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KR20000070487A - 5-아로일나프탈렌 유도체 - Google Patents

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KR20000070487A
KR20000070487A KR1019997006731A KR19997006731A KR20000070487A KR 20000070487 A KR20000070487 A KR 20000070487A KR 1019997006731 A KR1019997006731 A KR 1019997006731A KR 19997006731 A KR19997006731 A KR 19997006731A KR 20000070487 A KR20000070487 A KR 20000070487A
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cyano
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롯스테인데이비드마크
스조그렌에릭브라이언
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 G/H 신타아제의 저해제인 하기 화학식 I의 5-아로일나프탈렌 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 이들의 사용방법 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R4는 수소 또는 알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 아실이다)이고;
Z는 하기 화학식 B, C, D 또는 E로 표시되는 그룹이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아실, -C=NOR4, -NR9R10, -CONR9R10, -OCONR9R10또는 -OSO2R11(여기서, R4는 앞서 정의된 바와 같고, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, R11은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐알킬이다)이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 -NR9R10이고;
R3는 -SO2R12또는 -SO2NR13R14(여기서, R12는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고, R13은 수소, 알킬 또는 아실이고, R14는 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 아실, 하이드록시 또는 알콕시이거나; R13및 R14는 이들이 부착되는 질소원자와 함께 선택적으로 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성한다)이다;
화학식 B
화학식 C
화학식 D
화학식 E
[상기 식에서,
n1은 0 내지 3이고;
X는 O 또는 S이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시 또는 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같다)이거나; 또는
R6및 R7은 이들이 서로 인접하는 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고;
R8은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 니트로, 시아노, 하이드록시 또는 할로겐이다].

Description

5-아로일나프탈렌 유도체{5-Aroylnaphthalene derivatives}
미국 특허 제 3,899,529 호(메르크(Merk))는 소염제, 해열제 및 진통제로서 유용한 아로일 치환된 나프탈렌아세트산을 개시하고 있다.
미국 특허 제 3,755,455 호(산도즈(Sandoz))는 소염제로서 유용한 (1-알콕시-2-나프틸)치환되거나 비치환된 페닐케톤을 개시하고 있다.
본 발명은 소염성 및 진통성 화합물, 특히 특정한 5-아로일나프탈렌 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 이들의 사용방법 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물들의 군으로부터 선택되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 선구약제, 개별적 이성체 및 이성체들의 혼합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R4는 수소 또는 알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 아실이다)이고;
Z는 하기 화학식 B, C, D 또는 E로 표시되는 그룹이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아실, -C=NOR4, -NR9R10, -CONR9R10, -OCONR9R10또는 -OSO2R11(여기서, R4는 앞서 정의된 바와 같고, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, R11은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐알킬이다)이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 -NR9R10이고;
R3는 -SO2R12또는 -SO2NR13R14(여기서, R12는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고, R13은 수소, 알킬 또는 아실이고, R14는 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 아실, 하이드록시 또는 알콕시이거나; R13및 R14는 이들이 부착되는 질소원자와 함께 선택적으로 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성한다)이다;
[상기 식에서,
n1은 0 내지 3이고;
X는 O 또는 S이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시 또는 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같다)이거나; 또는
R6및 R7은 이들이 서로 인접하는 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고;
R8은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 니트로, 시아노, 하이드록시 또는 할로겐이다].
제 2 양태에서, 본 발명은 약학적 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 무독성 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제 3 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 프로스타글란딘 G/H 신타아제(synthase) 저해제의 투여에 의해 치료가능한 포유류에 있어서 질환, 구체적으로 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
정의
별도의 언급이 없는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어들은 아래에 주어진 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸 등이다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 에테닐, 2-프로페닐 등이다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실 등이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로겐알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 알킬(상이한 할로겐으로 치환된 알킬을 포함한다)을 의미하고, 이의 예는 -CH2Cl-, -CF2-, -CH2CF2, -CF2CF3, -CH2CCl3등이다.
"알콕시", "알케닐옥시", "사이클로알킬옥시" 또는 "할로겐알킬옥시"는 전술한 바와 같이 각각 라디칼 -OR(여기서, R은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로겐알킬이다)이고, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 에테닐옥시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, -OCH2Cl, -OCF3등이다.
"알킬티오" 또는 "사이클로알킬티오"는 전술한 바와 같이 각각 라디칼 -SR(여기서, R은 알킬 또는 사이클로알킬이다)이고, 이의 예는 메틸티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오 등이다.
"아실"은 전술한 바와 같이 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬 또는 할로겐알킬이다)이고, 이의 예는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 부타노일 등이다.
"일치환된 아미노"는 라디칼 -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 알킬 또는 아실이다)이고, 이의 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노 등이다.
"하이드록시알킬"은 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하지만, 단 2개의 하이드록시 그룹이 존재한다면 이들은 동일한 탄소원자상에 둘다 존재하지 않는다. 이의 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이들고시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환되는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필 등이다.
"하이드록시알킬옥시" 또는 "알콕시알킬옥시"는 전술한 바와 같이 각각 라디칼 -OR(여기서, R은 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다)이고, 이의 예는 2-하이드록시에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시 등이다.
"아미노알킬"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이다)로 치환된, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이의 예는 2-아미노에틸, 2-N,N-디에틸아미노프로필, 2-N-아세틸아미노에틸 등이다.
"아릴"은 6 내지 12개의 고리 원자를 갖는 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼, 및 선택적으로 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아실, 시아노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되는 6 내지 12개의 고리 원자를 갖는 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 특별히, 아릴이라는 용어는 페닐, 비페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 이의 유도체를 의미하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는(여기서, 나머지 고리 원자는 C이다) 일환 또는 이환 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 니트로, 아실, 시아노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 알콕시카보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 보다 특별히, 헤테로아릴이라는 용어는 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 벤조피라닐 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로아미노"는 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화 일가 사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N이고, 선택적으로 N, O 또는 S(O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리는 C이며, 이의 예는 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 피롤리디노 등이다. 헤테로사이클로아미노 고리는 벤젠 고리에 선택적으로 융합될 수 있거나, 선택적으로 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로겐, 시아노, 아실, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시 또는 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 보다 특별히, 헤테로사이클로아미노라는 용어는 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라지노 및 티오모폴리노, 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로"는 하나 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는(여기서, 나머지 고리 원자는 C이다) 포화 일가 사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클로 고리는 선택적으로 벤젠 고리에 융합될 수 있거나, 또는 선택적으로 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로겐, 시아노, 아실, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시 또는 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 보다 특별히, 헤테로사이클로라는 용어는 피페리디노, 피페라지노, 피롤리디노, 모폴리노, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리노, 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 전술한 바와 같이 라디칼 RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 그룹이고, Rb는 사이클로알킬 그룹이다)이고, 이의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등이다.
"사이클로알킬알킬옥시"는 전술한 바와 같이 라디칼 -OR(여기서, R은 사이클로알킬알킬 그룹이다)이고, 이의 예는 사이클로프로필메틸옥시, 3-사이클로헥실프로필옥시 등이다.
"아르알킬"은 전술한 바와 같이 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 그룹이고, Rb는 아릴 그룹이다)이고, 이의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이다.
"헤테로아르알킬"은 전술한 바와 같이 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 그룹이고, Rb는 헤테로아릴 그룹이다)이고, 이의 예는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 푸란-2-일메틸 등이다.
"헤테로사이클로알킬"은 전술한 바와 같이 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 그룹이고, Rb는 헤테로사이클로 그룹이다)이고, 이의 예는 모폴린-4-일에틸, 테트라하이드로푸란-2-일메틸 등이다.
"선구약제"는 이러한 선구약제가 포유류 대상에게 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I에 따라 활성 모 약제(parent drug)를 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 선구약제는, 변형된 물질이 모 화합물을 방출시키기 위해 생체내에서 쪼개질 수 있는 방식으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 선구약제는 화학식 I의 화합물(여기서, 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹은 각각 자유 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 생성시키기 위해 생체내에서 제거될 수 있도록 임의의 그룹에 결합된다)을 포함한다. 선구약제의 예는 화학식 I의 화합물내에 에스테르(예: 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 하이드록시 작용기의 카바메이트(예: N,N-디메틸아미노카보닐) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
동일한 분자량을 갖지만 이들의 원자의 결합의 속성 또는 순서, 또는 공간상에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성체"라고 지칭된다. 공간상에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"라고 지칭된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 이러한 화합물은 개별적 (R)- 또는 (S)- 입체이성체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시가 없는 한, 명세서 및 특허청구범위내에 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적 거울상이성체 및 혼합물, 라세미체 등을 포함하고자 한다. 광화학의 측정방법 및 광학이성체의 분리방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(1992년 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons)에 의해 출판된 마치(J. March)의 문헌 "Advanced Organic Chemistry, 4th edition"에 논의됨을 참고한다).
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적이지 않거나 달리는 부적합하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 인간 약제 사용뿐만 아니라 수의학적 사용에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다.
이러한 염은 하기 염들을 포함한다:
(1) 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)을 사용하거나; 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말사, 알레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급부틸아세트산, 라우릴 설푸르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염;
(2) 모 화합물내에 존재하는 산성 양자가 금속 이온(예: 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되는 경우 형성되거나; 유기 염기(예: 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메탄아민, N-메틸글루카민 등)과 배위결합하는 염.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여되는 경우 질환 치료시 충분한 효과를 나타내는 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 이의 위중성 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
"이탈기"는 통상적으로 합성 유기 화학에서, 친핵성 화합물에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 그룹, 즉 할로겐, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 에스테르 또는 아미노와 관련되고, 이의 예는 클로로, 브로모, 요오도, 메틸옥시, 토실옥시, 트리플루오로설포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸-하이드록실아미노 등이다.
명명법
본 발명의 화합물의 명칭 및 번호매김은 하기에 예시된다. 화학식 I의 화합물의 나프탈렌 핵은 하기와 같이 번호가 매겨진다:
Z 치환기의 측쇄는 하기와 같이 번호가 매겨진다:
피리딘, 티오펜 및 푸란 고리는 고리상의 1-위치를 제외한 임의의 위치에서 A에 연결될 수 있다. 따라서 피리딘 고리는 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있고, 티오펜 고리는 2- 또는 3-티에닐일 수 있고, 푸란 고리는 2- 또는 3-푸릴일 수 있다.
본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 추천사항을 기준으로 한다.
본 발명의 제 1 양태에 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 하기와 같다:
(i) 화합물의 바람직한 군은 A가 -C(O)-인 화합물이다.
(ii) 화합물의 바람직한 제 2 군은 A가 -C=NOR4(여기서, R4는 수소 또는 알킬이다)인 화합물이다.
(iii) 화합물의 바람직한 제 3 군은 A가 -O-, -S- 또는 NR5(여기서, R5는 수소, 알킬 또는 아실이다)인 화합물이다.
바람직하게는, 이들 임의의 화합물 군은 화학식 B 또는 D인 그룹 Z와 결합될 수 있고, 가장 바람직하게는 A가 -C(O)-이다.
바람직한 양태에서, R3는 -SO2R12(여기서, R12는 바람직하게는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다)이거나, R3는 -SO2NR13R14(여기서, R13은 바람직하게는 수소이고, R14는 바람직하게는 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸 또는 하이드록시, 보다 바람직하게는 수소이다)이다.
이들 바람직한 군중에서, 보다 바람직한 화합물의 군은 Z가 화학식 B(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 에테닐, 할로겐 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 알킬, 바람직하게는 메틸이다), 보다 바람직하게는 R6및 R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로겐, 가장 바람직하게는 할로겐, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다)로 표시되고, R2는 수소인 화합물이다. 바람직하게는, R6은 2- 또는 3-위치이고, R7은 4-위치이다.
보다 바람직한 화합물의 다른 군은 Z가 화학식 D(여기서, X는 S이고, R8및 R2는 수소이다)인 화합물이다. 바람직하게는, S는 화합물 D의 2-위치에서 A에 연결된다.
상기 바람직한 군 및 보다 바람직한 군중에서, 특히 바람직한 화합물 군은 하기와 같다:
R1은 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필옥시, 2-하이드록시에틸옥시, 하이드록시, 클로로 또는 시아노, 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로 또는 시아노이다.
화합물중 특히 바람직한 군은 하기와 같다:
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시(바람직하게는 2-하이드록시에틸옥시), 하이드록시, 할로겐 또는 시아노, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필옥시, 2-하이드록시-에틸옥시, 하이드록시, 클로로 또는 시아노, 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로 또는 시아노이고;
R3는 -SO2R12(여기서, R12는 알킬, 바람직하게는 메틸이다) 또는 -SO2NR13R14(여기서, R13은 수소이고, R14는 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸 또는 하이드록시, 보다 바람직하게는 R14는 수소이다)이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-메틸벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(2-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(3-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌설폰아미드.
5-벤조일-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-벤조일-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-벤조일-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-클로로-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(2-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(2-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(2-플루오로벤조일)-6-클로로-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(2-플루오로벤조일)-6-메틸-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-메틸벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드.
5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-벤조일-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-(2-클로로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
5-(2-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
I. A가 -C(O)-이고, Z가 화학식 B로 표시되는 그룹이고, R2가 수소이고, R3가 2-위치에서 -SO2NR13R14이고, 다른 그룹이 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물:
이들의 명칭은 다음과 같다:
1. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
4. 5-(4-메틸벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
10. N-(2-하이드록시에틸)-5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
14. 5-(2-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
15. 5-(3-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
30. N-[2-모폴린-4-일)에틸]-5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
41. 5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
51. 5-(4-메틸티오벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
64. 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드.
79. 5-(4-메톡시벤조일)-6-카복시-2-나프탈렌설폰아미드.
II. A가 -C(O)-이고, Z가 화학식 B로 표시되는 그룹이고, R2가 수소이고, R3가 2-위치에서 -SO2NR13R14이고, 다른 그룹이 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물:
이들의 명칭은 다음과 같다:
84. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-나프탈렌.
88. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일설포닐)-나프탈렌.
III. A가 -C(O)-이고, Z가 화학식 B로 표시되는 그룹이고, R2가 수소이고, R3가 2-위치에서 -SO2 12이고, 다른 그룹이 하기와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물:
이들의 명칭은 다음과 같다:
91. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌.
92. 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌.
93. 5-벤조일-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌.
94. 5-벤조일-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌.
96. 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
97. 5-벤조일-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
99. 5-(2-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
104. 5-(4-클로로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌.
107. 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시에틸옥시-2-메틸설포닐나프탈렌.
IV. 기타 화합물
상기 화합물들의 명칭은 다음과 같다:
110. 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드.
113. 5-(4-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌.
일반적인 합성 개요
본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식에 지시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(위스콘주 밀와키 소재), 바켐(Bachem)(캘리포니아 토란스 소재) 또는 시그마(Sigma)(미저리주 세인트 루이스 소재)와 같은 기업 공급업자로부터 구입가능하거나, 참고문헌, 예컨대 "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991)", "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)", "Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991)", "March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)" 및 "Laroch's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)"에 개시된 공정으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 개요는 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법만을 예시하고, 이들 개요는 다양하게 변형될 수 있고, 본원을 참고하여 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응의 출발물질 및 중간체는 필요하다면 여과법, 증류법, 결정법, 크로마토그래피법 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 특정화되지 않는다면, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃ 및 가장 바람직하게는 거의 실온(또는 주위 온도)(예: 약 20℃)에서 대기압하에 수행한다.
화학식 I의 화합물의 제조법
반응식 A는 R1이 오르토-파라 지향성 그룹인 식 1의 나프탈렌으로부터 A가 -C(O)-이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물의 합성을 설명한다.
단계 1에서, 식 2의 5-아로일나프탈렌은 식 1의 나프탈렌과 식 ZC(O)L(여기서, Z은 발명이 요약에 정의된 바와 같고, L은 프리델-크래프트 아실화 조건하의 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 클로로)의 아실화제를 아실화시킴으로써 제조된다. 반응은 루이스산(예: 염화알루미늄, 염화주석 등)의 존재하에 수행된다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄 등)이다. 일반적으로, 식 1의 화합물 및 산 할라이드는 시판중이거나 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
단계 2에서, 식 3의 5-아로일나프탈렌-2-설포닐 클로라이드는 식 2의 화합물을 클로로설폰산과 반응시킴으로써 제조된다. 설포닐화 반응은 순수한 클로로설폰산 또는 할로겐화된 탄화수소(에: 디클로로메탄 등)내에서 수행될 수 있다.
단계 3에서, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물은, 하기 기술된 바와 같이 하기 방법 A 또는 방법 B에 의해 5-아로일나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 3으로부터 제조된다.
방법 A에서, R3가 -SO2R12인 화합물 I은 화합물 3상에서 환원, 알킬화 및 산화 단계를 수행함으로써 제조된다. 설포닐 클로라이드 그룹의 티올로의 환원 반응은 오에(Oae, S.) 및 코고(Togo, H.)의 문헌 "Bull.. Chem. Soc. Jpn., 56, 3802, (1983)"에 기술된 공정에 따라 트리페닐포스핀의 존재하에 수행된다. 티올은 이를 알킬화 조건하에 식 R12L(여기서, R12는 발명의 요약에 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다)의 알킬화제와 반응시킴으로써 티오에테르(예: 할로겐, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등)를 수득한다. 알킬화 반응은 비친핵성 염기(예: 세슘 카보네이트, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에서 및 적합한 극성 비양자성 유기 용매(예; 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등)내에서 수행된다. 이어, 티오에테르는 적합한 산화제(예: m-클로로퍼록시벤조산, 소듐 퍼요오데이트, 과황산수소칼륨, 소듐 하이포클로라이트 등)를 사용하여 설폰으로 산화된다.
방법 B에서, R3가 -SO2NR13R14인 화합물 I는 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 3을 적합한 유기 용매(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)내에서 과량의 식 NHR13R14의 아민과 반응시킴으로써 제조된다. 또한, R13및/또는 R14가 수소인 화합물 I는 염기(예: 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 등)의 존재하에서 및 극성 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디옥산 등)내에서 이를 적합한 알킬화제 또는 아실화제와 반응시킴으로써 이에 상응하는 R13및/또는 R14가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물로 알킬화되고/아실화될 수 있다.
A가 -C(O)-이고, Z가 4-플루오로페닐이고, R1이 -OMe이고, R3가 -SO2NH2인 화학식 I의 화합물의 상기 방법에 의한 제조법이 실시예 1에 기술되어 있다.
반응식 B는, R1이 오르토-파라 지향성 화합물인 1-나프토산 4로부터의 A가 -C(O)-이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, L이 이탈기인 식 5의 산 유도체[예: 알콕시(바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 디알킬아미노 또는 바람직하게는 N,O-디메틸하이드록실아미노]는 유기 화학 분야에서 잘 공지된 방법에 의해 유기금속 대체 반응 조건하에서 식 4의 1-나프토산으로부터 제조된다. 예를 들면, L이 N,O-디메틸하이드록실아미노 그룹인 화합물 5는 우선 화합물 4인 산 클로라이드 유도체를 적합한 염화제(chlorinating agent)(예: 옥살릴 클로라이드)를 사용하여 형성시킨 후, 유기 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 1-나프토산 4는 시판중이다.
단계 2에서, 식 2의 1-아로일나프탈렌은 반응 조건(예컨대, 다케이(Takei, M.)의 문헌 "Chem. Lett., 687(1974)" 및 남(Nahm, S.)의 문헌 "Weinreb, A. M., Tet. Lett., 22, 3815, (1981)")하에 5를 유기금속 시약(예: 그리나드 시약 또는 유기리튬 시약(ZMgX 또는 ZLi)과 반응시킴으로써 제조된다.
단계 3에서, 화합물 2는 반응식 A, 단계 2 및 3에 기술된 바와 같이 진행시킴으로써 R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물로 전환된다.
다르게는, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화합물 I는 반응식 A에 기술된 반응 조건을 이용하여 우선 산 유도체 5로부터 2-나프탈렌설폰 또는 식 7의 2-나프탈렌-설폰아미드를 제조함으로써 단계 2(선택단계)에 제시된 바와 같이 제조된다. 이어, 화합물 7은 상기 반응식 B, 단계 2에 기술된 바와 같이 진행시킴으로써 이에 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다.
반응식 C는, R1이 오르토-파라 지향성 그룹인 나프탈렌설폰산 8로부터의, A가 -C(O)-이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, 식 9의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드는 2-나프탈렌설폰산을 산 클로라이드(예: 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 2에서, 식 10의 2-나프탈렌설폰 또는 2-나프탈렌설폰아미드는 화합물 9로부터 반응식 A 단계 3에 기술된 바와 같이 진행시킴으로써 제조된다.
단계 3에서, 화합물 10은 반응식 A, 단계 1에 기술된 바와 같이 진행시킴으로써 5-위치에서 아실화되어 R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물로 전환된다.
반응식 D는, R1이 오르토-파라 지향성 그룹인 브로모나프탈렌 11로부터의 A가 -C(O)-이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, 식 12의 나프탈렌 티오에테르는 식 11의 브로모나프탈렌을 불활성 분위기하에 디설파이드 R12SSR12또는 R12SO2SR12(여기서, R12는 발명의 요약에 정의된 바와 같다)와 반응시킴으로써 제조된다. 친핵성 치환 반응은 우선 브로모나프탈렌을 유기금속성 시약으로 전환시킨 후, 강염기(예: n-부틸리튬)을 사용하여 또는 구리 촉매(예: 구리 분말, 구리 요오다이드 등)의 존재하에 직접 처리함으로써 단계적으로 수행될 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 극성 비양자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등)이다.
단계 2에서, 티오에테르 12는 반응식 A 단계 3 방법 A에 기술된 바와 같이 진행시킴으로써 산화되어 나프탈렌설폰 13으로 산화된다.
단계 3에서, 화합물 13(여기서, R12는 메틸이다)은 후앙(Huang, H.) 등의 문헌 "Tet. Lett., 7201, (1995)"에 기술된 문헌 절차에 따라 수행함으로써 R13및 R14가 수소인 상응하는 설폰아미드로 전환된다.
단계 4에서, 나프탈렌 13 또는 설폰아미드 14는 5-위치(여기서, R1이 오르토-파라 지향성 화합물인 경우)에서 아실화되거나 설포닐화되어 반응식 A 단계 1에 기술된 바와 같이 수행함으로써 A가 -C(O)-이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
A가 -C(O)- 또는 -SO2-이고, Z가 4-플루오로페닐이고, R1이 OMe이고, R3가 -SO2Me인 화학식 I의 화합물은 실시예 2 및 3에 기술된 방법에 의해 제조된다.
A가 -C(O)-이고, Z가 4-플루오로페닐이고, R1이 CN이고, R3가 -SO2Me인 화학식 I의 화합물은 실시예 6에 기술된 방법에 의해 제조된다.
반응식 E는, 5-아미노-2-나프탈렌설폰산 15로부터의 A가 단일결합, -O-, -NR5- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R5는 수소 또는 알킬이다)이고, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화학식 I의 화합물의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, 식 16의 5-요오도-2-나프탈렌설폰산은 요오드화제(예: I2또는 KI)로 처리하여 5-요오도 화합물을 수득하면서 식 15의 5-아미노-2-나프탈렌설폰산을 디아조늄염으로 전환시킴으로써 제조된다. 상기 전환은 헤니(Heaney, H.) 및 밀러(Millar. I. T.)의 문헌 "Org. Synth., 40, 105, (1960)"에 기술된 반응 조건을 이용함으로써 수행될 수 있다. 5-아미노-2-나프탈렌설폰산은 시판중이거나 상응하는 나프탈렌설폰산을 질소화시킨 후 니트로 그룹을 아민으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 2에서, 식 17의 5-요오도-2-나프탈렌설포닐 클로라이드는 5-요오도-2-나프탈렌설폰산 16으로부터 반응식 C 단계 1에 기술된 반응 조건을 이용함으로써 제조된다.
단계 3에서, R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 식 18은 화합물 17로부터 반응식 A 단계 3 방법 A 또는 B에 각각 기술된 반응 조건을 이용함으로써 제조된다.
단계 4에서, 식 18의 화합물은 출판된 문헌 절차들을 따라 수행함으로써 A가 단일결합, -NR5-(여기서, R5는 수소 또는 알킬이다), -O- 또는 -S-인 화학식 I의 화합물로 전환된다. A가 단일결합인 경우, 스틸(Stille, J. K.)의 문헌 "J. K., Agnew. Chem. Intl. Ed., 25, 508, (1980)", 맥킨(McKean, D. R.), 파리넬로(Parrinello, G.), 레날도(Renaldo, A. F.) 및 스틸의 문헌 "J. Org. Chem., 52, 422, (1987)" 및 스즈끼(Suzuki)의 문헌 "Syn. Commun., 11, 513, (1981)"을 참고한다. A가 -NR5-(여기서, R5가 수소 또는 알킬이다), -O- 또는 -S-인 경우, 야마모토(Yamamoto, T.)의 문헌 "Can. J. Chem., 61, 86, (1983)"; 버넬(Burnell, J. F.)의 문헌 "Chem. Rev., 49, 392, (1951)"; 및 캠벨(Campbell, J. R.)의 문헌 "J. Org. Chem., 29, 1830, (1964)" 및 테사파페리(Tesafaferri, L.), 티에코(Tiecco, M.), 틴골(Tingol, M.), 키아넬리(Chianelli, D.) 및 멘파누시(Menfanucci, M.)의 문헌 "Synthesis., 751, (1983)"을 각각 참고한다.
추가의 방법
화학식 I의 화합물은 또한 상응하는 화학식 I의 화합물상에 존재하는 그룹을 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, R1이 하이드록시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, -OCONR9R10또는 -OSO2R11인 화학식 I의 화합물은, 적절한 알킬화제, 아실화제 또는 설포닐화제로 처리한 후 상응하는 화학식 I의 화합물상에서 알콕시 치환기를 탈알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 유기 화학의 분야에 잘 공지된 방법에 의해 변형될 수 있다. R1이 수소, 알킬, 알케닐, 시아노, 할로겐, 알콕시카보닐, -CONR9R10인 화학식 I의 화합물은, R1이 하이드록시인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 오타(Ortar. G.)의 문헌 "Tett. Lett., 27, 5541(1986)"; 스틸의 문헌 "J. Org. Chem., 52, 422, (1987)"; 및 카프리(Capri, W.)의 문헌 "J. Org. Chem., 55, 350, (1990)"에 기술된 문헌 절차에 따라 수행함으로써 제조될 수 있다.
A가 -CHOH-, -CH2-, -C=NOR4-인 화학식 I의 화합물은 A가 -C(O)-인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이들은 카보닐 그룹을 환원시키거나, 유기 화학의 분야에 잘 공지된 방법에 의해 적절한 하이드록시 또는 알콕시아민으로 처리함으로써 변형될 수 있다.
R1이 메톡시 및 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 R1이 각각 하이드록시, 시아노 및 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물로의 전환은, 각각 실시예 4 및 5에 기술되어 있다.
당해 분야의 숙련자라면 이러한 변형이 R1위치에만 한정되는 것이 아니고 화학식 I의 화합물내의 다른 위치에서 변형될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 약리학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 치료 활성 물질로서 유용하다. 이들은 생체외에서 프로스타글란딘 G/H 신타아제 I형 및 II형(COX I 및 COX II), 특히 COX II의 저해제이고, 이는 생체내에서 소염성 및 진통성을 갖는 것을 기대된다. 예를 들면, 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌 "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, 1996, Chapter 27"을 참고한다. 상기 화합물 및 이들을 함유하는 조성물은 결국 포유류, 특히 인간에게 소염제 및 진통제로서 유용하다. 이들은 류마티스성 열병, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 증후군, 등허리 및 목의 통증, 월경 불순, 두통, 치통, 염좌, 근염, 활막염, 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 통풍, 강직성 척추염, 활액낭염, 화상 또는 외상과 같은 질환에 의해 야기되는 열병, 염증 및 통증을 치료하는데 유용함이 밝혀져 있다. 이들은 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 저해하는데(예컨대, 월경불순, 조산 및 천식을 치료하는데) 사용되고, 자가면역 질환(예: 전신 홍반성 루프스 및 I형 당뇨병)을 치료하는데 사용되는 것으로 추측된다.
따라서, 본 발명은 자가면역 질환, 특히 전신 홍반성 루프스 및 I형 당뇨병의 치료에 사용하거나 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 G/H 신타아제의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 또한 암, 특히 결장암의 예방 및 치료에 유용한 것으로 기대된다. COX-2 유전자 발현은 인간 결장직장암에서 조절되고, 프로스타글란딘 G/H 신타아제를 저해하는 약제는 암에 걸린 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다[에버하트(Eberhart, C.E.) 등의 문헌 "Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994)" 및 아라(Ara, G.) 및 티처(Teicher, B.A.)의 문헌 "Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)"]. 추가로, 역학적 증거로 인해, 프로스타글란딘 G/H 신타아제를 저해하는 약제의 사용과 결장직장암의 발생률의 감소 사이에 연관관계가 있음을 알 수 있다(헤쓰 주니어(Heath, C.W. Jr.) 등의 문헌 "Cancer, 74, No. 10, 2885-8, (1994)").
본 발명의 화합물은 또는 알쯔하이머 질환의 예방 및 치료에 유용한 것으로 기대된다. 프로스타글란딘 G/H 신타아제의 저해제인 인도메타신은 알쯔하이머 환자의 인지적 쇠퇴를 저해하는 것으로 나타났다(로저스(Rogers) 등의 문헌 "Neurology, 43, 1609, (1993)"). 또한, 프로스타글란딘 G/H 신타아제를 억제하는 약제를 사용하면 알쯔하이머 질환의 개시의 지연과 역학적으로 연결되어 있다(브레이트너(Breitner, J.C.S.) 등의 문헌 "Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995)" 및 "Neurology, 44, 2073, (1994)").
본 발명의 화합물의 소염성은 실시예 8에 상세히 기술된 바와 같이 방사법 검정을 사용하여 상기 화합물의 COX I 및 COX II, 특히 COX II를 저해하는 능력을 측정함으로써 검정될 수 있다. 이는 또한 실시예 9 및 10에 상세히 기술된 바와 같이 래트 카라기난 포우(Rat Carrageenan Paw) 및 래트 에어-파우치(Rat Air-Pouch) 검정과 같은 생체내 검정에 의해 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 진통성은 실시예 11에 기술된 바와 같이 관절염 통증을 앓는 래트 모델을 사용하여 란달-셀리토(Randall-Selitto) 검정과 같은 생체내 검정에 의해 검정될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제를 위한 임의의 채택된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료되는 질환의 위중성, 환자의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 약효성, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 수용자의 체중 1kg당 약 0.005 내지 10mg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 1mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 70kg 체중의 사람에게 투여하기 위해, 투여량은 바람직하게는 일일 약 3.5 내지 70mg이어야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로중 임의의 경로에 의해 약학 조성물으로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신 투여(예: 피부를 통한 투여, 비강 투여 또는 좌약식 투여) 또는 비경구 투여(예: 근내 투여, 정맥내 투여 또는 피하 투여). 바람직한 투여 방식은 진통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 처방을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고형제, 분말제, 서방제, 용제, 현탁제, 엘릭시르제, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
제형의 선택은 약제 투여의 방식(예컨대, 경구 투여를 위해 정제, 환제 또는 캡슐의 형태의 제형이 바람직하다)로서 다양한 인자 및 약제 물질의 생물학적 이용가능성에 따라 달라진다. 최근에, 약학 제형은 표면적이 증가함으로써, 즉 입경이 감소함으로써 증가될 수 있는 원리를 기초로 하는 불량한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약제를 위해 특히 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허제 4,107,288 호는 활성 물질이 거대 분자의 가교결합된 매트릭스상에 지지되는 10 내지 1,000nm 크기의 입자를 갖는 약학 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 약제 물질이 표면 개질제의 존재하에 나노입자(평균 입경 400nm)로 분쇄된 후 액체 매질내에 분산되어 매우 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학 제형의 제조를 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 이용가능한 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물로 이루어진다. 허용가능한 부형제는 무독성이며 투여를 도와주지만, 화학식 I의 화합물의 치료학적 이로움에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고형물, 액체, 반고형물, 또는 임의의 경우 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 이용가능한 에어로졸 조성물, 가스 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 분말, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조된 저지방 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(예: 석유, 동물유, 또는 땅콩유, 콩유, 광유, 호마유 등과 같은 식물유 또는 합성유)로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
압축된 가스는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산하는데 사용될 수 있다. 본 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
다른 적합한 약학 부형제 및 이들의 제형은 문헌 "Remington'Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)"에 기술되어 있다.
제형내의 화합물의 농도는 당해 분야의 숙련자에 의해 사용되는 모든 범위내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제형을 기준으로 하여 화학식 I의 화합물의 약 0.01 내지 99.99중량%로 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제를 함유할 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 7에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예를 당해 분야의 숙련자가 보다 명확히 이해하고 본 발명을 수행할 수 있도록 제공한다. 이들에게 본 발명의 범주를 한정하지 않지만 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주해야 한다.
실시예에 사용하는 약자에서, "HCl"은 염산을, "DMF"는 디메틸포름아미드를, "NaOH"는 수산화나트륨을, 그리고 "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 나타낸다.
실시예 1
5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드의 합성[반응식 A, 단계 1, 2 및 3(방법 B)를 따라 수행한다]
단계 1
메틸렌 클로라이드(200mL)내의 2-메톡시나프탈렌(20.0g, 120밀리몰)과 4-플루오로벤조일 클로라이드(15mL, 126밀리몰)의 용액을 질소하에 빙욕조내에서 냉각시키고, 알루미늄 클로라이드(18.5g, 129밀리몰, 1.1당량)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 2N의 HCl(500mL)내로 부었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드내로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켜 고형물로서 1-(4-플루오로벤조일)-2-메톡시나프탈렌 34.6g(97%의 수율)을 수득하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
1-(4-플루오로벤조일)-2-메톡시나프탈렌(4.0g, 14.2밀리몰)[단계 1에 기술한 바와 같이 제조함]을 클로로설폰산(10mL)내에 용해시켰다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음내에 조심스럽게 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설포닐 클로라이드 5.39g을 수득하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
디옥산(100mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설포닐 클로라이드의 용액(5.39g, 14.2밀리몰)[상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조함]을 질소하에 빙욕조내에서 냉각시키고, 농축된 암모늄 하이드록시(20mL)를 적가하였다. 1시간 후, 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 20 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정으로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌-설폰아미드 2.7g을 수득하였다.
단계 1에서의 4-플루오로벤조일 클로라이드를,
벤조일 클로라이드; 4-클로로벤조일 클로라이드; 4-메틸벤조일 클로라이드; 2-플루오로벤조일 클로라이드; 3-플루오로벤조일 클로라이드 및 4-아세톡시벤조일 클로라이드(4-아세톡시벤조산으로부터 제조함)로 치환시킴을 제외하고 상기 실시예 1에 기술한 바와 같이 반응을 진행시켜,
각각 5-벤조일-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드; 5-(4-클로로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드; 5-(4-메틸벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드; 5-(2-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드; 5-(3-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드 및 5-(4-하이드록시벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드를 수득하였다.
실시예 2
5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌의 합성[반응식 D를 따라 수행한다]
단계 1
테트라하이드로푸란(500mL)내의 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(22.2g, 93.6밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(THF내의 1.6M 75mL, 121.7밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 디메틸 디설파이드(13mL, 140밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 1N의 수산화나트륨(100mL)를첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 1N의 수산화나트륨, 5%의 수성 황화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 고형물로서 2-메톡시-6-메틸티오-나프탈렌 11.1g(58%의 수율)을 수득하였다.
단계 2
메틸렌 클로라이드(50mL)내의 2-메톡시-6-메틸티오나프탈렌의 용액(1.0g, 4.9밀리몰)[단계 1에 기술한 바와 같이 제조함]을 3-클로로퍼록시벤조산(3.5g, 10.3밀리몰, 50 내지 60%)에 적가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 빙욕조내에서 냉각시키고, 황화나트륨(0.53g, 4.2밀리몰)을 첨가하고, 추가로 20분 동안 계속적으로 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 수중에 붓고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 30 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 2-메톡시-6-메틸설포닐나프탈렌(80%의 수율)을 수득하였다.
단계 3
1,2-디클로로에탄(40mL)내의 2-메톡시-6-메틸설포닐나프탈렌의 용액(0.93g, 3.93밀리몰)[상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조함]에 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.93mL, 7.87밀리몰) 및 알루미늄 클로라이드(1.05g, 7.87밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 2N의 HCl내에 붓고, 메틸렌 클로라이드내로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 10 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 황갈색 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐-나프탈렌 1.2g을 수득하였다(89%의 수율).
단계 4
N,N-디메틸포름아미드(10mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐-나프탈렌(1.0g, 2.9밀리몰)[상기 단계 3에 기술한 바와 같이 제조함], 메틸 요오다이드(0.65mL, 10.45밀리몰) 및 탄산나트륨(0.64g, 4.65밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐-나프탈렌 1.0g을 수득하였다(96%의 수율).
상기 실시예의 단계 3에서의 4-플루오로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 치환시켜, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 20 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 분리되는 5-벤조일-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌과 5-벤조일-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌의 혼합물을 수득하였다.
상기 실시예 2에 기술한 바와 같이, 단계 3에서의 4-플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로 치환시켜, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리되는 5-(4-클로로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌과 5-(4-클로로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌의 혼합물을 수득하였다.
상기 실시예 2에 기술한 바와 같이, 단계 3에서의 4-플루오로벤조일 클로라이드를 2-플루오로벤조일 클로라이드로 치환시켜, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리되는 5-(2-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌과 5-(2-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌의 혼합물을 수득하였다.
실시예 3
5-(4-플루오로페닐설포닐)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌의 합성[반응식 D를 따라 수행한다]
알루미늄 클로라이드(1.13g, 8.46밀리몰)를 1,2-디클로로에탄(40mL)내의 2-메톡시-6-메틸설포닐나프탈렌(1.0g, 4.2밀리몰)[상기 실시예 2에 기술한 바와 같이 제조함]과 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1.65g, 8.46밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열한 후, 2N의 HCl내로 붓고, 메틸렌 클로라이드내로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고형물로서 5-(4-플루오로-페닐설포닐)-6-메톡시-2-메틸설포닐나프탈렌을 수득하였다(16%의 수율).
실시예 4
5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌의 합성
단계 1
삼브롬화 붕소(55.7mL, 메틸렌 클로라이드내의 1M의 용액)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드의 현탁액(5g, 14밀리몰)[실시예 1에 기술한 바와 같이 제조함]에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 염수내로 붓고, 생성물을 메틸렌 클로라이드내로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 용출, 20 내지 80%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-나프탈렌설폰아미드를 수득하였다(83%의 수율).
단계 2
피리딘(4.25mL, 52.1밀리몰) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.4mL, 26.1밀리몰)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-나프탈렌-설폰아미드의 용액(3.0g, 8.7밀리몰)[상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조함]에 첨가하였다. 0.5시간 후, 1N의 이황산나트륨을 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속적으로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸설포닐옥시-2-나프탈렌설폰아미드를 수득하였다(75%의 수율).
단계 3
디옥산(15mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸-설포닐옥시-2-나프탈렌-설폰아미드(1.0g, 2.1밀리몰)[상기 단계 2에 기술한 바와 같이 제조함], 포타슘 시아나이드(0.15mg, 2.3밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 혼합물을 아르곤하에 환류하에 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수내로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 20 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 백색 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌-설폰아미드 0.44g을 수득하였다(54%의 수율).
상기 실시예 4에 기술한 바와 같이, 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드를 5-(2-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드로 치환시켜 5-(2-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드를 수득하였다.
실시예 5
5-(4-플루오로벤조일)-2-메틸설포닐나프탈렌의 합성
단계 1
피리딘(0.74mL, 9.2밀리몰) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.78mL, 4.6밀리몰)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌의 용액(0.4g, 1.2밀리몰)[상기 실시예 2에 기술한 바와 같이 제조함]에 첨가하였다. 0.5시간 후, 1N의 이황산나트륨을 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속적으로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸설포닐옥시-2-메틸설포닐나프탈렌을 수득하였다.
단계 2
DMF(10mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸-설포닐옥시-2-메틸설포닐-나프탈렌(0.3g, 0.63밀리몰)[상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조함], 포름산(0.096mL, 2.5밀리몰), 트리에틸아민(0.36mL, 2.5밀리몰), 팔라듐 아세테이트(14mg, 0.06밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.10g, 0.03밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 염수내로 붓고, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 10 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-2-메틸설포닐나프탈렌 0.1g을 수득하였다(48%의 수율).
실시예 6
5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌의 합성
단계 1
피리딘(0.38mL, 4.65밀리몰) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.39mL, 2.32밀리몰)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(10mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐-나프탈렌의 용액(0.4g, 1.16밀리몰)[상기 실시예 2, 단계 3에 기술한 바와 같이 제조함]에 첨가하였다. 0.5시간 후, 추가량의 피리딘(0.38mL, 4.65밀리몰) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.39mL, 2.32밀리몰)을 첨가하고, 계속적으로 교반하였다. 0.5시간 후, 1N의 이황산나트륨을 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속적으로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸설포닐옥시-2-메틸설포닐나프탈렌을 수득하였다(90%의 수율).
단계 2
디옥산(50mL)내의 5-(4-플루오로벤조일)-6-트리플루오로메틸-설포닐옥시-2-메틸설포닐-나프탈렌(2.5g, 5.2밀리몰)[상기 단계 1에 기술한 바와 같이 제조함], 시안화칼륨(0.41mg, 6.3밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30g, 0.26밀리몰)의 혼합물을 아르곤하에 환류하에 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수내로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 10 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 고형물로서 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐-나프탈렌 1.16g을 수득하였다(63%의 수율).
5-(4-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌을,
5-벤조일-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌; 5-(4-클로로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌 및 5-(2-플루오로벤조일)-6-하이드록시-2-메틸설포닐나프탈렌으로 치환시킴을 제외하고 상기 실시예 6에 기술한 바와 같이 반응을 진행시켜,
각각 5-벤조일-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌; 5-(4-클로로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌 및 5-(2-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌을 수득하였다.
단계에서의 포타슘 시아나이드를 트리메틸알루미늄으로 치환시킴을 제외하고 상기 실시예 6에 기술한 바와 같이 반응을 진행시켜 5-(4-플루오로벤조일)-6-메틸-2-메틸설포닐-나프탈렌을 수득하였다.
실시예 7
하기 내용은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 잘 혼합한 후 단일투여용 정제로 압축시킨다.
성분 정제당 양(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
클스카멜로즈 소듐 25
락토즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분들을 잘 혼합한 후 경질-쉘 젤라틴 캡슐내로 적재시킨다.
성분 캡슐당 양(mg)
본 발명의 화합물 200
분무 건조된 락토즈 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁제 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁제를 형성한다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
그래뉼화된 설탕 25.5g
소르비톨(70%의 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanerbilt Co.)) 1.0g
풍미제 0.035mL
착색제 0.5mg
증류수 100mL로의 적정량
주사용 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다.
성분 양
본 발명의 화합물 0.4mg
0.4M의 아세트산나트륨 환충용액 2.0mL
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적정량
pH
증류수, 멸균수 20mL로의 적정량
실시예 8
COX I 및 COX II의 생체외 저해작용
본 발명의 화합물의 COX I 및 COX II 생체외 저해성을, 바네트(J. Barnett) 등의 문헌 "Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994)"에 기술된 바와 같이 제조된, 부분 정제된 COX I 및 COX II 효소를 사용하여 측정하였다.
COX I 및 COX II 샘플을 2mM의 EDTA 및 10%의 글리세롤을 함유하는 트리스-HCl 버퍼(50mM의 트리스-HCl, pH 7.9)로 희석시키고, 5분 동안 2mM의 페놀로 우선 배양한 후, 추가 5분 동안 1마이크로몰의 헤마틴(hematin)으로 배양시킴으로써 재구성하였다. 재구성된 COX I 및 COX II 효소 125μL를, DMSO 또는 담체 비히클(대조 샘플) 2 내지 15μL내에 용해된 본 발명의 화합물과 함께 진탕 수조내에서 실온에서 10분 동안 미리 배양시켰다. 효소 반응을 1-[14C]아라키돈산 25μL(80,000 내지 100,000cpm/관; 20마이크로몰의 최종 농도)을 첨가함으로써 개시하고, 추가로 45초 동안 계속적으로 반응시켰다. 반응을 2N의 HCl 100μL 및 물 750μL를 첨가함으로써 종결시켰다. 반응 혼합물의 분취량(950μL)을, 메탄올 2 내지 3mL로 미리 세척되고 증류수 5 내지 6mL로 평형이 유지된 C18셉-팍(Sep-Pak) 칼럼 1mL(뉴욕주 필립스버그 소재의 제이티 베이커(J.T. Baker))상에 부하하였다. 산소화된 생성물을 아세토니트릴/물/아세트산 3mL(50:50:0.1, v/v)로 정량적으로 용출시키고, 용출물내의 방사성을 신틸레이션 계수기(scintillation counter)로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 검정에서 활성적으로 나타났다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 비교물로서 인도메타신의 COX 저해성(IC50로서 표기함, 검정하는 COX 효소의 50%의 저해율을 나타내는 농도)을 하기 표에 나타내었다.
CPD # COX IIC50, μM COX IIIC50, μM CPD # COX IIC50, μM COX IIIC50, μM
1 20 0.51 92 646 5.9
4 2.8 0.84 93 435.6 7.84
5 0.46 0.56 94 805 2.43
14 47.7 0.076 95 1000 2.73
15 62.5 0.68 96 100 초과 0.80
20 6.0 0.45 97 100 초과 0.80
42 40.9 2.0 99 100 초과 0.5
64 0.9 0.7 100 100 초과 0.25
65 300 0.7 103 97 1.5
66 100 0.3 104 93 0.57
91 90.8 0.92 인도메타신 0.4 14
실시예 9
소염성
본 발명의 화합물의 소염성을, 래트내의 카라기난-유도된 발 부종의 저해율을 윈터(Winter C. A.) 등의 문헌 ["Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962)]에 기술된 것의 변형된 방법을 사용하여 측정함으로써 결정하였다. 상기 검정은 대부분의 NSAID의 소염성에 대해 주로 생체내 스크린으로서 사용되었고, 이는 단정적으로 인간에 대해 효능성이 있다고 간주된다. 요약하면, 염화나트륨 0.9%, 소듐 카복시메틸-셀룰로즈 0.5%, 폴리소르베이트 80 0.4%, 벤질 알콜 0.9% 및 증류수 97.3%를 함유하는 수성 비히클중의 용액 또는 현탁액으로서 제조된 1mL의 부피로 시험 물질을 암컷에게 경구 투여하였다. 대조 래트는 비히클만을 투여했다. 1시간 후, 0.9%의 염수내의 0.5%의 카라기난 용액 0.05mL[IV형 람다(Lambda), 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)]를 오른쪽 뒷발의 발바닥(subplantar) 영역내로 주사하였다. 3시간 후, 래트를 이산화탄소 분위하에서 마취시키고, 뒷발을 탓소-크루랄(tatso-crural) 관절에서 제거하고, 왼쪽 및 오른쪽 발을 칭량하였다. 각각의 동물에게서 왼쪽 발보다 오른쪽 발의 중량이 더 나가는 것으로 나타나고, 이러한 증가된 중량의 평균은 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 시험 물질의 소염성은 비히클 투여된 대조 그룹에 대한 시험 그룹의 뒷발 중량 증가의 저해율로 나타난다.
본 발명의 화합물은 상기 검정에서 활성적인 것으로 나타났다.
본 발명의 몇몇 화합물의 소염성(저해율 %으로서 표기함)은 하기 표와 같다:
CPD # 투여량 mg/Kg 저해율(%) CPD # 투여량 mg/Kg 저해율(%)
1 10 29.94 91 10 29.48
4 10 26.41 92 30 19.88
5 30 27.49 93 30 6.25
17 30 19.56 95 30 15.5
20 30 33.85 96 30 38
64 6 30 97 30 40
65 12 30 99 10 38
66 12 30 104 30 33
실시예 10
에이코사노이드 합성의 생체내 저해율
염증이 생긴 조직내의 에이코사노이드(프로스타글란딘 E2) 합성에 대한 생체내 저해에 대한 본 발명의 화합물의 활성을, 래트내에서 카라기난-유도된 염증(에어-파우치 모델)에 의해 푸타키(Futaki, M.) 등의 문헌 ["Selective Inhibition of NS-398 on production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993)] 및 마스페러(Masferrer, J. L.) 등의 문헌 ["Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91, 3228-3232, 1994)]에 기술된 것의 변형된 방법을 사용하여 측정하였다. 상기 검정에서, 에어-파우치를 래트내에 만들고, 에어-파우치내의 PGE2농도를 효소의 면역 검정에 의해 측정하였다. 요약하면, 수컷 래트를 60:40의 CO2:O2혼합물로 마취시키고, 후속적으로 등 부위에 무균 조건하에 멸균된 공기 20mL를 피하 주사하였다. 멸균 공기를 주사하면, 피하에 "에어-파우치"가 생성된다. 다음날에, 멸균 공기 10mL를 동일한 기법을 사용하여 앞서 형성된 파우치내로 추가로 주사하였다. 시험 물질을, 염화나트륨 0.9%, 소듐 카복시메틸-셀룰로즈 0.5%, 폴리소르베이트 80 0.4%, 벤질 알콜 0.9% 및 증류수 97.3%를 함유하는 수성 비히클내에 제조된 용액 또는 현탁액으로서 체중 100g당 1mL로 경구 투여하였다. 대조 래트에는 단독적으로 비히클을 투여했다. 30분 후, 0.9%의 염수내의 0.5%의 카라기난 용액 5mL(시그마, 람다 IV형)를 에어-파우치내에 주사하였다. 래트를 화합물을 투여한 지 3 또는 6시간 후에 마취시켰다. 0.9%의 멸균 염수중 인도메타신 10mg/L 및 5.4mM의 EDTA를 함유하는 용액 10mL를 에어-파우치내에 주사하고, 에어-파우치를 절단하여 개방하고, 배출물을 수거하였다. 총 배출물 부피를 기록하고, 샘플을 PGE2, 및 ELISA(티테르짐(Titerzyme), 메사추세츠주 보스톤 소재의 페르셉티브 디아그노스틱스(PerSeptive Diagnostics))에 의해 6-케토 PGF1, 및 방사면역 검정(메사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어 리서치(New England Nuclear Research), 카달로그 제 NEK-037 호)에 의해 TxB2에 대해 제조업체의 지시사항에 따라 분석하였다.
PGE2의 평균 농도를 각각의 그룹에 대해 계산하였다. 시험 물질의 소염성을 대조 그룹과 비교하여 시험 그룹내의 PGE2형성의 저해율(%)로서 표기한다.
본 발명의 화합물은 상기 검정에서 활성적인 것으로 나타났다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 비교물로서의 인도메타신의 소염성(에어-파우치 PGE2형성의 저해율(%)로서 표기함)은 다음과 같다:
CPD # 투여량 mg/Kg 저해도(%) CPD # 투여량 mg/Kg 저해도(%)
1 10 92 91 30 58.1
4 10 74.6 94 10 17.6
14 10 58.8 96 1 90
20 10 100 97 3 90
23 10 70.7 99 3 86
64 0.5 50 100 3 63
65 2 50 104 1 76.5
66 1 50 인도메타신 2 내지 5 70% 초과
실시예 11
진통성
본 발명의 화합물의 진통성을, 란달 및 셀리토의 문헌 [A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)] 및 간스(Gans) 등의 문헌 ["Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990)]에 기술된 것에 변형된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 검정에서는, 수컷 스프라그 덜리(Sprague Dawley) 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 영역에 탈이온수(시그마, 세인트 루이스 소재)중 20%의 양조 효모 0.1mL를 주사하였다. 2시간 후, 시험 물질을, 염화나트륨 0.9%, 소듐 카복시메틸-셀룰로즈 0.5%, 폴리소르베이트 80 0.4%, 벤질 알콜 0.9% 및 물 97.3%를 함유하는 수성 비히클내에 제조된 용액 또는 현탁액으로서 체중 100g당 1mL로 암컷에게 경구 투여하였다. 대조 래트에는 비히클만을 투여했다. 1시간 후, 바실 아날게시-미터(Basile Analgesy-Meter)(이탈라이아 소재의 우고 바이올로지컬 리서치 아파라투스(Ugo Biolosical Research Apparatus), 모델 제 7200 호)의 플래트폼상에 놓고, 기계적 힘을 래트의 뒷발의 등에 적용하였다. 본 발명의 화합물은 상기 검정에서 활성적인 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 진통성은 또한 래트에서 보조제-유도된 관절염 통증을 앓는 모델을 사용함을써 측정할 수 있고, 여기서, 윈터 및 누스(Nuss, G.W.)의 문헌 ["Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966)] 및 윈터, 클링(Kling P.J.), 토코(Tocco, D.J.) 및 다나베(Tanabe, K.)의 문헌 [Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1975)]에 기술된 바와 같이 염증이 있는 무릎 관절을 짜거나 구부릴때의 동물의 통증 호소음 반응(vocal response)에 의해 통증을 검정한다.
전술된 발명은 보다 명확하게 이해하기 위해 예시 및 실시예에 의해 보다 상세히 기술되었다. 당해 분야의 숙련자라면 첨부된 청구항의 범주내에서 본 발명이 변형되고 변화될 수 있음을 잘 알 것이다. 따라서, 상기 설명은 본 발명을 예시하는 것으로 이를 한정하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명을 기준으로 결정되는 것이 아니며, 청구의 범위에 청구된 청구항의 모든 범주를 따라 하기 첨부된 청구항을 기준으로 결정되어야 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 선구약제, 개별적 이성체 및 이성체들의 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 단일결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R4는 수소 또는 알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 아실이다)이고;
    Z는 하기 화학식 B, C, D 또는 E로 표시되는 그룹이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아실, -C=NOR4, -NR9R10, -CONR9R10, -OCONR9R10또는 -OSO2R11(여기서, R4는 앞서 정의된 바와 같고, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, R11은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐알킬이다)이고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 -NR9R10이고;
    R3는 -SO2R12또는 -SO2NR13R14(여기서, R12는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고, R13은 수소, 알킬 또는 아실이고, R14는 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 아실, 하이드록시 또는 알콕시이거나; R13및 R14는 이들이 부착되는 질소원자와 함께 선택적으로 헤테로사이클로아미노 그룹을 형성한다)이다;
    화학식 B
    화학식 C
    화학식 D
    화학식 E
    [상기 식에서,
    n1은 0 내지 3이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알케닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시 또는 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같다)이거나; 또는
    R6및 R7은 이들이 서로 인접하는 경우 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고;
    R8은 수소, 알킬, 할로겐알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 할로겐알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 니트로, 시아노, 하이드록시 또는 할로겐이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 -C=NOR4-, -O-, -S-, -NR5- 또는 C(O)-인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 화학식 B 또는 D로 표시되는 그룹인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C(O)-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Z가, R6및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 에테닐, 할로겐 또는 -NR9R10(여기서, R9및 R10은 알킬이고, R2는 수소이다)으로부터 선택된 화학식 B로 표시되는 그룹인 화합물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R3가 -SO2-(알킬)- 또는 -SO2NR13R14(여기서, R13은 R14가 수소, 알킬, 하이드록시 또는 2-하이드록시에틸인 -SO2NHR14이다)인 화합물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 2-하이드록시에틸옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R6및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로겐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 시아노이고, R3가 -SO2Me 또는 SO2NH2인 화합물.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6및 R7이 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 2-위치이고, R7이 4-위치이거나, R6가 3-위치이고, R7이 4-위치인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 시아노이고, R6및 R7이 수소인 화합물, 즉 5-벤조일-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 시아노이고, R6이 수소이고, R7이 플루오로인 화합물, 즉 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-메틸설포닐나프탈렌인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메톡시이고, R6이 수소이고, R7이 플루오로인 화합물, 즉 5-(4-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1이 시아노이고, R6이 수소이고, R7이 플루오로인 화합물, 즉 5-(4-플루오로벤조일)-6-시아노-2-나프탈렌설폰아미드인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메톡시이고, R6이 플루오로이고, R7이 수소인 화합물, 즉 5-(3-플루오로벤조일)-6-메톡시-2-나프탈렌설폰아미드인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 화학식 D(여기서, X는 S이다)로 표시되는 그룹으로서, 화학식 D의 그룹의 2-위치에서 A에 연결되고, R2및 R8이 수소인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R3가 -SO2R12또는 -SO2NR13R14(여기서, R12는 알킬이고, R13은 수소이고, R14는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 2-하이드록시에틸이다)인 화합물.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 2-하이드록시에틸옥시, 하이드록시, 클로로 또는 시아노인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R3가 -SO2Me 또는 -SO2NH2이고, R1이 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 시아노인 화합물.
  21. 약학적 효과량의 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 무독성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. (1) 식
    (여기서, R1, R2및 R12는 제 1 항에 정의된 바와 같다)의 화합물을 아실화 조건하에 식 ZC(O)L(여기서, L은 이탈기이고, Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다)의 아실화제와 반응시키는 단계, 및
    (2) 선택적으로 R1, R2, R6, R7, R8및 R12그룹중 임의의 그룹을 변형시키는 단계를 포함하는,
    A가 -C(O)-인 제 1 항의 화합물의 제조방법.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    염증 질환, 특히 근염, 활막염, 통풍, 강직성 척추염, 활액낭염 및 관절염(바람직하게는 류마티스성 관절염 및 골관절염)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    자가면역 질환, 특히 전신 홍반성 루프스 및 I형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  26. 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 실질적으로 앞서 본원에 기술된 바와 같은 신규한 화합물, 중간체, 조성물의 제조방법 및 용도.
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