 천연물에 대하여 내성을 갖고, 내성은 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제에 가역성을 갖는다 (랙커, 이., 등 (1986) Cancer Treat. Rep. 70, 275). 다른 파클리탁셀 내성 세포에서 발견된 내성의 다른 메카니즘에는 알파- 또는 베타- 튜불린 소단위의 돌연변이가 있다(쉬블러, 엠.제이., 등 (1986) J. Cell Biol. 102, 1522).

실험증거는 파클리탁셀이 노출시간에 크게 의존하고 시간 일정에 의존함을 예상하게 한다. 따라서 항-종양 효과와 골수 억제는 더 긴 주입으로 더 커짐을 기대할 수 있다. 파클리탁셀을 포함한, 몇몇 천연제조의 더 긴 약제 노출 시간은 mdr-1 유전자와 연관된 복합약제 내성을 부분적으로 극복할 수 있다. 약제 내성 MCF 7 세포는 파클리탁셀에 대한 24- 시간 연속 노출에 대하여 3- 시간 노출 보다도 4.4 배 더 적은 내성을 가졌다. 참조, 라이, 지.엠. 등 "사람 코돈 암종 세포선에서 아드리아마이신의 일정 의존성과 P-당단백질" Int. J. Cancer (1991) 49 : 496 - 703. 생체외 데이타를 기초로하여, 96- 시간 일정의 단계 Ⅰ/Ⅱ 시험은 독소루비신 또는 미톡산트론-난치 유암 환자에게서 완성했다. 참조, 윌선 더블유. 에이치. 등, "독소루비신-난치 또는 미톡산트론-난치 유암 : 96- 시간 주입의 단계 Ⅰ/Ⅱ 시험" J. Clin. Oncol (1994) 12 : 1621 - 1629. 연구의 단계 Ⅱ 부에서 유암 환자에게 96- 시간 이상 140 ㎎/m²택솔(BMS, 보티스톨 메이어 스퀴브)의 투약량을 투여했다. 부분 반응은 33 명의 환자 중 16 명에서 관찰되었고 소수 반응은 5 명(15 %)에서 관찰되었다. 유암 치료의 다른 보고에서는 택솔(BMS)의 96 시간 주입 일정이 유암 치료에 효험이 있음을 나타냈다. 참조. 호크하우서, 디.등 "사전 짧은 택산 주입의 실패 후 지속적 파클리탁셀 주입의 효능 : 전이성 유암의 단계 Ⅱ 와 약리학적 연구. Br. Ca. Res. and Trt. (1994) 32 : 34. 이들 연구가는 측정가능한 전이 유암을 앓고 있는 25 명의 환자에게 140 ㎎/m²의 총 투약량으로 96- 시간 주입을 통하여 택솔(BMS)을 투여했으며, 각 환자에게서 3 시간 주입에 의한 택솔(BMS) 아니면 1- 시간 주입에 의한 택소테레의 사전 과정에서 종양이 진행되었다. 환자 중 28 % 는 택산 내성의 사전 임상증거에 불구하고 실재 종양 반응을 성취했다.

필요한 것은 난소암 환자를 치료하는 방법과 조성물에 있다. 특히 필요한 것은 택산의 단기간 주입 일정으로 치료한 후 종양 진행을 갖는 난소암 환자를 치료하기 위한 방법과 조성물에 있다. 더욱이, 복합약제 내성 문제를 극복하는 난소암 치료를 위한 식이 요법을 입증할 수 있는 것은 아무것도 없다.

따라서, 택소테레 또는 파클리탁셀과 같은, 택산의 단기간 주입 일정에 난치인 난소암을 치료할 수 있는 방법과 조성물이 필요한 것이다. 더욱이 복합-약제 내성 난소암을 치료하는데 효험이 있는 주입치료 식이요법이 유리하다. 간단하고 효과적인 치료방법은 경구방법인 것이다.

또한 필요한 것은 백금-주재 화학요법 치료와 같은, 공지된 화학요법제로 치료한 후 종양 진행중에 있는 난소암 환자를 치료하는 방법과 조성물에 있다. 특히 필요한 것은 백금-주재 화학요법 치료와 같은 공지된 화학요법제로 전신 치료한 후 종양 진행을 가지고 있고 택산 치료의 단기간 주입(1∼24시간)에 난치인 난소암 환자를 치료하는 방법과 조성물이다.

따라서, 공지된 화학요법제와 파클리탁셀의 단기간 주입 일정에 난치인 난소암을 치료할 수 있는 방법과 조성물이 필요하다. 더욱이, 복합-약제 내성 난소암의 치료에 효과적인 주입 치료 식이용법이 유익하다. 더불어, 쉽게 투여되는 조성물과 방법이 필요하다. 간단하고 효능이 있는 치료방법은, 특히 경구투여가 파클리탁셀의 96- 시간 주입의 약동학과 유사한 약동학적 이점을 제공할때는 경구 방법인 것이다.

발명의 요약

본 발명에 따라서, 난소암을 치료하는데 효과적인 조성물과 방법을 제공한다. 이들 조성물은 최소한 72 시간의 장기간 주입 일정에 의하여 쉽게 투여되고, 안정하고 관리하기 쉬운 부작용을 제공하는 투약량을 투여할 수 있다. 본 발명은 백금-주재 화학요법으로의 치료와 같은 공지된 화학요법치료를 사전에 받고, 단-시간 택산치료에 난치인 환자의 치료와 더 짧은 기간의 사전 택산 치료에서 반응에 샐패하거나 종양이 진행되고 있는 난소암 환자를 치료하는 방법과 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명에서는 96 시간과 같은 장기간 주입이 단기간 주입보다 실질적으로 더 낮은 신경장애와 다른 부작용을 주는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명에서 계획한 장기간 주입은 다른 파클리탁셀 치료에서 필요한 선투약의 필요성을 없애준다.

본 발명은 파클리탁셀에 장기간 노출로 난소암을 치료하는 방법과 조성물에 있다. 이러한 일정은 최소한 72 시간, 더 바람직하기로는 최소한 96 시간의 주입시간을 포함한다. 이와같은 장기간 주입 일정은 P-당단백질에 의하여 운반되는, 파클리탁셀과 같은 약제의 활성을 증강시킨다. 따라서 본 발명의 바람직한 구성으로는 난소암 환자에게 96 시간 주입치료로서 파클리탁셀을 투여하여, 난소암을 효과적으로 치료하고 mdr(복합 약제 내성)파클리탁셀 내성을 진전시키는 가능성을 감소하는데 있다.

또한 본 발명에는 파클리탁셀을 함유하는 난소암 치료 조성물이 있다. 이들 난소암 치료 조성물은 70 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 바람직하기로는 100 ㎎/㎡ 내지 175 ㎎/㎡, 가장 바람직하기로는 140 ㎎/㎡ 의 투약량으로 난소암 환자에게 투여할 수 있으며, 투약수준은 환자에 대한 파클리탁셀의 독성에 따른다.

따라서, 본 발명의 목적은 난소암을 치료하는 방법과 조성물을 제공하는데 있다.

또한 본 발명의 다른 목적은 장기간 주입 일정으로 하는 난소암의 치료방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 다른 화학요법 섭생으로 치료한 후 종양 진행중인 난소암 환자를 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 난소암 치료용 택산을 함유하는 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 단기간 주입 치료에 난치인 난소암 환자를 택산으로 치료하는 것을 제공하는데 있다.

본 발명의 더욱 다른 목적은 비한정된 백금주재 치료법 또는 택산 치료법을 포함한, 최소한 하나의 사전 화학요법 섭생을 받고, 종양진행을 갖고 있는 난소암종 환자를 치료하는 방법과 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 mdr 파클리탁셀 내성의 진전을 감소시키거나 또는 제거하는 파클리탁셀 치료 방법과 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 환자의 선투약 필요성을 감소시키거나 또는 제거하는 파클리탁셀 치료 방법과 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 이러한 목적, 특징과 장점은 기재된 구성과 첨부된 특허청구범위의 하기 상세한 설명을 보면 분명하게 이해할 것이다.

본 발명은 사람의 난소암을 치료하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 택산(Taxane) 조성물을 사용하여 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 난소암 치료용 조성물과 그 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 구성으로는 장기간 주입 일정을 통하여, 파클리탁셀 또는 택소테레와 같은 택산을 사용하여 난치 난소암을 치료하는 것이다. 본 발명의 환자치료에 있어 단기간 주입보다 환자에게서 실질적으로 더 낮은 신경 장애와 다른 부작용을 일으킨다. 따라서, 본 발명에서 계획된 장기간 주입은 단기간 주입 파클리탁셀 치료에서 요구되는 선투약의 필요성을 없애준다.

또한 본 발명은 1 - 24 시간과 같은 단시간의 주입으로 택산 치료에 실패한 진행된 난소 암종 환자를 치료하는 것이다. 여기서 사용된 택산 치료에는 파클리탁셀, 택솔(BMS)과, 택소테레 및 기타 관련 화합물로 치료하는 것이다.

본 발명의 바람직한 구성에는 70 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 바람직하기로는, 100 ㎎/㎡ 내지 175 ㎎/㎡, 가장 바람직하기로는 140 ㎎/㎡ 의 택산 투약량으로 난소암(진행된 난소암종)환자를 치료하는 것이며, 투약 수준은 환자에 있어 파클리탁셀의 독성에 따른다. 이러한 방법의 주입 일정에는 최소한 72 시간, 더 바람직하기로는 96 시간의 기간이 포함된다. 본 발명에 포함되는 조성물에는 택산, 바람직하기로는 파클리탁셀 또는 택소테레, 가장 바람직하기로는, 파클리탁셀이 있다. 가장 바람직한 구성으로 본 발명에는 매 21 일 140 ㎎/㎡ 파클리탁셀의 투약량으로 96 시간 주입율로 치료하는 난소암 환자의 치료방법을 포함한다.

여기서 사용된, 파클리탁셀(일반명 USAN)은 (2R, 3S-N벤조일-3-페닐이소소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α4,7β10β 13α -헥사히드록시탁스-11-엔-온4,10-디아세테이트 2- 벤조에이트 12-에스테르이다.

본 발명에 의하여 치료되는 환자로서는 난소암을 앓고 있는 사람을 포함한다. 본 발명의 한 구성에서, 방법과 조성물은 1 - 24 시간의 주입율로 사전에 택산 치료를 받은 환자에게 유용하다. 또한, 시스플라틴과 카르노플라틴을 포함한, 백금-주재 치료법과 같은 전신 화학요법을 받은 난소암 환자를 본 발명의 방법과 조성물로 치료하는 것이 본 발명에 의하여 계획되었다. 더욱이, 본 발명은 전신 화학요법치료와 단기간 택산 주입을 받고 종양 진행을 갖고 있는 난소암 환자의 치료에 실용성을 갖는 것을 계획했다.

예를들면, 다음 설명에서 파클리탁셀을 함유하는 조성물의 투여를 나타낸다. 예를들은 파클리탁셀 대신에 다른 택산의 사용도 본 발명의 계획된 부분에 속한다. 또한 용기와 주입기구와 같은 다른 의료 장치의 사용도 본 발명에 의하여 계획되었다.

파클리탁셀 BNP(Baken Norton Pharmaclutical)는 5 앰풀(30 ㎎/앰풀)로, 농축된 살균액, 6 ㎎/mL 로서 공급된다. 매 mL 의 살균액에는 527 ㎎ 의 폴티옥시에틸화 피마자유(CremophorEL)과 49.7 % (W/V)의 무수 알콜을 함유한다. 앰풀의 내용물은 임상 사용전에 희석되어야 한다. 개방된 앰풀의 불사용 부분은 OSHA 승인 지침을 사용하여 처리되어야 한다.

약병은 실온 (약 25 ℃)아니면 냉동온도(2∼8 ℃)하에 저장해야 한다. 각 주입-준비 파클리탁셀 용액(파클리탁셀 주입 용액)은 제조후 24 시간내에 투여해야 한다. 파클리탁셀 주입 용액은 제조후 약제의 농도와 경과 시간에 비례하여 직접적으로 약간의 흐림을 나타낼 수 있다.

파클리탁셀 주입용액(0.3 - 1.2 ㎎/mL 파클리탁셀)은 제조했을때, 48 시간 이하동안 상온(약 25 ℃)과 표준 조명 조건하에서 안정하다. 파클리탁셀 주입 용액에서 소수의 섬유 제제(LVP'S 의 USP 미립물질 시험에 의하여 설립된 수용할 수 있는 범위내에서)가 파클리탁셀 주입 용액의 제조 후에 관찰되었다. 미립자 형성은 약제 효능의 손실을 나타내지 않으나, 과도한 미립물질 형성을 나타내는 용액은 사용하지 않아야 한다. 인-라인 여과가 필요하고 주입 펌프 말단의 유체 통로에 0.22 미크론 이하의 동공 크기를 갖는 친수성, 미소다공성 필터(IVEX-HP Im Line Fitev Set-SL, 15", 아보트 모델 # 4525 또는 동등한것)를 혼합시켜서 성취할 수 있다.

파클리탁셀은 폴리염화비닐(PVC)액과 정맥주사 관 뽑기에서 디에틸헥시프탈레이트(DEHP)가소제가 침출되기때문에 비가소화 용액용기(예를들어, 유리, 폴리올테핀 또는 폴리프로필렌)에서 제조 해야한다. 파클리탁셀은 PVC 정맥주사 세트를 통하여 투여되어서는 않된다. 그러므로, IV 니트로글리세린 세트(또는 동등한것)와 같은, 폴리올레핀-또는 폴리에틸텐-타인 세트를 사용하여 파클리탁셀 주입 용액의 용기를 IV 펌프에 연결시킨다음, 0.22 미크론 필터를 IV 세트에 부착시키고, 다음 환자의 중앙 접근 장치에 직접 부착시킨다. 필요하면, 폴리올레핀 라인 확대 세트(Polyfin ™-확대 세트, MiniMed 방법, 모델 # 126)를 사용하여 IV 펌프와 환자의 중앙 접근 장치사이에 추가적인 거리를 제공할 수 있다.

본 발명을 실시하기 위하여, 최종 파클리탁셀 주입 용액은 유리, 폴리올레핀 또는 폴리프로필렌 용기에서 250 또는 500 mL 의 5 % 덱스트로스 주사, USP 또는 0.996 염화 나트륨 주사, USP 로 전체 매일 파클리탁셀 투약량(즉, 24 시간 공급)을 희석하여 제조할 수 있다. 각 파클리탁셀 주입 용액은 주입 조절 장치를 통하여 24 시간 이상 주입한다. 전체 네가지 파클리탁셀 주입 용액에는 각각 96 시간 주입이 필요하다. 각 파클리탁셀 주입 용액은 제조시간부터 각 백/병에 주입이 끝날때까지 25 시간 이상이 소요되지 않도록 사용전에 즉시 제조해야 한다. 폴리올레핀 - 또는 폴리에틸렌 - 라인세트를 사용하여 백/병을 Ⅳ 펌프에 연결한 다음, 환자의 중앙 접근 장치에 직접 부착되는 인-라인 필터에 연결해야 한다.

본 발명의 구성에는 96 시간 연속 정맥 주입으로서 파클리탁셀 주입용액의 투여를 포함한다. 파클리탁셀 주입 용액은 매 21 일 반복 주기로 영구 중심 정맥내 카테터를 통하여 방출된다. 환자가 투여하기 용이하도록 영구적 또는 일시적 중심 정맥 접근을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 96 시간 주입 치료와 유사한 약동학적 이점을 제공하는 택산의 경구 투여는 환자가 중심 정맥 접근을 가질 필요없이 투여할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구성에는 선치료한후 질병 진행을 갖는 난소암 환자의 치료방법이 있다. 이러한 선치료는 택산의 단기간 주입, 카르보플라틴 또는 시스플라틴과 같은 백금-주재 치료법 또는 다른 전신 화학요법 치료가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 가장 바람직한 구성은 파클리탁셀로 단기간(1 - 24 시간)주입 치료한 후 질병이 진행중인 난소암을 갖는 사람의 치료방법에 있다.

본 발명을 다음 실시예에 의하여 더 예시하며, 이는 발명의 범위에 제한을 주는 방법으로 해석되는 것은 아니다. 또한, 여기의 설명을 읽은후, 본 발명의 정신 및/또는 첨부된 특허청구의 범위를 벗어나지 않고 본 분야의 전문가가 그들자신이 예상할 수 있는 여러가지 다른 구성, 수정원 이와 동등한 것을 행할 수 있음을 분명히 이해할 것이다.

실시예 Ⅰ

단기간(1 - 24 시간) 주입으로 행한 사전 택산 치료에서 반응에 실패하거나 종양이 진행중인 측정가능한 난소암 여성을 연구에 참여시켰다. 환자는 최소한 두 주기의 파클리탁셀 BNP 를 달성했을때 평가할 수 있었다. 택산-내성 난소암 환자는 (1) 택산 치료를 받는 동안 질병의 진행 ; (2) 택산 치료의 12 개월내의 진행 ; (3) 택산 치료의 여섯 과정후의 지속적으로 안정한 질병 ; 또는 (4) 최소한 cA-125 상승 측정치(≥100 의 값)를 갖는 지속적으로 안정한 질병을 갖는 것으로 정의한다.

96 시간 주입 치료에 있어서 항-과민성 선투약은 필요없었다. 놀랍게도 본 발명에서 96 시간과 같은 장기간 주입이 단기간 주입보다 실질적으로 더 낮은 신경장애와 다른 부작용을 부여함을 나타냈다. 따라서 본 발명에서 계획된 장기간 주입은 다른 파클리탁셀 치료에서 요구되는 선투약의 필요성을 없애준다. 간 기능 이상(노르말 알카리성 포스파타아제, 빌리루빈, SGOT)이 없거나 간 전이가 없는 환자에게 35 ㎎/㎡/일 X 4 일(96 시간 주입이상에서 140 ㎎/㎡ 의 총투약량)의 투약량으로 파클리탁셀 BNP 를 투여한다. 간 전이가 없고 가벼운 간 기능 이상(표준 상한선의 1.5 배 이하인 알카리성 포스파타아제와 SGOT)과 표준 빌리루빈을 갖는 환자에게 140 ㎎/㎡ 의 총투약량을 투여한다. 보통 및 심한 간 기능 이상(표준 상한선의 1.5 배 이상인 알카리성 포스파타아제와 SGOT)을 갖는 환자에게 26.25 ㎎/㎡/일의 투약량(96-시간 주입이상에서 105 ㎎/㎡ 의 총투약량)으로 파클리탁셀 BNP 를 투여한다.

파클리탁셀 BNP 의 주기는 매 21 일로 반복한다. 이러한 치료 일정은 혈액학적 및 모든 다른 독성(탈모증은 제외)의 회복이 등급 1 로 환원되었을 때를 따른다.

파클리탁셀 BNP 는 5 mL 약병(30 ㎎/약병)에 농축액, 6 ㎎/mL 로서 얻는다. 각 mL 의 살균액은 527 ㎎ 의 폴리옥시에틸화 피마자유 (CremaphorEL)와 49.7 % (w/v)의 무수 알코올을 함유한다. 파클리탁셀은 24 시간 이상 평방미터(환자의 몸체 표면을 기준)당35 ㎎ 의 파클리탁셀을 공급하는데 충분한 농도로 500 mL 의 5 % 덱스트론제로 희석한 다음, 파클리탁셀 주입 용액을 각 24 시간 주입을 시작하기 전에 30 과 60 분 사이에서 제조한다. 파클리탁셀 주입 용액을 50 mL 체적의 폴리프로필렌 라인의 반-강성 용기에서 제조한다.

파클리탁셀 주입 용액을 갖는 용기를 폴리에틸렌 관을 통하여 Ⅳ 펌프에 연결한 다음, IVEX-HP In Linl Filter Set-SL, 15", 0.22 미크론의 동공 크기를 갖는 아노트 모델 #4525 를 폴리에틸렌 라인-튜브를 통하여 Ⅳ 펌프에 부착시킨다. 다음 인-라인 필터를 주 중앙 근접 장치에 연결한다.

파클리탁셀 용액을 24 시간에 걸쳐 주입하고 주입 장치로 조절한다. 전체 96 시간 연속 주입하는 동안, 3 회이상 과정을 반복하고, 최종 투약량은 140 ㎎/㎡/96 시간으로 한다.

다음 기준을 사용하여 상술한 파클리탁셀 치료에 대한 반응을 측정한다 :

완전한 반응(CR) : 6 주의 다음 평가기간 동안 지속하는 질병의 모든 임상증거의 완전한 소멸. 평가할 수 있는 병소가 완전히 소멸되어야 한다.

부분반응(PR) : 6 주의 다음 평가기간 동안 지속하는 모든 측정 가능한 병소의 직경의 곱의 총합에서 최소한 50 % 감소, 더불어, 부수하는 평가 가능한 병소는 진행성 질병 또는 새로운 병소의 증거를 나타내지 않아야 한다.

안정한 질병(SD) : 반응 또는 진행질병이 없는 환자

진행성 질병(PD) : 일주기의 화학요법 또는 전이 질병과 일치하는 새로운 병소의 외상 상에서 측정 가능한 병소의 직경의 곱의 총합에서 25 % 또는 그 이상의 진행.

단기간 택산 치료로 미리 치료하고 아직 질병이 진행중인 14 명의 난소 암종 환자에게 상술한 96 시간 파클리탁셀 주입 치료를 행한다. 이들 14 명중 3 명은 21 % 반응률을 나타내는 부분 반응을 가졌다. 한 환자는 안정한 질병을 가졌다. 따라서, 전체 반응률은 29 % 이었다.

상술한 것은 단지 본 발명의 바람직한 구성에 관한 것이고 첨부된 특허 청구의 범위에 열거된 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않으면 여러가지 수정 또는 변경을 할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (7)

1. 96 시간에 걸쳐 연속 투약량으로 난소암을 앓고 있는 사람에게 택산을 함유하는 조성물을 정맥내에 주입함을 포함하는 사람의 난소암 치료방법.
2. 제 1 항에 있어서, 택산이 파클리탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
3. 제 1 항에 있어서, 연속 투약량이 96 시간당 100 - 140 ㎎/㎡ 임을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 난소암을 앓고 있는 사람에게 1 - 24 시간 동안 택산 주입 치료를 실시함을 특징으로 하는 치료방법.
5. 제 1 항에 있어서, 난소암을 앓고 있는 사람에게 백금-주재 화학요법을 실시함을 특징으로 하는 치료방법.
6. 제 1 항에 있어서, 난소암을 앓고 있는 사람에게 1 - 24 시간 동안의 택산 주입 치료 및 백금 - 주재 화학요법을 실시함을 특징으로 하는 치료방법.
7. 제 1 항에 있어서, 주입 단계를 매 21 일 반복함을 특징으로 하는 치료방법.