KR102695761B1 - 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 - Google Patents
탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 발모를 촉진하고 탈모를 방지하는 활성이 있는 신규한 서열의 펩타이드에 관한 것으로, 상기 펩타이드는 모발의 형성과 관련된 세포의 증식 또는 활성을 촉진하거나 유도할 수 있는 활성이 있는바 상기 펩타이드를 포함하는 조성물은 탈모의 방지 또는 발모의 촉진 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 탈모를 개선하거나 발모를 촉진할 수 있는 활성을 가지는 신규 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.
인체의 모발은 평균적으로 약 10만개 내지 15만개 정도이며 성장, 퇴행, 휴지를 반복하는 과정에서 모낭의 세포 분열 및 활동이 중단됨에 따라, 새롭게 자라나는 모발에 의해 기존의 모발은 밀려나 자연적으로 탈락된다. 이러한 자연적인 모발의 빠짐 현상은 하루 평균 약 100개 정도의 모발이 빠지며 나타나는데, 상기와 같은 자연적인 모발의 탈락보다 더 많은 양의 모발이 탈락되거나 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 존재하지 않거나 자라지 않게 되는 경우 질환의 일종으로서 탈모가 나타나게 된다. 탈모는 자연적인 노화 과정에서 나타나기도 하지만, 호르몬의 변화, 스트레스, 대기오염, 가공 식품 등의 외부적인 환경 요인에 의해 발생하기도 한다.
탈모가 진행됨에 따라 모근에 존재하는 모유두가 작아지게 되고, 이에 따라 상기 모유두로부터 자라나는 모발의 굵기도 가늘어지며 성장, 퇴행, 휴지의 모주기 역시 짧아져 새롭게 자라나는 모발은 더욱 가늘어지게 된다. 이러한 현상이 반복됨에 따라 점점 더 가늘어진 모발은 솜털로 변하게 되고, 모주기는 점차 짧아져 모발이 얼마 자라지 못해 빠지게 되면서 전체적인 모발의 수가 감소하게 된다. 과거에는 나이 든 남성들에게서 주로 나타나는 현상이나 질환으로만 여겨졌으나, 탈모 환자의 절반 정도에 가까운 비율로 20대, 30대의 젊은 환자가 나타난다는 통계가 있으며 여성 환자의 수도 점차 증가하고 있다. 탈모는 외적인 측면에서의 큰 변화를 유발하므로 미용과 외모에 관심이 많은 젊은 층에서는 탈모를 치료하기 위해 이식 수술을 받거나 치료제를 복용하는 등 탈모 치료를 위한 비용이 점차 증가하고 있다.
그럼에도 여전히 탈모를 치료하기 위한 효과적인 치료제의 연구와 개발은 미흡한 실정이다. 대한민국 공개특허공보 제2020-0058932호에서는 도라지 추출물 등을 함유하는 탈모예방 및 탈모개선 조성물에 대해 개시하고, 대한민국 공개특허공보 제2017-0046528호에서는 각종 한약 추출물이 함유된 탈모개선 및 탈모방지용 복합조성물에 대해 개시하고 있으나, 다양한 성분이 함유되어 있을 수 있는 여러 종류의 천연물을 이용함에 따라 예상할 수 없는 부작용이 발생할 가능성이 있다는 문제점이 있으며, 특히 호르몬을 조절하는 치료제의 경우 성기능과 관련된 부작용을 초래하거나 여성에게는 적용이 불가능한 단점이 있다. 한편, 아미노산들이 연결되어 이루어지는 펩타이드 중에서 탈모 치료 효과가 있는 펩타이드를 개발하여 탈모 치료제로 이용하게 될 경우, 이는 생체친화성이 높으며 인체 내 다른 단백질의 활성부위를 모사하여 유사한 활성을 나타낼 가능성이 존재한다는 장점이 있다. 또한, 단일 펩타이드를 사용함에 따라, 다양한 성분이 함유된 추출물 등에 비해 작용 기전이 명확하고, 국소적으로 탈모 억제 작용을 한 이후 체내 분해 단백질에 의해 쉽게 분해되어 제거될 수 있으므로 기존 치료제와는 달리 부작용에 대한 우려가 적다. 따라서, 부작용은 적으면서 효과적으로 탈모를 방지하고 모발의 성장을 촉진할 수 있는 펩타이드 제제의 개발이 시급하다.
본 발명은 모발의 형성과 관련된 세포의 증식 또는 활성을 증가시키도록 유도하는 활성이 있어 발모를 촉진할 수 있는 펩타이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 펩타이드를 이용하여 효과적으로 탈모를 예방, 치료, 개선하거나 발모를 촉진하기 위한 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 펩타이드를 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 펩타이드를 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 펩타이드를 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 펩타이드는 모유두세포, 외모근초세포, 모모세포와 같이 모낭을 이루거나 모발의 형성에 관련된 세포의 증식을 촉진하거나 이들 세포의 활성을 촉진하는 활성이 있다.
구체적으로, 본 발명의 펩타이드는 상기 세포들의 증식, 분화, 활성화에 관련된 유전자 또는 단백질의 발현량을 증가시킬 수 있으며, DHT와 같은 호르몬에 의해 유도되는 탈모 관련 단백질의 발현을 억제시키는 활성이 있는바, 상기 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은 탈모를 예방, 치료 또는 개선하거나 발모를 촉진하기 위한 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은, 단일의 펩타이드를 유효성분으로 사용하고 있으므로, 다양한 성분이 포함될 수 있어 예상할 수 없는 효과를 나타낼 수 있는 천연물을 이용한 탈모 개선제와 비교할 때, 국소적으로 탈모 억제 효과를 나타낸 다음 체내 단백질 분해 효소에 의해 어렵지 않게 분해되어 제거될 수 있으며 작용 기전이 보다 명확하기 때문에 부작용의 발생 가능성이 적거나 없다는 장점이 있다. 또한, 펩타이드를 유효성분으로 하는 본 발명의 조성물은, 아미노산의 결합으로 이루어진 물질을 유효성분으로 한다는 점에서 기존의 치료제에 비해 생체친화성이 높고, 상기 펩타이드가 인체 내 단백질의 활성부위를 모사함으로써 유사한 활성을 나타낼 가능성이 있는 장점이 존재하며, 호르몬의 조절에 따른 성기능의 저하 등의 문제점도 적다는 효과가 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리한 후 세포의 증식 여부를 확인하여, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con)과 미녹시딜을 처리한 양성대조군(MNX)의 수치와 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), 미녹시딜을 처리한 양성대조군(MNX)에서, 인산화된 AKT 및 ERK(각각 p-AKT, p-ERK)를 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con)에서, 핵으로 이동한 β-카테닌을 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con)에서, LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 DHT 처리된 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), 피나스테리드를 처리한 양성대조군(Finasteride)에서, DKK-1 단백질을 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHORSC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), EGF를 처리한 양성대조군에서, Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHGMC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), EGF를 처리한 양성대조군에서, MSX2의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), 미녹시딜을 처리한 양성대조군(MNX)에서, 인산화된 AKT 및 ERK(각각 p-AKT, p-ERK)를 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con)에서, 핵으로 이동한 β-카테닌을 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con)에서, LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 DHT 처리된 HHFDPC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), 피나스테리드를 처리한 양성대조군(Finasteride)에서, DKK-1 단백질을 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHORSC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), EGF를 처리한 양성대조군에서, Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 HHGMC에 농도 별로 처리하거나, 아무런 처리를 하지 않은 대조군(Con), EGF를 처리한 양성대조군에서, MSX2의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
본 발명의 일 측면은 탈모를 방지하거나 발모를 촉진하는 활성을 갖는 신규한 펩타이드를 제공한다.
본 발명에서 용어 “펩타이드”는 펩타이드 결합으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다.
본 발명에서 용어 "탈모"는 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 존재하지 않는 것을 의미하며, 정상적인 상태보다 모발의 수가 감소하는 현상을 포함한다. 상기 탈모는 모낭의 파괴 여부에 따라 비반흔성 탈모 또는 반흔성 탈모를 모두 포함하는 개념으로, 예를 들어, 유전성 안드로겐성 탈모, 원형 탈모, 곰팡이 감염에 의한 두부 백선, 휴지기 탈모, 발모벽, 모발생성 장애 질환이나, 루푸스에 의한 탈모, 독발성 모낭염, 모공성 편평 태선, 화상 및/또는 외상에 의한 탈모 등을 모두 포함한다.
상기 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 상기 펩타이드는 상기 펩타이드의 활성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해 상이한 서열을 가지는 변이체 펩타이드를 포함할 수 있으며, 또는 동일한 기능을 가지는 단백질 단편의 형태일 수 있다. 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함함에 따른 활성을 전체적으로 변경시키지 않는, 단백질 및 펩타이드 수준에서의 아미노산 변형은 본 발명의 기술분야에 공지되어 있으며, 경우에 따라서는 인산화 (phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등으로 변형될 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열뿐만 아니라 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 또는 이의 변이체를 포함한다. 상기 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩타이드는, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 99.5% 이상의 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상의 아미노산 서열의 상동성을 가지는 서열을 포함하면서 동일한 활성을 가지는 펩타이드라면 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하면서, 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 나타내는 20개 이하의 아미노산으로 이루어지는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 펩타이드는 20개 이하, 18개 이하, 15개 이하 또는 12개의 아미노산으로 이루어지는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오타이드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있으나, 이의 제조방법에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 예컨대, 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다. 상기 '안정성'은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 인 비보에서의 안정성뿐만 아니라, 저장안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다.
본 발명의 펩타이드는 모발의 형성과 관련된 세포의 증식 또는 활성을 촉진시키는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 펩타이드는 모유두세포(dermal papilla cell), 외모근초세포(outer root sheath cell), 모모세포(germinal matrix cell) 등의 모발 형성 관련 세포의 증식을 촉진하여 이의 수를 증가시키도록 촉진하는 활성을 가지거나, 또는 상기 세포의 활성을 촉진함으로써 모발 형성을 유도하도록 하는 활성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 모발의 형성과 관련된 세포에서 탈모의 발생과 관련된 단백질의 발현을 억제하는 것일 수 있으며, 구체적으로, 모유두세포에서 DKK-1 단백질(dickkopf-related protein 1)의 발현을 억제하는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로, DHT(dihydrotestosterone)과 같은 호르몬에 의해 DKK-1 단백질의 발현이 유도된 모유두세포에서 DKK-1 단백질의 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 상기와 같은 활성을 가짐에 따라, 탈모를 방지하거나 발모를 촉진하기 위한 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 다른 일 측면은, 상기 펩타이드를 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.
상기 펩타이드는 상기 조성물 내에 0.01 μM 내지 100 μM의 농도로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 펩타이드는 0.01 μM 내지 100 μM, 0.05 μM 내지 80 μM, 0.1 μM 내지 60 μM 또는 0.5 μM 내지 50 μM의 농도로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 포함되는 펩타이드의 농도가 상기 범위일 경우, 펩타이드가 나타내는 활성에 의해 탈모 방지 및/또는 발모 촉진 효과가 충분히 나타나면서도, 생명체 또는 이의 세포에 독성을 나타내지 않는다는 장점이 있다.
상기 조성물은 모유두세포, 외모근초세포 및 모모세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세포의 활성을 촉진시켜 모발의 형성을 유도하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 모유두세포에서 AKT 및 ERK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인산화를 유도하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 모유두세포에서 p-AKT 및/또는 p-ERK의 양을 증가시킬 수 있으며 이에 따라 모유두세포의 증식과 관련된 신호전달 경로를 활성화 시킬 수 있다.
상기 조성물은 모유두세포에서 β-카테닌의 활성화를 유도하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 모유두세포에서 β-카테닌을 활성화시켜 핵으로의 이동을 유도할 수 있으며, 이에 따라 모유두세포의 세포 증식 및/또는 분화를 촉진하거나 유도할 수 있다.
상기 조성물은 모유두세포에서 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 촉진하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 모유두세포에서 이의 세포 증식 및/또는 분화를 촉진하거나 유도함에 따라, 상기 LEF-1, c-Myc 및/또는 사이클린 D1의 발현을 촉진할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 상기 펩타이드가 포함된 조성물을 모유두세포 HHFDPC(human hair follicle dermal papilla cell)에 농도 별로 처리하여 흡광도를 측정한 결과, 대조군에 비해 흡광도가 더 크게 측정되었는바, HHFDPC의 증식을 촉진, 유도하는 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 상기 HHFDPC에서는 이의 증식이나 활성화와 관련된 인자인, p-AKT 및 p-ERK가 증가되고 β-카테닌이 활성화되어 핵으로의 이동이 증가되며 이에 따른 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1의 발현이 증가되었다. 따라서, 본 발명의 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은 모낭을 이루는 세포인 모유두세포의 증식과 활성을 촉진, 유도함에 따라 발모를 촉진하거나 탈모를 방지할 수 있는 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
상기 조성물은 모유두세포에서 DKK-1 단백질의 발현을 억제하는 것일 수 있다. 구체적으로, DHT(dihydrotestosterone)과 같은 호르몬에 의해 DKK-1 단백질의 발현이 유도된 모유두세포에서 DKK-1 단백질의 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 상기 펩타이드가 포함된 조성물을 DHT를 처리하여 DKK-1 단백질의 발현을 유도시킨 모유두세포 HHFDPC에 농도 별로 처리하여 DKK-1 단백질을 웨스턴 블랏팅을 통해 확인한 결과, 음성대조군에 비해 DKK-1 단백질의 양이 감소되는 것을 확인하였는바, 본 발명의 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은 모유두세포에서 탈모 관련 단백질의 발현을 억제하는 효과가 있으며 탈모를 방지하기 위해 유용하게 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
상기 조성물은 외모근초세포에서 Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 촉진하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 외모근초세포의 세포 활성을 증가시켜 상기 Ha3-II, Keratin 14 및/또는 Keratin 19의 발현을 촉진하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 상기 펩타이드가 포함된 조성물을 외모근초세포 HHORSC에 농도 별로 처리하여 Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과, 대조군에 비해 발현량이 증가되는 것을 확인하였는바, 본 발명의 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은 모낭을 이루는 세포의 일종인 외모근초세포의 활성을 증가시키는 효과가 있으며 이에 따라 탈모를 방지하거나 발모를 촉진하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
상기 조성물은 모모세포에서 MSX2의 발현을 촉진하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 모모세포의 세포 활성에 관련된 전사 인자인 MSX2의 발현을 촉진하여 모모세포의 활성 관련 유전자들의 발현을 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 상기 펩타이드가 포함된 조성물을 모모세포 HHGMC에 농도 별로 처리하여 MSX2의 발현을 RT-PCR을 통해 확인한 결과, 대조군에 비해 발현량이 증가되는 것을 확인하였는바, 본 발명의 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물은 모발을 형성하는 세포의 일종인 모모세포의 활성을 증가시키는 효과가 있으며 이에 따라 탈모를 방지하거나 발모를 촉진하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
2. 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 상기 펩타이드를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것이며, 이에 관한 설명은 '탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도' 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 이를 원용한다. 이하에서는 약학적 조성물에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
본 발명에서 용어 “예방”은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 의미하며, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하여 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 “치료”는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 의미하며, 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시켜 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 펩타이드는 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)으로 포함될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 용어 “치료학적 유효량”은 본 조성물의 목적인 탈모의 예방 또는 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명에서 탈모는 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 존재하지 않는 것을 의미하며, 정상적인 상태보다 모발의 수가 감소하는 현상을 포함한다. 상기 탈모는 모낭의 파괴 여부에 따라 비반흔성 탈모 또는 반흔성 탈모를 모두 포함하는 개념으로, 예를 들어, 유전성 안드로겐성 탈모, 원형 탈모, 곰팡이 감염에 의한 두부 백선, 휴지기 탈모, 발모벽, 모발생성 장애 질환이나, 루푸스에 의한 탈모, 독발성 모낭염, 모공성 편평 태선, 화상 및/또는 외상에 의한 탈모 등을 모두 포함한다.
상기 탈모의 예방 또는 치료는 상기와 같은 탈모의 원인을 제거하거나 탈모의 진행을 억제하는 것일 수 있고, 모발의 탈락을 억제하거나 모발의 형성을 촉진하여 발모를 촉진하는 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물이 포함하는 상기 펩타이드는 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 생약 추출물 또는 생약 발효물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 펩타이드의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 성인 환자 체중 1 kg 당 1 내지 20 ㎎/일이고, 바람직하게는 5 내지 10 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1 일 수회, 바람직하게는 하루 2 회 내지 3 회 분할 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 피부외용제일 수 있다. 상기 피부외용제는 피부의 외부에 도포되어 이용될 수 있는 형태의 제제로, 본 발명의 약학적 조성물이 피부외용제로 이용될 경우 이는 두피, 구체적으로 탈모가 발생한 부위의 두피나 발모를 촉진하고자 하는 부위의 두피에 적용되는 것일 수 있다. 상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있고. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들어 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 중점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산 인산 마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다.
3. 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 상기 펩타이드를 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것이며, 이에 관한 설명은 '탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도' 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 이를 원용한다. 이하에서는 화장료 조성물에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
본 발명에서 용어 "개선"은 질환 또는 장애의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
상기 탈모의 예방 또는 개선은 탈모의 원인을 제거하거나 탈모의 진행을 억제하는 것일 수 있고, 모발의 탈락을 억제하거나 모발의 형성을 촉진하여 발모를 촉진하는 것일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 상기 펩타이드의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount) 및 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 상기 화장품학적 유효량이란 전술한 탈모 방지 또는 발모 촉진 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 상기 펩타이드의 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 예컨대 상기 펩타이드의 활성에 상승 효과를 줄 수 있는 특징이 있는 다른 성분을 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어, 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 향료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분 등과 같이 화장품이나 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있으며, 상기 성분들은 화장품이나 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 로션, 에센스, 크림, 파우더, 비누, 샴푸, 린스, 팩마스크, 계면활성제-함유 클렌징, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 오일, 리퀴드 파운데이션, 크림 파운데이션 또는 스프레이 등의 화장료로 제형화 될 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다. 상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 알루미늄 메타히드록시드, 미소결정성 셀룰로오스, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 상기 제형이 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 왁스, 파라핀, 트라칸트, 동물성유, 전분, 셀룰로오스 유도체, 실리콘, 벤토나이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 산화아연 또는 탈크 등이 이용될 수 있다. 상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 실리카, 탈크, 알루미늄 히드록시기, 락토스, 칼슘 실리케이트, 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 상기 제형이 계면활성제-함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이미다졸리늄 유도체, 이세티오네이트, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 지방족 알코올, 알킬아미도베타인, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 상기 화장료 조성물은 피부외용제일 수 있다. 상기 피부외용제는 피부의 외부에 도포되어 이용될 수 있는 형태의 제제로, 본 발명의 화장료 조성물이 피부외용제로 이용될 경우 이는 두피, 구체적으로 탈모가 발생한 부위의 두피나 발모를 촉진하고자 하는 부위의 두피에 적용되는 것일 수 있다. 상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있고. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들어 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 중점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산 인산 마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서 상기 펩타이드의 치료학적 유효량을 탈모증의 치료가 필요한 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 탈모의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서 상기 펩타이드의 화장품학적 유효량을 탈모증의 개선이 필요한 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 탈모의 개선 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되지 아니한다.
실시예
[제조예]
펩타이드의 제작
자동 펩타이드 합성기(Milligen 9050, Millipore, 미국)를 이용하여 하기의 표 1에 기재된 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 합성하고, C18 역상 고성능액체크로마토그래피(HPLC)(Waters Associates, 미국)를 이용하여 이들 합성된 펩타이드를 순수 분리하였다. 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 ㎜ × 100 ㎜, 1.7㎛, Waters Co, 미국)을 이용하였다.
| 서열번호 | 펩타이드 서열 |
| 1 | CPRHFNPVC |
[실험예 1]
본 발명 펩타이드의 모유두세포 증식 및 활성 촉진 효과 확인
상기 제조예에 따라 제조된 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 본 발명의 펩타이드를 이용하여, 모낭을 이루는 세포 중 하나인 모유두세포에 대한 증식 촉진 효과와 활성 촉진 효과를 확인하였으며, 탈모 관련 단백질의 억제 효과를 확인하였다.
[1-1] 모유두세포의 증식 촉진 효과 확인
HHFDPC(human hair follicle dermal papilla cell)를 배양하면서, 본 발명의 펩타이드를 처리한 후 흡광도를 측정함으로써 상기 HHFDPC 모유두세포의 증식을 촉진하는 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, HHFDPC(Sciencell, USA)를 4×103 cells/well만큼 96-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media, Sciencell, USA)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHFDPC에 상기 제조예에서 제조한 서열번호 1의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 72시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 미녹시딜(minoxidil)을 1 μM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 아무런 처리를 하지 않은 HHFDPC를 사용하였다. 그런 다음 5 ㎎/㎖의 MTT 용액을 10 ㎕만큼 넣고 37 ℃, CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 배양하여 세포를 염색하였다. 배지를 제거한 다음 DMSO를 100 ㎕ 처리하여 10분 동안 흔들어 준 후 분광광도계(spectrophotometer)를 이용해 540 ㎚의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 HHFDPC 세포의 수를 확인하였다.
그 결과, 도 1에서 확인할 수 있듯이 본 발명의 펩타이드를 처리한 군에서는 아무런 처리를 하지 않은 대조군과 비교할 때 흡광도가 더 높게 측정되었으며, 처리된 펩타이드의 농도에 의존적으로 HHFDPC의 증식이 촉진되어 세포 수가 더 증가한 것을 확인할 수 있었다. 상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 수를 증가시키도록 하는 효과가 있음을 확인할 수 있었으며, 모유두세포는 털을 만드는 모낭을 이루는 세포에 해당하는바, 발모를 촉진하고 탈모를 개선하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
[1-2] 모유두세포의 증식 관련 인자의 증가 효과 확인
본 발명의 펩타이드가 처리된 HHFDPC에서, 세포의 증식 또는 분화에 영향을 주는 관련 인자들의 변화를 확인하여, 본 발명 펩타이드가 이들을 증가시켜 HHFDPC의 증식과 분화를 촉진할 수 있는지 여부를 확인하였다.
먼저, HHFDPC의 증식과 관련된 신호 분자로 작용하는 인산화된 형태의 AKT 및 ERK를 웨스턴 블랏팅을 통해 확인하였다. 구체적으로, 상기 [실험예 1-1]과 같은 HHFDPC를 4×105 cells/well만큼 6-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHFDPC에 상기 제조예에서 제조한 서열번호 1의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 미녹시딜(minoxidil)을 1 μM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 아무런 처리를 하지 않은 HHFDPC를 사용하였다. 그런 다음 인산화된 AKT 및 인산화된 ERK를 검출하기 위하여 웨스턴 블랏팅을 수행하였다. PBS로 씻어낸 후 세포를 파괴하기 위한 완충용액(lysis buffer)를 100 ㎕를 처리하여 세포 파쇄물(cell lysate)를 얻은 다음, 10% SDS-PAGE 겔을 이용해 전기영동 후 PVDF 막으로 옮겨 5%의 skim milk를 이용해 30분 동안 실온에서 blocking 시켰다. 그리고, 인산화된 AKT(p-AKT) 및 인산화된 ERK(p-ERK)를 검출하기 위하여 상기 p-AKT 및 p-ERK에 대해 각각 특이적으로 결합가능한 항-p-AKT 항체 및 항-p-ERK 항체(cell signaling, USA)를 1:1000으로 3% BSA에 희석하여 4 ℃에서 상기 PVDF 막과 16시간 동안 반응시켰다. 그 후, 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 워시 후 상기 항체들에 대한 2차 항체를 1:2000으로 5% skim milk에 희석하여 상온에서 1시간 반응시켰다. 다시 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 워시 후 ECL 용액(GE Healthcare, USA)을 처리해 p-AKT 및 p-ERK를 검출하였다.
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHFDPC에서는 이의 증식과 관련된 신호 분자인 p-AKT와 p-ERK가 검출되었고 펩타이드를 처리하지 않은 대조군과 비교할 때 상기와 같은 인산화가 증가한 것으로 나타났다. 상기와 같은 결과로 볼 때, 본 발명의 펩타이드는 모낭을 이루는 모유두세포의 증식 관련 신호를 활성화시켜 모유두세포의 증식을 촉진하고, 발모를 촉진하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 p-AKT 및 p-ERK 이외에, 세포 증식과 분화에 영향을 주는 것으로 알려진 β-카테닌(β-catenin)의 활성화 여부를 확인하기 위하여, β-카테닌이 핵 내로 이동하였는지 여부를 웨스턴 블랏팅을 통해 확인하였다. 구체적으로, 상기 [실험예 1-1]과 같은 HHFDPC를 4×105 cells/well만큼 6-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHFDPC에 상기 제조예에서 제조한 서열번호 1의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 미녹시딜(minoxidil)을 1 μM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 아무런 처리를 하지 않은 HHFDPC를 사용하였다. 그리고 PBS로 세척한 후 핵 단백질 추출 키트(nuclear protein extraction kit, Thermo scientific, USA)를 이용해 핵 내 단백질을 분리한 다음, 10% SDS-PAGE 겔을 이용해 전기영동 후 PVDF 막으로 옮겨 5%의 skim milk를 이용해 30분 동안 실온에서 blocking 시켰다. β-카테닌을 검출하기 위하여 상기 β-카테닌에 대해 특이적으로 결합가능한 항-β-카테닌(cell signaling, USA)를 1:1000으로 3% BSA에 희석하여 4 ℃에서 상기 PVDF 막과 16시간 동안 반응시켰다. 그 후, 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 세척한 후 상기 항체들에 대한 2차 항체를 1:2000으로 5% skim milk에 희석하여 상온에서 1시간 반응시켰다. 다시 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 세척한 후 ECL 용액(GE Healthcare, USA)을 처리해 β-카테닌을 검출하였다.
그 결과, 도 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHFDPC의 핵 내에는 β-카테닌이 이동되어 존재하는 것으로 나타났고, 펩타이드를 처리하지 않은 대조군과 비교할 때 β-카테닌의 활성화에 따른 이동이 증가하였고 본 발명 펩타이드의 농도에 따라 β-카테닌의 활성화가 더욱 촉진되었음을 확인할 수 있었다.
나아가, 상기 β-카테닌이 핵으로 이동하여 활성화되어 증식 미치 분화에 영향을 주는지 여부를 확인하기 위하여, β-카테닌 활성화에 따른 하위 인자로 작용하는 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1(cyclin D1)의 발현이 증가하는지 여부를 RT-PCR을 통해 확인하였다. 구체적으로, 앞선 웨스턴 블랏팅 실험과 동일한 방법으로 HHFDPC 세포를 배양하여 본 발명 제조예의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양한 다음, PBS로 세척한 후 easy blue(intron, 한국)를 300 ㎕ 처리하여 RNA를 분리하였다. 그런 다음, nano drop으로 정량하여 cDNA 합성 키트(cDNA synthesis kit, enzynomics, 한국)을 이용하여 cDNA를 합성하였으며, LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1에 대한 프라이머(프라이머의 염기서열은 하기 표 2에 나타내었다)와 PCR premix(enzynomics, 한국)을 이용해 PCR을 수행하였다. 1.5%의 아가로즈 겔에서 전기영동을 수행한 다음, 밴드 분석 시스템(Bio-Rad gel image system)을 통해 LEF-1 및 사이클린 D1의 mRNA를 검출하였다.
| 서열번호 | 서열이름 | 염기서열 |
| 2 | LEF-1 Forward primer | (5') CCAGCTATTGTAACACCTCA (3') |
| 3 | LEF-1 Reverse primer | (5') TTCAGATGTAGGCAGCTGTC (3') |
| 4 | c-Myc Forward primer | (5') ACCAGCAGCGACTCTGAGGAGGAAC (3') |
| 5 | c-Myc Reverse primer | (5') TGACCCTCTTGGCAGCAGGATAGTCC (3') |
| 6 | cyclin-D1 Forward primer | (5') ACCTTCGTTGCCCTCTGTGCCACAGATG (3') |
| 7 | cyclin-D1 Reverse primer | (5') AGGCCCGGAGGCAGTCCGGGT (3') |
| 8 | GAPDH Forward primer | (5') GGAGCCAAAAGGGTCATCAT (3') |
| 9 | GAPDH Reverse primer | (5') GTGATGGCATGGACTGTGGT (3') |
그 결과, 도 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHFDPC에서는 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1의 mRNA가 검출되었으며 아무런 처리를 하지 않은 대조군과 비교할 때 mRNA의 양이 더 증가하였다. 따라서, 본 발명의 펩타이드가 처리된 모유두세포에서는 β-카테닌이 활성화됨에 따라 발현되는 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1의 발현이 촉진되며, 모유두세포의 증식과 분화를 촉진하여 모발의 형성을 촉진하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
[실험예 2]
본 발명 펩타이드의 모유두세포에서의 탈모 관련 단백질 발현 억제 효과 확인
DKK-1 단백질(dickkopf-related protein 1)은 탈모, 특히 남성형 탈모가 발생한 개체에서 높게 발현되는 것으로 알려진 탈모 관련 단백질로, DHT(Dihydrotestosterone)와 같은 호르몬에 의해 그 발현이 촉진될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명의 제조예에 따른 펩타이드와 함께 DHT를 HHFDPC 세포에 처리함으로써 DKK-1 단백질의 발현을 유도한 후, DKK-1의 발현 정도를 웨스턴 블랏팅을 통해 측정하여 DKK-1 단백질의 발현 억제 효과가 있는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 상기 [실험예 1-1]과 같은 HHFDPC를 4×105 cells/well만큼 6-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHFDPC에 상기 제조예에서 제조한 서열번호 1의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하였고 이 때 DKK-1 단백질의 발현 유도 물질인 DHT를 100 nM의 농도로 동시 처리한 후 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 피나스테리드(finasteride)를 5 μM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 DHT만 처리하여 DKK-1의 발현을 유도시키고 펩타이드를 처리하지 않은 HHFDPC를 사용하였다. 그런 다음 탈모 관련 단백질인 DKK-1 단백질을 검출하기 위하여 웨스턴 블랏팅을 수행하였다. PBS로 씻어낸 후 세포를 파괴하기 위한 완충용액(lysis buffer)를 처리하여 세포 파쇄물(cell lysate)를 얻은 다음, 10% SDS-PAGE 겔을 이용해 전기영동 후 PVDF 막으로 옮겨 5%의 skim milk를 이용해 30분 동안 실온에서 blocking 시켰다. 그리고, DDK-1 단백질을 검출하기 위하여 이에 특이적으로 결합가능한 항-DKK-1 항체(cell signaling, USA)를 1:1000으로 3% BSA에 희석하여 4 ℃에서 상기 PVDF 막과 16시간 동안 반응시켰다. 그 후, 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 세척한 후 상기 항-DKK-1 항체에 대한 2차 항체를 1:2000으로 5% skim milk에 희석하여 상온에서 1시간 반응시켰다. 다시 0.1% PBS-T(0.1% Tween-20 in PBS)로 15분씩 3회 세척한 후 ECL 용액(GE Healthcare, USA)을 처리해 DKK-1 단백질을 검출하였다.
그 결과, 도 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHFDPC에서는 음성 대조군과 비교할 때 DKK-1 단백질의 양이 감소한 것으로 나타났다. 즉, 모유두세포에 DHT를 처리하면 탈모 관련 단백질의 발현이 증가하였으나(음성대조군), 본 발명 펩타이드를 처리한 경우 HHFDPC에서는 DHT의 처리에 의해 증가된 DKK-1 단백질의 양이 다시 감소하였고, 증가된 DKK-1의 발현은 본 발명 펩타이드 농도에 의존적으로 다시 감소되었는바, 본 발명의 펩타이드는 탈모를 억제할 수 있는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
[실험예 3]
본 발명 펩타이드의 외모근초세포 활성 촉진 효과 확인
상기 제조예에 따라 제조된 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 본 발명의 펩타이드를 이용하여, 모낭을 이루는 세포의 일종인 외모근초세포의 활성을 촉진하는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, HHORSC(human hair outer root sheath cell, Sciencell, USA)를 4×105 cells/well만큼 6-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHORSC에 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 제조예의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 72시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 EGF를 50 nM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 아무런 처리를 하지 않은 HHORSC를 사용하였다. 그리고 PBS 세척 후 easy blue(intron, 한국)를 300 ㎕ 처리하여 RNA를 분리하였다. 그런 다음, nano drop으로 정량하여 cDNA 합성 키트(cDNA synthesis kit, enzynomics, 한국)을 이용하여 cDNA를 합성하였으며, Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19에 대한 프라이머(프라이머의 염기서열은 하기 표 3에 나타내었다)와 PCR premix(enzynomics, 한국)을 이용해 PCR을 수행하였다. 1.5%의 아가로즈 겔에서 전기영동을 수행한 다음, 밴드 분석 시스템(Bio-Rad gel image system)을 통해 Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19의 mRNA를 검출하였다.
| 서열번호 | 서열이름 | 염기서열 |
| 10 | Ha3-II Forward primer | (5') GATCATCGAGCTGAGACGCA (3') |
| 11 | Ha3-II Reverse primer | (5') CTGGCCCCAGGGTATCTAGT (3') |
| 12 | Keratin 14 Forward primer | (5') CCAAATCCGCACCAAGGTCA (3') |
| 13 | Keratin 14 Reverse primer | (5') GTATTGATTGCCAGGAGGGGG (3') |
| 14 | Keratin 19 Forward primer | (5') CGCGGCGTATCCGTGTCCTC (3') |
| 15 | Keratin 19 Reverse primer | (5') AGCCTGTTCCGTCTCAAACTTGGT (3') |
그 결과, 도 6에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHORSC에서는 Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19의 mRNA가 검출되었으며 아무런 처리를 하지 않은 대조군과 비교할 때 mRNA의 양이 더 증가하였다. 따라서, 본 발명의 펩타이드가 처리된 외모근초세포에서는 이의 세포 활성이 증가됨에 따라 상기 사이토카인들의 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 펩타이드는 모낭을 이루어 모발의 형성을 돕는 외모근초세포의 활성을 증가시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
[실험예 4]
본 발명 펩타이드의 모모세포 활성 촉진 효과 확인
상기 제조예에 따라 제조된 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 본 발명의 펩타이드를 이용하여, 모발을 형성하는 세포의 일종인 모모세포의 활성 관련 전사인자의 발현 촉진 여부를 확인하였다.
구체적으로, HHGMC(human hair germinal matrix cell, Sciencell, USA)를 4×105 cells/well만큼 6-웰 배양 플레이트에 시딩한 후 MSC 완전배지(mesenchymal stem cell complete media)에서 24시간 동안 배양한 다음, 이를 serum free MSC 완전배지로 교환하여 다시 24시간 배양하였다. 그리고, 상기 HHGMC에 상기 제조예에서 제조한 서열번호 1의 펩타이드를 각각 500 nM, 5 μM 및 50 μM의 농도로 처리하여 37 ℃에서 72시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로는 EGF를 50 nM의 농도로 처리하여 사용하였고 음성 대조군으로는 아무런 처리를 하지 않은 HHGMC를 사용하였다. 그리고 PBS 세척 후 easy blue(intron, 한국)를 300 ㎕ 처리하여 RNA를 분리하였다. 그런 다음, nano drop으로 정량하여 cDNA 합성 키트(cDNA synthesis kit, enzynomics, 한국)을 이용하여 cDNA를 합성하였으며, MSX2에 대한 프라이머(프라이머의 염기서열은 하기 표 4에 나타내었다)와 PCR premix(enzynomics, 한국)을 이용해 PCR을 수행하였다. 1.5%의 아가로즈 겔에서 전기영동을 수행한 다음, 밴드 분석 시스템(Bio-Rad gel image system)을 통해 MSX2의 mRNA를 검출하였다.
| 서열번호 | 서열이름 | 염기서열 |
| 16 | MSX2 Forward primer | (5') CGGTCAAGTCGGAAAATTCA (3') |
| 17 | MSX2 Reverse primer | (5') GAGGAGCTGGGATGTGGTAA (3') |
그 결과, 도 7에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 펩타이드를 처리한 HHGMC에서는 MSX2의 mRNA가 검출되었으며 아무런 처리를 하지 않은 대조군과 비교할 때 mRNA의 양이 더 증가하였다. 따라서, 본 발명의 펩타이드가 처리된 모모세포에서는 전사인자 MSX2의 발현이 증가됨에 따라 세포 활성과 관련된 유전자의 전사와 이에 따른 활성이 증가되며, 본 발명의 펩타이드는 모모세포의 활성을 증가시켜 모발의 형성을 촉진하고 탈모를 예방, 개선할 수 있는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 청구범위에 속함은 당연한 것이다.
<110> CAREGEN CO., LTD.
<120> Peptide having hair loss preventing activity or hair growth
promoting activity and use thereof
<130> 2021-DPA-4088
<160> 17
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Peptide
<400> 1
Cys Pro Arg His Phe Asn Pro Val Cys
1 5
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LEF-1 Forward primer
<400> 2
ccagctattg taacacctca 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LEF-1 Reverse primer
<400> 3
ttcagatgta ggcagctgtc 20
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Myc Forward primer
<400> 4
accagcagcg actctgagga ggaac 25
<210> 5
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Myc Reverse primer
<400> 5
tgaccctctt ggcagcagga tagtcc 26
<210> 6
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclin-D1 Forward primer
<400> 6
accttcgttg ccctctgtgc cacagatg 28
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclin-D1 Reverse primer
<400> 7
aggcccggag gcagtccggg t 21
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Forward primer
<400> 8
ggagccaaaa gggtcatcat 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Reverse primer
<400> 9
gtgatggcat ggactgtggt 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ha3-II Forward primer
<400> 10
gatcatcgag ctgagacgca 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ha3-II Reverse primer
<400> 11
ctggccccag ggtatctagt 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Keratin 14 Forward primer
<400> 12
ccaaatccgc accaaggtca 20
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Keratin 14 Reverse primer
<400> 13
gtattgattg ccaggagggg g 21
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Keratin 19 Forward primer
<400> 14
cgcggcgtat ccgtgtcctc 20
<210> 15
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Keratin 19 Reverse primer
<400> 15
agcctgttcc gtctcaaact tggt 24
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MSX2 Forward primer
<400> 16
cggtcaagtc ggaaaattca 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MSX2 Reverse primer
<400> 17
gaggagctgg gatgtggtaa 20
Claims (16)
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 펩타이드는 상기 조성물 내에 0.01 μM 내지 100 μM의 농도로 포함되는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모유두세포, 외모근초세포 및 모모세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세포의 활성을 촉진시켜 모발의 형성을 유도하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모유두세포에서 AKT 및 ERK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인산화를 유도하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모유두세포에서 β-카테닌의 활성화를 유도하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모유두세포에서 LEF-1, c-Myc 및 사이클린 D1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 촉진하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모유두세포에서 DKK-1 단백질의 발현을 억제하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 외모근초세포에서 Ha3-II, Keratin 14 및 Keratin 19로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 촉진하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 모모세포에서 MSX2의 발현을 촉진하는 것인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 12에 있어서,
상기 약학적 조성물은 피부외용제인 것을 특징으로 하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 14에 있어서,
상기 화장료 조성물은 피부외용제인 것을 특징으로 하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 14에 있어서,
상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 로션, 에센스, 크림, 파우더, 비누, 샴푸, 린스, 팩마스크, 계면활성제-함유 클렌징, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 오일, 리퀴드 파운데이션, 크림 파운데이션, 및 스프레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 갖는 것인, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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