KR20000053270A - 전기적으로 보조되는 리도케인 및 에피네프린의 전달을 위한제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전기적으로 보조되는 리도케인 및 에피네프린의 경피성 전달을 위한 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전기적으로 보조되는 국부 마취제, 바람직하게는 리도케인의 전달을 위한 방법 및 장치를 제공한다.

Description

전기적으로 보조되는 리도케인 및 에피네프린의 전달을 위한 제제{FORMULATION FOR ELECTRICALLY ASSISTED DELIVERY OF LIDOCAINE AND EPINEPHRINE}

마취제는 마취, 즉 감각을 판정할 수 없는 상태를 만드는 약품이다. 일반적으로, 마취에는 국부 마취와 전신 마취의 2종류가 있다. 국부 마취에서 마취는 신체의 일부에 제한되는 반면에, 전신 마취에서 마취는 몸 전체에 퍼진다.

국부 마취제는 주위의 신경 조직의 자극 전도(impulse conduction)를 반대로 차단함으로써, 의식을 상실시키지 않고 신체의 제한된 영역에서의 감각을 일시적으로 상실시킨다. 이러한 작용은 신체의 특정 영역에 대한 통증을 차단하는데 사용될 수 있다. 따라서, 국부 마취제는 외과 수술, 치아 교정, 상해 및 질병의 통증을 방지하는 데 사용된다.

리도케인은 총괄적으로 예를 들면 점액 조직에 적용될 수 있는 국부 마취제이다. 그러나, 국부 마취로서의 그 효과는 피부 전체에 걸쳐 저 흡수율(수동 확산에 의해)로 인해 제한을 받으며; 리도케인의 염은 상처가 없는 피부를 통해 임의의 감지 가능한 정도로도 확산되지 않는 반면, 리도케인의 염기 형태는 상처가 없는 피부를 통해 제한된 정도로만 확산된다.

리도케인의 히이드로클로라이드 염(리도케인 HCl)이 또한 국부 마취제로서 광범위하게 사용되며 통상 주입으로 투여된다. 그러나, 리도케인의 전신 흡수는 나른함, 착란 상태, 권태, 발작 및 코마와 같은 부작용으로 이끌 수 있다. 이들 부작용은 리도케인의 혈관 확장의 효과에 의해 증대되며, 이 효과는 전신 혈액 순환으로의 흡수율을 증가시킨다.

전신 흡수는 혈관 수축 신경의 첨가로 감소될 수 있다. 예를 들어, 에피네프린의 존재는 리도케인의 흡수를 저지시키도록 도와주며, 이로써 전신 유독성을 저감시킨다. 에피네프린은 그 밖에 다른 요망되는 효과를 갖는다. 예를 들어, 약품의 국부 마취 효과의 지속 기간을 증가시키는 것이 요망될 수 있다. 리도케인의 작용 기간은 실질적인 신경 조직과의 접속 상태에 있는 시간에 비례한다. 에피네프린의 혈관 수축 효과는 신경에서의 리도케인의 국부화를 유지하여 약품의 마취 효과를 지속시키며, 리도케인의 작용 기간을 증가시킬 뿐만 아니라, 마취 효과를 성취하는 데에 필요한 용액량을 감소시켜 그 효율을 증가시킬 수 있다. 에피네프린은 리도케인의 전신계 흡수를 감소시키는 데에 부가하여, (예를 들어, 뒤이어지는) 외과 수술 위치에서의 출혈을 감소시키는 작용을 한다.

그러나, 에피네프린은 산소의 존재로 급속히 저하하기 때문에 활용하기 어렵다(미국 특허 제 5, 334,138호). 더구나, 리도케인의 하이드로플로라이드 용액으로의 에피네프린의 첨가는 마취액의 저장 안정성을 저하시킨다(WO 91/11182).

리도케인의 부작용과 관련된 문제에 부가하여, 이 약품의 국부 주입은 특히 얼굴과 같은 신체의 민감한 부분에 고통을 줄수 있다.

이온 전기 도입법(iontophoresis)이 주입에 의한 투여로 리도케인을 피부에 전달하는 고통없는 효과적인 방법으로 이용되고 있지만(Comeau 등, Arch Otolaryngol 98:114-120(1973)), 혈관계 및 뒤이은 전신계 흡수에 의한 리도케인의 제거로 인해 독성의 부작용이 생길 수 있다. 이온 전기 도입법으로 전달된 약품의 흡수를 저감시키는 혈관 수축 신경의 이용이 제안되고 있지만, 에피네프린의 불안정성은 여전히 문제가 되고 있다(미국 특허 제 5,334,138호).

따라서, 리도케인의 안정화된 제제 및 결과적으로 약품의 국부 마취 효과를 증가시키는 리도케인을 투여하는 비침해성의 간편한 수단의 필요성이 대두되고 있다.

상처가 없는 피부 등의 신체 표피를 통해 전기적으로 보조되는, 비침해성 리도케인의 전달에 관한 것이다.

도 1은 리도케인 및 에피네프린을 전달하기 위한 바람직한 전기 전송 장치의 사시도,

도 2는 연장된 구성의 전극 어셈블리를 갖는 도 1에 나타낸 장치의 사시도.

도 3은 도 1에 나타낸 장치의 상면도.

도 4는 도 3의 ⅩⅦ-ⅩⅦ 선에 따른, 도 1 내지 도 3에 나타낸 장치의 단면도.

도 5는 도 3의 ⅩⅧ-ⅩⅧ 선에 따른, 도 1 내지 도 4에 나타낸 장치의 단면도.

도 6은 본 발명에 따른 전기 전송 전달 장치용 전자 회로의 모식도.

도 7은 4℃에서의 본 발명에 따른 소정의 제제의 안정성 연구 결과를 나타낸 도면.

도 8은 25℃에서의 본 발명에 따른 소정의 제제의 안정성 연구 결과를 나타낸 도면.

도 9는 40℃에서의 본 발명에 따른 소정의 제제의 안정성 연구 결과를 나타낸 도면.

본 발명은 전기적으로 보조되는 리도케인 및 에피네프린의 전달에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전기적으로 보조되는 리도케인 및 에피네프린의 조성물을 제공한다. 바람직하게, 이 조성물은 약 1-10%의 리도케인과 약 0.01-0.2%의 에피네프린을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 두 리도케인과 에피네프린은 양극으로 대전되어 있다. 이 조성물은 리도케인 HCl 및 에피네프린 바이타트레이트(epinephrine bitartrate)를 포함하는 것이 바람직하다.

이 조성물은, 미생물 성장을 결정하고 에피네프린의 안정성을 향상시키는 하나 이상의 앤티옥시던트, 금속 킬레이터(metal chelator) 또는 그외의 약제(agent)를 더 포함하는 것이 바람직하다. 앤티옥시던트는 이성중아황산 나트륨(sodium metabisulfite)이 바람직하며, 금속 킬레이터는 바이소듐 다이하이드레이트(bisodium dihydrate)가 바람직하다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제, 바람직하게는 국부 마취제, 및 바람직하게는 리도케인을 피부 등의 신체 표피를 통한 전기 전송에 의해 전달하기 위한 전기 전송 전달 장치를 제공한다. 이 장치는, 한쌍의 전극 어셈블리 - 상기 어셈블리 중 적어도 하나는 전달될 약제를 포함함 -, 및 한쌍의 전극 어셈블리에 전기적으로 접속되는 전원을 포함한다. 이 장치는 한쌍의 전극 어셈블리와 전원을 접속하는 회로 수단을 포함하며, 상기 회로 수단은 활성화 회로 및 전류 발생 회로를 포함한다. 활성화 회로는 신체 표피 저항 검출 회로 및 전류 펄싱 회로를 포함하며, 전원에 전기적으로 접속된다. 활성화 회로는 전극 어셈블리들 사이의 회로의 완성에 응답하여, 회로의 완성시, 저항 검출 회로는 전극 어셈블리들 사이의 저항(신체 표피의 전기 저항)을 검출한다. 저항이 미리 결정된 임계값보다 크거나 같은 경우, 신체 표피의 저항을 임계값보다 작은 값으로 감소시키는 데 유효한 펄스 전압이 전극 어셈블리 양단에 전달된다. 저항이 임계값보다 작은 경우, 처음부터 낮은 것인지 또는 펄스 전압의 전달에 의해 낮아진 것인지 간에, 활성화 회로는 전류 발생 회로를 활성화시킨다. 발생 회로는 약제를 전달하기 위한 전류를 발생하기 위한 활성화 회로에 전기적으로 접속되며, 활성화 회로에 의해 선택적으로 활성화될 수 있다. 활성화 회로는 전극 어셈블리들 사이의 회로가 개방될 때 전력 소모가 거의 없지만, 전류 발생 회로는 활성화되지 않을 때 전력 소모가 거의 없다.

본 발명은 리도케인 및 에피네프린의 경피성 전달을 전기적으로 보조하기 위한 조성물, 바람직하게는 1-10% 정도의 리도케인과 0.01-0.2% 정도의 에피네프린을 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 1-5% 정도의 리도케인과 0.025-0.75% 정도의 에피네프린을 포함하며, 바람직하게는 2-3% 정도의 리도케인과 0.04-0.06% 정도의 에피네프린을 포함한다. 에피네프린을 이용하는 것이 제안되어 있지만, 혈관 수축 특성을 갖는 다른 조제학적으로 적절한 약제가 이용될 수도 있다.

여기서 사용된 용어 ″전자적으로 보조되는 전달(electrically assisted delivery)″ 또는 ″전기 전송(electrotransport)이란, 일반적으로 피부, 점막 또는 손톱 등의 막을 통해 약품 등의 약제를 전달하는 것을 의미한다. 상기 전달은 전위 인가에 의해 유도된다. 전기 전송은 이온 전기 도입법, 전기 삼투법(electroosmosis)이나 일렉트로포레이션(electroporation), 또는 그의 어떤 조합으로도 알려진 전자 이동을 통해 일어날 수도 있다. 따라서, 이 용어는 약제가 정확히 전송되는 특정의 메카니즘을 통해 대전, 방전, 또는 혼합될 수 있는 하나 이상의 약제의 전기 유도나 증진된 전송을 포함한다.

여기서 사용된 용어 ″이온 전기 도입(iontophoretic)″ 및 ″이온 전기 도입법(iontophoresis)″이란, 전류에 의해 신체로 이온성 약제를 전달하는 것을 의미한다.

약제의 전달을 전기적으로 보조하는 것은 활성 약제가 대전된 경우에 용이하므로, 본 발명의 조성물은 리도케인과 에피네프린의 이온화 가능한 염 형태를 포함하는 것이 바람직하다. 이온 전기 도입 전달을 위한 활성 약제 변이는 공지된 절차에 의해 유도된다. 통상, 약제의 염기(OH- 또는 아민) 또는 산기(H+) 형태는 활성 약제의 음이온(음으로 대전된 이온) 또는 양이온(양으로 대전된 이온) 형태 중 어떤 것이 전달되는지에 따라 이루어진다. 활성 약제의 공통 변이는 할로겐화물 염 형태로의 변이를 포함한다. 예를 들면, 양으로 대전된 약품을 전달하도록, 약제의 염화물 염 또는 염산염 형태가 만들어질 수 있다. 마찬가지로, 그 조성물은 통상 적절한 용제로 용해되어 전달을 위한 이온성 형태를 얻는다. 적절한 용제는 물, 글리세린 등의 극성 액체, 메틸 알콜, 에틸 알콜 등의 낮은 알킬 알콜, 및 이소프로필 알콜 등의 브랜치(branched) 알콜을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 용제는 물이다. 이 조성물은 50-95% 정도의 물을 포함할 수 있고, 바람직하게는 60-90% 정도의 물을 포함할 수 있다.

따라서, 예를 들면, 리도케인의 전송을 용이하게 하기 위해서는, 이 조성물이 리도케인의 대전된, 바람직하게는 양으로 대전된 조제학적으로 수용 가능한 형태를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 리도케인 HCl을 포함한다.

마찬가지로, 에피네프린의 변이된 조제학적으로 수용 가능한 염이 바람직하며, HCl 및 붕산염 형태 등의 에피네프린의 조제학적으로 수용 가능한 염이 바람직하다, 본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 에피네프린의 바이타트레이트를 포함한다.

이 조성물은 리도케인 및 에피네프린이 양으로 대전될 수 있게 하는 pH로 유지되는 것이 바람직하다. 에피네프린 및 리도케인이 8 정도까지의 pH 레벨에서 양으로 대전되는 것이 결정된다. 그러나, 에피네프린은 높은 pH 레벨에서 안정하지 못하다. 한편, 낮은 pH 레벨은 환자 쾌적(patient comfort) 효과를 가질 수 있다. 또한, 낮은 pH에서의 약품 전달 효과는 리도케인 및 에피네프린과 필적되는 H⁺이온의 농도를 증가시킴으로써 절충된다. 따라서, pH는 3-5의 범위 내에서 유지되는 것이 바람직하다. 이 조성물은 구연산/구연산염 완충제와 같은 pH 레벨을 유지하는 완충제를 포함할 수 있다.

상기 조성물은 미생물 및/또는 곰팡이 성장을 결정하며 에피네프린의 수용성의 안정성을 향상시키는 데 제공되는, 하나 이상의 앤티옥시던트, 금속 킬레이터 또는 그와 같은 약제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 바람직하게는 0.01-0.2% 정도, 더욱 바람직하게는 0.03-0.13% 정도, 가장 바람직하게는 0.05-0.10% 정도의 앤티옥시던트와, 바람직하게는 0.06-0.25% 정도, 더욱 바람직하게는 0.10-0.15% 정도, 가장 바람직하게는 0.12-0.14% 정도의 금속 킬레이터 둘다를 포함한다. 바람직하게는, 리도케인 및 에피네프린이 양으로 대전된 형태의 조합이 사용된 경우, 앤티옥시던트 및 금속 킬레이터는 양극 저장기(anodic reservior)로부터 환자에게로 그들의 이동을 최소화하도록 음으로 대전된다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 앤티옥시던트는 이성중아황산 나트륨이며, 금속 킬레이터는 에디테이트 바이소듐 다이하이드레이트(edetate bisodium dihydrate)이다.

상기 조성물은 당 분야에서 공지된, 염화 세틸피리디늄, 벤젠산, 소르빈산, 메틸 또는 프로필 파라벤이나 그 외의 약제를 선택적으로 포함할 수 있다.

상기 조성물은 약물 용액을 보유하기 위한 적절한 매트릭스를 더 포함하는 것이 바람직하다. 수용액의 경우, 매트릭스는 친수성 중합체 또는 겔 매트릭스인 것이 바람직하다. 소수성 중합체가 사용될 수도 있지만, 친수성 중합체가 비교적 높은 수분 평형 상태를 가지며, 물은 바람직한 이온 전송 매체이다. 적절한 친수성 중합체는 HYTREL(DuPont De Nemours ＆ Co., Wilmington, Del.), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알콜과 같은 코폴리에스테르(copolyesther), POLYOX(Union Carbide Corp.), CARBOPOL(BF Goodrich, Akron, OH)과 같은 폴리에틸렌 옥사이드, CARBOPOL과 혼성된 POLYOX, 폴리아크릴아미드, KLUCEL과 같은 폴리아크릴산과 폴리옥시에틸렌이나 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 스타치-그래프트-폴리(sodium acrylate-co-acrylamide) 중합체인, SEPHADEX(Pharmacia, Uppsala Sweden), WATER LOCK(Grain Processing Corp., Muscatine IA)와 같은 교차 결합된 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, Ac-Di-Sol(FMC Corp., Philadelphia, PA)과 같은 교차 결합된 Na-카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(National Patent Development Corp.), 천연 고무풀, 키토산, 펙틴, 전분(stacch), 구아 검(guar gum), 로커스트 콩 검(locust bean gum) 등과 같은 하이드로겔(hydrogel)과, 그의 혼성물을 포함한다. 그 외의 적절한 친수성 중합체는 scott et al., Handbook of Commmon Polymers(CRC Press, 1971)에서 찾을 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 12-14%의 친수성 겔, 바람직하게는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직하게는, 폴리비닐 알콜은 1.0K 내지 100K Da 정도, 더욱 바람직하게는 20K 내지 70K Da의 평균 분자량를 갖는 것이다. 바람직하게는, 폴리비닐 알콜은 80-100% 가수분해되는 것이 바람직하며, 90-100% 가수분해되는 것이 더욱 바람직하다.

선택적으로, 상기 조성물은 소수성 중합체를 포함할 수 있다. 적절한 소수성 중합체는 폴리이소부틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌과 폴리알켄, 고무, KRATON, 폴리비닐아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 등의 공중합체, 나일론, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 등의 폴리아미드, n-부타놀, 1-, 2- 또는 3-메틸 펜타놀, 2-에틸 부타놀, 이소옥타놀, n-데카놀 등의 알콜과 아크릴 또는 메타크릴산의 에스테르의 중합체, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알콕시메틸 아크릴아미드, N-알콕시메틸 메타크릴아미드, N-테르트-부틸아크릴아미드, 이타콘산, N-브랜치(C₁₀-C₂₄) 알킬 말레안산, 글리콜 다이아크릴레이트와 같은 에틸렌적으로 불포화된 단량체 그 자체나 공중합체화된 것, 및 그의 혼성물을 포함한다.

상기 조성물은 전기 전송 분야에서 일반적으로 사용되는 다른 성분들을 포함할 수 있는데, 단 그런 성분들은 리도케인 또는 에피네프린의 특성 또는 그것의 이온 전기 도입법적으로 전달될 수 있는 능력에 상당히 또는 해롭게 작용하지 않아야 하는 것이 전제가 된다. 예를 들면, 활성 약제의 전달 효율을 극대화하기 위하여 이질적인 양이온들은 극소화되는 것이 바람직하다.

피부 또는 조직을 통하여 전송되는 리도케인 및 에피네프린의 양은 약제의 전하, 약제의 상대 이동 비율, 인가된 전기 전송 전류의 크기, 용액 농도, pH, 이온 전기 도입법의 기간, 조성물 내의 경쟁 이온들의 존재, 및 전극 접촉 면적과 같은 여러 요인들뿐만 아니라, 피부 두께, 국부 혈류, 땀샘 및 모낭(hair follicles)의 양 등과 같은 환자의 피부 또는 조직의 저항에 작용하는 각종 요인들에 좌우되고, 궁극적으로 간호 의사 또는 임상 학자의 재량에 좌우될 것이다.

그러나, 전달되는 리도케인 또는 에피네프린의 양과 그 전달 비율은 20분 안에 바람직하게는 15분 또는 그 안에 국부 마취 효과를 달성할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 이 장치를 약 5분 내지 20분 바람직하게는 15분 또는 그 이하의 기간 동안 환자의 피부 또는 조직에 적용하는 것이 바람직하다.

활성 약제는 어떤 적당한 전기 전송 기구 또는 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 전형적으로, 전기 전송 장치들은 신체의 피부, 손톱, 점액막 또는 기타 표면의 일부와 전기적으로 접촉하는 적어도 2개 이상의 전극들을 사용한다. 일반적으로 도너(donor) 또는 활성 전극이라 불리는 한 전극은 그로부터 약제가 신체에 전달되는 전극이다. 일반적으로 카운터(counter) 또는 복귀 전극이라 불리는 다른 한 전극은 신체를 통한 전기 회로를 접속하는 데 이용된다. 예를 들면, 전달되는 약제가 양으로 대전되면, 즉 양이온이면, 양극(anode)은 활성 또는 도너 전극이고, 음극은 회로를 완성하는 데 이용된다. 이와 달리, 약제가 음으로 대전되면, 즉 음이온이면, 음극이 도너 전극이다. 또, 음이온 및 양이온 약제 이온들 모두 또는 대전되지 않거나 또는 중성으로 대전된 약제들이 전달되는 경우에는 양극과 음극 모두를 도너 전극으로 간주할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 즉 조성물이 리도케인 HCl 및 에피네프린 바이타트레이트을 포함하는 경우에는, 양극이 도너 전극이다.

바람직한 실시예에서는, 양극의 크기는 약제 전달 효과 나아가서 마취 효과가 후속되는 수술 절차의 부위 및 그 영향을 받는 주변 영역에 국한되도록 선택된다. 예를 들면, 사마귀 제거의 경우처럼 수술 부위가 작은 경우에는, 조직의 단위 면적당 전달되는 전류(즉, 전류 밀도)가 증가하도록 양극의 크기를 극소화하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 약제 전달 밀도가 증가하고, 마취 효과가 수술 절차가 실행되는 조직들에만 국한되고, 필요한 마취 효과를 달성하는 데 소요되는 시간이 단축된다. 통상 전류 밀도의 증가와 관련된 환자의 불쾌감은 리도케인의 전달에 의해 극소화된다. 음극의 크기는 전류 밀도가 극소화되도록 양극에 비하여 상대적으로 크게 하여 음극 부위에서 환자의 불쾌감을 감소시키는 것이 또한 바람직하다.

전기 전송 전달 시스템은 적어도 1개 이상의 전달되는 약제의 저장기 또는 소스를 필요로 하며, 그것은 일반적으로 이상에서 설명한 바와 같이 겔 상태로 유지된 현탁액 또는 액체 용액 또는 기타 친수성 중합체의 형태로 되어 있다.

카운터 전극(바람직한 실시예에 따르면, 음극)과 관련된 저장기는 선택적으로 pH 레벨을 유지하기 위한 완충제 용액을 포함한다. 다원자가 이온들을 포함하는 완충제를 이용할 경우 음극 부위에서 환자의 불쾌감이 극소화되는 경향이 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 카운터 전극 저장기에서 완충제가 사용되는 경우에, 완충제 시스템은 다원자가 이온들, 바람직하게는 ±2 또는 ±3의 원자가를 가진 다원자가 이온들을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서는, 카운터 전극 저장기는 인산염 완충제, 바람직하게는 약 0.1∼2.0% 1수산화물 인산염 나트륨 및 0∼2.0% 염화물 나트륨을 포함하는 인산염 완충제를 포함하는 것이 바람직하다. 카운터 전극 저장기는 음극 카운터 저장기로부터 환자에게로의 이동을 극소화하기 위하여 바람직하게는 양으로 대전된, 1개 또는 그 이상의 방부제, 산화 방지제 또는 금속 킬레이터를 더 포함할 수 있다.

도너 저장기는 도너 전극과 신체 표면 사이에 위치하며 전기적으로 접속되어 1 또는 그 이상의 약제의 안정된 또는 재활 가능한 소스를 제공한다. 전기 전송 장치들은 또한 1 또는 그 이상의 배터리와 같은 전원을 가진다. 일반적으로, 전원의 1극은 도너 전극에 전기적으로 접속되고, 반대극은 카운터에 전기적으로 접속된다. 전기 전송 장치는 또한 전극들을 통하여 인가되는 전류를 제어함으로써 약제 전달 비율을 제어하는 전기 제어기를 구비할 수 있다.

모든 전기 전송 약제 전달 장치들은 전기 회로를 이용하여 전원과 전극들을 전기적으로 접속시킨다. 이들 회로는 단순한 전도성 접속부를 사용하는 것(미국 특허 제 4,474,570호)에서부터 보다 복잡한 전기 부품들을 사용하여 전원에 의해 공급되는 전류의 크기, 극성, 타이밍, 파형 등을 제어하는 것(미국 특허 제 5,047,007호)에 이르기까지 다양하다.

일 실시예에 따르면, 이 회로는 전류를 계단식으로 점차 증가시키도록 설계된다. 따라서 전달되는 리도케인의 양이 점차 증가하게 되고, 이에 따라 시스템 적용의 초기 단계에서 약제 전달 부위의 과민성이 감소되어, 인가되는 전기 전송 전류의 높은 전류 밀도 레벨(예를 들면, 100㎂/㎠ 이상)과 관련된 환자의 불쾌감이 감소된다. 바람직한 실시예에서, 전류를 2 또는 3 단계에서의 그 동작 레벨로 증가시키도록 회로가 설계된다. 예를 들어, 전류 프로파일은 초기 전류 밀도가 전송 전류 인가시 처음 15초 동안은 25 ㎂/㎠ , 다음 30초 동안은 125 ㎂/㎠ 로 전달되고, 그 후 선택된 동작 전류 밀도로 증가되도록 설계될 수 있다.

상기 장치는 비사용시에 전류가 전원으로부터 흘러나오지 않도록 전기 회로를 더 포함할 수 있는데, 이 전기 회로의 예로는 내부 스위치가 있다(미국 특허 제 5,562,607호). 내부 스위치는 수동으로 조작될 필요는 없으며, 사용시에 자동으로 조작되는 것이 바람직하다. 이와 같이, 회로는 장치가 환자의 피부와 접촉할 때를 감지하도록 설계된다. 이러한 자동 스위치들을 포함하는 장치는 미국 특허 제 5,314,502호에 개시되어 있다. 이러한 회로들은 활성화 회로 및 전류 발생 회로를 포함한다. 활성화 회로는 전원에 전기적으로 접속되어 전극 어셈블리들간의 회로의 완성에 대하여, 예를 들어 전극들을 신체 표피에 적용함으로써 반응한다. 전극 어셈블리들간의 회로를 닫는 때에 활성화 회로는 전류 발생 회로를 작동하게 한다. 이 때, 전류 발생 회로는 약물 또는 약제를 전달하기에 적당한 전기 회로를 생성한다.

본 기술 분야의 숙련된 기술자들이 아는 바와 같이, 매우 낮은 정도의 전류가 인가되더라도 피부 저항은 급격히 저하된다. 이와 같이, 초기에 1 ㏁(Megaohm) 이상이었던 피부 저항은 전송 전류가 수 분동안 피부 위치로 인가되어진 후에는 대략 5 내지 10 ㏀으로 감소된다. 초기의 높은 피부 저항 레벨에서, 장치의 컴플라이언스 전압(예를 들어, 본 장치에 인가된 최고 전압 레벨)은 원하는 전류 레벨을 전달하기에 불충분할 수 있다. 약물 전달 속도는 인가된 전기 전송 전류 레벨에 의존하기 때문에, 이러한 예에서 약물의 전기 전송 플럭스는 적어도 피부 저항이 충분히 낮아질 때까지는 원하는 레벨 이하로 떨어진다. 장치를 피부에 적용한 직후에 (예를 들어, 수 초 내에) 처방을 초기화하도록 적용 시간이 짧게 되는 소정의 환경이 기대될 수 있다. 그 결과, 장치를 피부에 적용할 때에 피부 저항을 저하시키기 위한 수단을 더 포함하는 활성화 회로를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 회로는 처방 단계가 동작되는 시간에 소정의 레벨로 피부 저항을 저하시키기 위한 저레벨 전류의 단펄스들을 인가하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 또한, 회로는 저항이 이와 같은 소정 레벨로 저하되지 않는 장치를 셧 다운(shut down)하기 위한 수단을 더 포함할 수 있다.

바람직하게는, 전극들 양단에 짧은 고전압 펄스(예를 들어, 20 V)를 인가함으로써, 저레벨 전류의 전달에 앞서 애노드와 캐소드 사이의 저항을 검출하도록 회로가 설계될 수 있다. 전극들 양단의 저항이 소정의 임계 저항치 이하라면, 회로는 피부 저항을 초기화될 수 있는 레벨로 더 저하시키도록 작용하는 전극들 양단에 짧은 고전압 펄스들을 인가할 수 있다.

도 6은 상술한 활성화 회로 내로 집적될 수 있는 저항 검출 회로의 예가 도시되어 있다. 기본적으로, 저항 검출 회로(100)는 전원(101), 가변 저항기(102) (즉, 전극 어셈블리들이 환자의 피부나 조직에 접촉할 때의 환자의 피부), 저항기(103) 및 비교기(104)로 구성된다. 이 회로는 마이크로프로세서(105) 및 DC-DC 부스트 컨버터(106)를 더 포함한다. 먼저, 장치가 환자에게 놓여질 때, 스위치는 닫힌 상태로 되어 장치에 전기가 흐르게 된다. 전원(101)으로부터 환자의 피부(가변 저항기, 102)를 통해 접지로의 전류 흐름에 대한 경로가 설정된다. 전압은 가변 저항기(102)와 저항기(103) 사이에서 나누어 진다. 저항기(103) 양단의 전압이 비교기(104)를 트립할 만큼 충분히 크지 않다면, 마이크로크로세서(105)는 DC-DC 부스트 컨버터(106)를 소정의 시간 간격 동안 턴온한다. 이것은 저항기들(102 및 103) 양단의 전압을 증가시킨다. 비교기(104)의 출력은 전압 부스트의 초기 및 종료시에 검사된다. 어떠한 부하도(즉, 전류) 검출되지 않는다면, 마이크로프로세서(105)는 대기한 후, 다시 검색한다. 어떠한 부하도 검출되지 않는다면, DC-DC 부스트 컨버터(106)는 다시 턴온된다. 이러한 과정은 저항이 충분히 낮아질 때까지나 원하는 시간 주기동안 반복된다. 이와 같은 시간 주기의 종료시에 어떠한 부하도 검출되지 않는다면, 장치는 전원을 끄고, 예를 들어 LED를 통해 캐어기버(caregiver)를 경고한다.

더 높은 전압이 저항 저하에 더욱 효과적인 것이 알려져 있지만, 상승된 전압은 장치가 적용되는 신체 표피의 저항을 저하시키기에 충분한 양이 될 수 있다. 일반적으로, 상승된 전압은 전원 전압보다 크게 될 수 있다. 그러나, 환자를 편안하게 하기 위하여, 전압은 대략 24 V를 초과하지 않는 것이 바람직하다.

상승된 전압의 기간 및 상승분들 사이의 시간은 당연히 변화될 수 있다. 본 발명의 양호한 실시예에 따르면, 상승분들은 1초 동안 전달되고, 연속된 상승분들 사이의 시간 간격은 대략 3초 정도이다. 이와 같은 방식으로 전달된 전류는 장치를 피부에 적용하는 3초 내지 6초의 기간 내에 약물 처방 초기화를 이끌게 된다.

임계 저항치는 약물 전달을 위해 선택된 특정한 신체 표피의 저항보다 작은 값인 것이 바람직하다. 대략 700 ㏀과 800 ㏀ 정도 사이의 값이 종래와 같이 선택될 수 있다.

상업적으로 이용 가능한 전기 전송 장치는 본 발명을 실현하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 유타주 솔트레이크시티 소재의 lomd사에 의해 생산된 Phoresor; 미네소타주 세인트 폴시티 소재의 Empi.사에 의해 생산된 Dupel; 유타주 로건시티 소재의 Wescor사에 의해 생산된 Webster sweat inducer 등이 있음). 이 장치들은 데스크-탑(desk-top) 전원부 및 한 쌍의 피부 접촉 전극들을 포함하는 것이 전형적이다(미국 특허 제 4,141,359호, 제 5,006,108호 및 제 5,254,081호 참조). 또한, 피부 위에 입혀지기에 적합한 소형의 자기-수용(self-contained) 전기 전송 전달 장치들이 사용될 수도 있다(미국 특허 제 5,224,927호, 제 5,224,928호 및 제 5,426,418호 참조). 이 장치는 또한 약물 고갈시에 약물 수용 유닛이 제어기로부터 연결이 끊어진 다음, 새로운 약물 수용 유닛이 제어기에 연결되는 재사용 제어기를 포함할 수 있다(미국 특허 제 5,320,597호, 제 5,358,483호 및 영국 특허 출원 제 2 239 803호 참조). 그 결과, 상대적으로 보다 고가인 하드웨어 구성 부품들이 재사용 제어기 내에 포함될 수 있고, 상대적으로 보다 저렴한 도너 용기 및 카운터 용기 매트릭스들이 사용 후에 폐기할 수 있는 약물 수용 유닛 내에 포함될 수 있기 때문에, 장치 제조 단가를 낮출 수 있다.

또한, 재사용 제어기를 구비한 전송 시스템은 유닛이, 이용가능할 때까지, 재사용 제어 유닛이 전류 제어용 회로와의 전기적 접속이 단절되는데 사용되어 전지 세기를 보호하고 전지 수명을 연장시킬 수 있다(미국 특허 제 5,562,607호). 제어기는 장치에 의해 인가된 전류의 타이밍, 진동수, 크기 등을 제어하기 위한 전원 및 회로를 포함한다. 제어 회로는 장치가 동작하는 시간에 환자의 몸이 아니라 회로 경로를 통해 전지의 양극과 음극 모두에 접하는 타이밍 회로와 같은 내부 회로를 포함한다. 스위치는 장치가 동작 상태에 있을 때까지 전지가 닫힌 내부 회로로부터 전기적으로 분리된 상태를 유지하도록 구비된다. 스위치는 사용 후에 폐기할 수 있는 용기 수용 유닛을 재사용 가능한 전기적 제어기에 연결함으로써 자동적으로 닫혀진다. 스위치는 자동적으로 재개방되고, 전지는 다시 전기적 분리 상태에 놓이고, 이 때 약물 수용 유닛이 재사용 가능한 제어기로부터 연결 해제된다.

장치는 강성체일 수도 있고, 유연성 있는 물질일 수도 있으며(미국 특허 제 4,474,570호), 반 강성체, 즉 강성체와 유연성 있는 물질의 조합일 수도 있다. 반 강성 장치는 2개 이상의 강성체 영역들을 포함할 수 있는데, 이들 중 적어도 하나는 약물 전달 컴포넌트이며, 공간적으로 떨어진 신체 표피와의 이온 전달 관계를 유지하고, 생체적으로 적합한 접착제에 의해 그 간격이 유지된다. 이러한 장치는 또한 강성 영역들을 물리적으로 접속하지만 이 강성 영역들이 환자의 신체 표피와의 긴밀한 접촉을 유지하게 하면서 약제 전기 전송 동안 서로에 대해 이동되게 하는 가요성 커텍터를 포함한다. 이 커텍터는 또한 연장 가능하므로 존(예를 들어, 전극)이 환자의 신체 상의 밀접히 인접하는 위치, 또는 좀 이격된 위치에 위치되게 할 수 있다. 이런 장치는 완전 가요성인 장치를 이용하기 보다는 더욱 복잡한 전자 제어 회로의 결합을 가능하게 하여, 환자의 불편함과 같은 강성 장치의 단점을 극복한다.

다른 변형으로, 반강성 장치는 상술한 바와 같은 재사용 가능한 제어기와 같은 분리 가능한 전원을 포함할 수 있다. 도 1-5는 이런 장치의 예를 도시하고 있다. 전기 전송 장치(70)는 전자 제어기(71) 및 단일 사용/폐기 전극 유닛(72)를 포함한다. 전극 유닛(72)는 도너 전극 어셈블리(74) 및 카운터 전극 어셈블리(73)를 포함한다. 도너 전극 어셈블리는 강성이거나 반강성일 수 있다. 제어기(71)는 도 4에서 잘 도시하고 있는 바와 같이 전기적 전도성 스냅 커넥터(84, 85)를 이용하여 전극 유닛(72)과 착탈 가능하게 결합되어 있다. 제어기(71)가 일단 스냅 커넥터(84, 85)와 결합되면, 이 결합된 제어기(71)와 카운터 전극(73)의 어셈블리는 강성 존을 이룬다. 도시된 바와 같이, 전극 어셈블리(73 및 74)는 가요성 커넥터(75)에 의해 서로 물리적으로 접속되어 있다. 가요성 커넥터(75)는 비연장된 구성(도 1에 도시) 및 연장된 구성(도 2에 도시)을 갖는다. 따라서, 장치(70)는 비연장된 도 1에서 나타낸 서펜타인 구성을 갖는 가요성 커넥터(75)로 제조된다. 이 구성은 전극 어셈블리(73 및 74)를 환자의 신체 위에서 서로 가까이 인접되게 위치하여 장치(70)를 환자에 대해 사용할 수 있게 한다. 그러나, 전극 어셈블리(73 및 74)는 도 2에서 나타낸 바와 같이 가요성 커넥터(75)를 연장시켜 환자의 신체 상의 더 이격된 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어, 몰의 제거 후에 환자의 얼굴을 마취하는 것이 바람직할 수 있다. 카운터 전극 어셈블리(73)는 환자의 얼굴이 아닌 신체 표피 위치, 예를 들어 상측 팔이나 어께 상에, 전극 어셈블리(73 및 74)를 이격되게 들어올리게 하여 위치될 수 있다.

전극 어셈블리(73 및 74)를 물리적으로 접속할 뿐 아니라, 가요성 커넥터(75)는 도너 전극 어셈블리(74)을 제어기(71)에 전기 접속하는 전도성 회로 트레이스를 포함할 수 있다. 도 5는 도 3의 ⅩⅧ-ⅩⅧ 선에 따른 가요성 커넥터(75)의 단면도를 도시한다. 가요성 커넥터(75)는 감압(pressure-sensitive) 접착제 (예를 들어, 아크릴레이트)로 한면을 코팅한 76개의 클로즈-셀 폴리올레핀 폼 [예를 들어, 0.8㎜ 두께(1/32 인치)의 폴리에틸렌 폼(3M, St.Paul, MN)]을 포함하는 다층으로 적층된 구조를 포함한다. 클로즈-셀 폴리올레핀 폼 뿐 아니라, (직조된 또는 비직조된) 직물, 또는 탄성체(예를 들면, 고무)로 구성될 수 있다. 접착제가 입혀진 면으로 된 층(76) 상부에 0.08 ㎜(3 mils) 두께의 Mylar D polester(E.I.Dupont DeNemours ＆ Co., Wilmington, DE)와 같은 잉크 프린트 시트(77)가 적층되어 있다. 폴리에스테르 뿐 아니라, 시트(77)도 폴리에틸렌 또는 폴리비닐 클로라이드와 같은 폴리올레핀으로 구성될 수 있다. 전도성 잉크(78)의 연속 트레이스가 폴리에스테르 시트(77) 상에 프린트된다. 적합한 잉크로는 은, 은 클로라이드 및 탄소계 전도성 잉크를 포함한다. 좀더 바람직한 잉크로는 모델 No.478 SS(Acheson Colloids Co., Port Huron, MI)이다. 폴리에스테르 시트(77) 상에 전도성 잉크 트레이스(78)를 프린트하고, 시트(77)와 트레이스(78)를 절연 코팅제(79)로 코팅한 다음 전도성 잉크 트레이스(78)와 환자 사이를 차단시킨다. 바람직한 절연 코팅제로는 ML-25094와 ML-25208(Acheson Colloids)와 같은 UV 경화성 유전체 코팅제이다.

도 4에 가장 잘 도시되어 있는 바와 같이, 도너 전극 어셈블리(74)는 도너 저장기(82)를 홀딩하는 중심 배치된 공동을 갖는 폼층(81)으로 구성되어, 상기 조성비를 유지한다. 마찬가지로, 카운터 전극 어셈블리(73)는 카운터 저장기(83)를 홀딩하는 중심 배치된 공동을 갖는 폼층(83)으로 구성된다. 바람직하게는, 저장기기(86)는 생화학적으로 적합한 전해질 용액을 포함한다.

폐기 가능한 전극 유닛(72)은 스냅 커넥터(84 및 85)에 의해 제어기(71)에 물리 전기적으로 접속되기에 적합하다. 스냅 커넥터(84, 85)는 금속(예를 들어, 스테인레스 스틸, 니켈 코팅된 동 또는 은 코팅된 동) 또는 금속 코팅된 중합체(예를 들면, 은 코팅된 ABS)로 구성될 수 있다. 스냅 커넥터(85)는 카운터 전극 어셈블리(73)를 제어기(71)에 전기접속하는 한편 스냅 커넥터(84)는 전도성 잉크 트레이스(78)를 통하여 도너 전극 어셈블리(74)를 제어기(71)에 전기접속한다.

제어기(71)는 장치(70)에 전력을 공급하는 한쌍의 직렬 접속된 배터리(90)를 포함한다. 제어기(71)는 인가 전류의 타이밍 및 레벨을 제어하기 위한 전기 컴포넌트를 갖는 회로판(91)을 포함한다. 회로판(91)은 제어기 하우징 내에 구멍(93)을 통하여 보여질 수 있는 LED(92)를 포함한다. LED는 예를 들면 장치가 작동중일 때 조사될 수 있다.

본 발명은 다음의 상세한 예를 참조로 좀더 자세히 기술될 것이다.

〈예〉

예 1 - 리도케인/에피네프린 제제의 조제 및 안정성

약제 열화에 대한 저항을 결정하게 되는 두가지 제제를 마련하였다.

제제 A 및 B는 2% 리도케인 HCl(모노하이드레이트) 및 0.05% 에피네프린을 포함하고, 제제 B는 0.1% Na₂S₂O₅및 0.1% EDTA를 추가로 포함한다.

15% PVOH 용액는 다음과 같이 마련된다. 피복된 비커를 재킷을 통하여 순환하는 물(90℃)로 채운다. (127.6 g, 30분동안 N₂로 기포 발생되고 정화된) 물을 비커에 추가한다. 22.51g의 폴리비닐 알콜(훼스트 28-99)을 추가함으로써 스터러(stirrer)가 동작 개시된다. 비커는 테플론 커버로 피복되고 용액는 대략 1시간 동안 스터링된다. 비커의 헤드 스페이스는 5분 동안 N₂로 플러시된다. 이 혼합물은 2 x 60 ml 스크류탑 자(screwtop jar)로 분리되고 그 중량은 (용기 A: 45.5975g 용액; 용기 B: 47.7679g 용액)으로 기록된다.

제1 용액(용액 1)은 2.8125g 리도케인 HCl°H₂O 및 0.1033 g 에피네프린 바이타트레이트(bitatrate)를 20mL 신틸레이션 병(scintillation vial)에서 8.335 mL 물로 용해시킴으로써 준비되었다. 이 병은 빛으로부터 보호하기 위해 알루미늄 포일로 둘러싼다.

제2 용액(용액2)은 소듐 이성중아황산염 및 0.0770g EDTA, 다이소듐염, 다이하이드레이트(시그마)를 20 mL 신틸레이션 병에서 2.567 mL 물로 용해함으로써 준비되었다. 이 병은 알루미늄 포일로 둘러쌌다.

제제 A는 5.10 mL 용액 1과 1.754 mL 물로 채운 용기 A의 내용물을 혼합함으로써 마련하였다. 제제 B는 용기 B를 5.30 mL 용액 1과 1.838 mL 용액 2를 혼합함으로써 마련하였다. 헤드 스페이스는 N₂로 플러시되고, 용기는 알루미늄 포일로 둘러싸여 있다. 용기가 균일해질 때까지 롤러 믹서로 혼합한다.

최종 제제의 계산이 표 1에 도시되어 있다.

	A	B
	%wt/wt	[mM]	%wt/wt	[mM]
PVOH	13.03		13.05
리도케인계 당량	1.98	84.32	1.96	83.55
에피네프린계 당량	0.049	2.68	0.049	2.66
Na2S2O5			0.095	5.01
EDTA산 당량			0.074	2.54

상기 제제는 다음과 같이 패키징된다: (1.3 ㎝ 직경 x 0.16 ㎝ 두께; 0.5 인치 직경 x 0.0625 인치 두께)의 겔 공동(gel cavity)이 2개 층으로 된 2면 접착제 폼(0.79㎝ 두께; 0.03125 인치 두께)으로 마련하였다. 250 mL 제제가 각 공동에 분배되고, 각 면은 실리콘 코팅된 릴리즈 라이너(silicon coated release liner)로 코팅되고, 68시간 동안 냉동기(-20℃)에 둔다.

그런 다음 폼 하우징(foam housing)은 그룹(n=3)으로 분배된다. 각 그룹은 적절하게 레벨링된 포일 파우치 내에 위치된 다음, 이 파우치를 열 밀봉한다. 두개 샘플(샘플 A2 및 B2)에 대한 호일 파우치는 대략 1 ㎝로 잘라지고 파우치가 팽창하도록 N₂로 채운다. N₂를 배출하게 되면 파우치가 평평해지며 이러한 절차를 두번 반복한다. 그 다음 슬릿을 가열 밀봉한다.

다양한 저장 조건하에 있는 샘플들을 표 2에서 설명하고 있다.

시간(wks)	저장 온도(℃)	샘플	샘플 번호
0	4		4 x 3 = 12
2	4, 25, 40	A1, A2	4 x 3 x 3 = 36
4	4, 25, 40	B1, B2	4 x 3 x 3 = 36
8	4, 25, 40		4 x 3 x 3 = 36
16	4, 25, 40		4 x 3 x 3 = 36

이 결과는 리도케인이 테스트된 어떤 조건하에서도 열화되지 않음을 나타낸다. 도 7, 8, 및 9에서 도시된 바와 같이, 제제의 산화 방지제는 에피네프렌의 열화를 감소시킨다. 저장 용기를 질소로 정화시키는 것은 고온에서 8주 이상 저장시켜야만 에피네프린을 저장하게 된다. 이러한 결과는 제제의 산화 방지제를 혼합하여 에피네프렌을 청결하게 유지시키기 위한 최적의 조건을 제공하는 불활성의 환경에서 이 제제를 저장함을 나타낸다.

이상에서 다양한 특허 문헌을 본원에서 참조용으로 기술하였다. 본 발명을 실시예를 참조하여 설명하였다. 이는, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (22)

1-10%의 리도케인, 0.01-0.2%의 에피네프린, 및 하나 이상의 앤티옥시던트 또는 금속 킬레이터를 포함하는 전기적으로 보조되는 경피성 전달을 위한 조성물.

제1항에 있어서, 1-5%의 리도케인 및 0.025-0.075%의 에피네프린을 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 2-3%의 리도케인 및 0.04-0.06%의 에피네프린을 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 앤티옥시던트 및 금속 킬레이터를 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 앤티옥시던트는 이성중아황산 나트륨(sodium metabisulfite)인 조성물.

제5항에 있어서, 0.01-0.2%의 이성중아황산 나트륨을 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 금속 킬레이터는 에디테이트 바이소듐 다이하이드레이트(edetate bisodium dihydrate)인 조성물.

제7항에 있어서, 0.06-0.25%의 에디테이트 바이소듐 다이하이드레이트를 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 0.05-0.1%의 이성중아황산 나트륨 및 0.12-0.14%의 에디테이트 바이소듐 다이하드레이트를 포함하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 리도케인은 리도케인 HCl인 조성물.

제1항에 있어서, 상기 에피네프린은 에피네프린 및 바이타트레이트인 조성물.

제1항의 조성물을 함유하는 도너 저장기를 갖는 전기 전송 전달 장치.

신체 표피를 통한 전기 전송에 의해 약제를 전달하기 위한 전기 전송 절달 장치에 있어서,

한쌍의 전극 어셈블리 - 상기 어셈블리 중 적어도 하나는 전달될 약제를 포함함 -;

셀 전압을 가지며 상기 한쌍의 전극 어셈블리에 전기적으로 접속되는 데 적합한 전원;

상기 한쌍의 전극 어셈블리와 상기 전원을 접속하며, 상기 약제를 전달하기 위한 전기 전송 전류를 발생하기 위한 전기 전송 전류 발생 회로를 포함하는 회로 수단; 및

상기 전류 발생 회로를 활성화하는 활성화 회로 - 상기 활성화 회로는 상기 전극 어셈블리를 신체 표피 위에 배치한 후 신체 표피의 저항에 반응하는 것으로, 신체 표피 저항이 임계 저항값보다 작을 때 상기 전류 발생 회로를 활성화함 -

을 포함하며,

상기 활성화 회로는 상기 신체 표피 저항이 상기 임계 저항값보다 크거나 같을 때 상기 전극 어셈블리 양단에 펄스 전압을 인가하며, 상기 펄스 전압은 상기 전원의 셀 전압보다 크기가 크고, 상기 펄스 전압은 신체 표피의 저항을 상기 임계 저항값보다 작은 값으로 감소시키는 데 유효한 전기 전송 전달 장치.

제13항에 있어서, 상기 약제는 국부 마취제인 전기 전송 전달 장치.

제14항에 있어서, 상기 국부 마취제는 리도케인인 전기 전송 전달 장치.

제15항에 있어서, 상기 약제 함유 전극 어셈블리는 에피네프린을 더 함유하는 전기 전송 전달 장치.

제13항에 있어서, 상기 임계 저항값은 신체 표피의 최초 전기 저항보다 작은 전기 전송 전달 장치.

제17항에 있어서, 상기 임계 저항값은 약 700 내지 900 ㏀ 사이의 값인 전기 전송 전달 장치.

제13항에 있어서, 상기 펄스 전압은 약 6 내지 24 볼트의 크기를 갖는 전기 전송 전달 장치.

신체 표피를 통한 전기 전송에 의해 약제를 전달하기 위한 방법에 있어서,

상기 방법은 신체 표피에 전극 어셈블리를 인가하는 단계를 포함하며, 상기 어셈블리는 전달될 약제를 함유하는 저장기를 포함하고,

신체 표피에 제2 전극을 인가하는 단계;

상기 전극 어셈블리 양단에 하나 이상의 펄스 전압을 인가하는 단계 - 상기 펄스 전압은 상기 신체 표피의 저항을 저하시키는 데 효과적임 -; 및

그 후, 상기 약제를 전달하기 위한 전류를 인가하는 단계

를 포함하는 방법.

제20항에 있어서, 상기 방법은,

신체 표피에 전극 어셈블리를 인가한 후, 상기 전극 어셈블리 양단에 저항을 검출하는 단계;

상기 저항을 임계 저항값과 비교하는 단계;

상기 전극 양단의 상기 저항이 상기 임계 저항갑보다 큰 경우,

상기 전극 어셈블리 양단에 상기 펄스 전압을 인가하는 단계 - 상기 펄스 전압은 상기 신체 표피의 저항을 상기 임계 저항값 이하로 감소시키는 데 효과적임 -

를 더 포함하는 방법.

제20항에 있어서, 전달될 상기 약제는 리도케인인 방법.