KR102709778B1 - 미세부수체 불안정성(msi) 암의 예방 및 치료를 위한 공유된 종양 신생항원을 기반으로 한 범용 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하여 유전성 및 산발성 미세부수체 불안정성(MSI) 종양을 갖는 환자의 예방 및 치료를 위한 범용 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CFSP로부터 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)의 서브세트를 선택하고 FSP의 아미노산(aa) 서열을 임의로 변형시켜 변형된 FSP(mFSP)를 생성함으로써 CVP를 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동시에 사용될 수도 있는 하나 이상의 백신 벡터 속에서 FSP의 CVP를 암호화하는 핵산 수집물에 관한 것이다. 이러한 CVP, 핵산 및 벡터는 MSI 암의 예방 또는 치료에 사용된다.
Description
본 발명은 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(collection of frame-shift peptide: CFSP)을 선택하여 유전성 및 산발성 미세부수체 불안정성(micro-satellite instability: MSI) 종양을 지닌 환자의 예방 및 치료용의 범용 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CFSP로부터 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)의 서브세트(subset)를 선택하고 임의로 FSP의 아미노산(aa) 서열을 변형시킴으로써 변형된 FSP(mFSP)를 생성하는 CVP의 생산 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동시에 사용될 수도 있는 하나 이상의 백신 벡터 내에서 FSP 및/또는 mFSP의 CVP를 암호화하는 핵산 수집물에 관한 것이다. 이러한 CVP, 핵산 및 벡터는 MSI 암의 예방 또는 치료를 위해 사용된다.
발명의 배경
암 백신의 분야는 종양-관련된 및, 보다 최근에는 종양-특이적인 항원을 표적화하는데 장기간 집중되어 왔다. 후자는 정상 세포에는 존재하지 않으므로 자체로 정의된, 종양 신생 항원의 생산을 야기하는 암호화 유전자내 종양원성 바이러스 단백질 또는 체세포 돌연변이로부터 암 세포내에서 발생할 수 있다. 자가-내성 및 자가면역성의 보다 낮은 위험성에 있어서 보다 매력적이지만, 종양 신생항원은 정해진 환자의 암 세포 중에서 및 사람 집단에 걸쳐 유의적으로 변하므로, 공유된 종양 신생항원을 기반으로 한 효과적인 범용 암 백신의 발달을 방해한다.
그러나 이의 근본적인 생물학으로 인하여 이러한 일반적인 역할을 따르지 않는 암의 그룹이 존재한다: DNA 미스매치 복구 유전자(mismatch repair 유전자: MMR)내 돌연변이에 의해 흔히 유발된 미세부수체 불안정성(MSI) 종양. 결함이 있는 MMR 시스템은 미세부수체로 불리는 반복된 뉴클레오타이드 서열의 영역내에 돌연변이의 축적을 야기한다. 암호화 유전자의 미세부수체내 돌연변이는 이의 C-말단이 신규의 비-자가 펩타이드, 소위 프레임 쉬프트 펩타이드(frame shift peptide: FSP)로 구성된 키메라 단백질을 생성하는 번역 판독 프레임의 쉬프트를 초래할 수 있다. 대부분의 암과는 달리, MSI 종양내 돌연변이는 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR)로 이루어진 미세부수체에서 우선적으로 발생한다. 암호화 영역내에서, 이러한 돌연변이는 대부분 1개의 뉴클레오타이드 결실로 이루어지며 제한된 수의 유전자에 영향을 미치므로, 환자 중에서 공유되어 있다(Kim, T.M., et al. (2013) Cell 155(4): 858-868).
그러나 이의 근본적인 생물학으로 인하여 이러한 일반적인 역할을 따르지 않는 암의 그룹이 존재한다: DNA 미스매치 복구 유전자(mismatch repair 유전자: MMR)내 돌연변이에 의해 흔히 유발된 미세부수체 불안정성(MSI) 종양. 결함이 있는 MMR 시스템은 미세부수체로 불리는 반복된 뉴클레오타이드 서열의 영역내에 돌연변이의 축적을 야기한다. 암호화 유전자의 미세부수체내 돌연변이는 이의 C-말단이 신규의 비-자가 펩타이드, 소위 프레임 쉬프트 펩타이드(frame shift peptide: FSP)로 구성된 키메라 단백질을 생성하는 번역 판독 프레임의 쉬프트를 초래할 수 있다. 대부분의 암과는 달리, MSI 종양내 돌연변이는 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR)로 이루어진 미세부수체에서 우선적으로 발생한다. 암호화 영역내에서, 이러한 돌연변이는 대부분 1개의 뉴클레오타이드 결실로 이루어지며 제한된 수의 유전자에 영향을 미치므로, 환자 중에서 공유되어 있다(Kim, T.M., et al. (2013) Cell 155(4): 858-868).
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따라서, MSI-관련된 암은 공유된 종양 신생항원을 기반으로 한 범용 백신을 설계하는 유일한 기회를 제공한다. MSI-종양은 MMR 유전자내에서 체세포 및 배선 돌연변이 각각에 의해 유발된 산발성 암 및 유전된 암 둘 다를 포함한다. 린치 증후군(Lynch syndrome: LS)은 제2 그룹 속에 속하는 희귀 질환(ORPHA144)이다. 특히, MMR 경로(유전성 LS 담체의 ~90%)의 MSH2 또는 MLH1 유전자내 이형접합성 배선 돌연변이를 지닌 개인은 암 발달에 대해 보다 높은 위험에 처해 있다. 구체적으로, 이들은 이들의 수명 동안 >50%의 경우에 결장 또는 자궁내막 암으로 발달하는 성향이 있다(Boland, C.R. and A. Goel (2010) Gastroenterology 138(6): p. 2073-2087 e3).
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요약하면, 본원에 기술된 발명은 MSI 종양에 걸쳐 공유된 FSP 신생항원(shared FSP neoantigen)의 확인 및 특히 LS 보인자에서, MSI 암의 치료 및 이들의 예방을 위해 CFSP로부터 유래된 FSP 및 변형된 FSP(CVP로 정의됨)의 서브세트를 기반으로 한 범용 백신의 개발에 관한 것이다. 이러한 CVP는 특히 다음의 장점을 제공할 수 있다: (i) 다양한 MSI 암에 대한 우수한 치료학적 및/또는 예방학적 면역 반응; (ii) 이것이 공유된 FSP의 큰 세트를 암호화하므로 사용하기 용이하고 환자의 큰 집단(cohort)에서 효과적인 기성 백신(off-the-shelf vaccine); (iii) 예방학적 세팅에서 특히 유용한, 임의의 MSI 암의 치료 및 예방에 적합한 방식으로 선택될 수 있는 특정 CVP; (iv) 잠재적인 자가-에피토프의 배제로 인한 자가면역 반응의 위험의 부재.
본 발명자들이 아는 한, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는, 기존에 알려지지 않은 다양한 특징에 의해 특성화된다:
본 발명자들이 아는 한, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는, 기존에 알려지지 않은 다양한 특징에 의해 특성화된다:
(i) 보호 수단의 다양성, 예를 들면,
a) 평균적으로, 선택된 종양형에서 역치(threshold) 초과로 표시되는, 유전자로부터의 프레임쉬프트 펩타이드의 선택,
b) 건강한 대상체의 조직 내에 부재하거나 매우 드문 프레임쉬프트 펩타이드의 선택,
c) 정상의 사람 단백질에서 8개 아미노산 이상의 길이를 지닌 분절(segment)과 동일한 프레임쉬프트 펩타이드로부터의 분절의 배제, 및
c) 다수의 암 샘플의 사용.
(ii) 최소의 추정된 CD8+ T 세포 에피토프(8mer)의 것보다 더 짧은 길이를 지닌 프레임쉬프트 펩타이드의 혼입. 이는 4개 이하의 야생형 아미노산을 첨가하여 적어도 8개의 아미노산의 펩타이드를 생성함으로써 달성된다.
(iii) 각각의 개개 암 샘플(암 샘플은 백신에 의해 표적화된 집단을 나타낸다)이 백신에 의해 암호화된 프레임쉬프트 펩타이드의 일부를 함유하고 이러한 부분에 나타낸 프레임쉬프트 펩타이드의 총 길이가 적어도 400개 아미노산이 되도록 백신 내에 포함될 프레임쉬프트 펩타이드의 최적의 수집물의 선택. 바이러스 항원을 표적화하는 백신에서의 임상 시험은 평균적으로, 400개 아미노산의 바이러스 항원, 즉, 프레임쉬프트 펩타이드와 같은 비-자가 항원이 각각의 환자에서 적어도 하나의 면역원성 T 세포 반응을 생성하는데 필요함을 나타내었다. 각각의 암 샘플의 경우 커버되는 프레임쉬프트 펩타이드의 부분이 상이할 것이지만(즉, 각각의 암 샘플은 프레임쉬프트 돌연변이의 상이한 서브세트를 함유하며, 그 결과, 최적의 수집물로부터의 프레임쉬프트 펩타이드의 상이한 서브세트가 존재할 것이다), 최적의 수집물은 각각의 종양 샘플에 커버되는 프레임쉬프트 펩타이드의 분획이 총 길이가 적어도 400개의 아미노산을 갖도록 선택된다. 이러한 400개 아미노산의 규칙(400 amino acid rule)을 개시된 선택 방법에 포함함으로써 백신 표적 집단의 종양 속에 존재하는 FSP에 대한 T 세포의 유도를 보증한다.
(iii) 각각의 개개 암 샘플(암 샘플은 백신에 의해 표적화된 집단을 나타낸다)이 백신에 의해 암호화된 프레임쉬프트 펩타이드의 일부를 함유하고 이러한 부분에 나타낸 프레임쉬프트 펩타이드의 총 길이가 적어도 400개 아미노산이 되도록 백신 내에 포함될 프레임쉬프트 펩타이드의 최적의 수집물의 선택. 바이러스 항원을 표적화하는 백신에서의 임상 시험은 평균적으로, 400개 아미노산의 바이러스 항원, 즉, 프레임쉬프트 펩타이드와 같은 비-자가 항원이 각각의 환자에서 적어도 하나의 면역원성 T 세포 반응을 생성하는데 필요함을 나타내었다. 각각의 암 샘플의 경우 커버되는 프레임쉬프트 펩타이드의 부분이 상이할 것이지만(즉, 각각의 암 샘플은 프레임쉬프트 돌연변이의 상이한 서브세트를 함유하며, 그 결과, 최적의 수집물로부터의 프레임쉬프트 펩타이드의 상이한 서브세트가 존재할 것이다), 최적의 수집물은 각각의 종양 샘플에 커버되는 프레임쉬프트 펩타이드의 분획이 총 길이가 적어도 400개의 아미노산을 갖도록 선택된다. 이러한 400개 아미노산의 규칙(400 amino acid rule)을 개시된 선택 방법에 포함함으로써 백신 표적 집단의 종양 속에 존재하는 FSP에 대한 T 세포의 유도를 보증한다.
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발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 다음의 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 유전성 및 산발성 미세-부수체 불안정성(micro-satellite instability: MSI) 암을 포함하는 암을 지니거나, 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하기 위한 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하는 방법 에 관한 것이다:
(i) 각각이 프레임-쉬프트 돌연변이(FSM)를 포함하는 핵산의 수집물 (CFSM)을 선택하는 단계로서, 각각의 FSM은 각각의 상이한 환자의 적어도 M개의 암 샘플(CS) 중 하나 이상에 존재하며, 여기서 환자의 암은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하고;
여기서 선택된 FSM의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c) 및/또는 (d)를 충족하는 단계:
(a) FSM은 6개 이상의 뉴클레오타이드의 길이를 지닌 암호화 유전자(coding gene)의 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 속에 존재함;
(b) FSM은 1개의 뉴클레오타이드의 결실에 해당함;
(c) FSM을 포함한 DNA 서열분석 판독물(DNA sequencing read)의 수는, 매치된 정상 샘플(matched normal sample)과 비교하여 종양 샘플 속에서 유의적으로 더 높음(0.05 이하의 FDR-교정된 피셔 시험(Fisher test) p-값);
(d) FSM은, 매치된 정상 샘플 속에 25% 미만의 대립유전자 빈도(allele frequency)로 존재함,
(ii) X개의 상이한 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)를 선택하는 단계로서, 여기서 각각의 선택된 FSP가, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈(codon)으로부터 시작되는, 적어도 4개의 아미노산 길이의 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물인 단계,
여기서 X는 적어도 20개, 보다 바람직하게는 적어도 35개이고 M은 적어도 5개이다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, CVP에 포함된 펩타이드의 아미노산 서열 또는 CVP에 포함된 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 결정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 제1 양태에 따라 선택된 CFSP로부터 적어도 Y개의 FSP 또는 이의 적어도 8개의 아미노산 길이의 단편을 선택하는 단계;
(b) 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속된 스트레치(stretch)를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 야생형(wt) 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열을 변형시키는 단계로서,
여기서 (i)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 FSP의 바로 상부(immediately upstream)에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개의 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되고 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산 길이를 지닌 FSP는 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되고; 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산의 길이를 지닌 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되는, 단계;
여기서 CVP의 아미노산 서열은, 단계 a)에서 선택되고/되거나 단계 (b)에서 변형된 FSP 또는 이의 단편의 아미노산 서열을 포함하고;
여기서 Y는 적어도 20, 보다 바람직하게는 적어도 35이다.
제3 양태에서, 본 발명은
(i) 본 발명의 제2 양태의 방법에서 결정된 아미노산 또는 핵산 서열 정보를 수득하는 단계; 및
(ii) 하나 이상의 폴리펩타이드 중의 CVP의 아미노산 서열 또는 이러한 서열을 지닌 핵산의 수집물을 합성하고 임의로 핵산의 수집물을 하나 이상의 발현 카세트 및/또는 발현 벡터의 수집물 내로 삽입하는 단계를 포함하는, CVP 또는 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 CVP 또는 본 발명의 제3 양태의 방법에 의해 생산가능한 상기 CVP의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물에 관한 것이다.
제5 양태에서, Y개의 상이한 FSP 및/또는 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 CVP로서,
여기서 각각의 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP는, 길이가 적어도 4개 아미노산인 경우에서의 FSM이 없는 상응하는 wt 핵산의 번역물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는 핵산을 함유하는 FSM의 단백질-암호화 분절의 단편 또는 완전한 번역 생성물이고,
여기서 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP의 적어도 50%는 다음의 기준:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort)내의 정상 조직내에서 2% 미만으로 관찰됨
중 하나 이상을 충족하고,
여기서 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개의 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속적인 스트레치를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 wt 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열은, (i)에 따른 FSP의 경우에는, FSP의 바로 상부에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되며 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 경우에는, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 FSP가 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 경우에는, 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되며; 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되며;
여기서 Y는 적어도 20이고 보다 바람직하게는 적어도 35이며 M은 적어도 5인, CVP.
제6 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제5 양태의 CVP를 암호화하는 핵산 수집물에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물의 모두 또는 일부분을 각각 포함하는, 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이며, 여기서 발현 벡터의 수집물의 전체는 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물 모두를 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 갖거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제4 또는 제5 양태의 CVP, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물, 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 암은 결장직장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 소장암(small intestine cancer), 간담즙성 관 암(hepatobiliary tract cancer), 간암(liver cancer), 신경내분비암(neuroendocrine cancers), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁육종(uterine sarcomas), 뇌암(brain cancer) 및 피부 암(skin cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.
제8 양태에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 갖거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물 및/또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 핵산 수집물 및/또는 발현 벡터 수집물은 이종 프라임-부스트 백신접종 계획(heterologous prime-boost vaccination scheme)으로 투여되며, 바람직하게는 프라임은 아데노바이러스 벡터와 함께 존재하고 하나 이상의 부스트는 MVA 벡터와 함께 존재한다.
제1 양태에서, 본 발명은 다음의 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 유전성 및 산발성 미세-부수체 불안정성(micro-satellite instability: MSI) 암을 포함하는 암을 지니거나, 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하기 위한 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하는 방법 에 관한 것이다:
(i) 각각이 프레임-쉬프트 돌연변이(FSM)를 포함하는 핵산의 수집물 (CFSM)을 선택하는 단계로서, 각각의 FSM은 각각의 상이한 환자의 적어도 M개의 암 샘플(CS) 중 하나 이상에 존재하며, 여기서 환자의 암은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하고;
여기서 선택된 FSM의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c) 및/또는 (d)를 충족하는 단계:
(a) FSM은 6개 이상의 뉴클레오타이드의 길이를 지닌 암호화 유전자(coding gene)의 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 속에 존재함;
(b) FSM은 1개의 뉴클레오타이드의 결실에 해당함;
(c) FSM을 포함한 DNA 서열분석 판독물(DNA sequencing read)의 수는, 매치된 정상 샘플(matched normal sample)과 비교하여 종양 샘플 속에서 유의적으로 더 높음(0.05 이하의 FDR-교정된 피셔 시험(Fisher test) p-값);
(d) FSM은, 매치된 정상 샘플 속에 25% 미만의 대립유전자 빈도(allele frequency)로 존재함,
(ii) X개의 상이한 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)를 선택하는 단계로서, 여기서 각각의 선택된 FSP가, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈(codon)으로부터 시작되는, 적어도 4개의 아미노산 길이의 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물인 단계,
여기서 X는 적어도 20개, 보다 바람직하게는 적어도 35개이고 M은 적어도 5개이다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, CVP에 포함된 펩타이드의 아미노산 서열 또는 CVP에 포함된 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 결정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 제1 양태에 따라 선택된 CFSP로부터 적어도 Y개의 FSP 또는 이의 적어도 8개의 아미노산 길이의 단편을 선택하는 단계;
(b) 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속된 스트레치(stretch)를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 야생형(wt) 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열을 변형시키는 단계로서,
여기서 (i)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 FSP의 바로 상부(immediately upstream)에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개의 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되고 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산 길이를 지닌 FSP는 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되고; 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산의 길이를 지닌 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되는, 단계;
여기서 CVP의 아미노산 서열은, 단계 a)에서 선택되고/되거나 단계 (b)에서 변형된 FSP 또는 이의 단편의 아미노산 서열을 포함하고;
여기서 Y는 적어도 20, 보다 바람직하게는 적어도 35이다.
제3 양태에서, 본 발명은
(i) 본 발명의 제2 양태의 방법에서 결정된 아미노산 또는 핵산 서열 정보를 수득하는 단계; 및
(ii) 하나 이상의 폴리펩타이드 중의 CVP의 아미노산 서열 또는 이러한 서열을 지닌 핵산의 수집물을 합성하고 임의로 핵산의 수집물을 하나 이상의 발현 카세트 및/또는 발현 벡터의 수집물 내로 삽입하는 단계를 포함하는, CVP 또는 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 CVP 또는 본 발명의 제3 양태의 방법에 의해 생산가능한 상기 CVP의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물에 관한 것이다.
제5 양태에서, Y개의 상이한 FSP 및/또는 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 CVP로서,
여기서 각각의 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP는, 길이가 적어도 4개 아미노산인 경우에서의 FSM이 없는 상응하는 wt 핵산의 번역물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는 핵산을 함유하는 FSM의 단백질-암호화 분절의 단편 또는 완전한 번역 생성물이고,
여기서 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP의 적어도 50%는 다음의 기준:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort)내의 정상 조직내에서 2% 미만으로 관찰됨
중 하나 이상을 충족하고,
여기서 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개의 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속적인 스트레치를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 wt 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열은, (i)에 따른 FSP의 경우에는, FSP의 바로 상부에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되며 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 경우에는, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 FSP가 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 경우에는, 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되며; 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되며;
여기서 Y는 적어도 20이고 보다 바람직하게는 적어도 35이며 M은 적어도 5인, CVP.
제6 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제5 양태의 CVP를 암호화하는 핵산 수집물에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물의 모두 또는 일부분을 각각 포함하는, 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이며, 여기서 발현 벡터의 수집물의 전체는 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물 모두를 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 갖거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제4 또는 제5 양태의 CVP, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물, 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 암은 결장직장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 소장암(small intestine cancer), 간담즙성 관 암(hepatobiliary tract cancer), 간암(liver cancer), 신경내분비암(neuroendocrine cancers), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁육종(uterine sarcomas), 뇌암(brain cancer) 및 피부 암(skin cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.
제8 양태에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 갖거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산 수집물 및/또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 핵산 수집물 및/또는 발현 벡터 수집물은 이종 프라임-부스트 백신접종 계획(heterologous prime-boost vaccination scheme)으로 투여되며, 바람직하게는 프라임은 아데노바이러스 벡터와 함께 존재하고 하나 이상의 부스트는 MVA 벡터와 함께 존재한다.
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도면 범례
도 1: 항원 길이는 백신-유도된 면역원성 에피토프의 수를 결정한다.
도 2: MSI 세포주내에서 Nous-209의 면역원성 적용범위(coverage).
도 3: MSI CRC 생검에서 Nous-209의 면역원성 적용범위.
도 4: MSI 환자의 생검에서 Nous-209로부터 발생하는 예측된 MHC-I 결합 에피토프의 수.
도 5: Nous-209에 포함된 서열 번호 123에 상응하는 FSP는 HLA.A02 유전자도입 마우스내에서 생체내(in vivo)에서 면역원성이다. 인터페론 γ(IFN-γ)에 대한 세포내 염색(ICS)에 의해 측정된 바와 같은, FSP 서열 번호 123에 나타낸 HLA-A02 9량체(nonamer)에 대한 5마리의 동물에서의 대표적인 CD8 T 세포 반응(패널 A). FSP-반응성 T 세포의 유의적인 백분율(percentage)(5.6%)을 나타내는 이들 마우스 중 하나로부터 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략(gating strategy)의 FACS 플롯(패널 B).
도 6: 레이아웃 A 및 B에서 Nous-209 FSP를 함유하는 8개의 인공 폴리펩타이드에 대해 IUPRED로 예측한 무질서 프로파일(disorder profile).
도 7: 발현 카세트의 개략도.
도 8: 마우스에서 GAd20-209-FSPs/MVA-209-FSPs 프라임/부스트 요법의 면역원성. IFNγ ELISpot 반응을 GAd20-209-FSPs 프라임(GAd) 후 2주째 및 MVA-209-FSPs 부스트(GAd/MVA) 후 1주째에 측정한다. 백신에 의해 암호화된 209개의 FSP의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 합성 펩타이드(P1-P16)의 16개의 혼주물에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다.
도 9: 209 FSP 서열을 포함하는 16개의 혼주물(pool) 각각에 대한 면역 반응의 측정. GAd20-209-FSPs/MVA-209-FSPs로 백신접종된 마우스의 비장세포에서 부스트 후 측정된 IFNγ ELISpot 반응. 백신에 의해 암호화된 209 FSP의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 합성 펩타이드(P1 내지 P16)의 16개의 혼주물 각각에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다.
도 10: 단일 벡터에 의해 암호화된 FSP에 대한 백신-유도된 면역 반응은 벡터 공동-투여에 의해 영향받지 않는다. IFNγ ELISpot 반응은 벡터 혼합물 또는 단일 벡터로 면역화시킨 마우스내에서 프라임 후(2주째, 회색 바아(gray bar)) 및 부스트 후(3주째, 검정색 바아) 측정한다. 벡터 FSPA1에 의해 암호화된 FSP의 서열을 포함하는 합성 펩타이드의 4개의 혼주물(P1-P4) (A)에 대한 및 벡터 FSPA2에 의해 암호화된 FSP의 서열을 포함하는 합성 펩타이드의 4개의 혼주물(P5-P8)(B)에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다. 통계자료(통계학)는 비-매개변수 만-휘트니 U 시험(Mann-Whitney U test)(ns = p>0.05)으로 계산한다.
도 11: Nous-209에 포함된 서열 번호 123(FSP-펩타이드)에 상응하는 FSP는 HLA.A02 유전자도입 마우스에서 생체 내에서 면역원성이다. A) IFNγ+ CD8+ FSP-특이적인 T 세포 반응의 백분율 및 DMSP 대조군에 대해 관찰된 반응. B) DMSO 대조군(상부) 및 FSP 펩타이드(하부)에 대한 하나의 대표적인 마우스 샘플로부터의 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략의 FACS 플롯.
도 1: 항원 길이는 백신-유도된 면역원성 에피토프의 수를 결정한다.
도 2: MSI 세포주내에서 Nous-209의 면역원성 적용범위(coverage).
도 3: MSI CRC 생검에서 Nous-209의 면역원성 적용범위.
도 4: MSI 환자의 생검에서 Nous-209로부터 발생하는 예측된 MHC-I 결합 에피토프의 수.
도 5: Nous-209에 포함된 서열 번호 123에 상응하는 FSP는 HLA.A02 유전자도입 마우스내에서 생체내(in vivo)에서 면역원성이다. 인터페론 γ(IFN-γ)에 대한 세포내 염색(ICS)에 의해 측정된 바와 같은, FSP 서열 번호 123에 나타낸 HLA-A02 9량체(nonamer)에 대한 5마리의 동물에서의 대표적인 CD8 T 세포 반응(패널 A). FSP-반응성 T 세포의 유의적인 백분율(percentage)(5.6%)을 나타내는 이들 마우스 중 하나로부터 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략(gating strategy)의 FACS 플롯(패널 B).
도 6: 레이아웃 A 및 B에서 Nous-209 FSP를 함유하는 8개의 인공 폴리펩타이드에 대해 IUPRED로 예측한 무질서 프로파일(disorder profile).
도 7: 발현 카세트의 개략도.
도 8: 마우스에서 GAd20-209-FSPs/MVA-209-FSPs 프라임/부스트 요법의 면역원성. IFNγ ELISpot 반응을 GAd20-209-FSPs 프라임(GAd) 후 2주째 및 MVA-209-FSPs 부스트(GAd/MVA) 후 1주째에 측정한다. 백신에 의해 암호화된 209개의 FSP의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 합성 펩타이드(P1-P16)의 16개의 혼주물에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다.
도 9: 209 FSP 서열을 포함하는 16개의 혼주물(pool) 각각에 대한 면역 반응의 측정. GAd20-209-FSPs/MVA-209-FSPs로 백신접종된 마우스의 비장세포에서 부스트 후 측정된 IFNγ ELISpot 반응. 백신에 의해 암호화된 209 FSP의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 합성 펩타이드(P1 내지 P16)의 16개의 혼주물 각각에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다.
도 10: 단일 벡터에 의해 암호화된 FSP에 대한 백신-유도된 면역 반응은 벡터 공동-투여에 의해 영향받지 않는다. IFNγ ELISpot 반응은 벡터 혼합물 또는 단일 벡터로 면역화시킨 마우스내에서 프라임 후(2주째, 회색 바아(gray bar)) 및 부스트 후(3주째, 검정색 바아) 측정한다. 벡터 FSPA1에 의해 암호화된 FSP의 서열을 포함하는 합성 펩타이드의 4개의 혼주물(P1-P4) (A)에 대한 및 벡터 FSPA2에 의해 암호화된 FSP의 서열을 포함하는 합성 펩타이드의 4개의 혼주물(P5-P8)(B)에 대한 반응(수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수)이 나타나 있다. 통계자료(통계학)는 비-매개변수 만-휘트니 U 시험(Mann-Whitney U test)(ns = p>0.05)으로 계산한다.
도 11: Nous-209에 포함된 서열 번호 123(FSP-펩타이드)에 상응하는 FSP는 HLA.A02 유전자도입 마우스에서 생체 내에서 면역원성이다. A) IFNγ+ CD8+ FSP-특이적인 T 세포 반응의 백분율 및 DMSP 대조군에 대해 관찰된 반응. B) DMSO 대조군(상부) 및 FSP 펩타이드(하부)에 대한 하나의 대표적인 마우스 샘플로부터의 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략의 FACS 플롯.
본 발명을 하기에 상세히 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않는데, 이는 이들이 변할 수 있기 때문임을 이해하여야 한다. 또한 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예 만을 기술할 목적을 위한 것이며 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본원에 사용된 용어는 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)에 기술된 바와 같이 및 악셀 클리만(Axel Kleemann) 및 위르겐 엔젤(Jurgen Engel)에 의한 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications", Thieme Medical Publishing, 1999; 수잔 부다바리(Susan Budavari) 등에 의해 편집된 "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", CRC Press, 1996, 및 2001년에 메릴랜드주 록빌(Rockville) 소재의 United States Pharmcopeial Convention, Inc.에 의해 발표된, 미국 약전-25/국가 의약품집-20에 기술된 바와 같이 정의된다.
내용이 달리 필요로 하지 않는 한, 다음의 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 용어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기술된 특징, 정수 또는 단계 또는 특징들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 혼입을 내포하나 임의의 다른 특징, 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다. 다음의 구절에서 본 발명의 상이한 양태가 보다 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 달리 명확하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
몇가지 문서가 본 명세서 내용 전체에서 인용된다. 본원에 인용된 문서 각각(모든 특허, 특허원, 과학 공보, 제조업자의 명세서, 설명서 등을 포함)은 상기 또는 하기에 상관없이 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 선행 발명으로 인하여 이러한 개시내용을 선행하는 자격이 없는 것으로 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
정의
다음에, 본 명세서에서 흔히 사용된 용어의 일부 정의가 제공된다. 이러한 용어는 명세서의 나머지 부분에서, 이의 용도의 각각의 예에서, 각각의 정의된 의미 및 바람직한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 이와 천연적으로 결합된 다른 분자가 실질적으로 없는 분자를 지칭한다. 특히, '단리된'은 분자가 동물 신체 또는 동물 신체 샘플 속에 존재하지 않음을 의미한다. 따라서, 단리된 분자는 동물내에서 직면하거나 접촉할 수 있는 다른 분자가 없음을 의미한다. 단리된은 본원에 기술된 바와 같이 결합된 다른 성분으로부터 단리됨을, 예컨대, 분자가 포함된 조성물의 다른 성분으로부터 단리됨을, 또는 이것이 포함된 벡터 또는 세포로부터 단리됨을 의미하지 않는다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 뉴클레오타이드 단량체로 제조된 중합체성 또는 올리고머성 거대분자로서 이해된다. 뉴클레오타이드 단량체는 핵염기, 5탄당(예를 들면, 이에 한정되지 않는 리보스 또는 2'-데옥시리보스), 및 1 내지 3개의 포스페이트 그룹으로 구성된다. 전형적으로, 핵산은 개개의 뉴클레오타이드 단량체 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 핵산 분자는 리보핵산(RNA), 변형된 RNA, 데옥시리보핵산(DNA), 및 예컨대, RNA-DNA 하이브리드와 같은 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 핵산은 예컨대, 포스포디에스테르 방법(참고: 예를 들면, Uhlmann, E. & Peyman, A. (1990) Chemical Reviews, 90, 543-584)에 따라서, 예컨대, 화학적으로 합성될 수 있다.
용어 "ORF"로 약칭된 "개방 판독 프레임"은 본 발명의 맥락에서 아미노산의 연속된 스트링(string)으로 번역될 수 있는 뉴클레오타이드의 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로, ORF는 출발 코돈, 일반적으로 다수의 3개 뉴클레오타이드이지만, 제공된 판독 프레임내에 정지 코돈(TAG, TAA, TGA, UAG, UAA, 또는 UGA)을 함유하지 않는 길이를 갖는 후속된 영역을 함유한다. ORF는 단백질을 암호화하며 여기서 이것이 번역될 수 있는 아미노산은 펩타이드-연결된 쇄를 형성한다.
용어 "ORF"로 약칭된 "개방 판독 프레임"은 본 발명의 맥락에서 아미노산의 연속된 스트링(string)으로 번역될 수 있는 뉴클레오타이드의 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로, ORF는 출발 코돈, 일반적으로 다수의 3개 뉴클레오타이드이지만, 제공된 판독 프레임내에 정지 코돈(TAG, TAA, TGA, UAG, UAA, 또는 UGA)을 함유하지 않는 길이를 갖는 후속된 영역을 함유한다. ORF는 단백질을 암호화하며 여기서 이것이 번역될 수 있는 아미노산은 펩타이드-연결된 쇄를 형성한다.
삭제
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "단백질", "펩타이드", "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"는 전반에 걸쳐서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 본 발명의 맥락에서 천연적으로 존재하는 펩타이드, 예컨대, 천연적으로 존재하는 단백질 및 천연적으로 또는 비-천연적으로 존재하는 아미노산을 포함할 수 있는 합성된 펩타이드를 지칭하기 위해 사용된다. 펩타이드는 또한 천연적으로 또는 비-천연적으로 존재하는 아미노산의 측쇄 또는 유리 아미노 또는 카복시-말단을 변형시킴으로써 화학적으로 변형시킬 수 있다. 이러한 화학적 변형은 추가의 화학적 모이어티 뿐만 아니라 글리코실화와 같은, 아미노산의 측쇄내 작용 그룹의 변형을 포함한다. 펩타이드는 바람직하게는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 적어도 100개의 아미노산, 가장 바람직하게는 적어도 8개 또는 적어도 30개의 아미노산을 갖는 중합체이다.
"FSM"으로 약칭된 용어 "프레임-쉬프트 돌연변이(frame-shift mutation)"는 본 발명의 맥락에서 단백질을 암호화하는 OFR내 핵산 서열의 변경을 지칭하기 위해 사용되며, 이는 돌연변이의 하부의 개방 프레임의 변경을 야기하므로, 야생형 단백질과 비교하여 변경된 서열을 지닌 단백질을 야기한다. 프레임-쉬프트 돌연변이는, 다수의 뉴클레오타이드가 삽입되거나 결실되는 경우, 3으로 나누어질 수 없는 ORF를 생산한다. 전형적으로, 1 또는 2개의 뉴클레오타이드가 결실되거나 삽입되는 경우 FSM이 생성된다. 결실은 삽입보다 더 흔하다. 1개 또는 2개의 뉴클레오타이드가 ORF의 코돈내에서 결실되는 경우, 변경된 코돈은 영향받은 코돈의 3'의 1개 또는 2개의 뉴클레오타이드로 형성될 것이다. 이러한 변경된 코돈이 정지 코돈이 아닌 경우 ORF의 번역 생성물은 변경된 코돈 및 다음 정지 코돈까지 변경된 코돈의 대안적 ORF 3'에 의해 결정될 것이다. 1개 또는 2개의 뉴클레오타이드가 코돈내로 삽입된 경우 앞서의 뉴클레오타이드의 2개 또는 1개의 뉴클레오타이드 및 1개 또는 2개의 삽입된 뉴클레오타이드를 포함할 새로운 코돈이 생성된다. 이러한 신규한 코돈이 정지 코돈이 아닌 경우, ORF의 번역 생성물은 다음의 정지 코돈까지 신규한 코돈 및 신규한 코돈의 대안적 ORF 3'에 의해 결정될 것이다.
"FC"로 약칭된 용어 "프레임-쉬프트 코돈"은 본 발명의 맥락에서 야생형 서열과 비교하여 상이한 아미노산을 암호화하는 FSM의 3'에서 첫번째 코돈을 지칭하기 위해 사용된다.
"CFSM"으로 약칭된 용어 "FSM을 포함하는 핵산의 수집물"은 본 발명의 맥락에서 특정 MSI 암 유형, 예컨대, 결장직장, 자궁내막 또는 위암 또는 2개 이상의 MSI 암 또는 하기에 상세히 요약된 하나 이상의 기준에 따라 선택된 FSM의 소그룹에서 관찰된 모든 FSM을 나타낼 수 있는 FSM을 각각 포함하는 별개의 뉴클레오타이드 서열의 목록을 지칭하기 위해 사용된다.
"FSP"로 약칭된 용어 "프레임-쉬프트 펩타이드"는 본 발명의 맥락에서 FC로부터 출발하여 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물을 지칭하기 위해 사용된다.
"CFSP"로 약칭된 용어 "프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물"은 본 발명의 맥락에서 특히 MSI 암 유형, 예컨대, 결장직장, 자궁내막 또는 위암 또는 2개 이상의 MSI 암 또는 하기 상세히 요약된 하나 이상의 기준에 따라 선택된 FSP의 소그룹에서 관찰된 모든 FSP를 나타낼 수 있는 FSP의 아미노산 서열의 목록을 지칭하기 위해 사용된다.
"mFSP"로서 약칭된 용어 "변형된 FSP"는 본 발명의 맥락에서 FSP를 기반으로 하지만 특정 FSP가 암 백신 펩타이드 수집물을 형성하는 펩타이드의 수집물내로 포함시키기에 보다 적합하도록 하는 아미노산의 첨가 또는 결실에 의해 FSP와 비교하여 변형된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 지칭하기 위해 사용된다. 변형 및 특정 변형으로부터 유리할 수 있는 FSP를 선택하기 위한 기준은 하기 상세히 요약되어 있다.
"CVP"로 약칭된 용어 "암 백신 펩타이드 수집물"은 본 발명의 맥락에서 개개 펩타이드의 형태로 또는 서로 연결된 것으로서, FSP 및/또는 mFSP를 지칭하기 위해 사용된다. 바람직하게는 2개 이상의 상이한 FSP 및/또는 mFSP는 폴리펩타이드를 형성하는 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된다. 연결은 직접적으로 또는 하나 이상의 링커 아미노산, 예컨대, Gly, Ser, 또는 Ala와 같은 작은 굴곡성 아미노산을 통할 수 있다. 추가의 항원의 생성을 피하기 위해, 폴리펩타이드가 서로 직접 연결되는 것이 바람직하다. FSP 및/또는 mFSP를 함께 연결시켜 폴리펩타이드를 형성하는 것이 바람직하다. 매우 긴 mRNA의 번역 효능이 감소됨은 공지되어 있으므로, 전체 길이가 1,000개 아미노산 이상, 보다 바람직하게는 1,500개 아미노산 이상인 FSP 및 mFSP를 포함하는 CVP가 별도의 폴리펩타이드로 분할되는 것이 바람직하다. 예컨대, CVP가 약 6,000개 아미노산의 FSP 및/또는 mFSP를 포함하는 경우, FSP 및/또는 mFSP가 연결되어 총 길이가 약 1,500개 아미노산인 FSP 및/또는 mFSP를 각각 포함하는 4개의 별도의 폴리펩타이드를 형성하는 것이 바람직하다.
"MSI"로 약칭된 용어 "미세부수체 불안정성"은 미세부수체 영역 내 하나 이상의 반복 단위의 결실 또는 삽입으로 인하여 미세부수체의 길이 내 변경으로서 정의된다. 이는 동일한 개인으로부터의 정상/배선(germline) 세포 내 게놈 DNA와 비교하는 경우 종양 세포의 게놈 DNA 내 변경된 전체 길이와 신규의 미세부수체 대립유전자를 생성한다. 유전적 초돌연변이성(genetic hypermutability)의 이러한 조건은 손상된 DNA 미스매치 복구(mismatch repair: MMR)로부터 생성된다. MMR은 DNA 복제 동안 게놈성 DNA 내에서 발생하는 자발적 돌연변이를 수정하는 메커니즘이다. 전형적으로, 돌연변이는 짧은 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실의 단일 염기 미스매치이다. 후자의 2개는 ORF내에 발생하는 경우 및 삽입되거나 결실된 뉴클레오타이드 서열의 길이가 3으로 나누어지지 않는 경우 프레임쉬프트 돌연변이를 생성할 수 있다(참고: FSM의 상기 정의).
용어 "MSI 표현형"은 가장 흔히 GT/CA 반복체인, 반복된 뉴클레오타이드의 길이 내 변화의 진단을 지칭한다. 이러한 반복체는 건강한 대상체의 게놈 DNA 전체에서 발생하며 사람 게놈의 약 3%를 구성한다. 기술자는 샘플내에서 MSI 표현형을 결정하는 방법을 알고 있다. 바람직한 방법은 Promega(위스콘신주 매디슨 소재) MSI 분석 시스템(v 1.2), 미세부수체 불안정성에 있어서 국립 암 협회(National Cancer Institute(NCI) 워크숍 동안 확립된 가이드라인에 따른, 7개 마커의 종합 시험의 사용이다.
용어 "신생-에피토프"는 본 발명의 맥락에서 정상의/배선 세포내에서 존재하지 않지만 특히 MSI 표현형을 갖는 전암성 및/또는, 암성 세포내에서 존재하는 종양에 의해 암호화된 에피토프(epitope)를 지칭한다.
용어 "발현 카세트"는 본 발명의 맥락에서 발현될 적어도 하나의 핵산 서열, 예컨대, 전사 및 번역 조절 서열에 작동적으로 연결된, 본 발명의 CVP를 암호화하는 핵산 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산 분자를 지칭하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 발현 카세트는 제공된 유전자의 효율적인 발현을 위한 시스-조절되는 성분, 예를 들면, 프로모터, 개시-부위 및/또는 폴리아데닐화-부위를 포함한다. 바람직하게는, 발현 카세트는 환자의 세포내에서 핵산의 발현에 요구되는 추가의 성분 모두를 함유한다. 따라서, 대표적인 발현 카세트는 발현될 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 및 전사체, 리보소옴 결합 부위, 및 번역 종결의 효율적인 폴리아데닐화에 요구되는 신호를 함유한다. 카세트의 추가의 성분은 예를 들면, 인핸서(enhancer)를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 바람직하게는 또한 구조 유전자의 하부의 전사 말단 영역을 함유함으로써 효율적인 종결을 제공한다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있거나 상이한 유전자로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같이 용어 "작동적으로 연결된"은 성분들의 정렬을 지칭하며, 여기서 이렇게 기술된 구성성분은 이들의 일반적인 기능을 수행하도록 구성된다. 핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우 "작동적으로 연결된"다. 예를 들면, 프로모터는 이것이 하나 이상의 이식유전자(transgene)의 전사에 영향을 미치는 경우, 하나 이상의 이식유전자에 작동적으로 연결된다. 또한, 암호화 서열에 작동적으로 연결된 조절 성분은 암호화 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 대조군 성분은 이의 발현을 지시하도록 기능하지 않는 한, 이들은 암호화 서열과 연속적일 필요가 없다. 따라서, 예를 들어, 개재하는 아직 번역되지 않고 전사된 서열은 프로모터 서열과 암호화 서열 사이에 존재할 수 있으며 프로모터 서열은 여전히 암호화 서열에 "작동적으로 연결된" 것으로 고려될 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 본 발명의 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 부분인 하나의 핵산을 세포, 바람직하게는 포유동물 세포내로 도입될 수 있거나 도입할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 단백질의 혼합물을 지칭한다. 벡터의 예는 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 또는 인공 염색체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 벡터는 프로모터 및 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 부분인 하나의 핵산의 수집물을 적합한 숙주 세포내로 수송하는데 사용된다. 발현 벡터는 숙주 세포내에서 발현 벡터의 자가 복제를 촉진하는 "레플리콘(replicon)" 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유할 수 있다. 일단 숙주 세포내에 있는 경우, 발현 벡터는 숙주 염색체 DNA와는 별도로 또는 이와 동시에 복제할 수 있으며, 수개 카피의 벡터 및 이의 삽입된 DNA가 생성될 수 있다. 복제가 불가능한 발현 벡터가 사용되는 경우에 - 이는 흔히 안전성 이유를 위한 경우이다 - 벡터는 복제할 수 없지만 핵산의 단지 직접적인 발현을 지시할 수 있다. 발현 벡터의 유형에 따라서 발현 벡터는 세포로부터 손실될 수 있거나, 즉, 핵산에 의해 암호화된 CVP를 단지 일시적으로 발현하거나 또는, 세포내에서 안정해질 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 발현 카세트, 즉, mRNA 분자내로 핵산의 전사를 허용하는 필수 성분을 함유한다.
용어 "항원"은 본 발명의 맥락에서 면역 반응의 분자에 의해 인식된 임의의 구조, 예컨대, 항체, T 세포 수용체(TCR) 등을 지칭하기 위해 사용된다. 바람직한 항원은 특정 질환과 관련된 세포 단백질이다. 항원은 조정된 면역계의 고 가변성 항원 수용체(B-세포 수용체 또는 T-세포 수용체)에 의해 인식되며 체액 또는 세포 면역 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응을 유발하는 항원은 또한 면역원으로 지칭된다. 이들이 외부의 또는 세포성인 것에 상관없이, 세포내 단백질의 분획은 보다 작은 펩타이드로 가공되며 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 나타난다. 작은 펩타이드 단편이 T-세포 수용체에 의해 결합되는 경우, 세포 면역 반응이 유발된다.
항원 결정인자로서 또한 공지된 용어 "에피토프"는 본 발명의 맥락에서 항원의 분절, 바람직하게는 면역계의 분자에 의해 결합된 펩타이드, 예컨대, B-세포 수용체, T-세포 수용체 또는 항체를 지칭하는데 사용된다. 항체 또는 B 세포에 의해 결합된 에피토프는 "B-세포 에피토프"로 지칭되며, T 세포에 의해 결합된 에피토프는 "T 세포 에피토프"로 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "결합"은 바람직하게는 특이적인 결합에 관한 것이며, 이는 항체 또는 T 세포 수용체(TCR)와 1 x 105 M-1 이상, 바람직하게는 1 x 106 M-1, 1 x 107 M-1, 1 x 108 M-1 이상의 각각의 에피토프사이에 결합 상수를 지닌 결합으로서 정의된다. 기술자는 결합 상수를 결정하는 방법을 잘 인식하고 있다(참고: 예컨대, Caoili, S.E. (2012) Advances in Bioinformatics Vol. 2012). 바람직하게는, 에피토프에 대한 항체의 특이적인 결합은 항체의 Fab(단편, 항원 결합) 영역에 의해 매개되며, B-세포의 특이적인 결합은 B-세포 수용체에 의해 포함된 항체의 Fab 영역에 의해 매개되고 T-세포의 특이적인 결합은 T-세포 수용체의 가변(V) 영역에 의해 매개된다. T 세포 에피토프는 항원 제시 세포(antigen presenting cell)의 표면에 나타나며, 여기서 이들은 주요 조직적합성(Major Histocompatiblilty: MHC) 분자에 결합된다. MHC 부류 I, II 및 III 분자로 각각 명명된 MHC 분자의 적어도 3개의 상이한 부류가 존재한다. MHC-I 경로를 통해 나타난 에피토프는 세포독성 T 림프구(CD8+ 세포)에 의한 반응을 유발하는 반면, MHC-II 경로를 통해 나타난 에피토프는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포)에 의한 반응을 유발한다. MHC 제I 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 8 내지 11개 아미노산인 펩타이드이며, MHC 제II 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드이다. MHC 제III 부류 분자는 또한 당지질과 같은 비-펩타이드 에피토프를 나타낸다. 따라서, 용어 "T 세포 에피토프"는 바람직하게는 MHC 제I 부류 또는 MHC 제II 부류 분자에 의해 나타날 수 있는 길이가 8 내지 11개 또는 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산의 화학적으로 활성인 표면 그루핑(grouping)으로 이루어지며, 이는 당 측쇄를 수반하거나 수반하지 않을 수 있고 일반적으로 특이적인 3-차원 구조 특성 뿐만 아니라 특이적인 전하 특성도 갖는다. 구조적 및 비-구조적 에피토프는 후자에 대한 결합이 아닌 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재하에서 손실된다는 점에서 구분된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "연결 에피토프"는 주어진 CVP의 단리된 FSP, mFSP 및/또는 이의 항원성 단편 내에 존재하지 않지만 펩타이드 결합에 의한 2개의 펩타이드, 예컨대, 2개의 FSP인 에피토프의 연결시 형성된 아미노산 서열을 포함하는 에피토프를 지칭한다. 예를 들면, 8개의 연속된 아미노산을 지닌 조립된 펩타이드의 모든 잠재적인 연결 에피토프의 목록이 생성될 수 있으며, 여기서 연결 펩타이드 결합을 포함하는 첫번째 펩타이드의 1 내지 7개의 아미노산 및 두번째 펩타이드로부터의 7 내지 1개의 아미노산이 포함된다. 이러한 목록은 이후에 CVP의 모든 FSP 및 mFSP의 아미노산 서열과 비교하여 모든 잠재적인 연결 에피토프를 확인한다.
용어 "비-MSI 암 에피토프"는 암 세포내에서 특이적으로 발현되지만 FSM에 기인하지 않는 단백질의 에피토프를 지칭한다. 이러한 에피토프는 건강한 세포에서보다 암 세포내에서 적어도 10배 이상 풍부한 경우 특이적인 것으로 고려된다. 이러한 에피토프의 예는 이의 발현이 암 세포내에서 상향조절된 단백질, 예컨대, 흑색종내에서 타이로시나제 또는 유방암에서 Her-2 수용체, 또는 특정 암에서 돌연변이된 단백질, 예컨대, p53이다.
용어 "면역원성 적용범위(coverage)"는 백신이 환자에서 유발시키는 경향이 있는 예측된 수의 면역원성 에피토프를 지칭한다. 400개 아미노산의 누적된 길이에 대한 환자의 종양 속에 존재하는 FSP의 세트를 암호화하는 백신은 평균 3개의 면역원성 에피토프를 유발하는 것으로 예측되며 양호한 면역원성 적용범위를 제공한다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "이의 항원성 단편"은 항원, 바람직하게는 FSP 또는 mFSP의 단편을 지칭하며, 여기서 단편은 또한 항원성인데, 즉, 포유동물내에서 B 및/또는 T 세포 면역 반응을 유발할 수 있다. 바람직하게는 항원성의 "FSP 및/또는 mFSP의 단편"은 상기 및 하기에 보다 상세히 정의된 바와 같은 FSP 및 mFSP의 적어도 8개의 아미노산 길이의 연속된 스트레치이다. mFSP의 단편은 mFSP를 기반으로 하는 FSP의 적어도 4개의 아미노산을 포함한다.
용어 "CVP를 암호화하는 핵산의 수집물"은 본 발명의 맥락에서 CVP의 모든 FSP 및/또는 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하고, CVP의 모든 FSP 및/또는 mFSP를 포함하는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상, 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 암호화하는, 하나 이상의 연속된(consecutive) 핵산 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 용어는 일 구현예에서 CVP를 암호화하는 단일 핵산을 포함하며 다른 대부분의 극도의 구현예에서 핵산의 수집물은 각각의 FSP 및/또는 mFSP에 대한 별개의 핵산 또는 이의 항원성 단편을 포함한다.
본 발명의 맥락에 사용된 바와 같은 용어 "제조" 및 "조성물"은 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 VLP와 담체 및/또는 부형제의 제형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 나열됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "담체"는 이와 함께 치료학적으로 활성인 성분이 투여되는 희석제, 부형제, 계면활성제, 안정화제, 생리학적 완충 용액 또는 비히클과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 약리학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 액체 또는 고체일 수 있다. 액체 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일 속의 염수 용액, 예를 들면, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광 오일, 참깨 오일 등의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액에 대한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액은 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 적합한 약제학적 담체의 예는 이. 엠. 마틴(E. W. Martin)에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
적합한 약제학적 "부형제"는 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
"계면활성제"는 음이온성, 양이온성, 및 비-이온성 표면활성제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 도데실설페이트, 트리톤 X-100, 및 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
"안정화제"는 만니톨, 슈크로즈, 트레할로즈, 알부민뿐만 아니라, 프로테아제 및/또는 뉴클레아제 길항제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 내용에서 사용될 수 있는 "생리학적 완충제 용액"은 염화나트륨 용액, 탈염수 뿐만 아니라 적합한 유기 또는 무기 완충제 용액, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES 완충제 ([4 (2 하이드록시에틸)피페라지노]에탄설폰산) 또는 MOPS 완충제 (3 모르폴리노-1 프로판설폰산)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로 각각의 완충제의 선택은 바람직한 완충제 몰 농도에 의존한다. 포스페이트 완충제는 예를 들면, 주사 및 주입 용액용으로 적합하다.
용어 "보조제(adjuvant)"는 세포성 또는 체액성 수준에서 조성물의 활성 성분에 대한 면역 반응을 증강시키거나, 자극하거나, 활성화시키거나, 강화시키거나, 조절하는 제제를 지칭하는데, 예컨대, 면역원성 보조제는 실제 항원에 대한 면역계의 반응을 자극하지만 면역학적 효과 자체를 가지지 않는다. 이러한 보조제의 예는 무기 보조제(예컨대, 인산알루미늄 또는 수산화알루미늄과 같은 무기 금속염), 유기 보조제(예컨대, 사포닌 또는 스쿠알렌), 오일-기반 보조제(예컨대, 프루언트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant) 및 프루언트 불완전 보조제), 사이토킨(예컨대, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS, 및 INF-γ), 입자화된 보조제(예컨대, 면역-자극성 복합체(ISCOMS), 리포좀, 또는 생분해가능한 미세구), 비로좀(virosome), 세균 보조제(예컨대, 모노포스포릴 지질 A, 또는 무라밀 펩타이드), 합성 보조제(예컨대, 비-이온성 공중합체, 무라밀 펩타이드 유사체, 또는 합성 지질 A), 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 보조제(예컨대, 폴리아르기닌 또는 폴리라이신)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 제공된 치료제의 유효량은 제제의 특성, 투여 경로, 치료제를 제공받는 동물의 크기 및 종, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 각각의 개개 경우에서 유효량은 당해 분야에 확립된 방법에 따라 기술자에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 질병 또는 장애의 "치료하다", "치료하는", "치료" 또는 "요법(therapy)"은 다음 중 하나 이상을 달성함을 의미한다: (a) 장애의 중증도의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 증상적 특성의 발달의 제한 또는 방지; (c) 치료되는 장애(들)의 증상적 특징의 악화 억제; (d) 이미 장애(들)가 있는 개인에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 방지; 및 (e) 이미 장애(들)에 대한 증상이 있던 개인에서 증상의 재발의 제한 또는 방지.
발명의 양태 및 바람직한 구현예
제1 양태에서, 본 발명은 다음의 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 유전성 및 산발성 미세-부수체 불안정성(MSI) 암을 포함하는 암을 지니거나, 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하기 위한 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하는 방법에 관한 것이다:
(i) 각각이 프레임-쉬프트 돌연변이(FSM)를 포함하는 핵산의 수집물 (CFSM)을 선택하는 단계로서, 각각의 FSM은 각각의 상이한 환자의 적어도 M개의 암 샘플(CS) 중 하나 이상에 존재하며, 여기서 환자의 암은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하고;
여기서 선택된 FSM의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c) 및/또는 (d)를 충족하는 단계:
(a) FSM은 6개 이상의 뉴클레오타이드의 길이를 지닌 암호화 유전자(coding gene)의 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 속에 존재함;
(b) FSM은 1개의 뉴클레오타이드의 결실에 해당함;
(c) FSM을 포함한 DNA 서열분석 판독물(DNA sequencing read)의 수는, 매치된 정상 샘플(matched normal sample)과 비교하여 종양 샘플 속에서 유의적으로 더 높음(0.05 이하의 FDR-교정된 피셔 시험(Fisher test) p-값);
(d) FSM은, 매치된 정상 샘플 속에 25% 미만의 대립유전자 빈도로 존재함,
(ii) X개의 상이한 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)를 선택하는 단계로서, 여기서 각각의 선택된 FSP가, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈(codon)으로부터 시작되는, 적어도 4개의 아미노산 길이의 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물인 단계,
여기서 X는 적어도 20개, 보다 바람직하게는 적어도 35개이고 M은 적어도 5개이다.
제1 양태의 방법에 따른 FSP의 특정 수 및 유형을 선택함으로써, 다수의 FSP에 대한 T 세포의 유도는 백신접종(vaccination)에 의해 보증된다. 400개 aa 규칙에 기반하여 예측되는 T 세포 면역원성 에피토프 수는 400aa마다 적어도 하나의 면역원성 에피토프이며, 따라서 6021aa의 총 길이를 암호화하는 백신의 경우 적어도 16개이다. 본 발명자들은 실제로 마우스 모델에서 6021aa의 총 길이에 대한 209개 FSP를 사용한 백신접종이 376aa 마다 적어도 1개에 상응하는, 적어도 16개의 상이한 FSP에 대해 T 세포 반응을 유도할 수 있었음을 입증하였으며(도 9), 이는 면역원성 규칙을 확인한다. 펩타이드 백신접종과는 상이한, 유전 벡터를 기반으로 하는 선택된 백신접종 플랫폼은 개개 FSP의 면역원성이 백신 내에 존재하는 다른 FSP에 의해 억제되지 않음을 보증하였다. 본 발명자들은 마우스 모델에서 4개의 백신 벡터의 혼합물의 투여와 비교하여 4개의 백신 벡터 중 하나 만의 투여가 실질적으로 동일한 반응을 생성함을 나타냄으로써, 경쟁이 일어나지 않음을 입증하였다.
제1 양태에서, 본 발명은 다음의 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 유전성 및 산발성 미세-부수체 불안정성(MSI) 암을 포함하는 암을 지니거나, 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하기 위한 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하는 방법에 관한 것이다:
(i) 각각이 프레임-쉬프트 돌연변이(FSM)를 포함하는 핵산의 수집물 (CFSM)을 선택하는 단계로서, 각각의 FSM은 각각의 상이한 환자의 적어도 M개의 암 샘플(CS) 중 하나 이상에 존재하며, 여기서 환자의 암은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하고;
여기서 선택된 FSM의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c) 및/또는 (d)를 충족하는 단계:
(a) FSM은 6개 이상의 뉴클레오타이드의 길이를 지닌 암호화 유전자(coding gene)의 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 속에 존재함;
(b) FSM은 1개의 뉴클레오타이드의 결실에 해당함;
(c) FSM을 포함한 DNA 서열분석 판독물(DNA sequencing read)의 수는, 매치된 정상 샘플(matched normal sample)과 비교하여 종양 샘플 속에서 유의적으로 더 높음(0.05 이하의 FDR-교정된 피셔 시험(Fisher test) p-값);
(d) FSM은, 매치된 정상 샘플 속에 25% 미만의 대립유전자 빈도로 존재함,
(ii) X개의 상이한 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)를 선택하는 단계로서, 여기서 각각의 선택된 FSP가, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈(codon)으로부터 시작되는, 적어도 4개의 아미노산 길이의 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물인 단계,
여기서 X는 적어도 20개, 보다 바람직하게는 적어도 35개이고 M은 적어도 5개이다.
제1 양태의 방법에 따른 FSP의 특정 수 및 유형을 선택함으로써, 다수의 FSP에 대한 T 세포의 유도는 백신접종(vaccination)에 의해 보증된다. 400개 aa 규칙에 기반하여 예측되는 T 세포 면역원성 에피토프 수는 400aa마다 적어도 하나의 면역원성 에피토프이며, 따라서 6021aa의 총 길이를 암호화하는 백신의 경우 적어도 16개이다. 본 발명자들은 실제로 마우스 모델에서 6021aa의 총 길이에 대한 209개 FSP를 사용한 백신접종이 376aa 마다 적어도 1개에 상응하는, 적어도 16개의 상이한 FSP에 대해 T 세포 반응을 유도할 수 있었음을 입증하였으며(도 9), 이는 면역원성 규칙을 확인한다. 펩타이드 백신접종과는 상이한, 유전 벡터를 기반으로 하는 선택된 백신접종 플랫폼은 개개 FSP의 면역원성이 백신 내에 존재하는 다른 FSP에 의해 억제되지 않음을 보증하였다. 본 발명자들은 마우스 모델에서 4개의 백신 벡터의 혼합물의 투여와 비교하여 4개의 백신 벡터 중 하나 만의 투여가 실질적으로 동일한 반응을 생성함을 나타냄으로써, 경쟁이 일어나지 않음을 입증하였다.
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일 구현예에서, 단계 (ii)에서 선택된 FSP는 유전성 및 산발성 MSI 암을 포함하거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 암을 지닌 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용의 MSI CVP를 생산하기 위한 후보물 FSP로서 기술될 수 있다. "후보물"은 FSP가 잠재적으로 예방 또는 치료 효과를 가짐을 의미한다. 이는 선택 공정 및 이들의 구조를 기반으로 예측할 수 있다.
선택 기준 (c)는 주어진 FSM의 출현율(prevalence)이 건강한 대상체 또는 건강한 대상체들의 매치된 정상 샘플(matched normal sample)에서보다 하나 이상의 종양 샘플의 게놈 DNA에서 유의적으로 더 높음을, 즉, 더 우세함을 필요로 한다. 이러한 맥락에서 용어 "유의적으로 더 높은"은 야생형의 돌연변이되지 않은 MNR의 출현율과 비교하여 주어진 FSM의 출현율이, 0.1 이하, 보다 바람직하게는 0.05 이하, 보다 바람직하게는 0.01 이하 및 심지어 보다 바람직하게는 0.005 이하의 거짓-발견-율(false-discovery-rate: FDR) 교정된 피셔-시험 p-값에 따라, 정상 샘플과 비교하여 종양 샘플에서 유의적으로 더 높음을 의미한다. 건강한 조직에 대한 원치 않는 면역 반응의 자극의 경향성은 감소하므로 이러한 값이 낮을 수록 FSM이 CFSM 내에 포함시키기에 보다 적합하게 된다. 이러한 기준은 샘플로부터의 게놈 DNA 또는 cDNA를 서열분석함으로써 평가한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (c)를 충족하는 것이 바람직하다.
기준 (c)는 주어진 FSM의 상대적인 출현율에 관한 것이지만, 기준 (d)는 정상 샘플의 대립유전자(allele)에서 주어진 FSM의 절대 출현율에 관한 것이다. CFSM에 대해 선택된 FSM이 정상 샘플의 대립유전자에서 낮은 전체 출현율을 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 정상 샘플에서의 대립유전자 빈도는 40% 미만, 보다 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만, 보다 바람직하게는 25% 미만, 보다 바람직하게는 20% 미만 및 심지어 보다 바람직하게는 10% 미만이다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (d)를 충족하는 것이 바람직하다.
선택 기준 (c)는 주어진 FSM의 출현율(prevalence)이 건강한 대상체 또는 건강한 대상체들의 매치된 정상 샘플(matched normal sample)에서보다 하나 이상의 종양 샘플의 게놈 DNA에서 유의적으로 더 높음을, 즉, 더 우세함을 필요로 한다. 이러한 맥락에서 용어 "유의적으로 더 높은"은 야생형의 돌연변이되지 않은 MNR의 출현율과 비교하여 주어진 FSM의 출현율이, 0.1 이하, 보다 바람직하게는 0.05 이하, 보다 바람직하게는 0.01 이하 및 심지어 보다 바람직하게는 0.005 이하의 거짓-발견-율(false-discovery-rate: FDR) 교정된 피셔-시험 p-값에 따라, 정상 샘플과 비교하여 종양 샘플에서 유의적으로 더 높음을 의미한다. 건강한 조직에 대한 원치 않는 면역 반응의 자극의 경향성은 감소하므로 이러한 값이 낮을 수록 FSM이 CFSM 내에 포함시키기에 보다 적합하게 된다. 이러한 기준은 샘플로부터의 게놈 DNA 또는 cDNA를 서열분석함으로써 평가한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (c)를 충족하는 것이 바람직하다.
기준 (c)는 주어진 FSM의 상대적인 출현율에 관한 것이지만, 기준 (d)는 정상 샘플의 대립유전자(allele)에서 주어진 FSM의 절대 출현율에 관한 것이다. CFSM에 대해 선택된 FSM이 정상 샘플의 대립유전자에서 낮은 전체 출현율을 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 정상 샘플에서의 대립유전자 빈도는 40% 미만, 보다 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만, 보다 바람직하게는 25% 미만, 보다 바람직하게는 20% 미만 및 심지어 보다 바람직하게는 10% 미만이다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (d)를 충족하는 것이 바람직하다.
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CFSM에 대해 선택된 FSM이 기준 (c) 및 (d) 둘 다를 충족하는 것이 바람직하다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (c) 및 (d)를 충족하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 적어도 50%가 또한 기준 (a) 및/또는 (b)를 충족하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, CFSM에 대해 선택된 FSM은 기준 (a)를 충족한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (a)를 충족하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, CFSM에 대해 선택된 FSM은 기준 (b)를 충족한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (b)를 충족하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, CFSM에 대해 선택된 FSM은 기준 (a), (c) 및 (d)를 충족한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (a), (c) 및 (d)를 충족하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서 CFSM에 대해 선택된 FSM은 기준 (b), (c) 및 (d)를 충족한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (b), (c) 및 (d)를 충족하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서 CFSM에 대해 선택된 FSM은 기준 (a), (b), (c) 및 (d)를 충족한다. CFSM에 대해 선택된 FSM의 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 100%가 기준 (a), (b), (c) 및 (d)를 충족하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 특정 환자 뿐만 아니라 MSI 암을 지닌 많은 상이한 환자의 MSI 암을 치료하기에 적합한, 즉, MSI 암의 치료를 위한 범용 CVP인 CVP를 제공한다. 동일한 이유로, MSI 암의 발달에 대해 예방 효과를 갖는 것이 또한 적합할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 FSM의 선택은 단지 1명의 환자로부터의 암 샘플의 분석을 기반으로 하는 것이 아니라 상이한 환자로부터의 수개의 암 샘플의 정보를 사용한다. 적절한 다양성을 수득하기 위하여 상이한 환자의 적어도 5개의 암 샘플(CS)을 분석하여 FSM을 결정한다. 상기 요약한 바와 같이, 이는 바람직하게는 전체 게놈 서열분석에 의해, 진유전체(exome) 서열분석에 의해 또는 샘플로부터 단리된 mRNA로부터 생성된 cDNA의 서열분석에 의해 수행된다. 암 샘플은 MSI 암을 가진 환자로부터의 것이 사용된다. 이는 암 샘플 속에 포함된 세포 내 MSI 표현형을 검출함으로써 확인할 수 있다. CS는 동일한 MSI 암일 수 있는데, 즉, 동일한 조직으로부터 기원할 수 있거나 2개 이상의 상이한 MSI 암으로부터 기원할 수 있다. 이는 2개 이상의 상이한 MSI 암의 MIS 암의 CS를 선택 공정에서 사용하는 경우 특히 바람직하고 특히 광범위하게 이용가능한 CVP를 제공한다. 이로부터 샘플이 유래되는 바람직한 MSI 암은 결장직장암 및 위암, 결장직장암 및 자궁내막암, 위암 및 자궁내막암 및 위암, 결장직장암 및 자궁내막암이다.
FSM을 기반으로 요약된 선택 공정은 또한 FSM을 포함하는 특정 핵산에 의해 암호화된 FSP를 기반으로 수행할 수 있는데, 즉, 기준 (c) 및 (d)는 또한 핵산 서열보다는 각각의 암호화된 아미노산 서열을 비교함으로써 평가할 수 있다. 암 또는 정상 샘플내에서 FSM의 존재를 또한 야생형 단백질 서열의 C-말단보다는 C-말단에서 FSP를 포함하는 암호화된 단백질 아미노산 서열의 수를 결정함으로써 평가할 수 있음이 통상의 기술자에게 바로 명백하다.
본 발명자들은 또한 다음의 기준 중 하나 이상을 사용함으로써 CFSP 내에 포함되는 FSP를 선택하는 것을 고려한다:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort) 내의 정상 조직내에서 2% 미만으로 관찰됨.
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort) 내의 정상 조직내에서 2% 미만으로 관찰됨.
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바람직하게는, CFSP내에 포함된 FSP의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족한다. CFSP에 대해 선택된 FSP의 60%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하고, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 70%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하며, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 80%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하며, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 90%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하며, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 95%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하고 가장 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 100%가 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족한다.
기준 (a)와 관련하여, FSP는 FSM에 의해 암호화되고, FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물 중 일부인 특정 암 유형의 CS의 서브세트에 대해 관찰되는 CF로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 적어도 5%, CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 바람직하게는 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%, 보다 바람직하게는 적어도 35%, 보다 바람직하게는 적어도 40%인 것이 바람직하다.
기준 (b)와 관련하여, FSP를 암호화하는 FSM를 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준이, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수(percentile), 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내인 것이 바람직하다. FSP의 상대적인 풍부성이 더 높을 수록 면역 반응의 유도가 MSI 암의 치료 또는 예방에 있어서 더 효과적일 경향이 있다. 단지 명확성을 위하여 어구 "상위 80번째 백분위수"는 최대로 발현된 mRNA를 포함하는 수준 이내의 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 19% 만을 배제한다. 따라서, "상위 30번째 백분위"는 최대 발현된 mRNA를 포함하는 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 69%는 배제한다.
기준 (a) 및 (b)의 바람직한 조합은 적어도 5%의 CF이며, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 10%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 15%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의, 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 20%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다.
기준 (c)와 관련하여, FSP를 생성하는 FSM가 암이 없는 대상체의 집단에서의 정상 조직 내에서 2% 미만, 보다 바람직하게는 1.9% 미만, 1.8% 미만, 1.7% 미만, 1.6% 미만, 1.5% 미만, 1.4% 미만, 1.3% 미만, 1.2% 미만, 1.1% 미만, 1.0% 미만으로 관찰된다.
기준 (a)와 관련하여, FSP는 FSM에 의해 암호화되고, FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물 중 일부인 특정 암 유형의 CS의 서브세트에 대해 관찰되는 CF로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 적어도 5%, CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 바람직하게는 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%, 보다 바람직하게는 적어도 35%, 보다 바람직하게는 적어도 40%인 것이 바람직하다.
기준 (b)와 관련하여, FSP를 암호화하는 FSM를 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준이, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수(percentile), 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내인 것이 바람직하다. FSP의 상대적인 풍부성이 더 높을 수록 면역 반응의 유도가 MSI 암의 치료 또는 예방에 있어서 더 효과적일 경향이 있다. 단지 명확성을 위하여 어구 "상위 80번째 백분위수"는 최대로 발현된 mRNA를 포함하는 수준 이내의 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 19% 만을 배제한다. 따라서, "상위 30번째 백분위"는 최대 발현된 mRNA를 포함하는 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 69%는 배제한다.
기준 (a) 및 (b)의 바람직한 조합은 적어도 5%의 CF이며, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 10%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 15%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의, 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 20%의 CF이고 FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다.
기준 (c)와 관련하여, FSP를 생성하는 FSM가 암이 없는 대상체의 집단에서의 정상 조직 내에서 2% 미만, 보다 바람직하게는 1.9% 미만, 1.8% 미만, 1.7% 미만, 1.6% 미만, 1.5% 미만, 1.4% 미만, 1.3% 미만, 1.2% 미만, 1.1% 미만, 1.0% 미만으로 관찰된다.
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본 발명의 제1 양태의 방법의 바람직한 구현예에서:
(i) CS는 MSI 종양, 바람직하게는 결장직장 암 및/또는 위암 및/또는 자궁내막 암, 보다 바람직하게는 결장직장 암, 위암 및 자궁내막 암을 가진 환자로부터 유래되고/되거나;
(ii) M은 적어도 30, 바람직하게는 적어도 50, 보다 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 가장 바람직하게는 적어도 300이고/이거나;
(iii) X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이다.
바람직하게는, M은 적어도 30이고 X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 보다 바람직하게는 적어도 300이고, 바람직하게는, M은 적어도 50이며 X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, M은 적어도 100이며 X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, M은 적어도 200이며 X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, 심지어 보다 바람직하게는 M은 적어도 300이며 X는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이다.
샘플 수 M의 증가는 CVP의 보다 광범위한, 즉, 보다 범용인 적용능을 확인한다. 그러나, FSM의 통계적 분포로 인하여, 특정 MSI 암 유형에서 발생하는 모든 FSM의 결정의 완성도는 주어진 수의 샘플에 대해 점근적으로 최대에 이를 것이다. 따라서, 특정 MSI 암 유형의 400개 초과의 샘플을 포함해도, 어떠한 유의적인 개선도 수득되지 않는다. MSI 암 유형에 존재하는 FSM의 광범위한 적용범위를 개선시키기 위하여, 2개 이상의 MSI 암의 CS를 사용하는 것이 바람직하다. 치료 및 예방에 대해 동시에 처리할 수 있는 바람직한 MSI 암은 결장직장 암, 및 위암, 결장직장 암 및 자궁내막 암, 위암 및 자궁내막 암, 및 결장직장 암, 위암 및 자궁내막 암이다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, CVP에 포함된 펩타이드의 아미노산 서열 또는 CVP에 포함된 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 결정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 본 발명의 제1 양태에 따라 선택된 CFSP로부터 적어도 Y개의 FSP 또는 이의 항원성 단편을 선택하는 단계;
(b) 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속된 스트레치(stretch)를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 야생형(wt) 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열을 변형시키는 단계로서,
여기서 (i)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 FSP의 바로 상부(immediately upstream)에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1, 2, 3, 또는 4개, 바람직하게는 4개의 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되고 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산 길이를 지닌 FSP는 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되고; 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산의 길이를 지닌 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되는, 단계;
여기서 CVP의 아미노산 서열은, 단계 a)에서 선택되고/되거나 단계 (b)에서 변형된 FSP 또는 이의 단편의 아미노산 서열을 포함하고;
여기서 Y는 적어도 20, 보다 바람직하게는 적어도 35이다.
제2 양태의 맥락에서, 용어 "결정하는"은 단계 (b)로부터 즉시 명확하므로, 펩타이드의 서열을 (예컨대, 서열분석에 의해) "확인하는(identifying)”의 의미로서가 아니라 "정의하는(defining)", 고정시키는(fixing)", "체계화하는(codifying)" 또는 "변형시키는(modifying)"의 의미로서 사용됨을 주목한다.
샘플 수 M의 증가는 CVP의 보다 광범위한, 즉, 보다 범용인 적용능을 확인한다. 그러나, FSM의 통계적 분포로 인하여, 특정 MSI 암 유형에서 발생하는 모든 FSM의 결정의 완성도는 주어진 수의 샘플에 대해 점근적으로 최대에 이를 것이다. 따라서, 특정 MSI 암 유형의 400개 초과의 샘플을 포함해도, 어떠한 유의적인 개선도 수득되지 않는다. MSI 암 유형에 존재하는 FSM의 광범위한 적용범위를 개선시키기 위하여, 2개 이상의 MSI 암의 CS를 사용하는 것이 바람직하다. 치료 및 예방에 대해 동시에 처리할 수 있는 바람직한 MSI 암은 결장직장 암, 및 위암, 결장직장 암 및 자궁내막 암, 위암 및 자궁내막 암, 및 결장직장 암, 위암 및 자궁내막 암이다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, CVP에 포함된 펩타이드의 아미노산 서열 또는 CVP에 포함된 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 결정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 본 발명의 제1 양태에 따라 선택된 CFSP로부터 적어도 Y개의 FSP 또는 이의 항원성 단편을 선택하는 단계;
(b) 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속된 스트레치(stretch)를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 야생형(wt) 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열을 변형시키는 단계로서,
여기서 (i)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 FSP의 바로 상부(immediately upstream)에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1, 2, 3, 또는 4개, 바람직하게는 4개의 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되고 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산 길이를 지닌 FSP는 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되고; 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산의 길이를 지닌 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되는, 단계;
여기서 CVP의 아미노산 서열은, 단계 a)에서 선택되고/되거나 단계 (b)에서 변형된 FSP 또는 이의 단편의 아미노산 서열을 포함하고;
여기서 Y는 적어도 20, 보다 바람직하게는 적어도 35이다.
제2 양태의 맥락에서, 용어 "결정하는"은 단계 (b)로부터 즉시 명확하므로, 펩타이드의 서열을 (예컨대, 서열분석에 의해) "확인하는(identifying)”의 의미로서가 아니라 "정의하는(defining)", 고정시키는(fixing)", "체계화하는(codifying)" 또는 "변형시키는(modifying)"의 의미로서 사용됨을 주목한다.
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일 구현예에서, 단계 (b)에서 변형된 FSP의 적어도 하나는 i) 면역원성이거나 면역원성인 것으로 예측되고 ii) 환자 종양에 존재하거나 존재하는 것으로 예측된다. 바람직하게는, 이러한 FSP의 면역원성은 선택되거나 변형된 다른 FSP에 의해 억제되지 않는다.
추가의 구현예에서, 단계 (b)에서 변형된 FSP는 유전성 및 산발성 MSI 암을 포함하는 암을 갖거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI CVP를 생산하기 위한 후보물 FSP이다.
단계 (b)에 따른 FSP의 변형은 FSP의 항원성을 개선시키기 위한 목적으로 제공된다. 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 50%가 변형되고, 보다 바람직하게는 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 60%가 변형되며, 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 70%가 변형되고, 보다 바람직하게는 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 80%가 변형되며, 보다 바람직하게는 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 90%가 변형되고, 보다 바람직하게는 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 95%가 변형되며, 가장 바람직하게는 기준 (i), (ii), (iii), (i)+(ii), (i)+(iii), (ii)+(iii), 또는 (i)+(ii)+(iii)을 충족하는 FSP의 적어도 100%가 변형되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서, FSP 및 mFSP의 선택은 단계 (a)에서 수행되며, 여기서 FSP는 CFSP로부터 연이어 선택되고 각각의 선택 단계에서, 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에서 역치 값에 이르도록 총 FSP 아미노산 길이의 누적량(CAFSPL)을 증가시키는 새로운 FSP가 CFSP로부터 선택되고, 임의로, CAFSPL이 여전히 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에 대한 CAFSPL이 둘 이상의 FSP에 의해 증가할 경우, 최고 점수를 지닌 FSP가 선택된다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서:
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL이, CVP의 이미 일부분인 FSP의 아미노산 길이 및 상응하는 FSM이 상기 암 샘플 속에 존재하는 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 여기서 역치 값이 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 여기서 점수는, 임의로 CF가 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만, 보다 바람직하게는 3% 미만인 암 유형으로부터의 CS 내 FSM을 계수함이 없이, FSP의 아미노산 길이와, FSP를 생성하는 FSM이 CS 내에서 관찰되는 전체적인 빈도 사이의 곱(product)으로서 정의되고/되거나;
(iv) 여기서 암 샘플의 서브세트는 종양 유형으로부터의 모든 암 샘플을 포함하고 여기서 FSM는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상 또는 15% 이상의 CF로 존재하고/하거나;
(v) 여기서 5% 미만의 전체적인 빈도로 FSM에 의해 생성된 FSP는 선택으로부터 배제되고/되거나;
(vi) 여기서 CVP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 역치 값(TV) 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 또는 CVP 내에 존재하는 모든 FSP의 누적 길이가 V개 아미노산의 최대 값에 도달할 때까지 새로운 FSP 및/또는 변형된 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(vii) 여기서 동일한 FSM으로부터 유래된 FSP는 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진(combined) 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서, FSP 및 mFSP의 선택은 단계 (a)에서 수행되며, 여기서 FSP는 CFSP로부터 연이어 선택되고 각각의 선택 단계에서, 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에서 역치 값에 이르도록 총 FSP 아미노산 길이의 누적량(CAFSPL)을 증가시키는 새로운 FSP가 CFSP로부터 선택되고, 임의로, CAFSPL이 여전히 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에 대한 CAFSPL이 둘 이상의 FSP에 의해 증가할 경우, 최고 점수를 지닌 FSP가 선택된다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서:
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL이, CVP의 이미 일부분인 FSP의 아미노산 길이 및 상응하는 FSM이 상기 암 샘플 속에 존재하는 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 여기서 역치 값이 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 여기서 점수는, 임의로 CF가 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만, 보다 바람직하게는 3% 미만인 암 유형으로부터의 CS 내 FSM을 계수함이 없이, FSP의 아미노산 길이와, FSP를 생성하는 FSM이 CS 내에서 관찰되는 전체적인 빈도 사이의 곱(product)으로서 정의되고/되거나;
(iv) 여기서 암 샘플의 서브세트는 종양 유형으로부터의 모든 암 샘플을 포함하고 여기서 FSM는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상 또는 15% 이상의 CF로 존재하고/하거나;
(v) 여기서 5% 미만의 전체적인 빈도로 FSM에 의해 생성된 FSP는 선택으로부터 배제되고/되거나;
(vi) 여기서 CVP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 역치 값(TV) 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 또는 CVP 내에 존재하는 모든 FSP의 누적 길이가 V개 아미노산의 최대 값에 도달할 때까지 새로운 FSP 및/또는 변형된 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(vii) 여기서 동일한 FSM으로부터 유래된 FSP는 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진(combined) 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
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기준 (i) 내지 (vii)은 하나 이상의 유형의 MSI 암을 지닌 환자의 집단에게 고 면역원성 적용범위를 제공함으로써 CVP에 대해 선택된 FSP의 범용성을 개선시킬 목적을 제공한다. 또한, 기준 (vi)은 또한 백신 속에 암호화될 수 있는 항원의 총량을 제한함으로써 실질적으로 실현가능한 CVP를 선택하도록 한다. 점수매김 시스템의 사용은 보다 높은 관찰된 빈도(따라서 다수의 환자 내에 존재하는 것으로 예측됨) 및 보다 긴 총 아미노산 길이(즉, 보다 높은 총 면역원성 잠내능을 지닌 FSP)를 지닌 FSP가 바람직하게는 CVP 내에 포함되는 것을 보증한다.
바람직한 구현예에서, 기준 (i)+(iii)+(vi)는 FSP의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%를 충족한다.
따라서, 적어도 50%의 FSP가 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 적어도 60%의 FSP는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 적어도 70%의 FSP는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준(i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준(i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 적어도 80%의 FSP는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 적어도 90%의 FSP는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되고, 가장 바람직하게는 100%의 FSP는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택된다.
점수가 또한 예를 들면, FSP를 생성하는 FSM의 전체적인 빈도, FSP의 길이 또는 상호간의 길이(reciprocal length)만을 기반으로, 또는 암-특이적인 점수의 합으로, 또는 점수의 계산으로부터 하나 이상의 암 유형을 배제한 후, 대안적 방식으로 정의될 수 있음이 기술자에게 즉시 명백하다. 대안적 점수는 또한 각각의 FSP 내에 예측된 MHC 제I 및/또는 제II 에피토프의 수를 추가로 포함하거나 전적으로 기반으로 한다. 기준 (vii)은 FSM을 포함하는 특정 mRNA 동형(isoform)의 발현 수준이 공지되어 있는 경우 변형될 수 있음이 기술자에게 또한 즉시 명백하다. 이러한 경우에, 동일한 FSM에 의해 생성된 하나 이상의 FSP는 선택으로부터 배제될 수 있거나 FSM을 포함하는 개개 mRNA 동형으로부터 발생된 FSP의 점수는 동형의 관찰된 상대적인 발현 수준에 따라 가중(weight)될 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서:
(i) CVP 내 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용 가능하지 않을 때까지, 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(ii) 동일한 FSM으로부터 유래된 FSP가 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
점수가 또한 예를 들면, FSP를 생성하는 FSM의 전체적인 빈도, FSP의 길이 또는 상호간의 길이(reciprocal length)만을 기반으로, 또는 암-특이적인 점수의 합으로, 또는 점수의 계산으로부터 하나 이상의 암 유형을 배제한 후, 대안적 방식으로 정의될 수 있음이 기술자에게 즉시 명백하다. 대안적 점수는 또한 각각의 FSP 내에 예측된 MHC 제I 및/또는 제II 에피토프의 수를 추가로 포함하거나 전적으로 기반으로 한다. 기준 (vii)은 FSM을 포함하는 특정 mRNA 동형(isoform)의 발현 수준이 공지되어 있는 경우 변형될 수 있음이 기술자에게 또한 즉시 명백하다. 이러한 경우에, 동일한 FSM에 의해 생성된 하나 이상의 FSP는 선택으로부터 배제될 수 있거나 FSM을 포함하는 개개 mRNA 동형으로부터 발생된 FSP의 점수는 동형의 관찰된 상대적인 발현 수준에 따라 가중(weight)될 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서:
(i) CVP 내 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용 가능하지 않을 때까지, 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(ii) 동일한 FSM으로부터 유래된 FSP가 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
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본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서
(a) TV는 적어도 400개 아미노산, 바람직하게는 적어도 600개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 800개 아미노산이거나;
(b) TV는:
(i) 결장직장 암 및 위암의 경우 적어도 400개 아미노산, 바람직하게는 적어도 600개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 800개 아미노산이고;
(ii) 자궁내막 암의 경우 적어도 200개 아미노산, 바람직하게는 적어도 300개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 400개 아미노산이다.
TV의 값은 선택이 상이한 유형의 암, 예컨대, 결장직장 암, 위암, 자궁내막 암, 소장 암, 간담즙성 관 암, 간암, 신경내분비 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁 육종, 뇌 암 및/또는 피부 암으로부터의 샘플의 조합을 포함하는 CS에서 수행되는 임의의 상황으로 연장시킬 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 즉시 명확하다.
본 발명의 제2 양태의 바람직한 구현예에서:
(i) CVP는 CFSP로부터 선택된 각각의 FSP의 적어도 4개의 아미노산을 포함하고/하거나;
(ii) Y는 CVP의 일부인 모든 펩타이드의 누적 아미노산 길이 V가 적어도 280개 아미노산, 바람직하게는 적어도 6000개 아미노산이도록 선택되며;
(iii) Y는 적어도 35, 바람직하게는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200이고/이거나
(iv) CVP가, 서열 번호 1 내지 1087에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되는 FSP 및/또는 mFSP, 바람직하게는 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되는 FSP 및/또는 mFSP를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은
(i) 본 발명의 제2 양태의 방법에서 결정된 아미노산 또는 핵산 서열 정보를 수득하는 단계; 및
(ii) 하나 이상의 폴리펩타이드 중의 CVP의 아미노산 서열 또는 이러한 서열을 지닌 핵산의 수집물을 합성하고 임의로 핵산의 수집물을 하나 이상의 발현 카세트 및/또는 발현 벡터의 수집물내로 삽입시키는 단계를 포함하는, CVP 또는 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
(iv) CVP가, 서열 번호 1 내지 1087에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되는 FSP 및/또는 mFSP, 바람직하게는 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되는 FSP 및/또는 mFSP를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은
(i) 본 발명의 제2 양태의 방법에서 결정된 아미노산 또는 핵산 서열 정보를 수득하는 단계; 및
(ii) 하나 이상의 폴리펩타이드 중의 CVP의 아미노산 서열 또는 이러한 서열을 지닌 핵산의 수집물을 합성하고 임의로 핵산의 수집물을 하나 이상의 발현 카세트 및/또는 발현 벡터의 수집물내로 삽입시키는 단계를 포함하는, CVP 또는 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
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FSP 및, 변형된 경우 mFSP, 또는 CVP의 이의 항원성 단편은 FSP 및, 변형된 경우 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 암호화하는 핵산의 수집물의 재조합 발현에 의해 또는 화학적 합성에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, CVP의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물의 합성은 고체 상에서 화학적 합성을 포함하는 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태의 방법에 의해 생산가능한 CVP 또는 상기 CVP의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물에 관한 것이다.
제5 양태에서, CVP는 Y개의 상이한 FSP 및/또는 mFSP 또는 길이가 적어도 8개의 아미노산인 FSP 및/또는 mFSP의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 각각의 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP는, 길이가 적어도 4개 아미노산인 경우에서의 FSM이 없는 상응하는 wt 핵산의 번역물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는 핵산을 함유하는 FSM의 단백질-암호화 분절의 단편 또는 완전한 번역 생성물이고,
여기서 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP의 적어도 50%는 다음의 기준:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort)내의 정상 조직 내에서 2% 미만으로 관찰됨
중 하나 이상을 충족하고,
여기서 다음의 기준:
(i) FC에 의해 암호화된 아미노산으로부터 시작되는 FSM을 포함하는 핵산에 의해 암호화된 FSP는 길이가 4 내지 9개의 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속적인 스트레치를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 wt 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열은, (i)에 따른 FSP의 경우에는, FSP의 바로 상부에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되며 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 경우에는, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 FSP가 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 경우에는, 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되며; 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되며;
여기서 Y는 적어도 20이고 보다 바람직하게는 적어도 35이며 M은 적어도 5이다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태의 방법에 의해 생산가능한 CVP 또는 상기 CVP의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물에 관한 것이다.
제5 양태에서, CVP는 Y개의 상이한 FSP 및/또는 mFSP 또는 길이가 적어도 8개의 아미노산인 FSP 및/또는 mFSP의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 각각의 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP는, 길이가 적어도 4개 아미노산인 경우에서의 FSM이 없는 상응하는 wt 핵산의 번역물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는 핵산을 함유하는 FSM의 단백질-암호화 분절의 단편 또는 완전한 번역 생성물이고,
여기서 FSP 또는 mFSP로 변형되는 FSP의 적어도 50%는 다음의 기준:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임; 및/또는
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및/또는
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort)내의 정상 조직 내에서 2% 미만으로 관찰됨
중 하나 이상을 충족하고,
여기서 다음의 기준:
(i) FC에 의해 암호화된 아미노산으로부터 시작되는 FSM을 포함하는 핵산에 의해 암호화된 FSP는 길이가 4 내지 9개의 아미노산임, 및/또는
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속적인 스트레치를 함유함, 및/또는
(iii) FSP가 wt 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열은, (i)에 따른 FSP의 경우에는, FSP의 바로 상부에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되며 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고/이거나; (ii)에 따른 FSP의 경우에는, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 FSP가 CVP로부터 배제되고/되거나; (iii)에 따른 FSP의 경우에는, 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되며; 연속된 스트레치의 제거 후 길이가 4개 미만의 아미노산인 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되며;
여기서 Y는 적어도 20이고 보다 바람직하게는 적어도 35이며 M은 적어도 5이다.
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바람직하게는, CVP에 포함된 FSP의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족한다. CFSP에 대해 선택된 FSP의 60%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하고, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 70%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하며, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 80%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하고, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 90%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하며, 보다 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 95%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족하고 가장 바람직하게는 CFSP에 대해 선택된 FSP의 적어도 100%는 기준 (a), (b), (c), (a)+(b), (a)+(c), (b)+(c) 또는 (a)+(b)+(c)를 충족한다.
기준 (a)와 관련하여 FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트에 대해 관찰되는 CF로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 적어도 10%, CS내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%, 보다 바람직하게는 적어도 35%, 보다 바람직하게는 적어도 40%인 것이 바람직하다.
기준 (b)와 관련하여, FSP를 암호화하는 FSM를 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준이, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내인 것이 바람직하다. FSP의 상대적인 풍부성이 더 높을 수록, 면역 반응의 유도가 MSI 암의 치료 또는 예방에 있어서 더 효과적일 경향이 있다. 단지 명확성을 위하여, 어구 "상위 80번째 백분위수"는 최대로 발현된 mRNA를 포함하는 수준 이내의 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 19% 만을 배제한다. 따라서, "상위 30번째 백분위수"는 최대 발현된 mRNA를 포함하는 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 69%는 배제한다.
기준 (a) 및 (b)의 바람직한 조합은 적어도 5%의 CF이며, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 10%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 15%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 20%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 수준을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다.
기준 (a)와 관련하여 FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트에 대해 관찰되는 CF로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 적어도 10%, CS내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%, 보다 바람직하게는 적어도 35%, 보다 바람직하게는 적어도 40%인 것이 바람직하다.
기준 (b)와 관련하여, FSP를 암호화하는 FSM를 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준이, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내인 것이 바람직하다. FSP의 상대적인 풍부성이 더 높을 수록, 면역 반응의 유도가 MSI 암의 치료 또는 예방에 있어서 더 효과적일 경향이 있다. 단지 명확성을 위하여, 어구 "상위 80번째 백분위수"는 최대로 발현된 mRNA를 포함하는 수준 이내의 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 19% 만을 배제한다. 따라서, "상위 30번째 백분위수"는 최대 발현된 mRNA를 포함하는 발현 수준을 갖는 모든 FSM을 지칭하며 mRNA의 최저로 발현된 69%는 배제한다.
기준 (a) 및 (b)의 바람직한 조합은 적어도 5%의 CF이며, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 10%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 15%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다. 기준 (a) 및 (b)의 다른 바람직한 조합은 적어도 20%의 CF이고, FSM을 지닌 유전자의 mRNA 발현 수준은, 바람직하게는 특정 유형의 암의, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 수준을 설명하는 분포의 상위 75번째 백분위수, 바람직하게는 상위 70번째 백분위수, 바람직하게는 상위 65번째 백분위수, 바람직하게는 상위 60번째 백분위수, 바람직하게는 상위 55번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 50번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 40번째 백분위수, 보다 바람직하게는 상위 30번째 백분위수 이내이다.
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기준 (c)와 관련하여, FSP를 생성하는 FSM가 암이 없는 대상체의 집단에서의 정상 조직내에서 2% 미만, 보다 바람직하게는 1.9% 미만, 1.8% 미만, 1.7% 미만, 1.6% 미만, 1.5% 미만, 1.4% 미만, 1.3% 미만, 1.2% 미만, 1.1% 미만, 1.0% 미만으로 관찰된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서:
(i) CS는 MSI 종양, 바람직하게는 결장직장 암 및/또는 위암 및/또는 자궁내막 암, 보다 바람직하게는 결장직장 암, 위암 및 자궁내막 암을 가진 환자로부터 유래되고/되거나;
(ii) M은 적어도 10, 바람직하게는 적어도 20, 바람직하게는 적어도 30, 바람직하게는 적어도 50, 보다 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 가장 바람직하게는 적어도 300이고/이거나;
(iii) Y는 적어도 35, 바람직하게는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200이고/이거나;
(iv) CVP는 각각의 FSP의 적어도 4개, 바람직하게는 적어도 6개, 보다 바람직하게는 적어도 8개의 아미노산을 포함하고/하거나;
(v) Y는 모든 FSP 및/또는 mFSP 또는 CVP의 일부인 이의 항원성 단편의 누적 아미노산 길이 V가 적어도 280개 아미노산, 바람직하게는 적어도 500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 1,000개 아미노산, 바람직하게는 적어도 1,500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 2,000개 아미노산, 바람직하게는 적어도 2,500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 3,000개 아미노산, 바람직하게는 적어도 3,500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 4,000개 아미노산, 바람직하게는 적어도 4,500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 5,000개 아미노산, 바람직하게는 적어도 5,500개 아미노산, 바람직하게는 적어도 6,000개 아미노산이도록 선택되고/되거나;
(vi) CVP의 FSP 및/또는 mFSP는, 서열 번호 1 내지 1087에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, M은 적어도 30이고 Y는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 보다 바람직하게는 적어도 300이고, 바람직하게는, M은 적어도 50이며 Y는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, M은 적어도 100이며 Y는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, M은 적어도 200이며 Y는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이고, 심지어 보다 바람직하게는 M은 적어도 300이며 Y는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 및 보다 바람직하게는 적어도 300이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 제5 양태의 CVP는 하나 이상의 비-MSI 암 특이적인 항원을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 이러한 항원은 치료될 하나 이상의 암 유형에 대해 또한 특이적이다.
바람직한 구현예에서, CVP의 FSP 및/또는 mFSP 또는 이의 항원성 단편의 적어도 35, 바람직하게는 적어도 50, 바람직하게는 적어도 100, 보다 바람직하게는 적어도 200, 보다 바람직하게는 적어도 209개는 서열 번호 1 내지 1087에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및/또는 mFSP의 그룹으로부터 선택된다.
서열 번호 1 내지 1087에 따른 FSP 및 mFSP는 MSI 종양, 특히 결장직장 암종, 위암 및 자궁내막 암의 예방 또는 치료를 위한 관련성의 감소되는 순서로 1 내지 1087로 배열되어 있다. 특히 적합한 서브세트는 서열 번호 1 내지 50, 1 내지 75, 1 내지 100, 1 내지 125, 1 내지 150, 1 내지 175, 1 내지 200, 특히 바람직하게는 1 내지 209, 1 내지 225, 1 내지 250, 1 내지 275, 1 내지 300, 1 내지 325, 1 내지 350 1 내지 375, 1 내지 400, 1 내지 450, 1 내지 500, 1 내지 550, 1 내지 600, 1 내지 650, 1 내지 700, 1 내지 750, 1 내지 800, 1 내지 850, 1 내지 900, 1 내지 950, 1 내지 1000, 1 내지 1050 또는 1 내지 1087의 아미노산 서열을 지닌 FSP 및 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진다. 서브세트가 정확하게 각각 나타낸 FSP 및/또는 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 것이 바람직하지만, 이러한 FSP 및/또는 mFSP의 1 내지 10%는 이의 활성에 있어서 임의의 실질적인 손실없이 세트로부터 빠질 수 있음이 기술자에 의해 이해된다. 유사하게, 및 "포함하는" 언어가 내포하는 바와 같이, 예컨대, 서열 번호 1 내지 200의 아미노산 서열을 포함하는 서브세트는 또한 1 내지 100개 이상의 서열 번호 201 내지 1087의 FSP 또는 mFSP 및/또는 하나 이상의 다른 FSP 또는 mFSP 또는 비-MSI 암 특이적인 항원을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서, CVP의 FSP는 CFSP로부터 연이어 선택되었고 여기서 각각의 선택 단계에서, 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에서 역치 값에 이르도록 CAFSPL을 증가시키는 새로운 FSP 또는 이의 항원성 단편이 CFSP로부터 선택되고, 임의로, CAFSPL이 여전히 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에 대한 CAFSPL이 둘 이상의 FSP에 의해 증가할 경우, 최고 점수를 지닌 FSP가 선택된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서:
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL은, CVP의 이미 부분인 FSP의 아미노산 길이 및 상응하는 FSM이 상기 암 샘플 속에 존재하는 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 역치 값은 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 점수는 FSP의 아미노산 길이와 FSP를 생성하는 FSM이 CS내에서 관찰된 전체 빈도 사이의 곱으로서 정의되고/되거나;
(iv) CFP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 역치 값(TV) 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/진행되거나;
(v) 여기서 동일한 FSM으로부터 기원하는 FSP는 개개 FSP의 점수의 합으로 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서,
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL은 CVP의 이미 일부인 FSP의 아미노산 길이 및 암 샘플 속에 존재하는 상응하는 FSM에 대한 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 여기서 역치 값은 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 여기서 점수는 CF가 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만 및 보다 바람직하게는 3% 미만인 암 유형으로부터의 암 샘플 내 FSM을 계수함이 없이, FSP의 아미노산 길이와 FSP를 생성하는 FSM의 전체 빈도 사이의 곱으로서 정의되고/되거나;
(iv) 여기서 암 샘플의 서브세트는 종양 유형으로부터의 모든 암 샘플을 포함하고 여기서 FSM은 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상 또는 15% 이상의 CF로 존재하고/하거나;
(v) 여기서 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만 및 보다 바람직하게는 3% 미만의 전체적인 빈도로 FSM에 의해 생성된 FSP가 선택으로부터 배제되고/되거나;
(vi) 여기서 CVP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 또는 CVP 내에 존재하는 모든 FSP의 누적 길이가 V개 아미노산의 최대 값에 도달할 때까지 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(vii) 여기서 동일한 FSM으로부터 유래되는 FSP는 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서, CVP의 FSP는 CFSP로부터 연이어 선택되었고 여기서 각각의 선택 단계에서, 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에서 역치 값에 이르도록 CAFSPL을 증가시키는 새로운 FSP 또는 이의 항원성 단편이 CFSP로부터 선택되고, 임의로, CAFSPL이 여전히 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에 대한 CAFSPL이 둘 이상의 FSP에 의해 증가할 경우, 최고 점수를 지닌 FSP가 선택된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서:
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL은, CVP의 이미 부분인 FSP의 아미노산 길이 및 상응하는 FSM이 상기 암 샘플 속에 존재하는 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 역치 값은 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 점수는 FSP의 아미노산 길이와 FSP를 생성하는 FSM이 CS내에서 관찰된 전체 빈도 사이의 곱으로서 정의되고/되거나;
(iv) CFP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 역치 값(TV) 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/진행되거나;
(v) 여기서 동일한 FSM으로부터 기원하는 FSP는 개개 FSP의 점수의 합으로 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서,
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL은 CVP의 이미 일부인 FSP의 아미노산 길이 및 암 샘플 속에 존재하는 상응하는 FSM에 대한 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정되고/되거나;
(ii) 여기서 역치 값은 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의되고/되거나;
(iii) 여기서 점수는 CF가 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만 및 보다 바람직하게는 3% 미만인 암 유형으로부터의 암 샘플 내 FSM을 계수함이 없이, FSP의 아미노산 길이와 FSP를 생성하는 FSM의 전체 빈도 사이의 곱으로서 정의되고/되거나;
(iv) 여기서 암 샘플의 서브세트는 종양 유형으로부터의 모든 암 샘플을 포함하고 여기서 FSM은 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상 또는 15% 이상의 CF로 존재하고/하거나;
(v) 여기서 5% 미만, 보다 바람직하게는 4% 미만 및 보다 바람직하게는 3% 미만의 전체적인 빈도로 FSM에 의해 생성된 FSP가 선택으로부터 배제되고/되거나;
(vi) 여기서 CVP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 또는 CVP 내에 존재하는 모든 FSP의 누적 길이가 V개 아미노산의 최대 값에 도달할 때까지 새로운 FSP의 첨가가 진행되고/되거나;
(vii) 여기서 동일한 FSM으로부터 유래되는 FSP는 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급된다.
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제5 양태에 따른 CVP는 제1 및 제2의 양태의 방법에 의해 설계될 수 있으며 따라서 선택 단계 및 제1 및 제2 양태에 관해 요약된 기준은 동일하게 사용되어 제5 양태의 CVP를 특징화시킬 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서 기준 (i)+(iii)+(vi)은 FSP의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%를 충족한다.
따라서, FSP의 적어도 50%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택됨이 바람직하며, 보다 바람직하게는 FSP의 적어도 60%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 FSP의 적어도 70%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며, 보다 바람직하게는 FSP의 적어도 80%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되고, 보다 바람직하게는 FSP의 적어도 90%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택되며,가장 바람직하게는 FSP의 100%는 바람직하게는 기준 (i)+(iii)+(vi)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(iii)+(v)+(vi) 또는 (i)+(iii)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(vi)+(vii), (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 보다 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi), (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(vi)+(vii), (i)+(ii)+(iii)+(v)+(vi)+(vii) 또는 (i)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로, 가장 바람직하게는 기준 (i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)+(vii)을 기반으로 선택된다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서, TV는:
(a) TV는 적어도 400개 아미노산, 바람직하게는 적어도 600개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 800개 아미노산이거나;
(b) TV는:
(i) 결장직장 암 및 위암의 경우 적어도 400개 아미노산, 바람직하게는 적어도 600개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 800개 아미노산이고;
(ii) 자궁내막 암의 경우 적어도 200개 아미노산, 바람직하게는 적어도 300개 아미노산, 보다 바람직하게는 적어도 400개 아미노산이다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서, CVP의 펩타이드는 별개이거나 적어도 2개의 FSP 및/또는 mFSP는 하나 이상의 폴리펩타이드 내에 포함된다. 2개 이상의 FSP 및/또는 mFSP가 폴리펩타이드에 연결되는 경우 펩타이드 결합과 직접, 즉 아미노산 링커의 부재 하에 이루어지는 것이 바람직하다.
또한, 수득되는 접합 서열(junction sequence)이 wt 사람 단백질 속에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유하는 지를, 폴리펩타이드내에 2개의 FSP 및/또는 mFSP를 연결시키기 전에 평가하는 것이 바람직하다. 그렇다면 이러한 2개의 펩타이드는 이러한 방식으로 연결되지 않는다. 따라서, 연결된 FSP 및/또는 mFSP의 수득되는 폴리펩타이드는 wt 사람 단백질 속에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유하지 않을 것이다. CVP 속에 포함된 FSP 및/또는 mFSP의 총 길이에 따라서, FSP 및/또는 mFSP는 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 폴리펩타이드 속에 포함될 수 있다.
본 발명자들은 서열 번호 1 내지 209의 209개 FSP 및 mFSP, 또는 이의 항원성 단편을 4개의 폴리펩타이드에 조립하였고 이것이 이러한 항원을 제공하는 특히 적합한 방식임을 발견하였다. 4개의 폴리펩타이드 내 서열 번호 1 내지 209의 FSP 및 mFSP의 바람직한 정렬은 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 또는 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)에 따른 아미노산 서열을 가지는 이하의 4개의 폴리펩타이드로 이루어지거나 이를 포함한다.
동일한 CVP, 즉 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하는 CVP의 투여의 후속 라운드에서, 예컨대, 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및 mFSP를 포함하는 폴리펩타이드는 상이한 순서로 정렬되는 것이 바람직하다. 이는 접합 에피토프(junctional epitope)에 대한 원치 않은 면역 반응을 최소화시킨다. 예를 들면, 폴리펩타이드 레이아웃 A와 폴리펩타이드 레이아웃 B, 레이아웃 A와 레이아웃 C, 레이아웃 A와 레이아웃 D, 레이아웃 B와 레이아웃 C, 레이아웃 B와 레이아웃 D, 레이아웃 C와 레이아웃 D, 레이아웃 A와 레이아웃 B 및 레이아웃 C, 레이아웃 A와 레이아웃 B 및 레이아웃 D, 레이아웃 B와 레이아웃 C 및 레이아웃 D, 레이아웃 A와 레이아웃 B, 레이아웃 C 및 레이아웃 D에서 CVP의 투여를 조합하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 폴리펩타이드의 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 상이한 레이아웃을 포함하며, 여기서 각각의 세트는 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편으로 이루어지거나 이를 포함하는, 즉 동일한 CVP인 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 각각의 세트 사이의 차이는 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편의 아미노산 서열이 아니라, 각각의 수의 폴리펩타이드 내 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편의 정렬(arrangement)이다. 이는 특히 주어진 CVP가, 2개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 3개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 4개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 5개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 상이한 레이아웃은 다른 레이아웃으로부터 상이한 접합 서열에 의해 구별되는데, 즉, 2개의 레이아웃은 다음 FSP 또는 mFSP까지 하나의 FSP 또는 mFSP의 동일한 N- 내지 C-말단 연결 사이에 연결을 포함하지 않는다.
본 발명자들은 서열 번호 1 내지 209의 209개 FSP 및 mFSP, 또는 이의 항원성 단편을 4개의 폴리펩타이드에 조립하였고 이것이 이러한 항원을 제공하는 특히 적합한 방식임을 발견하였다. 4개의 폴리펩타이드 내 서열 번호 1 내지 209의 FSP 및 mFSP의 바람직한 정렬은 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 또는 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)에 따른 아미노산 서열을 가지는 이하의 4개의 폴리펩타이드로 이루어지거나 이를 포함한다.
동일한 CVP, 즉 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하는 CVP의 투여의 후속 라운드에서, 예컨대, 서열 번호 1 내지 209에 따른 FSP 및 mFSP를 포함하는 폴리펩타이드는 상이한 순서로 정렬되는 것이 바람직하다. 이는 접합 에피토프(junctional epitope)에 대한 원치 않은 면역 반응을 최소화시킨다. 예를 들면, 폴리펩타이드 레이아웃 A와 폴리펩타이드 레이아웃 B, 레이아웃 A와 레이아웃 C, 레이아웃 A와 레이아웃 D, 레이아웃 B와 레이아웃 C, 레이아웃 B와 레이아웃 D, 레이아웃 C와 레이아웃 D, 레이아웃 A와 레이아웃 B 및 레이아웃 C, 레이아웃 A와 레이아웃 B 및 레이아웃 D, 레이아웃 B와 레이아웃 C 및 레이아웃 D, 레이아웃 A와 레이아웃 B, 레이아웃 C 및 레이아웃 D에서 CVP의 투여를 조합하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 폴리펩타이드의 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 상이한 레이아웃을 포함하며, 여기서 각각의 세트는 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편으로 이루어지거나 이를 포함하는, 즉 동일한 CVP인 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 각각의 세트 사이의 차이는 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편의 아미노산 서열이 아니라, 각각의 수의 폴리펩타이드 내 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편의 정렬(arrangement)이다. 이는 특히 주어진 CVP가, 2개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 3개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 4개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하고; 5개의 상이한 레이아웃으로 제공되고, 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드, 가장 바람직하게는 4개의 폴리펩타이드를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 상이한 레이아웃은 다른 레이아웃으로부터 상이한 접합 서열에 의해 구별되는데, 즉, 2개의 레이아웃은 다음 FSP 또는 mFSP까지 하나의 FSP 또는 mFSP의 동일한 N- 내지 C-말단 연결 사이에 연결을 포함하지 않는다.
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각각의 레이아웃은 전형적으로 환자에게 별도로 투여될 것이므로, 상이한 레이아웃은 또한 동일한 CVP의 별도의 조성물로서 간주될 수 있다.
본 발명의 제5 양태의 CVP의 바람직한 구현예에서 CVP의 하나 이상 FSP 및/또는 mFSP 또는 2개 이상의 FSP 및/또는 mFSP를 포함하는 폴리펩타이드는 바람직하게는 펩타이드 결합에 의해 CVP의 면역원성을 향상시키는 다음의 성분 중 하나 이상에 연결된다: 불변 쇄 서열 또는 이의 단편; 조직형 플라스미노겐 활성인자; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal); 인터루킨, 바람직하게는 인터루킨 2, 인터루킨 12, 또는 인터루킨 15; 체크포인트 단백질(checkpoint 단백질) 특이적인 리간드, 바람직하게는 항-PD1 항체 또는 이의 PD1-결합 단편, 항-CTLA4 항체 또는 이의 항-CTLA4-결합 단편, 항-LAG3 항체 또는 항-LAG3-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 이의 항-TIM3-결합 단편.
바람직한 구현예에서, 분류 신호(사람 조직 플라스미노겐 활성인자 신호 펩타이드(hTPA; 서열 번호 1104 또는 hTPA로서 분류된 이의 작용성 단편) 또는 사람 불변 쇄(hINV; 서열 번호 1105 또는 hINV로서 분류된 이의 작용성 단편)는 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 또는 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)의 폴리펩타이드의 N-말단에 가해지며, 임의로 인플루엔자 HA-tag 서열(서열 번호 1106)은 상기 폴리펩타이드의 C-말단에서 가해진다.
이렇게 작제된 폴리펩타이드의 바람직한 아미노산 서열은 hTPA의 경우 서열 번호 1107 내지 1110(레이아웃 A), 서열 번호 1111 내지 1114(레이아웃 B), 서열 번호 1171 내지 1174(레이아웃 C) 및 서열 번호 1179 내지 1182(레이아웃 D)에 의해 및 hINV의 경우 서열 번호 1115 내지 1118(레이아웃 A), 서열 번호 1119 내지 1122(레이아웃 B), 서열 번호 1175 내지 1178(레이아웃 C) 및 서열 번호 1183 내지 1186(레이아웃 D)로서 제공된다.
제6 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제5 양태의 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물에 관한 것이다. 핵산은 바람직하게는 DNA, RNA 또는 이의 혈청 반감기를 증가시키도록 변형된 RNA일 수 있다.
CVP에 관한 상기 나타낸 이유로, FSP, mFPS 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 폴리펩타이드의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상, 바람직하게는 4개의 상이한 레이아웃을 사용하는 것이 바람직하다. 지속적으로 각각의 수의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산의 수집물은 상이한 레이아웃을 갖는다. 바람직한 구현예에서 FSB 및/또는 mFSB를 암호화하는 핵산의 수집물은 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 또는 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)에 따른 4개의 폴리펩타이드를 암호화하며 사람 코돈 용도를 기반으로 코돈-최적화된다.
CVP를 주어진 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물의 형태로 투여하는 경우 핵산의 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 상이한 레이아웃을 사용하는 것이 바람직하며, 여기서 각각의 레이아웃은 동일한 FSP 및 mFSP 또는 이의 항원성 단편을 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 하나 이상, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 핵산을 포함하는데, 즉, 동일한 CVP를 암호화한다. 이는 특히, 본 발명의 제4 또는 제5 양태의 CVP를 암호화하는 핵산의 주어진 수집물이 2개의 상이한 레이아웃으로 제공되고 하나 이상, 바람직하게는 폴리펩타이드를 암호화하는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 핵산, 가장 바람직하게는 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 4개의 핵산 또는 이의 항원성 단편을 포함하고, 3개의 상이한 레이아웃으로 제공되고 하나 이상, 바람직하게는 폴리펩타이드를 암호화하는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 핵산, 가장 바람직하게는 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 4개의 핵산 또는 이의 항원성 단편을 포함하고, 4개의 상이한 레이아웃으로 제공되고 하나 이상, 바람직하게는 폴리펩타이드를 암호화하는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 핵산, 가장 바람직하게는 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 4개의 핵산 또는 이의 항원성 단편을 포함하고, 5개의 상이한 레이아웃으로 제공되고 하나 이상, 바람직하게는 폴리펩타이드를 암호화하는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 핵산, 가장 바람직하게는 동일한 FSP 및 mFSP를 포함하거나 이로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 4개의 핵산 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 것이 바람직하다.
동일한 CVP를 암호화하는 서열 번호 1 내지 209의 FSP 및 mFSP를 암호화하지만, 상이한 레이아웃을 지닌 이러한 핵산 수집물의 추가의 예가 레이아웃 A의 경우 서열 번호 1123 내지 1126에 및 hTPA를 지닌 레이아웃 C의 경우에 서열 번호 1187 내지 1190; 레이아웃 B의 경우에 서열 번호 1127 내지 1130 및 hTPA를 지닌 레이아웃 D의 경우에 서열 번호 1191 내지 1194; 레이아웃 A의 경우에 서열 번호 1131 내지 1134 및 hINV를 지닌 레이아웃 C의 경우에 서열 번호 1195 내지 1198 및 레이아웃 B의 경우에 서열 번호 1135 내지 1138 및 hINV를 지닌 레이아웃 D의 경우에 서열 번호 1199 내지 1202에 제공된다.
바람직한 구현예에서, 코작 서열(Kozak sequence)(CGCGACTTCGCCGCC)을 본 발명의 제4 또는 제6 양태에 따라 핵산 수집물의 출발 코돈의 바로 상부에 위치시킴으로써 번역의 효율적인 개시를 허용할 수 있으며 TAA 출발 코돈은 HA tag의 하부에 위치시켰다. 최종적으로, 핵산의 수집물이 유일한 제한 부위를 포함하는 2개의 플랭킹 분절을 포함함으로써 뉴클레오타이드 서열의 5'- 및 3'-말단 각각에 첨가된 카세트의 아-클로닝(sub-cloning)을 촉진시키는 것이 바람직하다(도 7).
본 발명의 제4 및 제6 양태의 핵산의 수집물은 또한 발현 카세트 내에 포함될 수 있다.
제7 양태에서 본 발명은 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물의 모두 또는 일부를 각각 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이며, 여기서 발현 벡터의 수집물의 전체는 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물 모두를 포함하는데, 즉, 여기서 발현의 수집물은 주어진 CVP의 모든 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편을 암호화하는 핵산을 포함한다.
발현 벡터의 수집물이 발현 벡터의 면역원성을 향상시키는 하나 이상의 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 이러한 성분은 FSP, mFSP 또는 이의 항원성 단편에 대한 융합물로서 발현되거나 벡터, 바람직하게는 발현 카세트 내에 포함된 다른 핵산에 의해 암호화된다.
바람직한 구현예에서 CVP의 면역원성을 향상시키는 성분은 불변 쇄 서열 또는 이의 면역 자극성 단편; 조직-유형 플라스미노겐 활성인자; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호(ubiquitination signal); 수모일화 신호; 인터루킨, 바람직하게는 인터루킨 2, 인터루킨 12, 또는 인터루킨 15; 체크포인트 단백질 특이적인 리간드, 바람직하게는 항-PD1 항체 또는 이의 PD1-결합 단편, 항-CTLA4 항체 또는 이의 항-CTLA4-결합 단편, 항-LAG3 항체 또는 항-LAG3-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 이의 항-TIM3-결합 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제7 양태의 발현 벡터의 수집물의 바람직한 구현예에서, 수집물의 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드; RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 중에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 중에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 또한 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 복제가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 수집물에 사용된 모든 발현 벡터는 동일한 유형, 예컨대, 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터의 것이 바람직하다.
제7 양태의 발현 벡터의 수집물의 바람직한 구현예에서, 수집물의 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드; RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 중에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 중에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 또한 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 복제가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 수집물에 사용된 모든 발현 벡터는 동일한 유형, 예컨대, 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터의 것이 바람직하다.
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가장 바람직한 발현 벡터는 아데노바이러스 벡터, 특히 사람 또는 비-사람 영장류로부터 유래된 아데노바이러스 벡터이다. 아데노바이러스가 유래되는 바람직한 유인원은 침팬지(Pan), 고릴라(Gorilla) 및 오랑우탄(Pongo), 바람직하게는 난쟁이 침팬지(판 파니스쿠스(Pan paniscus)) 및 일반적인 침팬지(판 트로글로디테스(Pan troglodytes))이다. 전형적으로, 천연적으로 존재하는 비-사람 유인원 아데노바이러스는 각각의 유인원의 대변 샘플로부터 단리된다. 가장 바람직한 벡터는 hAd5, hAd11, hAd26, hAd35, hAd49, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, 및 PanAd3 벡터를 기반으로 한 복제하지 않는 아데노바이러스 벡터 또는 복제-가능한 Ad4 및 Ad7 벡터이다. 사람 아데노바이러스 hAd4, hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd35 및 hAd49는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 천연적으로 존재하는 ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63 및 ChAd82를 기반으로 하는 벡터는 제WO 2005/071093호에 상세히 기술되어 있다. 천연적으로 존재하는 PanAd1, PanAd2, PanAd3, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd146, 및 ChAd147를 기반으로 하는 벡터는 제WO 2010/086189호에 상세히 기술되어 있다.
특수한 구현예에서, 아데노벡터는 Gad20(또한 GADNOU20로 명명됨, 서열 번호 1219)이거나 이로부터 유래된다. 일 구현예에서, '이로부터 유래된'은 아데노벡터가 서열 번호 1219에 대해 적어도 85%, 및 바람직하게는 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가짐을 의미한다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 이는 다음을 의미한다:
아데노벡터는 다음을 포함하는 아데노바이러스 헥손(hexon) 단백질을 암호화한다:
(i) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19386 내지 19472에 의해 암호화된 아미노산 (aa) 서열을 포함하는 제1의 초가변 영역 HVR1, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 가지고 27번 aa 위치에서 A가 없고 바람직하게는 V를 지닌 이의 변이체,
(ii) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19527 내지 19571에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제2의 초가변 영역 HVR2, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 가지고 1번 aa 위치에서 L이 없고 바람직하게는 I를 지닌 이의 변이체,
(iii) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19623 내지 19643에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제3의 초가변 영역 HVR3, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 가지고 7번 aa 위치에서 V가 없고 바람직하게는 A를 지닌 이의 변이체,
(iv) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19737 내지 19772에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제4의 초가변 영역 HVR4, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 갖는 이의 변이체,
(v) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19794 내지 19838에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제5의 초가변 영역 HVR5, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 갖는 이의 변이체,
(vi) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 19908 내지 19934에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제6의 초가변 영역 HVR6, 또는 적어도 85% aa 서열 동일성을 갖는 이의 변이체, 및
(vii) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 20259 내지 20336에 의해 암호화된 aa 서열을 포함하는 제7의 초가변 영역 HVR7, 또는 1번 aa 위치에서 I가 없고 바람직하게는 V를 지닌 적어도 85% aa 서열 동일성을 갖는 이의 변이체.
바람직한 구현예에서, HVR 변이체는 적어도 90%, 및 보다 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성의 백분율 수준에 의한 정의의 대안으로서, HVR 변이체는 암호화된 서열과 비교하여 특정 수의 아미노산 변형을 갖는 것으로 정의된다. 이후에 돌연변이의 수는 다음과 같다: 적어도 85%의 서열 동일성 대신에, HVR1 내에서 4개 이하의 돌연변이, HVR2 내에서 2개 이하의 돌연변이, HVR3 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR4 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR5 내에서 2개 이하의 돌연변이, HVR6 내에서 1개 이하의 돌연변이, 및 HVR7 내에서 3개 이하의 돌연변이; 적어도 90% 서열 동일성 대신에, HVR1 내에서 2개 이하의 돌연변이, HVR2 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR3 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, HVR4 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR5 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR6 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, 및 HVR7내에서 2개 이하의 돌연변이; 적어도 95% 서열 동일성 대신에, HVR1 내에서 1개 이하의 돌연변이, HVR2 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, HVR3 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, HVR4 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, HVR5 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, HVR6 내에서 1개 이하의 돌연변이 및 바람직하게는 돌연변이 없음, 및 HVR7 내에서 1개 이하의 돌연변이.
당해 분야에 공지된 바와 같이, 예컨대, 브래들리(Bradley) 등(J Virol., 2012 Jan;86(2):1267-72)으로부터, 아데노바이러스 중화 항체는 헥손 초가변 영역을 표적화하며, 아데노바이러스의 HVR 영역을 혈청출현율(serumprevalence)로 대체함으로써, 이러한 아데노바이러스는 면역 숙주내에서 면역계를 회피할 수 있다. 따라서, 상기 HVR은 하기 정의된 각각의 헥손 단백질과 함께 사용될 수 있지만, 이들은 즉, 다른 헥손, 펜톤 및/또는 섬유 단백질을 가진 상이한 아데노바이러스내에서 헥손 HVR을 대체함으로써, 이러한 헥손 단백질로부터 및 또한 하기 펜톤 및 섬유 단백질과 독립적인 유용성을 가진다.
바람직한 구현예에서, 헥손 단백질은 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 18981 내지 21845에 의해 암호화된 아미노산 서열, 또는 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 헥손 변이체는 적어도 90%, 및 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성의 퍼센트 수준에 의한 정의의 대안으로서, 헥손 변이체는 암호화된 서열과 비교하여 특정한 수의 아미노산 돌연변이를 갖는 것으로 정의될 수 있다. 이후에, 돌연변이의 수는 다음과 같다: 적어도 85% 서열 동일성 대신에, 143개 이하의 돌연변이; 적어도 90% 서열 동일성 대신에, 95개 이하의 돌연변이; 적어도 95% 서열 동일성 대신에, 47개 이하의 돌연변이; 적어도 96% 서열 동일성 대신에, 38개 이하의 돌연변이; 적어도 97% 서열 동일성 대신에, 28개 이하의 돌연변이; 적어도 98% 서열 동일성 대신에, 19개 이하의 돌연변이; 적어도 99% 서열 동일성 대신에, 9개 이하의 돌연변이. 헥손 변이체는 상기 각각의 HVR에 대해 정의된 것보다 이들의 HVR에서 서열 동일성을 더 적게 가지지 않거나 더 많은 돌연변이를 가지지 않는다.
일 구현예에서, 아데노벡터는 또한 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 14021 내지 15973에 의해 암호화된 아미노산 서열, 또는 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 아데노바이러스 펜톤 단백질을 추가로 암호화한다. 바람직한 구현예에서, 펜톤 변이체는 암호화된 서열과 비교하여 적어도 90%, 및 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성의 백분율 수준에 의한 정의의 대안으로서, 펜톤 변이체는 특정한 수의 아미노산 돌연변이를 갖는 것으로 정의될 수 있다. 이후에 돌연변이의 수는 다음과 같다: 적어도 85% 서열 동일성 대신에, 97개 이하의 돌연변이; 적어도 90% 서열 동일성 대신에, 65개 이하의 돌연변이; 적어도 95% 서열 동일성 대신에, 32개 이하의 돌연변이; 적어도 96% 서열 동일성 대신에, 26개 이하의 돌연변이; 적어도 97% 서열 동일성 대신에, 19개 이하의 돌연변이; 적어도 98% 서열 동일성 대신에, 13개 이하의 돌연변이; 적어도 99% 서열 동일성 대신에, 6개 이하의 돌연변이.
바람직하게는, 펜톤 변이체는 289번 아미노산 위치에서 D를 가지지 않고 바람직하게는 G를 가지며 341번 아미노산 위치에서 D를 가지지 않고 바람직하게는 N을 가진다.
다른 구현예에서, 아데노벡터는 또한(즉, 헥손 및 가능하게는 펜톤 단백질 다음에) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 32163 내지 33956에 의해 암호화된 아미노산 서열, 또는 적어도 85% 서열 동일성을 가진 이의 변이체를 포함하는 아데노바이러스 섬유 단백질을 암호화한다. 바람직한 구현예에서, 섬유 변이체는 적어도 90%, 및 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성의 백분율 수준에 의한 정의의 대안으로서, 섬유 변이체는 암호화된 서열과 비교하여 특정 수의 아미노산 돌연변이를 갖는 것으로 정의될 수 있다. 이후에 돌연변이의 수는 다음과 같다: 적어도 85% 서열 동일성 대신에, 89개 이하의 돌연변이; 적어도 90% 서열 동일성 대신에, 59개 이하의 돌연변이; 적어도 95%의 서열 동일성 대신에, 29개 이하의 돌연변이; 적어도 96% 서열 동일성 대신에, 23개 이하의 돌연변이; 적어도 97% 서열 동일성 대신에, 17개 이하의 돌연변이; 적어도 98% 서열 동일성 대신에, 11개 이하의 돌연변이; 적어도 99% 서열 동일성 대신에, 5개 이하의 돌연변이.
바람직하게는, 섬유 변이체는 181번 아미노산 위치에서 A를 가지지 않고 바람직하게는 P를 가지고/가지거나, 474번 아미노산 위치에서 V를 가지지 않고 바람직하게는 I를 가지고/가지거나 4 및 5번 아미노산 위치 사이에 S가 삽입되지 않고 바람직하게는 아미노산 삽입을 가지지 않는다.
다른 구현예에서, 아데노벡터는 또한(즉, 헥손 및 가능하게는 펜톤 및/또는 섬유 단백질 다음에) 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 10724 내지 10897에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 VA RNA II 비-암호화 RNA, 또는 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열의 변이체를 암호화한다. 대안적으로 또는 추가로, 이는 서열 번호 1219의 뉴클레오타이드 10492 내지 10659에 따른 뉴클레오타이드 서열, 또는 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열의 변이체를 포함하는 VA RNA I 비-암호화 RNA를 암호화할 수 있다. 바람직한 구현예에서, VA RNA 변이체는 적어도 90%, 및 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는다. 서열 동일성의 백분율 수준에 의한 정의의 대안으로서, VA RNA 변이체는 특정 수의 뉴클레오타이드 돌연변이를 갖는 것으로 정의될 수 있다. 이후 돌연변이의 수는 다음과 같다: 적어도 85% 서열 동일성 대신에, VA RNA I내 25개 이하의 돌연변이 및 VA RNA II내 26개 이하의 돌연변이; 적어도 90% 서열 동일성 대신에, VA RNA I내 16개 이하의 돌연변이 및 VA RNA II내 17개 이하의 돌연변이; 적어도 95% 서열 동일성 대신에, 임의의 VA RNA내 8개 이하의 돌연변이; 적어도 96% 서열 동일성 대신에, 임의의 VA RNA내 6개 이하의 돌연변이; 적어도 97% 서열 동일성 대신에, 임의의 VA RNA내 5개 이하의 돌연변이; 적어도 98% 서열 동일성 대신에, 임의의 VA RNA내 3개 이하의 돌연변이; 적어도 99% 서열 동일성 대신에, 임의의 VA RNA내 1개 이하의 돌연변이.
바람직하게는, VA RNA II 변이체는 (a) 79번 위치에서 C를 가지지 않고/않거나 80번 위치에서 A를 가지지 않고, 바람직하게는 79번 위치에서 T를 가지고/가지거나 80번 위치에서 G를 가지며, (b) 81번 위치에서 A를 가지지 않고, 바람직하게는 81번 위치에서 G를 가진다. VA RNA I 변이체는 바람직하게는 80번 위치에서 G를 가지지 않고 바람직하게는 80번 위치에서 A를 갖는다.
본 발명에 따른 VA RNA는 개선된 아데노바이러스 생산을 야기한다.
아데노벡터가 다른 아데노바이러스 유전자 및 뉴클레오타이드 분절을 추가로 포함하는 것이 바람직하며, 이는 참고로서 서열 번호 1219를 사용한 아데노바이러스 게놈내 헥손, 펜톤 및/또는 섬유 유전자와 인접한다. 아데노벡터는 또한 폴리뉴클레오타이드를 아데노바이러스 입자내로 패키징(packaging)하는데 필요한 서열을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
일반적으로, 아데노벡터는 다음 중 적어도 하나를 포함한다:
(a) 아데노바이러스 5'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 5' 역위된 말단 반복체;
(b) 아데노바이러스 Ela 영역, 또는 13S, 12S 및 9S 영역 중에서 선택된 이의 단편;
(c) 아데노바이러스 Elb 영역, 또는 작은(small) T, 큰(large) T 및 IX 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이의 단편;
(d) 아데노바이러스 VA RNA 영역; 또는 VA RNA I 및 VA RNA II 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이의 단편;
(e) 아데노바이러스 E2b 영역; 또는 작은 pTP, 폴리머라제 및 IVa2 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이의 단편;
(f) 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 28.1 kD 단백질, 폴리머라제, 아그노단백질(agnoprotein), 52/55 kDa 단백질, 및 IIIa 단백질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 단편;
(g) 아데노바이러스 L2 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 상기 정의한 바와 같은 펜톤 단백질, VII, V, 및 X 단백질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 단편;
(h) 아데노바이러스 L3 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 VI 단백질, 상기 정의한 바와 같은 헥손 단백질, 및 엔도프로테아제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 단편;
(i) 아데노바이러스 E2a 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 DBP 단백질로 이루어진 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 단편;
(j) 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 100 kD 단백질, 22 kD 동족체, 33 kD 동족체, 및 단백질 VIII로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 단편;
(k) 아데노바이러스 E3 영역, 또는 E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8 및 E3 ORF9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이의 단편;
(l) 아데노바이러스 L5 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편은 상기 정의된 바와 같은 섬유 단백질을 암호화하는 단편;
(m) 아데노바이러스 E4 영역, 또는 E4 ORF6/7, E4 ORF6, E4 ORF5, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2, 및 E4 ORF1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이의 단편;
(n) 아데노바이러스 3'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 3' 역위된 말단 반복체; 및/또는
(o) 아데노바이러스 E1 영역.
이러한 성분은 서열 번호 1219에 따른 동일한 아데노바이러스로부터, 또는 상이한 아데노바이러스로부터, 특히 상이한 종 중 하나, 예컨대, 사람 아데노바이러스로부터 유래되어 키메라 아데노바이러스를 형성할 수 있다.
아데노벡터의 일부 구현예에서, 이것이 상기 요약한 바와 같이((a) 내지 (m)에서와 같이) 하나 이상의 게놈성 영역을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 이는 E1, E3 및/또는 E4 영역을 포함하지 않을 수 있고/있거나 적어도 하나의 유전자가 비-작용성이 되도록 하는 결실 및/또는 돌연변이를 포함하는 아데노바이러스 유전자를 포함한다. 이러한 바람직한 구현예에서, 적합한 아데노바이러스 영역은 변형되어 전술한 영역(들)/유전자(들)을 포함하지 않거나 선택된 영역(들)/유전자(들)이 비-작용성이도록 한다. 이들을 비-작용성이 되도록 하는 한가지 가능성은 하나 이상의 인공 정지-코돈(예컨대, TAA)을 이러한 유전자의 개방 판독 프레임 내로 도입시키는 것이다. 바이러스가 복제-결함성이 되도록 하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다(참고: 예컨대, Brody et al, 1994 Ann NY Acad Sci., 716: 90-101). 결실은 바람직하게는 발현 카세트 내에, 예를 들면, 미니유전자 카세트(minigene cassette)내에 전이유전자를 삽입시킬 공간을 만들 수 있다. 또한, 결실을 사용하여 당해 분야에 잘 공지된 바와 같은 패키징 세포주 또는 헬퍼 바이러스를 사용하지 않고 복제할 수 없는 아데노바이러스 벡터를 생성할 수 있다. 하나 이상의 규정된 유전자/영역 결실 또는 기능의 손실(loss-of-function) 돌연변이를 포함하는 이러한 재조합체 아데노바이러스는 예컨대, 유전자 치료요법 또는 백신접종을 위한 보다 안전한 재조합 아데노바이러스를 제공할 수 있다.
아데노벡터는 본원에 요약된 바와 같은 적어도 하나의 게놈성 영역/유전자(예를 들면, 영역 E1, E3 및/또는 E4과 같은), 구체적으로 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9, E4 ORF6/7, E4 ORF6, E4 ORF5, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 및/또는 E4 ORF1, 바람직하게는 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및/또는 E4를 포함하지 않을 수 있고/있거나 적어도 하나의 유전자가 비-작용성이도록 하는 결실 및/또는 돌연변이를 포함하는 아데노바이러스 유전자를 포함하지만, 완전한 Ela 및/또는 Elb 영역을 보유하는 것이 바람직하다. 이러한 완전한 El 영역은 아데노바이러스 게놈내에서 이의 천연 위치에 위치할 수 있거나 천연의 아데노바이러스 게놈내(예컨대, E3 영역내)에서 결실 부위에 위치할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 아데노벡터는 다음의 아데노바이러스 단백질 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 추가로 암호화한다: 단백질 VI, 단백질 VIII, 단백질 IX, 단백질 IIIa 및 단백질 IVa2.
아데노바이러스의 분야에서 평균 기술자는 상술한 아데노바이러스 단백질을 암호화하는 개방 판독 프레임을 결정하기 위한 방법을 잘 알고 있다. 기술자는 또한 아데노바이러스 게놈의 구조를 알고 있으며 과도한 부담없이 본원에 요약된 개개의 아데노바이러스 영역 및 ORF를 임의의 아데노바이러스 게놈으로 맵핑할 수 있다.
용어 "헥손 단백질"은 아데노바이러스내에 포함된 헥손(II) 단백질을 지칭한다. 본 발명에 따른 헥손 단백질 또는 이의 변이체는 감염성 아데노바이러스 비리온내에서 헥손 단백질 또는 이의 단편과 동일한 작용을 갖는다. 따라서, 바람직하게는 캡시드 단백질로서 상기 헥손 또는 이의 변이체를 포함하는 아데노바이러스는 숙주 세포로 도입될 수 있다. 헥손 단백질의 변이체를 생성하기에 적합한 방법은 미국 특허 제5,922,315호에 기술되어 있다. 이러한 방법에서, 아데노바이러스의 적어도 하나의 루프 영역은 다른 아데노바이러스 혈청형의 적어도 하나의 루프 영역으로 변화된다. 이는 재조합 아데노바이러스가 숙주 세포내로 도입되는 경우 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 숙주 세포를 아데노바이러스와 접촉시킨 후, 재조합체 숙주 세포를 세척하고 분해하며 아데노바이러스 RNA 및/또는 DNA가 예컨대, 아데노바이러스 RNA 및/또는 DNA에 대해 특이적인 적절한 하이브리드화 프로브를 사용함에 의해 숙주 세포내에서 발견되는지의 여부를 결정할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 재조합체 아데노바이러스와 접촉된 후 세포를 세척하고, 분해하며 아데노바이러스 특이적인 항체, 예컨대 웨스턴 블롯(Western blot)을 사용하여 프로브(probing)할 수 있다. 여전히 또 다른 대안에서, 예컨대, 생체내에서 숙주 세포가 숙주 세포내에서 유전자 생성물을 발현하는데 적합한 발현 카세트를 포함하는 재조합체 아데노바이러스를 사용한 감염시 유전자 생성물, 예를 들면, 형광성 단백질을 발현하는지의 여부가 관찰된다.
용어 "초가변 영역"(HVR)은 바이러스 캡시드 밖에 노출되므로, 헥손 단백질의 용매-노출된 표면에 위치한, 고 서열 변이를 지닌 도메인을 지칭한다. 이들은 중화 항체의 주요 결정인자이다. HVR은 예를 들면, 다른 헥손 단백질과의 서열 정렬에 의해 확인될 수 있다.
"아데노바이러스 펜톤 단백질"은 아데노바이러스내에 포함된 펜톤 염기(III) 단백질을 지칭한다. 아데노바이러스 펜톤 단백질은 이것이 캡시드의 정20면체 대칭의 모서리에 위치함을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 펜톤 단백질 또는 이의 변이체는 감염성 아데노바이러스 비리온내에서 펜톤 단백질과 동일한 작용을 갖는다. 따라서, 바람직하게는 캡시드 단백질로서 상기 펜톤 또는 이의 변이체를 포함하는 아데노바이러스는 숙주 세포를 도입시킬 수 있으며, 이는 상술한 바와 같이 시험할 수 있다. 또한, 작용성 펜톤은 아데노바이러스 섬유 단백질에 대한 친화성을 갖는다. 평균적인 기술자는 단백질-단백질 친화성을 시험하는 방법을 잘 알고 있다. 제1의 단백질이 제2 단백질을 결합시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 기술자는 예를 들면, 유전적 효모 2개의 하이브리드 검정 또는 생화학적 검정, 예를 들면, 풀-다운(pull-down), 효소-연결된 면역흡수성 검정(ELISA), 형광성-활성화된 세포 분류(FACS)-기반한 검정 또는 플라스몬 공명 검정을 사용할 수 있다. 풀-다운 또는 플라스몬 공명 검정을 사용하는 경우, 적어도 하나의 단백질을 생화학 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 친화성 tag, 예를 들면, HIS-tag, GST-tag 또는 기타에 융합시키는데 유용하다.
용어 "섬유 단백질"은 아데노바이러스에 포함된 놉베드 섬유(knobbed fiber) (IV) 단백질을 지칭한다. 본 발명에 따른 섬유 단백질 또는 이의 변이체는 감염성 아데노바이러스 비리온내에서 섬유 단백질 또는 이의 단편과 동일한 작용을 갖는다. 따라서, 바람직하게는 캡시드 단백질로서 상기 섬유 또는 섬유 변이체를 포함하는 아데노바이러스는 숙주 세포로 도입할 수 있으며, 이는 상술한 바와 같이 시험할 수 있다. 또한, 작용성 섬유 단백질은 아데노바이러스 펜톤 단백질에 대한 친화성을 갖는다. 또한, 이의 글리코실화된 형태에서 작용성 아데노바이러스 섬유 단백질은 삼량체화(trimerizing)될 수 있다. 따라서, 변이체는 글리코실화되고/되거나 삼량체를 형성할 수 있음이 바람직하다. 친화성, 예를 들면, 삼량체화는 상술한 바와 같이 시험할 수 있으며, 글리코실화 검정은 또한 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
"VA(바이러스 관련된) RNA"는 아데노바이러스에서 발견된 비-암호화 유형이다. 이는 번역을 조절하는 데 있어 역할을 담당한다. VAI 또는 VA RNA I 및 VAII 또는 VA RNA II로 불리는 이러한 RNA의 2개의 카피가 존재한다. 2개의 VA RNA 유전자는 아데노바이러스 게놈내에 명백한 유전자이다. VA RNA I은 보다 낮은 수준으로 발현된 VA RN AII를 지닌 주요 종이다. 전사체는 폴리아데닐화되지 않으며 둘 다 PolIII에 의해 전사된다.
폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 서열의 맥락에서 용어 "동일성" 또는 "동일한"은 최대의 상응성으로 정렬되는 경우 동일한 2개의 서열내에 다수의 잔기를 지칭한다. 구체적으로, 2개의 서열의 서열 동일성 퍼센트는 핵산 또는 아미노산 서열에 상관없이, 보다 짧은 서열의 길이로 나누고 100을 곱한 2개이 정렬된 서열 사이의 정확한 매치의 수이다. 2개의 서열을 정렬하는데 사용될 수 있는 정렬 도구는 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있으며 예를 들면, World Wide Web, 예컨대, 폴리펩타이드 정렬의 경우 Clustal Omega(http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/) 또는 폴리뉴클레오타이드 정렬의 경우 MUSCLE (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/) 또는 MAFFT (http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/ mafft/) 또는 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 정렬의 경우 WATER (http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/ emboss_water/)에서 수득할 수 있다. 2개의 서열 사이의 정렬은 디폴트 매개변수 설정(default parameters setting)을 사용하여 수행할 수 있는데, 예컨대, 예컨대, MAFFT의 경우 바람직하게는: Matrix: Blosum62, Gap Open 1.53, Gap Extend 0.123, WATER 폴리뉴클레오타이드의 경우 바람직하게는: MATRIX: DNAFULL, Gap Open: 10.0, Gap Extend 0.5 및 WATER 폴리펩타이드의 경우 바람직하게는 MATRIX: BLOSUM62, Gap Open: 10.0, Gap Extend: 0.5을 사용하여 수행할 수 있다. 당해 분야의 기술자는 만족스러운 정렬을 생산하기 위해 서열내에 갭을 도입하는데 필수적일 수 있음을 이해한다. "가장 우수한 서열 정렬"은 최소의 수의 갭을 가지지만 최대 수의 정렬된 동일한 잔기를 생산하는 정렬로서 정의된다. 바람직하게는, 이는 포괄정인 정렬이며, 이는 정렬내에 모든 서열내에 모든 잔기를 포함한다.
용어 "변이체"는 폴리펩타이드와 관련하여, 일반적으로 폴리펩타이드의 변형된 버젼, 예컨대, 돌연변이를 지칭하므로, 폴리펩타이드의 하나 이상 아미노산은 결실되고/되거나, 삽입되고/되거나, 변형되고/되거나 치환된다. 일반적으로, 변이체는 작용성이며, 이는 작용성 변이체를 포함하는 아데노바이러스가 숙주 세포를 감염시킬 수 있음을 의미한다. 보다 구체적인 작용이 본원에 정의되어 있으며 일반적인 정의에 우선한다. "돌연변이" 또는 "아미노산 돌연변이"는 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입일 수 있다("및" 하나 이상의 돌연변이가 존재할 경우 적용할 수 있다). 바람직하게는, 이는 치환(즉, 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환), 보다 바람직하게는 보존적 아미노산 치환이다. 일부 구현예에서, 치환은 또한 천연적으로 존재하는 아미노산의 천연적으로 존재하지 않는 아미노산으로의 교환을 포함한다. 보존적인 치환은 아미노산의 치환된 아미노산과 유사한 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로의 치환을 포함한다. 바람직하게는, 보존적 치환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환이다:
(i) 염기성 아미노산의 다른, 상이한 염기성 아미노산으로의 치환;
(ii) 산성 아미노산의 다른, 상이한 산성 아미노산으로의 치환;
(iii) 방향족 아미노산의 다른, 상이한 방향족 아미노산으로의 치환;
(iv) 비-극성의, 지방족 아미노산의 다른, 상이한 비-극성의, 지방족 아미노산으로의 치환; 및
(v) 극성의 하전되지 않은 아미노산의 다른, 상이한 극성의, 하전되지 않은 아미노산으로의 치환.
염기성 아미노산은 바람직하게는 아르기닌, 히스티딘, 및 라이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 산성 아미노산은 바람직하게는 아스파르테이트 또는 글루타메이트이다. 방향족 아미노산은 바람직하게는 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 비-극성의, 지방족 아미노산은 바람직하게는 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 메티오닌 및 이소루이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 극성의 하전되지 않은 아미노산은 바람직하게는 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보존적 아미노산 치환과는 대조적으로, 비-보존적 아미노산 치환은 하나의 아미노산의 위에 요약한 보존적 아미노산 (i) 내지 (v)에 속하지 않는 임의의 아미노산으로의 치환이다.
서열 동일성을 결정하기 위한 수단은 상기에 기술되어 있다.
단백질의 아미노산은 또한 변형될 수 있는데, 예컨대, 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 단백질 또는 폴리펩타이드의 아미노산의 측쇄 또는 유리 아미노 또는 카복시-말단은 예컨대, 글리코실화, 아미드화, 포스포릴호, 유비퀴틴화(ubiquitination) 등에 의해 변형될 수 있다. 화학적 변형은 또한 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 생체내, 예컨대, 숙주-세포내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 적합한 화학적 변형 모티프, 예컨대, 단백질의 아미노산 서열내에 존재하는 글리코실화 서열 모티프는 단백질을 글리코실화시킬 수 있을 것이다. 변형이 변형된 아미노산의 동일성내에서 변화(예컨대, 치환 또는 결실)를 유발하지 않는 한, 변형된 폴리펩타이드는 언급된 폴리펩타이드의 영역내에 있는데, 즉, 이는 본원에 정의된 바와 같은 변이체가 아니다.
용어 "변이체"는 폴리뉴클레오타이드와 관련하여, 일반적으로 폴리뉴클레오타이드의 변형된 버젼, 예컨대, 돌연변이를 지칭하므로, 폴리뉴클레오타이드의 하나 이상의 뉴클레오타이드는 결실되고/되거나, 삽입되고/되거나, 변형되고/되거나 치환된다. 일반적으로, 변이체는 작용성이며, 이는 작용성 변이체를 포함하는 아데노바이러스가 숙주 세포를 감염시킬 수 있음을 의미한다. 보다 구체적인 작용이 본원에 정의되어 있으며 일반적인 정의에 걸쳐 우선한다. "돌연변이"는 뉴클레오타이드 치환, 결실 및/또는 삽입("및" 하나 이상의 돌연변이가 존재하는 경우 적용할 수 있다)일 수 있다. 바람직하게는, 이는 치환이며, 보다 바람직하게는 이는 아미노산 치환, 가장 바람직하게는 보존적 아미노산 치환을 유발한다.
일반적으로, 발현 벡터의 수집의 모든 발현 벡터, 즉, 각각의 CVP의 모든 FSP, mFSP 및 이의 항원성 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물은 하나의 유형, 예컨대, 복제 가능한 아데노바이러스인 것이 바람직하다. 동일한 CVP 또는 이를 암호화하는 핵산의 상이한 레이아웃이 사용되는 본 발명의 구현예에서, 각각의 레이아웃은 발현 벡터의 별도의 수집물 속에 포함될 것이다. 따라서, 각각의 레이아웃은 동일한 발현 벡터 또는 상이한 발현 벡터 내에 포함될 수 있다. 후자는 발현 벡터 자체가 환자에서 항원성인 예에서 바람직하다. 따라서, 바람직하게는 상이한 레이아웃에서, 동일한 CVP의 2회 이상의 반복된 투여 사이에 발현 벡터의 유형의 변화는 환자내에서 CVP가 발현되는 기회를 증가시킨다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제4 또는 제5 양태의 CVP, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물, 또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제4 또는 제5 양태의 CVP, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물, 또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
동일한 CVP의 상이한 레이아웃, 동일한 CVP의 이러한 상이한 레이아웃을 암호화하는 핵산 또는 상이한 레이아웃을 지닌 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터를 동종 또는 이종 프라임-부스트 투여 요법에서 사용하는 경우에(하기 참고) 용어 "약제학적 조성물"은 또한 동일한 CVP, 동일한 CVP의 이러한 상이한 레이아웃을 암호화하는 핵산 또는 상이한 레이아웃을 지닌 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 별도의 투여를 허용하는 2개의 물리적으로 분리된 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성 물질을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 제5 양태의 조성물은 바람직하게는 정제된 형태의 치료학적 유효량의 화합물과 함께, 적합한 양의 담체 및/또는 부형제를 함유함으로서 환자에게 적절한 투여를 제공한다. 제형은 투여 방식에 적합하여야 한다.
약제학적 조성물은 액체, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 지속-방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예를 들면 트리글리세라이드와 함께, 좌제로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 조성물은 산제, 정제, 환제, 캅셀제, 로젠지제, 좌제, 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 부형제는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 희석제, 풍미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캅셀화 물질로서 작용할 수 있다. 산제에서, 부형제는 바람직하게는 미분 고체이며, 이는 본 발명의 미분된 억제제와의 혼합물로 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 필수 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적한 형태 및 크기로 압축될 수 있다. 적합한 부형제는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 좌제를 제조하기 위하여, 저 융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고 활성 성분을 이에 교반에 의해서 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 이후 편리한 크기의 주형에 부어서, 냉각되도록 함으로써, 고화시킨다. 정제, 산제, 캅셀제, 환제, 카쉐제(cachet), 및 로젠지제(lozenge)를 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용할 수 있다.
액체형 조성물은 액제, 현탁제 및 유제, 예를 들면, 물, 염수 용액, 수성 덱스트로즈, 글리세롤 용액 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사(예컨대, 피내, 동맥내, 골내 주입, 근육내, 피하, 경피내, 피내, 및 척추강내 주사)의 경우, 액제 제제는 예컨대, 수성 프로필렌 글리콜 용액 속에 용액으로 제형화될 수 있다. 염수 용액은 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 바람직한 담체이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여량 향태이다. 이러한 형태에서 조성물은 활성 구성성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 소분될 수 있다. 단위 투여량 형태는 포장된 조성물일 수 있으며, 포장은 별개의 양의 조성물, 예를 들면, 포장된 정제, 캅셀제, 및 산제를 바이알 또는 앰플 속에 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캅셀제, 주사 바이알, 정제, 카쉐제, 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 이는 포장된 형태의 이들 중 임의의 적절한 수일 수 있다.
조성물은, 경우에 따라, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
또한, 이러한 약제학적 조성물은 또한 부형제 및/또는 추가의 할성 성분과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 다른 약리학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 보조제는 무기 보조제, 유기 보조제, 오일계 보조제, 사이토킨, 입자화된 보조제, 비로솜, 세균 보조제, 합성 보조제, 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 보조제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제8 국면에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제4 또는 제5 양태의 CVP, 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물, 또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 암은 바람직하게는 결장직장 암, 위암, 자궁내막 암, 소장 암, 간담즙성 관 암, 간 암, 신경내분비 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁 육종, 뇌 암 및 피부 암으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.
상기 요약한 바와 같이 본 발명의 범용 백신의 하나의 특수한 장점은 이것이 단지 하나 이상의 암 유형의 예방 또는 치료요법을 제공한다는 사실이다. 따라서, 제8 양태에 따라서 2개 유형의 MSI 암, 보다 바람직하게는 적어도 3개 유형의 MSI 암에 대한 예방 또는 치료요법을 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 결장직장 암, 위암, 자궁내막 암, 소장 암, 간담즙성 관 암, 간 암, 신경내분비 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁 육종, 뇌 암 및 피부 암.
예방은 본 발명의 문맥에서 바람직하게는 미스매치 복구 시스템(MMR), 예를 들면, MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS2 및 TACSTD1/EPCAM에 관여하는 유전자에 배선 돌연변이를 지닌 환자를 포함하는, 임상 가이드라인에 따른 MSI 암 발생 위험이 있는 것으로 알려진 환자를 위한 것이다. 치료는 가장 최근의 임상 가이드라인에 따른 MSI 상태의 진단 후 임의의 조직내에서 발생하는, 모든 단계(I 내지 IV)에서의 암을 지닌 환자를 위한 것이다. 이러한 백신의 용도는 자발적으로 또는 약리학적으로 유도될 수 있는 MSI 상태를 지닌 암의 치료를 위해 의도된다.
많은 경우에, CVP의 단일 투여는 종양 질환의 효과적인 보호 또는 종양 질환을 치료학적으로 치료하는 데 필요한 다수의 장기-지속하는 면역 세포를 생성하는 데 충분하지 않다. 결과적으로, 특수한 질환에 특이적인 생물학적 제제를 사용한 반복된 챌린지(challenge)는 상기 질환에 대한 지속된 및 보호 면역성을 확립하거나 주어진 질환을 치유하기 위해 요구된다. CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 반복된 투여를 포함하는 투여 요법은 "프라임-부스트 백신접종 요법"으로서 현재 지칭된다. 바람직하게는, 프라임-부스트 백신접종 요법은 CVP의 적어도 2회 투여, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물을 포함한다. CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 제1 투여는 "프라이밍(priming)"으로 지칭되며 동일한 CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 투여는 "부스팅(boosting)"으로 지칭된다. 상기 설명으로부터 동일한 CVP가 그럼에도 불구하고 CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 각각의 후속적인 투여시 상이한 레이아웃으로 투여될 수 있음이 이해된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 프라임-부스팅 백신접종 요법은 면역 반응을 프라이밍하기 이러한 CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 1회 투여 및 면역 반응을 부스팅하기 위한 적어도 하나의 후속적인 투여를 포함한다. 면역 반응을 부스팅하기 위한 2, 3, 4 또는 심지어 5회 투여가 본 발명에 의해 고려됨이 이해되어야 한다.
프라임과 부스트 사이의 기간은 바람직하게는, 1주, 2주, 4주, 6주 또는 8주이다. 보다 바람직하게는, 이는 4주 또는 8주이다. 1회 이상의 부스트를 수행하는 경우, 후속적인 부스트는 바람직하게는, 이전 부스트 후 1주, 2주, 4주, 6주 또는 8주째에 투여된다. 보다 바람직하게는, 임의의 2개의 부스트 사이의 간격은 4주 또는 8주이다.
본 발명의 프라임-부스트 백신접종 요법은 동종 또는 이종일 수 있다. 동종 프라임-부스트 요법에서 프라이밍 및 적어도 하나의 부스팅 둘 다는 CVP, 이러한 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물 또는 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물의 투여의 동일한 수단을 사용하여 수행된다. 이종 프라임-부스팅 요법에서 이종 프라임-부스팅 요법은 예를 들면, 면역 반응의 프라이밍을 위한 폭스바이러스 벡터 및 면역 반응의 부스팅을 위한 상이한 발현 벡터 또는 CPV를 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 프라임-부스팅 백신접종 요법은 동종이며 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 프라임-부스팅 백신접종 요법은 이종이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 지니거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제4 또는 제6 양태의 핵산의 수집물 및/또는 본 발명의 제7 양태의 발현 벡터 수집물에 관한 것이며, 여기서 핵산의 수집물 및/또는 발현 벡터 수집물은 이종 프라임-부스트 백신접종 계획에서 투여되며, 바람직하게는 프라임은 아데노바이러스 벡터를 사용하고 하나 이상의 부스트는 폭스바이러스 벡터, 바람직하게는 MVA 벡터를 사용한다.
실시예
실시예 1: MSI 종양 샘플의 단백질-암호화 유전자내 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 돌연변이의 선택
전체 진유전체 서열 데이터(발표일: 2016년 10월 4일)를 기반으로 하며 TCGA 데이터 포탈(https://gdc-portal.nci.nih.gov/)로부터 이용가능한 돌연변이 주석 양식(Mutation Annotation Format: MAF) 파일을, 단백질-암호화 유전자의 진유전체(exome)의 단백질-암호화 분절 내에 위치한 6개 이상의 뉴클레오타이드의 MNR 내의 프레임쉬프트 돌연변이(FSM)의 존재에 대해 분석하였다. TCGA 샘플 주석 데이터에 정의된 바와 같은 MSI 표현형을 지닌 종양만을 분석 시 고려했다. 이러한 그룹은 69개의 MSI-높은(MSI-H) 결장직장암(CRC), 85개의 MSI 위암 및 166개의 MSI 자궁내막암(EC)에 해당하는, 총 320개의 종양 샘플 및 정상 대조군 샘플을 포함하였다. 제2의 필터링(filtering) 단계에서, 1개의 뉴클레오타이드 결실로부터 유래된 FSM 만을 허용하였는데, 이는 이러한 유형의 FSM이 CRC 및 EC 종양에서 가장 흔히 관찰되기 때문이다(1). 수득되는 목록은 다음의 기준을 충족하는 FSM 만을 허용함으로써 추가로 개선하였다: (i) 돌연변이를 지닌 판독물(read)의 수는 매치된 정상 샘플과 비교하여 종양에서 유의적으로 더 높았다(FDR-교정된 피셔-시험 p-값 ≤ 0.05); (ii) 매치된 정상 샘플에서 FSM의 대립유전자 빈도는 ≤ 25%이었다. 3개의 분석된 종양 유형(CRC, 위암, EC) 중 하나에서 종양 샘플 중 적어도 5%에서 존재하는 FSM 만을 보유함으로써 나머지 FSM를 추가로 필터링했다. 최종 선택 단계에서, 다음의 범주에 속하는 FSM는 백신에 부적절한 것으로 고려되어 배제시켰다: (i) 정상 샘플의 수집물로부터의 샘플 중 ≥ 2% 내에서의 FSM의 존재(EXAC 데이터베이스 http://exac.broadinstitute.org/) 및/또는 (ii) FSM-운반 유전자의 mRNA 발현(RSEM log2 발현 값)이, 모든 3개의 종양 형(CRC, EC 및 위암)을 고려하여, 모든 발현된 단백질-암호화 유전자(TCGA 유전자-수준 mRNA 발현 데이터)의 20 백분위수(percentile) 미만 값 내에 있었음. 이렇게 수득된 목록은 1283개의 FSM을 포함하였으며 이들 종양에 대한 CFSM을 나타낸다.
전체 진유전체 서열 데이터(발표일: 2016년 10월 4일)를 기반으로 하며 TCGA 데이터 포탈(https://gdc-portal.nci.nih.gov/)로부터 이용가능한 돌연변이 주석 양식(Mutation Annotation Format: MAF) 파일을, 단백질-암호화 유전자의 진유전체(exome)의 단백질-암호화 분절 내에 위치한 6개 이상의 뉴클레오타이드의 MNR 내의 프레임쉬프트 돌연변이(FSM)의 존재에 대해 분석하였다. TCGA 샘플 주석 데이터에 정의된 바와 같은 MSI 표현형을 지닌 종양만을 분석 시 고려했다. 이러한 그룹은 69개의 MSI-높은(MSI-H) 결장직장암(CRC), 85개의 MSI 위암 및 166개의 MSI 자궁내막암(EC)에 해당하는, 총 320개의 종양 샘플 및 정상 대조군 샘플을 포함하였다. 제2의 필터링(filtering) 단계에서, 1개의 뉴클레오타이드 결실로부터 유래된 FSM 만을 허용하였는데, 이는 이러한 유형의 FSM이 CRC 및 EC 종양에서 가장 흔히 관찰되기 때문이다(1). 수득되는 목록은 다음의 기준을 충족하는 FSM 만을 허용함으로써 추가로 개선하였다: (i) 돌연변이를 지닌 판독물(read)의 수는 매치된 정상 샘플과 비교하여 종양에서 유의적으로 더 높았다(FDR-교정된 피셔-시험 p-값 ≤ 0.05); (ii) 매치된 정상 샘플에서 FSM의 대립유전자 빈도는 ≤ 25%이었다. 3개의 분석된 종양 유형(CRC, 위암, EC) 중 하나에서 종양 샘플 중 적어도 5%에서 존재하는 FSM 만을 보유함으로써 나머지 FSM를 추가로 필터링했다. 최종 선택 단계에서, 다음의 범주에 속하는 FSM는 백신에 부적절한 것으로 고려되어 배제시켰다: (i) 정상 샘플의 수집물로부터의 샘플 중 ≥ 2% 내에서의 FSM의 존재(EXAC 데이터베이스 http://exac.broadinstitute.org/) 및/또는 (ii) FSM-운반 유전자의 mRNA 발현(RSEM log2 발현 값)이, 모든 3개의 종양 형(CRC, EC 및 위암)을 고려하여, 모든 발현된 단백질-암호화 유전자(TCGA 유전자-수준 mRNA 발현 데이터)의 20 백분위수(percentile) 미만 값 내에 있었음. 이렇게 수득된 목록은 1283개의 FSM을 포함하였으며 이들 종양에 대한 CFSM을 나타낸다.
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실시예 2: 허용되는 특성을 지닌 프레임쉬프트 펩타이드의 목록의 선택
이어서 실시예 1에서 선택된 CFSM의 FSM 각각을, NCBI REFSEQ 데이터베이스로부터의 상응하는 mRNA 서열(또는 서열들) 위에 ANNOVAR(Wang K, et al. (2010) NAR, 38:e164)을 사용하여 맵핑하고, 야생형(wt) 및 수득되는 돌연변이된 mRNA 둘 다를 단백질로 번역시켰다. wt 및 돌연변이된 단백질의 비교에 의해 상응하는 프레임 쉬프트 펩타이드(FSP)의 아미노산(aa) 서열을 결정하였다. FSM이 다수의 mRNA 동형의 존재로 인하여, 상이한 길이 및/또는 aa 서열을 지닌 다수의 FSP를 생성한 경우, 모든 수득되는 FSP가 보유되었다. 수득되는 목록을 필터링하여 잠재적인 CD8 T 신생-에피토프를 수득할 수 없다는 점에서 4개의 aa보다 더 짧은 모든 FSP를 배제시켰다.
또한, CVP에 포함될 FSP의 아미노산 서열은 이들이 특정의 기준을 충족하는 경우 아미노산의 첨가 또는 결실에 의해 변형시켰다(또는 특정 기준을 충족하지 않는 FSP는 변형 후 배제시켰다): (i) FSP가 10개의 aa보다 더 짧은 경우, FC에 의해 암호화된 아미노산의 바로(immediately) N-말단 측에 자연 발생하는 4개의 wt aa을 FSP의 N-말단에 가하여 추정의 CD8 T 세포 신생-에피토프(8 내지 10mer)의 최소 길이에 이르는 펩타이드(이는, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는, FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물이라고 본 발명의 문맥에서 정의되는 FSP와는 상이하므로 mFSP로서 지칭된다)를 보증한다. 동일한 FSM으로부터 유래되는 다수의 FSP 사이에 공유된 아미노산 스트레치(amino acid stretch)는 가장 긴 FSP에서만 보유되었는데, 즉, 보다 짧은 FSP에서 이러한 아미노산 스트레치가 결실되었다. 최종 단계에서, wt 사람 프로테옴(proteome)(NCBI REFSEQ 데이터베이스)내에 또한 존재하는 8개 이상의 연속된 아미노산(continuous amino acid)의 임의의 분절을 FSP로부터 제거하여 자가면역성을 유도할 위험성을 최소화하였다. wt 분절의 배제 후, 수득되는 FSP가 4개의 aa보다 짧은 경우, 이는 목록에서 제거하였다. 이렇게 수득된 FSP의 최종 그룹은 1059개의 FSM에 의해 암호화된 1087개의 아미노산 서열(서열 번호 1 내지 1087)을 포함하며(표 1) CVP로 지칭된다.
이어서 실시예 1에서 선택된 CFSM의 FSM 각각을, NCBI REFSEQ 데이터베이스로부터의 상응하는 mRNA 서열(또는 서열들) 위에 ANNOVAR(Wang K, et al. (2010) NAR, 38:e164)을 사용하여 맵핑하고, 야생형(wt) 및 수득되는 돌연변이된 mRNA 둘 다를 단백질로 번역시켰다. wt 및 돌연변이된 단백질의 비교에 의해 상응하는 프레임 쉬프트 펩타이드(FSP)의 아미노산(aa) 서열을 결정하였다. FSM이 다수의 mRNA 동형의 존재로 인하여, 상이한 길이 및/또는 aa 서열을 지닌 다수의 FSP를 생성한 경우, 모든 수득되는 FSP가 보유되었다. 수득되는 목록을 필터링하여 잠재적인 CD8 T 신생-에피토프를 수득할 수 없다는 점에서 4개의 aa보다 더 짧은 모든 FSP를 배제시켰다.
또한, CVP에 포함될 FSP의 아미노산 서열은 이들이 특정의 기준을 충족하는 경우 아미노산의 첨가 또는 결실에 의해 변형시켰다(또는 특정 기준을 충족하지 않는 FSP는 변형 후 배제시켰다): (i) FSP가 10개의 aa보다 더 짧은 경우, FC에 의해 암호화된 아미노산의 바로(immediately) N-말단 측에 자연 발생하는 4개의 wt aa을 FSP의 N-말단에 가하여 추정의 CD8 T 세포 신생-에피토프(8 내지 10mer)의 최소 길이에 이르는 펩타이드(이는, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈으로부터 시작되는, FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물이라고 본 발명의 문맥에서 정의되는 FSP와는 상이하므로 mFSP로서 지칭된다)를 보증한다. 동일한 FSM으로부터 유래되는 다수의 FSP 사이에 공유된 아미노산 스트레치(amino acid stretch)는 가장 긴 FSP에서만 보유되었는데, 즉, 보다 짧은 FSP에서 이러한 아미노산 스트레치가 결실되었다. 최종 단계에서, wt 사람 프로테옴(proteome)(NCBI REFSEQ 데이터베이스)내에 또한 존재하는 8개 이상의 연속된 아미노산(continuous amino acid)의 임의의 분절을 FSP로부터 제거하여 자가면역성을 유도할 위험성을 최소화하였다. wt 분절의 배제 후, 수득되는 FSP가 4개의 aa보다 짧은 경우, 이는 목록에서 제거하였다. 이렇게 수득된 FSP의 최종 그룹은 1059개의 FSM에 의해 암호화된 1087개의 아미노산 서열(서열 번호 1 내지 1087)을 포함하며(표 1) CVP로 지칭된다.
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실시예 3: 높은 "면역원성 적용범위"를 지닌 MSI 백신에 대한 FSP의 최적의 서브세트의 선택
서열 번호 1 내지 1087은 본 발명의 CVP에 포함될 수 있는 FSP 및 mFSP의 아미노산 서열을 나타낸다. 이러한 예시적인 CFSP는 1087개의 FSP 및 mFSP를 포함한다. 실시예 1 및 2에 요약된 기준이 변경되는 경우, CFSP는 추가의 또는 보다 적은 FSP를 포함할 것이며, 따라서 CVP는 추가의 또는 보다 적은 FSP 및 mFSP를 포함할 것이다. CVP, 예컨대, 바이러스 벡터, 네이크드 DNA/RNA의 투여 방법에 따라서, 이러한 다수의 FSP 및 mFSP의 CVP를 생성하는 것은 실제적이거나 경제적이지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명자들은, 특정 MSI 암으로 고통 받는 환자의 대부분의 최적의 면역화 또는 MSI 암의 발병 가능성이 있는 환자에서 최적의 예방을 달성하기 위해, 실시예 1 및 2에 요약된 바와 같이 생성된 CFSP로부터, CVP에 포함되는 CFSP의 FSP로부터 유래된 FSP 또는 mFSP의 적합한 수를 선택하는 추가의 선택 기준을 개발하였다. 다음에서 본 발명자들이 바람직한 CVP에 포함되는 FSP 및 mFSP의 서브세트를 결정하는 데 사용된, 이러한 추가의 선택 기준을 기술한다.
상이한 바이러스 항원으로 백신접종된 사람 대상체에서의 앞서의 연구는 약 400 aa의 항원성 서열이 평균 3개의 면역원성 에피토프(최소 1, 최대 12)를 함유함을 나타냈다(도 1)(Borthwick, N., et al. (2017) PLoS One 12(4), Swadling, L., et al. (2014) Sci Transl Med 6(261)). 따라서, 본원에서 3개의 면역원성 에피토프의 예측된 평균으로서 의도되는, 양호한 "면역원성 적용범위(immunogenic coverage)"을 수득하기 위해서는, 백신에 대해 선택된 FSP가, 각각의 환자의 종양에 있어서 적어도 400 aa의 총 길이를 나타내는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 400 aa의 실험적으로 확립된 최소의 면역원성 적용범위 역치가 실험한 MSI 종양의 최대 수에 이르도록 하는 방식으로 CFSP로부터 FSP를 선택하기 위한 알고리즘을 개발하였다. 실현가능한 경우, 본 발명자들은, FSP의 일부가 종양 세포에서 번역되지 않거나 제시되지 않을 가능성을 상쇄하고자, 800 aa의 표적 면역원성 적용범위에 도달하는 것을 목표로 하였다. 이러한 기준은 다음을 보증한다: (i) 환자의 큰 집단(large cohort)에서 효과적인 면역 반응을 유도할 높은 가능성; 및 (ii) 주어진 환자 내에서 다수의 암 세포는 백신-유도된 면역성에 의해 표적화될 것임.
추가의 제한을 알고리즘에 도입하여 최종의 백신 세트에서 모든 FSP에 대해 최대 6000 aa의 총 길이를 달성하였다. 이러한 길이 컷오프(cutoff)는, 연속적으로 결합된(continuous joined) FSP 및/또는 mFSP의 약 ~1500 aa를 암호화하는 벡터당 약 4,500개 뉴클레오타이드의 최대 삽입 크기를 고려하여 백신 벡터(n = 4)의 바람직한 총 수를 반영하였다.
CVSP 수집물에서 FSP를 생성하는 각각의 1059개의 FSM의 경우, 320개의 TCGA MSI 종양 (69개 MSI-H 결장직장 암, 85개 MSI 위암 및 166개 MSI 자궁내막 암) 각각에서, 1 또는 0의 값을 각각 FSM의 존재 또는 부재를 기반으로 부여하였다. 각각의 종양 유형의 경우, 빈도가 < 5%인 FSM에 0의 값을 지정하여, 각각의 종양 그룹 내에서 보다 공유된 이러한 FSM의 백신 목록으로의 포함이 유리하도록 했다.
제1 단계로서, 알고리즘은 각각의 FSM에 의해 생성된 모든 FSP의 총 길이와 320개의 MSI 종양에 걸쳐 FSM의 관찰된 빈도 사이의 곱인 점수에 따라 1059개의 FSM을 순위를 매겼다(aa 길이 × FSM을 함유하는 샘플의 수/총 샘플).
백신 목록에 포함된 제1의 FSM은 최고 점수를 지닌 것이었다. 후속적으로, 각각의 라운드에서 종양의 최대 수를 가능하게 하는 FSM을 선택하여 이들의 면역원성 적용범위를 증가시킴으로써, 주기적인 방식으로 알고리즘을 진행시켰다. 하나 초과의 FSM가 이러한 조건을 충족하는 경우, 최고 점수를 가진 FSM을 선택하였다. FSM이 선택되면, FSM에 의해 암호화된 모든 FSP를 백신 목록에 추가하고, 상응하는 FSP의 총 aa 길이를 가함으로써, 선택된 FSM을 수반하는 샘플의 면역원성 적용범위를 그에 따라 업데이트하였다. 일단 샘플이 표적 면역원성 적용범위 역치(본 경우에서 결장직장암 및 위암의 경우 800 aa, 자궁내막 암의 경우 400 aa이 되도록 선택함)에 도달하면, 알고리즘은 표적 적용범위에 아직 도달하지 않은 이러한 샘플 만을 고려하면서, 후속적인 FSM의 선택을 위해 이를 중지한다.
서열 번호 1 내지 1087은 본 발명의 CVP에 포함될 수 있는 FSP 및 mFSP의 아미노산 서열을 나타낸다. 이러한 예시적인 CFSP는 1087개의 FSP 및 mFSP를 포함한다. 실시예 1 및 2에 요약된 기준이 변경되는 경우, CFSP는 추가의 또는 보다 적은 FSP를 포함할 것이며, 따라서 CVP는 추가의 또는 보다 적은 FSP 및 mFSP를 포함할 것이다. CVP, 예컨대, 바이러스 벡터, 네이크드 DNA/RNA의 투여 방법에 따라서, 이러한 다수의 FSP 및 mFSP의 CVP를 생성하는 것은 실제적이거나 경제적이지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명자들은, 특정 MSI 암으로 고통 받는 환자의 대부분의 최적의 면역화 또는 MSI 암의 발병 가능성이 있는 환자에서 최적의 예방을 달성하기 위해, 실시예 1 및 2에 요약된 바와 같이 생성된 CFSP로부터, CVP에 포함되는 CFSP의 FSP로부터 유래된 FSP 또는 mFSP의 적합한 수를 선택하는 추가의 선택 기준을 개발하였다. 다음에서 본 발명자들이 바람직한 CVP에 포함되는 FSP 및 mFSP의 서브세트를 결정하는 데 사용된, 이러한 추가의 선택 기준을 기술한다.
상이한 바이러스 항원으로 백신접종된 사람 대상체에서의 앞서의 연구는 약 400 aa의 항원성 서열이 평균 3개의 면역원성 에피토프(최소 1, 최대 12)를 함유함을 나타냈다(도 1)(Borthwick, N., et al. (2017) PLoS One 12(4), Swadling, L., et al. (2014) Sci Transl Med 6(261)). 따라서, 본원에서 3개의 면역원성 에피토프의 예측된 평균으로서 의도되는, 양호한 "면역원성 적용범위(immunogenic coverage)"을 수득하기 위해서는, 백신에 대해 선택된 FSP가, 각각의 환자의 종양에 있어서 적어도 400 aa의 총 길이를 나타내는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 400 aa의 실험적으로 확립된 최소의 면역원성 적용범위 역치가 실험한 MSI 종양의 최대 수에 이르도록 하는 방식으로 CFSP로부터 FSP를 선택하기 위한 알고리즘을 개발하였다. 실현가능한 경우, 본 발명자들은, FSP의 일부가 종양 세포에서 번역되지 않거나 제시되지 않을 가능성을 상쇄하고자, 800 aa의 표적 면역원성 적용범위에 도달하는 것을 목표로 하였다. 이러한 기준은 다음을 보증한다: (i) 환자의 큰 집단(large cohort)에서 효과적인 면역 반응을 유도할 높은 가능성; 및 (ii) 주어진 환자 내에서 다수의 암 세포는 백신-유도된 면역성에 의해 표적화될 것임.
추가의 제한을 알고리즘에 도입하여 최종의 백신 세트에서 모든 FSP에 대해 최대 6000 aa의 총 길이를 달성하였다. 이러한 길이 컷오프(cutoff)는, 연속적으로 결합된(continuous joined) FSP 및/또는 mFSP의 약 ~1500 aa를 암호화하는 벡터당 약 4,500개 뉴클레오타이드의 최대 삽입 크기를 고려하여 백신 벡터(n = 4)의 바람직한 총 수를 반영하였다.
CVSP 수집물에서 FSP를 생성하는 각각의 1059개의 FSM의 경우, 320개의 TCGA MSI 종양 (69개 MSI-H 결장직장 암, 85개 MSI 위암 및 166개 MSI 자궁내막 암) 각각에서, 1 또는 0의 값을 각각 FSM의 존재 또는 부재를 기반으로 부여하였다. 각각의 종양 유형의 경우, 빈도가 < 5%인 FSM에 0의 값을 지정하여, 각각의 종양 그룹 내에서 보다 공유된 이러한 FSM의 백신 목록으로의 포함이 유리하도록 했다.
제1 단계로서, 알고리즘은 각각의 FSM에 의해 생성된 모든 FSP의 총 길이와 320개의 MSI 종양에 걸쳐 FSM의 관찰된 빈도 사이의 곱인 점수에 따라 1059개의 FSM을 순위를 매겼다(aa 길이 × FSM을 함유하는 샘플의 수/총 샘플).
백신 목록에 포함된 제1의 FSM은 최고 점수를 지닌 것이었다. 후속적으로, 각각의 라운드에서 종양의 최대 수를 가능하게 하는 FSM을 선택하여 이들의 면역원성 적용범위를 증가시킴으로써, 주기적인 방식으로 알고리즘을 진행시켰다. 하나 초과의 FSM가 이러한 조건을 충족하는 경우, 최고 점수를 가진 FSM을 선택하였다. FSM이 선택되면, FSM에 의해 암호화된 모든 FSP를 백신 목록에 추가하고, 상응하는 FSP의 총 aa 길이를 가함으로써, 선택된 FSM을 수반하는 샘플의 면역원성 적용범위를 그에 따라 업데이트하였다. 일단 샘플이 표적 면역원성 적용범위 역치(본 경우에서 결장직장암 및 위암의 경우 800 aa, 자궁내막 암의 경우 400 aa이 되도록 선택함)에 도달하면, 알고리즘은 표적 적용범위에 아직 도달하지 않은 이러한 샘플 만을 고려하면서, 후속적인 FSM의 선택을 위해 이를 중지한다.
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알고리즘을 지속함으로써 FSP 또는 mFSP를 백신 목록, 즉, CVP를 형성하는 아미노산 서열에, 다음 3개의 조건 중 하나가 충족될 때까지 추가하였다: (i) 선택된 FSM에 의해 암호화되는 모든 선택된 FSP의 총 aa 길이를 6000aa로 대체함; (ii) 모든 암 샘플은 면역원성 적용범위 ≥ 표적 역치를 가짐; 또는 (iii) 역치 이하의 샘플의 면역원성 적용범위를 증가시키는 더 이상의 FSM이 존재하지 않았음.
기술된 알고리즘을 사용하여 선택된 FSP의 최종 서브세트는 6021 aa의 총 길이에 대한 204개의 FSM으로부터 발생한 209개의 FSP(서열 번호 1 내지 209)를 포함하고 Nous-209로 지칭된다. FSP의 이러한 서브세트는 TCGA 결장직장 암 샘플의 98%에 대해 면역원성 적용범위 ≥400 aa를 제공하며 중앙값(median number)이 샘플당 50개 FSP이고 면역원성 적용범위의 중앙값(median immunogenic coverage)가 1322 aa이다. 유사하게, Nous-209 내 FSP는 위암 샘플의 95%에서 면역원성 적용범위 ≥400 aa를 제공하며 중앙값이 샘플당 46개 FSP, 적용범위 중앙값이 1178 aa이다. 최종적으로, 면역원성 적용범위 ≥400 aa는, 샘플당 21개의 FSP의 중앙값 및 512 aa의 적용범위 중앙값과 함께, 70%의 TCGA 자궁내막 암에 의해 도달된다. 면역원성 적용범위는 800 aa의 표적 값에 대해 계산한 경우 결장직장 암 및 위암에 대해 매우 높게 남는다(각각 93% 및 83%).
실시예 4: 높은 면역원성 적용범위를 지닌 후보물 MSI 암 백신으로서 Nous-209의 확인(validation)
Nous-209에 포함된 FSP 및 mFSP의 목록에 대한 제1의 확인 단계로서, 본 발명자들은 MSI 세포주(7개의 CRC 및 1개의 EC)의 패널에서 차세대 서열분석(NGS)을 수행하였다. 게놈 수준(진유전체-서열분석)에서, Nous-209에 또한 포함된 각각의 세포주에서 검출된 FSM의 수는, 모든 세포주가 2037 aa의 평균 적용범위(FSP 누적 길이)와 함께, 400 aa의 최소의 면역원성 적용범위 역치를 크게 극복할 정도였다(도 2의 A).
둘째로, 본 발명자들은 RNA-seq에 의한 동일한 세포주를 분석함으로써 진유전체 서열분석에 의해 검출된 Nous-209 내 FSM이 전사 수준에서도 얼마나 많이 발현되는지를 확인했다. 특히, 400aa 초과의 면역원성 적용범위를 모든 세포주에 대해 RNA-seq 수준에서 또한 유지시켰다(도 2의 B).
MSI 세포주에 대해 수득된 것에 대한 유사한 결과를 6개의 신선한 동결된 MSI 결장직장 암 매치된 생검(종양 및 정상 조직)의 진유전체 서열분석에 의해 수득하였다. 분석된 모든 환자의 경우, 면역원성 적용범위는 400 aa의 최소의 역치보다 더 높았으며, 평균 적용범위는 926 aa이었다. 6개 샘플 중 4개는 800 aa의 표적 역치를 초과하였다(도 3).
더욱이, Nous-209의 면역원성 잠재능을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 MSI CRC 생검에서 백신-암호화된 FSP 중 얼마나 많은 것이 MHC-I 분자에 대해 양호한 결합 프로파일(IC50 ≤ 500 nM)을 지닌 에피토프를 생성할 것으로 예측되었는지를 계산하였다. 이러한 목표를 위해, 본 발명자는 우선 6명의 환자의 생검의 서열분석 데이터로부터 이들의 HLA 일배체형(haplotype)을 유도시켰다. 후속적으로, 본 발명자는 IEDB 소프트웨어 (http://www.iedb.org/)를 사용하여 각각의 환자에 존재하는 백신-암호화된 FSP의 서브세트에 있어서 HLA-I-매치된 환자-특이적인 결합 예측을 수행하였다. 각각의 MSI 환자는 이들 자체의 HLA-I 일배체형을 결합시키는 것으로 예측된 평균 67개의 에피토프(최소 29, 최대 141)를 가졌다(도 4).
이와 함께, 이러한 결과는 높은 면역원성 적용범위가 MSI 세포주 및 원발성 종양 생검 둘 다에서, Nous-209에 포함된 서브세트와 같이, FSP의 서브세트를 통해 달성될 수 있음을 입증한다.
이후에, 본 발명자들은 Nous-209 내 FSP에 대한 면역원성 반응이 생체 내에서 측정될 수 있는지의 여부를 입증하였다. 이러한 목표를 위해, 본 발명자들은 HLA-A02+ 형질도입 마우스를 Nous-209 FSP의 서브세트로 면역화시켰다. 백신-유도된 면역 반응을, HLA-A02에 대한 결합 예측을 기반으로 이러한 FSP로부터 선택된 9량체를 사용하여 세포형광측정기(cytofluorimetry: FACS)로 평가하였다. 인터페론 γ(IFN-γ)에 대한 세포내 염색(ICS)에 의해 측정된 바와 같이, 도 5는 5마리의 동물에서 서열 번호 123에 상응하는 FSP로부터 유래된 HLA-A02 9량체에 대한 대표적인 CD8 T 세포 반응을 나타낸다(패널 A). 이러한 마우스 중 하나로부터 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략의 FACS 플롯을 패널 B에 나타내며, 이는 FSP-반응성 T 세포의 유의적인 퍼센트(5.6%)를 나타낸다.
실시예 5: Nous-209에 대한 핵산 카세트의 작제
Nous-209에서 FSP를 4개의 서브세트로 분할하여 약 4500개 뉴클레오타이드의 길이의 인공 유전자를 생성하였으며, 각각은 다음의 바이러스 골격으로 클로닝하기에 적합한 약 1500 aa을 암호화한다: 유인원 아데노바이러스(GAd) 및 변형된 박시니아 안카라(Modified Vaccinia Ankara: MVA). 각각의 유전자를 임의의 링커의 부재하에 하나 그 뒤에 또 다른 것에 FSP 서열을 결합시킴으로써 조립하였다. 각각의 유전자가 실시예 3에 기술된 알고리즘에 따라 유사한 순위를 지닌 대략 동일한 수의 FSP를 함유할 수 있고 FSP를 함유할 수 있도록 보증하는 방식으로, 209개의 FSP를 4개의 유전자에 걸쳐 분포시켰으며 여기서 상응하는 FSM은 3개의 암 유형에 걸쳐 관찰된 빈도의 유사한 전체 분포를 갖는다. 이러한 과정은 다음을 생성하였다:
유전자 1 = 1507aa (46 FSPs)
유전자 2 = 1501aa (54 FSPs)
유전자 3 = 1506aa (59 FSPs)
유전자 4 = 1507aa (51 FSPs).
각각의 인공 유전자를 FSP의 상이한 순서에 상응하는 4개의 상이한 레이아웃(A, B, C 및 D)에서 조립하였다(표 2). 이종 프라임-부스트 백신접종 전략을 기반으로 하여, 레이아웃 A 및 C 내 유전자를 사용하여 GAd 벡터를 작제하였으며, 레이아웃 B 및 D 내 유전자는 MVA 골격에서 클로닝하였다. 레이아웃 A와 B 사이 및 레이아웃 C와 D 사이의 FSP의 스크램블링(scrambling)을 설계하여 인접한 FSP 사이에 동일한 접합 aa 서열을 암호화하는 GAd 및 MVA 둘다를 갖지 않도록 하였으며, 이는 접합 에피토프에 대해 면역 반응을 부스트할 수 있었다. 2개의 레이아웃 내 각각의 유전자에 대한 FSP의 순서를 선택하기 위하여, 본 발명자는 50,000개의 상이한 폴리펩타이드를 생성하는 과정을 사용하였으며 여기서 FSP는 무작위 순서로 결합된다. 이들 중에서, 본 발명자는 상이한 접합(junction)을 가지며, IUPRED 소프트웨어(Dosztαnyi Z., et al. (2005) Bioinformatics 21, 3433)에 의해 평가된 바와 같이, 처음 50 aa 내에 무질서 서열(disordered sequence) (평균 무질서 경향성 >0.50) 을 지닌 2개를 선택하였다(도 6). 후자의 선택은, 무질서한 N-말단이 프로테아좀에 의한 가공을 선호하므로, 따라서 MHC-I 분자에서 FSP-유래된 에피토프의 제시의 기회를 증가시켜야 한다는 개념을 기반으로 하였다. 후속적으로, 인공 폴리펩타이드를 사람 참고 단백질에 대한 유사성에 대해 가상환경(in silico)에서 스크리닝하여 사람 프로테옴과 교차-반응성인 영역이 생성을 피하였다. 레이아웃 A, B, C 및 D에서 4개의 폴리-FSP 스트링의 aa 서열을, FSP의 상이한 순서에 상응하는 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 및 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)로서 나열하였다(표 2). 이종 프라임-부스트 백신접종 전략을 기반으로, 레이아웃 A 및 C 내 유전자를 사용하여 GAd 벡터를 작제하였고, 레이아웃 B 및 D 내 유전자는 MVA 골격내에서 클로닝하였다. 레이아웃 A와 B 사이 및 레이아웃 C와 D 사이의 FSP의 스크램블링을 각각 설계하였다. 이들의 상응하는 nt 서열은 서열 번호 1096 내지 1099(레이아웃 A), 서열 번호 1100 내지 1103(레이아웃 B), 서열 번호 1163 내지 1166(레이아웃 C) 및 서열 번호 1167 내지 1170(레이아웃 D)이다.
발현 카세트를 작제하기 위하여, 분류 신호(사람 조직 플라스미노겐 활성인자 신호 펩타이드(hTPA; 서열 번호 1104) 또는 사람 불변 쇄(hINV; 서열 번호 1105)를 N-말단에 가하고, 각각의 폴리펩타이드 서열의 C-말단에 인플루엔자 HA-tag 서열(서열 번호 1106)을 가하였다(도 7). 이렇게 작제된 폴리펩타이드의 연장된 서열을 hTPA의 경우 서열 번호 1107 내지 1110(레이아웃 A), 서열 번호 1111 내지 1114(레이아웃 B), 서열 번호 1171 내지 1174(레이아웃 C) 및 서열 번호 1179 내지 1182(레이아웃 D)로, 및 hINV의 경우 서열 번호 1115 내지 1118(레이아웃 A), 서열 번호 1119 내지 1122(레이아웃 B), 서열 번호 1175 내지 1178(레이아웃 C) 및 서열 번호 1183 내지 1186(레이아웃 D)로 제공한다. 나타낸 폴리-FSP 스트링을 생성하기 위한 상응하는 nt 서열을 사람 코돈 용도를 기반으로 코돈-최적화하였다(레이아웃 A의 경우 서열 번호 1123 내지 1126, 레이아웃 B의 경우 서열 번호 1127 내지 1130, 레이아웃 C의 경우 서열 번호 1187 내지 1190 및 hTPA를 지닌 레이아웃 D의 경우 서열 번호 1191 내지 1194; 레이아웃 A의 경우 서열 번호 1131 내지 1134, 레이아웃 B의 경우 서열 번호 1135 내지 1138, 레이아웃 C의 경우 서열 번호 1195 내지 1198 및 hINV를 지닌 레이아웃 D의 경우 서열 번호 1199 내지 1202). 또한, 코작 서열(CGCGACTTCGCCGCC)을 출발 코돈의 바로 상부에 위치시켜 효과적인 번역 개시를 허용하고 TAA 정지 코돈을 HA tag의 하부에 위치시켰다. 최종적으로, 카세트의 아-클로닝을 촉진시키는 고유의 제한 부위(unique restriction site)를 포함하는 2개의 플랭킹 분절을 뉴클레오타이드 서열의 5'- 및 3'-말단에 각각 가하였다(도 7). 인공 유전자를 나타내는 nt 서열(hTPA를 지닌, 레이아웃 A의 경우 서열 번호 1139 내지 1142, 레이아웃 B의 경우 서열 번호 1143 내지 1146, 레이아웃 C의 경우 서열 번호 1203 내지 1206 및 레이아웃 D의 경우 서열 번호 1207 내지 1210; hINV를 지닌, 레이아웃 A의 경우 서열 번호 1147 내지 1150, 레이아웃 B의 경우 서열 번호 1151 내지 1154, 레이아웃 C의 경우 서열 번호 1211 내지 1214 및 레이아웃 D의 경우 서열 번호 1215 내지 1218)을 표준 올리고뉴클레오타이드 합성 방법에 의해 생성시키고 TetO-CMV 프로모터(Tet 리프레서에 대한 결합 부위를 지닌 hCMV 프로모터)와 BGH(소 성장 호르몬) 폴리A 사이에 아-클로닝하였다.
실시예 6: 면역원성의 확인
레이아웃 A(폴리펩타이드 서열 서열 번호 1107 내지 1110, 뉴클레오타이드 서열 서열 번호 1139 내지 1142) 내에 4개의 유전자를 함유하는 4개의 GAd 벡터(GAd20-209-FSP) 및 레이아웃 B (폴리펩타이드 서열 서열 번호 1111 내지 1114, 뉴클레오타이드 서열 서열 번호 1143 내지 1146) 내 4개의 유전자를 함유하는 4개의 MVA 벡터(MVA-209-FSPs)의 면역원성을 마우스(CB6F1 마우스 균주)에서 평가하였다. GAd20-209-FSP를, 영역 E3가 결실되고 영역 E1이 유전자에 의해 치환된 GAd20(서열 번호 1219)으로부터 작제하였다. 마우스를 GAd20-209-FSP의 단일 근육내 면역화에 의해 각각의 벡터에 대해 108개의 바이러스 입자(vp)의 용량에서 면역화하고 2주 후 MVA-209-FSP에 의해 107 플라크 형성 단위(pfu)의 용량에서 부스트하였다. 백신 암호화된 FSP에 대한 T-세포 반응의 유도를, ELIspot 검정에 의해 209개의 FSP 서열을 커버하는 합성 펩타이드를 사용하여 측정하였다. 합성 펩타이드를 DMSO 속에 희석시키고 혼합하여 16개의 혼주물(pool)을 형성시켰다. 면역 반응(백만개의 비장세포당 인터페론-감마(IFN-γ)를 생산하는 T 세포의 수)을 프라임 2주 후 및 부스트 1주 후 분석하였다. 데이터는, GAd20-209-FSP를 사용한 프라이밍 후 T-세포 매개된 면역 반응의 유도 및 MVA-209-FSP의 투여 후 수득된 면역 반응의 강력한 부스트를 나타낸다(도 8). 이들이 16개의 펩타이드 혼주물 각각에 대해 검출되므로, 반응은 백신 작제물에 걸쳐 분포된 다수의 FSP에 대한 것이었다(도 9). 중요하게도, 벡터 공-투여는 단일 벡터에 의해 암호화된 FSP에 대해 면역 반응에 영향을 미치지 않았고, 따라서 FSP의 백신 혼합물의 존재 하에서의 면역 간섭을 배제시켰다(도 10). 최종적으로, T 세포 반응의 품질을 2개의 펩타이드 혼주물(혼주물 1 및 혼주물3)를 사용하고 FSP-특이적인 CD4 및 CD8 IFN 감마+ T 세포의 유도를 나타냄으로써 세포내 염색(ICS)으로 평가하였다(도 11).
실시예 4에 나타낸 바와 같이, Nous-209 내에서 FSP에 대한 면역원성 반응이 또한 생체 내에서 측정될 수 있는지를 입증하였다. HLA-A02+ 형질도입 마우스를 Nous-209 FSP의 서브세트(30개의 FSP) 또는 DMSO 음성 대조군으로 면역화하였다. 백신-유도된 면역 반응을, HLA-A02에 대한 결합 예측을 기반으로 30개의 FSP로부터 선택된 9량체를 사용하여 세포플루오로측정법(FACS)으로 평가하였다. 도 11은 인터페론 γ(IFN-γ)에 대한 세포내 염색(ICS)에 의해 측정된 바와 같이(패널 A), FSP 서열 번호 123에 존재하는 HLA-A02 9량체에 대한 5마리의 동물에서 대표적인 CD8 T 세포 반응을 나타낸다. 이러한 마우스 중 하나로부터의 IFN-γ+ CD8 T 세포에 대한 게이팅 전략의 FACS 플롯을 패널 B에 묘사하며, 이는 FSP-반응성 T 세포의 유의적인 퍼센트(5.6%)를 나타낸다.
이와 함께, 이러한 결과는 다음을 입증한다:
i) 작제물이 고도로 면역원성이며 CD4 및 CD8 면역 반응을 유도한다. ii) 면역 반응은 16개의 상이한 펩타이드 혼주물에 대해 지시되므로 적어도 16개의 상이한 에피토프(각각의 혼주물에 대해 1개)를 인식한다. 근친교배된 마우스(실제로 유전적으로 동일한 마우스)에서조차, 400개 aa에서의 적어도 하나의 에피토프의 규칙이 확인됨을 나타내는데, 이는 백신의 6000개 aa에 걸쳐 16개의 에피토프를 가지는 것이 평균적으로 375개 aa내에서 적어도 하나의 면역원성 에피토프에 상응하기 때문이다.
iii) 벡터 1이 단독으로 사용되거나 다른 3개의 벡터와 조합된 것에 상관없이, 벡터 1 암호화된 항원에 대한 비교할만한 면역 반응이 측정되므로 명백한 간섭 효과, 특히 개개 벡터 사이에 억제가 존재하지 않는다. 유사하게, 벡터 2가 단독으로 사용되거나 다른 3개와 조합되는 것에 상관없이, 벡터 2 암호화된 항원에 대한 비교할만한 면역 반응이 측정되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOUSCOM AG
<120> A UNIVERSAL VACCINE BASED ON SHARED TUMOR NEOANTIGENS FOR
PREVENTION AND TREATMENT OF MICRO SATELLITE INSTABLE (MSI) CANCERS
<130> IPA191630-DE
<150> EP 17181026.0
<151> 2017-07-12
<160> 1219
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1
Val Gly Ala Gly Thr Gly Gly Gly Pro Ala Cys Val Pro Val Ala Glu
1 5 10 15
Ala Ser Thr Gly Ala Trp Thr Ala Glu Gly Ala Ala Gly Thr Arg Cys
20 25 30
Arg Ala Ser Arg Ala Pro Cys Arg Gln Leu Pro Ala Ser Ser Pro Thr
35 40 45
Lys Cys Glu Ile Cys Val Lys Arg Arg Arg Arg Arg Lys Arg Ser Ser
50 55 60
Gln Ser Arg Ser Pro Val Pro Lys Lys Arg Glu Arg Met Met Leu Pro
65 70 75 80
Val Arg Ala Arg Thr Ala Arg Ser Ala Leu Pro Gln Gly Arg Ala Pro
85 90 95
Leu Glu Gly Met Leu Leu Pro Arg Ala Leu Pro Ser Leu Leu Ser Arg
100 105 110
Met Pro Ala Arg Arg Glu Ser Arg Phe Trp Leu Ala Leu Gln Ala Leu
115 120 125
Gly Leu Arg Pro Pro His Leu Pro Ser Cys His Pro Leu Pro Gln Leu
130 135 140
Leu Gly Pro Pro Pro Pro His Gln Ala Pro
145 150
<210> 2
<211> 74
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 2
Thr Lys Cys Glu Ile Cys Val Lys Asn Thr Ala Ile Leu Ala Ile Thr
1 5 10 15
Leu Ile Thr Pro Gln Asp Pro His Leu Asp Pro Val Cys His Pro His
20 25 30
Arg Arg Pro Gly Trp Lys Gly His His Arg Val Val Phe Ser His His
35 40 45
Pro Ser Gly Ser Thr Lys Ser His Trp Gln Gln Arg Glu Arg Gly Gly
50 55 60
Gly Arg Arg Glu Lys Lys Gly Cys Arg Glu
65 70
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gly Gly Lys Lys Arg Ser Lys Phe
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Val His Lys Lys Arg Gly Leu Phe
1 5
<210> 5
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Val Pro Pro Ser Pro Pro Leu Ala Leu Gly Pro Arg Met Gln Leu Cys
1 5 10 15
Thr Gln Leu Ala Arg Phe Phe Pro Ile Thr Pro Pro Val Trp His Ile
20 25 30
Leu Gly Pro Gln Arg His Thr Pro
35 40
<210> 6
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Pro Ser Leu Pro Gly Pro Cys Ala Ser Leu Leu Ser Thr Leu Ser
1 5 10 15
Gln Pro Pro Pro Gln Ala Pro Ser Gln Val Trp Thr Ala Ala Thr Leu
20 25 30
Arg Cys Pro Ala Val Pro Ala Ala Ala Cys Pro Pro
35 40
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Ala Thr Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu Pro Gln Ala
1 5 10 15
Arg Leu Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val Gln Ser
20 25 30
<210> 8
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg Asn Ser Arg Arg Ala Thr Pro Thr Ser Lys Gly Ser Leu Arg Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Leu Arg Val
20
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Val Leu Lys Lys Asn Arg Lys Gln
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile Ile Leu
1 5 10
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Arg Gln Ile Asn Arg Arg Lys Leu Gln Arg Lys Lys
1 5 10
<210> 12
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Arg Gly Pro Arg Arg Lys Val Leu Met Val Leu Trp Leu Pro Ala Asn
1 5 10 15
Gln Ser Leu Gln Lys Ser Gln Val Phe Gln Trp Val Leu Arg Thr Glu
20 25 30
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Cys Arg Cys Arg Arg Glu Tyr Arg Val Thr Met
1 5 10
<210> 14
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gly Glu Lys Asn Asp Leu Gln Leu Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr
1 5 10 15
Lys Ile Tyr Trp Thr Val Ile Leu Leu Asn Pro Cys Gly Asn Leu His
20 25 30
Leu Lys Thr Thr Ser Leu
35
<210> 15
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Arg Asn Lys Lys Thr Lys Leu Trp Phe Ser Leu Ile Asn Ile His His
1 5 10 15
Arg Lys Asn Pro Leu Leu Pro Met Arg
20 25
<210> 16
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Thr Thr Thr Thr Ser Ser Pro Arg Arg Ser Pro Ala Leu Arg Ala Arg
1 5 10 15
Gly Gly Thr Thr Ile Gly Glu Val Thr Ser
20 25
<210> 17
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Asn Leu His Leu Cys Tyr Tyr His Ser Gln Ser Asn Arg Asn Lys Ser
1 5 10 15
Arg Gln Met Glu Ser Leu Gly Met Lys Leu Gln
20 25
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Pro Ser Ser Trp Ser Ser Ser Gly Arg Thr
1 5 10
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Pro Gly Thr Ser Leu Gln Cys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 20
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Lys Gly Lys Asn Ser Pro Cys Cys Gln Lys Lys Leu Arg Val Gln Asn
1 5 10 15
Gln Gly His Leu Leu Met Ile Leu Leu His Asn
20 25
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Asn Ile Leu Asn Ser Leu Pro Ser Ser Met Glu Ile Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Asn Met Gly Gly Asn Arg Ser Ile Cys Leu Thr
1 5 10
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Glu Leu Ser Leu Glu Pro Trp Ile Pro Tyr Leu His Gln Gln Lys Thr
1 5 10 15
Gln
<210> 24
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Phe Leu Ile His Leu Arg Lys Val Asp Thr His His Leu Gln Val Val
1 5 10 15
Thr Lys Thr Val Thr Ala Thr Thr Ala Asp Gly Gln Arg Met Arg Arg
20 25 30
Leu Lys Cys Lys Ala Cys Arg Leu Arg Trp Ala Arg Pro Glu Pro Ala
35 40 45
Ala Gln Ala Pro Pro Lys Ser His Phe Pro Pro His Pro Ser Gly Pro
50 55 60
Ser Arg Thr Ser Ser Leu Gln Leu Arg
65 70
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Glu Trp Gly Gly Gln Ala His Arg Gln Arg Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ile Val Phe Phe Leu Ala Pro Tyr Phe Pro
1 5 10
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Pro Lys Phe Phe Leu Thr Phe Ser Gln
1 5
<210> 28
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ala Arg Gln Pro Ser Arg Pro Thr Gly Arg Thr Pro Thr Thr Arg Leu
1 5 10 15
Met Ala Pro Val Gly Ser Val Met Ser Cys Ser Leu Leu Thr Gln Pro
20 25 30
Ser Pro Ala Ser Ala Cys Thr Met Pro Pro Leu Leu His Pro Gln Trp
35 40 45
Ala Pro His Ser Ala Gly Leu Ser Pro Gly Ala Cys Arg Pro Ala Cys
50 55 60
Thr Cys Ile Ser Met Thr Thr Ile Ser Arg Ala Thr Trp
65 70 75
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Thr Ala Lys Lys Ser Pro Thr Ser Phe Cys Cys
1 5 10
<210> 30
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 30
Arg Lys Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His
1 5 10 15
Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Lys Leu
20 25 30
Arg Ser Pro Trp Ile Phe
35
<210> 31
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Arg His Pro Ser Trp Pro Trp Thr Arg Cys Leu Arg Met Arg Pro Pro
1 5 10 15
Arg Ser
<210> 32
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ser Asn Gly Met Glu Ala Cys Gly Thr His Pro Thr Pro Arg Leu Ser
1 5 10 15
<210> 33
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Arg Ala Ser Val Ser Phe Trp Thr Leu Leu Pro Thr Thr Gly Val Arg
1 5 10 15
Thr Arg Gly Ser Pro Leu Arg Leu Thr Leu Trp Pro Pro Arg
20 25 30
<210> 34
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ala Leu Arg Ser Met Pro Lys Ser Arg Asn Gln Val Leu Phe Arg Arg
1 5 10 15
Asn Leu Thr Pro Ser Gln Leu Arg Thr Leu Ala Pro Pro Tyr Met Leu
20 25 30
Leu Pro Gln Ser Leu Ser Gln Ser Leu Ser Arg Lys Gln Ile Pro Ser
35 40 45
Gln Ser Met Leu Val
50
<210> 35
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 35
Leu Gln Ala His Pro Gln Val Pro Ala Leu Ala Pro Gln Ala Trp Trp
1 5 10 15
Pro Ala Arg Arg Gly Pro Leu Thr Ser Ala Pro Ser Ala Gln Gln Ser
20 25 30
Leu Thr
<210> 36
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Cys Thr Asn Leu Ser Val Pro Met Met Leu Thr Ile Leu Ile Trp Lys
1 5 10 15
Arg Val Phe Ile Leu Leu Leu Ser Asp Lys Lys
20 25
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Pro Leu Phe Phe His Gly Asp Leu Cys
1 5
<210> 38
<211> 9
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<213> Homo sapiens
<400> 38
Val Ser Lys Lys Arg Leu Pro Lys Leu
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Arg Arg Lys Lys Arg Glu Asp His Cys Gly Leu
1 5 10
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 40
Cys Leu Arg Val Arg Cys Gly Gly Trp Leu Cys Gly Trp Thr Pro Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Arg Glu Ser Thr Leu Gly Asn Phe Trp Met Lys Leu Leu Gln Leu Pro
1 5 10 15
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Ala Ser Ser Pro Gly His Pro Leu Gly Pro
1 5 10
<210> 43
<211> 56
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu Glu Trp Thr Ala Gln Glu Arg Gly
1 5 10 15
Cys Ser Ser Trp Leu Met Lys Gln Thr Trp Met Lys Ser Trp Ser Leu
20 25 30
Arg Asp Pro Ser Tyr Arg Ser Ile Leu Glu Tyr Val Ser Thr Arg Val
35 40 45
Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val
50 55
<210> 44
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Asn Ile Arg Lys Leu Ile Trp Thr Lys Gln Arg Ser Phe Leu Ser Leu
1 5 10 15
Phe Pro Lys Leu Arg Ala Thr Glu Gln Met Thr Asn Val Gly Cys
20 25 30
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Val Val Ile Asn Leu Lys Arg Leu Gln Lys Phe
1 5 10
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Asn Gly Ile Trp Glu Val Met Pro Arg Thr Leu Glu Gly Cys Ile Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp His Arg Thr Ser Gln Asn His Ser Lys Cys Ile Thr Glu
20 25 30
Cys Val Arg Thr Ala Leu Asn
35
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Arg Arg Lys Trp Gln Ile Arg His Val Leu Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 48
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
His Gln Met Lys Cys Leu Thr Ala Val Asp Cys Leu Gln Ala Phe Trp
1 5 10 15
Asp Met
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Lys Asn Lys Lys Arg Arg Lys Leu Arg Pro Lys
1 5 10
<210> 50
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Thr Gly Met Glu Ile Leu Leu Trp Ile Leu Leu Lys Met Glu Ile Gln
1 5 10 15
Ile Phe Lys Ile Cys Leu Gly Glu Met Gln Leu Cys
20 25
<210> 51
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Arg Lys Val Val Lys Asn Pro Ser Gln Pro Val Pro Leu Arg Asn
1 5 10 15
Asp Gly Ile Thr Asn Gly Asn Asp Ser Thr Arg Ser Cys Ser Ile Ser
20 25 30
Leu Lys Lys Ser Leu Glu Lys Met Pro Leu Met
35 40
<210> 52
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Arg Glu Lys Ile Ile Asn Pro Thr Ile Ser Cys Pro Phe Gln Ser Pro
1 5 10 15
Thr Lys Arg Leu
20
<210> 53
<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Arg Glu Trp Glu Lys Arg Lys Gln Ile Leu Gly Gly Gly Gly Lys Tyr
1 5 10 15
Lys Glu Tyr Phe Leu Lys Arg Ile Leu Ile Arg Lys Ala Met Thr Val
20 25 30
Leu Ala Gly Asp Lys Lys Gly Leu Gly Arg Phe Met Arg Cys Val Gln
35 40 45
Ser Glu Thr Lys Ala Val Ser Leu Gln Leu Pro Leu Gly Arg
50 55 60
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Asn Ala Lys Lys Met Pro Phe Gln
1 5
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Ala Asp Lys Lys Asn Val Arg Ser
1 5
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Gln Glu Lys Lys Ser Arg Lys Leu Met Ser Ser Cys
1 5 10
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Ile Gln Lys Lys Lys Gln Lys Ser
1 5
<210> 58
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Thr Glu Ile Gln Leu Thr Met Asn Asp Ser Lys His Lys Leu Glu Ser
1 5 10 15
Pro Ala Leu Lys Gln Val Ser Pro Ala Ser Pro Pro Thr Gln Gln Pro
20 25 30
Gln Thr Pro Gln Asp Ser Arg Gln Val Leu Ala
35 40
<210> 59
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
His Trp Asn Ser Ala Tyr Leu Gly Arg Thr Leu Leu Val Thr Cys Ile
1 5 10 15
Leu Tyr His Arg Trp Ile Val Thr Ser Met Cys Gln Ser Gln Arg Trp
20 25 30
Leu Thr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ser Ala Leu Met Trp Thr
35 40 45
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Arg Lys Ser Gly Val Met Lys Cys Trp Asp Leu Cys Pro
1 5 10
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Cys Gln Lys Lys Val Pro Ser Ala Ser Pro Trp Gly Leu
1 5 10
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Arg Leu Pro Cys Lys Val Thr Glu Ser Ser
1 5 10
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys Ser Ala Ser
1 5 10 15
<210> 64
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Asn Met Glu His Arg Leu Thr Met Asp Ser Ala Leu Ser Leu Thr Lys
1 5 10 15
Arg Glu Gly Pro Glu Thr
20
<210> 65
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Pro Ala Cys Thr Ser Lys Ala Trp Thr Pro Arg Lys Leu Val Gly Arg
1 5 10 15
Ala Val Arg Arg Lys Gly
20
<210> 66
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Phe Lys Lys Lys Lys Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ser
1 5 10
<210> 67
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Gln Arg Pro Pro Leu Gln Pro Val
1 5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Leu Lys Lys Lys Tyr Leu Val Gln
1 5
<210> 69
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Thr Ser Arg Ile Leu Asn Leu Gln Val Leu Lys Lys Ile Leu Arg Ser
1 5 10 15
Phe Met Lys Leu Tyr His Ser Leu Val Met Cys Leu Arg Leu Arg Thr
20 25 30
Lys Leu Glu Lys Ala Leu Ser Ala Leu Phe Ile Trp Pro Gln His Ser
35 40 45
Tyr Lys
50
<210> 70
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Ser Thr Arg Arg Glu Met Pro Ser Gln Ala Thr Pro Ser Pro Pro Gly
1 5 10 15
Pro Trp Arg Ala Ala Leu Gly Lys Glu Val Lys Arg Ser Gln Ser Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Arg Asn Thr Ser Pro
35 40
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Asn Ser Arg Lys Lys Leu Leu Glu Asp Met Lys Gln Asn Gly Phe Thr
1 5 10 15
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Cys Lys Lys Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Asp Lys Lys Lys Lys Ser Thr Glu Lys Thr Lys
1 5 10
<210> 74
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Thr Pro Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Ser Arg Ala Arg Gln Ser Cys
1 5 10 15
Cys Leu Pro Gly Leu Thr His Pro Ala His Gln Pro Leu Gly Ser Met
20 25 30
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Arg Tyr Lys Lys Arg Gly Val Ile Ala Trp Arg
1 5 10
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
His Leu Lys Lys Thr Ser Ala Lys
1 5
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Gly Gln Ala Phe Gly Ser Phe Ser Ala Asp Phe Ser Ala Pro Gln
1 5 10 15
<210> 78
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Gly Gln Ala Phe Gly Ser Leu Cys Gln Leu Val Ser Ala Asp Phe Ser
1 5 10 15
Ala Pro Gln Val Thr Arg Leu Arg Ser Leu Asn His Leu Leu Ile
20 25 30
<210> 79
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Gly His Arg Glu Gly Ser Glu Ser Asp Asn Leu Gly Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Phe Pro Pro
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Ser Glu Lys Lys Arg Lys Leu Pro
1 5
<210> 81
<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Thr Tyr Met Glu Met His Tyr Gly His Gln Ala Pro Gln Val Ala Met
1 5 10 15
Leu Pro Lys Leu Leu Cys Arg Gln Met Leu Pro Thr Leu Ser Thr Leu
20 25 30
Gln Gln Arg His Pro Gln Gly Pro Cys Pro Pro Pro Val Thr Pro Leu
35 40 45
Arg Val Gln Ser Val Leu Leu Leu Gly Val Pro Gln Thr Ala
50 55 60
<210> 82
<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Met Cys Ser Ser Leu Ala Leu Pro Thr Gly Leu Thr Ser Leu Ile Leu
1 5 10 15
Pro Ser Ser Asp Leu Ala Val Leu Ile Ser Ser Ser Thr Ser His Phe
20 25 30
Leu Met Arg Ser Pro Val Leu Pro Ser Ser Arg Leu Thr Cys Ala Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Pro Arg Met Trp Thr Trp Ser Ser Trp Leu Lys
50 55 60
<210> 83
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Trp Leu Lys Asn Trp Lys Arg Phe Lys Leu Lys Lys Lys Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Arg Arg Asn Leu Gln Arg Asn Leu Lys Val Leu
1 5 10
<210> 85
<211> 155
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 85
Tyr Pro Arg Leu Lys Thr Phe Gly Val Pro Leu Gly Ser Ile Leu Cys
1 5 10 15
Leu Ala Gly Ser Leu Ser Thr Met Met Ile Ile Ser Thr Thr Arg Gln
20 25 30
Glu Cys Gly Arg Arg Ala Ser Val Pro Cys Arg Pro Met Ile Gly Ser
35 40 45
Ala Arg Pro Gly Pro Trp Arg Thr Ser Ala Met Pro Ser Ala Met Gly
50 55 60
Val Ala Leu Pro Thr Ser Cys Glu Ser Gly Arg Ser Pro Pro Ala Thr
65 70 75 80
Gly Gly Arg Met Pro Gly Ser Gln Ser Ile Met Met Ser Trp Met Pro
85 90 95
Pro Leu Ala Pro Cys Ala Ala Cys Pro Cys Ser Pro Ala Pro Thr Leu
100 105 110
Cys Pro Ala His Pro Ala Arg Ala Pro Thr Ala Val Pro Ala Phe Thr
115 120 125
Pro Leu Ser Ala His Pro Val Pro Val Leu Ser Gly Cys His Leu Ala
130 135 140
Val Arg Thr Ser Met Leu Thr Leu Leu Pro Met
145 150 155
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Val Leu Phe Lys Ala Asp Gln Ser Glu Ser Ser Leu Ser Ser Gly
1 5 10 15
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Arg Arg Ser Lys Ile Glu Ala Ser Pro Ile Gly Ser Ile
1 5 10
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Tyr Leu Phe Phe Leu Thr Val Cys Gly Phe
1 5 10
<210> 89
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Gln Ala Pro Leu Arg Leu Trp Ser Trp Cys Gly Thr Ser Gln Thr Tyr
1 5 10 15
Phe Gly Ser
<210> 90
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 90
Gly Lys Gly Leu Thr His Pro Val Pro Leu Lys Arg Thr Leu Gln Asn
1 5 10 15
Lys Arg Asn Lys Asn Ile Lys Arg Val Asn Gln Lys Lys Gly Asn Ile
20 25 30
Lys Arg Lys Ser Ile Leu Leu His Leu Ile Val Leu Asn Ser Pro Glu
35 40 45
Ser Asn
50
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Thr Pro Pro Pro Leu Ile Leu Trp Pro Gln Ala Ala Pro
1 5 10
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Met Ser Arg Thr Pro Pro Arg Arg Val Cys
1 5 10
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Leu Ala Lys Lys Thr Leu Thr Asn
1 5
<210> 94
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Pro Leu Glu Asn Thr Gln Ile Pro Arg Thr Ser Pro Leu Trp Lys Ile
1 5 10 15
Thr Met Val Leu Thr Tyr Pro Asn Cys Val Val His Val Leu Met Phe
20 25 30
<210> 95
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Val Ser Val Ile Thr Met Lys Leu Trp Glu Lys His Phe Lys Gly Leu
1 5 10 15
Asn Trp Asn Leu Val Val Trp Ile Leu Asn Leu Lys Met Met
20 25 30
<210> 96
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Ile Ile Cys Ile Lys Asn Met Phe Leu Gln Arg Lys Gly Phe Leu Asn
1 5 10 15
Leu Ser His Val Glu Lys Phe
20
<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Leu Lys Lys Lys Pro Arg Asp Ile Cys Arg Ile Ser
1 5 10
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Arg Leu Arg Ile Pro Ser Leu Arg Lys Tyr Arg Gln
1 5 10
<210> 99
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Arg Gly Ala Ser Ser Ser Thr Ser Arg Asp Ser Arg Ser Phe Phe Thr
1 5 10 15
Ser Ala His Pro Ser Arg Pro Cys Arg Met Arg Leu Tyr Gln
20 25 30
<210> 100
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Asn Pro Arg Arg Lys Thr Trp Lys Met Arg Lys Lys Tyr Ala Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ser Gln Lys Asn His Leu Tyr
20
<210> 101
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Ile Ala Lys Lys Arg Ile Lys Leu Arg Arg Asn
1 5 10
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Phe Asp Lys Lys Gly Phe Val Ile Leu Ser
1 5 10
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Gly Ser Pro Pro Leu His Leu Cys Gln Pro Leu Arg
1 5 10
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Glu Leu Lys Lys Asn Leu Leu Leu Pro
1 5
<210> 105
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Arg His Pro His Arg Ser Pro Pro Thr Ser Cys Pro Pro Leu Leu Glu
1 5 10 15
Ala Phe Pro Leu Pro Arg Ala Ser Leu Arg Ala Thr Val Pro Arg His
20 25 30
Ser Ser Val Leu Ala Thr Gly Leu His Leu His Arg Gln Ile Ser Leu
35 40 45
Pro Leu Arg Gly Phe Leu Leu His Gln Pro Leu Pro Gly Gln His Leu
50 55 60
Trp Leu Ser His Arg Leu Arg Leu Arg Leu Pro Arg Thr
65 70 75
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Ala Ala Pro Pro His Arg Leu Leu Gly Pro Ser Arg Trp
1 5 10
<210> 107
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Leu Pro Leu Thr Phe Ser Thr Leu Leu Trp Asp Ser Arg His
1 5 10
<210> 108
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Ile Thr His Pro Phe Ala Ser Gln Pro Leu Gly Gln Glu Met Pro Asn
1 5 10 15
Asn Thr Gln Ile Arg Leu Leu Lys Pro
20 25
<210> 109
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Arg Ala Phe Ile His Thr Pro Arg Ser Pro Gly Cys Ser Val Tyr Ala
1 5 10 15
Asn Met Cys Trp
20
<210> 110
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Met Thr Leu Lys Ala Leu Val Lys Thr Trp Thr Gln Phe Arg Asn Tyr
1 5 10 15
Pro Arg
<210> 111
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Ala Phe Trp Lys Pro Pro Ser Gln Gly Ile Ser Ser Cys Leu Met Thr
1 5 10 15
Gly Cys Trp
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Phe Glu Lys Lys Arg Pro Glu Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Ala Lys Lys Ser Gln Gln Pro Leu
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Glu Ala Lys Lys Ser Met Lys Arg Ser
1 5
<210> 115
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Arg Lys Arg Met Lys Thr Gly Ala Ile Gln Glu Lys Gly Ala Ile Gln
1 5 10 15
Glu Lys Gly Ala Met Thr Lys Arg Ile Cys Val Val Asn Phe Glu Ala
20 25 30
Cys Arg Glu Met Glu Ser Leu Ser Ala Pro Glu Lys Ile Thr Leu Phe
35 40 45
Glu Ala His Met Ala Arg Cys Thr Ser Ile Asn Val Leu Cys Val Arg
50 55 60
Ala Ser Leu Ile Glu Lys Leu Met Lys Glu Lys Arg Lys Met Lys Arg
65 70 75 80
Asn Gln Val Ala Ser Pro Gln Ile Met Gln Arg Leu Phe Ile Lys Gly
85 90 95
Tyr Gln Asn Asn His Phe Thr Phe His Leu Gln Asn Phe Ala Phe Phe
100 105 110
Ser Ser Phe Gly Asn Asn Lys Tyr Ile Asn Ile Leu Thr
115 120 125
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Ala Ser Pro Gln Ile Met Gln Arg Met Ser Ala Val Asn Phe Glu Thr
1 5 10 15
Ile
<210> 117
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Ala Ser Pro Gln Ile Met Gln Arg Thr Ser Ala Asp Arg Phe Arg Met
1 5 10 15
Lys Arg Arg Met Gln Asn Leu Asp Asn Leu Gly Val Pro Trp Pro Leu
20 25 30
Leu Pro Gly
35
<210> 118
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Gly Asp Cys Pro Arg Thr Met Ala Gly Pro Ser Ala Ser Leu His Pro
1 5 10 15
Ala Ser Gly Arg Ala Ser Arg Lys Thr Trp Gln Arg Arg Leu Arg Ala
20 25 30
Cys Arg Ala Gly Gly Pro Ala Gly Trp Ala Arg Gln Ala
35 40 45
<210> 119
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Gly Glu Lys Leu Lys His Cys Phe Lys Ala Trp Gly
1 5 10
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Met Leu Asn Gln Lys Cys Leu Ala Pro Phe
1 5 10
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Ser Leu Ile Leu Ser Phe Gln Arg Val Lys
1 5 10
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Gly Ala Lys Lys Ile Thr Phe Leu
1 5
<210> 123
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Trp Trp Cys Thr Arg Gly Gly Gly Lys Arg Lys Lys Lys Met Cys Lys
1 5 10 15
Val Ser Gly Gly Cys Thr Ala Cys Val Glu Arg Cys Pro Trp Lys Gly
20 25 30
Ile Cys Trp Lys Trp Pro Val Thr Val Ala Ala
35 40
<210> 124
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Arg Thr Leu Glu Ser Ala Gly Leu Phe Pro Trp Leu His Thr Gln Cys
1 5 10 15
<210> 125
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Ser Gln Lys Lys Asp Pro Ala Gly Lys Leu Lys Lys
1 5 10
<210> 126
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Pro Ile Pro Pro His Leu Arg His Pro Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 127
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Val Pro Met Ser Leu Ala Cys Ser Ile Thr Val Ser Phe Val Gly Gln
1 5 10 15
Ile Ser Thr Leu Val Leu Asp Val Ser Ser Ile Ser His Trp
20 25 30
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Asp Ser Lys Lys Met Thr Gln Lys
1 5
<210> 129
<211> 64
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Arg Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Met Cys Leu Val Gln Ile Pro Thr His
1 5 10 15
Thr Trp Glu Pro Asp Tyr Phe Val Ser Leu Pro Met Met Phe Ser Trp
20 25 30
Ala Thr Gln Ser Phe Pro Val Gly Ala Val Phe Leu Thr Arg Pro Ala
35 40 45
Ile Pro Cys Cys Ser Cys Thr Ser His Ser Asn Pro Trp Ser Gln Ser
50 55 60
<210> 130
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Arg Arg Arg Asn Ser Arg Lys Gln Ser Gln Val Gln Leu Ala Ile Gln
1 5 10 15
Val Leu Leu Val Asp Lys His Lys Tyr Phe Leu Phe Gly
20 25
<210> 131
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Arg Leu Asp Phe His Pro Arg Ser Ser Ser Gly
1 5 10
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Ile Leu Ala Met Thr Leu Thr Leu Asn Gly
1 5 10
<210> 133
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Gln Arg Pro Pro Arg Ser Ile Leu Ser Leu
1 5 10
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Leu Glu Lys Lys Ala Thr Trp Met Arg Arg Thr
1 5 10
<210> 135
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Gly Ala Ala Ala Ala Ser Cys Gln Ser Pro Pro Ser Pro Arg Glu Thr
1 5 10 15
Thr Pro Ser Ser Asp Ala Thr Arg Arg Thr Arg Pro Ile Ala Ala Gln
20 25 30
Ser Lys Lys Thr Met Thr Ala Ala Gly Leu Thr Pro
35 40
<210> 136
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Ile Glu Ala Leu Thr Ala Leu Phe Thr Cys Arg Thr Ala Ser Ile Ser
1 5 10 15
Val Asn Ile Ser Thr Leu Met Ser Ile Leu Glu Ala
20 25
<210> 137
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Ala Phe Ser Gly Arg Ile Leu His Gln Pro Glu Met Ala Ala Met Arg
1 5 10 15
Leu Met Pro Lys Phe Leu Asn Ser Thr Asn Ser Trp Trp Thr
20 25 30
<210> 138
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Ile Leu Phe His Val Arg Asn Ile Val Tyr Gly Ile Gln Val Met Leu
1 5 10 15
Cys
<210> 139
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Gln Asn Thr Arg Ser Thr Asn Leu Glu Lys Asn Pro Ser Leu Lys Lys
1 5 10 15
Gln Ser Gln Arg Arg Gly Lys Leu Ser
20 25
<210> 140
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Arg Pro Ser Pro Cys Leu Ser Trp Ser Ser Arg Ile Val Ala Pro Gly
1 5 10 15
His Ala Leu Ser Cys Arg Thr Arg Arg Arg Trp Ser Ser Lys
20 25 30
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Asn Lys Val Arg Gln Asn Phe Lys Arg Asn
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Ile Tyr Pro Pro Ser Thr Cys Ser Leu Pro Cys Arg Gly
1 5 10
<210> 143
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Val Asp Pro Pro Gly Ser Val Trp Ile Leu Pro Cys
1 5 10
<210> 144
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Ile Ile Lys Lys Met Lys Lys Arg Ile Met Val His
1 5 10
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Lys Gly Lys Lys Arg Arg Lys Glu Ile
1 5
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Leu Ala Asn Gly Leu Trp Phe Asn Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Arg Gly Pro Pro Leu His Thr Arg
1 5
<210> 148
<211> 170
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 148
Asn Glu Gly Asn Asn His Trp Pro Arg Val Glu Met Pro Thr Gly Trp
1 5 10 15
Leu Leu Val Gly Tyr Asn Thr Arg Asn Thr Ala Gln Asn Pro Arg Leu
20 25 30
Gln Gln His Leu Lys His Trp Gln Gln Cys Thr Arg Ala Arg Trp Cys
35 40 45
Gln Glu Pro Cys Gln Thr Leu Thr Phe Phe His Phe Phe Phe Phe Phe
50 55 60
Lys Thr Val Ser Leu Cys Cys Pro Gly Trp Ser Lys Gly Gln Pro Pro
65 70 75 80
Pro Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Leu Ala Ser Gln Val Ala Arg Thr
85 90 95
Thr Gly Val Tyr Gln His Val Trp Leu Ile Cys Phe Val Phe Phe Val
100 105 110
Cys Val Glu Thr Gly Phe Cys His Val Ala Gln Val Gly Leu Glu Arg
115 120 125
Leu Val Ser Leu Ser Gly Ile Thr Asp Val Asn His Trp Ala Gln Pro
130 135 140
Lys Pro Ser Pro Ser Lys Gly Thr Gly Met Asn Arg Pro Ile Gly Leu
145 150 155 160
Arg Val Gly Lys Gly Val Trp Ala Arg Leu
165 170
<210> 149
<211> 78
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 149
Arg Arg Met Thr Arg Arg Thr Met Thr Thr Thr Lys Met Met Met Met
1 5 10 15
Arg Arg Thr Lys Arg Arg Arg Arg Lys Arg Arg Arg Met Thr Met Met
20 25 30
Thr Arg Arg Thr Leu Leu Thr Lys Lys Thr Cys Leu Thr Pro Arg Thr
35 40 45
Ser Ala Ala Thr Lys Ala Leu Pro Arg Gln Thr Ile Ser Gln Arg Arg
50 55 60
Pro Ile Gln Thr Pro Pro Gly Thr Ser Leu Ala Ile Trp Gly
65 70 75
<210> 150
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Arg Ala Arg Asn Arg Asn Met Lys Lys Thr Met Ser His Leu Ile Ala
1 5 10 15
His Gln Ala Leu Lys Met Ser Gly Leu Arg Leu Phe His Pro Arg Leu
20 25 30
Leu Thr Arg Lys Lys Pro Gly Lys
35 40
<210> 151
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 151
Arg Arg Ala Arg Pro Thr Ser Cys Ser Thr Cys Arg Met Trp Trp
1 5 10 15
<210> 152
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Gln Val Ser Val Tyr Ser Gly Asn Leu Leu Ser Phe Ser Arg Arg Gly
1 5 10 15
Met Lys Ser Ser Val Arg Leu Lys Asn
20 25
<210> 153
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Gln Val Val Leu Arg Leu Gly Asn Leu Pro Pro Phe Phe Arg Gly Ser
1 5 10 15
Glu Val Pro Phe Pro Arg Pro Cys Arg Thr Lys
20 25
<210> 154
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Trp Leu Pro Met Arg Ser Leu Gly Glu Pro Trp Arg Ala Gly Phe Gln
1 5 10 15
Trp Gly Glu Ser Pro Trp Gln Val Met Ala Ser Leu Thr Gly
20 25 30
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Glu Glu Lys Lys Asn Gly Arg Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
Thr Met Ser Leu Ser Asn Ile Leu Met Lys Phe Arg Leu
1 5 10
<210> 157
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Arg Trp Ile Phe Ser Asn Gln Leu Thr Val Gln Met Leu Cys Leu Pro
1 5 10 15
<210> 158
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
Leu Leu Thr Pro Asp Thr Arg Trp Ile Phe Ser Asn Gln Leu Gln Thr
1 5 10 15
Val Gln Met Leu Cys Leu Pro Pro Leu Lys Gln Gly Glu Arg Ile Ile
20 25 30
Trp Pro Leu Gly Gly Phe Gln Ile Pro Asn Phe Phe Trp Ser Leu Gly
35 40 45
Ile Gly His Thr Gly Ala Trp Trp His Thr Gly Arg Arg Arg Arg Glu
50 55 60
Trp Gly Gly Ser Thr Val Ser Arg Ser Pro Leu Trp Ile Ser Ser Met
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Arg Gly Met Ala Phe Ala Ser Asp Ser Ser Ile Arg Thr
85 90 95
Thr Arg Val Ser Trp Cys Arg Arg Cys Gly Ala Lys Ser Ala Ala Ala
100 105 110
Ser Ser
<210> 159
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Ile Pro Ser Leu Asn Ala Gln Trp Met Phe Leu Arg Ile
1 5 10
<210> 160
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Ser Arg Arg Asn Arg Arg Tyr Arg Lys Ile Tyr Gly Glu Leu Lys Met
1 5 10 15
Ser Leu Gln Ala
20
<210> 161
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Asn Arg Lys Thr Arg Lys Ala Ala Arg Glu Lys His Arg Lys Thr Asp
1 5 10 15
<210> 162
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Phe Leu Pro Ser Arg Phe Pro Trp Gly Pro Pro Pro Leu
1 5 10
<210> 163
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Asn Ser Val Ile Val His Lys Ile Val Leu Val Phe Leu Lys Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ser Tyr Asn Cys Glu Arg Arg Ile Ser Gly Ile Gln Lys Arg Ala
20 25 30
Ile Glu Phe Ala Val Leu Lys Leu Leu Asn Met Asp Leu
35 40 45
<210> 164
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Val Ala Pro Arg Cys Pro Arg Ser Ala Val Asp Ile Ser Pro Gly Pro
1 5 10 15
Thr Ser Pro Ser Leu Ala Ser Cys Ala Ser Val Ala Ile Gly Lys Leu
20 25 30
Ala Leu Leu Gly Ala Ser Ala Pro Cys Gly Ala Ala Gly Ala Arg Glu
35 40 45
Ala Gly Arg Phe Ala Val Leu Gly Thr Met Val Met Lys
50 55 60
<210> 165
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Ser Pro Leu Trp Asp Cys Ser Thr Thr Thr Gly Thr His His Gly Cys
1 5 10 15
Leu Trp Glu Ile Pro Ser Val Thr Leu Leu Ala
20 25
<210> 166
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Thr Leu Ala Ile Arg Phe Ile Ser Ala Pro Gln Pro Ser Ser Ser Thr
1 5 10 15
Val Thr Ala Ala Pro Ser Gly Gln Tyr Phe
20 25
<210> 167
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Leu Leu Leu Ala His Met Tyr Gly Phe Ser Thr Tyr Gly Thr Gln Lys
1 5 10 15
Gly Glu Cys Val Cys Leu Gln Cys Leu Ser Gly Ser Ser Leu Phe Ile
20 25 30
Leu Lys Gln Pro Leu Asp Leu Lys Ile Ser Lys Thr Phe Met
35 40 45
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Ser Leu Phe Phe Ser His Cys Leu Cys
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Leu Lys Lys Lys Val Asn Ala Cys Ser
1 5
<210> 170
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Asn Ala Lys Lys Met Glu Asp Met Ile Trp Glu Ser
1 5 10
<210> 171
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 171
Gly Ser Cys Gly Arg Ala Cys Ser Cys Gly Arg Gly Cys Gly Thr Pro
1 5 10 15
Arg Gly Asp Trp Lys Arg His Pro Pro Arg Arg
20 25
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Met Ile Arg Lys Ile Gln Lys Arg Arg Arg Thr Ala Asn Arg
1 5 10
<210> 173
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Thr Tyr Thr Pro His Ile Cys Arg His Thr
1 5 10
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Met Lys Lys Lys Asp Ser Thr Ile Phe Ile
1 5 10
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Leu Cys Phe Phe Tyr Leu Leu Tyr
1 5
<210> 176
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Leu Thr Thr Leu Ser Phe Val Leu Ile Glu Glu
1 5 10
<210> 177
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Asn Leu Asp Leu Gln His Gln Arg Arg Arg Lys Lys Lys Lys Asp Lys
1 5 10 15
Val Glu Ile Arg Asn Arg Ser Pro Lys Ala Asn Ser Thr Glu Cys Gln
20 25 30
Gly Glu His Ser Arg Glu Gln Asn Leu Leu Asn Leu Val Gln Leu Asn
35 40 45
Pro His Ser Pro His His Arg Lys Asp Glu Glu Asp His Gln Lys Arg
50 55 60
His His His His Asn Gln Lys Lys Met Ser Val
65 70 75
<210> 178
<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Ala Ser Arg Ala Gly Gln Phe Pro Val Trp Arg Arg Thr Ser Arg Gly
1 5 10 15
Met Ser Leu Gln Trp Lys Ser Gly Asn Ala Cys Thr Pro Leu Arg Cys
20 25 30
Pro Ser Arg Ser Pro Ala Thr Phe Leu Thr Ala Leu Asn Gly Trp His
35 40 45
Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln
50 55
<210> 179
<211> 68
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Pro Tyr Pro Ile Ser Glu Gly Leu Thr Met Thr Thr Gly Arg Asn Ile
1 5 10 15
Asn Ser Asn Ser Leu Met Thr Asn Cys Leu Phe Ser Pro Ile Phe Leu
20 25 30
Cys His His Ala Ile Met His Arg Lys Met Thr Ser Pro His Phe Arg
35 40 45
Leu Phe Ser Ser Lys Ile Pro His Pro Gln Val Pro Ser Val Val Ala
50 55 60
Leu Cys Lys Phe
65
<210> 180
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Leu Lys Leu Ala Pro Leu Gln Val Thr Thr Thr Leu Lys Leu Ile Leu
1 5 10 15
Val Met Leu Glu Ile Val Thr Glu
20
<210> 181
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Cys Arg Val Asn Ala Val Glu Glu Leu His Ser Arg Arg Met Ser Val
1 5 10 15
Arg Ile Val Lys Asn Trp Val Ser Cys Cys Tyr Val Arg Leu Ser Ala
20 25 30
Val Gly Leu Ser Thr Trp Ser Ala Leu Asp
35 40
<210> 182
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Arg Leu Pro Leu Arg Pro Gln Arg Gly Pro Arg Pro Leu His Arg Trp
1 5 10 15
Leu Gln Gln Thr Thr Gly Cys Ser Gln Arg Arg
20 25
<210> 183
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Arg Lys Met Gln Ser Leu Asn His Pro Ser Arg Leu Thr Asn
1 5 10
<210> 184
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Ser Arg Lys Lys Gly His Thr Lys Asn Arg Arg Lys Ala Lys Arg Lys
1 5 10 15
Pro Gln Ile
<210> 185
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Asn Lys Ile Ile Cys Lys Gly His Arg Ile Thr
1 5 10
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Ser Ser Phe Phe Tyr Thr Ser Asp Arg
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Gln Lys Lys Gly His Met Ile Phe Ser
1 5
<210> 188
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Met Leu Gln Lys Gln Cys Cys Tyr Asn Leu Val Ile Lys His Pro Leu
1 5 10 15
Ile Phe Arg Ile Asn Leu Arg Arg Gln Gly Lys Thr Lys Asp Gly Val
20 25 30
Val Gln Ser Leu Gly Phe Leu Asn Gln Gln Ile Ile Leu Gln Lys Glu
35 40 45
Phe Phe Ile Cys Leu Leu Met Phe Ile Lys Arg Trp Lys Pro Ala Ala
50 55 60
Thr Lys
65
<210> 189
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 189
His Pro Arg Thr Ala Ser Ile Thr Leu Pro Thr Thr Ser Leu Lys Gly
1 5 10 15
Ser Arg Thr Ser Cys Cys Pro Arg Ser His Pro Arg Leu Pro Arg Thr
20 25 30
Lys Trp Pro Leu Gln Cys Leu Leu His Ser Leu Gly Thr Thr Gly Thr
35 40 45
Leu Val Trp Glu Arg Gly Val Leu Gln Met Arg Ser Leu Glu Ala His
50 55 60
Cys Pro Leu Gln Thr Phe His Leu His His Cys Arg Thr Gln Pro Ser
65 70 75 80
Ser Cys Pro Pro Ala Trp Ile Leu Tyr Gln Gly Gln Trp Ser Gly Ala
85 90 95
Val Val Gly Leu Arg Pro Val Ala His His Leu Pro Arg Pro Ile Gln
100 105 110
Gly Leu His Cys Pro Gln Ala Pro His Gln Pro Ala Leu Ser Trp Gly
115 120 125
Lys Trp Pro Val Gly Met Thr Gly Pro Ala Arg Cys Cys Arg Trp Pro
130 135 140
Arg Arg
145
<210> 190
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Arg Thr Arg Leu Thr Leu Thr Gly Thr Arg Ser Ser Gly Thr Arg Ala
1 5 10 15
Ser Pro Ser Ala Val Cys Leu Cys Cys Trp Thr Cys Pro Ser Arg Ser
20 25 30
Phe Pro Ala Ala Ser Pro Ser Gly Leu Arg Ala Pro Val Gly Ala Gln
35 40 45
Ala Pro Pro Glu Val Thr Leu Arg Ala Ser Cys Ala Ser Ser Ala Ser
50 55 60
Lys Ala Cys Ala Gly Leu Trp Pro Trp Gly Ala Gln Val Arg
65 70 75
<210> 191
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Cys His Pro Ala Trp Leu Ser Pro Ile Ser Ala Cys Pro Arg Leu Leu
1 5 10 15
Pro Tyr Pro Phe His Val Leu Ala Leu Glu Val Thr Phe Pro Pro Gly
20 25 30
Thr Ala Met Pro Gln Met Gln Leu Gln Ala Leu Ala Met Trp Glu Lys
35 40 45
Gly Trp Asp Lys
50
<210> 192
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Met Asp Leu Asp Gly Met Leu Thr Val Ile Gly Gln Gly Leu Val Gly
1 5 10 15
Met Thr Pro Arg Asp Leu Gly Thr Val Ala Gly Ala Thr Ala Gln Ile
20 25 30
Gln Arg Pro Ile Gln Val Gln Thr Gly Gly Arg Leu
35 40
<210> 193
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Ser Gln Lys Ser Gln His His Cys Ala Leu Arg Lys Ile Glu Trp Ala
1 5 10 15
Thr Lys Leu Ser Leu Gly Gly Lys Ala Gly Pro Gln Ala Gln Glu Lys
20 25 30
Ala
<210> 194
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Ile Arg Met Cys Ala Leu Ser His Pro Ser Phe Tyr Ile Ser Ser Thr
1 5 10 15
Val Cys Phe Leu Ser Lys His Cys Met Thr Ala Cys Thr
20 25
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Arg Cys Ser Leu Met Glu Gln Ile Pro His Leu Lys Ser
1 5 10
<210> 196
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Leu Leu Lys Lys Ser Ser Gln Leu Arg Arg Ser Trp Arg Asn Val Ser
1 5 10 15
Arg Ile Ser
<210> 197
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Ser Ile Pro His Val Pro Lys Ala Thr Ala Ala His Ser Val Thr Val
1 5 10 15
Lys Leu Gln
<210> 198
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Thr His Pro Cys Thr Met Leu Leu Pro Gln Gly
1 5 10
<210> 199
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Ser Arg Ser His Leu Asp Phe Ser Pro Tyr Trp Met Lys Lys Val Lys
1 5 10 15
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Trp Leu Lys Lys Ser Thr Lys Ser Arg
1 5
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Asp Arg Val Phe Leu Val Lys Ile
1 5
<210> 202
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Asn Ile Glu Ile Thr Pro Gln Arg Ser Lys Ala
1 5 10
<210> 203
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Gly Ala Leu Arg Ala Thr Ala Pro Ala Thr Ala Ala Pro Gln Ala Gln
1 5 10 15
Thr Pro His Trp Arg Ala Ala Thr Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Pro
20 25 30
Arg Ala Glu Pro Thr Ser Ser Ser Ser Trp Ala Thr Cys Trp Pro Arg
35 40 45
Cys Cys Ser Ser Ser Cys Tyr Trp Ser Leu Ser Ser Trp Pro Pro Ala
50 55 60
Gly Ala Ala Glu Ala Thr Asn Thr Arg Thr Arg Ser Arg Glu Ser Gln
65 70 75 80
Arg Gly Arg Met Leu Thr Trp Arg Ser Ser Leu Trp Leu Gln Gly Thr
85 90 95
Arg Cys Phe Thr Gly Val Arg Thr Ser Ser
100 105
<210> 204
<211> 86
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 204
Gln Ser Ser Pro Phe Leu Ala Arg Ser Trp Asn Thr Met Gln Trp Asn
1 5 10 15
Asn Lys Lys Met Ala Met Thr Val Ile Ala Gly Ala His His Cys Gln
20 25 30
Tyr Lys Leu Thr Tyr Thr Lys Val Trp Lys Met Asn Trp Lys Lys Met
35 40 45
Met Ile Gly Ser Gln His Leu Leu Phe Ser Pro Leu Asp Ser Ser Pro
50 55 60
Leu Gln Leu Leu Leu His Pro His Gly Lys Arg Cys Asn Pro Cys Cys
65 70 75 80
Arg Leu Thr Trp Met Ser
85
<210> 205
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Cys Arg Gly Gly Pro Ser Ala Ser Asp Arg Cys Cys Ser Cys Ser Pro
1 5 10 15
Ser Gly Phe Ser Ala Gly Arg Gly Arg Cys Pro Val Gln Gly Cys Leu
20 25 30
Arg Pro His Arg Val Gln Leu Leu Arg Arg Trp Gly Pro Gly Ser Pro
35 40 45
Ala Gly Gln Arg Leu Ser Lys Gly Phe Gln Leu Leu Arg Trp Trp Gly
50 55 60
Pro Gly Ser Pro Ala Pro Glu Pro Arg Lys Gly Pro Phe Pro Pro Pro
65 70 75 80
Asp Pro Pro Trp Pro Val Thr Ala Val Thr Val Met Ala Gly Ser Val
85 90 95
Pro Ser Ala Gln Ser Val Asp Ala Leu Glu Ser Pro Gly Pro Leu Ala
100 105 110
Leu Glu Gly Pro Ser Ser Pro Arg Asn Leu Leu Trp Arg Glu Met Ser
115 120 125
Ile Phe Leu Pro Gly Ile Phe
130 135
<210> 206
<211> 87
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 206
His Leu Asn Arg Lys Leu His Leu Thr Arg Ser Cys Leu Ile Asp Leu
1 5 10 15
Thr Met Met Met Ser Gln Lys Leu Trp Lys Asn Gln Arg Lys Arg Ile
20 25 30
Pro Leu Pro Ser Pro Arg Gln His Leu Leu Pro Gln Tyr Pro Leu His
35 40 45
Pro Pro Pro Pro Cys Leu Leu Leu Leu His His Arg His His Leu Ala
50 55 60
Phe Leu Glu Met Ala Cys Ser Ser Gln His Thr His Ser Ile Lys Ile
65 70 75 80
Trp Ile Ser Phe Ser His Glu
85
<210> 207
<211> 89
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Leu Ile Leu Ile Gln His Gly Gly Ile Phe Thr Phe Arg Phe Trp Val
1 5 10 15
Glu Lys Leu Ser Trp Asn Ile Cys Lys Asn Leu Ser Leu Tyr Leu Asp
20 25 30
Lys Phe Val Gln Arg Leu Leu Tyr Val Tyr Ile Ile Glu Thr Asn Val
35 40 45
Phe Val Leu Asn Leu Phe His Val Pro Val Asn Gln Ile Phe Met Met
50 55 60
Ala Phe Tyr Leu Lys Tyr Thr Glu Lys Ala Trp Val Met Glu Leu Glu
65 70 75 80
Trp Leu Ile Gln Gln Gln Cys Tyr Gln
85
<210> 208
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 208
Gly Pro Val Tyr Tyr Val Cys Asn Arg Met Asn Val Ser Ser Val Leu
1 5 10 15
Lys Pro Phe Leu Phe Thr Val Pro Ile Glu Asp Met Arg Glu Cys Thr
20 25 30
Leu Gly Arg Asn Arg Met Asn Val Ser Ser Val Leu Lys Pro Cys Leu
35 40 45
Ile Pro Val Pro Ile
50
<210> 209
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Asp Leu Pro Arg Met Leu Pro Ile Ser Ser Pro Leu His Arg Pro Gln
1 5 10 15
Met Pro Phe Trp Thr Cys Thr Phe Pro Ala Thr Thr Trp Gly Thr Trp
20 25 30
Glu Thr Pro Ser Thr Trp Gly Trp Arg Thr Phe
35 40
<210> 210
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Val Ile Ala Ile Leu Ser Ser Met Cys Gln Glu Ile Leu Asn Arg His
1 5 10 15
His Arg Arg Lys Glu Val Arg Lys Leu Lys Gln Ile Leu Phe Gln Val
20 25 30
Glu Glu Thr Lys Ser Gly Arg Phe Trp Ile Lys His Asp Leu Val Ser
35 40 45
Cys Leu Gln Ser Tyr Leu Val Met Glu Ala
50 55
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Trp Leu Gly Met Ala Leu Ile Phe Gly
1 5
<210> 212
<211> 87
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Ala Asn Met Asp Ala Gln Pro Met Met Pro Thr Pro Asn Ile Ile Ala
1 5 10 15
Glu Leu Pro Arg Cys Thr Gly Arg Arg Ser Gly Ser Trp Gly Val Arg
20 25 30
Pro Trp Leu Gly Met Ala Leu Ile Pro Leu Pro Gly Met Arg Gln Pro
35 40 45
Leu Ser Leu Gln Gly Pro Ser Ser Gln Pro Arg Leu Gln Arg Ala Val
50 55 60
Ala Trp His Ser Arg Ser Met Ala Pro Thr Gln Thr Cys Leu Ala Pro
65 70 75 80
His Pro Lys Pro His Trp Asn
85
<210> 213
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met
1 5 10 15
Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys Ser His Ser Pro Leu Gln
20 25 30
Ile Gln Leu His Leu Ser His Pro Ile Thr Thr Ser Cys Ser Ile Pro
35 40 45
Trp Cys His Leu Cys
50
<210> 214
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 214
His Arg Pro Ala Ser Ser Thr Gly Ser Ala Ala Trp Thr Trp Thr Gly
1 5 10 15
Thr Ala Pro Cys Pro Cys Ser Ser Ala Glu Gly Trp Thr Ala Trp Pro
20 25 30
Ser Arg Pro Cys Pro Ser Arg Thr Ala Ser Ala Arg Cys Trp Thr Trp
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Leu Lys Gly Arg Ser Arg Cys Arg Thr
50 55 60
<210> 215
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Asn Asp Leu Gln Leu Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr
1 5 10 15
Trp Thr Val Ile Leu Leu Asn Pro Cys Gly Asn Leu His Leu Lys Thr
20 25 30
Thr Ser Leu
35
<210> 216
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Val Ser Trp Tyr Ser His Gln Lys Lys Leu Thr Val Pro His Ser Leu
1 5 10 15
Leu Phe Arg His Lys Ser Arg Arg Leu Arg Leu Cys Tyr Met Ala Asn
20 25 30
Trp
<210> 217
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 217
Val Asn Leu Ser Ser Pro Lys Ala Ser Leu Leu Arg
1 5 10
<210> 218
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Met Asn Ser Val Asn Leu Ser Ser Pro Lys Ala Arg Asp Trp Thr Val
1 5 10 15
Ser Glu Leu Leu Lys Asn
20
<210> 219
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 219
Asn Pro Asp Asn Gly Gly Gly Ser Phe Trp Gln Glu Ala Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Trp Thr Val
20
<210> 220
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 220
Gln Arg Lys Pro Lys Arg Ala Asn Cys Val Ile Gln Arg Arg Ala Lys
1 5 10 15
Met
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Met Gln Lys Lys Trp Pro Ile Thr Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222
Gly Gly Gly Gly Ser Trp Ser Ser Pro Ser Gly
1 5 10
<210> 223
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Gly Lys Asp Arg Tyr Cys Ser Asn Ile Asp Lys His Trp Leu Asn Ser
1 5 10 15
<210> 224
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Arg Ala Asp Pro Gln Arg His Thr
1 5
<210> 225
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Arg Ala Phe Phe Gly Gly Leu Leu
1 5
<210> 226
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Thr Ser Leu Trp Ser Ser Met Pro His Gly Val Val Thr Ala Asn Ser
1 5 10 15
Trp Leu Pro Phe Gly Ile Asn Trp Glu Arg Arg Thr Arg Thr Met Arg
20 25 30
Thr Ser Ser Ser Pro Arg Trp Thr Arg Leu Pro Thr Arg Trp Arg Pro
35 40 45
Ser Lys Cys Thr Ala Ser Pro His Ser Ser Ser Phe Leu Pro Val Pro
50 55 60
Thr Gly Arg Ser Leu Ile Thr Thr Gly Asn Ala Arg Trp Met Val Leu
65 70 75 80
Arg Asn Ser Trp Arg Ala Val Ala Arg Met Gly Gln Gly Met Met Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Thr Trp Lys Lys Gln Arg Ser Gln Thr Trp Arg Lys Thr
100 105 110
Met Ile Arg Lys Leu
115
<210> 227
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 227
Cys Arg Thr Arg Pro Arg Lys Ala Ala Ser Ala Gln Ser Ser Arg Ser
1 5 10 15
Gly Gly Glu Gly Gly Ser Val Leu Val Gly Met Glu Arg Thr Ala Ser
20 25 30
Thr Gly Glu Thr Val Glu Met Arg Arg Trp Trp Thr Leu Val Met Glu
35 40 45
Trp Lys Ser Ser Tyr Arg Ala Ala Thr Pro Cys Pro Ala Pro Pro Arg
50 55 60
Pro Ala Arg Val Pro Ala His Ala Ser Thr Ser Leu Ser Ser His Ile
65 70 75 80
Thr Leu Lys Pro Val Thr Pro Gln Glu Arg Lys Thr Gln Asp Val Gly
85 90 95
Met Ala Val Ser Met Asp Thr Ile Ser Ile Val Thr Met Trp Gly Glu
100 105 110
Gly Gly Gly Val Gly
115
<210> 228
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 228
Val Ala Arg Val Glu Val Ala Ala Gly Pro Pro Met Arg Glu Val Ala
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Val Val Met Val Val Arg Pro Val Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Pro Gly Glu Ala Arg Ala Pro Leu Glu Ser Val Arg Gln Ile Tyr Ser
35 40 45
Glu His Asn Tyr Cys Arg Leu Ile Leu
50 55
<210> 229
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Arg Leu Pro Gly Leu Thr Cys Lys Val Arg Arg Thr Leu His Gln Leu
1 5 10 15
Lys Leu Cys Gln Arg Val Met Ile Leu Ser Val Val Phe Gln Ile Leu
20 25 30
Met Thr Cys Gln Trp Pro
35
<210> 230
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Cys Leu Glu Ser Gly Thr Asp His Ile Leu Thr Glu Ile Leu Ser Ile
1 5 10 15
Ser Cys Lys Lys Met Asn Gln Met Glu Leu
20 25
<210> 231
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Arg Gly Gly Ala Pro Leu Pro Ser Trp Ser Pro Pro Cys Gln Ser Leu
1 5 10 15
Arg Gln Ala Val Thr Ser Ser Arg Thr Ser Gly
20 25
<210> 232
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Ile Ala Ser Thr Phe Tyr Leu Asp Gly Asn Val Ser Ser
1 5 10
<210> 233
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Glu Cys Cys Ser Ser Trp Leu Arg Arg Ile Glu
1 5 10
<210> 234
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Met Glu Cys Ser Lys Leu Lys Leu Phe Asn Leu Phe Trp Thr Trp Gln
1 5 10 15
Arg Glu Pro Val Met Gln Pro Gln
20
<210> 235
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Leu Gln Lys Lys Asn Ser Arg Lys Arg Lys Gln Lys Gly
1 5 10
<210> 236
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Leu Val Val Cys Leu Ser Arg Arg Met Lys Arg Cys
1 5 10
<210> 237
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
Val Asp Ser Ser Ser Tyr His Pro Phe Lys Ile Asn Gln Asn Ile Arg
1 5 10 15
Phe Gln Lys Phe
20
<210> 238
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 238
Arg Lys Arg Arg Arg Arg Lys Arg Lys Arg Ala Asn
1 5 10
<210> 239
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Pro Tyr Lys Phe Ser Glu Tyr Arg Arg Ala Phe Ser Trp Ser Ala Asp
1 5 10 15
Ile Thr Gly Thr
20
<210> 240
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 240
Ile Leu Phe Phe Tyr Met Ala Tyr Leu Trp
1 5 10
<210> 241
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Asn Gly Leu Pro Glu Thr Glu Lys Met Pro Gln Leu Met Pro
1 5 10
<210> 242
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Tyr Tyr Gln Lys Thr Trp Arg Val Ile Leu Pro Asp
1 5 10
<210> 243
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Ser Thr Trp Phe His Val Thr Ser Gly Thr Ser Leu Ser Cys Ala Leu
1 5 10 15
Pro Ser Val Leu Ala Arg Trp Asn Leu Pro Met Cys Ser Gly Pro Gly
20 25 30
Asn Thr Ser Lys Ser Trp Arg Pro Thr Cys Cys Glu Gln Arg Gly Ser
35 40 45
Arg Ser Glu Ala Ser Cys Arg Asn Gln Lys Leu Lys Arg Asp Ile Ser
50 55 60
Glu Asn Trp Asn Lys Lys Gln Ile Asn Ile Ile Leu Pro Ser Trp Asn
65 70 75 80
Ser Ala Val Cys Gly Phe Pro Cys Leu Ser Pro Lys Leu Ser Arg Gly
85 90 95
Leu
<210> 244
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Ser Ala Ala Trp Arg Ser Cys Ile Ala Leu Trp Cys Ala Ser Ser Val
1 5 10 15
Thr Glu Arg Thr Arg Cys Ala Gly Arg Trp Leu Trp Tyr Cys Trp Pro
20 25 30
Thr Trp Leu Arg Gly Thr Ala Trp Gln Leu Val Pro Leu Gln Cys Arg
35 40 45
Arg Ala Val Ser Ala Thr Ser Trp Ala Ser
50 55
<210> 245
<211> 60
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 245
Ala Val Thr Arg Ala Ser Ala Pro Arg Ala Thr Ala Ala Ala Gly Ala
1 5 10 15
Trp Arg Gly Arg Arg Pro Pro Thr Ala Arg Ser Ser Ala Thr Thr Arg
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Ser Thr Ser Arg Ala Val Gly Arg Pro Pro Cys Trp
35 40 45
Arg Gly Pro Gly Ser Thr Thr His Thr Ser Arg Pro
50 55 60
<210> 246
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Thr Ile Lys Ile Ser Gln Ile Gln Asn Gln Ser Val Asn Lys Asn Phe
1 5 10 15
His Ile His Leu Lys Arg Thr Tyr Gln
20 25
<210> 247
<211> 77
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 247
Ala Glu Thr Ile Thr Gln Leu Tyr Gly Lys His Tyr Ala Ser Gly Trp
1 5 10 15
Met Met Leu Met Ser Lys Thr Pro Arg Thr Tyr Arg Met Cys Thr Val
20 25 30
Gly Met Pro Arg Ser Val Cys Gly Trp Pro Ser Cys Phe Pro Gly Leu
35 40 45
Ala Gly Ser Ser Gln Gly Pro Thr Leu Arg Ser Gly Ser His Cys Pro
50 55 60
Gln Asp Cys Arg Arg Asn Val Asn Arg Glu Lys Thr Glu
65 70 75
<210> 248
<211> 63
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
Ala Ala Leu Gln Thr Gly Pro Gly Ser Cys Pro Pro Ser Arg Ala Ala
1 5 10 15
Ser Leu Leu Phe Ser Ile Arg Arg Trp Ser Thr Ile Ser Cys Pro Arg
20 25 30
Pro Ser Ala Thr Ser Gln Thr Pro Gly Arg Gly Val Pro Pro Arg Ala
35 40 45
Pro Ala Ser Pro Gly Arg Arg Pro Leu Lys Lys Trp Pro Thr Pro
50 55 60
<210> 249
<211> 67
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 249
Ala Ser Pro Leu Lys Arg Asp Pro Gln Gln Gly Gln Phe Ile Pro Ser
1 5 10 15
Gln Pro Pro Thr Leu Pro Trp Thr Leu Arg Lys Gln Pro Gln Gly Pro
20 25 30
Ser Cys Ser Arg Gly Ser Gln Arg Ala Val Arg Gly Thr Ser Pro Ser
35 40 45
Gln Gly Ile Leu Gly Ser Thr Gly Cys Ser Leu Gly Ser Arg Leu His
50 55 60
Ser Trp Cys
65
<210> 250
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Asn Gly Lys Leu Ser Pro Arg Thr Ala Val Gly Ala Ala Arg Asn Ile
1 5 10 15
Arg Ser Ser Ser Phe Arg Ser Pro His Thr Ser Pro Phe Phe Gly Pro
20 25 30
Thr Ser Gly Cys Leu Gly Phe Thr Gln Glu Pro Pro Leu Pro Gln Phe
35 40 45
Pro Arg Thr Cys His Phe Met Phe Leu Phe
50 55
<210> 251
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Met Lys Ala Leu Ile Ser Gln Glu Met Phe Ser Gln Ala Leu Leu
1 5 10 15
<210> 252
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 252
Asp Thr Thr Phe Gln Arg Ala Pro Leu Lys Phe Lys Leu Ala Leu Lys
1 5 10 15
Arg Val Cys Arg Lys Ser Val Leu Gly Ser Gly Gly Gln Arg Thr Ser
20 25 30
Trp
<210> 253
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Ser Phe Leu Val Leu Arg Phe Met Ser Gln Ile Ile Leu Ser Glu Phe
1 5 10 15
Trp Met Cys Cys Gly Leu Val Pro Thr Ser Ser Pro
20 25
<210> 254
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Thr Arg Gly Thr Gly Trp Pro Leu Ala Gly Gln Gln Pro Gly Ser Cys
1 5 10 15
Pro Ser Gln His Gln Gly Leu Pro Gly Arg Leu Pro Pro Pro Arg Pro
20 25 30
Leu Gln Arg Val Arg His Thr
35
<210> 255
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
Cys Arg Arg Leu Val Ser Thr Leu Asn Phe Ser Ala His Leu Leu Met
1 5 10 15
Trp Thr Pro Cys Thr Val Thr Trp Pro Ile Cys Thr Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Lys Thr His Ser Thr Ser Met His Met Gln Gln Ser
35 40
<210> 256
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Leu Glu Arg Phe Glu Thr Leu Lys Ile Lys Ser Ser Lys Asn Ile Cys
1 5 10 15
Phe Leu His Val Ser Val Cys Pro Ser
20 25
<210> 257
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 257
Thr Leu Met Met Ser Asn Gly Cys Trp Gly Trp Gln Gln Ser Trp Glu
1 5 10 15
<210> 258
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Ser Leu Leu Lys Arg Asn Met Lys Ser Ser Trp Met Phe Ala Lys Ile
1 5 10 15
Phe Asn Gln Phe Ser Val Thr Ser Ala Trp Lys Asn Ser Trp Ile Gln
20 25 30
Leu Phe Gly Leu Arg Ser Asp Trp Leu Ile Arg Ala Val
35 40 45
<210> 259
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Ala Gly Ser Thr Gly Ala Ser Arg Pro Leu Arg Thr Arg Arg Thr Arg
1 5 10 15
Ser Gln Cys Arg Arg Ser Trp Ser Pro Ala Arg
20 25
<210> 260
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 260
His Pro Ala Ala Arg Ser Ser Ser Cys Cys Pro Ala Pro Met Ser Leu
1 5 10 15
Ser Trp Gly Thr Ala Leu Met Thr Ser Pro Arg
20 25
<210> 261
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Arg Ser Gln Asn His Gln Lys Ser Pro Gln Ala Leu Ala Met Pro Trp
1 5 10 15
<210> 262
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Arg Ser Gln Asn His Gln Lys Arg Lys Val Leu Gly Thr Ile Leu Val
1 5 10 15
His Asn His Ile Ile Asp Tyr Ala Trp Val Ile Cys His Leu
20 25 30
<210> 263
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Ile Ser Phe Gly Tyr Pro Arg Trp Thr Leu Lys Ala Leu Val Tyr Ser
1 5 10 15
Gln Asn Gly Val Leu Ile Trp Leu Met
20 25
<210> 264
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 264
Lys Glu Lys Lys Gly Gly Ser Glu
1 5
<210> 265
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 265
Glu Leu Leu His Pro Ser Gln Arg Leu Leu Val Pro
1 5 10
<210> 266
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
Val Ile Phe Phe Ser Lys Pro Lys Arg Ile Lys Asn Leu Ser Leu Lys
1 5 10 15
Thr
<210> 267
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 267
Lys Ser Ala Arg Thr Ala Leu Asn Ser Glu Leu Asp Val Gln Asn Ala
1 5 10 15
Val His Glu Asn Gln Lys Glu Arg Val Phe
20 25
<210> 268
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 268
Ile Ile Leu Asp Thr Ala Lys Leu Leu Thr Ser Pro Gln Ser Leu Leu
1 5 10 15
Pro Ile Arg
<210> 269
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
Arg Ile Leu Leu Gly Thr Phe Leu Ala Ile Pro
1 5 10
<210> 270
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 270
Gly Cys Cys Arg Leu Leu Thr Glu Met Gly Lys Arg Lys Arg Lys Arg
1 5 10 15
Arg Ser His Trp Met Lys Ala Gln
20
<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 271
Leu Ile Asn Pro Asp Lys Lys Ile Lys Met Ile
1 5 10
<210> 272
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 272
Asn Lys Lys Lys Val Asn Lys Asn
1 5
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 273
Phe Ile Phe Phe Leu Ile Leu Trp Ser Ser Arg Gln
1 5 10
<210> 274
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Met Lys Lys Glu Asn Lys Ile Lys Trp Lys Leu Asn
1 5 10
<210> 275
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Lys Glu Ser Pro Gly Arg Glu Lys Gly Met Glu Lys Met
1 5 10
<210> 276
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 276
Leu Ala Phe Ser Ser Leu Leu Trp Pro Ser His Leu Asp Met Ser Met
1 5 10 15
Leu Gln
<210> 277
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 277
Lys Pro Asn Lys Asn Thr Gln Ile Thr Phe Ser Leu Met Ser Phe Thr
1 5 10 15
Leu
<210> 278
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 278
Arg Phe Phe Pro Ser Ile Leu Ile Lys Ser Tyr Ile
1 5 10
<210> 279
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 279
Gly Ser Pro Pro Gly Gly Pro Arg Pro Cys Trp Thr
1 5 10
<210> 280
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 280
Ser Ile Gly Tyr Leu Thr Gly Phe Cys Ser Pro Asn Ala
1 5 10
<210> 281
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 281
Glu Glu Pro Pro Ser Cys Arg Pro Thr Ala His Ile Pro
1 5 10
<210> 282
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
Glu Gln Lys Thr Glu Trp Glu Trp Lys Leu Gln Ile Glu
1 5 10
<210> 283
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Lys Val Ala Phe Leu Cys Glu Lys Glu Gln Ile Val
1 5 10
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Gln Leu Lys Lys Ala Val Lys Val
1 5
<210> 285
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Leu Gln Arg Met Ser Ser Asp Lys Arg Asn Thr Gly
1 5 10
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Ile Asn Lys Lys Ile Gln Ala Thr Lys
1 5
<210> 287
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Thr Ser Ser Pro Arg Thr Met Ser Trp Leu Cys Cys Leu Gly Gln Ile
1 5 10 15
Met Ala Ser Ala Val Glu Ala Ser Gln Pro Pro Thr Trp Pro Ser Met
20 25 30
Pro Arg Arg Thr Pro Val Gly Pro Val Ser Ser Pro Ala Arg Gln Glu
35 40 45
Gly Val Arg Val Cys Ser Gly Cys Val Thr Cys Gly Glu Thr Ala Pro
50 55 60
Met Ala Ala Met Thr Thr Ala Ala Ala Pro Cys Ser His Pro Gln Ser
65 70 75 80
Trp Pro Val Ser Leu Ser Arg Trp Arg Cys Ala Ser Val
85 90
<210> 288
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Val Gly Lys Pro Leu Pro Arg Ser His Thr Ala Gln Asn Ile Arg Glu
1 5 10 15
His Thr Gln Glu Arg Asp Pro Leu Ser Ala Val Asn Ala Gly Asn Arg
20 25 30
Leu Val Arg Ser His Thr Ser Met Tyr Ile Glu Lys Cys Thr Gln Glu
35 40 45
Lys Asp Arg Ile Val Ala Glu Asn Val Glu Asn Pro Ser Ala Arg Ser
50 55 60
His Ala Ser Ile Asn Ile Gly Glu Leu Thr Gln Glu Arg Ser Pro Met
65 70 75 80
Gly Ala Met Asn Val Gly Lys Leu Ser Thr Arg Ser Gln Thr Ser Ala
85 90 95
Asp Ile Arg Lys Phe Met Leu Gly Arg Met Pro Thr Gly Met Lys Thr
100 105 110
<210> 289
<211> 59
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 289
Cys Arg Ala Ser Leu Arg Thr Asp Cys Leu Leu Ala Val Val Ile Gln
1 5 10 15
Phe Gln Ile Ser Thr Tyr Gln Ala Gln Leu Arg Ile Ser Leu Arg Lys
20 25 30
Lys Lys Thr Lys Gln Asp Ile Leu Thr His Ile Ile Glu Cys Leu Lys
35 40 45
Lys Met Lys Thr Ser Thr Ser Leu Gly Met Ile
50 55
<210> 290
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Val Ala Pro Cys Pro Trp Ser Trp Gly Ser Leu Arg Met Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Glu Met Arg Ala Pro Tyr Gly Ser Val Leu Thr His Cys Gln Arg
20 25 30
Leu Met Thr His Tyr Cys Ala Met Leu Gly Gln Leu Ser Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Leu Arg Gly Arg Arg Gly Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro Val Pro
50 55 60
Ala Ser Asn Arg Val Ala Ala Ala Val Ser Gln Glu Asp Ala Gly Leu
65 70 75 80
Val Glu Glu Pro Met Glu Asp Val Val Glu Asp Gly Pro Gly
85 90
<210> 291
<211> 82
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Asn Thr His Leu Gln Leu Thr His Cys Phe Leu Glu Ile Lys Pro Tyr
1 5 10 15
Ser Thr Lys Lys Met Lys Met Ala Cys Gly Lys Arg Ser Leu Leu Gln
20 25 30
Glu Val Lys Lys His Glu Leu Pro Lys Lys Ala Pro Ser Trp Pro Asp
35 40 45
Arg Pro Leu Val Gly Leu Ala Arg Ile Gln Ile Trp Ile Leu His Leu
50 55 60
Leu Gly Leu Arg Pro Pro Ser Leu Leu Ser Val Phe Gln Met Thr Phe
65 70 75 80
Ile Lys
<210> 292
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Gly Gly Phe Arg Gln Trp Trp Cys Thr Cys Arg Met Ser Gly Pro Ser
1 5 10 15
Cys Leu Leu Trp Arg Ser Gly Arg Pro Cys Ala Ser Arg Lys Leu Gln
20 25 30
Arg Gln Leu Pro Gln Pro Arg Arg His Lys Gly Lys Arg Ser Leu Leu
35 40 45
Asn Arg His Leu Met Pro Trp Ser Lys Gln Gln Thr Leu Leu Asp Gly
50 55 60
Thr Gln Lys Leu Gln Arg Pro Pro His Ser Arg Lys Arg Thr Leu Ile
65 70 75 80
Ser Gln Arg Pro Leu His Pro Pro
85
<210> 293
<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Leu Ala Gly Leu Leu Cys Pro Ala Leu His Leu Val Lys Pro Arg Val
1 5 10 15
Leu His Gln Asn Leu Asp Pro Thr Ser Ser Ser Phe Ser Lys Trp Cys
20 25 30
Arg Pro Trp Leu Glu Gln Met Leu His Ser Cys Arg Ile Gln Lys Ser
35 40 45
Asp Phe Ser Asn Asn Trp Asn Ser Ser Thr Gln Trp Gly Ser
50 55 60
<210> 294
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 294
Asn Val His Arg Gln Pro Val Gln Ile Ile Lys Asn Met Glu Thr Thr
1 5 10 15
Val Thr Tyr Arg Lys Lys Gln Ile Gln Ser Gln Ser Ser Thr Ser Ile
20 25 30
Leu Ser Ala Leu Arg Val Ser Pro Val Arg Asn Ser Pro Cys Ser Met
35 40 45
Cys Cys Val Ile Ile Pro Pro Gly Ser Ser His Ala Cys Val Gln Lys
50 55 60
Val Thr Ser Ser Leu Gly Ile Arg Ala Gln Gly Thr Arg Arg Ser Ser
65 70 75 80
Asn Lys Pro Leu Arg Gly Asp Pro Gly Val Ile Val Pro Cys Leu Cys
85 90 95
Leu Glu Glu Pro Arg Lys Gly Leu Trp Glu Arg Ser Pro Gly His Pro
100 105 110
Arg Gly Ser Gln Ser Ala Leu Gly Thr Ala Ser Glu Gly Trp Ser
115 120 125
<210> 295
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 295
Asn Val His Arg Gln Pro Val Gln Gln Ile Gln Ser Gln Ser Ser Thr
1 5 10 15
<210> 296
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 296
Val His Arg Gln Pro Val Gln Ile Gln Ser Gln Ser Ser Thr
1 5 10
<210> 297
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Ser Arg Pro Gly Trp Lys Arg Thr Gln Gln Arg Pro Pro Trp Arg Thr
1 5 10 15
Ser Arg Gly Gln Ala Gln Asp Thr Ser Gly His Arg Gly Ser
20 25 30
<210> 298
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Ala Ala Ala Leu Gly Leu Arg Ile Leu Pro Pro Pro Leu Thr Ser Pro
1 5 10 15
Ser Arg Ser Thr Thr Ala Pro Val Gly Ser Gln Cys Val Pro Ser Trp
20 25 30
Thr Ala Arg Arg Trp Ser Thr Thr Ala Ser Gly Trp Arg Arg Trp Thr
35 40 45
Thr Ala Arg Pro Pro
50
<210> 299
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Leu Ser Ala Ile Arg Lys Met Thr Tyr Phe Thr Ser Trp Ile Leu Asp
1 5 10 15
Ser Asp Ser Thr His Tyr Ile Pro Ser Cys Asn Arg Lys Ser Cys Tyr
20 25 30
Lys Arg Met Trp Ser
35
<210> 300
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 300
Trp Glu Thr Leu Ser Thr Trp Arg Pro Ser Glu Arg Trp Ser Cys Arg
1 5 10 15
Ser Pro Ala Ser Leu Pro Arg Met Trp Cys Trp Cys His Gln Ala Ser
20 25 30
Met Pro Trp Arg Ala Thr Pro Pro Leu Leu Gly Ala Thr Thr Ser Pro
35 40 45
Pro Asp Ala Ser Gly Thr
50
<210> 301
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 301
Tyr Lys Gly Arg Lys Glu Arg Lys Thr Ser Val Gln Gly Ile Thr Thr
1 5 10 15
Val Ile Leu Lys Arg Arg Thr Ser Leu Arg Arg Glu Ser Phe Met Lys
20 25 30
Asn Phe Leu Ala Val Thr Ile Thr Gly Ser
35 40
<210> 302
<211> 67
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 302
Arg Pro Pro Met Thr Thr Trp Pro Arg Met Arg Met Thr Leu Arg Trp
1 5 10 15
Ala Arg Gly Ser Leu Pro Gly Pro Ala Arg Ala Arg Pro Thr Thr Pro
20 25 30
Leu Leu Pro Trp Arg Thr Thr Cys Ser Ser Arg Pro Arg Val Gly Ala
35 40 45
Ser Arg Pro Ala Pro His Arg Pro Gln Arg Ser Ser Arg Arg Tyr Ser
50 55 60
Arg Ser Ala
65
<210> 303
<211> 71
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 303
Arg Ser Thr Gly Leu Thr Gly Glu Gln Thr His Trp Leu Arg Pro Thr
1 5 10 15
Ser Gly Pro Ala Thr Met Ser Pro Trp Tyr Arg Gly Pro Thr Pro Ser
20 25 30
Pro Leu Thr Cys Arg Cys Thr Thr Pro Pro Ala Ser Pro Trp Leu Pro
35 40 45
Ile Pro Val Arg Pro Met Gly Ala Arg Ala Pro Ala Pro Thr Cys Val
50 55 60
Ser Ser Thr Thr Thr Gly Ser
65 70
<210> 304
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 304
Arg Ser Leu Pro Ala Gly Pro Ser Ser Arg Arg Arg Ala Pro Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gly Arg Gly Ser Leu Arg Lys Trp Arg Pro Gly Ala Ser Arg Arg
20 25 30
Trp Arg Met Ser Thr Trp Pro Ser
35 40
<210> 305
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Val Ser Thr Ser Trp Gly Pro Thr Ala Gly Ala Ala Arg Ala Arg Thr
1 5 10 15
Cys Ser Pro Cys Ser Pro Thr Thr Pro Ser Pro Ala Ser Gly Ser Thr
20 25 30
Ser Arg Arg Thr Arg Pro Asn Arg Val Leu Thr
35 40
<210> 306
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 306
Thr Trp Pro Ala Ala Cys Trp Ala Thr Trp Thr Ser Pro Gly Ala Ala
1 5 10 15
Val Pro Val Ala Leu Arg Pro Ser Ala Ser Trp Ser Arg Cys Thr Cys
20 25 30
Ser Ser Ser Ala Thr Met Trp Arg Ser Thr Thr Pro Arg
35 40 45
<210> 307
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Arg Arg Ser Arg Ala Glu Cys Gly Ser Thr Arg Ser Leu Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Glu Thr Pro Thr Ala Thr Met Cys Ala Ala Pro Arg Val Ser Pro
20 25 30
<210> 308
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Met Val Lys Arg Lys Asn Pro Lys Arg Arg Lys Leu Gln Glu Leu Leu
1 5 10 15
Lys Arg Arg Lys Leu Arg Lys Asn Ser Asn Leu Ser His Met Met Ile
20 25 30
Arg Phe Phe Trp Met Glu Met Arg Cys Met Tyr Gly Ser Met Thr Gln
35 40 45
Phe Thr Leu Lys His Leu Ser Trp Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Glu Pro Leu Val Leu Ser Val Gly Asn Leu Ile Gly Leu Pro Ile
1 5 10 15
Met Pro Ser Arg Cys Glu Asn Ser Ser Leu Gly Gly Met Leu Glu Met
20 25 30
Ser Met His
35
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<213> Homo sapiens
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Leu Pro Gly Gly Ile Ala Ser Arg Phe Pro Ala Ser Trp Pro Arg Thr
1 5 10 15
Pro Ala Ala Cys His Pro Ser Leu Arg Thr Gly Thr
20 25
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<213> Homo sapiens
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Gly Met Thr Ser Thr Cys Pro Ser Ala Met Thr Trp Ala Thr Ser Ser
1 5 10 15
Pro Cys Ser Ala Thr Glu Arg Ala Thr Ser Ala Gly Val Trp Thr Lys
20 25 30
Met Ala Glu Arg Cys Arg Ala Pro Ala Pro Ser Gln Ala Pro Pro Leu
35 40 45
Arg Val Tyr Pro Pro Ser Leu His Pro Trp Ser Gly Pro Arg Pro Gly
50 55 60
Gln Met
65
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<213> Homo sapiens
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Gly Gly Arg Met Leu Leu Glu Met Met Lys Arg Leu Val Arg Lys Asn
1 5 10 15
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35
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50
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<213> Homo sapiens
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Leu Ala Met Thr Asp Asp Gln Arg Met Val Lys Asn Lys Gln Leu Leu
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Met
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Leu Arg Ser Ser Leu Gly Ser Arg Lys Thr Pro Pro Ser Leu Pro Phe
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Tyr
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Leu
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<211> 13
<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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<211> 13
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Pro Ala Gly Trp Pro Gln Ala Ala Pro Arg Pro Ser Ala
1 5 10
<210> 392
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 392
Met Ala Thr Ser Ser His Arg Phe Leu Glu Asp Met Leu Pro Ala Lys
1 5 10 15
<210> 393
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 393
Glu Ser Pro Pro Ala Ser Leu Lys Asn
1 5
<210> 394
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 394
Gly Pro Pro Pro Ala Pro Pro Ile Ser Leu Ala Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Thr Gln Lys Lys Ser Tyr Pro Ile Lys Thr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 396
Asn Trp Ile Ser Lys Lys Leu Asn Leu Thr Met
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Leu Tyr Lys Lys Asn Ser Arg Arg Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 398
Ser Ile Phe Leu Ala Lys Glu Ser Ser Gly Arg Ala Tyr Val
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
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1 5 10
<210> 400
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 400
Asp Leu Lys Lys Arg Arg Ser Ala Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 401
Gln Leu Arg Leu Met Leu Pro Ser Ser Ala Arg Pro Trp Gly Pro Asp
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Gly
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<211> 14
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<213> Homo sapiens
<400> 402
Asn Tyr Asn Lys Glu Phe Leu His Gln Gly Gln Leu Glu Asn
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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His Ile Thr Gly Gly Thr Gly Leu Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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Glu Glu Gly Gly Cys Ala Ser Gly Thr Trp
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<213> Homo sapiens
<400> 406
Asn Gln Glu Arg Ser Pro Asp Pro Ser Pro Asp Leu His Thr Gly Leu
1 5 10 15
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<211> 12
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<213> Homo sapiens
<400> 407
Ala His Gln Lys Arg Lys Gln Ser Cys Arg Cys Ser
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Ile Phe Tyr Thr Trp Thr Asn Gln Tyr Leu Gln Asn
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<213> Homo sapiens
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Ser Leu Ser Pro Gly Pro Lys Arg Thr Gln Ile Trp Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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Asn Trp Met Thr Met Gln Thr Ile Ile Lys Asn Arg Thr Glu Ala Met
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Pro Arg Glu His Leu Leu
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Phe Phe Phe Thr Ile Gly Ile Thr Trp Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
Phe Pro Phe Phe Ser Ser Leu Glu Gln Cys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
Leu Tyr Lys Lys Ile Glu Lys Asn
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Thr Ser Ser Ser Leu
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 417
Leu Pro Leu Gln Pro Tyr Leu Leu Pro Cys Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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Leu Ile Glu Gln Asn Leu Ile Gly Lys Lys Asn
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<213> Homo sapiens
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Glu His Gly Gly Pro Pro Ser Ser Met Pro Leu
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Thr His Trp Lys Arg Asn Pro Lys Ala Ile Trp
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<213> Homo sapiens
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Gly Tyr Thr Pro Gln Met Glu Ala Gly Ala Gly Gln Trp
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Leu Thr Lys Lys Ile Arg Asn Ser Cys Leu Ile
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Glu Arg Gln Lys Ile Lys Lys Lys Pro Lys Arg
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Gly Arg Arg Lys Arg Ser Glu Gly Gly Val Lys Arg Lys Lys Glu Asn
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<213> Homo sapiens
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Pro Ile Cys Thr Leu Gly Asp Gln
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 439
Tyr Ser Ala Ser Gly His Gly Val Arg Ile Thr Lys Ser
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<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 440
Glu Met Phe Val Leu Asn Pro Cys Leu Pro Ser Ile Met Leu Thr Ser
1 5 10 15
His Asn Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 441
Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 442
Arg Gln Pro Glu Ala Ala Thr Lys Ser Cys Val Arg Ser Ser Cys Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Gly Asp Glu Pro Pro Pro Cys Leu Gln Gln Pro Asp Pro
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Arg Ala Leu Ser Gln Ala Phe Ser Arg Ser Phe Pro Leu Phe Pro Ser
35 40 45
Leu Ala Gly Lys Ser Met Ile
50 55
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<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 443
Arg Thr Pro Thr Ser Pro Ala Ala Thr Lys Ser His Ser Leu Arg Val
1 5 10 15
Phe Gly Trp Ala Asp Ala Leu Leu Asn Leu Val Ala Arg Val Pro Ser
20 25 30
Asn Leu Gly Asp Leu Phe Lys Ser Lys Val Asn Pro Ala Thr Met Leu
35 40 45
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 444
Arg Glu Pro Arg Glu Arg Leu Tyr Gln Asp Thr Ser Leu Met Met Ile
1 5 10 15
Val Leu Thr Ile Gln Asn Ala Ala Phe Leu Ser Asn Ile Arg Met Ala
20 25 30
<210> 445
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 445
Ser Lys Thr Gln Arg Arg Tyr Lys Leu Ser Ser Leu Lys Glu Asp Leu
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ala Phe Thr Ser Gln Ala Pro Leu Tyr
20 25
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<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 446
Pro Gly Leu Arg Pro Ser Gln His Leu Leu Leu Tyr Ile Thr Leu Arg
1 5 10 15
Val Val Lys Trp Ile Pro Ala Leu Ala Thr Ala Ser Ala Trp Pro Ala
20 25 30
Pro Ser Ala Lys Thr Val Trp His Pro Thr Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 447
Cys His Leu Ala Ser Cys Pro Gln Cys Phe His Gln Trp Gly Arg His
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His His Ser His Arg Tyr Gln Glu Trp Tyr Leu Arg
20 25
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<213> Homo sapiens
<400> 448
Gly Ala Thr Pro Gln Ala Ala Pro Thr Thr Ser
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Val Leu Thr Lys Gln Lys Val Leu Tyr Lys
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 450
Ile Lys Ala Leu Leu Thr Leu Asn Ser Leu
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 451
Gly Thr Pro Pro Trp Met Pro Phe Arg
1 5
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<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 452
His Arg Pro Pro His Ser Gln Gln Pro Phe His Ser His Cys Pro Ser
1 5 10 15
Arg Ser Pro Gln Pro Ser Leu Arg Pro His Pro His Pro Leu Arg Ala
20 25 30
Gln Gly Cys Asn Pro Ser Leu Ser Thr Thr His Arg Trp Tyr Ser Trp
35 40 45
Gly
<210> 453
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 453
Asn Tyr Gly His Cys Asn Ser Pro Leu Ala Phe Leu Thr Gln Leu Leu
1 5 10 15
Pro Arg Pro Thr Ser Asn Pro Trp Trp Met Thr Arg Arg Asp Pro Phe
20 25 30
Cys Gly Gly Asn Leu Ile Ser Thr Lys Leu Glu Asn Phe Val Ser Gly
35 40 45
Ile Ser Ala Gly Thr Glu Arg Arg Gln Met Asn Leu Cys Phe Leu Tyr
50 55 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 454
Arg Lys His Cys Cys Lys Arg Ile Thr Leu Arg Ser Ser Cys Ser Leu
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Gly Arg Asp Leu Tyr Leu Trp Asn Pro Arg Ile Leu Lys Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Thr Asp Val Ile Met Met Asp Ala Thr Lys Cys Thr Leu Lys
35 40 45
Ala Pro Thr
50
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<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 455
Asn Ser Gly Ser Gln Ser Gly Thr Lys Met Lys Ala Thr His Ser Gly
1 5 10 15
Gly Leu Lys Lys Lys Ser Phe Thr Val Pro Lys Leu Leu Phe Pro Thr
20 25 30
Gln Lys Phe Asn Leu Asp Leu Lys Ala Cys Ser Ile Pro Glu Asp
35 40 45
<210> 456
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 456
Arg Asp Gln Cys Phe Gln Met Met Glu Gly Lys Ala Phe Leu Pro Glu
1 5 10 15
Arg Lys Cys Phe Pro Gly Asn Gln His Pro Leu Gly
20 25
<210> 457
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 457
Ala Met Arg Arg Pro Ser Ser Arg His Ala Ala His Arg Pro Leu Cys
1 5 10 15
Gln Arg Phe Pro Thr Leu Thr Val Ser Arg Trp Met Thr Ser Leu Ile
20 25 30
Ser Ser Leu Arg Val Glu Arg Ser Pro Ser Pro
35 40
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 458
Cys Ile Trp Gln Pro Val Met Asp Thr Val Ile Leu Tyr Arg Ser Tyr
1 5 10 15
Cys Ser Thr Arg Gln Thr Ser Met Gln
20 25
<210> 459
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 459
Asn Ser Leu Ala Leu Cys Trp Val Pro Ala Cys Trp Val Thr Cys Leu
1 5 10 15
His
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 460
Leu Leu Gln Pro Cys Leu Lys Ala Leu Ser Val Pro Leu Trp Lys Met
1 5 10 15
Pro Ser Arg Ala Ser
20
<210> 461
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 461
Asn Pro Pro Leu Arg Phe Asn Leu Ile Leu Met Met Tyr
1 5 10
<210> 462
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 462
Thr Ala Leu Gly Ala Thr Ile Pro Ser Arg Pro Arg Ser Ala Ala Ala
1 5 10 15
Leu Arg Thr
<210> 463
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 463
Asp Ala Lys Lys Leu Val Leu Leu Asn Trp Leu Pro
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 464
Gly Gly Arg Met Arg Asn Ile Phe Thr Pro Ala Gly His Lys
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 465
Leu Cys Arg Asn Met Lys Gln Gln Ile Tyr
1 5 10
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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 466
Gly Glu Trp Ala Ala Leu Gly Pro Cys Trp Lys Ser Ala Cys Arg Ala
1 5 10 15
Ser Arg Ser Ala
20
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 467
Cys Pro Gly Gly Ala Leu Gln Trp
1 5
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<212> PRT
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<400> 468
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 469
His Thr Ser Trp Asn Phe Arg Pro Leu Asn Trp Arg Ser
1 5 10
<210> 470
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 470
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35
<210> 471
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 471
Arg Ala Pro Pro Lys Thr Ala Pro Glu Thr Ala Ala Lys Phe Leu Lys
1 5 10 15
Glu Gly Thr Glu Arg Asn Thr Ala Glu Ser Leu Gln Glu Lys Leu Gly
20 25 30
Val Thr Pro Gly Ser Trp Trp Met His Leu Arg Ser Arg Phe Leu Ser
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50 55 60
Thr Leu Pro Arg Arg Thr Ser Asn Phe Tyr Val Asp Val His Glu Ala
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Leu Val Phe Asp Val Cys Leu
85
<210> 472
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 472
Gln Leu Leu Ser Gln Thr Pro Arg Leu Pro Pro Cys Leu His Thr Glu
1 5 10 15
Glu Pro Ser His Trp Thr Gly Gly Pro Arg Ser Pro Pro
20 25
<210> 473
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 473
Ile Ala Phe His Ile Lys Ser Ile Ala Ala Ala Leu Lys Arg His Phe
1 5 10 15
Thr Val Asn Met Ser Lys Val Glu Thr Gly Leu His Val
20 25
<210> 474
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 474
Trp Lys Lys Thr Gln Ala Asp Cys Phe Phe Gly Leu Leu Lys Lys Ile
1 5 10 15
Gly Leu Pro Gln Cys Gly Asp Ser Phe Leu Lys Arg Pro Leu Thr
20 25 30
<210> 475
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 475
Ala Val Phe Ala Ser Ser Arg Pro Thr Ser Pro Ala Ser Cys Arg Arg
1 5 10 15
Pro Pro Ser Ser Trp Trp Arg
20
<210> 476
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 476
Thr Gln Arg Arg Leu Lys Asn Trp Lys Glu Lys Lys Cys Ile Glu Leu
1 5 10 15
Asn Ile Leu Ile Ser Trp Arg Ile
20
<210> 477
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 477
Arg His Asn Asp Gly Lys Asn Glu Lys Asn Trp Pro Asn Ser Met Lys
1 5 10 15
Pro Ser Tyr Gly Ser Val Ala Thr Ala Ala Ser Ser Gly His Cys Ile
20 25 30
Leu Cys Leu Val Trp Arg
35
<210> 478
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 478
Thr Arg Glu Lys Ile Lys Gln Pro Val Ala Gln Trp Val Met Ile Thr
1 5 10 15
Lys Arg Pro Lys Glu Asn His Gln Arg Lys Arg Arg Asn Val Asn Ile
20 25 30
Lys Lys Arg Leu Arg Ile Pro Ser Leu Arg Lys Tyr Arg Gln
35 40 45
<210> 479
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 479
Leu Pro Thr Pro Phe Cys Thr Thr Leu Arg Asn Phe Phe Leu Ser Ser
1 5 10 15
Leu Ile Leu Ala Val Leu Cys Thr Asn Cys Ile Phe Arg Tyr Thr Ala
20 25 30
Ser Phe Leu Gln Ala Phe Met Leu Pro Gly Phe Leu Lys His Thr Lys
35 40 45
Arg Lys
50
<210> 480
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 480
Leu Pro Ile Leu Met Met Pro Ser Lys Lys Leu Ile Leu Tyr Leu Phe
1 5 10 15
Leu Cys Cys Pro Thr Leu Ser Phe Trp Gln Arg Glu Gln Pro Ser Arg
20 25 30
Thr
<210> 481
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 481
Leu Ser Met Ile Met Tyr Ser Leu Pro Leu Thr Tyr Ser Asn Leu His
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Leu Lys Lys Tyr Met Leu Ser Gln Asn
20 25
<210> 482
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 482
Cys Thr Pro Phe Cys Thr Leu Ser Ala Lys His Val Pro Leu Ser Ile
1 5 10 15
Ser Gly Ser Pro Ala Leu Glu Leu Leu Gly Pro Trp
20 25
<210> 483
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 483
Leu Asn Gln Lys Asn Ile Pro Asp Leu Ser Ile
1 5 10
<210> 484
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 484
Val Ser Pro Leu Ala Pro Cys Pro Pro Leu Glu Val His Leu His
1 5 10 15
<210> 485
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 485
Ser Thr Gly Arg Leu Thr Ala Arg Arg Met Pro Pro Cys Leu
1 5 10
<210> 486
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 486
Arg Pro Lys Lys Arg Thr Val Leu
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 487
Val Val Lys Val Trp Met Arg Val Lys Tyr Thr Lys Glu Val Ile Met
1 5 10 15
Asp Leu Thr Asn Val
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 488
Phe Arg Phe Phe Arg Met Arg Lys Trp Arg Asp Gln Ile
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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His Phe Trp Asn Ser Thr Lys Lys Arg Leu Arg Thr Met Lys Ile Lys
1 5 10 15
Cys Ser
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<213> Homo sapiens
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Leu Pro Val Leu Ala Pro Ile Met Ser Arg Gly Arg Ala
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Met Thr Lys Lys Glu Asn Ala Asn Met Ile Phe Lys Lys
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Ala Leu Lys Lys Pro Leu Arg Lys Val Arg Arg Leu
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<213> Homo sapiens
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Asp Gln Phe Phe Trp Lys Met Gln Leu Leu
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 494
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1 5 10 15
Val Ala Ser Gly Asn Gly Pro Leu Leu Ala Arg Pro Ala Gly Lys Pro
20 25 30
Arg Ala Ala Ser Leu Ser Ser Trp Lys Ala Leu Gly Pro Ser Ala Ala
35 40 45
Ser Leu Arg Pro Ser Leu Arg Ala Pro Gly Arg Pro Val Gly Ala Ser
50 55 60
Arg Pro Ala Gln Thr Gln Gly Ser Leu Pro Arg Arg Leu Leu Pro Pro
65 70 75 80
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Ile Cys Cys Ala Asp Ile Ser Thr Ala Leu Pro Leu Gly Ser Ser Arg
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Pro Ala Pro Ala Pro Arg His Arg Glu His Glu His Gly His Gln Ala
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Arg Pro Pro Arg Leu Leu Phe Thr Ser Leu Met Gln Leu Leu Trp Thr
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Ser Leu His Val Ala Ala Leu Ser Leu Leu Arg Met Asp Ser Thr Leu
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Arg Gln Gly Ala Ser Leu Phe Ser Leu Thr Leu Gly Gly Pro Gly Pro
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195
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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Gly Gln Ser Leu Trp Arg Arg Arg Lys Arg Trp Leu Cys Ala Gln Thr
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Val Arg Ala Ala Thr Ile Leu Leu Ala Arg Arg Arg Arg Arg Ser Leu
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Asp Leu Arg Lys Arg Arg Arg Ala Asn Arg Arg Met Met Met Met Ile
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Gln Arg Ser Leu Asn His Leu Leu Ser Ser Trp Lys Thr Gly Ala Trp
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Thr Arg Pro Ser Ala Ser Leu Ser Asp Pro Ser Leu Leu Pro Lys
100 105 110
Ile Pro Arg Leu Leu Ser Pro Arg
115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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1 5
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Arg Gly Cys Gly Arg Ser Arg Thr Thr Leu Leu Ser Arg Leu
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Pro Ala Ile Ser Pro Pro Arg Lys Arg Ala Val Trp Lys Ser Leu Asn
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Gln Ser Pro Lys Leu Gln Arg Val Thr Val Ile Arg Arg Gly Met Gln
65 70 75 80
Arg Ala Ala Ala Thr Arg Lys Gly Ser Trp Ser Leu Met Ser Gln Pro
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Arg Arg Arg Thr Arg Lys Glu Arg
100
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<213> Homo sapiens
<400> 498
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Val Gly Ala Gln Val Ala Thr Ala Pro Ser Met Gly Thr Pro His Pro
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<213> Artificial Sequence
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Thr Cys Arg Ala Ile Val Thr Met Thr Ser Cys Leu Tyr Leu Arg Thr
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Pro Thr Tyr Pro Thr His Phe Ser Thr Trp Glu Pro Val Pro Ser Asp
35 40 45
Arg Pro Ala Gly Ala Leu Pro Arg Cys Ser Pro Leu Arg Thr Glu Gly
50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Arg Arg Lys Arg Arg Asp Ile Gln Glu Asn Gln Arg Thr Leu Leu
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Lys Ile Gln Asn Cys Thr Tyr Pro Gly Ser Pro Ala Trp Arg Leu Val
20 25 30
Ala Phe Leu Ser Leu Val Ala Arg Leu Trp Lys Ala Ser Asp Leu Ser
35 40 45
Val Arg Lys Arg Asn Thr Tyr Gly Trp Lys Leu Ser Met Ala Arg Val
50 55 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Cys Phe Trp Pro Cys Leu Trp Asn Ser Leu Leu Arg Phe Cys Pro
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20 25 30
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35 40 45
Thr Pro Gly Arg Ser Ser Arg Thr Thr Ser Gln Leu
50 55 60
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<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Cys Thr Thr Ser Arg Gly His Cys Thr Gly Ser Pro Arg Pro Cys Thr
1 5 10 15
Pro Phe Ala Ile Ser Cys Thr Ala His Lys Trp Asn Gly Lys Thr Pro
20 25 30
Thr Trp Ser Leu Pro Lys Ser Thr Ser Arg Trp Lys Gly Pro Ser Ser
35 40 45
Cys Cys Arg Arg
50
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ile Leu Lys Lys Lys Gly Glu Lys Leu Lys His Cys Phe Lys Ala Trp
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Gly
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<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 504
Cys Pro Leu Leu Leu Val Tyr Ile Met Ser Thr Thr Gly Trp Leu Glu
1 5 10 15
Arg Ala Tyr Gly Arg Leu Trp Arg Pro Thr Ala Ile Arg Gln Thr Leu
20 25 30
Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> modified Homo sapiens FSP
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Ser Leu Leu Val Pro Arg Arg Leu Leu Pro Tyr Thr Leu Pro His Ser
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Ala His Gly Ser Arg Arg Thr Ser Thr Cys Gln His Pro Thr Thr Thr
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Asn Thr Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gln Met Trp Cys Arg Pro Arg Ser
35 40 45
Ser Cys Ile Arg
50
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<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 506
Ser Leu Pro Pro Leu Met Ser Ala Val Ala Thr Leu Cys Gln Asn Thr
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Pro Met Val Ser Pro Leu Gly Ala Pro Leu Ala Arg Asn Cys Thr Gln
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His Pro Ser Pro Leu Trp Leu Gly Thr Leu Arg Asp Thr
35 40 45
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 507
Gln Arg Lys Ile Met Asp Thr Arg Gln Gly Lys Val His Thr Ser Thr
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Asp Ser Ser Trp Arg Ala Pro Ala Gly Thr Pro Lys Gln Glu Pro Leu
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Gln Lys Pro Pro Pro Trp Thr Asp Lys Lys Pro Asn Arg Pro Thr Ser
50 55 60
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<213> Homo sapiens
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Met Lys Leu Thr Leu Ala Val Leu Pro Thr Leu Arg Asn Leu His Cys
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Met Asn Leu Glu Ile Leu Leu Gly Val
35 40
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<213> Homo sapiens
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Cys Ser Ile Lys Pro Pro Leu Pro Arg Arg Trp Thr Thr Val Leu Arg
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Glu Pro Trp His Gly Met Gln Glu Ile Arg Pro
20 25
<210> 510
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Arg Thr Gly Pro Trp Thr Pro Leu Leu Pro Pro Ser Cys Pro Trp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
Asn Met Glu Thr Phe Gln Ser Met Ser Trp Pro Ile Leu Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Thr Ser Met Arg Thr Ile Ile Pro Glu Phe Cys Leu Asn Glu Phe
20 25 30
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Leu Gly Gln Ile Ile Met Lys Lys Met Arg Arg Pro Val Cys Tyr Lys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Leu Pro Pro Pro Ser His Arg Ala Pro His Ser Pro Pro Pro Ser Gln
1 5 10 15
His Arg Arg Ala Gln Asp Gln Pro His Ser Cys Leu Cys Pro Arg Arg
20 25 30
Thr Gly Cys Cys Val
35
<210> 514
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
Ser Val Ser Arg Pro Glu Ala Cys Gly Ile Arg Thr Ser Leu Leu Val
1 5 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Gln
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Gln Lys Lys Glu Ile Ala Lys Asn Val Phe Val Gln Asn Ile
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ile Ile Lys Lys Asn Pro Ala Leu Pro Lys His
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Lys Met Gln Ser Arg Arg Arg Lys Trp Ala Gly Asn
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Thr Thr Thr Thr Val Ile Leu Glu Ile Ile Ile Met Asp Arg
1 5 10 15
Val Ile Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ala Ala Ser Gly Ala Ala Glu Ala Ala Glu Leu Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
Ile Thr Lys Lys Arg Asn Trp Leu Arg Ser Trp Leu
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<213> Homo sapiens
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Arg Arg Lys Asn Lys Lys Gln Pro Thr Phe Phe Leu Trp Gln
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 522
Val Thr Ile Arg Ile Gln Lys Gln Lys Phe Arg Ile Leu Lys Arg Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 523
Arg Lys Glu Asn Thr Val Lys Arg Pro Asn Leu Pro His Leu
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 524
Ile Glu Lys Lys Glu Arg Lys Asn Leu
1 5
<210> 525
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
Leu Thr Leu Phe Ser Leu Lys Val Trp Glu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 526
Ile Leu Ile Val Cys Arg Lys Ser Phe Tyr Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 527
Leu Ile Ser His Leu Met Lys Trp Ala His Pro
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 528
Ser Leu Phe Phe Ser Tyr Cys Phe
1 5
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<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 529
Thr Leu Asn Trp Lys Arg Asn Leu Leu Phe Gly
1 5 10
<210> 530
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
Thr Leu Asn Trp Lys Arg Gly Pro Ser Val Val Pro Trp
1 5 10
<210> 531
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Thr Leu Asn Trp Lys Arg Glu Pro Arg Leu Ser Tyr Leu Lys Thr Met
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Tyr Ser Ser Leu Phe Trp Ser Gln Phe Pro Phe Leu Gln Cys Cys His
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His His His Leu His His His Tyr His His Val Leu Asn Lys Tyr Ile
35 40 45
<210> 532
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 532
Gln Thr Gln Leu Pro Lys Val Trp Asp Pro Val Phe Phe Gly Ala Ala
1 5 10 15
Ser Pro Pro Ser Cys Thr Trp Ala Asp Trp Leu Cys Gly Ala Trp Ala
20 25 30
Cys Ala Ala Thr Cys Ser Gln Pro Ser Ser Ser Arg Gln His Arg Ser
35 40 45
Ala Leu Met Thr Phe Leu Leu Ala Ser Trp Cys Val Pro Lys Val Ser
50 55 60
Cys Gln Gly Val Arg Arg Pro Trp Asn Ser Leu Pro Arg Ser Thr Trp
65 70 75 80
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100 105 110
Ala Ser Arg Pro Arg Arg Glu Arg Thr Ala Ala Trp Gln Leu Cys Cys
115 120 125
Arg Arg Pro Ser Arg Thr Thr Phe Arg Ser Gln Gln Pro Ser Trp Gln
130 135 140
Gly Cys Cys Pro Gly Ser Thr Gly Ala Cys Trp Leu Ser Ala Arg His
145 150 155 160
Leu Arg Arg Pro Cys Ser Gly Ala Arg Pro Val Pro Ala Gly Val Trp
165 170 175
Pro Ala Ala Ser Ala Ser Thr Ser Thr Pro Ser Arg Gln Leu His Arg
180 185 190
Val Arg Pro Arg Ala Cys Met Pro Cys Pro Gly Ser Ser Gly Ser Ser
195 200 205
Gly Ala Cys Thr Arg Cys Arg Arg Ser Gly Trp Leu Gly Arg Leu His
210 215 220
Val Ala
225
<210> 533
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
His His Leu Val Pro Leu Phe Ile Trp Thr Pro Trp Arg Lys Ser Gly
1 5 10 15
Ser Gly Ser Gly Leu Asn Ala Trp Asn Gly Phe Ser Asn Leu Val Arg
20 25 30
Leu Met Gly Pro Trp His Leu Cys Met Gly Leu Lys Ser Trp Ile Ser
35 40 45
Val Pro Cys Pro Asn Leu Leu Pro Ala Pro Ser Ala Leu Val Leu Leu
50 55 60
Ala Pro Ala Thr Pro Pro Phe Gly Leu Ile Pro Arg Leu Pro Thr Gly
65 70 75 80
Leu Tyr Cys Phe Pro Ser Ser Asp
85
<210> 534
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 534
Leu Lys Arg Gln Met Gly Ser Ser Leu Leu Val Ser Met Lys Asn Pro
1 5 10 15
Tyr His Leu Leu Gly Pro His Ser Leu Met Val Thr Ile Lys Trp Ser
20 25 30
Ser Arg Lys Arg Tyr Cys Ile Leu Gln Val Ser His Tyr Met Met Lys
35 40 45
Lys Gly Lys Arg Asp Lys Leu Pro Phe Leu Leu Leu Ile Asn Phe His
50 55 60
Ser Ala
65
<210> 535
<211> 63
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 535
Ile Phe His Ser Gly Met Leu Pro Leu Glu Ile Ala Leu Thr Ile Ser
1 5 10 15
Pro Phe Ser Thr Val Cys Arg Glu Ser Glu Arg Asp Tyr Asn Met Asp
20 25 30
Phe Leu Thr Leu Arg His Leu Met Trp Met Asn Met Asn Ile Met Ser
35 40 45
Glu Leu Lys Met Val Thr Ser Thr Gly Leu Phe Gln Glu Asn Phe
50 55 60
<210> 536
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 536
Pro Met Phe Tyr Val Gly Pro Leu Met Cys Leu Leu Thr Gly Val Phe
1 5 10 15
Val Ile Ser Gly Ser His Leu Phe Cys Thr Ala Pro Ala Met Ser Asp
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Ser Ser Pro Ser Val Thr Cys Cys Arg Val Gln Pro Ser Trp Trp Leu
35 40 45
Ser Pro Thr Ala Gly Phe Trp Arg Pro Trp Pro Ala Pro Cys Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Ala Thr Cys Cys Ser Leu Met Trp Leu Leu Ser Ser His
65 70 75 80
Phe Gly Ser Cys Cys Ile Ser Ser Phe Thr Met Gly Leu Ser Val Lys
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Cys Arg Tyr Thr Pro Gly Leu Cys Leu Ser Gln Pro Phe Ser Ser Leu
100 105 110
Phe Ser Pro
115
<210> 537
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 537
Gly Ser Leu Leu Ser Pro Pro Glu Arg Arg Cys Gly Ser Arg Leu Trp
1 5 10 15
Arg Ala Trp Arg Arg Phe Pro Leu Leu Met Met Trp Arg Thr Pro Met
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Thr Thr Arg Leu Arg Thr Gln Ala Cys Arg Arg Asn Ser Ser Arg Pro
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Arg Pro Ala Gly Arg Ala Pro Arg Ser Leu Ala Thr Arg Pro Trp Pro
50 55 60
Arg Arg Thr Gly Gly Cys Leu Leu Trp Arg Gly Arg Cys Ser His Arg
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Ser Ala Cys Glu Pro Gly Arg Ser Pro
100 105
<210> 538
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 538
Ser Arg Ala Ser Trp Val Pro Pro Gln Pro Cys Arg Cys Ser Met Gly
1 5 10 15
Gln Pro Cys Pro Arg Arg Cys Cys Ser Ser Pro Cys Arg Pro Arg Ala
20 25 30
Arg Arg Ser Pro Ala Ser Trp Glu Thr His Pro Trp Ala Pro Ser Ser
35 40 45
Leu Gly Pro Ser Gln Pro Thr Pro Ser Ser Gly Ser Cys Leu Gln Glu
50 55 60
Gly Ala Cys Pro Arg Ser Cys Arg Pro Gly Glu Gly Ser His His Pro
65 70 75 80
Cys Cys His Pro Cys Leu Ala Leu Leu Gly Val Thr Gly Arg Pro Trp
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Ala Trp Val Pro Gln Arg Leu Trp Gly Ser Glu Ala Leu Ala Ser Glu
100 105 110
Ala Ser Arg Lys Thr Val Gly Leu Cys Arg Arg Pro Leu Gly Ser His
115 120 125
Cys Trp Gly Ser Pro Pro Arg Thr Thr Gly Phe Pro
130 135 140
<210> 539
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 539
Ala Ala Leu Thr Ser Ser Ala Ile Ser Gly Pro Gly Trp Thr Pro Arg
1 5 10 15
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Thr Pro Arg Met Ser Trp Cys Ser Ser Leu Thr Thr Trp Pro Asn Ser
35 40 45
<210> 540
<211> 80
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 540
Leu Cys Ser Pro Pro Ser Pro Gln Asn Arg Ser Arg Thr Asn Gly Ser
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Ser Gln Arg Ser Ser Ala Cys Thr Arg Ser Thr Leu Met Ser Cys Thr
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50 55 60
Arg Arg Leu Pro Ser Val Ile Pro Thr Arg Thr Ala Arg Trp Pro Arg
65 70 75 80
<210> 541
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 541
Leu Val Asn Leu Lys Lys Leu Trp Glu Arg Lys Lys Asn Gln Ser Gln
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Leu Leu Pro His Ala Leu Leu Glu Glu Glu Val Val Ala Val Glu Asn
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<210> 542
<211> 102
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 542
Val Ser Gly Ser Pro Pro Ala Gly Ser Ser Thr Gln Ala His Ala Ser
1 5 10 15
Val Asp Ser Arg Arg Glu Arg Val Lys Ala Val Pro Ala Leu Ala His
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100
<210> 543
<211> 87
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 543
Tyr Ile Gln Val Lys Lys Leu Ile Ser Val Lys Asn Val Glu Asn Val
1 5 10 15
Leu Val Val Gly Ile Ile Ser Leu Phe Ile Thr Lys Ala Tyr Thr Leu
20 25 30
Glu Arg Lys Cys Gly Lys Asn Ile Lys Gln His Phe Ile Asn Val Met
35 40 45
Phe Val Arg Lys Phe Leu Lys Ala Asn Gln Val Trp Lys Cys Ile Phe
50 55 60
Glu Arg Ile Gln Val Lys Asn His Thr Ser Val Lys Phe Ala Ile Ser
65 70 75 80
Leu Leu Glu Leu Arg Lys His
85
<210> 544
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 544
Gln Gly Gln Ala Arg Asp Leu Arg Cys Pro Leu Thr Ala Pro Leu Ala
1 5 10 15
Cys Leu His Leu Pro Ser Pro Pro Val Arg Ser Thr Val Cys Ala Met
20 25 30
Asp Ser Leu Arg Pro Val Arg Leu Gln Lys Tyr Pro Gln Ala Ala Ala
35 40 45
Val Pro
50
<210> 545
<211> 93
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 545
Ala Ser Leu Leu Ser Arg Ser Ser Met Ser Leu Val Arg Thr Trp Ser
1 5 10 15
Ser Lys Leu Asn Arg His Gln Ser Leu Ala Leu Pro Val Pro Gln Gly
20 25 30
Pro Ser Gly Ala Leu Trp Lys Asn Leu Arg Lys Pro Pro Gly Val Thr
35 40 45
Lys Gly Pro Gly Lys Val Lys Val Ser Pro Leu Gly Asp Ser Cys Ser
50 55 60
Pro Arg Gly Gln Gln Glu Pro Gly Gly Pro Ala Val Trp Lys Ile Leu
65 70 75 80
Phe Trp Ser Ala Arg Arg Ser Leu Val Ser Pro Gly Trp
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<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 546
Arg Arg Trp Pro Arg Pro Arg Arg Ser Ala Val Ser Cys Phe Arg Ile
1 5 10 15
Thr Arg Gly Pro Arg Ala Ala Ser Pro Glu Thr Ser Thr Arg Pro Pro
20 25 30
Val Leu Pro Ala Ser Pro Arg Thr Ser Pro Trp Ser Pro
35 40 45
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<211> 60
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547
Ser Arg Ser Ser Ala Thr Leu Pro Gly Arg Arg Arg Arg Arg Trp Leu
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Gln Pro Ile Ser Val Ala Pro Ala Gly Pro Pro Arg
20 25 30
Arg Pro Asn Gln Lys Pro Asn Pro Pro Gly Gly Ala Arg Cys Val Ile
35 40 45
Met Arg Pro Thr Trp Pro Gly Thr Ser Ala Phe Thr
50 55 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 548
Arg Glu Ser Arg Ala Met Ile Ser Leu Gly Ala Leu Arg Glu Asp Trp
1 5 10 15
Asn Gln Lys Arg Ser Leu Gly Gln Gln Ile Pro Val Val Ile
20 25 30
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 549
Arg Ser Ile Asn Thr Glu Val Asn Ile Arg Asn Ile Asn Ile Pro Gln
1 5 10 15
Lys Lys Thr Arg Ile Lys Asn Ile Asn Ile Ser Ile Asn Ile Arg Asn
20 25 30
Thr Lys Glu Lys Arg Leu Leu Met Leu Leu Ile Lys Arg Val Cys Leu
35 40 45
Gln Gln Lys Glu Leu Asn Leu Met Ile
50 55
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<213> Homo sapiens
<400> 550
Ala Ser Val Pro Gly Ser Gly Pro Ser Thr Gln Thr Pro Leu Thr Phe
1 5 10 15
Thr Pro Ala Leu Cys Ser Leu Arg Arg Leu Arg Pro Ser Met Ser Ser
20 25 30
Thr Gly Arg His Thr Pro Cys Glu His Arg Thr Gln Ala Thr Leu Ala
35 40 45
Cys Pro Gly Ala Arg Arg Gln Leu Pro Arg Asn Phe Leu Gly Glu Arg
50 55 60
Ala Leu Gly Leu Pro Ser Pro Leu Arg Val Ser Lys Trp Asp Asp Ser
65 70 75 80
Arg Pro Arg Lys Thr Arg Gly Ser Leu Gly Leu Pro Glu Leu
85 90
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 551
Trp Ser Pro Pro Gln Pro Arg Pro Pro Arg Asp Ala Ala Gly Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Val Arg Asp Ser Arg Glu Glu Pro Gly Gly Ser Ser Pro Arg
20 25 30
Gly Ala Met Leu Arg Ala Gly Leu Ser Ser Val Thr Ile Pro Ala Cys
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Asn Ile Ser Val Asn Ser Glu Met Asp Leu Gly Pro Leu Thr Pro Arg
50 55 60
Thr Gln Pro Trp Ala Arg Ala Arg Gly Arg Arg Lys
65 70 75
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 552
Gln Pro Pro Lys Ala Leu Gln Pro Pro Arg Ala Pro Gln Leu Pro Asn
1 5 10 15
Ala Pro Gln Pro Pro Ser Ile Pro Gln Pro Pro Arg Ala Pro Gln Pro
20 25 30
Leu Lys Leu Leu Gln Cys Leu
35
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<213> Homo sapiens
<400> 553
Gly Leu Thr Met Ser Pro Leu Trp Pro Ser Cys Pro Trp Thr Gly Cys
1 5 10 15
Arg Cys Trp Lys Pro Cys Ala Gly Thr Gly Leu Ala Pro
20 25
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<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 554
Thr Leu Glu Ser Ala Leu Glu Lys Gly Phe Met Asn Leu Ala Asn Val
1 5 10 15
Gly Lys Pro Ala Ala Val Ser Ala Pro Leu Phe Ser Cys Lys Glu Ser
20 25 30
Ala Val Asn Val Gly Asn Leu Leu Ala Lys Pro Leu Ile
35 40 45
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<213> Homo sapiens
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Leu Leu Lys Asn Ser Leu Gln Arg Leu Phe Val Leu Glu Leu Gly Val
1 5 10 15
Ser Leu Ile Gln Met Thr Cys Arg Gly Trp His Thr Phe Trp Ser Thr
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Trp Tyr Ser Trp Val Val
35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Leu Lys Asn Ser Asn Cys Arg Ala Cys Phe Cys Cys Gly Gln Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 557
His Leu Leu Leu Ser Leu His Pro Ser Leu Pro Lys Leu Pro Gln Asn
1 5 10 15
Pro Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 558
Arg Glu Ile Arg Cys Val Gln Ala Val Val Ile Leu Cys Ser Glu Leu
1 5 10 15
Ser Ser Val His Glu Val Leu Ser Ser Cys Val Ala Leu Phe Lys Gly
20 25 30
Ala Arg Glu His Ile Cys Leu Arg Glu Thr Tyr Arg Leu Ile Ser Thr
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Ile Ala Ile
50
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 559
Asn Val Lys Asn Pro Lys Val Ile Leu Ile Phe Leu Met Lys Lys Gln
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Pro Ser Lys Val Arg Arg Lys Glu Ala His Gly Leu Pro Leu
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Thr Arg Thr Arg Glu Val Ser Pro Arg His Ser Thr Leu Thr Ala Ser
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<213> Homo sapiens
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Ile Cys Pro Trp Lys Arg Gln Pro Gly Ala Val Ala Gln Arg Ile Gly
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Gly Lys Thr Val Arg Arg Thr Val Leu Glu Trp Arg Leu Thr Cys Trp
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<213> Homo sapiens
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Gly Ala Cys Gly Arg Arg Gln Leu Gly Ala Asn Ala Arg Cys Ser Ser
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Gly Met Arg Cys
35
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<213> Homo sapiens
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Arg Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Ser Pro Val Met Val Pro Arg Gln
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Cys
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<213> Homo sapiens
<400> 564
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Asn
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<213> Homo sapiens
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Leu Asp Pro Met Ala Pro His Arg Ser Pro Thr Asn Lys Leu Leu Pro
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Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 566
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Asn Met Lys Gly Pro Glu Gly Arg Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 567
Leu Pro Val Asn Val His Leu Val Ser His Ser Ile Thr Leu Leu Val
1 5 10 15
Ser Thr Thr Thr Asn Val Gly Leu Asn Leu Arg Phe Val Glu Gln Arg
20 25 30
Glu Ser Val Lys Thr Leu Gln Ala Val Ser Ala Val Asn Ala Lys Glu
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Gly Ser Leu Leu Met Pro Pro Asp
50 55
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<213> Homo sapiens
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Ser Arg Gly Gln Arg Ser Leu Val Ser Ala Asp Glu Ser Thr Thr His
1 5 10 15
Leu Arg Asn Ala Arg Lys Thr Lys
20
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<213> Homo sapiens
<400> 569
Phe Val Lys Trp Leu Lys Lys Glu Glu Lys Glu Val Gln Leu Gln Asp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 570
Gly Leu Gln Thr Lys Arg Thr Leu Arg Ile Arg Lys Pro Arg Val Leu
1 5 10 15
Lys Pro Leu Gln Phe Arg Leu Ala Ser Gln Ile Leu Pro Thr Leu Ser
20 25 30
Lys
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<213> Homo sapiens
<400> 571
Gln Thr Glu Ile Val Ser Gly Ile Leu Ala Tyr Cys
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 572
Val Ala Thr Pro Gly Arg Pro Trp Pro Pro Ser Phe Ser Ala Pro Cys
1 5 10 15
Cys Trp Arg Leu Trp Pro
20
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<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 573
Ala Ser Ser Pro Ser Leu Leu Val Gly Ala Asn Arg Ser Ser Ala Met
1 5 10 15
Gly Arg Thr Gly Gly Gly Cys Gln Trp Trp His His Phe Trp Val Pro
20 25 30
Ile
<210> 574
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 574
Ser Tyr Ala Leu Ser Asn Lys Asn Leu Leu Ile
1 5 10
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<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 575
Met Ala Leu His Gly Val Gln Leu Arg Lys Ser Lys Asp Leu His Phe
1 5 10 15
Leu Leu Gln Gly Cys Cys Leu Met Leu Lys Arg Val Trp Ile Pro Met
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Gln Leu Ile Ala Ala Leu Met Thr Ile Trp Met Asn Ile Pro Leu Glu
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Lys Met Trp Gln Leu Thr Val Val Leu Asn Gly Ser Gly Leu
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<210> 576
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 576
Leu Lys Pro Ala Ala Pro Arg Gly Pro Ile Arg Ala Lys Thr Ala Ser
1 5 10 15
Ile Phe
<210> 577
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 577
Lys Met Leu Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr Phe Gly
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 578
Arg Glu Arg Thr Arg Ile Asn Arg Lys Glu Leu Arg Leu Tyr His Pro
1 5 10 15
Asp Thr His His Ala
20
<210> 579
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 579
Arg Ile Pro Pro His His Pro Arg Cys Leu Arg Asp Ala
1 5 10
<210> 580
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 580
His His His Gln Cys Gln Pro Trp Ser Pro Thr Leu Pro Arg Thr Pro
1 5 10 15
Leu Leu Pro
<210> 581
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 581
Met Gln Lys Lys Lys Ser Ser Arg Glu Ile Arg Lys Arg Arg Arg Met
1 5 10 15
Met Met Met Arg Arg
20
<210> 582
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 582
Trp Met Arg Arg Leu Glu Glu Arg Trp Glu Asn Lys Leu
1 5 10
<210> 583
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 583
Ala Gln Lys Lys Asn Arg Arg His
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 584
Arg Ser Glu Arg Lys Trp Ser Trp Met Thr Leu Pro Gly Ser Trp Ser
1 5 10 15
Met Arg Arg Thr
20
<210> 585
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 585
Ser Leu Lys Lys Gln Tyr Pro Lys
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 586
Lys Leu Phe Leu Val Arg Glu Val Gln Arg Gly Glu Lys Gln Glu Leu
1 5 10 15
Arg Arg Ile Lys Gln
20
<210> 587
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 587
Leu Val Ala Ile Ser Phe Lys Thr Val Phe Lys Ala Ser His Ala Ala
1 5 10 15
Lys Thr
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<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 588
Glu Leu Val Ser Thr Gly Ile Met Thr Phe His Leu Leu Ser Val Asp
1 5 10 15
Ile Tyr Gln Glu Ala Thr
20
<210> 589
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 589
Asn Ser Asp Gln Asn Leu Phe Thr Glu Ile Ile Leu Asn Pro Pro Lys
1 5 10 15
His Gln
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 590
Ser Arg Lys Arg Ala Val Ser Asn Ser Arg
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Met Ala Pro Ser Ser Ala Ala Ala Asp Gln Asp Ser Gly Cys Trp Met
1 5 10 15
Thr Trp
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<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 592
His Asn Gly Tyr Val Leu Gln Lys Lys Leu His Phe Thr Phe Tyr Thr
1 5 10 15
Cys Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 593
Gln Pro Pro Pro Arg Ser Glu Val Leu Ser Cys Pro Leu
1 5 10
<210> 594
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 594
Arg Ala Leu Ala Ala Leu Pro Ser Ser Ser Thr Leu Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Asp His Lys Lys Met Tyr Ser Ala His Ser Cys
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Ser Lys Lys Ile Ser Lys Met Ile Phe Val
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gln Ser His Arg Pro Pro Arg Ala Ser Ser Ala Gly Asp Leu Gln Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Val Gly Cys Leu Gly Cys Pro Gly Ser Arg Leu Pro Arg Ser Ala
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Pro Ser Pro Met Ser Met Arg
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Thr Val Arg Glu Ala Leu Ser Pro Val Gln His Gly Lys Cys Arg
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Lys Arg Arg Asn
20
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<213> Homo sapiens
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Ala Ala Lys Phe Ala Arg Cys Ala Thr Ala Leu Glu His Val Ser Ser
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Arg Thr Arg Thr Arg Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Thr Ser Ala Leu Asp Val Ser Ala Pro Ala Ala Met Ile Ala Ala Cys
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Ser Ala Ala Leu Leu Ser Ala Trp Ala Arg Trp Asn Val Cys
20 25 30
<210> 602
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 602
Gln Asp Arg Ile Phe Arg Val Phe Gln Asn His
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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 603
Glu Thr Asp Thr Ser Ser Ala Phe Ser Ser Leu Leu Pro Leu Arg Asn
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Leu Ser Gln Leu
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 604
Met Glu Lys Thr Gln Gln Met Gly Arg Arg Met Glu His Ile Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 605
Arg Lys Leu Phe Ser Ser Lys Arg Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 606
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 606
Ala Asp Lys Lys His Val Gln Ser Val Thr Ser Val Pro
1 5 10
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<211> 14
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<213> Homo sapiens
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Arg Arg Lys Asn Gln Arg Cys Leu Thr Phe Gln Pro Phe Thr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 608
Lys Thr Val Phe Leu Asn His Trp Arg Gly Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 609
Lys Lys Lys Lys Asn Met Lys Pro Ser Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 610
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 610
Cys Gly Pro Pro Ala Trp Ala Leu Cys
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<210> 611
<211> 10
<212> PRT
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Arg Arg Tyr Phe Trp Lys Arg Gln Glu Met
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<211> 11
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Asp Gly Trp Gly Ala Thr Ala Pro Thr Arg Gly
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Arg Gly Gly Ile Leu Leu Ser Met Phe Leu
1 5 10
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Gln Glu Ser Pro Arg Ser Pro Leu Leu
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Lys Arg Lys Lys Ala Ala Arg Lys Leu Thr
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<213> Homo sapiens
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Thr His Phe Phe Thr Phe Phe Asn Leu
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 617
Glu Val Val Phe Trp Met Thr Ser Gly Leu Ile
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<210> 618
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 618
Met Arg Lys Leu Ala Phe Pro Gln Phe Ser Ser Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Ser Lys Lys Asp Leu Ser Pro
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Ser Ile Gly Phe Leu Leu Gln Asn Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 624
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1 5 10
<210> 627
<211> 233
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 627
Trp Leu Ala Pro Pro Glu Ala Gly Ala Ala Arg Gly Ala Glu Ala Ala
1 5 10 15
Ala Val Val Thr Ala Ala Phe Thr Lys Glu Ala Ser Lys Lys Ala Met
20 25 30
Gly Pro Leu Asp Glu Ala Pro Gly Lys Ser Ser Ala Ala Arg Ala Gly
35 40 45
Met Thr Glu Ala Arg Gly Gly Leu Arg Ser Gln Gln Gly Gly Met Glu
50 55 60
His Asp Val Ala Leu Arg Arg Glu Gly Leu Ala Gln Gly Arg Ser Thr
65 70 75 80
Pro Ala Gln Thr Ala Arg Thr Gly Ala Pro Tyr Gly Arg Asn Arg Arg
85 90 95
Arg Arg Arg Arg Ala Ala Gly Gly Ser Glu Gln Gly Pro Gly Glu Thr
100 105 110
Ala Thr Ala Gly Ala Pro Pro Ala Leu Met Val Val Pro Ala Leu Leu
115 120 125
Ala Gly Gly Asn Met Gly Asn Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ile Cys
130 135 140
Glu Gly Ile Glu Glu Gly Val Val Lys Arg Arg Gly Gly Glu Gly Glu
145 150 155 160
Ala Ala Leu Thr Cys Gly Gly Ala Glu Arg Leu Lys Ala Leu Arg Arg
165 170 175
Thr Arg Met Gly Ser Gln Ser Gly Ala Trp Thr Met Arg Met Lys Lys
180 185 190
Trp Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly Pro Ser Cys Leu Ser Arg Arg Ala
195 200 205
Pro Arg Ser Pro Phe Leu Arg Ser Arg Ser Trp Thr Ser Lys Gly Trp
210 215 220
Arg Arg Arg Arg Asn Leu Pro Lys Gly
225 230
<210> 628
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 628
Asn Asp Leu Arg Lys Asn Lys Glu Gln Pro Ala Lys Thr Gly Pro Ser
1 5 10 15
Gln Lys Arg Thr Gly Arg Arg Gly Gly Ser Ile Lys Val Leu Ile Pro
20 25 30
Thr Met Glu His Arg Thr Gly Phe Thr Leu Ala Ala Thr Gly Thr Glu
35 40 45
Ile Thr Ser Ile Cys Leu Thr Phe Ile Lys Met His Thr Ser Gln Gly
50 55 60
Val Trp Leu Ile Tyr Lys
65 70
<210> 629
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 629
Tyr Cys His Leu Arg Leu Pro Ser Gln Ala Pro Leu Lys Gly Lys Arg
1 5 10 15
Ala Gln Asn Gln Ala Gln Pro Asn Leu Leu Pro Gln Asn Gln His His
20 25 30
Leu Leu Arg Gln Trp Thr Gln Thr Val Gln Ala Pro Arg Phe Pro Leu
35 40 45
Leu Lys Ser Arg Ser Ser Trp Ile Gln Pro Leu Trp Ser Gln Glu Leu
50 55 60
Trp Met Pro Ser Gln Trp Arg Val Leu Glu Ile Leu Thr Asn
65 70 75
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<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 630
His Asn Pro Arg His Gln Thr Ser Val Leu Ser Phe Thr Thr Ala Asn
1 5 10 15
Thr Val Pro Thr Ala Ile Gly Gln Leu Trp Glu Cys Leu Ser Thr Thr
20 25 30
Arg Lys Asp Thr Gln Lys
35
<210> 631
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 631
Met Phe Leu Ile Gln Arg Glu Leu Leu Lys Thr Leu Asn Met Ile Gln
1 5 10 15
Val Leu Met Ser Val Val His
20
<210> 632
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 632
Thr Thr Ser Ser Leu Val Ala Ser Ser Gln Asn Trp Gly Gln Pro
1 5 10 15
<210> 633
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 633
Met Gly Glu Lys Asn Gln Ser Leu Trp Thr Ser
1 5 10
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<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 634
Leu Pro Val Tyr Arg Gln Thr His Trp Arg Leu Tyr Pro Lys Pro Phe
1 5 10 15
Ala Gly Leu Phe Pro Leu Lys Pro
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 635
Gln Pro Ala Arg Gln Ala Arg Ala Gln Asp Arg Trp Arg Thr Gln Arg
1 5 10 15
Pro Gly Pro Ala Ser Ser Pro Gly Ser Arg Ser Pro Ser His Val Arg
20 25 30
His Leu His His Gly Trp Ala Ser Val Pro Gly Leu Pro Lys Val Ala
35 40 45
Met Ala Pro Gly Thr Pro Gly Ile Arg Gly Pro His Ala Pro Pro Thr
50 55 60
Trp Leu Pro Ala Arg Pro Ser Arg Leu Pro Gly Ser Ala Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Leu Pro Arg Ala Leu Ala Arg Leu Pro Pro Ala Val Gly Gly Cys
85 90 95
Val
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<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 636
Arg Ser Val Lys Arg Cys Lys Arg Ser Leu Pro Lys Gly Ile Val Lys
1 5 10 15
Leu Thr Leu Gln Ile Tyr Asn Ile
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 637
Gly Asn Phe Gln Arg Thr Thr Cys His Ser Ile Leu Ser Ser
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 638
Leu Lys Pro Tyr Arg Ser Val Leu Val Leu Ile Lys Met Phe Phe
1 5 10 15
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 639
Asp Glu Lys Lys Arg Lys Gln Lys
1 5
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<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 640
Phe Gly Arg Ser Leu Asn Leu Thr Val Lys Trp Leu Val Thr Ser Gly
1 5 10 15
Lys Arg Val Thr Ser Ile Arg
20
<210> 641
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 641
Ser Trp Cys Leu Cys Cys Arg Leu Ile Ala Met Lys Glu Met Thr Trp
1 5 10 15
Thr Lys Ile
<210> 642
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 642
Lys Pro Pro Pro Thr His Pro Asp Arg Gly Val Glu
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 643
Val Thr Pro Pro Val Ala Arg Met Gly Arg Ser Pro Thr Ser Lys Pro
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Trp Gly Met Arg Arg Ala Glu Thr Gln Thr Ala Ala Pro Arg His Leu
20 25 30
Pro Lys Gln Ser Pro Asp Ala Ser Pro Pro Val Ala Pro Pro Ala Trp
35 40 45
Thr Arg Pro Gly Ser Thr Ala Val Ser His Pro Gly Ser Thr Pro Gly
50 55 60
Ala Pro Ser Leu Ala Thr Ala Val Pro Ser Pro Leu Asp Ser Ser Ala
65 70 75 80
Met Ser
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<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 644
Ala Asn Pro Gln Leu Leu Cys Gln Asn Pro Glu Lys Leu Ala Leu Lys
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Glu Asp Leu Leu Tyr Leu Arg Thr Ser Gly Glu Pro Trp Asp Thr Glu
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Arg Asn Leu Arg Pro Leu Ser Leu Gln Cys Gln Ser Leu Ala Leu Pro
35 40 45
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 645
Asn Pro His Phe Arg Pro Pro Arg Thr Trp Arg Ala Thr Thr Ser Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Arg Ser Ser Thr Ala Ala Ala
35 40
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<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 646
Thr Thr Ala Gln Thr Ala Pro Pro Ser Thr Arg Met Met Ala Thr Cys
1 5 10 15
Pro Cys Pro Gln Gly Trp Pro Gln Cys Pro Val Ala Glu Arg Ala Val
20 25 30
Glu Thr Ile Cys Pro
35
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<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 647
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1 5 10 15
Thr Ala Asn Pro Pro Thr Pro Ser Ala Ala Ser Tyr Leu Trp Pro Ser
20 25 30
Arg Thr Leu Gln Pro Ser Ala Cys Gln
35 40
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<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 648
Glu Ala Thr Ser Asn Gln Asp Leu Leu Gln Met Val Pro Cys Ser Met
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20 25
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 649
Asn Val Asn Val Cys Ser Pro Lys Ile Leu Ile Leu Lys His Gln Lys
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Met Ile Arg Asp Phe Arg Arg Asn Leu Arg Lys Trp Leu Lys Ser Tyr
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35
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Ala Asn Gln Glu Ile Ser Ile Val Lys Thr Ile Val Val Cys Leu Lys
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20 25 30
Lys Ile Ala Gln
35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 651
Ala Ala Pro Met Met Ser Ser Met Ala Cys Gly Ser Ala Glu Ser Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 652
Arg Leu Phe Trp Met Arg Arg Leu Trp Cys Phe Arg Gln Leu Ser Gly
1 5 10 15
Asp Ile Ser Arg Gly Gln Ser Ser
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 653
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<400> 654
Lys Leu Lys Lys Ala Ser Val Leu Leu Phe Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 655
Asp Thr Gln Ile Pro Arg Thr Ser Arg Trp Cys
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 656
Ser Val Lys Lys Arg Met Ile Ile Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 657
Arg Val Pro Phe Leu Phe Val Val Gln Val
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 658
Leu Glu Val Gly Ala Thr Ser Ser
1 5
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<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 659
Ser Arg Ser Pro Lys Ser Met Ser Pro Pro Gly Arg Thr Gln Leu Pro
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20 25 30
Arg Ala Thr Pro Leu Ser Ser Leu Ala Ala Ala Pro Gly Ala Arg Ala
35 40 45
Gly Ala Arg His Pro Pro Pro Thr Arg Arg Gln Arg Ser Leu Cys Ser
50 55 60
Ser Gln Pro Ser Gln Pro Arg Pro Arg Ser Cys Leu Gly Thr Pro Leu
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Ala Gly Leu Pro Ala Cys Pro Ser Pro Cys Pro Pro Val Arg
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<210> 660
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Arg His Pro Pro Pro Thr Arg Arg Pro Ser Gln Pro Arg Pro Arg Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 661
Pro Leu Ser Gly Thr Trp Gly Thr Leu Arg Ala Pro Ser Ser Phe His
1 5 10 15
Pro Leu Val Ala Thr Gln Ala Leu Leu Ser Gln Arg Gly His Pro Arg
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Thr Ala Leu Gly Gly Ser Gln Pro Leu Ser Pro Arg Arg Ala Ala Ala
35 40 45
Pro Thr Gln Gln Leu Pro His Ala Leu Leu Ala Pro Ser Leu Gln Asp
50 55 60
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65 70
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<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 662
Arg Ala Trp Ala Pro Ala Pro Pro Thr Arg Cys Val Trp Gln Gln Pro
1 5 10 15
Ser
<210> 663
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 663
Thr Arg Lys Ala Ser Ala Ala Ser Cys Ala Ser Gly Val Thr Thr Ser
1 5 10 15
Thr His Arg Pro Ala Ser Ala Trp Thr Ser Met His Gln Thr
20 25 30
<210> 664
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 664
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<213> Homo sapiens
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Lys Thr Thr Leu Asn Leu Gln Met Ala Glu His His Leu Leu Cys Pro
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<213> Homo sapiens
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<211> 35
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<213> Homo sapiens
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Val Ser Ser Thr His Ser Thr Thr Thr Gly Ser His Trp Lys Gln Pro
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Thr Asp Gly Ala Val Cys Thr Arg Thr Ser Met Arg Ser Phe Pro Thr
20 25 30
Arg Ser Thr
35
<210> 668
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 668
His Thr Trp Asn Gly Pro Arg Ile Gly Val Asn Val Gly Phe Ser Gly
1 5 10 15
Gln Thr Phe Glu Leu Leu Leu Met Leu Met Tyr
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<211> 21
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<213> Homo sapiens
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Arg Ile Lys Pro Phe Ser Thr Asn Ser Val Leu Arg Arg Thr Gly Ser
1 5 10 15
Ser Ile Glu Glu Leu
20
<210> 670
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 670
Val Thr Trp Met Lys Arg Arg Arg Arg Asn Leu Ile Leu Arg Lys Pro
1 5 10 15
Glu Trp Ile Phe Lys
20
<210> 671
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 671
Leu Glu Lys Lys Glu Ser Glu Lys Trp Met
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 672
Val Ser Asn Trp Arg Val Lys Ser Leu Pro Cys Leu Pro Phe Phe Ser
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Val Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 673
Gly Cys Thr Pro Gln Leu Cys Trp Thr
1 5
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<213> Homo sapiens
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Thr Phe Leu Leu Trp Lys Asn Trp Lys Arg Ala Leu Ser Thr Arg Lys
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Ile Cys Ser Lys
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 675
Glu Glu Lys Lys Thr Glu His Tyr Ala Tyr
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 676
Phe Leu Gln Gly Val Ala Leu Ala Val Gln Ala Ser
1 5 10
<210> 677
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 677
Leu Met Phe Phe Cys Gly His Gln Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 678
Ile Arg Lys Lys Ala Asp Leu His Thr Gln
1 5 10
<210> 679
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 679
Gly Ala Pro Arg Ser Pro Ser Ser Val Ala Gly Ser Ser Ser Ala Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 680
Ile Arg Thr Pro Gly His Gly Ser Pro Pro Ala Arg Trp Glu Ser Pro
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His Gln Arg Ser Ser Ser Leu Ala Phe Pro Pro Ala Gly Ala Pro Trp
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115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 683
Ser Ile Lys Lys Lys Lys Asn Lys Glu Gly Val Gly Arg Glu Val Leu
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Leu Ser Leu Ala Leu His Thr Val Leu Ala Gln Val Val Leu Leu Lys
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Gly Lys Arg Asp Thr Val Gly Val Asp Leu Gln Gln Ser Lys Leu Asp
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<213> Homo sapiens
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<210> 685
<211> 30
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<213> Homo sapiens
<400> 688
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<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 689
Arg His Pro Pro Gly Ser Thr Arg Tyr Pro Ser Phe Pro Leu Arg Leu
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<400> 692
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<213> Homo sapiens
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20
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 698
Asn Leu Gln Ile Arg Arg Leu Pro Arg Gln Arg Leu Leu Ser
1 5 10
<210> 699
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 699
Cys Ile His Ile Thr Gly Met Ser Leu Leu Gly Leu His Gly Thr Met
1 5 10 15
Glu Lys Ser Glu Gly Met Lys Ser Phe His
20 25
<210> 700
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 700
Gly Asn Thr Ala Asn Gly Pro Gly Ile Gly Arg Lys Ser Leu Met Pro
1 5 10 15
Met Gln Val Thr
20
<210> 701
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 701
Glu Ala Phe Thr Leu Thr Met Val Gly Phe Ser Lys Leu Ile Ser His
1 5 10 15
Val Leu Leu Ser Tyr Lys Pro Phe Ser Lys Gly Lys Glu His Glu Arg
20 25 30
Ile Pro Glu Ser
35
<210> 702
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 702
Gly Ser Trp Gly Val Pro Trp Met Thr Ser Met
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 703
Thr Ser Gly Thr Lys Ser Ser Arg Lys Ser Met Asn Ser
1 5 10
<210> 704
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 704
Ser Ser Lys Lys Arg Lys Lys Gly Asn Met Trp Thr Thr
1 5 10
<210> 705
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 705
Asp Val Ala Gly Glu Glu Asn Glu Gly Pro Pro Arg Pro Ser Leu Met
1 5 10 15
Cys Pro Arg
<210> 706
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 706
Pro Glu Ile Phe Leu Arg Met Asn Trp Cys Val Ser
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 707
His Leu His Arg Met Leu Tyr Met Asn Arg Leu Gln Pro Ser Thr Gln
1 5 10 15
Trp Tyr Lys Ile Thr Ala
20
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 708
Gly Leu Pro Gln Lys Glu Leu Lys Gly Ile Gln Leu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 709
Lys Lys Lys Lys Ser Asn Ile Pro Lys Thr Pro
1 5 10
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 710
Val Ser Pro Ala Phe Leu Asn Phe Met Asp Leu Leu Leu Thr Ile Lys
1 5 10 15
Leu Glu Leu Cys Val
20
<210> 711
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 711
Asn Ile Ile Phe Leu Ser Asp Pro Gly
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 712
Ser Pro Ser Arg Ala His Leu Trp Pro Thr Arg Arg Ser Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 713
Asn Met Val Lys Met Leu Val Phe Ile Leu Lys Leu
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 714
Ile Ala Met Thr Met Asp Gln Tyr Pro Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 715
Pro Pro Phe Phe Thr Ile Asp Leu Val Thr Thr Cys Ile
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 716
Cys Lys Lys Lys Asn Asp Gly Thr
1 5
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 717
Met Thr Gly Phe Leu Thr Pro Arg Asp Phe
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 718
Leu Pro Pro Pro Trp Thr Ala Gln Leu Pro Cys Ile Ser
1 5 10
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<211> 11
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<213> Homo sapiens
<400> 719
Arg Leu Ile Glu Ile Lys Val Pro Ser Gln Lys
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 720
Gly Glu Lys Lys Tyr Asn Val Phe His Met Lys
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 721
Lys Ala Phe Phe Leu Pro Val Arg
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 722
Ala His Pro Arg Pro Pro Ala Leu Ser Leu Arg Ser Leu Gln Arg Ser
1 5 10 15
Pro Ala Leu Arg Ala Arg Trp Ser Thr Ser Phe Cys Leu Ala Pro Lys
20 25 30
Arg Pro Leu Leu Leu Thr Pro Arg Glu Gln Thr Trp Leu Asp Pro Asp
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Pro Ala Asn Ala Pro Cys Arg Cys Ser Ala Pro Ala Asn Gln Pro Arg
50 55 60
Thr Glu Ser Pro Pro Pro Leu Pro Ala Asp Leu Pro His Ser Ser Gly
65 70 75 80
Leu Ala Leu Cys Gly Ile Val Ser Thr Ser Ser His Leu Ile Leu Leu
85 90 95
Trp Leu Leu Gly Ser Arg Met Ala His Pro Arg Leu Pro
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<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 723
Ser Thr Ala Thr Ala Pro Trp Thr Ser Ala Ser Ser Thr Arg Ser Ala
1 5 10 15
Lys Trp Ala Thr Ser Thr Gly Ala Arg Cys Leu Thr Ser Gly Ala Ala
20 25 30
Ala Ala Cys Trp Arg Arg Cys Ser Ala Thr Ser Arg Gly Arg Ala Arg
35 40 45
Ser Pro Arg Val Arg Ser Arg Thr Leu Pro Lys Leu Cys Leu Trp Trp
50 55 60
Met Thr Asn Leu Thr Thr Arg Arg Ser Thr Arg Arg Ser Cys Trp Thr
65 70 75 80
Ser Pro Gly Met His Thr Gln Thr Ser Arg Ala Pro Gln Pro Ser Arg
85 90 95
Ala Gln Thr Trp Arg Thr Ser Pro His Cys Gly Ile Asp Thr Pro Val
100 105 110
Trp Leu Ser Gln Asn Cys Leu Arg Ala Pro Leu Thr Arg Thr Gly Arg
115 120 125
Gly Leu Cys
130
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<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 724
Val Lys Thr Gly Ser Ser Trp Thr Gly Ser Cys Arg Gln Gly Trp Arg
1 5 10 15
Trp Ser Gly Ser Asp Cys Gly Ile Ser Ile Thr Thr Thr Thr Pro Arg
20 25 30
Gly Ala Cys Gly Ala Ser Ala Ala Gly Arg Ala Leu Ala Arg Gly Arg
35 40 45
Leu Glu Asp Gly Gln Pro Leu Pro Ala Pro Val Gly Val Pro Arg Gln
50 55 60
Leu Leu Gly Ala Gly Leu
65 70
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 725
Ser Ala Thr Arg Met Pro Gly Pro Val Pro Ala Pro Ser
1 5 10
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<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 726
Gly Pro Pro Thr Ala Gln Cys Gln His Pro Pro Glu Pro Leu Phe Leu
1 5 10 15
Gln Ala Asp Gln Ala Thr Cys Leu Arg Gly Phe Ala Arg Ile Ala Ser
20 25 30
Ser Cys His Pro His His Gln Phe
35 40
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<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 727
Gly Pro Pro Thr Val Thr Arg Pro Pro Thr Pro Thr Thr Glu Pro Ser
1 5 10 15
Pro Pro Thr Ser Thr Thr Leu Trp Ser Ser Ala Phe Ser Ala Thr Arg
20 25 30
Met Pro Gly Ile Pro Ala Gly Leu Gly Leu Gly Phe Gly Arg Ala Glu
35 40 45
Gly Ala Gln Glu Gly Lys Ala Arg Val
50 55
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<211> 81
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 728
Thr Gly Gly Arg Arg Met Thr Arg Arg Thr Met Thr Thr Thr Lys Met
1 5 10 15
Met Met Met Arg Arg Thr Lys Arg Arg Arg Arg Lys Arg Arg Arg Met
20 25 30
Thr Met Met Thr Arg Arg Thr Leu Leu Thr Lys Lys Thr Cys Leu Thr
35 40 45
Pro Arg Thr Ser Ala Ala Thr Lys Ala Leu Pro Arg Gln Thr Ile Ser
50 55 60
Gln Arg Arg Pro Ile Gln Thr Pro Pro Gly Thr Ser Leu Ala Ile Trp
65 70 75 80
Gly
<210> 729
<211> 68
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 729
Val Pro Gly Leu Arg Ala Lys Val Trp Arg Gly Ser Pro Glu Trp Asp
1 5 10 15
Pro Glu Arg Arg Cys Leu Leu Pro Leu Pro Ser Cys Ala Gly Pro Gly
20 25 30
Asp Gln Ala Arg Met Arg Thr Ser Ala Val Ser Cys Cys Arg Ser Pro
35 40 45
Trp Thr Pro Cys Glu His Phe Pro Arg Pro Arg Ser Cys Gly Trp Arg
50 55 60
Trp Trp Arg Glu
65
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 730
Thr Tyr Gly Ala Trp Ala Ser Arg Trp Trp Ser Trp Gln Gln Asp Ser
1 5 10 15
<210> 731
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 731
Gln Thr Pro Pro Ser Arg Thr Met Thr Ser Gly Pro Thr Tyr Gly Ala
1 5 10 15
Trp Ala Ser Arg Cys Pro Ala Arg Leu Pro Pro Arg Trp Ser Trp Gln
20 25 30
Gln Asp Ser Phe Pro Thr Arg Thr Ala Arg Arg Thr Leu Arg Ser Ser
35 40 45
Pro Lys Ser Tyr Arg Lys Ser Pro Arg Phe Cys Pro Asp Thr Trp Ala
50 55 60
Ser Arg Gly Thr Ser Ser Pro Ser Ser Lys Thr Ala Leu Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Gly Arg Asp Gln Ser Ile Ile Ser Tyr Leu Asn Thr Trp Arg Trp
85 90 95
Thr Trp Arg Pro Gly Ser Arg Met Ser Trp Arg Arg Leu Ser His Arg
100 105 110
Gly Leu Ala Ala Ser
115
<210> 732
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 732
Trp Val Leu Ile Cys Leu Asp Leu Phe Arg Gln Lys Phe Arg Lys Pro
1 5 10 15
Leu Met Leu Gln Glu Ser Leu Phe Gln Met Ile Phe Ser Ser Ile Phe
20 25 30
<210> 733
<211> 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 733
Leu Pro Met Pro Pro Pro Pro Arg Arg Pro Leu Pro Pro Pro Pro Arg
1 5 10 15
Ala Ala Gln Arg Thr Val Thr Arg Gly Lys Arg Leu Asn Asn Arg Ala
20 25 30
Pro Leu Gly Glu Ala Thr Gly Ser Arg Arg Gln Gly Glu Gln Asn Thr
35 40 45
Glu Asp Ser Arg Lys Ala Lys Pro Asp Phe Trp Lys Val Gln Asn Ser
50 55 60
Phe Gly Ser Leu Val Pro Glu Arg Glu Lys Met Leu Val Pro Gly Gly
65 70 75 80
Thr Arg Val Cys Gln His Ala Lys Ile Gly Pro Cys Tyr Met Lys
85 90 95
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<211> 64
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 734
Asn Arg Phe Arg Leu Cys Ile Thr Ile Leu Pro Gly Met Lys Met Ser
1 5 10 15
Trp Ser Ser Glu Lys Val Met Ser Leu Met Ser Trp Lys Ser Val Met
20 25 30
Thr Ala Gly Leu Trp Gly Pro Gln Glu Glu Pro Asn Ser Leu Val Leu
35 40 45
Ser Pro Glu Thr Thr Ser Arg Gly Cys Glu Leu Arg Ser Leu Leu Leu
50 55 60
<210> 735
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 735
Leu Leu Leu Arg Ile Leu Arg Leu Arg Arg His Leu Pro Pro Ala Ala
1 5 10 15
Gly Leu Pro Val Thr Gly Ser Pro Arg Ser Phe Thr Asp Thr Ile Thr
20 25 30
Tyr Arg Asp Ser Arg Phe Leu Arg Pro Ser Lys Arg Pro Ser Trp Tyr
35 40 45
Asn Ile Leu Thr Val Asn Arg Pro Val Val Ile Leu Ala Arg Thr Gln
50 55 60
Thr Thr
65
<210> 736
<211> 81
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 736
Leu Pro Leu Pro Pro Val Pro Phe Leu Asp Cys Leu Ser Cys Pro Gly
1 5 10 15
Arg Asn Ala Trp Trp Leu Gln Val Pro Gly Glu Leu Gly Thr Leu Ala
20 25 30
Asp Arg Glu Arg Gly Pro Trp Ser Pro Thr His Ser Ala Gln Ser Pro
35 40 45
Val Pro Leu Arg Ile His Phe Cys Pro Val His Arg Pro Pro Trp His
50 55 60
Gly Leu Met Ala Ala Asp Arg Ala Trp Gly Leu Phe Thr Pro Ala Pro
65 70 75 80
Thr
<210> 737
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 737
Asp Gln Trp Cys Pro Asp Gly Ser His Leu Gly Gln Pro Arg Gln Leu
1 5 10 15
Pro Arg Asp Arg Arg Pro Arg Thr Ser His Ile Ser Ala Leu Ile Ala
20 25 30
Ala Arg Gly Leu Cys Ser Ala Ala Ala Ser
35 40
<210> 738
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 738
Asn Leu Ala Ile Val Glu Glu Glu Met Phe Leu Val Met Gly Glu Leu
1 5 10 15
Asn Tyr Val Pro Leu Ala Leu
20
<210> 739
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 739
Pro Tyr Phe Trp Arg Thr Leu Gln Pro Met Glu Met His Phe Phe Phe
1 5 10 15
Cys Gln His Phe Pro Ser Gly Pro Thr Arg Val Pro Leu Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Thr Arg Ser Lys Ser Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Tyr Phe Ser
35 40 45
Ile Pro Ser Thr
50
<210> 740
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 740
Arg Arg Cys Glu Val Gln His Ser Ser Val Thr Arg Glu Lys Thr Gly
1 5 10 15
Cys Gly Phe Ser Ala Val Asn Lys Thr Gln Glu Val Phe Trp Trp Lys
20 25 30
Asn Thr Leu Tyr Leu Ile Lys Ile His Tyr Met Lys
35 40
<210> 741
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 741
Pro Gln Pro Gly Asn Gln Arg Ser Asn Arg Ser Leu Pro Gly Thr Thr
1 5 10 15
Arg Met Arg His Arg Val
20
<210> 742
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 742
Thr Arg Thr Ser Leu His Gln Ala Thr Arg Lys His Ile Ile Ile Pro
1 5 10 15
Leu Glu Arg Arg Ser Pro Gln Ala His Lys Leu Trp Met Ile Val Ile
20 25 30
Ile Lys Asp Ile Phe Leu Met Lys Arg Phe Leu Thr Leu Ala Ser Ala
35 40 45
His Val Gly Val
50
<210> 743
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 743
Gly Ser Leu Leu Gly Leu Ser Leu Ala Gln Pro Glu Ala Leu Lys Val
1 5 10 15
Ala Ala Arg Leu Arg Cys Gln His Pro Gln His His His Arg Arg Arg
20 25 30
Val Gln Cys Ser Leu Ser Arg Val Arg Arg
35 40
<210> 744
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 744
Gly Ser Asn Ser Asn Leu Gly Met Lys Cys Gly Ile Gln Asn Gln Met
1 5 10 15
Leu Val Ile Gln Gln Glu Ala Gly Phe Gly Ile Leu His Thr
20 25 30
<210> 745
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 745
Gln Ser Gln Gly Gly Gly Ala Gly Gly Glu Ser Gln Arg Ala Asn Ser
1 5 10 15
Ala Arg Arg Pro Leu Gly Arg Ile Gln Gly Arg Cys Arg Ala Ala Gly
20 25 30
Pro Ala Cys Gly Arg Gly Arg Ala
35 40
<210> 746
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 746
Pro Glu Gln Leu Thr Leu Pro Ile Ser Gln Gln Lys Pro Ser Pro Val
1 5 10 15
Leu Gly Lys Leu Glu Met Val Lys Ala Val Gln Leu Arg Val Ala
20 25 30
<210> 747
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 747
Phe Met Arg Asn Phe Leu Asn Met Leu Cys Phe Glu Asn Ile Leu Leu
1 5 10 15
His Leu His Gln Ile Met Lys Phe Leu Leu Arg Gln Pro Gly Gln Gly
20 25 30
Ile Trp Lys Leu Arg Leu Ile Gln Pro Ser Leu Trp Leu Ser Leu Trp
35 40 45
Ile Arg Pro Asn Leu Leu Leu Phe His Ile
50 55
<210> 748
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 748
His Pro Gln Ser His Leu His Pro Leu Gly Leu Pro His Leu Pro His
1 5 10 15
Pro His Cys Gln Thr Thr Arg Ala Pro Cys Gln Asp Trp Pro Leu Pro
20 25 30
<210> 749
<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 749
Pro Pro Ala Gly Lys Asn Leu Met Lys Ser Pro Gln Trp Trp Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val His Leu Ala Trp Ser Ser Gln Ser Leu Ser Leu His Gly Ser
20 25 30
Ala Val Arg Glu Asn His Pro Ser Leu Thr Arg Leu Leu His Thr Ser
35 40 45
Leu Cys Met Cys Leu Arg Glu Leu Ile Phe Thr Leu Lys Thr
50 55 60
<210> 750
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 750
Met Glu Tyr Cys Pro Pro Leu Asn Ser Cys Ala Ser Val Cys Ala Ser
1 5 10 15
Trp Ser Leu Asp Gly Cys His Pro Leu Trp Ser Trp His Ser Ser Arg
20 25 30
Ala Gly Arg Ala Gly Gly Gln Gly Ala Gln Asp Cys Pro Cys Ile Ala
35 40 45
Glu Leu Trp Gln Cys
50
<210> 751
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 751
Leu Trp Leu Trp Ala Gly Trp Thr Val Trp Trp Ser Cys Gly Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Gly His Gly Trp Leu Pro Ser Leu Pro Thr Met Ala Leu Leu
20 25 30
Leu Leu Arg Phe Ser Cys Met Arg Val Ala Ser Tyr
35 40
<210> 752
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 752
Val Met Pro Leu His His Gly Leu Thr Gln Lys Met Ile Ser Glu Thr
1 5 10 15
Cys Ser Val Arg Ser Phe Met Asp Leu Lys Ile Lys Leu Ala Met Lys
20 25 30
Ile Gly Gly Val Ser Leu Thr Ser Phe Leu Phe Pro
35 40
<210> 753
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 753
Ala Ala Ala Thr Thr Leu Thr Ser Ala Ala Ser Ser Ala Gly Ser Ser
1 5 10 15
Trp Thr Pro Gly Arg Arg Gly Gly Thr Cys Ala Ser Ser
20 25
<210> 754
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 754
Asn Leu Leu Val Ser Thr Gln Leu Gly Thr Ala Ala Ser Pro Thr Gln
1 5 10 15
His Gln Gln Leu Pro Arg
20
<210> 755
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 755
Trp Arg Glu Ala Trp Arg Arg Ser Ser Trp Pro Arg Trp Thr Met Ala
1 5 10 15
Trp Ala Gln His Gly Ser Pro Ala Ile Gly Gly
20 25
<210> 756
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 756
Ser Val Ser Arg Lys Ala Gly Leu Val Ser Ser Thr Lys Pro Leu Val
1 5 10 15
Gln Leu Gly Phe Thr Leu Lys Arg Tyr Arg Ser Phe Leu Asn Ile Glu
20 25 30
Phe Leu Gln Thr Pro Lys Leu Thr Arg Lys Leu Ser Glu Trp Ser Arg
35 40 45
Arg Lys Leu Leu Thr Cys
50
<210> 757
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 757
Val Val Lys Thr Val Ala Leu Gly His Leu Thr Ile Arg Asn Val Ala
1 5 10 15
Ser Val Asp Pro Gly Gln Thr Val Leu Trp Met Glu Ser Leu Cys Leu
20 25 30
<210> 758
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 758
Cys His Trp Gly Ala Ala Pro Gly Ser
1 5
<210> 759
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 759
Gly Pro Val Tyr Tyr Val Cys Asn His Met Asn Val Ser Ser Val Leu
1 5 10 15
Lys Pro Ser Leu Phe Thr Val Pro Ile
20 25
<210> 760
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 760
Thr Ser Gln Arg Ile Pro Cys Ser Leu Gln Lys Lys Met His Leu Lys
1 5 10 15
Tyr Gly Leu Phe Ser Thr Phe Tyr Leu Arg Thr Ser Ile His
20 25 30
<210> 761
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 761
Ala Leu Gln Val Phe Ser Ser Thr Gly Leu Lys Arg Thr Leu Ile Glu
1 5 10 15
Arg Val Ser Met Asp Thr Ala Phe Arg Glu Ser
20 25
<210> 762
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 762
Pro Ala Pro Ala Thr Gln Ala Pro Cys Met Met Thr
1 5 10
<210> 763
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 763
Lys Thr Ala Lys Thr Leu Cys Gly His Arg Met Asp Pro Gln Pro Arg
1 5 10 15
Ser Cys Ser Ser Leu Trp Ser Trp Gln Leu Lys Pro Cys Pro Cys
20 25 30
<210> 764
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 764
Leu Val Lys Val Gln Thr His Ile Ser Val Ile Pro Ser Leu Glu Ser
1 5 10 15
Ser Pro Leu Gly Val Gln Asp Trp Gly Asn Pro Ser Ala Leu Ile Gln
20 25 30
Asn Ser
<210> 765
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 765
Leu Leu Trp Glu Asp Arg Ala Lys Asn Thr Gln Ala Leu Pro Leu Pro
1 5 10 15
Leu Ser Gly Glu Ala Leu Ser Ile Gly Pro Ala Leu Gln Leu Lys Val
20 25 30
<210> 766
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 766
Arg Lys Ser Leu Ile Leu Cys Lys Thr Asn Leu Leu Val Phe Ile Asn
1 5 10 15
Asp Ser Arg Arg His Leu Asp Ser Met Glu Lys Phe
20 25
<210> 767
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 767
Trp Thr Arg Ser Gln Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Ile Gly Gly Trp
1 5 10 15
Arg Ile Cys Cys Ser Leu
20
<210> 768
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 768
Arg His Pro Leu Gln Ser Leu His His Pro Pro Cys Ser Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ala Thr Gln Ala Ile Pro Pro Arg
20
<210> 769
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 769
Val Arg Ile Leu Glu Ile Ser Ser His Phe Leu His Ile Leu Arg Ser
1 5 10 15
Gln Lys Met Ile Gln Leu Asn Leu Thr Val Met Lys Lys Ile Leu Leu
20 25 30
Leu Phe Phe His His His Leu Val
35 40
<210> 770
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 770
Asn Leu Arg Asn Gln Ser Val Ala Met Ala Asp Trp Arg Glu Met Lys
1 5 10 15
Ser Val Ile Val Val Leu Arg Leu Asn Val Asp Leu Gln Ala Val Val
20 25 30
Ile Phe Glu Leu Val Tyr
35
<210> 771
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 771
Arg Ile Lys Ala Ser Ser Met Pro Gln Thr Pro Glu Arg Gln Thr Leu
1 5 10 15
Pro His Leu Thr Ser Leu Pro Ser Arg
20 25
<210> 772
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 772
Leu Arg Thr Lys Leu Cys Phe Ala Pro Cys Thr Asn Gln Arg Glu Phe
1 5 10 15
Met Ser Lys Asn
20
<210> 773
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 773
Arg Lys Ser Pro Val Thr Gly Asn Met Arg His Trp Pro Cys Leu Lys
1 5 10 15
Asp Arg Lys Gln Ala Glu Arg Pro Gly Leu Ile Cys Arg Asn Pro Ser
20 25 30
Leu Leu Trp Ala Trp Met Met Lys Leu His Asn Tyr
35 40
<210> 774
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 774
Val Ile Pro Pro Ile Gln Cys Phe Ile Leu Met Tyr Phe
1 5 10
<210> 775
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 775
Lys Glu Lys Lys Ser Arg Thr Leu Met Lys Met Ile Ser
1 5 10
<210> 776
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 776
His Pro Leu Pro Lys Met Asn Thr Thr Arg Met Gly Ile Trp Ile Ser
1 5 10 15
Pro Gly Ala Gly Pro Gly Leu His
20
<210> 777
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 777
Asn Lys Trp Asn Ala Met Val Val Leu Asn Lys Gly
1 5 10
<210> 778
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 778
Gln Arg Pro Leu Pro Gly Asn Gly Val Arg Lys Ala Gln Asn Gly Trp
1 5 10 15
Cys Arg His
<210> 779
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 779
Leu Trp Ser Ser Arg His Thr Ser Leu Arg Ile Thr His Lys Arg His
1 5 10 15
Gly Ser Ile Pro Leu
20
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 780
Ser Gln Glu Ile Leu Val Ile Ala Leu Leu Leu Lys Arg
1 5 10
<210> 781
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 781
Thr Trp Arg Lys Leu Ala Asp Ser Leu Val Cys Ser Trp Ile Thr
1 5 10 15
<210> 782
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 782
Cys His Leu Val Ser Thr Cys Gln Thr Ile Pro Ser
1 5 10
<210> 783
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 783
Leu Glu Ile Leu Arg Arg Ser Ser Leu Gly Arg
1 5 10
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<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 784
Leu Glu Asn Leu Asp Ser Arg Gln Lys Phe Pro Phe Asp Leu Ile Ile
1 5 10 15
Met Ala Asn Met Tyr Gln Trp Ile Arg Val Arg
20 25
<210> 785
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 785
Leu Pro Ile Met Pro Cys Trp Ser Pro Cys Leu Ala Gly Ser Leu Trp
1 5 10 15
<210> 786
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 786
Met Ser Leu Leu Gln Arg Thr Val Ser Gln Gln
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 787
Lys Gln Lys Lys Asn Trp Gln Ser
1 5
<210> 788
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 788
Met Leu Lys Asn Val Arg Gly Asn Asn Ser Lys Leu Lys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Lys Arg Lys
<210> 789
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 789
Ser Ala Ile Lys Gln Arg Lys Gln Arg Thr Met Trp Ser Gly Lys Pro
1 5 10 15
Ser Leu Trp Ser Ser Gly
20
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 790
Lys Glu Lys Lys Leu Arg Leu Ala Val Leu Val Asn Asn
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 791
Gly Leu Ala Ser Pro Leu Ala Ala Cys Arg Leu Thr Ser Pro
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 792
Ile Ser Lys Lys Gln Asn Ala Leu Ala Glu His
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 793
Gly Gln Lys Lys Ile Arg Lys Thr Ser Gln Val Leu Thr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 794
Ser Glu Lys Cys Arg Ser Ser Leu Asp Trp Arg
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 795
Glu Lys Met Cys Trp Phe Arg Thr Gly Met
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 796
Ala His Lys Lys Ala Met Lys Lys Ala Thr Lys Ser Ser
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 797
Phe Thr Pro Phe Leu Val His Lys Met Phe
1 5 10
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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 798
Ala Gly Arg Ala Ala Pro Ala Pro Ser Pro Arg Thr Ala Ala Ala Cys
1 5 10 15
Pro Thr Pro Val
20
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 799
Val Arg Tyr Pro Arg Ala Arg Pro Arg
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 800
Gln Leu Leu Lys Met Arg Ser Trp Asn
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 801
Val Ile His Phe Lys Lys Ser Lys Ile Ile Trp
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 802
Gly Pro Thr Pro Leu Leu Leu Ser Ser Gly Phe Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 803
Asn Gln Leu Thr Arg Asp Trp Lys Ala Ser
1 5 10
<210> 804
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 804
Leu Ile Glu Glu Phe Thr His Leu Cys Ser Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 805
Ala Val Glu Lys Ser Pro His Leu Arg Trp Leu Ile
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 806
Ser Leu Pro Asn Leu Lys His Cys Leu Met Met Ser
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 807
Ala Gly Ser Gly Ser Asp Thr Gln Arg Asp
1 5 10
<210> 808
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 808
Thr Asp Lys Lys Val Trp Leu Met
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 809
Ile Val Lys Lys Gly Glu Glu Gly Gly Arg Met
1 5 10
<210> 810
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 810
Thr Ser Met Thr Ser Thr Trp Thr Gly Leu Leu Arg Ser Arg Cys
1 5 10 15
<210> 811
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 811
Asp Cys Gln Lys Ser His Ser Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 812
Arg Ala Phe Phe Ile Ser His Ser Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 813
Leu Asn Gln Lys Asn Ser Val Ile
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 814
Gln Leu Gln Lys Thr Ala Pro Gly Leu Asn Ile
1 5 10
<210> 815
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 815
Lys Gly Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu Thr Ser Cys
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 816
Leu Lys Lys Ile Leu Gln Asp Tyr Gln Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 817
Phe Phe Thr Thr Cys Gly Asn Arg Arg Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 818
Leu Ala Gln Trp Ala Pro Ala Ala Ser Pro Ala
1 5 10
<210> 819
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 819
Leu Ala Gly Arg Ala Met Gly Arg Ala Pro
1 5 10
<210> 820
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 820
Thr Gly Lys Lys Asn Cys Ser Ile
1 5
<210> 821
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 821
Lys Asp Leu Phe Cys Arg Gly Ile Ser Leu
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 822
Gly Thr Pro Pro Ser Pro Val Ser
1 5
<210> 823
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 823
Trp Gln Cys Leu Glu Pro Ser Arg Phe Tyr Val Pro Trp Glu Ala Ser
1 5 10 15
Val Val Thr Phe Phe Ala Ala Gly Ser Ala Lys Met Ser Cys Gln Ser
20 25 30
Trp Leu Ala Pro
35
<210> 824
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 824
Ser Thr Ser Ala Ser Cys Ser Ser Ser Phe Ser Leu Val Met Thr Leu
1 5 10 15
Thr Leu Asp Thr Trp Arg Leu
20
<210> 825
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 825
Arg Pro Glu Asn Ser Gln Ile Asn Ser Ser Leu Cys Asn Glu Ala
1 5 10 15
<210> 826
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 826
Ile Arg Lys Lys Arg Cys Val Tyr
1 5
<210> 827
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 827
Thr Thr Leu Ala Phe Gln Lys Ser Leu Pro Trp Pro Lys Leu Leu Pro
1 5 10 15
Lys Thr Arg Ser Met Thr His Leu Thr Glu Lys Pro Arg Lys Lys Ser
20 25 30
Leu Leu Gly Pro Leu Thr Gln Ile His Gln Ile Leu Leu Ser Lys Phe
35 40 45
Ser Phe Phe Gln Leu Leu Cys Thr Arg Asp
50 55
<210> 828
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 828
Met Asn Leu Pro Phe Gly Ser Phe Met Ser Gln
1 5 10
<210> 829
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 829
Pro Asp Pro Pro Thr Gly Ile Gly
1 5
<210> 830
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 830
Leu Cys Lys Lys Ile Met Met Arg Ser Ile Gln
1 5 10
<210> 831
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 831
Thr Pro Arg Thr Gly Gly Pro Arg Cys Trp
1 5 10
<210> 832
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 832
Pro Thr Phe Phe Ile Ser Pro Asn Lys Thr His
1 5 10
<210> 833
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 833
His Lys Trp Leu Lys Phe Cys Leu Leu Arg Val Val Lys Glu Ser Phe
1 5 10 15
His Glu
<210> 834
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 834
Val Ala Ala Pro Ser Pro Gly Cys Thr Leu Ala Arg Ala Pro Ser Thr
1 5 10 15
Pro Val Lys Thr Val Trp Ala Thr His Arg Ala Arg Val Pro Pro Ala
20 25 30
Cys Leu Leu His Ser Trp Ile Ser Leu Lys Ser Ser Cys Gln Phe Asn
35 40 45
Lys Met Ala Ser Thr His Tyr His Thr Ser Glu Gly Gln Gln Gly Gln
50 55 60
Gly Pro Gly Gln Arg Gln Gly Arg Ala Leu Pro Gln Ser Pro Ala Val
65 70 75 80
Arg Ala Leu Ala Ala Ser Gly Thr Trp Phe Ile Leu Cys Arg Ser Ser
85 90 95
Leu Pro Ser Pro Thr Leu Trp Arg Arg Arg Gly Ser Gly Thr Ile Met
100 105 110
Gly Pro Arg Leu Arg Glu Glu Val Ala Leu Glu Glu Thr Ala Thr Pro
115 120 125
Ala Arg Ala Leu Glu Ala Pro Thr Pro Pro Ile Thr Thr Ile Thr Thr
130 135 140
Thr Ile Thr Thr Thr Thr Ser Pro Gly Thr Ala Arg Gly Ala Arg Ala
145 150 155 160
Arg Thr Ala Arg Gly Met Gly Gly Thr Arg Pro Ser Pro Gln Ala Gly
165 170 175
Gly Val Pro Met Thr Thr Trp Thr Val Ile Ala Ala Ser Trp Arg Val
180 185 190
Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu Val Val Pro Ser Ala Trp Arg Val Gln
195 200 205
Met Gly Pro Thr Gly Thr
210
<210> 835
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 835
Ser Leu Arg Lys Lys Arg Arg Lys Ser Pro Ile Thr Arg Asn Leu Arg
1 5 10 15
His Trp Pro Cys Leu Lys Asp His Lys Trp Ala Val Arg Leu Gly Leu
20 25 30
Ile Cys Arg Asn Pro Gly Leu Leu Trp Ala Cys Met Val Lys Leu Gln
35 40 45
Glu Tyr Gln His Leu Leu Ile Lys Thr Ser Leu Arg Lys Lys Arg Lys
50 55 60
Ser Pro Ile Thr Arg Asn Leu Arg Gln Trp Pro Cys Leu Arg Ala Ser
65 70 75 80
Arg Val His Thr Leu Lys Asp His Arg Trp Ala Val Arg Leu Gly Leu
85 90 95
Trp Lys Ala Val Gln Leu Leu Lys Gly Ser Arg Asn Pro Thr Val Gln
100 105 110
Arg Arg Ser Ser Lys Gly His Glu Cys Leu Val Met Ile Phe Gln Cys
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Pro Val Arg Thr Leu Arg Ala His Ser Leu Ile Gln
130 135 140
<210> 836
<211> 90
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 836
Gln His Cys Pro Pro Val Pro Gly Ser Ala Ser Leu Phe His Arg Arg
1 5 10 15
Arg Thr Gln Gly His Pro Ala Leu His Gln Cys Leu Ser Leu Thr Met
20 25 30
Ser Ser Ala Trp Pro Pro Thr Val Thr Ile Trp Met Cys Arg His Pro
35 40 45
Arg Pro Gln Leu Ser Leu Thr Leu Pro Gln Leu Ser Leu Thr Gln Pro
50 55 60
Gln Pro Pro Val Lys Val Arg Thr Lys Ala Ala Gly Gly Pro Cys Leu
65 70 75 80
Pro Arg Arg Ala Pro Gln Gly Val Asn Pro
85 90
<210> 837
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 837
Leu Gly Ser Ile Arg Gly Leu Asn Gly Asn Gln Met Arg Met Glu Ser
1 5 10 15
Leu Pro Ser Thr Ala Gly Thr Glu Asn Gly Thr Ser Arg Gln Gln Leu
20 25 30
Leu Arg Lys Thr Trp Ser Phe
35
<210> 838
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 838
Thr Val Leu Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Phe Val Leu Ser
1 5 10
<210> 839
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 839
Asn Ser Asn Ile Gln Leu Met Thr Thr Arg Asn Phe Trp Pro Met Ala
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 840
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 840
Trp Glu Lys Lys Arg Gly Thr Lys Ser Met Lys Val Thr
1 5 10
<210> 841
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 841
Ser Thr Phe Phe His Glu Asp Leu Val Arg Ile Pro
1 5 10
<210> 842
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 842
Trp Glu Lys Lys Trp Val Arg Ser
1 5
<210> 843
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 843
Asn Val Pro Leu Thr Lys Leu Ser Glu Val Phe
1 5 10
<210> 844
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 844
Leu Trp Asp Pro Ser Arg Arg Arg Thr Thr Thr Val Pro Ile Ser Thr
1 5 10 15
Ser
<210> 845
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 845
Leu Gln Lys Lys Ile Ser Trp Asn Leu Ser Leu
1 5 10
<210> 846
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 846
Lys Glu Lys Lys Gln Trp Lys Lys Asn
1 5
<210> 847
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 847
Val Pro Leu Pro Arg Ser Leu Leu Arg Gln Pro Val Gln Leu Arg Thr
1 5 10 15
Glu Pro Ala Arg Ser Ser Cys Ile Ser Thr Ala Ser Thr Thr Glu Ser
20 25 30
Thr Pro Thr Ala Ser Ser Ala Met Ala Val Thr Arg Ser Ser Arg Gly
35 40 45
Cys Trp Pro Ala Pro Ser Arg Pro Thr Ala Ser Thr Pro Ala Gly Arg
50 55 60
Gly Ala Phe Pro Pro Lys Cys Cys Ser Gly Met Cys Thr Ser His His
65 70 75 80
Ala Pro Trp Pro Ser Gly Pro Arg Thr Ser Thr Ala Val Pro Gly Ser
85 90 95
Ala Cys Gln Gly Ala Val Thr Pro Thr Ser Ala Glu Ile Trp Phe Leu
100 105 110
Pro Ser Pro Asp Ala Leu Ser Met Gly Ser Ser Ser Pro Gln Trp Leu
115 120 125
Gly Thr Leu Leu Trp Thr Phe Cys Gly Leu Arg Trp Gly Cys Pro Trp
130 135 140
Pro Pro Cys Ser Ser Trp Arg Gln Pro Gln
145 150
<210> 848
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 848
Gln Glu Leu Lys Glu Ala Val Lys Phe Ser Ile Val Lys Asn Asn Ser
1 5 10 15
Asn Asn Lys Cys Gly Ile Gln Pro Gly Leu Pro Ile Leu
20 25
<210> 849
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 849
Val Ser Gly Ser Trp Ser Leu Gly His Pro Trp Cys Cys Leu Gly Leu
1 5 10 15
<210> 850
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 850
Leu Thr Leu Asn Ser Leu Arg Trp Pro Leu Gln Leu Ser Asn Leu Ala
1 5 10 15
Gly Ser Gln Ile Ser Trp
20
<210> 851
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 851
Ser Glu Arg Cys Leu Leu Val Cys Leu Leu Ser Leu Cys Lys Met Gly
1 5 10 15
Pro Thr Ile Leu Leu Thr Phe Gly Val His Gln Met Gly
20 25
<210> 852
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 852
Arg Pro Cys Trp Ser Arg Cys Ser Leu Arg Gln Met
1 5 10
<210> 853
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 853
Cys Val Gly Cys Gln Phe Ile Val Pro Thr Arg Gly Ala Pro Leu Met
1 5 10 15
Ala Arg Val His Thr Glu His Ser Arg Val Leu Leu Ser Pro Ser Phe
20 25 30
Thr Cys
<210> 854
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 854
Asn Tyr Arg Lys Leu Tyr Gln Lys Gln Leu Glu Lys Arg Ile Lys His
1 5 10 15
Leu Cys Ser
<210> 855
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 855
Ser Ala Thr Pro Leu Pro His Tyr Leu Ala His
1 5 10
<210> 856
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 856
Thr Ser Ser Leu Thr Met Glu Ser Ser Gly His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 857
Leu Met Phe Phe Gly Asn Gln Ser Ile Ile Thr Leu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 858
Leu Asn His Gln Lys Gly Lys Phe Met Asn Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 859
Ala Ile Arg Gly Leu Thr Val Ala Ser Ser Leu Pro Trp Thr Thr Pro
1 5 10 15
Ala Ser Gly Gly Val Ser Arg Tyr Ile Ser Arg Cys Ala Pro Pro Ala
20 25 30
Thr Ala Trp Thr Ser Trp Pro Thr Ala Thr Trp Trp Ala Cys Ala Thr
35 40 45
Arg Arg Met Lys Leu Arg Ser Trp Leu Arg Arg Trp Arg Phe Lys Thr
50 55 60
Ala Pro Met Lys Met Gly Arg Cys Ser Cys Gly Gln Gly Ser Cys Ser
65 70 75 80
Thr Ile Ser Gln Asn His Thr Pro Thr Val Arg Leu Leu Glu Leu Pro
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100 105 110
Met Val Val Arg Thr Thr Ser Ser Pro Cys Ser Arg Ala Thr Ala Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 860
Arg Gly Arg Thr Ser Gly Arg Ser Leu Ser Cys Cys Pro Arg Pro Arg
1 5 10 15
Cys Arg Pro Ala Val Ala Ser Arg Ser Thr Ala Pro Ser Pro Arg Ala
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Gly Ser Arg Arg Cys Cys Leu Arg Thr Ser Cys Gly Ala Ala Arg Pro
35 40 45
Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Gly Asp Trp Val Ala Ser Pro Pro Thr
50 55 60
Arg Ser Ser Ser Arg Thr Ala Cys Gly Ala Ala Ser Pro Pro Ala Arg
65 70 75 80
Ser Trp Ser Ala Pro
85
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 861
Leu His Leu Tyr Leu Gln Asp Leu Asp Phe Ile Phe Ile Asn Lys Gly
1 5 10 15
Leu His Leu Lys His Ser Ile Gln Asp Val Gln Phe Met Lys Ile Thr
20 25 30
Met Ala Lys Gln Leu Leu Lys Ile Pro Cys Met Thr Pro Thr Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
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<213> Homo sapiens
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35 40 45
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Gly Pro Pro Ser Leu Thr Ser Gly Leu Ser Cys Ser Trp Cys Ala Pro
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<213> Homo sapiens
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Lys Phe Leu Leu Lys Gly Ile Leu Ala Leu Ala Ile Gly Pro Ala Gly
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50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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Ser Arg Trp Pro Pro Ala Ile Leu Pro Ala Ser Thr Pro Pro Ser Ala
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Pro Pro Thr
35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 865
Thr Ala Leu Pro Arg Ser Ser Ser Gln Gly Ser Val Trp Gln Leu Pro
1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 866
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20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 868
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Leu Tyr Tyr Phe Arg
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 869
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20
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Ser Ile Gln His Leu Gln Ala Pro Ser Pro Ser Leu Trp Pro Trp Asn
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Met Leu Cys
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Artificial Sequence
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<223> modified Homo sapiens FSP
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Thr Ser Pro Pro Thr Ser Ala Pro Thr Gln Ala Lys Ser Pro Ser Pro
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Gln Gly Phe Arg Thr
165
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<213> Artificial Sequence
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<223> modified Homo sapiens FSP
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35 40 45
Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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Arg Asn Leu Ile Leu Met Ile Lys Val His Lys Phe Leu His Asn Leu
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Lys Ala
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 888
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35 40 45
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<213> Homo sapiens
<400> 889
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100
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Arg Pro Arg His Arg Val Arg Lys Arg Arg Cys Pro His Cys Arg
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Ser Ser Leu Pro Gly Arg His Arg Leu Gln Ser Cys Arg Pro Ser Pro
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35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 891
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Ser Ser Cys Ser Ser Arg Trp Gly
35 40
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<211> 62
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 892
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Gly Leu Ala Arg Ile Gln Ile Trp Ile Leu His Leu Leu Gly Leu Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 893
Ala Ala Ala Pro Arg Ser Thr Pro Arg Ala Thr Arg Pro Ser Cys Ala
1 5 10 15
Gly Pro Ser Arg Arg Ala Ala Arg Ala Ser Thr Ala Lys Ser Ala Ser
20 25 30
Ser Arg Met Ala Ser Thr Ser Cys Ala Ala
35 40
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 894
Arg Ala Gly Asn Phe Ala Ile Met Glu Ile Gln Cys Pro Ala Leu Arg
1 5 10 15
Lys Thr Leu Pro Ile Leu Phe Gly Ser Leu Arg Arg Gln Asn Met Ser
20 25 30
Leu Glu Met Trp Cys Arg
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 895
Arg Val Trp Ser Phe Leu Phe Leu Arg Gln Arg Ala Thr Ser Thr Ile
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Thr Ile Ala Cys Thr Lys Glu Ser Leu Asn Ser Gln Asn Ser Ser Phe
20 25 30
Ile Phe Ser Leu Leu Ile
35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Lys Asp Gln Arg Ile Ile Lys Val Ala Pro Leu Val Glu Asp Lys Met
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Ile
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<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 897
Ile Ala Gln Leu Met Lys Asp Gln Arg Ile Ile Lys Val Pro Gln Ile
1 5 10 15
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Arg Gln
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<213> Homo sapiens
<400> 898
Ile Gln Asp Gln Asp Gln Glu Leu Ala Thr Val Leu Leu Gln Ser Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Ile Phe Gly Val Glu Glu Met Ala Thr Lys Lys His
20 25 30
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 899
Pro Ser Leu Asn Leu Ile Ser His Gln Ser Ser Val Gly Cys Ser Lys
1 5 10 15
Gly Ile Trp Arg Ala Pro Glu Met Thr Leu Phe Ser Thr Pro Thr Phe
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Ser Leu Pro Leu Trp Ser Ser Ser Cys Cys
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<213> Homo sapiens
<400> 900
Cys Thr Leu Gly Gly Ser Val Thr Gln Lys Leu Lys Met Thr Ala Thr
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20 25 30
Arg Ser Leu Trp Leu Leu Leu Pro Val Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 902
Asn Leu Leu Gln Lys Glu Ile Pro Leu Leu Gln Leu Ser Leu Leu Thr
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<213> Homo sapiens
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Asn Val Leu Cys Lys Gln Gln Asn Gly Leu Pro Ala Pro Glu His Val
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<213> Homo sapiens
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Glu
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 910
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 926
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<400> 927
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 930
Asn Ser Leu Gly Ile Ile Trp Pro Lys Ser Gly Leu Ile Leu Thr Ala
1 5 10 15
<210> 931
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 931
Pro Trp Lys Asn Ser Glu Ser Met Lys Lys Val Lys Cys Ile
1 5 10
<210> 932
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 932
Ile Tyr Ile Phe Cys Leu His Tyr Gly Thr Gln Leu
1 5 10
<210> 933
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 933
Phe Ser Lys Lys Ala Arg Lys Gln Ser
1 5
<210> 934
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 934
Gln Asn Lys Lys Val Met Ser Met Glu Met Ile Leu
1 5 10
<210> 935
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 935
Ser Gln Lys Thr Val Ser Ser Gly Lys Val
1 5 10
<210> 936
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 936
Tyr Ser Lys Lys Ala Lys Glu Arg Gln Asn
1 5 10
<210> 937
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 937
Ile Asn Lys Lys Thr Ser Arg Ile Phe Pro Ala
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 938
Leu Asn Lys Met Asn Ser Gly Trp Ser Leu Lys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 939
Leu Ala Phe Phe Thr Thr Tyr Met Ala
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 940
Arg Ser Gln Gly Ala Gly Pro Val Ala Thr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 941
Lys Val Lys Lys Gln Asp Pro Lys Pro Ile Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 942
Leu Val Gly Gly Ala Gly His Gly Arg Trp
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 943
Ser Val Ser Cys Gly Ser Asn Thr Thr Thr Cys Ile Trp Leu Pro His
1 5 10 15
Pro Arg Arg Thr Arg Ala Cys Arg Trp Ser Phe Leu Ser Ser Ile Arg
20 25 30
Trp Cys Arg Cys Phe Pro Ser Thr Ser Arg Ser Trp Arg Arg Arg Ala
35 40 45
Ser Gly Thr Thr Leu Leu Ser Ser Thr Ser Cys Trp Thr Ser Ser Trp
50 55 60
Thr Ser Ala Thr Pro Arg Pro Pro Thr Ala Arg Ser Cys Arg Ser Thr
65 70 75 80
Ser Leu Arg Lys Ala Thr Ser Trp Lys Gln Gly Pro Arg Gly His Gln
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Pro Pro Ser Pro Thr Arg Cys Pro Gly Gly Pro Lys Ala Ser Ser Ile
100 105 110
Gly Arg Met Arg Cys Ser Trp Thr Ser Ser Ser Leu Ser Thr Ser Trp
115 120 125
Val Asn Thr Gln Glu Trp Asp Gly Trp Val Thr Arg Ser Ala Pro Thr
130 135 140
Ala Met Ser Cys Ala Ala Arg Ser Trp Ala Pro Ser Arg Cys Glu Ser
145 150 155 160
Ser Ser Arg Ala Cys Pro Ser Cys Ala Trp Ala Ser Thr Thr Arg Ser
165 170 175
Ser Leu Thr Thr Arg Ala Ala Ala Lys Ala Asn Pro Trp Ser Trp Arg
180 185 190
Met
<210> 944
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 944
Ser Ser Ser Leu Ser Thr Ser Trp Ser Ala Pro Thr Ala Met Ser Cys
1 5 10 15
<210> 945
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 945
Arg Thr Pro Ala Ser Cys Val Arg Thr Leu Thr Trp Thr Trp Gln Trp
1 5 10 15
Ser Val Pro Ile Arg Glu Cys Ser Ser Thr Lys Ala Ser Val Ala Arg
20 25 30
Gln Pro Pro Gly Cys Ser Trp Arg Ser Arg Ser Thr Leu Ser Leu Ser
35 40 45
Gly Gly Ala Trp Ser Met Pro Arg Asn Gly Pro Trp Glu Thr Pro Ser
50 55 60
Met Ser Lys Gln Asn Arg Gly Leu Arg Leu Ile Lys Ser Ser Ser Thr
65 70 75 80
Lys Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 946
Ser Ser Ser Arg Thr Pro Arg Arg Gln Arg Ser Ser Thr Thr Pro Pro
1 5 10 15
Ala Ser Ser Gly Thr Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Leu Ala Arg Arg
20 25 30
Cys Gly Ser Ala Thr Gly Trp Trp Thr Pro Trp Ser Pro Leu Ser Thr
35 40 45
Thr Pro Trp Thr Arg Ala Asn Ala Arg Thr Arg Ala Trp Arg Thr Arg
50 55 60
Cys Ala Ser Cys Gly Thr Cys Pro Thr Ala Ser Thr Thr Arg Cys Arg
65 70 75 80
Arg Pro Arg Cys Ser Gly Trp Arg Val Ala Ala Ala Gly Thr Trp Arg
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Gly Arg Arg Arg Glu Arg Ser Trp Ala Ala Ser Arg Arg Arg Ala Gly
100 105 110
Gly Cys Ala Ser Cys Pro Ser Pro Pro Met Arg Ser Pro Ser Arg Arg
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Cys Pro Arg Thr Pro Arg Ala Ser Ser Gly Cys Gly Ala Pro Arg Ser
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Cys Arg Thr Ser Arg Gln Ala Thr Ala Gly Gly Arg Gly Cys
165 170
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<211> 60
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 947
Gly Pro Ser Trp Thr Trp Gly Arg Ala Pro Arg Thr Glu Ser Ser Gln
1 5 10 15
Pro Arg Gly Ser Ser Ser Cys Ser Ala Arg Trp Cys Leu Gly Arg Cys
20 25 30
Cys Cys Ser Gly Asn Asp Gly Arg Thr Arg Ser Ser Gly Trp Met Pro
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Gly Met Asn Met Lys Met Lys Thr Phe Met Lys Ala
50 55 60
<210> 948
<211> 163
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 948
Ser Leu Leu Val Trp Pro Val Gly Arg Asn Trp Gln Leu Ala Gly Pro
1 5 10 15
Leu Thr Pro Thr Arg Gly Leu Thr Arg Thr Thr His Pro Gly Val Pro
20 25 30
Arg Gly Ser Leu Met Thr Trp Pro Leu Thr Gly His Gln Arg Gly Ala
35 40 45
Trp Pro Pro Gly Leu Pro Pro Glu Pro Glu Val Pro Pro Ala Leu Glu
50 55 60
Cys Trp Asp Pro Thr Pro Gln Ser Pro Ser Trp Pro Leu Gln Phe Leu
65 70 75 80
Gly Pro Leu Ala Pro Ala His His Ser Gly Ser His Ser Glu Tyr Pro
85 90 95
Met Ser Ser Ser Gly Leu Pro Cys Ser Trp Trp Trp Thr Gln Ala Thr
100 105 110
Pro Ala Pro Thr Trp Thr Thr Ser Ser Arg Leu Ala Arg Ala Pro Arg
115 120 125
Ala Ser Cys Ala Ser Pro Pro Cys Ala Ala Arg Ala Ser Trp Trp Pro
130 135 140
Ser Arg Arg Trp Thr Cys Ala Ser Ser Arg Gly Ala Ser Cys Ser Ser
145 150 155 160
Thr Arg Trp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 949
Met Asp Thr Leu Ala Leu His Asp Pro His Pro Met Ala Thr Ser Gly
1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu His Pro Asp Pro Leu Pro Gly His Gln Phe Pro Leu
20 25 30
Glu Ala His Phe Glu Ala Leu Ser Leu Ser Lys Phe Thr Phe Ser Phe
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Leu Leu Leu His Phe Pro Asn Ile Phe Ser Ile Pro Trp Thr Asn Gln
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Arg Cys Cys Ser Ser Leu Gly Gln Arg Tyr
65 70
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 950
Asn Lys Glu Thr Phe Trp Cys Glu Arg Val Met Gly Asn Leu Val Asn
1 5 10 15
Met Ser Phe Leu Tyr Ile Leu Met Asp Arg Gly Asp Ile Leu Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Leu Ile Thr Cys Ile Asp Ser Arg Ala Leu Gly Phe Gln Thr
35 40 45
Phe Leu Asn Leu
50
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 951
Cys His Pro Leu Trp Glu Gln Leu Asp Thr Glu Pro Thr Pro Arg Leu
1 5 10 15
Cys Ser Ala Arg Lys Glu Asn Gln Arg Trp Ser Leu Arg Pro Ala Ala
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Arg Arg Pro Trp Arg Ser
35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 952
Cys Tyr Leu His His Trp Asn Tyr Leu Ser Phe Leu Lys Gly Gln Ile
1 5 10 15
Ile Arg Glu Met Ser Phe His Leu Leu Asn Tyr Arg Thr Ser Asn Ile
20 25 30
Ser His Gln Trp Ile Arg Leu His Phe Gln Lys Ala Leu Glu Ile Lys
35 40 45
His Ile Ser Lys Gly Val His Arg Val Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 953
Trp Cys Ser Pro Asp Ser Ser Ser Ser Pro Arg Thr Arg Ser Ser Gly
1 5 10 15
Cys Pro Ser Tyr Ala Gly Arg Arg Pro Thr Gln Ser Leu Ser Gln Pro
20 25 30
Gly Trp Cys Pro Leu Ser Arg Pro Ser Trp Pro Pro Leu Pro Ala Thr
35 40 45
Ser Ser Pro Pro Pro Ala Ser Thr Ser Leu Met Thr Asn Thr Gly Cys
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Pro Leu Pro Thr Arg Asn Leu Leu Cys Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly
65 70 75 80
Thr Ser Thr Arg Ser Lys Gly Met Glu Gly Thr Thr Glu Arg Pro Glu
85 90 95
Pro Arg Ala Ala Arg Gly Pro
100
<210> 954
<211> 64
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 954
His Leu Leu Pro Cys Leu Glu Lys Gln Glu Cys His Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Leu Phe Leu Val Val Leu Glu Ser Leu His Leu Leu His Phe Pro Glu
20 25 30
Ala Leu Ala Phe Leu His Leu His Pro Glu Trp Val Cys Leu His Leu
35 40 45
Pro His Leu Asp Leu Glu Phe Leu Gln Pro Gln Phe Cys His Leu Asp
50 55 60
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<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 955
His Ala Gly Ala Cys Thr Glu Glu Ile Ala Ile Leu Met Arg Leu Thr
1 5 10 15
Ser Pro Asn Ala Ser Val Leu Ala Ala Thr Pro Glu Asn Ile Val Lys
20 25 30
Trp Arg Phe Gln Lys Ala Ser Leu Gln Glu Gln Pro Gln
35 40 45
<210> 956
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 956
Trp Ile Gln Leu Asp Phe Asp Phe Arg Leu Met Arg Lys Glu Asn Pro
1 5 10 15
Lys Leu His Thr Trp Cys Ser Trp Arg Ser Leu Lys Lys Lys Asp Ser
20 25 30
Trp His His Ile Glu Gly Gly Phe Gln
35 40
<210> 957
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 957
Ile Gln Leu Asp Phe Asp Phe Arg Glu Trp Leu Met Cys Cys
1 5 10
<210> 958
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 958
Ala Asp Phe Thr Glu Pro Gly Gln Ala Ile Ser Pro His Pro Thr Leu
1 5 10 15
Glu Leu Ser Pro Ala Thr Ser Asn Pro His Pro Leu Gly Pro Gln Ile
20 25 30
Trp Pro Pro Gly Leu Pro Pro Ser His Met Leu Pro Ser Pro His Leu
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Ala Thr Arg Val Ser Arg Leu Thr Cys Asp Ile Phe Pro Met Glu Glu
50 55 60
Ser Trp Asp Leu Gln Leu Ala Ile Met Asp Cys Ser Asp Phe
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<210> 959
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 959
Arg Trp Leu Pro Gly Gly Gly Ser Pro Trp Thr Ser Arg Arg Gly Pro
1 5 10 15
Pro Trp Ser Ser Thr Thr Pro Cys Thr Gln Gly Val Arg Glu Gly Thr
20 25 30
Ala Ser Gly Lys Thr Arg Gly Glu Ala Met Gly Ser Gly Gln Ala Thr
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Val Thr Ser Met Ser Pro Gly Pro Pro Cys Arg Gly Ser Gly Ala Ser
50 55 60
Ser Phe Ile Arg His Thr Gly Asn Pro Pro
65 70
<210> 960
<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 960
Pro Gln Gln Arg Ala Pro Leu Val Glu Leu Lys Ile Leu Ala Arg Gly
1 5 10 15
Ser His Ser Ser Arg Pro Gly Ser His Pro Arg Arg His Ile Gln Ser
20 25 30
Gln Leu Ser Gln Ala Leu Glu Leu Gly Gln Pro Ser Thr Asp Phe Ile
35 40 45
Leu
<210> 961
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 961
Val Gly Pro Lys Lys Gly Ala Arg His Arg Trp Pro Val Pro Ala Pro
1 5 10 15
Leu Leu Ser Ala Ser Ala Ser Thr Ser Leu Pro Ser Pro Ser Ser Cys
20 25 30
Pro His Thr Leu Phe Arg Lys Asn Pro Leu Trp Arg Cys
35 40 45
<210> 962
<211> 56
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 962
Ala Thr Met Thr His Pro Arg Thr Ala Thr Ser Leu Asp Ile Met Thr
1 5 10 15
Cys Leu Gln Tyr Gly Ile Pro His His Leu His Phe Asp Ala Arg Thr
20 25 30
Val Glu Glu Pro Gly Trp Tyr Gly Arg Gly Gln His Thr Trp Leu Leu
35 40 45
Leu Leu Lys Ala Gly Asp Arg Ala
50 55
<210> 963
<211> 78
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 963
Ala Gln Gly Ser Val Met Ile Ser Ser Pro Ala Ser Ser Gln Arg Trp
1 5 10 15
Pro Pro Pro Arg Trp Met Ser Ser Glu Val Thr Arg Leu Trp Ser Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Gly Lys Ser Glu Thr Cys Gly Ser Cys Ala Arg Ser Ile
35 40 45
Ser Gly Arg Gln Ser Pro Ser Pro Ala Ala Cys Trp Met Ala Trp Leu
50 55 60
Arg His Arg Leu Arg Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gln Val Pro
65 70 75
<210> 964
<211> 59
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 964
Asn Met Arg Glu Phe Ile Leu Gly Arg Asn Arg Thr Asp Val Met Asn
1 5 10 15
Val Val Arg Thr Ser Leu Glu Ile Gln Thr Trp Gln Ile Ile Thr Glu
20 25 30
Ser Ile Leu Glu Arg Asn Arg Thr Asp Glu Met Cys Val Val Arg Ser
35 40 45
Leu Val Ile Ile His Thr Leu His Ser Met Arg
50 55
<210> 965
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 965
Leu Glu Ile Arg Gln Leu Ser Ser Lys Ser Leu Trp Arg Val Gly Pro
1 5 10 15
Lys Thr Arg Val Leu Asn Ser Ser Lys Pro Pro Leu Ser Gln Ile Pro
20 25 30
Leu Arg
<210> 966
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 966
Leu Trp Thr Ile Arg Asn Tyr Leu Leu His Lys Leu Leu Lys Leu Phe
1 5 10 15
Arg Ile Tyr Asn Ser Gly Asp Phe
20
<210> 967
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 967
Ser Gln Gly Ser Gln Asn Phe Ala Leu Thr Lys His His Trp Leu Ile
1 5 10 15
Leu Glu Ser Ile Cys Ala Lys
20
<210> 968
<211> 59
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 968
His Pro Thr Thr Trp Asn Ala Cys Pro Trp Gly Gln Leu Pro Thr Gly
1 5 10 15
Glu Gln Ile Arg Pro Gly Arg His Pro Pro Leu Arg Pro Gln Arg Pro
20 25 30
Ser Pro Arg Pro Arg Leu Leu Thr Met Pro Thr Gly Leu Gln Ser Arg
35 40 45
Leu Phe Ser Ala Glu Lys Thr Pro Leu Pro Leu
50 55
<210> 969
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 969
Asn Ser Pro Phe Gly Ser Ser Cys Leu Gln Thr Ser Asn Asn Asn Met
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Lys Lys Val
20
<210> 970
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 970
Ile Ser Phe Arg Val Leu Ala Ser Ser Trp Tyr Ala Ser Leu Pro Ser
1 5 10 15
Pro Ser Cys Asn Leu Trp Met Pro Ser Thr Lys Ile Arg Leu Phe Thr
20 25 30
Ala Ile
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<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 971
Ser Leu Phe Leu Pro Gly Ser Thr Pro Ser Leu His Phe Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ser Ser Gly Gly Cys Arg Ser Ala
20 25
<210> 972
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 972
Leu Glu Ser Leu Pro Ala Phe Leu Arg Cys His Leu Lys Thr Glu Val
1 5 10 15
Pro Cys Gly Leu Trp Leu Arg Ser Met Gly Glu Ile Ala Ser
20 25 30
<210> 973
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 973
Val Gly Glu Leu Cys Gly Gly Ser Glu Pro Gln Thr Gln Ser Trp Cys
1 5 10 15
Val Gln Leu Gly Val Gly Met Gly Leu Lys Lys Pro Ser Cys Trp Cys
20 25 30
Trp Thr Leu Met Trp Thr
35
<210> 974
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 974
Arg Arg Arg Thr Pro Thr Ala Met Gly Arg Asn His Ser Cys Thr Ser
1 5 10 15
Arg Ser Pro Ser Ser Ser Trp Met Ser Ser Glu Ser Trp Arg Ser Arg
20 25 30
Thr Cys Arg
35
<210> 975
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 975
His Trp Ser Pro Ser Pro Leu His His His Ala His Cys Leu Pro Thr
1 5 10 15
Pro Glu Trp Pro Arg Ala Trp Val Leu Gln Gln Tyr Pro His
20 25 30
<210> 976
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 976
His His His Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Ser Ala Thr Ala Ser Pro
1 5 10 15
Ala Arg Cys Thr
20
<210> 977
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 977
Trp Ser Arg Ser Trp Arg Ser Ser Arg Cys Pro Cys Cys Gly Trp Ser
1 5 10 15
Thr Thr Ala Arg Pro Ala Cys Ser Met Arg Leu Thr Ser
20 25
<210> 978
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 978
Asn Gly Asn Pro Val Gln Glu Ser Pro Gln His Gln Met Ile Gln Asp
1 5 10 15
Ala Gln Gly
<210> 979
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 979
Cys Pro Met Met Asn Phe Leu Arg Tyr Tyr Leu Arg Leu Lys Ile Pro
1 5 10 15
Leu Gly Cys Asn Leu Thr
20
<210> 980
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 980
Leu Thr Lys Leu Met Val Trp Leu Gln Tyr Gly Gln Ala Gly Lys Ile
1 5 10 15
Arg Phe Thr Val Leu Leu Phe Pro Pro Cys
20 25
<210> 981
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 981
Ala Ser Thr Ser Ser Val Thr Ala Ser Cys Ala Ser Thr Thr Ser Arg
1 5 10 15
Gly Met Trp Asn
20
<210> 982
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 982
Leu Ala Arg Ser Ser Leu Ser Leu Glu Ala Asn Ser Pro Tyr Leu Gly
1 5 10 15
Val Trp Arg Pro Pro Leu Arg Met Gly Leu Trp
20 25
<210> 983
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 983
Leu Gly Gly Gly Cys Ile Thr Leu Ala His Val Cys Gln Ala Trp Pro
1 5 10 15
Val Tyr Gly Leu His Leu Thr Asp Leu Phe Val
20 25
<210> 984
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 984
Leu Ser Arg Asn Ser Thr Leu Leu Ile Glu Glu Asn Leu His His Ser
1 5 10 15
Lys Asn
<210> 985
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 985
Asn Thr Gly Pro Arg Lys Asn Arg Ser Gly Lys Lys Trp Lys
1 5 10
<210> 986
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 986
Pro Pro Val Trp Ser Arg Cys Gly Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 987
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 987
Leu Ser Leu Pro Glu Thr Ala Leu Lys Gln Tyr Ala Cys Thr Val
1 5 10 15
<210> 988
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 988
Gln Leu Asp Leu Leu Leu Pro Ser Glu Tyr Tyr Met Phe Pro Ala Trp
1 5 10 15
Gly Ser Val Phe Trp
20
<210> 989
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 989
Ser Met Lys Lys Ile Glu Ser Trp Thr Ser Leu His Pro
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 990
Ser Leu Phe Arg Glu Thr Gln Ser Asn Arg
1 5 10
<210> 991
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 991
Leu Thr Ser Ser Cys Gly Ser Trp Ile Ala Tyr Cys Cys Cys Phe Lys
1 5 10 15
Gly Lys Ser Val Leu
20
<210> 992
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 992
Pro Phe Leu Pro Ile Gln Lys Ala Ala Ser Gly Arg Gly
1 5 10
<210> 993
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 993
Ser Asp Ala Pro Leu Glu Ala Leu Thr Gly Gln Gly Met
1 5 10
<210> 994
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 994
Lys Lys Lys Lys Arg Thr Arg Ile Ile Met
1 5 10
<210> 995
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 995
Arg Met Lys Lys Val Ile Ile Lys Trp Ala
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<210> 996
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 996
Ile Asn Glu Lys Arg Leu Thr Cys Ser Ile Leu
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<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 997
Ala Thr Ser Thr Pro Gly Arg Leu Ser Ser Ser Pro Arg Cys Pro Gly
1 5 10 15
Asn Gly Gly
<210> 998
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 998
Asn Val Gly Arg Pro Leu Asp Thr Val Gln Pro Leu Lys Cys Ile
1 5 10 15
<210> 999
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 999
Asp Glu Lys Lys Arg Glu Lys Val Ile Ser
1 5 10
<210> 1000
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1000
Ser Asn Lys Lys Trp Lys Lys Met Lys Arg Ser
1 5 10
<210> 1001
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1001
Thr Met Lys Lys Ile Val Met Tyr
1 5
<210> 1002
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1002
Gly Gly Gly Thr Gln Asp Ser Val Trp Gln Ala Cys Arg Lys Ser Gln
1 5 10 15
Val Pro Leu Leu Ser
20
<210> 1003
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1003
Phe Ser Pro Pro Pro Ala Ala Cys Ser Pro Ala Lys
1 5 10
<210> 1004
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1004
Thr Val Gln Lys Met Gln Asn Thr Cys Val
1 5 10
<210> 1005
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1005
Asn Pro Lys Lys Asp Gln Leu Leu Lys Asp Phe
1 5 10
<210> 1006
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1006
Arg Met Gly Gly Ser Gln Leu Ser Arg Ile
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1007
Thr Asn Lys Lys Gln Leu Met Arg Lys Lys Ser
1 5 10
<210> 1008
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1008
Glu Leu Lys Lys Ile Thr Val Asn Tyr Leu Gln
1 5 10
<210> 1009
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1009
Phe Ile Glu Lys Asn Ser Lys Met Thr Gln Ile Ile Gln
1 5 10
<210> 1010
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1010
Glu Ala Lys Glu Val Phe Pro Lys Met Leu
1 5 10
<210> 1011
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1011
Arg Val Leu Ala Thr His Pro Gln Ala Thr
1 5 10
<210> 1012
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1012
Ala Ala Gly Gly Thr Gly Arg Arg
1 5
<210> 1013
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1013
Ala Gln Pro Gly Ser Gly Leu Glu Thr Cys
1 5 10
<210> 1014
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1014
Lys Gly Lys Lys Ala Ile Gln Arg Gln Ser Gln Met Arg
1 5 10
<210> 1015
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1015
Cys Trp Ser Pro Leu Gln Pro Arg Ala Arg Gln Arg Gln Thr Arg Cys
1 5 10 15
Gln Val Arg Pro Pro Pro Gly Pro Pro Cys Leu Pro Leu Ala Lys Arg
20 25 30
Ser Arg Ser Pro Arg
35
<210> 1016
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1016
Arg Arg Ser Cys Leu Pro His Gln Leu His Pro Trp Gly Pro Ser Cys
1 5 10 15
Leu Leu Cys Leu Gly Thr Ile Val Pro Leu Pro Cys Ala Pro Ser Ser
20 25 30
Pro Gly
<210> 1017
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1017
Pro Gly Ala Leu Leu Asn Pro Ser Arg Gly
1 5 10
<210> 1018
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1018
Cys His Pro His His Pro Gln Val Pro His His Pro Leu
1 5 10
<210> 1019
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1019
Leu Gly Leu Asn Met Lys Arg Asn Ser Lys Pro
1 5 10
<210> 1020
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1020
Glu Pro Lys Lys Ser Leu Ile Pro Leu Ser Gly
1 5 10
<210> 1021
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1021
Gly Trp His Trp Ala Phe Arg Lys Glu
1 5
<210> 1022
<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1022
Gly Lys Thr Ser Thr Pro Leu Thr Ser Ile Ser Pro Arg Trp Pro Ser
1 5 10 15
Leu Leu Thr Cys Ser Trp Leu Gly Trp His Trp Ala Phe Arg Lys Gly
20 25 30
Ser Pro Arg Arg Cys Trp Ala Cys Val Gln Ala Gln Arg Trp Cys Gly
35 40 45
Trp
<210> 1023
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1023
Val Asn Phe Val Lys Ile Leu Met Ile Gln
1 5 10
<210> 1024
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1024
Gly Ser Gly Ser Ala Pro Cys Arg Arg Val Arg Gly Pro Ala Ser Pro
1 5 10 15
Met Gly Met Arg Arg Arg Ala Gln Pro Ser Ala Ser Thr Arg Arg Cys
20 25 30
Ser Ala Cys Ser Thr Ser
35
<210> 1025
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1025
Ala Leu Ser Val Tyr Gln Phe Phe Ile Pro Gln Arg Glu Val Lys Ile
1 5 10 15
Ser Thr Ile Ile Leu Pro Ser Asn Lys Pro Phe Lys Pro Leu Thr Lys
20 25 30
Arg Ile Leu Val Leu Leu Gly Ser Ile Lys
35 40
<210> 1026
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1026
Ala Arg Pro Ala Arg Pro Cys Pro Thr Gly His Ser Leu Val Gln Met
1 5 10 15
Glu Pro Leu Thr Thr Ala Arg Pro Thr Ser Ser Ser Thr Thr Cys Pro
20 25 30
Arg Thr
<210> 1027
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1027
Ala Thr Arg Met Pro Glu Pro His Arg Ala Leu Pro Thr Arg Val Pro
1 5 10 15
Phe Pro
<210> 1028
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1028
Ser Leu Val Met Lys Gly Gln Ile Pro Val Arg
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1029
Tyr Tyr Lys Tyr Val Thr Asn Ala Cys Leu
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1030
Ser Leu Pro Pro Ala Pro Leu Leu His Glu
1 5 10
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<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1031
Ile Leu Thr Met Arg Gln Trp Leu Lys Asn Arg Ser Leu Glu Arg Thr
1 5 10 15
His Leu Leu Ile Ile Gln Asn Ile
20
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1032
Thr Pro Trp Ser Thr Thr Arg Pro Thr Thr Pro Trp Leu Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1033
Leu Thr Ile Lys Ile Thr Ser Thr Phe Ile Ser
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1034
Arg Arg Pro Cys Thr His Ser Gly Ser Thr Thr Arg Ser His Ser
1 5 10 15
<210> 1035
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1035
Val Ile Glu Lys Asn Leu Met Val Gly Gly
1 5 10
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 1036
Thr Ala Glu Lys Arg Ile Lys Met Ser Thr
1 5 10
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<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1037
Thr Pro Met Asp Ser His Arg Ser Ser Gln Asp Lys Thr Leu Thr His
1 5 10 15
Pro Ser Met Glu Thr Thr Arg Arg Arg Val Pro His Pro Thr Met Thr
20 25 30
Thr Arg Thr Ser Leu Pro Pro Thr Gly Met Thr Arg Ala Ser Asp Arg
35 40 45
Pro Ser Ser Ala Arg Cys Ser
50 55
<210> 1038
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1038
Leu Ser Thr Val Thr Thr His Trp Ser Ser Gly Trp Thr Leu Cys Trp
1 5 10 15
Ala Leu Pro Lys Arg Ala Ser Asn Trp Thr Ser Arg Thr Ser Arg Gln
20 25 30
Trp Ala Pro Pro Trp Thr Ser Cys Gly Ser
35 40
<210> 1039
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1039
Leu Pro Gln Pro Cys Gly Pro Ala Ser Cys Ser Thr Pro Ser Trp Pro
1 5 10 15
Met Ala Val Pro Thr Ser Arg Ser Cys Met Ala Arg Ser Pro Arg Pro
20 25 30
Ser Ala Cys Gln Leu Pro Arg
35
<210> 1040
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1040
Val Val Asn Leu Gly His Ser Cys Cys Leu Asp Pro Glu Thr Arg Leu
1 5 10 15
Leu Arg Cys Gly Met Ser Val Leu Ala Cys Ala Leu
20 25
<210> 1041
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1041
Leu Leu His Phe Leu Glu Lys Ser Pro Leu Glu Glu Trp Asn Gln Trp
1 5 10 15
Val Met His Leu Cys Trp His
20
<210> 1042
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1042
Arg Ile Ser Leu Phe Leu Gly Ser His Pro Phe Arg Ala Arg Ile Leu
1 5 10 15
Cys Leu Thr Pro Cys Lys Pro Arg Ser Ser
20 25
<210> 1043
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1043
Asn Leu Trp Leu Ile Val Leu Thr Gln Leu Val Leu Asn Leu Val Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 1044
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1044
Pro Thr Thr Gln His Met Thr Thr Ser Ala Gly Ser Leu Ser Pro Thr
1 5 10 15
<210> 1045
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1045
Leu Leu Lys Arg Thr Ile Gln Met Pro Pro Ala Ser Pro Ala Ser Ser
1 5 10 15
<210> 1046
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1046
Arg Glu Arg Phe Leu Ser Asn Arg Met Lys Trp Lys Tyr
1 5 10
<210> 1047
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1047
Lys Pro Ile Phe Leu Asn Arg Tyr Leu Leu Gln
1 5 10
<210> 1048
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1048
His Asn Pro Phe Leu Ala Ser Cys Arg Trp
1 5 10
<210> 1049
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1049
Gln Cys Pro Ser Cys Met Pro Ser Gly Thr
1 5 10
<210> 1050
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1050
Glu Thr Ala Pro His Leu His Leu Leu
1 5
<210> 1051
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1051
Pro Gln Trp Cys Gly Trp Val Arg Tyr Glu Gly Pro Arg Ala Glu Pro
1 5 10 15
Trp Ala Lys Glu His Pro Leu Val Leu Thr Leu Gln Pro Gln Ala Gly
20 25 30
Thr Leu Tyr Ile Phe Thr Asp Lys Ser Lys Asn Leu Tyr Ser Leu Cys
35 40 45
Gly Ser Thr Leu Val Ser Leu Gln Val Ser
50 55
<210> 1052
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1052
Cys Ser Gln Arg Arg Trp Ile His Leu Met Arg Tyr Ala Thr Ala Phe
1 5 10 15
Leu Cys Asn Ser Val Asp Asn Met Ile Ser Gln Cys Leu Gln Phe Glu
20 25 30
Cys Phe Leu Lys Cys Arg Lys Leu Val Leu Thr Pro Met Pro Leu Leu
35 40 45
Met Val Ile Ile Ile Arg Leu Phe Trp Lys Val Pro Gly Leu Gln Glu
50 55 60
Val Val Val Ala Ile Phe Phe Gly Gln Lys
65 70
<210> 1053
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1053
Arg Gly Ala Ala Leu Ala Ile Ser Met Gly Val Arg Val Met Trp Ala
1 5 10 15
Ser Phe Lys His Ser Thr Leu Ala Leu Ala Val Cys His Ile Ile Ser
20 25 30
Arg Ile Thr Leu Gly Leu Ser Leu Gln Gly Val Leu Ser Thr Asn Ser
35 40 45
Ser Lys Ser Ser Ser
50
<210> 1054
<211> 84
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1054
Arg Arg Ser Cys Pro Thr Leu Arg Ala Cys Ala Asn Ser Trp Ser Thr
1 5 10 15
Trp Leu Ser Leu Trp Ser His Arg Pro Pro Pro Gly Ala Ser Ser Gly
20 25 30
Trp Ala Gly Pro Ala Ala Thr Ser Ser Leu Glu Ala Ser Gly Met Pro
35 40 45
Pro Ser Ser Pro Ser Met Ala Ser Leu Cys Trp Ser Thr Val Ala Gln
50 55 60
Thr Pro Ser Pro Val Ser Gly Ser Trp Cys Gly Thr Trp Thr Ala Trp
65 70 75 80
Met Pro Cys Trp
<210> 1055
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1055
Glu Lys Ser Val Lys Glu Ile Lys Cys Phe Leu Thr Met Asn Leu Asn
1 5 10 15
Ile Ala Lys Val Leu Leu Lys Thr Lys Val Tyr Phe Met Tyr Leu Thr
20 25 30
Ser Leu Ser Lys Asn Pro Lys Ile Phe Met His Arg Asn Leu Lys Gln
35 40 45
Lys Trp His Leu Gly Ile
50
<210> 1056
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1056
Arg Arg Lys Ser Trp Lys Met Lys Ser Pro Val Asp Thr Val Leu Ser
1 5 10 15
Lys Glu Asn Gln Ile Cys Lys Val Lys Thr Ile Leu Ala Pro Ala Pro
20 25 30
His Ala Leu Ser Leu Pro Arg Pro Gln Pro Phe Phe Arg Ala Ile Asp
35 40 45
Lys Asp Arg
50
<210> 1057
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1057
Ser Arg Leu Ser Pro Pro Glu Ala Ala Phe Gln Arg Met Leu Ala Met
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ser Pro Asp His Pro Arg Ala Glu Tyr Pro Asp Phe Ser
20 25 30
Pro Ser Pro Gly Pro Val Ala Gly Leu
35 40
<210> 1058
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1058
Pro Arg Pro Leu Pro Gly Leu Pro Ala Pro Pro Gln Arg Ser Ser Trp
1 5 10 15
Met Gly Ser Ser Cys Ser Ser Cys Gly Thr Arg Pro Met Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Cys Ala Trp Gly Glu
35
<210> 1059
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1059
Ser Trp Met Gly Ser Ser Cys Ser Cys Gly Thr Arg Pro Met Ser
1 5 10 15
<210> 1060
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1060
Asn Trp Ile Leu Val Asn Leu Phe Ser Gly Thr Ser Lys Ala Pro Phe
1 5 10 15
Leu Cys Gly Gly Ile Asp Gln Thr Ser Gln Pro Ser Ala Gly Pro Arg
20 25 30
Gly Thr
<210> 1061
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1061
Val Gly Arg Ser Gly Trp Gly Val Pro Ala Ser Cys Thr Ala Ala Pro
1 5 10 15
Pro Thr Ser Arg Trp Met Ser Trp Gln Asp Cys Ser
20 25
<210> 1062
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1062
Ser Ala Gly Val Leu Arg Gly Ser Lys Arg Thr Gly Pro Ala Cys Met
1 5 10 15
Pro Thr Lys Arg Arg Thr Val Met Lys Ser Thr Trp Arg Ser
20 25 30
<210> 1063
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1063
Ile Trp Trp Ile Val Gln Asn Ser Phe Leu Leu Pro Phe Arg Met Ser
1 5 10 15
Ser Phe Pro Lys Lys Phe Phe Phe Leu
20 25
<210> 1064
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1064
Ala Asn Ser Lys Leu Ser Ser Ser Leu Leu Leu Arg Lys His Ser Cys
1 5 10 15
Gly Gln Lys His Leu Thr Ser Cys
20
<210> 1065
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1065
Ile Ser Ser Trp Gln Val Leu Phe Met Asn Ile Gln Glu Asp Ile Leu
1 5 10 15
Ser Leu Leu Ser Gln
20
<210> 1066
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1066
Leu Glu Trp Gln Ala Leu Asp Tyr Ser Arg Ser Trp Leu Trp Thr Asp
1 5 10 15
Thr
<210> 1067
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1067
Leu Leu Arg Gln Gly Lys Cys Gln Ser Ala Trp Ser
1 5 10
<210> 1068
<211> 83
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1068
Pro Arg Ser Tyr Met Pro Thr Leu Cys Ala Ala Ser Thr Met Pro Trp
1 5 10 15
Gln Lys Thr Phe Pro Ser Asn His Trp Cys Arg Trp Gln Pro Gly Ala
20 25 30
Leu Gly Ser Met Gly Thr Ser Cys Trp Gln Gly Thr Ala Arg Arg Leu
35 40 45
Ser Pro Phe Arg Trp Thr Lys Arg Lys Cys Trp His Cys Trp Lys Arg
50 55 60
Cys Cys Ser Pro Thr Cys Pro Cys Gln Pro Leu Glu Asp Met Pro Ser
65 70 75 80
Gln Pro Ser
<210> 1069
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1069
Gln Leu Ala Leu Lys His Gln Leu Arg His Pro Leu His Pro Pro His
1 5 10 15
Leu Val Pro Lys Leu Gln Arg Arg Gln Phe Leu Ala Lys Gln Gly Gln
20 25 30
Trp Gly Pro Pro Arg Ala Arg Glu Lys Leu Thr Ser Ser Gln
35 40 45
<210> 1070
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1070
His Pro Val Arg Pro Pro Pro Pro Asn Val Arg Ala Trp Val Gly Gln
1 5 10 15
Gln Pro Pro Met Pro Leu Gly Arg Pro Leu Gly Leu Glu Gly Gln Gly
20 25 30
Ala Arg Leu Ile Pro Pro Val Ser Leu Lys Gly Phe Trp Asp Pro Arg
35 40 45
Pro Thr Gly Lys Gly Leu Glu Gly Gly Arg His Arg Thr
50 55 60
<210> 1071
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1071
Ala Ser Pro Arg Arg Pro Arg Arg Ala Leu Arg Gly Pro Val Arg Ala
1 5 10 15
Arg Thr Pro Arg Gly Ser Ser Ser Met Arg Ser Leu Ser Met Thr Ser
20 25 30
Leu His Ser Ala Leu Thr Gln Ser Leu Ser
35 40
<210> 1072
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1072
Glu Ala Pro Ser Thr Arg Ala Ala Pro Pro Ser Leu Arg Ala Ala Arg
1 5 10 15
Ala His Gln Arg Thr Gly Arg Gln His Pro Pro Pro Ala Lys His Ser
20 25 30
Ser Ser Gln Cys Thr Gln Gly Arg Arg Trp Gly Ala Trp His Pro Gly
35 40 45
Ser Trp Pro Val Ala Gln Arg Met Gly
50 55
<210> 1073
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1073
Arg Pro Trp Asn Ser Ser Thr Arg Gly Cys Cys Arg Pro Val Gly Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Arg Gly Gly Trp Val Trp Trp Ala Pro Arg Ala
20 25 30
<210> 1074
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1074
Leu Thr Pro Val Glu Lys Leu Arg Arg Lys Ile Ser Glu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Asn Asn Met Gln Pro Asn Ser Ile
20 25
<210> 1075
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1075
Leu Ala Pro Pro Asp Trp Pro Gly Ile Trp Met Asp Ser Cys Arg Arg
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gln Asp Cys
20
<210> 1076
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified Homo sapiens FSP
<400> 1076
Arg Pro Cys Ser Ser Cys Trp Gly Leu Val Leu Pro Thr Cys Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ser Trp Gln Pro Gly Gly Cys Arg
20 25
<210> 1077
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1077
Ala Thr Pro Val Ala Asn Val Ser Ala Gly Ala Pro Thr Ser Ile Ala
1 5 10 15
Thr Ser Leu Phe Thr Ile Pro Ser
20
<210> 1078
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1078
Arg Pro Ala Ser Ser Trp Cys Ser Pro Ser Arg Ser Val Pro Ser Ala
1 5 10 15
Ser
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<211> 19
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Trp Glu Ile Pro Ser Val Thr Leu Leu Ala Cys Arg Val Asn Ala Val
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Glu Glu Leu His Ser Arg Arg Met Ser Val Arg Ile Val Lys Asn Trp
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Val Ser Cys Cys Tyr Val Arg Leu Ser Ala Val Gly Leu Ser Thr Trp
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Ser Ala Leu Asp Val Val Ile Asn Leu Lys Arg Leu Gln Lys Phe Ser
450 455 460
Gln Lys Ser Gln His His Cys Ala Leu Arg Lys Ile Glu Trp Ala Thr
465 470 475 480
Lys Leu Ser Leu Gly Gly Lys Ala Gly Pro Gln Ala Gln Glu Lys Ala
485 490 495
Asn Ala Lys Lys Met Pro Phe Gln Arg Trp Ile Phe Ser Asn Gln Leu
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Thr Val Gln Met Leu Cys Leu Pro Ile Glu Ala Leu Thr Ala Leu Phe
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<220>
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<210> 1097
<211> 4503
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 2A
<400> 1097
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<210> 1101
<211> 4053
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 2B
<400> 1101
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ctgatgagca gctgccgggc cttcatccac acacctagaa gccctggctg cagcgtgtac 3300
gccaatatgt gctgggcctt ttggaagcct cctagccagg gcatcagctc ttgtctgatg 3360
acaggctgtt ggggcagccc tcctctgcac ctgtgtcagc ctctgaggcg gtataagaaa 3420
aggggcgtga tcgcctggcg gcggagaaag tggcagatcc ggcatgtgct gaaaaacctg 3480
atcctgtttc atgtgcggaa catcgtgtac ggcatccaag tgatgctgtg cggcaaggga 3540
ctgacacacc ctgtgcctct gaaacggacc ctgcagaaca agaggaacaa gaacatcaag 3600
cgggtcaacc agaagaaggg caacatcaag aggaagtcca tcctgctgca cctcattgtg 3660
ctgaatagcc ccgagagcaa ccccaagttc ttcctgacct ttagccagct cgagaagaaa 3720
gctacctgga tgagaagaac aggcgccctg agagccacag ctcctgctac agcagctcct 3780
caggctcaga ctcctcattg gagagccgcc acaacaagca gcatgagcag cagccctaga 3840
gccgagccta catcttctag ctcttgggcc acctgttggc ccagatgctg tagctccagc 3900
tgttactggt ccctgagttc ttggcctcct gctggcgccg ctgaggctac aaacaccaga 3960
actagaagca gagagtccca gcggggcaga atgctgactt ggagaagtag tctgtggctg 4020
cagggcacca gatgttttac aggcgtgcgg aca 4053
<210> 1102
<211> 4518
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 3B
<400> 1102
ggagctgctg ctgcctcttg tcagtctcct ccttctcctc gggaaaccac acctagctcc 60
gacgccacca gacggacaag accaattgcc gctcagagca agaaaaccat gacagccgcc 120
ggactgaccc ctaagaacaa gaagcggaga aagctgcggc ccaagatgat ccggaagatc 180
cagaagagaa ggcggaccgc caaccggcgg aatagcagaa gggctacccc tacaagcaag 240
ggcagcctga gaagaaagta cctgagagtg cggggacctc ctctgcacac ccggaacatc 300
agaaagctga tctggaccaa gcagcggagc ttcctgtctc tgttccccaa gctgagagcc 360
accgagcaga tgaccaatgt gggctgctct atccctcacg tgcccaaagc cacagccgct 420
cactctgtga cagtgaaact gcagctgccc ctgaccttca gcaccctgct gtgggatagc 480
agacacacca tgagcctgag caacatcctg atgaagttcc ggctgcagtc tagcccattc 540
ctggccagat cctggaacac catgcagtgg aacaacaaga aaatggccat gaccgtgatc 600
gctggcgccc accactgtca gtacaagctg acctacacca aagtgtggaa gatgaactgg 660
aagaaaatga tgatcggcag ccagcatctg ctgttcagcc ctctggatag cagtcccctg 720
cagctcctgc tgcaccctca cggcaagaga tgcaaccctt gctgcagact gacctggatg 780
agccagaaca ccagaagcac caacctggaa aagaacccca gcctgaagaa gcagagccag 840
cggagaggaa agctgagcgc ctttagcggc agaatcctgc accagccaga aatggccgcc 900
atgagactga tgcccaagtt cctgaactcc accaacagct ggtggaccct gaccacactg 960
agcttcgtgc tgatcgagga agccagacag cccagcagac ctaccggcag aacacctacc 1020
accagactga tggcccctgt gggcagcgtg atgagctgtt ctctgctgac ccagccttct 1080
ccagccagcg cctgtacaat gcctccactg ctgcatccac agtgggcccc tcatagtgct 1140
ggactttctc caggcgcttg cagacctgcc tgcacctgta tcagcatgac caccatcagc 1200
agggccacat ggggcccagt gtactacgtg tgcaaccgga tgaacgtgtc cagcgtgctg 1260
aagcccttcc tgttcaccgt gcctatcgag gacatgagag agtgcaccct gggcagaaac 1320
agaatgaatg tgtcctctgt gctgaaaccc tgtctgatcc ctgtgccaat cagcgagaag 1380
aagaggaagc tgcccaacat cgagatcacc cctcagcggt ctaaggccat gctgcagaag 1440
cagtgctgct acaacctcgt gatcaagcac cctctgatct tcagaatcaa cctgcggcgg 1500
cagggcaaga ccaaagatgg cgttgtgcag agcctgggct tcctcaacca gcagatcatc 1560
ctgcagaaag agttcttcat ctgcctgctc atgttcatca agcggtggaa gcctgccgcc 1620
accaagagca gaaagaaggg ccacaccaag aacagacgga aggccaagag aaagccccag 1680
atctacctgt tcttcctgac cgtgtgcggc tttcacctga aaaagaccag cgccaagtgg 1740
ctgaagaagt ccaccaagtc cagatccaac ggcatggaag cttgcggcac acaccccact 1800
cctagactga gctgcctgag agttagatgc ggcggctggc tgtgtggctg gacacctaga 1860
ggtagaaagt ccggcgtgat gaagtgctgg gatctgtgcc ccgtgcacaa gaagagaggc 1920
ctgttcagac tggattttca ccccagaagc agctccggca agggaaagaa cagcccctgc 1980
tgccaaaaga aactgcgggt gcagaaccag ggccatctgc tgatgattct gctgcacaat 2040
gaccgggtgt tcctcgtgaa gatcggcgag aagctgaagc actgtttcaa ggcctggggc 2100
tccagacgga accggcggta cagaaagatc tacggcgagc tgaagatgtc cctgcaggcc 2160
ttcctgatcc acctgagaaa ggtggacacc caccacctcc aggtggtcac caaaacagtg 2220
accgccacaa cagccgacgg ccagagaatg cggagactga agtgcaaggc ctgccggctg 2280
agatgggcca gacctgaacc tgctgctcag gcccctccta agagccactt tccacctcat 2340
cctagcggcc ccagcagaac aagtagcctg cagctgagaa gcctgttctt tagccactgc 2400
ctgtgcagcc agaagaagga ccctgccggc aagctgaaaa agctgctgaa gaaaagcagc 2460
cagctgcgga gaagctggcg caatgtgtcc agaatcagca cccctcctcc actgatcctg 2520
tggcctcaag ctgctcctgt gtccgtgatc accatgaagc tgtgggagaa gcacttcaag 2580
ggcctgaatt ggaacctggt cgtgtggatt ctgaacctga agatgatgac ctacatggaa 2640
atgcactacg gccatcaggc cccacaggtg gcaatgctgc ctaagctgct gtgcagacag 2700
atgctgccca ctctgagcac actgcagcag agacatcctc agggcccttg tcctcctcct 2760
gtgacacctc tgagagtcca gtctgtcctg ctgctgggag tgcctcagac agccagagga 2820
cctagaagaa aggtcctgat ggtgctgtgg ctgcccgcca atcagtctct gcagaaaagc 2880
caggttttcc agtgggtgct gcggacagag gtggccccta gatgtcctag atctgccgtg 2940
gacatcagcc ccggacctac atctcctagc ctggcctctt gtgcctctgt ggccattgga 3000
aagctggcac tgcttggcgc ctctgctcct tgtggtgctg ctggcgctag agaggccgga 3060
agatttgctg tgctgggcac catggtcatg aagctttgtt tcttctacct gctgtaccgg 3120
ctgcgcatcc caagcctgag gaagtacaga cagcacctga accggaagct gcacctgaca 3180
agatcctgcc tgatcgatct gaccatgatg atgtcccaga agctctggaa gaaccagcgg 3240
aagagaatcc ctctgccatc tccacggcaa catctgctgc cacagtaccc tctgcaccca 3300
cctccacctt gtctgctgtt gctgcaccat agacaccacc tggcctttct cgagatggcc 3360
tgtagctctc agcacaccca cagcatcaag atctggatca gcttcagcca tgaagtggac 3420
cctccaggca gcgtgtggat actgccttgc gatctgcctc ggatgctgcc aatctcttca 3480
cccctgcaca gaccccagat gcctttctgg acctgcacct ttcctgccac aacctggggc 3540
acatgggaga caccttctac atggggctgg cggactttca gaggcgctag cagcagcaca 3600
tcccgggaca gcagatcctt cttcacctct gctcacccta gcaggccctg cagaatgaga 3660
ctgtaccagt gcaagaagaa gctcctcctg aaactgctga ccaccaccac aagcagcccc 3720
agaagatccc ctgctctgag agcaagaggc ggcaccacaa tcggcgaagt gaccagctgt 3780
accaacctga gcgtgcccat gatgctgacc atcctgattt ggaagcgggt gttcatcctc 3840
ctgctgagcg ataagaaggg cgccaagaag atcaccttcc tgcctattcc tccacacctg 3900
agacaccctc tgctgctgtt cgagaagaaa cggcctgagt ggctgagcat ggacctggac 3960
ggaatgctga cagtgatcgg ccagggactc gtgggcatga cccctagaga tctgggaaca 4020
gtggcaggcg ccaccgctca gattcagcga cctatccagg tgcagactgg cggcagactc 4080
agaagaaacc tgcagagaaa cctgaaggtg ctccaggtgt ccgtgtacag cggcaacctg 4140
ctgtccttta gcagacgggg catgaagtct agcgtgcggc tgaaaaaccg cgagtgggag 4200
aaacggaagc agattctcgg aggcggcgga aagtacaaag agtacttcct gaagcgcatc 4260
ctcatccgga aggctatgac agtgctggcc ggcgacaaga aaggactggg cagattcatg 4320
agatgcgtgc agagcgagac aaaggccgtg tctctgcaac tgcctctggg aagaaacatg 4380
gaacaccggt tgaccatgga cagcgccctg agcctgacaa agagagaggg acccgagaca 4440
ctcaaaaaga aatacctggt ccagcaccag atgaagtgtc tgaccgccgt ggattgtctg 4500
caggcttttt gggacatg 4518
<210> 1103
<211> 4521
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 4B
<400> 1103
atccagaaga agaagcagaa gtccaacctg gacctgcagc accagcgcag acgcaaaaag 60
aagaaggaca aggtcgagat ccggaatcgg agccccaagg ccaatagcac agagtgtcag 120
ggcgagcaca gcagagagca gaacctgctg aatctggtgc agctgaaccc tcacagccct 180
caccacagaa aggacgaaga ggaccaccag aagcggcacc accaccacaa tcaaaagaaa 240
atgagcgtga tggccaagaa gtcccagcag cctctcggac aggcctttgg ctctctgtgt 300
cagctggtgt ccgccgattt cagcgcccct caagtgacca gactgcggag cctgaaccat 360
ctgctgatca acgagggcaa caaccactgg cctagagtgg aaatgcctac cggttggctg 420
ctcgtgggct acaacaccag aaacacagcc cagaatcctc ggctgcagca gcacctgaaa 480
cactggcagc agtgcaccag agccagatgg tgccaagagc cttgtcagac cctgaccttc 540
ttccatttct tcttcttttt caaaacggtg tccctgtgct gccccggctg gtctaaagga 600
caacctcctc cacctggcct gaagccttct agcctggctt ctcaggtggc cagaaccaca 660
ggcgtgtacc agcacgtgtg gctgatctgc ttcgtgttct tcgtgtgcgt ggaaaccggc 720
ttctgtcacg tggcccaagt gggactcgag agactggtgt ctctgagcgg catcaccgac 780
gtgaaccatt gggcccagcc taagccatct cctagcaaag gcaccggcat gaacagaccc 840
atcggcctga gagttggcaa aggcgtgtgg gccagactga gagcctccgt gtctttctgg 900
accctgctgc ctacaacagg cgtgcggaca agaggaagcc ctctgagact gacactgtgg 960
cctccacgga acatcctgaa cagcctgcct agcagcatgg aaatcgccgt gctgcaagag 1020
aaccgcaaga ccagaaaggc cgccagagag aagcacagaa agaccgacaa cctgcacctg 1080
tgctactacc acagccagag caaccggaac aagagccggc agatggaaag cctgggcatg 1140
aagctgcaga gccctctgtg ggattgctcc accacaacag gcacacacca cggctgtctg 1200
tgggagatcc ctagcgttac actgctggcc tgcagagtga acgccgtgga agaactgcac 1260
agcaggcgga tgtctgtgcg gatcgtgaag aactgggtgt cctgctgtta cgtgcgcctg 1320
tctgctgtgg gcctgtctac ttggagcgcc ctggacgtgg tcatcaacct gaagcggctg 1380
cagaagttca gccagaagtc tcagcaccac tgcgccctga gaaagatcga gtgggccaca 1440
aagctgagcc tcggcggaaa agctggaccc caggctcaag agaaggccaa cgccaagaag 1500
atgcccttcc agcggtggat cttcagcaat cagctgaccg tgcagatgct gtgcctgcct 1560
attgaagccc tgactgccct gttcacctgt cggacagcca gcatcagcgt gaacatcagc 1620
accctgatga gcatcctgga agcccctctg ttttttcacg gcgacctgtg cgaggaaaag 1680
aagaacggcc ggatcagcag ccaggctcct ctcagacttt ggtcttggtg cggcacaagc 1740
cagacctact ttggcagcac cgccaagaaa agccccacca gcttttgctg cgagtgggga 1800
ggacaggctc accggcagag aaataccgga atggaaatcc tgctgtggat tctgctcaag 1860
atggaaattc agatcttcaa gatttgcctg ggcgagatgc agctgtgcac ctacacaccc 1920
cacatctgca gacacacctg tagaggcgga cctagcgcca gcgatagatg ctgtagctgt 1980
agccctagcg gcttcagcgc cggaagaggc agatgtccag ttcagggatg tctgcggcct 2040
cacagagtgc agctgctgag aagatggggc cctggatctc ctgctggcca gagactgtct 2100
aagggctttc agctgctccg ttggtgggga ccaggatctc cagctcctga gcctagaaag 2160
ggcccatttc caccacctga tcctccatgg cctgtgaccg ctgtgacagt gatggctggc 2220
tctgtgccta gcgctcagtc tgtggatgct ctggaaagcc ctggacctct ggcactggaa 2280
ggacctagca gccccagaaa cctgctctgg cgggaaatga gcatcttcct gcctggcatc 2340
ttcacctctc ggattctgaa cctgcaagtg ctgaagaaga tcctgcggag ctttatgaag 2400
ctgtaccact ctctggtcat gtgcctgcgg ctgcggacca agctggaaaa agctctgagc 2460
gctctgttca tctggcccca gcacagctac aagcagaggc ctcctctgca gcctgtgcag 2520
gtcgtgctca gactgggaaa cctgcctcca ttcttcagag gcagcgaggt gccctttcct 2580
agaccttgcc ggaccaagat gctgaaccag aagtgtctgg cccctttcat cacacaccca 2640
ttcgcctctc agcccctggg acaagagatg cccaacaaca cccagatcag actgctgaag 2700
cccctgctga cccctgacac cagatggatc ttctccaacc agctgcagac agtccagatg 2760
ctctgtctgc cacctctgaa gcagggcgag agaatcattt ggcccctcgg cggctttcag 2820
atccccaact tcttttggag cctcggaatc ggccacactg gcgcctggtg gcatactgga 2880
aggcggagaa gagaatgggg cggctccacc gtgtctagaa gcccactgtg gatcagctcc 2940
atgatctacc tgagaggcat ggccttcgcc agcgacagct ccatcagaac caccagagtg 3000
tcctggtgca gaagatgcgg cgccaaatct gccgctgcct ccagcctcaa gaagaaaccc 3060
cgggacatct gtcggatcag cgactctaag aagatgaccc agaagcgcga gagcaccctg 3120
ggcaatttct ggatgaagct cctccagctg ccagacaaga agaagaagtc taccgaaaag 3180
accaagatca tcaagaagat gaagaaacgg atcatggtcc acatgtgcag ctccctggct 3240
ctgccaacag gcctgacatc tctgatcctg ccaagcagcg atctggccgt gctgatctct 3300
agctccacca gccactttct gatgcggagc ccagtgctgc ctagctccag actgacttgt 3360
gcctctccac agctgcccag aatgtggacc tggtccagct ggctgaagtg gctgaaaaac 3420
tggaagcggt tcaagcttaa aaagaagtac atcctggcca tgacgctgac cctgaacggg 3480
catccaagaa ccgcctctat caccctgcct accaccagcc tgaagggctc tagaaccagc 3540
tgttgcccca gatctcaccc cagactgcct aggacaaagt ggcctctgca gtgcctgctg 3600
cacagcctgg gaacaactgg aacactcgtg tgggaaaggg gcgtgctgca gatgagaagt 3660
ctggaagctc actgccctct gcagaccttc cacctccacc actgtagaac tcagcccagc 3720
tcttgccctc ctgcatggat tctgtaccaa ggacagtgga gcggagccgt cgtgggactt 3780
agacctgtgg ctcaccatct gccaagacct attcagggcc tgcactgccc acaggctcca 3840
catcaaccag ctctgtcttg gggcaagtgg cccgtgggaa tgacaggacc tgccagatgt 3900
tgccggtggc ctagacggga actcaaaaag aatctgctgc tcccctgccg gtgcagacgc 3960
gagtatagag tgacaatggg ccaagccttc ggcagcttta gcgccgactt tagcgctccc 4020
caggtgttga agaagaatcg gaagcagaac aagattatct gcaagggcca ccgcatcaca 4080
agcctgatcc tgagctttca gcgcgtgaaa cttaagaaga aagtcaacgc ctgctctccc 4140
gcctgcacct ctaaagcctg gactcccaga aagctcgtgg ggagagccgt cagaagaaag 4200
ggcatcatct gtatcaagaa tatgttcctg cagcggaagg gtttcctgaa cctgagccac 4260
gtggaaaagt tcgtgcctcc ttctcctcct ctggctctcg gccctagaat gcagctctgt 4320
acccagctgg cccggttctt ccctatcaca cctcctgtgt ggcacatcct gggacctcag 4380
aggcacaccc cttgtcaaaa gaaggtgccc tccgctagcc catggggcct tagaccatct 4440
ccttgcctga gctggtcctc cagaattgtg gcccctggac acgccctgag ctgtcggact 4500
agaagaagat ggtccagcaa g 4521
<210> 1104
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTPA amino acid sequence
<400> 1104
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg
20 25
<210> 1105
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Invariant chain (hINV) amino acid sequence
<400> 1105
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
115 120 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
180 185 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
225 230
<210> 1106
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HA tag amino acid sequence
<400> 1106
Gly Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 1107
<211> 1547
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTPA- and HA-extended poly-FSP polypeptide 1A
<400> 1107
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg Thr Glu Ile
20 25 30
Gln Leu Thr Met Asn Asp Ser Lys His Lys Leu Glu Ser Pro Ala Leu
35 40 45
Lys Gln Val Ser Pro Ala Ser Pro Pro Thr Gln Gln Pro Gln Thr Pro
50 55 60
Gln Asp Ser Arg Gln Val Leu Ala Leu Ala Lys Lys Thr Leu Thr Asn
65 70 75 80
Ala Ser Arg Ala Gly Gln Phe Pro Val Trp Arg Arg Thr Ser Arg Gly
85 90 95
Met Ser Leu Gln Trp Lys Ser Gly Asn Ala Cys Thr Pro Leu Arg Cys
100 105 110
Pro Ser Arg Ser Pro Ala Thr Phe Leu Thr Ala Leu Asn Gly Trp His
115 120 125
Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln Met Pro Ser Ser Trp Ser Ser Ser Gly
130 135 140
Arg Thr Leu Lys Leu Ala Pro Leu Gln Val Thr Thr Thr Leu Lys Leu
145 150 155 160
Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Val Thr Glu Arg Ser Leu Leu Tyr Ser
165 170 175
Arg Met Cys Leu Val Gln Ile Pro Thr His Thr Trp Glu Pro Asp Tyr
180 185 190
Phe Val Ser Leu Pro Met Met Phe Ser Trp Ala Thr Gln Ser Phe Pro
195 200 205
Val Gly Ala Val Phe Leu Thr Arg Pro Ala Ile Pro Cys Cys Ser Cys
210 215 220
Thr Ser His Ser Asn Pro Trp Ser Gln Ser Asn Gln Gln Leu Lys Trp
225 230 235 240
Thr Pro His Ile Leu Lys Ser Ala Ser Phe Asp Lys Lys Gly Phe Val
245 250 255
Ile Leu Ser Arg Arg Ser Lys Ile Glu Ala Ser Pro Ile Gly Ser Ile
260 265 270
Ala Ser Ser Pro Gly His Pro Leu Gly Pro Thr Leu Ala Ile Arg Phe
275 280 285
Ile Ser Ala Pro Gln Pro Ser Ser Ser Thr Val Thr Ala Ala Pro Ser
290 295 300
Gly Gln Tyr Phe Ile Ala Lys Lys Arg Ile Lys Leu Arg Arg Asn Asn
305 310 315 320
Met Gly Gly Asn Arg Ser Ile Cys Leu Thr Arg Lys Arg Lys Arg Glu
325 330 335
Lys Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys Ser Cys
340 345 350
Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Lys Leu Arg Ser Pro Trp Ile Phe
355 360 365
Thr Lys Cys Glu Ile Cys Val Lys Asn Thr Ala Ile Leu Ala Ile Thr
370 375 380
Leu Ile Thr Pro Gln Asp Pro His Leu Asp Pro Val Cys His Pro His
385 390 395 400
Arg Arg Pro Gly Trp Lys Gly His His Arg Val Val Phe Ser His His
405 410 415
Pro Ser Gly Ser Thr Lys Ser His Trp Gln Gln Arg Glu Arg Gly Gly
420 425 430
Gly Arg Arg Glu Lys Lys Gly Cys Arg Glu Gln Arg Lys Val Val Lys
435 440 445
Asn Pro Ser Gln Pro Val Pro Leu Arg Asn Asp Gly Ile Thr Asn Gly
450 455 460
Asn Asp Ser Thr Arg Ser Cys Ser Ile Ser Leu Lys Lys Ser Leu Glu
465 470 475 480
Lys Met Pro Leu Met Arg Arg Ala Arg Pro Thr Ser Cys Ser Thr Cys
485 490 495
Arg Met Trp Trp Lys Gly Lys Lys Arg Arg Lys Glu Ile Val Pro Met
500 505 510
Ser Leu Ala Cys Ser Ile Thr Val Ser Phe Val Gly Gln Ile Ser Thr
515 520 525
Leu Val Leu Asp Val Ser Ser Ile Ser His Trp Arg Leu Pro Cys Lys
530 535 540
Val Thr Glu Ser Ser Ser Ser Phe Phe Tyr Thr Ser Asp Arg Thr Pro
545 550 555 560
Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Ser Arg Ala Arg Gln Ser Cys Cys Leu
565 570 575
Pro Gly Leu Thr His Pro Ala His Gln Pro Leu Gly Ser Met Ser Thr
580 585 590
Arg Arg Glu Met Pro Ser Gln Ala Thr Pro Ser Pro Pro Gly Pro Trp
595 600 605
Arg Ala Ala Leu Gly Lys Glu Val Lys Arg Ser Gln Ser Lys Leu Arg
610 615 620
Leu Arg Asn Thr Ser Pro Gly Glu Lys Asn Asp Leu Gln Leu Phe Val
625 630 635 640
Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr Trp Thr Val Ile Leu Leu Asn
645 650 655
Pro Cys Gly Asn Leu His Leu Lys Thr Thr Ser Leu Gln Arg Pro Pro
660 665 670
Arg Ser Ile Leu Ser Leu Asn Gly Ile Trp Glu Val Met Pro Arg Thr
675 680 685
Leu Glu Gly Cys Ile Ser Val Lys Asp His Arg Thr Ser Gln Asn His
690 695 700
Ser Lys Cys Ile Thr Glu Cys Val Arg Thr Ala Leu Asn Val Ser Lys
705 710 715 720
Lys Arg Leu Pro Lys Leu Met Lys Lys Lys Asp Ser Thr Ile Phe Ile
725 730 735
Asn Lys Val Arg Gln Asn Phe Lys Arg Asn Phe Lys Lys Lys Lys Pro
740 745 750
Leu Thr Phe Ser Pro Ser Arg Arg Met Thr Arg Arg Thr Met Thr Thr
755 760 765
Thr Lys Met Met Met Met Arg Arg Thr Lys Arg Arg Arg Arg Lys Arg
770 775 780
Arg Arg Met Thr Met Met Thr Arg Arg Thr Leu Leu Thr Lys Lys Thr
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Lys Met Asn Trp Lys Lys Met Met Ile Gly Ser Gln His Leu Leu Phe
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<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1A
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cctcagacac ctcaggattc tagacaggtg ctggccctgg ccaagaaaac cctgacaaat 240
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tggaagtccg gcaatgcctg cacacctctg agatgcccta gcagaagccc tgccacattc 360
ctgacagccc tgaatggctg gcacagatct ggcctgagag cccagatgcc tagctcttgg 420
tctagcagcg gcagaacact gaagctggcc cctctgcaag tgaccaccac tctgaagctg 480
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gtgcagatcc ccacacacac ctgggagccc gattacttcg tgtccctgcc tatgatgttc 600
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cggagcaaga ttgaggcctc tcctatcggc tctatcgcca gctctcctgg acatcctctg 840
ggacctacac tggccatcag attcatcagc gcccctcagc ctagcagctc tacagtgaca 900
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atgggcggca acagatccat ctgcctgacc agaaagcgca agagagagaa gcggagccag 1020
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aagctgagaa gcccctggat cttcaccaag tgcgagatct gcgtgaagaa caccgccatc 1140
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agaaggcctg gatggaaggg ccaccataga gtggtgttct ctcaccatcc tagcggcagc 1260
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ctgccctgta aagtgaccga gagcagctcc agcttcttct acaccagcga caggacccct 1680
ctgagcatca gcagaccaac cagcagagct agacagagct gttgtctgcc cggactgaca 1740
caccctgctc accaacctct gggcagcatg agcactagaa gagagatgcc aagccaggcc 1800
acaccttctc cacctggacc ttggagagcc gctctgggca aagaagtgaa gagatcccag 1860
agcaagctgc gcctgagaaa cacaagccct ggggagaaga acgatctcca gctgttcgtg 1920
atgagcgaca ccacctacaa gatctactgg acagtgatcc tgctgaaccc ctgcggcaac 1980
ctgcacctga aaacaacatc actgcagcgg ccacctcgga gcatcctgtc tctgaatgga 2040
atctgggaag tgatgccccg gacactggaa ggctgcatca gcgtgaagga tcacagaacc 2100
agccagaacc acagcaagtg catcaccgaa tgtgtgcgga ctgccctgaa cgtgtccaag 2160
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tgtctgaccc ctagaaccag cgccgccaca aaagctctgc ctagacagac catcagccag 2460
cggaggccta ttcagacccc acctggaaca tctctggcca tctggggcag aacaagactg 2520
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gatgtccctg actatgcgtc c 4641
<210> 1124
<211> 4623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2A
<400> 1124
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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tcc 4623
<210> 1125
<211> 4638
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3A
<400> 1125
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4A
<400> 1126
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ggcatcaccg acgtgaacca ttgggcccag cctaagccat ctcctagcaa aggcaccggc 2220
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aagcctagag acatctgtcg gatctccaac agaaagaccc ggaaggccgc cagagagaag 2340
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gatgtccctg actatgcgtc c 4641
<210> 1127
<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1B
<400> 1127
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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<211> 4623
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2B
<400> 1128
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cagaacaaga ggaacaagaa catcaagcgg gtcaaccaga agaagggcaa catcaagagg 3720
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<211> 4638
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3B
<400> 1129
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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tccggcaagg gaaagaacag cccctgctgc caaaagaaac tgcgggtgca gaaccagggc 2100
catctgctga tgattctgct gcacaatgac cgggtgttcc tcgtgaagat cggcgagaag 2160
ctgaagcact gtttcaaggc ctggggctcc agacggaacc ggcggtacag aaagatctac 2220
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cacctccagg tggtcaccaa aacagtgacc gccacaacag ccgacggcca gagaatgcgg 2340
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<210> 1130
<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4B
<400> 1130
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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<210> 1131
<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1A
<400> 1131
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ctcgccaccg gtctgcacct ccacagacag atttctctgc ccctgagagg attcctcctg 4860
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<211> 5232
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2A
<400> 1132
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3A
<400> 1133
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
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<400> 1134
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ctgaacggaa tcgaggccct gacagccctg tttacctgta gaaccgcctc catcagcgtg 4380
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atggtgcacc ggtggatctt ctccaatcag ctgaccgtgc agatgctctg cctgcctctg 4500
ctgacccctg acaccagatg gatctttagt aatcagctgc agacagtgca aatgctgtgt 4560
ctgccacctc tgaagcaggg cgagagaatc atttggccac tcggcggctt tcagatcccc 4620
aatttcttct ggtccctcgg catcggacac actggcgcat ggtggcatac tggtagaagg 4680
cggagagagt ggggcggctc taccgtgtct agaagcccac tgtggatcag ctccatgatc 4740
tacctgagag gcatggcctt cgccagcgac agctccatca gaaccaccag agtgtcctgg 4800
tgtcggagat gtggcgccaa gtctgccgca gcctcttctt ctccactgtg ggattgcagc 4860
accacaaccg gcacacacca cggatgcctg tgggagatcc ctagcgttac cctgctggct 4920
aacctgcacc tgtgctacta ccactctcag agcaacagaa acaagagccg ccagatggaa 4980
tccctgggca tgaagctcca acttaaaaag aaagtgaacg cctgcagcac ctacacaccc 5040
cacatctgca gacacacctg tcgcgtgaac gccgtcgagg aactgcactc tagaaggatg 5100
tccgtgcgga tcgtgaaaaa ttgggtgtcc tgctgctacg tgcggctgtc agctgtggga 5160
ctgtctactt ggagcgctct ggacaacaag atcatctgca agggccacag aatcaccggc 5220
tacccctacg atgtccctga ctatgcgtcc 5250
<210> 1135
<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1B
<400> 1135
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
ctggcgggac aggcaacaac tgcgtatttc ttgtatcagc agcaaggaag actggataag 240
cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
ccaaagcccg tctccaaaat gaggatggcg acaccgctcc ttatgcaagc ccttcccatg 360
ggggctctgc cccaagggcc aatgcagaac gctacaaagt atggaaatat gacagaggat 420
catgtcatgc atttgcttca aaacgctgat ccccttaaag tttaccctcc tctgaagggg 480
agctttccag aaaatcttcg acatctcaag aacacgatgg aaacgattga ctggaaggtg 540
tttgagagct ggatgcacca ttggctcctg ttcgagatgt cccggcattc tctggagcaa 600
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tctagctctg gcagaaccca gcggaaggtg gtcaagaatc ctagccagcc tgtgcctctg 900
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cccatgagcc tggcctgtag catcaccgtg tctttcgtgg gccagatcag cacactggtg 1080
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cctgcatctg gcagagcctc tagaaagacc tggcagagaa ggctgagagc ctgtagagct 1380
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cagctgcctg ccagctctcc taccaagtgc gagatctgcg tgaagcgcag acggcggaga 1620
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ctggaaggct gcatctccgt gaaggaccac agaacaagcc agaaccacag caagtgcatc 2520
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gcacatcctg tgcctgtgct gtctggatgt cacctggccg tcagaacctc catgctgaca 4260
ctgctgccta tgctgaagct ggccccactg caagtgacca ccacactgaa gctgatcctg 4320
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ctgcgcctga gaaacacaag ccccatcgtg ttctttctgg ccccatactt ccccagacgg 4500
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aggcgcaaaa ggcggagaat gacaatgatg acaaggcgga ccctgctgac aaagaaaacc 4620
tgtctgaccc ctagaaccag cgccgctacc aaagctctgc caaggcagac aatctcccag 4680
cggaggccta ttcagacccc tcctggaaca tctctggcca tctggggcaa ccagcagctg 4740
aaatggaccc ctcacatcct gaagtccgcc agcagaaggg ccagacctac cagctgtagc 4800
acctgtagaa tgtggtggat cgccaaaaag cggatcaagc tgcggcggaa cagaaccaga 4860
ctgacactga caggcacaag aagcagcggc accagagctt ctccatccgc cgtttgcctg 4920
tgttgctgga cctgtccttc cagaagcttc ccagccgctt ctccaagcgg attgagagca 4980
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<210> 1136
<211> 5232
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide encoding the hinv- and ha-extended poly-fsp
polypeptide 2b
<400> 1136
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
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cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
ccaaagcccg tctccaaaat gaggatggcg acaccgctcc ttatgcaagc ccttcccatg 360
ggggctctgc cccaagggcc aatgcagaac gctacaaagt atggaaatat gacagaggat 420
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ttcattctga agcagcccct ggacctgaag atctccaaga ccttcatgct gcaagctcac 2280
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tctgctccat ccgctcagca gtctctgaca gctagccctc agattatgca gcggatgagc 2400
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tccctgcggg accccagcta cagatccatc ctggaatacg tgtccaccag agtgctgtgg 2820
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attcaggtgc tgctcgtgga caagcacaag tactttctgt tcggcagagc ccgcaaccgg 2940
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aggctgtttc atcctcggct gctgacaaga aagaagcccg gcaagttcct gcctagcaga 3060
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acagccatgc ctcagatgca actgcaggcc ctggccatgt gggagaaagg ctgggataag 3240
cggaagagaa tgaagaccgg cgccatccaa gagaagggcg ctattcaaga gaaaggggcc 3300
atgaccaagc ggatctgcgt ggtcaatttc gaggcctgca gagagatgga aagcctgagc 3360
gcccctgaga agattaccct gtttgaagcc catatggccc ggtgcacctc catcaatgtg 3420
ctgtgtgtca gagcctctct gatcgagaag ctgatgaaag aaaagcgcaa gatgaagcgc 3480
aaccaggtgg catccccaca aattatgcag aggctgttca ttaagggcta ccagaacaac 3540
cacttcacct tccatctgca aaacttcgcc ttcttcagca gcttcggcaa caacaagtac 3600
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cagcacggcg gcatcttcac ctttcggttc tgggtcgaaa agctgagctg gaacatctgc 3720
aagaacctga gcctgtacct ggataagttc gtgcagcggc tgctgtacgt gtacatcatc 3780
gagacaaacg tgttcgtgct gaacctgttc cacgtgccag tgaaccagat cttcatgatg 3840
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cctcctgctg gcgccgctga ggctacaaac accagaacta gaagcagaga gtcccagcgg 4680
ggcagaatgc tgacttggag aagtagtctg tggctgcagg gcaccagatg ttttacaggc 4740
gtgcggacaa gcagcggaag ctgtggcaga gcttgtagct gcggaagagg ctgtggaacc 4800
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tccgcctacc tgggcagaac tctgctggtc acctgtatcc tgtatcaccg gtggatcgtg 5040
acctccatgt gccagtctca gagatggctg accagcacca caagcagatc cagcgctctg 5100
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gactatgcgt cc 5232
<210> 1137
<211> 5247
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3B
<400> 1137
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
ctggcgggac aggcaacaac tgcgtatttc ttgtatcagc agcaaggaag actggataag 240
cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
ccaaagcccg tctccaaaat gaggatggcg acaccgctcc ttatgcaagc ccttcccatg 360
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catgtcatgc atttgcttca aaacgctgat ccccttaaag tttaccctcc tctgaagggg 480
agctttccag aaaatcttcg acatctcaag aacacgatgg aaacgattga ctggaaggtg 540
tttgagagct ggatgcacca ttggctcctg ttcgagatgt cccggcattc tctggagcaa 600
aagccgacgg acgcacctcc caaggaaagc ctggaattgg aggacccgag tagtgggctg 660
ggcgtcacaa agcaagacct gggacccgtg ccgatgggag ctgctgctgc ctcttgtcag 720
tctcctcctt ctcctcggga aaccacacct agctccgacg ccaccagacg gacaagacca 780
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cggcggaata gcagaagggc tacccctaca agcaagggca gcctgagaag aaagtacctg 960
agagtgcggg gacctcctct gcacacccgg aacatcagaa agctgatctg gaccaagcag 1020
cggagcttcc tgtctctgtt ccccaagctg agagccaccg agcagatgac caatgtgggc 1080
tgctctatcc ctcacgtgcc caaagccaca gccgctcact ctgtgacagt gaaactgcag 1140
ctgcccctga ccttcagcac cctgctgtgg gatagcagac acaccatgag cctgagcaac 1200
atcctgatga agttccggct gcagtctagc ccattcctgg ccagatcctg gaacaccatg 1260
cagtggaaca acaagaaaat ggccatgacc gtgatcgctg gcgcccacca ctgtcagtac 1320
aagctgacct acaccaaagt gtggaagatg aactggaaga aaatgatgat cggcagccag 1380
catctgctgt tcagccctct ggatagcagt cccctgcagc tcctgctgca ccctcacggc 1440
aagagatgca acccttgctg cagactgacc tggatgagcc agaacaccag aagcaccaac 1500
ctggaaaaga accccagcct gaagaagcag agccagcgga gaggaaagct gagcgccttt 1560
agcggcagaa tcctgcacca gccagaaatg gccgccatga gactgatgcc caagttcctg 1620
aactccacca acagctggtg gaccctgacc acactgagct tcgtgctgat cgaggaagcc 1680
agacagccca gcagacctac cggcagaaca cctaccacca gactgatggc ccctgtgggc 1740
agcgtgatga gctgttctct gctgacccag ccttctccag ccagcgcctg tacaatgcct 1800
ccactgctgc atccacagtg ggcccctcat agtgctggac tttctccagg cgcttgcaga 1860
cctgcctgca cctgtatcag catgaccacc atcagcaggg ccacatgggg cccagtgtac 1920
tacgtgtgca accggatgaa cgtgtccagc gtgctgaagc ccttcctgtt caccgtgcct 1980
atcgaggaca tgagagagtg caccctgggc agaaacagaa tgaatgtgtc ctctgtgctg 2040
aaaccctgtc tgatccctgt gccaatcagc gagaagaaga ggaagctgcc caacatcgag 2100
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aagcaccctc tgatcttcag aatcaacctg cggcggcagg gcaagaccaa agatggcgtt 2220
gtgcagagcc tgggcttcct caaccagcag atcatcctgc agaaagagtt cttcatctgc 2280
ctgctcatgt tcatcaagcg gtggaagcct gccgccacca agagcagaaa gaagggccac 2340
accaagaaca gacggaaggc caagagaaag ccccagatct acctgttctt cctgaccgtg 2400
tgcggctttc acctgaaaaa gaccagcgcc aagtggctga agaagtccac caagtccaga 2460
tccaacggca tggaagcttg cggcacacac cccactccta gactgagctg cctgagagtt 2520
agatgcggcg gctggctgtg tggctggaca cctagaggta gaaagtccgg cgtgatgaag 2580
tgctgggatc tgtgccccgt gcacaagaag agaggcctgt tcagactgga ttttcacccc 2640
agaagcagct ccggcaaggg aaagaacagc ccctgctgcc aaaagaaact gcgggtgcag 2700
aaccagggcc atctgctgat gattctgctg cacaatgacc gggtgttcct cgtgaagatc 2760
ggcgagaagc tgaagcactg tttcaaggcc tggggctcca gacggaaccg gcggtacaga 2820
aagatctacg gcgagctgaa gatgtccctg caggccttcc tgatccacct gagaaaggtg 2880
gacacccacc acctccaggt ggtcaccaaa acagtgaccg ccacaacagc cgacggccag 2940
agaatgcgga gactgaagtg caaggcctgc cggctgagat gggccagacc tgaacctgct 3000
gctcaggccc ctcctaagag ccactttcca cctcatccta gcggccccag cagaacaagt 3060
agcctgcagc tgagaagcct gttctttagc cactgcctgt gcagccagaa gaaggaccct 3120
gccggcaagc tgaaaaagct gctgaagaaa agcagccagc tgcggagaag ctggcgcaat 3180
gtgtccagaa tcagcacccc tcctccactg atcctgtggc ctcaagctgc tcctgtgtcc 3240
gtgatcacca tgaagctgtg ggagaagcac ttcaagggcc tgaattggaa cctggtcgtg 3300
tggattctga acctgaagat gatgacctac atggaaatgc actacggcca tcaggcccca 3360
caggtggcaa tgctgcctaa gctgctgtgc agacagatgc tgcccactct gagcacactg 3420
cagcagagac atcctcaggg cccttgtcct cctcctgtga cacctctgag agtccagtct 3480
gtcctgctgc tgggagtgcc tcagacagcc agaggaccta gaagaaaggt cctgatggtg 3540
ctgtggctgc ccgccaatca gtctctgcag aaaagccagg ttttccagtg ggtgctgcgg 3600
acagaggtgg cccctagatg tcctagatct gccgtggaca tcagccccgg acctacatct 3660
cctagcctgg cctcttgtgc ctctgtggcc attggaaagc tggcactgct tggcgcctct 3720
gctccttgtg gtgctgctgg cgctagagag gccggaagat ttgctgtgct gggcaccatg 3780
gtcatgaagc tttgtttctt ctacctgctg taccggctgc gcatcccaag cctgaggaag 3840
tacagacagc acctgaaccg gaagctgcac ctgacaagat cctgcctgat cgatctgacc 3900
atgatgatgt cccagaagct ctggaagaac cagcggaaga gaatccctct gccatctcca 3960
cggcaacatc tgctgccaca gtaccctctg cacccacctc caccttgtct gctgttgctg 4020
caccatagac accacctggc ctttctcgag atggcctgta gctctcagca cacccacagc 4080
atcaagatct ggatcagctt cagccatgaa gtggaccctc caggcagcgt gtggatactg 4140
ccttgcgatc tgcctcggat gctgccaatc tcttcacccc tgcacagacc ccagatgcct 4200
ttctggacct gcacctttcc tgccacaacc tggggcacat gggagacacc ttctacatgg 4260
ggctggcgga ctttcagagg cgctagcagc agcacatccc gggacagcag atccttcttc 4320
acctctgctc accctagcag gccctgcaga atgagactgt accagtgcaa gaagaagctc 4380
ctcctgaaac tgctgaccac caccacaagc agccccagaa gatcccctgc tctgagagca 4440
agaggcggca ccacaatcgg cgaagtgacc agctgtacca acctgagcgt gcccatgatg 4500
ctgaccatcc tgatttggaa gcgggtgttc atcctcctgc tgagcgataa gaagggcgcc 4560
aagaagatca ccttcctgcc tattcctcca cacctgagac accctctgct gctgttcgag 4620
aagaaacggc ctgagtggct gagcatggac ctggacggaa tgctgacagt gatcggccag 4680
ggactcgtgg gcatgacccc tagagatctg ggaacagtgg caggcgccac cgctcagatt 4740
cagcgaccta tccaggtgca gactggcggc agactcagaa gaaacctgca gagaaacctg 4800
aaggtgctcc aggtgtccgt gtacagcggc aacctgctgt cctttagcag acggggcatg 4860
aagtctagcg tgcggctgaa aaaccgcgag tgggagaaac ggaagcagat tctcggaggc 4920
ggcggaaagt acaaagagta cttcctgaag cgcatcctca tccggaaggc tatgacagtg 4980
ctggccggcg acaagaaagg actgggcaga ttcatgagat gcgtgcagag cgagacaaag 5040
gccgtgtctc tgcaactgcc tctgggaaga aacatggaac accggttgac catggacagc 5100
gccctgagcc tgacaaagag agagggaccc gagacactca aaaagaaata cctggtccag 5160
caccagatga agtgtctgac cgccgtggat tgtctgcagg ctttttggga catgggctac 5220
ccctacgatg tccctgacta tgcgtcc 5247
<210> 1138
<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4B
<400> 1138
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
ctggcgggac aggcaacaac tgcgtatttc ttgtatcagc agcaaggaag actggataag 240
cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
ccaaagcccg tctccaaaat gaggatggcg acaccgctcc ttatgcaagc ccttcccatg 360
ggggctctgc cccaagggcc aatgcagaac gctacaaagt atggaaatat gacagaggat 420
catgtcatgc atttgcttca aaacgctgat ccccttaaag tttaccctcc tctgaagggg 480
agctttccag aaaatcttcg acatctcaag aacacgatgg aaacgattga ctggaaggtg 540
tttgagagct ggatgcacca ttggctcctg ttcgagatgt cccggcattc tctggagcaa 600
aagccgacgg acgcacctcc caaggaaagc ctggaattgg aggacccgag tagtgggctg 660
ggcgtcacaa agcaagacct gggacccgtg ccgatgatcc agaagaagaa gcagaagtcc 720
aacctggacc tgcagcacca gcgcagacgc aaaaagaaga aggacaaggt cgagatccgg 780
aatcggagcc ccaaggccaa tagcacagag tgtcagggcg agcacagcag agagcagaac 840
ctgctgaatc tggtgcagct gaaccctcac agccctcacc acagaaagga cgaagaggac 900
caccagaagc ggcaccacca ccacaatcaa aagaaaatga gcgtgatggc caagaagtcc 960
cagcagcctc tcggacaggc ctttggctct ctgtgtcagc tggtgtccgc cgatttcagc 1020
gcccctcaag tgaccagact gcggagcctg aaccatctgc tgatcaacga gggcaacaac 1080
cactggccta gagtggaaat gcctaccggt tggctgctcg tgggctacaa caccagaaac 1140
acagcccaga atcctcggct gcagcagcac ctgaaacact ggcagcagtg caccagagcc 1200
agatggtgcc aagagccttg tcagaccctg accttcttcc atttcttctt ctttttcaaa 1260
acggtgtccc tgtgctgccc cggctggtct aaaggacaac ctcctccacc tggcctgaag 1320
ccttctagcc tggcttctca ggtggccaga accacaggcg tgtaccagca cgtgtggctg 1380
atctgcttcg tgttcttcgt gtgcgtggaa accggcttct gtcacgtggc ccaagtggga 1440
ctcgagagac tggtgtctct gagcggcatc accgacgtga accattgggc ccagcctaag 1500
ccatctccta gcaaaggcac cggcatgaac agacccatcg gcctgagagt tggcaaaggc 1560
gtgtgggcca gactgagagc ctccgtgtct ttctggaccc tgctgcctac aacaggcgtg 1620
cggacaagag gaagccctct gagactgaca ctgtggcctc cacggaacat cctgaacagc 1680
ctgcctagca gcatggaaat cgccgtgctg caagagaacc gcaagaccag aaaggccgcc 1740
agagagaagc acagaaagac cgacaacctg cacctgtgct actaccacag ccagagcaac 1800
cggaacaaga gccggcagat ggaaagcctg ggcatgaagc tgcagagccc tctgtgggat 1860
tgctccacca caacaggcac acaccacggc tgtctgtggg agatccctag cgttacactg 1920
ctggcctgca gagtgaacgc cgtggaagaa ctgcacagca ggcggatgtc tgtgcggatc 1980
gtgaagaact gggtgtcctg ctgttacgtg cgcctgtctg ctgtgggcct gtctacttgg 2040
agcgccctgg acgtggtcat caacctgaag cggctgcaga agttcagcca gaagtctcag 2100
caccactgcg ccctgagaaa gatcgagtgg gccacaaagc tgagcctcgg cggaaaagct 2160
ggaccccagg ctcaagagaa ggccaacgcc aagaagatgc ccttccagcg gtggatcttc 2220
agcaatcagc tgaccgtgca gatgctgtgc ctgcctattg aagccctgac tgccctgttc 2280
acctgtcgga cagccagcat cagcgtgaac atcagcaccc tgatgagcat cctggaagcc 2340
cctctgtttt ttcacggcga cctgtgcgag gaaaagaaga acggccggat cagcagccag 2400
gctcctctca gactttggtc ttggtgcggc acaagccaga cctactttgg cagcaccgcc 2460
aagaaaagcc ccaccagctt ttgctgcgag tggggaggac aggctcaccg gcagagaaat 2520
accggaatgg aaatcctgct gtggattctg ctcaagatgg aaattcagat cttcaagatt 2580
tgcctgggcg agatgcagct gtgcacctac acaccccaca tctgcagaca cacctgtaga 2640
ggcggaccta gcgccagcga tagatgctgt agctgtagcc ctagcggctt cagcgccgga 2700
agaggcagat gtccagttca gggatgtctg cggcctcaca gagtgcagct gctgagaaga 2760
tggggccctg gatctcctgc tggccagaga ctgtctaagg gctttcagct gctccgttgg 2820
tggggaccag gatctccagc tcctgagcct agaaagggcc catttccacc acctgatcct 2880
ccatggcctg tgaccgctgt gacagtgatg gctggctctg tgcctagcgc tcagtctgtg 2940
gatgctctgg aaagccctgg acctctggca ctggaaggac ctagcagccc cagaaacctg 3000
ctctggcggg aaatgagcat cttcctgcct ggcatcttca cctctcggat tctgaacctg 3060
caagtgctga agaagatcct gcggagcttt atgaagctgt accactctct ggtcatgtgc 3120
ctgcggctgc ggaccaagct ggaaaaagct ctgagcgctc tgttcatctg gccccagcac 3180
agctacaagc agaggcctcc tctgcagcct gtgcaggtcg tgctcagact gggaaacctg 3240
cctccattct tcagaggcag cgaggtgccc tttcctagac cttgccggac caagatgctg 3300
aaccagaagt gtctggcccc tttcatcaca cacccattcg cctctcagcc cctgggacaa 3360
gagatgccca acaacaccca gatcagactg ctgaagcccc tgctgacccc tgacaccaga 3420
tggatcttct ccaaccagct gcagacagtc cagatgctct gtctgccacc tctgaagcag 3480
ggcgagagaa tcatttggcc cctcggcggc tttcagatcc ccaacttctt ttggagcctc 3540
ggaatcggcc acactggcgc ctggtggcat actggaaggc ggagaagaga atggggcggc 3600
tccaccgtgt ctagaagccc actgtggatc agctccatga tctacctgag aggcatggcc 3660
ttcgccagcg acagctccat cagaaccacc agagtgtcct ggtgcagaag atgcggcgcc 3720
aaatctgccg ctgcctccag cctcaagaag aaaccccggg acatctgtcg gatcagcgac 3780
tctaagaaga tgacccagaa gcgcgagagc accctgggca atttctggat gaagctcctc 3840
cagctgccag acaagaagaa gaagtctacc gaaaagacca agatcatcaa gaagatgaag 3900
aaacggatca tggtccacat gtgcagctcc ctggctctgc caacaggcct gacatctctg 3960
atcctgccaa gcagcgatct ggccgtgctg atctctagct ccaccagcca ctttctgatg 4020
cggagcccag tgctgcctag ctccagactg acttgtgcct ctccacagct gcccagaatg 4080
tggacctggt ccagctggct gaagtggctg aaaaactgga agcggttcaa gcttaaaaag 4140
aagtacatcc tggccatgac gctgaccctg aacgggcatc caagaaccgc ctctatcacc 4200
ctgcctacca ccagcctgaa gggctctaga accagctgtt gccccagatc tcaccccaga 4260
ctgcctagga caaagtggcc tctgcagtgc ctgctgcaca gcctgggaac aactggaaca 4320
ctcgtgtggg aaaggggcgt gctgcagatg agaagtctgg aagctcactg ccctctgcag 4380
accttccacc tccaccactg tagaactcag cccagctctt gccctcctgc atggattctg 4440
taccaaggac agtggagcgg agccgtcgtg ggacttagac ctgtggctca ccatctgcca 4500
agacctattc agggcctgca ctgcccacag gctccacatc aaccagctct gtcttggggc 4560
aagtggcccg tgggaatgac aggacctgcc agatgttgcc ggtggcctag acgggaactc 4620
aaaaagaatc tgctgctccc ctgccggtgc agacgcgagt atagagtgac aatgggccaa 4680
gccttcggca gctttagcgc cgactttagc gctccccagg tgttgaagaa gaatcggaag 4740
cagaacaaga ttatctgcaa gggccaccgc atcacaagcc tgatcctgag ctttcagcgc 4800
gtgaaactta agaagaaagt caacgcctgc tctcccgcct gcacctctaa agcctggact 4860
cccagaaagc tcgtggggag agccgtcaga agaaagggca tcatctgtat caagaatatg 4920
ttcctgcagc ggaagggttt cctgaacctg agccacgtgg aaaagttcgt gcctccttct 4980
cctcctctgg ctctcggccc tagaatgcag ctctgtaccc agctggcccg gttcttccct 5040
atcacacctc ctgtgtggca catcctggga cctcagaggc acaccccttg tcaaaagaag 5100
gtgccctccg ctagcccatg gggccttaga ccatctcctt gcctgagctg gtcctccaga 5160
attgtggccc ctggacacgc cctgagctgt cggactagaa gaagatggtc cagcaagggc 5220
tacccctacg atgtccctga ctatgcgtcc 5250
<210> 1139
<211> 4690
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 1A
<400> 1139
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
ctgctgctgt gtggagcagt cttcgtttcg cccagccagg aaatccatgc ccgaaccgag 120
atccagctga ccatgaacga cagcaagcac aagctggaaa gccccgctct gaaacaggtg 180
tcaccagcct ctccacctac tcagcagcct cagacacctc aggattctag acaggtgctg 240
gccctggcca agaaaaccct gacaaatgcc tccagagccg gacagtttcc tgtgtggcgg 300
agaacaagca gaggcatgag cctgcagtgg aagtccggca atgcctgcac acctctgaga 360
tgccctagca gaagccctgc cacattcctg acagccctga atggctggca cagatctggc 420
ctgagagccc agatgcctag ctcttggtct agcagcggca gaacactgaa gctggcccct 480
ctgcaagtga ccaccactct gaagctgatc ctggtcatgc tggaaatcgt gaccgagcgc 540
tccctgctgt actccagaat gtgtctggtg cagatcccca cacacacctg ggagcccgat 600
tacttcgtgt ccctgcctat gatgttcagc tgggccacac agtcttttcc cgtgggcgcc 660
gtgtttctga ccagacctgc cattccttgc tgcagctgta ccagccacag caacccttgg 720
agccagagca atcagcagct gaagtggacc cctcacatcc tgaagtccgc cagcttcgac 780
aagaaaggct tcgtgatcct gagccggcgg agcaagattg aggcctctcc tatcggctct 840
atcgccagct ctcctggaca tcctctggga cctacactgg ccatcagatt catcagcgcc 900
cctcagccta gcagctctac agtgacagct gcccctagcg gccagtactt tatcgccaag 960
aagcggatca agctgcggcg gaacaatatg ggcggcaaca gatccatctg cctgaccaga 1020
aagcgcaaga gagagaagcg gagccagaag tccaggcaga accatctgca gctgaaaagc 1080
tgcagacgga agatcagcaa ctggtccaag ctgagaagcc cctggatctt caccaagtgc 1140
gagatctgcg tgaagaacac cgccatcctg gctatcaccc tgatcacccc tcaggaccct 1200
catctggacc ctgtgtgtca ccctcataga aggcctggat ggaagggcca ccatagagtg 1260
gtgttctctc accatcctag cggcagcaca aagagccact ggcagcaaag agaacgcgga 1320
ggcggcagac gcgagaagaa gggatgtaga gaacagcgga aggtggtcaa gaacccctct 1380
cagcccgtgc ctctgagaaa cgatggcatc accaacggca acgactccac cagaagctgc 1440
tccatcagcc tgaagaaaag cctggaaaag atgcccctga tgcggagagc cagacctacc 1500
agctgtagca cctgtagaat gtggtggaag ggcaagaaac ggcggaaaga aatcgtgcct 1560
atgagcctgg cctgcagcat caccgtgtct tttgtgggac agatcagcac cctggtgctg 1620
gatgtgtcta gcatcagcca ttggcggctg ccctgtaaag tgaccgagag cagctccagc 1680
ttcttctaca ccagcgacag gacccctctg agcatcagca gaccaaccag cagagctaga 1740
cagagctgtt gtctgcccgg actgacacac cctgctcacc aacctctggg cagcatgagc 1800
actagaagag agatgccaag ccaggccaca ccttctccac ctggaccttg gagagccgct 1860
ctgggcaaag aagtgaagag atcccagagc aagctgcgcc tgagaaacac aagccctggg 1920
gagaagaacg atctccagct gttcgtgatg agcgacacca cctacaagat ctactggaca 1980
gtgatcctgc tgaacccctg cggcaacctg cacctgaaaa caacatcact gcagcggcca 2040
cctcggagca tcctgtctct gaatggaatc tgggaagtga tgccccggac actggaaggc 2100
tgcatcagcg tgaaggatca cagaaccagc cagaaccaca gcaagtgcat caccgaatgt 2160
gtgcggactg ccctgaacgt gtccaagaag agactgccta agctgatgaa gaagaaggac 2220
agcaccatct tcatcaacaa agtgcgccag aacttcaagc gcaacttcaa gaagaagaaa 2280
cccctcactt tcagccccag cagacggatg actcggagaa ccatgacaac caccaaaatg 2340
atgatgatgc ggcggaccaa gcggagaagg cgcaaaaggc ggagaatgac catgatgacc 2400
agacggaccc tgctgacaaa gaaaacctgt ctgaccccta gaaccagcgc cgccacaaaa 2460
gctctgccta gacagaccat cagccagcgg aggcctattc agaccccacc tggaacatct 2520
ctggccatct ggggcagaac aagactgacc ctgacaggca ccagatccag cggaacaaga 2580
gcctctcctt ccgccgtgtg cctgtgttgt tggacctgtc caagcagaag cttcccagcc 2640
gcttctccta gtggactgag agcacctgtt ggagcccagg ctcctcctga agtgacactg 2700
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caagttcgag ttggagctgg aacaggcgga ggacctgctt gtgttcctgt ggctgaagct 2820
tctacaggcg catggacagc tgaaggcgcc gctggaacaa gatgtagagc ctctagagcc 2880
ccttgccgcc aacttcctgc tagctcccct accaagtgtg aaatttgtgt gaagcgcaga 2940
cggcggagaa agagaagcag ccagtctaga agccccgtgc ctaaaaagcg cgagaggatg 3000
atgctgcctg tgcgggccag aacagctaga tctgcacttc ctcagggcag agcacctctg 3060
gaagggatgc tgcttcctag agcactgcct agcctgctga gcagaatgcc tgccagaaga 3120
gagtcccggt tttggctggc tctgcaggca cttggactca gacctccaca tctgcctagc 3180
tgtcatcctc tgcctcaact gttgggccct ccacctcctc atcaggcccc aatgacactg 3240
aaggccctgg ttaagacctg gacacagttc cgcaactacc ccagagccga caagaagaat 3300
gtccggtcta ccgccttctt cctgctggac atcatcctgg gcgattgccc aagaacaatg 3360
gccggacctt ctgcctctct gcatcctgca tctggcagag cctccagaaa gacctggcag 3420
agaaggctga gagcttgtag agcaggcgga cctgctggat gggctagaca ggcctatcct 3480
agactgaaaa ccttcggcgt gcccctgggc tctattctgt gtctggccgg cagcctgtcc 3540
acaatgatga tcattagcac caccagacaa gagtgcggca ggcgggcttc tgtgccttgt 3600
agacctatga tcggaagcgc cagaccagga ccttggcgga catctgctat gcctagtgcc 3660
atgggagtcg ccctgcctac ctcttgtgaa agcggaagat ctcctcctgc caccggcgga 3720
agaatgccag gatctcagtc tatcatgatg agctggatgc ctccactggc tccatgtgcc 3780
gcttgtccat gttctcccgc tcctacactg tgcccagcac atcctgctag agcaccaaca 3840
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ctggccgtca gaacctccat gctgacactg ctgcccatgg aagccaaaaa gagcatgaag 3960
cggtccaacg ctaagaaaat ggaagatatg atctgggaga gccggctgcc actgaggcca 4020
caaagaggac ctagacctct gcacagatgg ctgcagcaga caaccggctg tagccagagg 4080
cggatcgtgt tctttctggc cccatacttc cctcggcacc ctcacagatc tccaccaaca 4140
tcttgcccac ctctgctgga agctttccca ctgccaagag cttctctgag ggccacagtg 4200
ccaagacata gctctgttct cgccaccggt ctgcacctcc acagacagat ttctctgccc 4260
ctgagaggat tcctcctgca ccaaccactg ccaggacagc atctgtggct gtctcacaga 4320
ctgaggctga gactgcccag gacacagcca tctttgcctg gaccatgtgc aagcctgctg 4380
tccacactgt ctcagccacc acctcaggct ccatctcaag tgtggactgc cgctacactg 4440
agatgtcctg ctgttcctgc agctgcctgt cctcctgctc tgagatccat gcctaagagc 4500
cggaaccagg tgctgttcag acggaatctg accccaagcc agctgagaac actggcccca 4560
ccttatatgc tgctgcccca gtctctgtcc cagagcctga gtagaaagca gatccctagc 4620
cagtccatgc tcgtgggcta cccctacgat gtccctgact atgcgtccta aaggcgcgcc 4680
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<210> 1140
<211> 4672
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 2A
<400> 1140
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
ctgctgctgt gtggagcagt cttcgtttcg cccagccagg aaatccatgc ccgaagaaag 120
atgcagagcc tgaatcaccc cagcagactg accaatggct ctcctccact gcacctgtgc 180
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 3A
<400> 1141
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<213> Artificial Sequence
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<211> 4672
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 2B
<400> 1144
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 3B
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 1A
<400> 1147
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 2A
<400> 1148
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cctccagctg gcgccgctga agctacaaat accagaacca gaagccgcga gagccagagg 3720
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<211> 5299
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 2B
<400> 1152
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 3B
<400> 1153
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<211> 5299
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 4B
<400> 1154
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg catcgacggc gctcacggag ttgccgggaa 60
gaccaaaagc ctgtgatgga cgatcagcgg gaccttattt ctaacaatga acaacttccg 120
atgcttggta ggcggcctgg agcaccagag tccaagtgtt ctaggggcgc cctgtacact 180
ggtttctcca tcctcgtgac actgttgctg gcgggacagg caacaactgc gtatttcttg 240
tatcagcagc aaggaagact ggataagctt acagttacat cccagaatct ccaacttgaa 300
aacctcagaa tgaagcttcc gaagccccca aagcccgtct ccaaaatgag gatggcgaca 360
ccgctcctta tgcaagccct tcccatgggg gctctgcccc aagggccaat gcagaacgct 420
acaaagtatg gaaatatgac agaggatcat gtcatgcatt tgcttcaaaa cgctgatccc 480
cttaaagttt accctcctct gaaggggagc tttccagaaa atcttcgaca tctcaagaac 540
acgatggaaa cgattgactg gaaggtgttt gagagctgga tgcaccattg gctcctgttc 600
gagatgtccc ggcattctct ggagcaaaag ccgacggacg cacctcccaa ggaaagcctg 660
gaattggagg acccgagtag tgggctgggc gtcacaaagc aagacctggg acccgtgccg 720
atgatccaga agaagaagca gaagtccaac ctggacctgc agcaccagcg cagacgcaaa 780
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cctcaccaca gaaaggacga agaggaccac cagaagcggc accaccacca caatcaaaag 960
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tgtcagctgg tgtccgccga tttcagcgcc cctcaagtga ccagactgcg gagcctgaac 1080
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ctgctcgtgg gctacaacac cagaaacaca gcccagaatc ctcggctgca gcagcacctg 1200
aaacactggc agcagtgcac cagagccaga tggtgccaag agccttgtca gaccctgacc 1260
ttcttccatt tcttcttctt tttcaaaacg gtgtccctgt gctgccccgg ctggtctaaa 1320
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tggaccctgc tgcctacaac aggcgtgcgg acaagaggaa gccctctgag actgacactg 1680
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gagaaccgca agaccagaaa ggccgccaga gagaagcaca gaaagaccga caacctgcac 1800
ctgtgctact accacagcca gagcaaccgg aacaagagcc ggcagatgga aagcctgggc 1860
atgaagctgc agagccctct gtgggattgc tccaccacaa caggcacaca ccacggctgt 1920
ctgtgggaga tccctagcgt tacactgctg gcctgcagag tgaacgccgt ggaagaactg 1980
cacagcaggc ggatgtctgt gcggatcgtg aagaactggg tgtcctgctg ttacgtgcgc 2040
ctgtctgctg tgggcctgtc tacttggagc gccctggacg tggtcatcaa cctgaagcgg 2100
ctgcagaagt tcagccagaa gtctcagcac cactgcgccc tgagaaagat cgagtgggcc 2160
acaaagctga gcctcggcgg aaaagctgga ccccaggctc aagagaaggc caacgccaag 2220
aagatgccct tccagcggtg gatcttcagc aatcagctga ccgtgcagat gctgtgcctg 2280
cctattgaag ccctgactgc cctgttcacc tgtcggacag ccagcatcag cgtgaacatc 2340
agcaccctga tgagcatcct ggaagcccct ctgttttttc acggcgacct gtgcgaggaa 2400
aagaagaacg gccggatcag cagccaggct cctctcagac tttggtcttg gtgcggcaca 2460
agccagacct actttggcag caccgccaag aaaagcccca ccagcttttg ctgcgagtgg 2520
ggaggacagg ctcaccggca gagaaatacc ggaatggaaa tcctgctgtg gattctgctc 2580
aagatggaaa ttcagatctt caagatttgc ctgggcgaga tgcagctgtg cacctacaca 2640
ccccacatct gcagacacac ctgtagaggc ggacctagcg ccagcgatag atgctgtagc 2700
tgtagcccta gcggcttcag cgccggaaga ggcagatgtc cagttcaggg atgtctgcgg 2760
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tctaagggct ttcagctgct ccgttggtgg ggaccaggat ctccagctcc tgagcctaga 2880
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ggctctgtgc ctagcgctca gtctgtggat gctctggaaa gccctggacc tctggcactg 3000
gaaggaccta gcagccccag aaacctgctc tggcgggaaa tgagcatctt cctgcctggc 3060
atcttcacct ctcggattct gaacctgcaa gtgctgaaga agatcctgcg gagctttatg 3120
aagctgtacc actctctggt catgtgcctg cggctgcgga ccaagctgga aaaagctctg 3180
agcgctctgt tcatctggcc ccagcacagc tacaagcaga ggcctcctct gcagcctgtg 3240
caggtcgtgc tcagactggg aaacctgcct ccattcttca gaggcagcga ggtgcccttt 3300
cctagacctt gccggaccaa gatgctgaac cagaagtgtc tggccccttt catcacacac 3360
ccattcgcct ctcagcccct gggacaagag atgcccaaca acacccagat cagactgctg 3420
aagcccctgc tgacccctga caccagatgg atcttctcca accagctgca gacagtccag 3480
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ccccgggaca tctgtcggat cagcgactct aagaagatga cccagaagcg cgagagcacc 3840
ctgggcaatt tctggatgaa gctcctccag ctgccagaca agaagaagaa gtctaccgaa 3900
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tctagctcca ccagccactt tctgatgcgg agcccagtgc tgcctagctc cagactgact 4080
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ctgcacagcc tgggaacaac tggaacactc gtgtgggaaa ggggcgtgct gcagatgaga 4380
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agctcttgcc ctcctgcatg gattctgtac caaggacagt ggagcggagc cgtcgtggga 4500
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cgcgagtata gagtgacaat gggccaagcc ttcggcagct ttagcgccga ctttagcgct 4740
ccccaggtgt tgaagaagaa tcggaagcag aacaagatta tctgcaaggg ccaccgcatc 4800
acaagcctga tcctgagctt tcagcgcgtg aaacttaaga agaaagtcaa cgcctgctct 4860
cccgcctgca cctctaaagc ctggactccc agaaagctcg tggggagagc cgtcagaaga 4920
aagggcatca tctgtatcaa gaatatgttc ctgcagcgga agggtttcct gaacctgagc 4980
cacgtggaaa agttcgtgcc tccttctcct cctctggctc tcggccctag aatgcagctc 5040
tgtacccagc tggcccggtt cttccctatc acacctcctg tgtggcacat cctgggacct 5100
cagaggcaca ccccttgtca aaagaaggtg ccctccgcta gcccatgggg ccttagacca 5160
tctccttgcc tgagctggtc ctccagaatt gtggcccctg gacacgccct gagctgtcgg 5220
actagaagaa gatggtccag caagggctac ccctacgatg tccctgacta tgcgtcctaa 5280
aggcgcgcct agcggccgc 5299
<210> 1155
<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Assembled poly-FSP polypeptide 1C
<400> 1155
Ser Thr Arg Arg Glu Met Pro Ser Gln Ala Thr Pro Ser Pro Pro Gly
1 5 10 15
Pro Trp Arg Ala Ala Leu Gly Lys Glu Val Lys Arg Ser Gln Ser Lys
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Asp Ser Lys His Lys Leu Glu Ser Pro Ala Leu Lys Gln Val Ser Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Val Leu Ala Ala Ser Ser Pro Gly His Pro Leu Gly Pro Gly Asp Cys
85 90 95
Pro Arg Thr Met Ala Gly Pro Ser Ala Ser Leu His Pro Ala Ser Gly
100 105 110
Arg Ala Ser Arg Lys Thr Trp Gln Arg Arg Leu Arg Ala Cys Arg Ala
115 120 125
Gly Gly Pro Ala Gly Trp Ala Arg Gln Ala Met Thr Leu Lys Ala Leu
130 135 140
Val Lys Thr Trp Thr Gln Phe Arg Asn Tyr Pro Arg Val Gly Ala Gly
145 150 155 160
Thr Gly Gly Gly Pro Ala Cys Val Pro Val Ala Glu Ala Ser Thr Gly
165 170 175
Ala Trp Thr Ala Glu Gly Ala Ala Gly Thr Arg Cys Arg Ala Ser Arg
180 185 190
Ala Pro Cys Arg Gln Leu Pro Ala Ser Ser Pro Thr Lys Cys Glu Ile
195 200 205
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210 215 220
Pro Val Pro Lys Lys Arg Glu Arg Met Met Leu Pro Val Arg Ala Arg
225 230 235 240
Thr Ala Arg Ser Ala Leu Pro Gln Gly Arg Ala Pro Leu Glu Gly Met
245 250 255
Leu Leu Pro Arg Ala Leu Pro Ser Leu Leu Ser Arg Met Pro Ala Arg
260 265 270
Arg Glu Ser Arg Phe Trp Leu Ala Leu Gln Ala Leu Gly Leu Arg Pro
275 280 285
Pro His Leu Pro Ser Cys His Pro Leu Pro Gln Leu Leu Gly Pro Pro
290 295 300
Pro Pro His Gln Ala Pro Phe Asp Lys Lys Gly Phe Val Ile Leu Ser
305 310 315 320
Lys Gly Lys Lys Arg Arg Lys Glu Ile Arg Arg Met Thr Arg Arg Thr
325 330 335
Met Thr Thr Thr Lys Met Met Met Met Arg Arg Thr Lys Arg Arg Arg
340 345 350
Arg Lys Arg Arg Arg Met Thr Met Met Thr Arg Arg Thr Leu Leu Thr
355 360 365
Lys Lys Thr Cys Leu Thr Pro Arg Thr Ser Ala Ala Thr Lys Ala Leu
370 375 380
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385 390 395 400
Thr Ser Leu Ala Ile Trp Gly Arg Leu Pro Leu Arg Pro Gln Arg Gly
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420 425 430
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450 455 460
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465 470 475 480
Thr Lys Cys Glu Ile Cys Val Lys Asn Thr Ala Ile Leu Ala Ile Thr
485 490 495
Leu Ile Thr Pro Gln Asp Pro His Leu Asp Pro Val Cys His Pro His
500 505 510
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515 520 525
Pro Ser Gly Ser Thr Lys Ser His Trp Gln Gln Arg Glu Arg Gly Gly
530 535 540
Gly Arg Arg Glu Lys Lys Gly Cys Arg Glu Met Pro Ser Ser Trp Ser
545 550 555 560
Ser Ser Gly Arg Thr Ala Asp Lys Lys Asn Val Arg Ser Arg Thr Arg
565 570 575
Leu Thr Leu Thr Gly Thr Arg Ser Ser Gly Thr Arg Ala Ser Pro Ser
580 585 590
Ala Val Cys Leu Cys Cys Trp Thr Cys Pro Ser Arg Ser Phe Pro Ala
595 600 605
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610 615 620
Glu Val Thr Leu Arg Ala Ser Cys Ala Ser Ser Ala Ser Lys Ala Cys
625 630 635 640
Ala Gly Leu Trp Pro Trp Gly Ala Gln Val Arg Asn Lys Val Arg Gln
645 650 655
Asn Phe Lys Arg Asn Leu Ala Lys Lys Thr Leu Thr Asn Ala Leu Arg
660 665 670
Ser Met Pro Lys Ser Arg Asn Gln Val Leu Phe Arg Arg Asn Leu Thr
675 680 685
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690 695 700
Ser Leu Ser Gln Ser Leu Ser Arg Lys Gln Ile Pro Ser Gln Ser Met
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Leu Val Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile Ile Leu Arg Ser Leu Leu
725 730 735
Tyr Ser Arg Met Cys Leu Val Gln Ile Pro Thr His Thr Trp Glu Pro
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Asp Tyr Phe Val Ser Leu Pro Met Met Phe Ser Trp Ala Thr Gln Ser
755 760 765
Phe Pro Val Gly Ala Val Phe Leu Thr Arg Pro Ala Ile Pro Cys Cys
770 775 780
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785 790 795 800
Lys Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ser Val Pro Met Ser Leu Ala Cys Ser
805 810 815
Ile Thr Val Ser Phe Val Gly Gln Ile Ser Thr Leu Val Leu Asp Val
820 825 830
Ser Ser Ile Ser His Trp Arg Lys Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln
835 840 845
Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys Ile
850 855 860
Ser Asn Trp Ser Lys Leu Arg Ser Pro Trp Ile Phe Tyr Pro Arg Leu
865 870 875 880
Lys Thr Phe Gly Val Pro Leu Gly Ser Ile Leu Cys Leu Ala Gly Ser
885 890 895
Leu Ser Thr Met Met Ile Ile Ser Thr Thr Arg Gln Glu Cys Gly Arg
900 905 910
Arg Ala Ser Val Pro Cys Arg Pro Met Ile Gly Ser Ala Arg Pro Gly
915 920 925
Pro Trp Arg Thr Ser Ala Met Pro Ser Ala Met Gly Val Ala Leu Pro
930 935 940
Thr Ser Cys Glu Ser Gly Arg Ser Pro Pro Ala Thr Gly Gly Arg Met
945 950 955 960
Pro Gly Ser Gln Ser Ile Met Met Ser Trp Met Pro Pro Leu Ala Pro
965 970 975
Cys Ala Ala Cys Pro Cys Ser Pro Ala Pro Thr Leu Cys Pro Ala His
980 985 990
Pro Ala Arg Ala Pro Thr Ala Val Pro Ala Phe Thr Pro Leu Ser Ala
995 1000 1005
His Pro Val Pro Val Leu Ser Gly Cys His Leu Ala Val Arg Thr
1010 1015 1020
Ser Met Leu Thr Leu Leu Pro Met Arg His Pro His Arg Ser Pro
1025 1030 1035
Pro Thr Ser Cys Pro Pro Leu Leu Glu Ala Phe Pro Leu Pro Arg
1040 1045 1050
Ala Ser Leu Arg Ala Thr Val Pro Arg His Ser Ser Val Leu Ala
1055 1060 1065
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1070 1075 1080
Phe Leu Leu His Gln Pro Leu Pro Gly Gln His Leu Trp Leu Ser
1085 1090 1095
His Arg Leu Arg Leu Arg Leu Pro Arg Thr Gly Glu Lys Asn Asp
1100 1105 1110
Leu Gln Leu Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr Trp
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Thr Val Ile Leu Leu Asn Pro Cys Gly Asn Leu His Leu Lys Thr
1130 1135 1140
Thr Ser Leu Arg Arg Ala Arg Pro Thr Ser Cys Ser Thr Cys Arg
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Met Trp Trp Leu Lys Leu Ala Pro Leu Gln Val Thr Thr Thr Leu
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Lys Leu Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Val Thr Glu Glu Ala Lys
1175 1180 1185
Lys Ser Met Lys Arg Ser Arg Arg Ser Lys Ile Glu Ala Ser Pro
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Ile Gly Ser Ile Met Lys Lys Lys Asp Ser Thr Ile Phe Ile Asn
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Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys Ser Ala Ser Val
1220 1225 1230
Ser Lys Lys Arg Leu Pro Lys Leu Asn Gly Ile Trp Glu Val Met
1235 1240 1245
Pro Arg Thr Leu Glu Gly Cys Ile Ser Val Lys Asp His Arg Thr
1250 1255 1260
Ser Gln Asn His Ser Lys Cys Ile Thr Glu Cys Val Arg Thr Ala
1265 1270 1275
Leu Asn Gln Arg Lys Val Val Lys Asn Pro Ser Gln Pro Val Pro
1280 1285 1290
Leu Arg Asn Asp Gly Ile Thr Asn Gly Asn Asp Ser Thr Arg Ser
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Cys Ser Ile Ser Leu Lys Lys Ser Leu Glu Lys Met Pro Leu Met
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Asn Ala Lys Lys Met Glu Asp Met Ile Trp Glu Ser Asn Met Gly
1325 1330 1335
Gly Asn Arg Ser Ile Cys Leu Thr Arg Leu Pro Cys Lys Val Thr
1340 1345 1350
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1355 1360 1365
Arg Ala Gly Gln Phe Pro Val Trp Arg Arg Thr Ser Arg Gly Met
1370 1375 1380
Ser Leu Gln Trp Lys Ser Gly Asn Ala Cys Thr Pro Leu Arg Cys
1385 1390 1395
Pro Ser Arg Ser Pro Ala Thr Phe Leu Thr Ala Leu Asn Gly Trp
1400 1405 1410
His Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln Gln Pro Ser Leu Pro Gly Pro
1415 1420 1425
Cys Ala Ser Leu Leu Ser Thr Leu Ser Gln Pro Pro Pro Gln Ala
1430 1435 1440
Pro Ser Gln Val Trp Thr Ala Ala Thr Leu Arg Cys Pro Ala Val
1445 1450 1455
Pro Ala Ala Ala Cys Pro Pro Ile Val Phe Phe Leu Ala Pro Tyr
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<211> 1501
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Assembled poly-FSP polypeptide 2C
<400> 1156
Arg Gln Ile Asn Arg Arg Lys Leu Gln Arg Lys Lys Arg Arg Lys Lys
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65 70 75 80
Ser Gln Lys Asn His Leu Tyr Gly Lys Gly Leu Thr His Pro Val Pro
85 90 95
Leu Lys Arg Thr Leu Gln Asn Lys Arg Asn Lys Asn Ile Lys Arg Val
100 105 110
Asn Gln Lys Lys Gly Asn Ile Lys Arg Lys Ser Ile Leu Leu His Leu
115 120 125
Ile Val Leu Asn Ser Pro Glu Ser Asn Leu Gln Ala His Pro Gln Val
130 135 140
Pro Ala Leu Ala Pro Gln Ala Trp Trp Pro Ala Arg Arg Gly Pro Leu
145 150 155 160
Thr Ser Ala Pro Ser Ala Gln Gln Ser Leu Thr Phe Leu Pro Ser Arg
165 170 175
Phe Pro Trp Gly Pro Pro Pro Leu His Trp Asn Ser Ala Tyr Leu Gly
180 185 190
Arg Thr Leu Leu Val Thr Cys Ile Leu Tyr His Arg Trp Ile Val Thr
195 200 205
Ser Met Cys Gln Ser Gln Arg Trp Leu Thr Ser Thr Thr Ser Arg Ser
210 215 220
Ser Ala Leu Met Trp Thr Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu Glu Trp
225 230 235 240
Thr Ala Gln Glu Arg Gly Cys Ser Ser Trp Leu Met Lys Gln Thr Trp
245 250 255
Met Lys Ser Trp Ser Leu Arg Asp Pro Ser Tyr Arg Ser Ile Leu Glu
260 265 270
Tyr Val Ser Thr Arg Val Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val Gly Ala
275 280 285
Leu Arg Ala Thr Ala Pro Ala Thr Ala Ala Pro Gln Ala Gln Thr Pro
290 295 300
His Trp Arg Ala Ala Thr Thr Ser Ser Met Ser Ser Ser Pro Arg Ala
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Glu Pro Thr Ser Ser Ser Ser Trp Ala Thr Cys Trp Pro Arg Cys Cys
325 330 335
Ser Ser Ser Cys Tyr Trp Ser Leu Ser Ser Trp Pro Pro Ala Gly Ala
340 345 350
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355 360 365
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435 440 445
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450 455 460
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660 665 670
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675 680 685
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770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
Arg Glu Gly Ser Glu Ser Asp Asn Leu Gly Leu Leu Tyr Ser Phe Pro
820 825 830
Pro Trp Leu Pro Met Arg Ser Leu Gly Glu Pro Trp Arg Ala Gly Phe
835 840 845
Gln Trp Gly Glu Ser Pro Trp Gln Val Met Ala Ser Leu Thr Gly Asn
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Val Asp Thr His His Leu Gln Val Val Thr Lys Thr Val Thr Ala Thr
885 890 895
Thr Ala Asp Gly Gln Arg Met Arg Arg Leu Lys Cys Lys Ala Cys Arg
900 905 910
Leu Arg Trp Ala Arg Pro Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Pro Lys Ser
915 920 925
His Phe Pro Pro His Pro Ser Gly Pro Ser Arg Thr Ser Ser Leu Gln
930 935 940
Leu Arg Pro Ile Pro Pro His Leu Arg His Pro Leu Leu Leu Lys Gly
945 950 955 960
Lys Asn Ser Pro Cys Cys Gln Lys Lys Leu Arg Val Gln Asn Gln Gly
965 970 975
His Leu Leu Met Ile Leu Leu His Asn Ala Arg Gln Pro Ser Arg Pro
980 985 990
Thr Gly Arg Thr Pro Thr Thr Arg Leu Met Ala Pro Val Gly Ser Val
995 1000 1005
Met Ser Cys Ser Leu Leu Thr Gln Pro Ser Pro Ala Ser Ala Cys
1010 1015 1020
Thr Met Pro Pro Leu Leu His Pro Gln Trp Ala Pro His Ser Ala
1025 1030 1035
Gly Leu Ser Pro Gly Ala Cys Arg Pro Ala Cys Thr Cys Ile Ser
1040 1045 1050
Met Thr Thr Ile Ser Arg Ala Thr Trp Arg Leu Arg Ile Pro Ser
1055 1060 1065
Leu Arg Lys Tyr Arg Gln Asn Ile Glu Ile Thr Pro Gln Arg Ser
1070 1075 1080
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1085 1090 1095
Arg Arg Gly Met Lys Ser Ser Val Arg Leu Lys Asn Ser Ile Pro
1100 1105 1110
His Val Pro Lys Ala Thr Ala Ala His Ser Val Thr Val Lys Leu
1115 1120 1125
Gln Tyr Leu Phe Phe Leu Thr Val Cys Gly Phe Asp Arg Val Phe
1130 1135 1140
Leu Val Lys Ile Cys Lys Lys Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Arg
1145 1150 1155
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1160 1165 1170
Gln Ser Leu Gln Lys Ser Gln Val Phe Gln Trp Val Leu Arg Thr
1175 1180 1185
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1220 1225 1230
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1235 1240 1245
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1250 1255 1260
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1265 1270 1275
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1280 1285 1290
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1295 1300 1305
Ala Ile Gly Lys Leu Ala Leu Leu Gly Ala Ser Ala Pro Cys Gly
1310 1315 1320
Ala Ala Gly Ala Arg Glu Ala Gly Arg Phe Ala Val Leu Gly Thr
1325 1330 1335
Met Val Met Lys Gly Ala Ala Ala Ala Ser Cys Gln Ser Pro Pro
1340 1345 1350
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1355 1360 1365
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1370 1375 1380
Leu Thr Pro Arg Arg Asn Leu Gln Arg Asn Leu Lys Val Leu Gly
1385 1390 1395
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1400 1405 1410
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1415 1420 1425
Arg Lys Leu Ile Trp Thr Lys Gln Arg Ser Phe Leu Ser Leu Phe
1430 1435 1440
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1505
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<211> 1507
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Assembled poly-FSP polypeptide 4D
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His Arg Lys Asp Glu Glu Asp His Gln Lys Arg His His His His Asn
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
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965 970 975
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980 985 990
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995 1000 1005
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1010 1015 1020
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<213> Artificial Sequence
<220>
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gtgctggccg cttcttctcc tggacatcct cttggccctg gcgactgccc tagaacaatg 300
gctggacctt ctgcctctct gcacccagca tctggcagag ccagcagaaa gacctggcag 360
agaaggctga gagcctgtag agctggtgga cctgctggat gggctagaca ggccatgaca 420
ctgaaggccc tggtcaagac ctggacacag ttcagaaact accccagagt cggagccgga 480
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atgacccgca gaaccctgct gaccaagaaa acctgtctga cccctagaac cagcgccgcc 1140
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acaagcctgg ccatctgggg cagactgcct ctcagaccac agagaggacc tcggcctctg 1260
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caggaccctc acctggaccc tgtgtgtcac ccacatagaa ggcctggctg gaagggccac 1560
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agctctggca gaaccgccga caaaaagaac gtgcggagca gaaccagact gaccctgaca 1740
ggcacaagaa gcagcggcac aagagcctct ccaagcgccg tgtgtctgtg ctgttggaca 1800
tgcccctcca gaagcttccc tgccgcatct ccatctggac tgagagcacc tgttggagcc 1860
caggctcctc ctgaagtgac actgagagcc agctgtgcct ctagcgcctc taaagcctgt 1920
gctggacttt ggccttgggg agcccaagtg cggaacaaag tgcggcagaa cttcaagcgg 1980
aacctggcca aaaagaccct gactaacgcc ctgcggagta tgcccaagag cagaaaccag 2040
gtgctgttca gacggaatct gaccccaagc cagctgagaa ctctggcccc tccttacatg 2100
ctgctgcccc agtctctgtc tcagagcctg tccagaaagc agatccccag ccaatcaatg 2160
ctcgtgaccg ccttcttcct gctcgacatc atcctgagaa gcctgctgta ctcccggatg 2220
tgcctggtgc agatccctac acacacctgg gagcccgact acttcgtgtc cctgcctatg 2280
atgttcagct gggccactca gagctttcca gtgggagccg tgttcctgac cagacctgcc 2340
attccttgct gcagctgtac cagccacagc aacccttgga gccagtcctt caagaagaag 2400
aagcccctga cattcagccc cagcgtgcca atgtctctgg cctgtagcat caccgtgtcc 2460
ttcgtgggcc agatcagcac actggtgctg gacgtgtcct ccatctctca ctggcgcaag 2520
cgcaagagag agaagcggtc ccagaagtcc cggcagaacc atctgcagct gaagtcctgc 2580
agacggaaga tcagcaactg gtccaagctg agatccccgt ggatcttcta ccctcggctg 2640
aaaaccttcg gcgtgccact gggctctatc ctgtgtctgg caggctccct gagcacgatg 2700
atgatcatta gcaccaccag acaagagtgt ggcagacggg cctccgtgcc ttgtagacct 2760
atgatcggca gcgctagacc cggaccttgg cggacatctg ctatgccatc tgccatggga 2820
gtcgccctgc ctaccagctg tgaaagcgga agatctcctc ctgccaccgg cggaagaatg 2880
cctggatctc agtctatcat gatgagctgg atgcctccac tggctccctg tgccgcttgt 2940
ccttgttctc ctgctcctac actgtgccct gctcatcctg caagagcccc tacagccgtg 3000
cctgccttta cacctctgtc tgctcaccct gtgccagtgc tgtctggatg tcacctggcc 3060
gtgcgcacct ctatgctgac actgctgccc atgagacacc ctcacagaag cccacctaca 3120
agctgccctc cactgctgga agctttccca ctgccaaggg ccagcctgag agctaccgtg 3180
cctagacaca gctctgtgct ggccactgga ctgcatctgc atcggcagat tagcctgcct 3240
ctgaggggct tcctgctgca tcaacctctg cctggacaac acctgtggct gtcccacaga 3300
ctgaggctga gactgccaag aacaggcgag aagaacgacc tccagctgtt cgtgatgagc 3360
gacaccacat acaagatcta ctggacagtg atcctgctga acccctgcgg caacctgcac 3420
ctgaaaacca catctctgcg gagagccaga cctacctcct gcagcacatg cagaatgtgg 3480
tggctgaagc tggccccact gcaagtgacc acaacactga agctgatcct ggtcatgctg 3540
gaaatcgtga ccgaagaggc caagaaatcc atgaagagat cccggcggag caagatcgag 3600
gcctctccta tcggctccat catgaagaag aaagacagca ccatcttcat caaccagcag 3660
ctcaagtgga cccctcacat cctgaagtct gccagcgtgt ccaagaagag actgcccaag 3720
ctgaacggca tctgggaagt gatgccccgg acactggaag gctgcatcag cgtgaaggac 3780
caccggacaa gccagaacca cagcaagtgc atcaccgagt gtgtgcggac agccctgaac 3840
cagagaaagg tggtcaagaa ccccagccag ccagtgccac tgagaaacga cggcatcacc 3900
aacggcaacg actccaccag atcctgctcc atcagcctga agaaaagcct ggaaaagatg 3960
cccctgatga acgccaagaa aatggaagat atgatctggg agagcaacat gggcggcaac 4020
cggtccatct gcctgacaag actgccctgc aaagtgaccg agtccagcca aagaccacct 4080
cggagcattc tgtccctggc ctctagagcc ggacagtttc ccgtttggcg gagaaccagc 4140
agaggcatgt ccctgcagtg gaagtccggc aatgcctgca cacctctgag gtgccctagc 4200
agaagccctg ccacatttct gaccgcactg aacggctggc acagatctgg acttagggct 4260
cagcaaccta gcctgccagg accttgtgct agcctgctgt ctacactgag ccagcctcca 4320
ccacaggctc caagccaagt ttggacagcc gccacactga gatgtcccgc tgttcctgca 4380
gctgcttgcc ctcctatcgt gttctttctg gccccatact tccccacacc actgagcatc 4440
agcagaccca cctctcgggc cagacagtct tgttgtctcc ccggactgac acaccctgct 4500
caccagcctc ttggctctat g 4521
<210> 1164
<211> 4503
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 2C
<400> 1164
cggcagatca acagacggaa gctgcagaga aagaagcgcc ggaagaagag agaggaccac 60
tgcggactgc gggccagaaa ccggaacatg aagaaaacca tgagccacct gatcgcccat 120
caggccctga agatgtctgg cctgagactg tttcacccca gactgctgac acggaagaag 180
cctggcaaga accctcggag aaagacctgg aagatgcgga agaagtacgc ccagaagcct 240
agccagaaga accacctgta cggcaagggc ctgacacacc ctgtgcctct gaagagaacc 300
ctgcagaaca agcggaacaa gaacatcaag cgcgtgaacc agaagaaggg caacatcaag 360
agaaagagca tcctgctgca cctcatcgtg ctgaacagcc ccgagagcaa cctgcaggct 420
catcctcaag ttccagcact ggctcctcag gcttggtggc ctgctagaag aggccctctg 480
acaagcgctc catctgctca gcagagcctg accttcctgc ctagcagatt tccttggggc 540
cctcctccac tgcactggaa ctctgcctac ctgggcagaa cactgctcgt gacctgcatc 600
ctgtaccaca gatggatcgt gaccagcatg tgccagagcc agagatggct gaccagcacc 660
acctctagaa gcagcgccct gatgtggacc cagtggtcta gcgtgacaag cctggaatgg 720
acagcccaag agaggggctg tagcagctgg ctgatgaagc agacctggat gaagtcttgg 780
agcctgcggg accccagcta cagatccatc ctggaatacg tgtccaccag agtgctgtgg 840
atgcccacat ctacagtggg agccctgaga gccacagctc ctgcaacagc tgctccacag 900
gctcagaccc ctcattggag agccgccaca acaagcagca tgagcagcag ccctagagcc 960
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tactggtccc tgtcctcttg gcctcctgct ggtgctgccg aggccacaaa taccaggacc 1080
agaagcagag agtcccagcg gggcagaatg ctgacttgga gaagcagcct gtggctgcag 1140
ggcaccagat gttttacagg cgtgcggacc tccagcagac acccttcttg gccttggacc 1200
agatgcctga gaatgcggcc tcctagaagc aacagccgga aaaagctgct cgaggacatg 1260
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 4C
<400> 1166
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<211> 4521
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 1D
<400> 1167
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gccagacaga gctgttgcct gcctggactg acacaccctg ctcatcagcc tctgggctct 420
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide 2D
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<210> 1188
<211> 4623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2C
<400> 1188
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cacccacctc gcagagagct gagcctggaa ccatggattc cttatctgca ccagcaaaag 3780
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3C
<400> 1189
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aacctgaaga tgatgctcaa gaagaagtat ctggtccagc gcgagtggga gaaacggaag 900
cagattcttg gcggcggagg caagtacaaa gagtacttcc tgaagagaat cctcatccgc 960
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ggccctagaa gaaaggtgct gatggtgctg tggctgcccg ccaatcagag cctgcagaaa 1260
agccaggtgt tccagtgggt gctgagaacc gagctgcccc tgacctttag caccctgctg 1320
tgggacagca gacacgacct gcctagaatg ctgcccatca gcagccctct gcacagaccc 1380
cagatgcctt tctggacctg cacctttcct gccaccacat ggggcacatg ggagacacct 1440
tctacatggg gctggcggac ctttgccaga cagccttcta gacccaccgg cagaacccct 1500
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tctccagcca gcgcctgtac aatgcctcca ctgctgcatc ctcagtgggc ccctcattct 1620
gctggacttt ctccaggcgc ttgcagacct gcctgtacct gcatcagcat gaccacaatc 1680
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tctctgaaga agcagagcca gaggcggggc aagctgtctc tgaccacact gagcttcgtg 1860
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cccaagctga gagccaccga gcagatgacc aatgtgggct gtagactgga ttttcacccc 2040
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atgatgatcg gcagccagca cctcctgttc tccccactgg atagctctcc actccagctg 2280
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gtccctgact atgcgtcc 4638
<210> 1190
<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4C
<400> 1190
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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ctgcacctgt gctactacca cagccagagc aaccggaaca agagccggca gatggaatcc 1740
ctgggcatga agctgcagat cacacaccca ttcgccagcc agccactggg ccaagagatg 1800
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ctgacccctg acaccagatg gatcttctcc aaccagctgc agaccgtgca gatgctgtgt 2400
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catctgccaa gacctatcca ggggctgcac tgtcctcagg ctcctcatca accagctctg 3240
tcctggggaa agtggcccgt gggaatgaca ggacccgcca gatgttgccg gtggcctaga 3300
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tggctgaaag agtggggagg acaggcccac agacagcgga actgtagagt gaacgccgtt 3540
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tacgtgcggc tgagtgcagt gggactgtct acttggagcg ccctggattc cctgatcctg 3660
tccttccaga gagtgaaaac cagccggata ctgaacctcc aggtgctgaa gaagatcctg 3720
cggagcttta tgaagctgta ccactctctc gtgatgtgcc tgcggctgcg gaccaagctg 3780
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tgtctggccc ctttcgagct taagaagaac ctcctgctgc caacctacac accccacatc 4560
tgtcggcaca cccttaaaaa gaagcccaga gacatctgca gaatcagcgg ctacccctac 4620
gatgtccctg actatgcgtc c 4641
<210> 1191
<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1D
<400> 1191
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
tcgcccagcc aggaaatcca tgcccgagcc gacaagaaaa acgtgcggag cgctagttct 120
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gcccctccat atatgctgct gcctcagtct ctgtcccaga gcctgtctcg gaagcagatc 2460
ccatctcagt ccatgctcgt gcggaccagg ctgacactga caggcactag aagctccggc 2520
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accttcggcg tgccactggg cagcattctg tgtctggctg gaagcctgag cacgatgatg 2820
atcattagca ccaccagaca agagtgcggc agacgggcca gcgtgccctg tagacctatg 2880
atcggaagcg ccagacctgg accatggcgg acaagtgcta tgccttctgc catgggagtc 2940
gccctgccta ccagctgtga aagcggaaga tctcctcctg ccaccggcgg aagaatgcca 3000
ggatctcagt ctatcatgat gagctggatg cctccactgg ctccctgcgc tgcttgtcct 3060
tgttctcctg ctcctacact gtgccctgct caccctgcta gagcaccaac agccgtgcct 3120
gcctttacac ccctgtctgc tcatcctgtg ccagtgctgt ctggatgtca cctggctgtg 3180
cggacctcca tgcttacctt gctgccaatg atgaccctga aggccctggt caagacatgg 3240
acccagttca gaaactaccc cagacggcac cctcacagaa gcccaccaac aagctgtcct 3300
ccactgctcg aggcctttcc actgccaaga gccagcctga gagctaccgt gcctagacac 3360
tctagcgtgc tggccacagg actgcatctg cataggcaga ttagcctgcc tctgcggggc 3420
ttcctgctgc atcaaccact gccaggacaa cacctgtggc tgtcccacag actgagactg 3480
cggctgccta gaacaaccga gatccagctg accatgaacg actccaagca caagctggaa 3540
agccccgctc tgaaacaggt gtccccagct agtcctccta cacagcagcc tcagacaccc 3600
caggattcta gacaggtgct ggccgtgcct atgagcctgg cctgtagcat caccgtgtcc 3660
ttcgtgggcc agatctctac cctggtgctg gacgtgtcct ccatcagcca ctggaacggc 3720
atctgggaag tgatgcccag aacactggaa ggctgcatct ccgtgaagga ccaccggaca 3780
tcccagaacc acagcaagtg catcaccgag tgtgtgcgga cagccctgaa caccaagtgt 3840
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cacctggacc ctgtgtgtca tccccataga aggcccggct ggaagggaca ccacagagtg 3960
gtgtttagcc accatccttc cggcagcacc aagtctcact ggcagcagag agaaagaggc 4020
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tggcggagaa catctagagg catgtccctg cagtggaagt ccggcaatgc ctgcacacct 4140
ctgagatgtc ccagcagatc tccagccacc ttcctgactg ccctgaacgg ctggcataga 4200
tctggactga gggcccagac cgccttcttt ctgctggaca tcatcctgcg gagagcccgg 4260
cctacaagct gcagcacatg tagaatgtgg tggcggctgc cctgcaaagt gaccgaaagc 4320
tccctggcca agaaaaccct gaccaatcag cctagcttgc ccggaccttg tgctagcctg 4380
ctgtctacac tgagccagcc accacctcag gctcctagcc aagtttggac agccgctaca 4440
ctgcggtgtc ctgctgtgcc tgctgctgca tgtccacctc tgaagctggc tccactgcaa 4500
gtgaccacaa cactgaagct gatcctggtc atgctggaaa tcgtgaccga gaacaaagtt 4560
cggcagaact tcaagcggaa ctccagcttc ttctacacca gcgacagagg ctacccctac 4620
gatgtccctg actatgcgtc c 4641
<210> 1192
<211> 4623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2D
<400> 1192
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
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ctgaccaaca atcctcggag aaagacctgg aagatgcgga agaagtacgc ccagaagcct 180
agccagaaga accacctgta ccggcagatc aaccggcgca agctgcagag aaagaagtcc 240
agaagccacc tggacttcag cccctactgg atgaagaaag tgaagcgggc cagaaaccgg 300
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agactgtttc accccagact gctgaccaga aagaagcccg gcaagcagaa aaagggccac 420
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cctctgttgc ctggattgct gctggcccat atgtacggct tcagcaccta cggcacccag 660
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agcgccgtga acttcgagac aatcctgcag gcccatcctc aggtgccagc tcttgctcct 840
caagcttggt ggcccgctag aagaggccct ctgacatctg ctccaagcgc acagcagtcc 900
ctgacacgga cactggaaag cgccggactg tttccttggc tgcacaccca gtgccgggcc 960
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3D
<400> 1193
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<211> 4641
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hTPA- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4D
<400> 1194
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1C
<400> 1195
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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gacagcaagc acaagctgga aagccccgct ctgaaacagg tgtcccctgc ctctccacct 900
acacagcagc ctcagacacc ccaggatagc agacaggtgc tggccgcttc ttctcctgga 960
catcctcttg gccctggcga ctgccctaga acaatggctg gaccttctgc ctctctgcac 1020
ccagcatctg gcagagccag cagaaagacc tggcagagaa ggctgagagc ctgtagagct 1080
ggtggacctg ctggatgggc tagacaggcc atgacactga aggccctggt caagacctgg 1140
acacagttca gaaactaccc cagagtcgga gccggaacag gcggaggacc tgcttgtgtt 1200
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agagcttcta gagccccttg cagacagctg cctgccagct ctcctaccaa gtgcgagatc 1320
tgcgtgaaga gaaggcggcg gagaaagcgg agcagccagt ctagatctcc cgtgcctaag 1380
aaacgcgagc ggatgatgct gcctgtgcgg gccagaacag ctagatctgc tctgccacaa 1440
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atgccagcca gaagagagag ccggttttgg ctggcactgc aggctctggg actcagacct 1560
cctcatctgc ctagctgtca ccctctgcct caactgcttg gacctcctcc acctcatcag 1620
gcccctttcg acaagaaagg cttcgtgatc ctgagcaagg gcaagaagcg ccggaaagaa 1680
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tgtcacccac atagaaggcc tggctggaag ggccaccaca gagtggtgtt tagccaccat 2280
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acctgggagc ccgactactt cgtgtccctg cctatgatgt tcagctgggc cactcagagc 3000
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tccggcaatg cctgcacacc tctgaggtgc cctagcagaa gccctgccac atttctgacc 4920
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tacccctacg atgtccctga ctatgcgtcc 5250
<210> 1196
<211> 5232
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2C
<400> 1196
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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cctgctggtg ctgccgaggc cacaaatacc aggaccagaa gcagagagtc ccagcggggc 1800
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cagaacctgg ataacctggg cgtgccctgg ccattgcttc caggtgctgc tcctccacat 3540
agactgctgg gcccctctag atggattctg tttcatgtgc ggaacatcgt gtacggcatc 3600
caagtgatgc tgtgccggcg gagaaacagc agaaagcaga gtcaggtgca gctggccatt 3660
caggtcctgc tcgtggacaa gcacaagtac tttctgttcg gcccctatcc tatcagcgag 3720
ggactgacca tgaccaccgg ccggaacatc aacagcaact ccctgatgac caactgcctg 3780
ttcagcccca tcttcctgtg ccaccacgcc atcatgcacc ggaagatgac aagcccacac 3840
ttcagactgt tctccagcaa gatcccacat cctcaggtgc caagtgtggt ggccctgtgc 3900
aagttcctgg ccaatggcct gtggttcaac ctgatctttc agaaaaaggg ccacatgatc 3960
tttagcccca agttcttcct gacctttagc cagcggaccc tggaatccgc cggactgttt 4020
ccatggctgc acacccagtg ccggaacaaa aagaccaagc tgtggttttc cctgatcaac 4080
atccaccacc gcaagaatcc tctgctgcct atgagaatga gcagaacacc tcctcggaga 4140
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tggaaaagac acccacctcg cagagagctg agcctggaac catggattcc ttatctgcac 4380
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ggcaacaaca agtatatcaa cattctcacc cgggccttca tccacacacc tagaagccct 4800
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ccctatcctt ttcacgtgct ggcactggaa gtgacctttc cacctggcac agccatgcct 4980
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gactatgcgt cc 5232
<210> 1197
<211> 5247
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3C
<400> 1197
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
ctggcgggac aggcaacaac tgcgtatttc ttgtatcagc agcaaggaag actggataag 240
cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
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agctttccag aaaatcttcg acatctcaag aacacgatgg aaacgattga ctggaaggtg 540
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cctctgctgc tgaagaacaa gaagcggaga aagctgcggc ccaagagcag aaagaagggc 780
cacaccaaga accggcggaa ggccaagaga aagccccaga tcagaaacag ccgcagagcc 840
acacctacca gcaagggcag cctgagaaga aagtacctga gagtgggagc cgccgctgct 900
agctgtcaat ctcctccatc tcctagagag acaaccccta gcagcgacgc caccagaaga 960
accagaccta tcgccgctca gagcaagaaa accatgacag ccgccggact gacccctagc 1020
cagaagaaag atcctgccgg caagctgaag aaacaggtgt ccgtgtacag cggcaacctg 1080
ctgagcttct ctcggagagg catgaagtct agcgtgcgcc tgaagaactg caccaacctg 1140
agcgtgccca tgatgctgac catcctgatc tggaagcggg tgttcatcct gctgctgtcc 1200
gacaagaaat ctatccctca cgtgcccaag gccaccgccg ctcattctgt gacagtgaag 1260
ctgcagagcc ggcggaacag acggtacaga aagatctatg gcgagctgaa gatgtccctg 1320
caggccagca atggcatgga agcctgtggc acacacccca cacctagact gtccgtgtcc 1380
gtgatcacca tgaagctgtg ggagaagcac ttcaagggcc tgaactggaa cctggtcgtg 1440
tggattctga acctgaagat gatgctcaag aagaagtatc tggtccagcg cgagtgggag 1500
aaacggaagc agattcttgg cggcggaggc aagtacaaag agtacttcct gaagagaatc 1560
ctcatccgca aggccatgac agtgctggcc ggcgataaga aaggcctggg cagattcatg 1620
agatgcgtgc agagcgagac aaaggccgtc agtctgcagc tgcctctggg cagaatggac 1680
ctggatggaa tgctgaccgt gatcggccag ggactcgtgg gcatgacacc tagagatctg 1740
ggaacagtgg ctggcgccac cgcacagatt cagaggccta ttcaggtgca gacaggcggc 1800
agactgagag gccctagaag aaaggtgctg atggtgctgt ggctgcccgc caatcagagc 1860
ctgcagaaaa gccaggtgtt ccagtgggtg ctgagaaccg agctgcccct gacctttagc 1920
accctgctgt gggacagcag acacgacctg cctagaatgc tgcccatcag cagccctctg 1980
cacagacccc agatgccttt ctggacctgc acctttcctg ccaccacatg gggcacatgg 2040
gagacacctt ctacatgggg ctggcggacc tttgccagac agccttctag acccaccggc 2100
agaaccccta ccaccagact gatggctcca gtgggcagcg tgatgagctg tagcctgctg 2160
acacagccat ctccagccag cgcctgtaca atgcctccac tgctgcatcc tcagtgggcc 2220
cctcattctg ctggactttc tccaggcgct tgcagacctg cctgtacctg catcagcatg 2280
accacaatca gcagggccac ctggcgcaga aacctgcaga gaaacctgaa agtgctgcgg 2340
ctgagaatcc ccagcctgcg gaagtacaga cagcagaaca cccggtccac caacctcgag 2400
aagaacccat ctctgaagaa gcagagccag aggcggggca agctgtctct gaccacactg 2460
agcttcgtgc tgatcgagga actgctgaaa aagagcagcc agctgcggag aagctggcgg 2520
aacgtgtcca gaatcagcaa catccggaag ctgatttgga ccaagcagcg gagcttcctg 2580
tctctgttcc ccaagctgag agccaccgag cagatgacca atgtgggctg tagactggat 2640
tttcacccca gaagcagctc cggcgacaga gtgttcctgg tcaagatcca gagcagccca 2700
ttcctggcca gatcctggaa taccatgcag tggaacaaca agaaaatggc catgactgtg 2760
atcgctggcg cccaccactg tcagtacaag ctgacctaca ccaaagtgtg gaagatgaat 2820
tggaagaaaa tgatgatcgg cagccagcac ctcctgttct ccccactgga tagctctcca 2880
ctccagctgc tgctgcaccc acacggcaag agatgcaacc cctgttgtcg gctgacatgg 2940
atgagccacc tgaatcggaa gctgcacctc accaggtcct gcctgatcga cctgaccatg 3000
atgatgagcc agaaactgtg gaagaatcag cggaagcgca tccctctgcc ttctccaaga 3060
cagcatctgc tgcctcagta tcctctgcac cctcctccac cttgtctgct gcttctccac 3120
catagacacc acctggcatt cctcgagatg gcctgtagct ctcagcacac ccacagcatc 3180
aagatctgga tcagcttcag ccacgagaca atgagcctgt ccaacatcct gatgaagttc 3240
cggctgacca ccaccacaag cagccccaga agaagccctg ctctgcgagc tagaggcggc 3300
acaacaatcg gcgaagtgac cagcagcctg ttctttagcc actgcctgtg cgtggcccct 3360
agatgtccta gatctgccgt ggacatcagc cccggaccta catctccttc tctggcctct 3420
tgtgcctctg tggccattgg aaagctggca ctgcttggcg cctctgctcc ttgtggtgct 3480
gctggcgcta gagaggccgg aagatttgct gtgctgggca ccatggtcat gaagaacatg 3540
gaacacagac tgaccatgga cagcgccctg agcctgacaa agagagaggg ccctgaaaca 3600
ggccccgtgt actacgtgtg caaccggatg aatgtgtcca gcgtgctgaa gcctttcctg 3660
ttcaccgtgc ctatcgagga catgagagag tgcaccctgg gacgcaacag aatgaatgtc 3720
tcttccgtgc tgaaaccctg tctgatcccc gtgccaatct gcaagaagaa actgctgctc 3780
aagctgctga ggggcgcctc cagctctacc agcagagata gcagaagctt tttcaccagc 3840
gctcacccca gcagaccctg caggatgaga ctgtaccaga tgctgcagaa gcagtgctgc 3900
tacaacctcg tgatcaagca ccctctgatc ttccggatca acctgcggag acagggcaag 3960
accaaagacg gcgttgtgca gagcctgggc ttcctgaacc agcagatcat cctccagaaa 4020
gagttcttca tctgcctgct gatgttcatc aagcggtgga agccagccgc caccaagaag 4080
ggcaagaaca gcccctgctg ccagaaaaaa ctgcgggtgc agaaccaggg ccatctgctg 4140
atgattctgc tgcacaacag aggcccacct ctgcatacca gattcgagaa aaagcggccc 4200
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<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4C
<400> 1198
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV- and HA-extended poly-FSP
polypeptide 1D
<400> 1199
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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<211> 5232
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 2D
<400> 1200
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
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ctgatcgaga aactgatgaa agaaaagcgc aagatgaagc gcaaccaggt ggcatcccct 2220
caaatcatgc aacggctgtt catcaagggc taccagaaca accacttcac gttccacctc 2280
caaaacttcg ccttcttcag ctccttcggc aacaacaagt atatcaacat cctgaccttt 2340
ctgcccagca gattcccttg gggacctcct ccactgggag cccttagagc tacagctcct 2400
gctacagctg ctccccaggc acagacacct cattggagag ccgccaccac aagcagcatg 2460
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gccatccagg tgctgctggt ggacaagcac aagtactttc tgttcggcag agccacattt 2880
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cacgtcctga tgttcggcgg caagaagcgg agcaagttcg gctaccccta cgatgtccct 5220
gactatgcgt cc 5232
<210> 1201
<211> 5247
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 3D
<400> 1201
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
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cactttccac ctcatcctag cggcccctcc agaacctcta gcctgcagct cagacccatt 3540
cctccacacc tgagacaccc actgctgctg aagggaaaga acagcccctg ctgccaaaag 3600
aaactgcggg tgcagaacca gggccatctg ctgatgatcc tgctgcataa cgccagacag 3660
cccagcaggc ctaccggaag aacccctacc acaagactga tggcccctgt gggcagcgtg 3720
atgtcttgta gcctgctgac ccagccatct cctgccagcg catgtacaat gccaccactc 3780
ctgcatccac agtgggcccc acatagtgct ggactgtctc caggcgcttg cagacctgcc 3840
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ctgctgtgta gacagatgct ccccactctg tccacactcc agcagaggca tcctcaggga 4380
ccttgtcctc ctcctgtgac acctctgaga gtgcagtctg tgctgctcct gggagtgcct 4440
cagacagccg cttttagcgg ccggattctg caccagccag aaatggccgc catgagactg 4500
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tgtcagtctc ctccatctcc aagagagaca acccctagca gcgacgccac cagacggaca 4800
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cgcaagctca tctggaccaa gcagcggagc ttcctgtctc tgttccccaa gctgagagcc 5040
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<210> 1202
<211> 5250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding the hINV - and HA-extended poly-FSP
polypeptide 4D
<400> 1202
atgcatcgac ggcgctcacg gagttgccgg gaagaccaaa agcctgtgat ggacgatcag 60
cgggacctta tttctaacaa tgaacaactt ccgatgcttg gtaggcggcc tggagcacca 120
gagtccaagt gttctagggg cgccctgtac actggtttct ccatcctcgt gacactgttg 180
ctggcgggac aggcaacaac tgcgtatttc ttgtatcagc agcaaggaag actggataag 240
cttacagtta catcccagaa tctccaactt gaaaacctca gaatgaagct tccgaagccc 300
ccaaagcccg tctccaaaat gaggatggcg acaccgctcc ttatgcaagc ccttcccatg 360
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gccaatagca ccgagtgtca gggcgagcac agcagagagc agaacctgct gaatctggtg 960
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caccaccaca atcaaaagaa aatgagcgtg cgggctagcg tgtccttctg gacacttttg 1080
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atttgcctgg gcgagatgca gctctgcggc caggcctttg gaagctttag cgccgatttc 1860
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accggctggc tgctcgtcgg ctacaacacc agaaacacag cccagaatcc tcggctgcag 2220
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ctgcctacca caagcctgaa gggctccaga accagctgct gccctagatc tcaccccaga 3000
ctgcctagga ccaaatggcc cctgcagtgt ctgctgcaca gcctgggaac aaccggaaca 3060
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taccaaggac agtggagcgg agccgtcgtg ggacttagac ctgtggctca ccatctgcct 3240
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ctgaaccaga agtgtctggc cccttttaga gagagcaccc tgggcaattt ctggatgaag 3480
ctgctccagc tgcctgtcgt gatcaacctg aagagactgc agaagttcaa cctgcacctg 3540
tgctactacc acagccagag caacagaaac aagagccgcc agatggaatc cctgggcatg 3600
aagttgcagt cccagaaatc ccagcaccac tgtgccctgc ggaagatcga gtgggccaca 3660
aagttgtctc tcggcggaaa agccggacca caggctcaag agaaggccac ctctcggatt 3720
ctgaacctgc aagtgctcaa gaagatcctg cggagcttta tgaagctgta ccactctctg 3780
gtcatgtgcc tgcggctgag gaccaagctg gaaaaggctc tgagcgccct gttcatctgg 3840
ccccagcaca gctacaagcc cctgttcttt cacggcgacc tgtgcgagtg gggaggccag 3900
gctcatagac agcggaactg gctgaaaaac tggaagcggt tcaagcttaa aaagaagtac 3960
atccagaaga agaagcagaa gtctaacaag atcatctgca agggccaccg catcaccatc 4020
atctgtatca agaatatgtt cctgcagcgc aagggcttcc tgaacctgag ccacgtggaa 4080
aagttctgta gaggcggccc tagcgccagc gatagatgct gttcttgtag ccccagcggc 4140
ttcagtgccg gcagaggaag atgtcctgtt cagggctgtc tgaggcccca cagagttcaa 4200
ctgctgagaa gatggggccc tggctctcct gctggacaga ggctgtctaa gggctttcag 4260
ctgctccgtt ggtggggacc aggatctcct gctcctgagc ctagaaaggg cccatttcca 4320
ccacctgatc ctccatggcc tgtgaccgct gtgacagtga tggctggatc tgtgcctagt 4380
gctcagtctg tggacgccct ggaatctcct ggacctctgg ctctcgaagg acctagcagc 4440
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aaaagcccca ccagcttttg ctgcaatatc ctgaacagcc tgccaagctc tatggaaatc 4560
gccgtgctgc aagaggacag caaaaagatg acccagaagg gccaagcctt cggctccctg 4620
tgtcagcttg tgtccgctga cttctctgcc cctcaagtga cccggctgcg gagcctgaat 4680
catctgctga tcacctacac accccacatc tgcagacaca ccctgctgac ccctgacacc 4740
agatggatct ttagcaatca gctgcagaca gtccagatgc tctgtctgcc tccactgaag 4800
cagggcgaga gaatcatttg gcccctcggc ggctttcaga tccccaactt cttttggagc 4860
ctcggcatcg gacacactgg cgcctggtgg catactggaa ggcggagaag agaatggggc 4920
ggcagcaccg tgtctagaag ccctctgtgg atcagctcca tgatctacct gagaggcatg 4980
gccttcgcca gcgacagcag catcagaacc accagagtgt cctggtgcag aagatgcggc 5040
gccaaaagcg ctgccgccag ctctattgaa gctctgaccg ctctgtttac ctgccggacc 5100
gccagcatca gcgtgaacat cagcaccctg atgtccatcc tggaagcact taagaagaaa 5160
cccagagaca tctgccgcat cagctgccgg tgtagacgcg agtacagagt gactatgggc 5220
tacccctacg atgtccctga ctatgcgtcc 5250
<210> 1203
<211> 4690
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 1C
<400> 1203
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
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<210> 1204
<211> 4672
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 2C
<400> 1204
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
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<211> 4687
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 3C
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gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
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<211> 4690
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 4C
<400> 1206
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<211> 4690
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Cloning cassette hTPA 1D
<400> 1207
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 2D
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ggaatccaag tgatgctgtg ctgtcacccc gcctggctgt ctccaatcag cgcttgtcct 4380
cgcctgctgc cttatccatt ccacgttctg gccctggaag tgacattccc tccaggcact 4440
gccatgcctc agatgcaatt gcaggcactg gcaatgtggg agaaaggctg ggacaagcct 4500
ctggaaaaca cacagatccc caggacaagc ccactgtgga agatcacaat ggtgctgaca 4560
taccccaact gcgtggtgca cgtcctgatg ttcggcggca agaagcggag caagttcggc 4620
tacccctacg atgtccctga ctatgcgtcc taaaggcgcg cctagcggcc gc 4672
<210> 1209
<211> 4687
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 3D
<400> 1209
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
ctgctgctgt gtggagcagt cttcgtttcg cccagccagg aaatccatgc ccgacagaac 120
accagaagca ccaacctgga aaagaacccc agcctgaaga agcagagcca gcggagagga 180
aagctgagca gcagaaagaa gggccacacc aagaaccggc ggaaggccaa gagaaagccc 240
cagatcagcc agaagaagga ccctgccggc aagctgaaga aacacctgaa ccggaagctg 300
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gaggacctgc ctagaatgct gcccatcagc agccctctgc acagacccca gatgcctttc 600
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accttcctga gaaacagcag acgcgccaca cctacctcta agggcagcct gagaagaaag 4380
tacctgagag tgaacatccg caagctcatc tggaccaagc agcggagctt cctgtctctg 4440
ttccccaagc tgagagccac cgagcagatg accaatgtgg gatgcctgct caagaaaagc 4500
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cggccgc 4687
<210> 1210
<211> 4690
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hTPA 4D
<400> 1210
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg gatgcaatga agagagggct ctgctgtgtg 60
ctgctgctgt gtggagcagt cttcgtttcg cccagccagg aaatccatgc ccgaaacaga 120
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agccactttc tgatgcggag ccctgtgctg ccaagcagca gactgacttg tgcctctcca 1500
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cagaatcctc ggctgcagca gcacctgaaa cactggcagc agtgcaccag agccagatgg 1680
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<210> 1211
<211> 5299
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 1C
<400> 1211
gaattcggat cccgcgactt cgccgccatg catcgacggc gctcacggag ttgccgggaa 60
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cctcaggacc ctcacctgga ccctgtgtgt cacccacata gaaggcctgg ctggaagggc 2280
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atgatgttca gctgggccac tcagagcttt ccagtgggag ccgtgttcct gaccagacct 3060
gccattcctt gctgcagctg taccagccac agcaaccctt ggagccagtc cttcaagaag 3120
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atgcctggat ctcagtctat catgatgagc tggatgcctc cactggctcc ctgtgccgct 3660
tgtccttgtt ctcctgctcc tacactgtgc cctgctcatc ctgcaagagc ccctacagcc 3720
gtgcctgcct ttacacctct gtctgctcac cctgtgccag tgctgtctgg atgtcacctg 3780
gccgtgcgca cctctatgct gacactgctg cccatgagac accctcacag aagcccacct 3840
acaagctgcc ctccactgct ggaagctttc ccactgccaa gggccagcct gagagctacc 3900
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 2C
<400> 1212
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<211> 5299
<212> DNA
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<220>
<223> Cloning cassette hINV 4C
<220>
<221> Cloning cassette hINV 4C
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<210> 1215
<211> 5299
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 1D
<400> 1215
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1216
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c 5281
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cloning cassette hINV 4D
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<212> DNA
<213> Great Ape Adenovirus
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gagcgttatc aagcataact cggtctgtgg aaactgcgag gatcgcgcct ctcagatgct 3060
gacctgcttt gatggcaact gtcacctgtt gaagaccatt catataagca gtcaccccag 3120
aaaggcctgg cccgtgtttg agcataacat tctgacccgc tgttccttgc atctgggggt 3180
caggaggggt atgttcctgc cttaccagtg taactttagc cacactaaaa tcctgctgga 3240
acccgagtgc atgactaagg tcagcctgaa tggtgtgttt gatgtgagtc tgaagatttg 3300
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gcacatgaga aatcagcctg tgatgttgga tgtgaccgag gagcttaggc ctgaccatct 3420
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cccctaatgg cccataatat aaataaaagc cagtctgttt ggattaagca agtgtatgtt 4020
ctttatttaa ctctccgcgc gcggtaagcc cgggaccagc ggtctcggtc gtttagggtg 4080
cggtggattt tttccaacac gtggtacagg tggctctgga tgtttagata catgggcatg 4140
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aggcttatag ctagggggag gcccttggtg taagtgttta caaatctgct tagctgggag 4320
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cacttgggaa atttatcgtg gagcttagac gggaatgcat ggaagaactt ggagacgccc 4500
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gagggaggga tcatatccac ctgcggggcg atgaaaaaga cagtttctgg cgcaggggag 4800
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tatatcacgc ctatcaccgg ctgcagctgg tagttaagag agctgcagct gccgtcctcc 4920
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actctgagac gaaggcccgc gtccaggcca ggacgaagga ggccacgtgg gaggggtagc 5820
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ccgcgtccag aaaagtgatt ggcttgtagg tgtaggacac gtgaccgggg gttcccaacg 5940
ggggggtata aaagggggtg ggtgcccttt catcttcact ctcttccgca tcgctgtctg 6000
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ggttgtcagt ttctaaaaat gaggaggatt tgatgttcac ctgtccggag gtgatacctt 6120
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cgtaggggtt gaggggcggg ccccagggca tggggtgggt gagcgcggag gcgtacatgc 6660
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ccgcatgcgg cgcatggtct cggtgacggc gcggccgttc tcccgggggc gcagctcgaa 9480
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acatgtccaa gcgcaaaatt aaagaagaga tgctccaggt catcgcgccg gagatctatg 16740
ggcccccgaa gaaggaggag gaggattaca agccccgcaa gctaaagcgg gtcaaaaaga 16800
aaaagaaaga tgatgacgtt gacgaggcgg tggagtttgt ccgccgcatg gcgcccaggc 16860
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gaaaaaataa aaaagtctag actctcacgc tcgcttggtc ctgtgactat tttgtagaaa 18120
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cgagaccacc gagatctgct tctgcaaatg ctctgacgcc attgcccagg atttggaaga 30240
tcacgaggaa gatgagcatg actacgcaga tgcatgccag gcatcagagg cagaagcgct 30300
accggtggcc ctaaaacagt atgcagactc ccacaccacc cccaaccttc ctccaccttc 30360
ccagaagcca agtttcctgg gggaaaatga aactctgcct ctttccatac tagctctgac 30420
atctgttgct attttggccg ctctgctggt gcttctatgc tctatatgct acctgatctg 30480
ctgcagaaag aaaaaatctc acggccatgc tcaccagccc ctcatgcact tcccttaccc 30540
tccagagctg ggcgaccaca aactttaagt ctgcagtagc tatctgccca tcccttgtca 30600
gtcgacagcg atgagcccca ctaatctaac agcctctgga cttacaacat tgtctcttaa 30660
tgagaccacc gctcctcaag acctgtacga tggtgtctcc gcgctggtta accagtggga 30720
tcacctgggc atatggtggc tcctcatagg agcagtgacc ctgtgcctaa tcctggtctg 30780
gatcatctgc tgcatcaaaa gcagaagacc caggcggcgg cccatctaca ggcccttcgt 30840
catcacacct gaagataatg atgatgatga caccacctcc aggctgcaga gcctaaagca 30900
gctactcttc tcttttacag catggtaaat tgaatcatgc cccgcatttt catctacttg 30960
cttctccttc cactttttct gggctcctct acattggcca ctgtgtccca catcgaggta 31020
gactgcctca cgcccttcac agtctacctg cttttcggct ttgtcatctg cacctttgtc 31080
tgcagcgtta tcactgtagt gatctgcttc atacagtgca tcgactacat ctgtgtgcgg 31140
gtggcctact ttagacacca cccccagtat cgcaacaggg acatagcggc tctcctaaga 31200
cttgtttaaa tcatggccaa attacctgtg attggtcttc tgattatctg ctgcgtccta 31260
gccgcgattg ggactcaacc taataccacc accagcgctc ccagaaagag acatgtatcc 31320
tgcagcttca agcgtccctg gaatataccc caatgcttta ctgatgaacc tgaaatctct 31380
ttggcttggt acttcagcgt caccgccctt ctcatcttct gcagtacggt tattgctctt 31440
gccatctacc cttcccttaa cctgggctgg aatgctgtca actctatgga atatcccacc 31500
ttcccagaac cagacctgcc agacctggtt gttctaaacg cgtttcctcc tcctccagtt 31560
caaaatcagt ttcgccctcc gtcccctacg cccactgagg tcagctactt taatctaaca 31620
ggcggagatg actgaaaacc tagacctaga aatggacggt ctctgcagcg agcaacgcac 31680
actagagagg cgccggcaaa aagcagagct cgagcgtctt aaacaagagc tccaagacgc 31740
cgtggccata caccagtgca aaaaagggct cttctgtctg gtaaaacagg ccacgctcac 31800
ctatgaaaaa acaggtgaca cccaccgcct aggatacaag ctgcccacac agcgccaaaa 31860
gtttgccctt atgataggtg aacaacccat caccgtcacc cagcactccg tggagacaga 31920
aggctgcatt catgctccct gcaggggcgc tgactgcctc tacaccttga tcaaaaccct 31980
ctgcggtctc agagacctta tccctttcaa ttgatcataa ctgtaatcaa taaaaaatca 32040
cttacttgaa atctgatagc aagactctgt ccaatttttt cagcaacact tccttcccct 32100
cctcccaact ctggtactct aggcgcctcc tagctgcaaa cttcctccac agtctgaagg 32160
gaatgtcaga ttcctcctcc tgtccctccg cacccacgat cttcatgttg ttacagatga 32220
aacgcgcgag atcgtctgac gagaccttca accccgtgta cccctacgat accgagatcg 32280
ctccgacttc tgtccctttc cttacccctc cctttgtatc atccgcagga atgcaagaaa 32340
atccagctgg ggtgctgtcc ctgcacctgt cagagcccct taccacccac aatggggccc 32400
tgactctaaa aatggggggc ggcctgaccc tggacaagga agggaatctc acttcccaaa 32460
acatcaccag tgtcgatccc cctctcaaaa aaagcaagaa caacatcagc cttcagaccg 32520
ccgcacccct cgccgtcagc tccggggccc taaccctttt tgccactccc cccctagcgg 32580
tcagtggcga caaccttact gtgcagtctc aggcccctct tactttggaa gactcaaaac 32640
taactctggc caccaaagga cccctaactg tgtccgaagg caaacttgtc ctagaaacag 32700
agcctcccct gcatgcaagt gacagcagta gcctgggcct tagcgtcacg gccccactta 32760
gcattaacaa tgacagccta ggactagaca tgcaagcgcc catcagctct cgagatggaa 32820
aactggctct aacagtggcg gcccccctaa ctgtggccga gggtatcaat gctttggcag 32880
tagccacagg taatggtatt ggactaaatg aaaccaacac acacctgcag gcaaaactgg 32940
tcgcgcccct aggctttgat accaacggca acattaagct aagcgtcgca ggaggcatga 33000
ggctaaacaa taacacactg atactagatg taaactaccc atttgaggct caaggccaac 33060
tgagcctaag agtgggctcg ggcccactat atgtagattc tagtagtcat aacctaacca 33120
ttagatgcct taggggattg tatgtaacat cttctaacaa ccaaaacggt ctagaggcca 33180
acattaaact aacaaaaggc cttgtgtatg acggaaatgc catagcagtt aatgttggca 33240
aagggctgga atacagccct actggcacaa cagaaaaacc tatacagact aaaataggtc 33300
taggcatgga gtatgacact gagggagcca tgatgacaaa actaggctct ggactaagct 33360
ttgacaattc aggagccatt gtggtgggaa acaaaaatga tgacaggctt actttgtgga 33420
ccacaccgga cccatcgccc aactgtcaga tttactctga aaaagatgct aaactaacct 33480
tggtactgac taaatgtggc agtcaggttg taggcacagt atctattgcc gctcttaaag 33540
gtagccttgt gccaatcact agtgcaatca gtgtggttca gatataccta aggtttgatg 33600
aaaatggggt gctgatgagt aactcttcac ttaatggcga atactggaat tttagaaacg 33660
gagactcaac taatggcaca ccatatacaa acgcagtggg ttttatgcct aatctactgg 33720
cctatcctaa aggtcaaact acaactgcaa aaagtaacat tgtcagccag gtctacatga 33780
acggggacga tactaaaccc atgacattta caatcaactt caatggcctt agtgaaacag 33840
gggatacccc tgtcagtaaa tattccatga cattctcatg gaggtggcca aatggaagct 33900
acatagggca caattttgta acaaactcct ttactttctc ctacatcgcc caagaataaa 33960
gaaagcacag agatgcttgt ttttgatttc aaaattgtgt gcttttattt attttcaagc 34020
ttacagtatt tccagtagtc attagaatag agcttaatta aactgcatga gaacccttcc 34080
acatagctta aattatcacc agtgcaaatg gaaaaaaatc aacatacctt tttatccaga 34140
tatcaaagaa ctctagtggt cagttttccc ccaccctccc agctcacaga atacacagtc 34200
ctttcccccc ggctggcttt aaacaacact atctcattgg taacagacat atttttaggt 34260
gtaataatcc acacggtctc ttggcgggcc aaacgctggt ctgtgatgtt aataaactcc 34320
ccaggcagct ctttcaagtt cacgtcgctg tccaactgct gaagcgctcg cggctccgac 34380
tgcgcctcta gcggaggcaa cggcagcacc cgatccttga tctataaagg agtagagtca 34440
taatccccca taagaatagg gcggtgatgc agcaacaagg cgcgcagcaa ctcctgccgc 34500
cgcctctccg tacgacagga atgcaacggg gtggtggtct cctccgcgat aatccgcacc 34560
gctcgcagca tcagcatcct cgtcctccgg gcacagcagc gcatcctgat ctcactgaga 34620
tcggcgcagt aagtgcagca caacaccaag atgttattta agatcccaca gtgcaaagca 34680
ctgtacccaa agctcatggc gggaaggaca gcccccacgt gaccatcgta ccagatcctc 34740
aggtaaatca aatgacgacc tctcataaac acgctggaca tatacatcac ctccttgggc 34800
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ggtgaatcgc agtggcagtg aagactccag cgctcgtagc cgtgaaccat agagctggtc 34980
attatatcca cattggcaca acacagacac actttcatac actttttcat gattagcagc 35040
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cggtccctcg tgtagggaca gtggcgggat aatcgagatc gtgttgaacg tagagtcatg 35280
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gctatccctg cgtcttctgt ctcgccgcct gccccgctcg gtgtagtagt tgtaatacag 35400
ccactccctc agaccgtcaa ggcgctccct ggcgtccgga tctataacaa caccgtcctg 35460
cagcgccgcc ctgatgacat ccaccaccgt agagtatgcc aagcccagcc acgaaatgca 35520
ctcactttga cagcgagaga taggaggagc gggaagagat ggaagaacca tgatagtaaa 35580
agaactttta ttccaatcga tcctctacaa tgtcaaagtg tagatctatc agatggcact 35640
ggtctcctcc gctgagtcga tcaaaaataa cagctaaacc acaaacaaca cgattggtca 35700
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tatagttttc atctctccat cgtgaaaaaa tatttacaag ctcctccttt aaatcacctc 35880
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caacatacag cgcttccaca gcagccatga caaaagactc aaaacactca aaagactcag 36780
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ccaagtgccg aacgagtata tataggaatt aaaaatgacg taaatgtgta aaggtcaaaa 36900
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aagttcctca acaaccgcca cttccgcttt cccacgatac gtcacttcct caaaaatagc 37020
aaactacatt tcccacatgt acaaaaccaa aacccctccc cttgtcaccg cccacaactt 37080
acataatcac aaacgtcaaa gcctacgtca cccgccccgc ctcgccccgc ccacctcatt 37140
atcatattgg cctcaatcca aaataaggta tattattgat gatg 37184
Claims (27)
- 다음의 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 유전성 및 산발성 미세-부수체 불안정성(micro-satellite instability: MSI) 암을 포함하는 암을 지니거나, 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료를 위한 범용 MSI 암 백신 펩타이드 수집물(CVP)을 생산하기 위한 프레임-쉬프트 펩타이드의 수집물(CFSP)을 선택하는 방법:
(i) 각각이 프레임-쉬프트 돌연변이(FSM)를 포함하는 핵산의 수집물 (CFSM)을 선택하는 단계로서, 각각의 FSM은 각각의 상이한 환자의 적어도 M개의 암 샘플(CS) 중 하나 이상에 존재하며, 여기서 환자의 암은 MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하고;
여기서 선택된 FSM의 적어도 50%는 기준 (a), (b), (c) 및 (d)를 충족하는 단계:
(a) FSM은 6개 이상의 뉴클레오타이드의 길이를 지닌 암호화 유전자(coding gene)의 모노뉴클레오타이드 반복체(MNR) 속에 존재함;
(b) FSM은 1개의 뉴클레오타이드의 결실에 해당함;
(c) FSM을 포함한 DNA 서열분석 판독물(DNA sequencing read)의 수는, 매치된 정상 샘플(matched normal sample)과 비교하여 종양 샘플 속에서 유의적으로 더 높음(0.05 이하의 FDR-교정된 피셔 시험(Fisher test) p-값);
(d) FSM은, 매치된 정상 샘플 속에 25% 미만의 대립유전자 빈도로 존재함,
(ii) X개의 상이한 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP)를 선택하는 단계로서, 여기서 각각의 선택된 FSP가, FSM이 없는 상응하는 야생형(wt) 핵산의 번역 생성물과 비교하여 상이한 첫 번째 아미노산을 암호화하는 코돈(codon)으로부터 시작되는, 적어도 4개의 아미노산 길이의 CFSM의 FSM을 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절의 완전한 번역 생성물인 단계,
여기서 X는 적어도 20개 또는 적어도 35개이고 M은 적어도 5개이다. - 제1항에 있어서, 선택된 FSP의 적어도 50%가 다음의 기준 (a) 내지 (c) 중 하나 이상을 충족하는 방법:
(a) FSP는 FSM에 의해 암호화되고, 여기서 FSM은 M개의 상이한 CS의 수집물의 부분인 특정 암 유형의 CS 서브세트(subset)에 대해 관찰된 암 유형-특이적인 빈도(CF)로 관찰되고, 상기 CF는 CS 내에 존재하는 암 유형 중 적어도 하나에 대해 적어도 5%임;
(b) FSP를 암호화하는 FSM을 지닌 유전자의 평균 mRNA 발현 수준은, CS 전체에 걸쳐 각각의 단백질-암호화 유전자의 평균 mRNA 발현 값을 설명하는 분포의 상위 80번째 백분위수 이내임; 및
(c) FSP를 생성하는 FSM은 암이 없는 대상체의 집단(cohort) 내의 정상 조직 내에서 2% 미만으로 관찰됨. - 제1항에 있어서, 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는, 방법:
(i) CS가 MSI 종양; 결장직장 암, 위암, 및 자궁내막 암 중 하나 이상; 또는 결장직장 암, 위암 및 자궁내막 암을 가진 환자로부터 유래됨;
(ii) M이 적어도 10, 적어도 30, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 200, 또는 적어도 300임; 및
(iii) X가 적어도 35, 적어도 50, 적어도 100, 또는 적어도 200임. - 다음의 단계를 포함하는, CVP에 포함된 펩타이드의 아미노산 서열 또는 CVP에 포함된 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 결정하는 방법:
(a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 선택된 CFSP로부터 적어도 Y개의 FSP 또는 이의 적어도 8개의 아미노산 길이의 단편을 선택하는 단계;
(b) 다음의 기준:
(i) FSP는 길이가 4 내지 9개 아미노산임,
(ii) FSP가, 동일한 FSM에 의해 암호화되는 둘 이상의 FSP 내에 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 동일한 연속된 스트레치(stretch)를 함유함, 및
(iii) FSP가 야생형(wt) 사람 단백질 내에 또한 존재하는 8개 이상의 아미노산 길이의 하나 이상의 연속된 스트레치를 함유함
중 하나 이상을 충족하는 FSP 중 하나 이상 또는 모두의 아미노산 서열을 변형시키는 단계로서,
여기서 (i)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 FSP의 바로 상부(immediately upstream)에 존재하는 야생형(wt) 아미노산 서열의 1 내지 4개의 아미노산을 FSP의 N-말단에 첨가함으로써 변형되고 여기서 변형된 FSP(mFSP)는 길이가 적어도 8개 아미노산이고; (ii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은, 가장 긴 FSP를 제외한 모두에서 이러한 연속된 스트레치를 제거함으로써 변형되며, 단 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산 길이를 지닌 FSP는 CVP로부터 배제되고; (iii)에 따른 FSP의 아미노산 서열은 이러한 스트레치를 제거함으로써 변형되고; 연속된 스트레치의 제거 후 4개 미만의 아미노산의 길이를 지닌 변형된 FSP는 CVP로부터 배제되는, 단계;
여기서 CVP의 아미노산 서열은, 단계 (a)에서 선택되거나 단계 (b)에서 변형된 FSP 또는 이의 단편의 아미노산 서열을 포함하고;
여기서 Y는 적어도 20, 또는 적어도 35이다. - 제4항에 있어서, 단계 (a)에서 CVP의 FSP는 CFSP로부터 연이어 선택되고, 각각의 선택 단계에서, 역치 값(threshold value; TV) 미만인 최대 수의 암 샘플에서 역치 값에 이르도록 총 FSP 아미노산 길이의 누적량(CAFSPL)을 증가시키는 새로운 FSP가 CFSP로부터 선택되고, 임의로, CAFSPL이 여전히 역치 값 미만인 최대 수의 암 샘플에 대한 CAFSPL이 둘 이상의 FSP에 의해 증가할 경우, 최고 점수를 지닌 FSP가 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는, 방법:
(i) 각각의 암 샘플에 대한 CAFSPL이, CVP의 이미 일부분인 FSP의 아미노산 길이 및 상응하는 FSM이 상기 암 샘플 속에 존재하는 CFSP로부터의 새로운 FSP의 아미노산 길이를 합함으로써 결정됨;
(ii) 역치 값(threshold value; TV)이 특정 암 유형에 속하는 CS로부터의 샘플의 각각의 서브세트에 대해 별도로 정의됨;
(iii) 점수는, 임의로 CF가 5% 미만인 암 유형으로부터의 CS 내 FSM을 계수함이 없이, FSP의 아미노산 길이와, FSP를 생성하는 FSM이 CS 내에서 관찰되는 전체적인 빈도 사이의 곱(product)으로서 정의됨;
(iv) 암 샘플의 서브세트는 종양 유형으로부터의 모든 암 샘플을 포함하고 여기서 FSM는 5% 이상의 CF로 존재함;
(v) 5% 미만의 전체적인 빈도로 FSM에 의해 생성된 FSP는 선택으로부터 배제됨;
(vi) CVP로의 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지 또는 CVP 내에 존재하는 모든 FSP의 누적 길이가 V개 아미노산의 최대 값에 도달할 때까지 새로운 FSP 또는 변형된 FSP의 첨가가 진행됨; 및
(vii) 동일한 FSM으로부터 유래된 FSP는 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진(combined) 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급됨. - 제5항에 있어서, CVP 내 혼입이 CAFSPL이 여전히 TV 미만인 임의의 암 샘플의 CAFSPL을 증가시키는 추가의 FSP가 이용가능하지 않을 때까지, 새로운 FSP의 첨가가 진행되거나; 또는
동일한 FSM으로부터 유래된 FSP가 개개의 FSP의 점수의 합으로서 계산된 합해진 점수를 지닌 하나의 FSP로서 취급되는 방법. - 제6항에 있어서,
(a) TV가 적어도 400개 아미노산, 적어도 600개 아미노산, 또는 적어도 800개 아미노산이거나;
(b) TV가:
(i) 결장직장 암 및 위암의 경우 적어도 400개 아미노산, 적어도 600개 아미노산, 또는 적어도 800개 아미노산이고;
(ii) 자궁내막 암의 경우 적어도 200개 아미노산, 적어도 300개 아미노산, 또는 적어도 400개 아미노산인 방법. - 제4항에 있어서, 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는, 방법:
(i) CVP가 CFSP로부터 선택된 각각의 FSP의 적어도 4개의 아미노산을 포함함;
(ii) CVP의 일부인 모든 펩타이드의 누적 아미노산 길이 V가 적어도 280개 아미노산, 또는 적어도 6000개 아미노산이 되도록 Y가 선택됨;
(iii) Y가 적어도 35, 적어도 50, 적어도 100, 또는 적어도 200임; 및
(iv) CVP가, 서열 번호 1 내지 1087의 그룹으로부터 선택되거나 또는 서열 번호 1 내지 209의 그룹으로부터 선택되는 FSP 또는 mFSP를 포함함. - (i) 제4항에 따른 방법에서 결정된 아미노산 또는 핵산 서열 정보를 수득하는 단계; 및
(ii) 하나 이상의 폴리펩타이드 중의 CVP의 아미노산 서열 또는 이러한 서열을 지닌 핵산의 수집물을 합성하고 임의로 핵산의 수집물을 하나 이상의 발현 카세트 또는 발현 벡터의 수집물 내로 삽입시키는 단계를 포함하는, CVP 또는 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 생산하는 방법. - 서열 번호 1 내지 209에 따른 209개의 프레임-쉬프트 펩타이드(FSP) 및 변형된 FSP(mFSP)를 포함하는, 암 백신 펩타이드 수집물(CVP).
- 제11항에 있어서, CVP가 서열 번호 1088 내지 1091(레이아웃 A), 서열 번호 1092 내지 1095(레이아웃 B), 서열 번호 1155 내지 1158(레이아웃 C) 또는 서열 번호 1159 내지 1162(레이아웃 D)에 따른 아미노산 서열을 가지는 4개의 폴리펩타이드로 이루어지거나 이를 포함하는 CVP.
- 제11항에 있어서, CVP의 하나 이상의 펩타이드가 CVP의 면역원성을 향상시키는 다음의 성분 중 하나 이상에 연결되거나, 또는 펩타이드 결합에 의해 연결되는, CVP: 불변 쇄 서열 또는 이의 단편; 조직형 플라스미노겐 활성인자; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal); 인터루킨, 인터루킨 2, 인터루킨 12, 또는 인터루킨 15; 체크포인트 단백질(checkpoint protein) 특이적인 리간드, 항-PD1 항체 또는 이의 PD1-결합 단편, 항-CTLA4 항체 또는 이의 항-CTLA4-결합 단편, 항-LAG3 항체 또는 항-LAG3-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 이의 항-TIM3-결합 단편.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물.
- 제14항의 핵산의 수집물의 모두 또는 부분을 각각 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물로서, 여기서 발현 벡터의 수집물의 전체가 제14항의 핵산의 수집물 모두를 포함하는 수집물.
- 제15항에 있어서, 발현 벡터 중 적어도 하나가 발현 벡터의 면역원성을 향상시키는 하나 이상의 성분을 포함하는 발현 벡터의 수집물.
- 제15항에 있어서, 발현 벡터 중 적어도 하나가 CVP의 면역원성을 향상시키는 성분을 암호화하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 발현 벡터의 수집물: 불변 쇄 서열 또는 이의 단편; 조직형 플라스미노겐 활성인자; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal); 인터루킨, 인터루킨 2, 인터루킨 12, 또는 인터루킨 15; 체크포인트 단백질 특이적인 리간드, 항-PD1 항체 또는 이의 PD1-결합 단편, 항-CTLA4 항체 또는 이의 항-CTLA4-결합 단편, 항-LAG3 항체 또는 항-LAG3-결합 단편, 항-TIM3 항체 또는 이의 항-TIM3-결합 단편.
- 제15항에 있어서, 각각의 발현 벡터가 플라스미드; 코스미드; RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 중에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 중에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 복제가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 복제가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 발현 벡터의 수집물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 CVP를 포함하거나, 상기 CVP를 암호화하는 핵산의 수집물을 포함하거나, 또는 상기 핵산의 수집물의 모두 또는 부분을 포함하는 발현 벡터의 수집물로서, 발현 벡터의 수집물의 전체가 상기 핵산의 수집물 모두를 포함하는 발현 벡터의 수집물을 포함하는,
MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 지니거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물. - 제19항에 있어서, 상기 예방이 미스매치 복구 시스템(MMR), 예를 들면, MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS2 및 TACSTD1/EPCAM에 관여하는 유전자에 배선 돌연변이(germline mutation)를 지닌 환자를 포함하는, 임상 가이드라인에 따른 MSI 암으로 진행될 위험이 있는 것으로 알려진 환자를 위한 것이며, 여기서 치료가 가장 최근의 임상 가이드라인에 따른 MSI 상태의 진단 후 임의의 조직 내에서 발생하는, 모든 단계(I 내지 IV)에서의 암을 지닌 환자를 위한 것이며 여기서 이러한 조성물의 용도는 자발적으로 또는 약리학적으로 유도될 수 있는 MSI 상태를 지닌 암의 치료를 위해 의도되고 여기서 암이 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 소장암, 간담즙성 관 암, 간암, 신경내분비암, 자궁경부암, 난소암, 자궁육종, 뇌암 및 피부 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- (i) 제14항의 핵산의 수집물, (ii) 상기 핵산의 수집물의 모두 또는 부분을 포함하는 발현 벡터의 수집물로서, 발현 벡터의 수집물의 전체가 상기 핵산의 수집물 모두를 포함하는 발현 벡터의 수집물, 또는 (i) 및 (ii) 둘 모두를 포함하는, MSI 표현형을 지닌 암 세포를 포함하는 암을 지니거나 이러한 암으로 진행될 위험이 있는 환자의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물로서, 여기서 핵산의 수집물 또는 발현 벡터의 수집물이 이종 프라임-부스트 백신접종 계획(heterologous prime-boost vaccination scheme)으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 프라임은 아데노바이러스 벡터, 그리고 하나 이상의 부스트는 폭스바이러스 벡터 또는 MVA 벡터를 사용하는 것이며, 여기서 예방이 미스매치 복구 시스템(MMR), 예를 들면, MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS2 및 TACSTD1/EPCAM에 관여하는 유전자에 배선 돌연변이를 지닌 환자를 포함하는, 임상 가이드라인에 따른 MSI 암으로 진행될 위험이 있는 것으로 알려진 환자를 위한 것이며 여기서 치료가 가장 최근의 임상 가이드라인에 따른 MSI 상태의 진단 후 임의의 조직 내에서 발생하는, 모든 단계(I 내지 IV)에서의 암을 지닌 환자를 위한 것이며 여기서 이러한 조성물의 용도는 자발적으로 또는 약리학적으로 유도될 수 있는 MSI 상태를 지닌 암의 치료를 위해 의도되고 여기서 암이 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 소장암, 간담즙성 관 암, 간암, 신경내분비암, 자궁경부암, 난소암, 자궁육종, 뇌암 및 피부 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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