KR102682705B1 - 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102682705B1 KR102682705B1 KR1020180077592A KR20180077592A KR102682705B1 KR 102682705 B1 KR102682705 B1 KR 102682705B1 KR 1020180077592 A KR1020180077592 A KR 1020180077592A KR 20180077592 A KR20180077592 A KR 20180077592A KR 102682705 B1 KR102682705 B1 KR 102682705B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- esi
- mhz
- nmr
- ppm
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- ADUUMUIYOPOCGI-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=C(OC(=O)N3)C3=CC=C21 ADUUMUIYOPOCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 claims description 21
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710194733 Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 2
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- -1 oxazoloquinazoline derivative compound Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 19
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 14
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037120 immobility Effects 0.000 description 9
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 6
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- SYWQOPRAPDMWMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(Cl)=N1 SYWQOPRAPDMWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PZAIUMDECKHXIA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-phenyl-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound CN(CCN1C(C2=C(C=3C=CC=CC1=3)OC(=N2)C1=CC=CC=C1)=O)C PZAIUMDECKHXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 3
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAPVKNNQPLYJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C(N(C=3C=CC=CC2=3)CCN(C)C)=O)N=1 FPAPVKNNQPLYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVBZMVDUUWBJH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5h-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound N=1C=2C(=O)NC3=CC=CC=C3C=2OC=1C1=CC=CC=C1 WEVBZMVDUUWBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGGAOGCXDPQFKK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(4-fluorophenyl)-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound C(C)N(CCN1C(C2=C(C=3C=CC=CC1=3)OC(=N2)C1=CC=C(C=C1)F)=O)CC WGGAOGCXDPQFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZJTLFINCRIQK-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CO2 CZZJTLFINCRIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DRGDGJIFGJFXKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 DRGDGJIFGJFXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOTKZDNUFXHOQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 FOTKZDNUFXHOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(N)=N1 NBABLVASYFPOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMURDPWNJICYDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OMURDPWNJICYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHVUSUXCXVMDFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1N DHVUSUXCXVMDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQBMKNCXZOAFFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-nitrophenyl)-2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CQBMKNCXZOAFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KHHFJSGNUOWQLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]aniline Chemical compound C(C)C=1N=C(OC=1C1=C(C=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F KHHFJSGNUOWQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRUVSDIZTZFFL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylethanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCBr MFRUVSDIZTZFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000960952 Homo sapiens Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000001369 pituitary-adrenal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000192 social effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
본 발명은 항우울 효능을 갖는 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴나졸린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1a] [화학식 1b]
[화학식 1a] [화학식 1b]
Description
본 발명은 항우울 효능을 갖는 옥사졸로퀴나졸린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 정신적 질환이 증가하는 추세에 있으며, 이는 핵가족화로 인해 개인의 고독감이 증가하고 높은 이혼율과 치열한 경쟁에서 오는 심리적 스트레스에 기인한다. 현대사회에 만연한 만성적 심리적 스트레스는 결과적으로 우울증을 유발하게 되며, 이로 인해 서구사회에서 우울증과 관련된 약물은 처방약 중에서 가장 높은 처방률을 보이는 약물군에 해당한다. 세계보건기구(WHO)는 2020년에 이르면 우울증이 미국 및 서구 유럽에서 가장 사회적 부담이 높은 질환이 될 것으로 추정한다. 우리나라에서도 도시화가 가속되면서 빈부격차, 소외감등이 심화되어 우울증의 발병률이 급격히 증가하고 있으며 현재 우리나라는 OECD 국가 중 자살율이 가장 높은 나라에 속한다.
우울증의 발생기전과 우울증의 치료제인 항우울제의 작용기전을 완벽하게 설명하는 이론은 아직 없다. 그러나, 일반적으로는 중추신경계의 시냅스 내에 모노아민(monoamine)계 신경전달물질(neurotransmitter)인 세로토닌 (serotonin), 노르에피네프린 (norepinephrin), 도파민 (dopamine) 등이 부족하게 되면 우울증이 유발된다는 것이 가장 유력한 가설이다. 그래서 현재의 항우울제 역시 대부분 중추 세로토닌 또는 노르아드레날린 시냅스에서 신경전달물질의 농도를 높이는 약리작용을 가지고 있다. 항우울제는 신경전달물질의 농도를 높여주는 메커니즘에 따라 크게 삼환계 항우울제 (TCA; tricyclic antidepressants), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI; monoamine oxidase inhibitors), 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; selective serotonin reuptake inhibitors) 등이 많이 사용되고 있다.
이러한 기존의 항우울제는 치료 반응률이 50% 정도로 치료 효과가 부족한 경우가 많고, 일부에서 심한 부작용을 나타내는 경우도 있다. 약물 투여로 인해 시냅스 내 모노아민의 농도는 즉시 증가하나 우울감의 개선 등 증상의 호전에는 통상 4-6 주 가량의 기간이 필요하다. 삼환계 항우울제인 이미프라민 (imipramine), 데스프라민 (desipramine)등은 저혈압, 심장기능장애 등의 부작용이 심하게 나타난다. 가장 널리 쓰이는 플루옥세틴 (fluoxetine)이나 서트랄린 (sertraline) 등의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 구역, 위장관 출혈 또는 성기능 장애 등을 유발한다. 따라서 기존 항우울제보다 효과적이고 부작용이 적은 새로운 약물 개발이 절실히 필요한 실정이다. 또한, 현재 국내에서는 신약 개발이 가져오는 경제 사회적 효과는 지대하나 그 개발 비용이 막대하여 쉽게 개발에 나서지 못하는 실정이다.
인터루킨-33 (IL-33)은 주로 점막상피세포에서 외부의 다양한 자극에 의해 생성이 되는 선천성 싸이토카인으로, IL-33 매개 신호전달을 위한 IL-33 수용체 복합체는 리간드인 IL-33, 리간드 결합체인 ST2 (IL-1R4)와 신호전달체인 IL-1 수용체 부속 단백질 (IL-1RAcP;IL-1R3)로 구성되어 있다. IL-33의 자극에 의하여 IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 및 IL-8을 포함하는 Th2 염증성 사이토카인 및 케모카인이 만들어진다. IL-33이 결합하게 되면 IL-33 수용체 복합체는 IRAK (IL-1 receptor-associated kinase), TRAF6 (TNF receptor associated factor 6) 및/또는 MAPKs를 통하여 NF-kB 및 AP-1과 같은 하위신호전달체계의 분자들을 활성화한다.
한편, 우울 장애 (depressive disorder)의 발생과 관련하여 염증 과정 (inflammatory processes)이 관련되어 있으며, 스트레스에 의하여 시상하부에서 IL-33 발현이 증가되며, 특히 재발성 우울 장애의 발생과 관련하여 IL-33이 주요 역할을 한다는 보고와, 중추 신경계 성상교세포 (astrocyte)에서 IL-33 발현이 주요 면역 반응의 중요한 조절자 역할을 한다는 보고가 나와 있다.
결국 TSLP와 IL-33은 Th2 염증성 사이토카인 및 케모카인 발현에 중요한 역할을 하는 사이토카인으로서, 이를 제어함으로써 염증 과정 (inflammatory processes)에 기인하는 우울 장애 (depressive disorder) 및 스트레스 관련 질환, 나아가서 스트레스 및 뇌의 염증 반응이 수반되는 퇴행성 뇌질환의 근본적 치료가 가능할 것으로 기대된다.
이에 따라 본 발명은 TSLP와 IL-33에 의한 세포내 신호 전달을 제어하여 우울증 또는 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 옥사졸로퀴놀리논 유도체와 이를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 [화학식 1a] 및 [화학식 1b]의 구조와 구체적인 치환기 및 이의 구체적인 옥사졸로퀴놀리논 유도체에 대해서는 후술한다.
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물은 우울 및 스트레스 관련 행동을 완화하는 항우울 효과를 갖는 것으로서, 이를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 우울증 및 스트레스 관련 다양한 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 이용한 LPS-mediated 우울증 동물모델에서의 항우울 효능에 대한 행동분석 결과를 보여주는 도면으로서, [화학식 10] (KB1518) 처리는 LPS 주입된 C57BL/6 마우스의 우울 관련 행동을 감소시켰음을 확인할 수 있다.
도 1의 A는 실험 절차를 보여주는 개략도이고, 도 1의 B는 [화학식 10] (KB1518)로 처리된 마우스의 TST 검사에서 감소된 부동성을 보여주는 것이며, 도 1의 C 및 D는 식염수 처리한 것과 비교하여 KB1518을 투여한 마우스는 OFT에서 차이가 없었으며 (도 1의 C), FST에서도 부동성 시간의 차이는 없었으나 (도 1 D의 왼쪽 패널), 벽을 올라타려는 수영방식 (climbing) 행동은 KB1518 처리 마우스에서 유의하게 증가하였다 (도 1의 D, 오른쪽 패널).
도 1의 A는 실험 절차를 보여주는 개략도이고, 도 1의 B는 [화학식 10] (KB1518)로 처리된 마우스의 TST 검사에서 감소된 부동성을 보여주는 것이며, 도 1의 C 및 D는 식염수 처리한 것과 비교하여 KB1518을 투여한 마우스는 OFT에서 차이가 없었으며 (도 1의 C), FST에서도 부동성 시간의 차이는 없었으나 (도 1 D의 왼쪽 패널), 벽을 올라타려는 수영방식 (climbing) 행동은 KB1518 처리 마우스에서 유의하게 증가하였다 (도 1의 D, 오른쪽 패널).
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 발명자들은 하기 [화학식 1a]와 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체가 싸이토카인인 TSLP와 IL-33, 이러한 사이토카인과 수용체 사이의 결합을 효과적으로 저해함을 확인한 이후에, 옥사졸로퀴놀리논 유도체의 처치로 동물의 우울 및 스트레스 관련 행동을 유의적으로 완화할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 [화학식 1a] 및 [화학식 1b]에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기 및 하기 [구조식 1] 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
-Z-알킬기
상기 [구조식 1]에서, Z는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 이종원자이거나, 또는 -(CH2)m-이다 (상기 m은 0 내지 5 의 정수임).
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1 내지 10의 할로겐화알킬기, CO-R', NHR', NR'R', NHCOR' 및 COOR' 중에서 선택되는 어느 하나이다 (상기 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임).
p는 0 내지 4의 정수이고, q는 0 내지 5의 정수이며, 상기 p 및 q가 복수인 경우 복수의 X 및 복수의 Y는 각각 서로 동일하거나 상이하다.
상기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 이에 의해서 그 범위가 제한되는 것은 아니나, 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 15] 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 2] [화학식 3]
[화학식 4] [화학식 5]
[화학식 6] [화학식 7]
[화학식 8] [화학식 9]
[화학식 10] [화학식 11]
[화학식 12] [화학식 13]
[화학식 14] [화학식 15]
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 Sandmeyer 반응, palladium-촉매 하에서 Suzuki-결합과 Heck반응, 니트로기 환원반응, 염기 조건하에서 고리화 반응 및 치환반응을 통하여 제조할 수 있는 바, 예를 들어 출발 물질로 ethyl 2-aminooxazole-4-carboxylate를 출발 물질로 하여 Sandmeyer반응을 통하여 얻어진 ethyl 2-chlorooxazole-4-carboxylate에 치환된 arylboronic acid를 사용하여 다양한 2-aryloxazole-4-carboxylate 유도체를 합성할 수 있다. 또한, Heck 반응시 치환된 2-iodo-1-nitrobenzene을 사용하여 다양한 치환기가 도입된 2-aryl-5-aryloxazole-4-carboxylate 유도체를 제조할 수 있다. 수소화 반응을 통하여 니트로기를 환원한 후 염기 조건에서 아민기와 에스테르기의 분자내 반응을 통하여 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 합성할 수 있다. 염기 조건하에서 dialkylethyl bromide와 치환 반응을 통하여 상기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 다양한 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 하기와 같은 합성과정을 통하여 [화학식 2] 내지 [화학식 13] 화합물을 제조할 수 있으며, 하기 [1]은 본 발명에 따른 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체 중에서 R1과 R2가 메틸기인 화합물의 합성과정을 개략적으로 도시한 흐름도이고, 하기 [2] 및 [3]은 R1과 R2가 에틸기인 화합물의 합성과정을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
[1]
[2]
[3]
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 우울증 및 다양한 스트레스 관련 질환 예방 또는 치료용으로 알려진 다른 약물과 함께 복합 제제의 형태로 투여되거나, 또는 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 형태는 투여하고자 하는 모드에 따라서 다양하게 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 정제, 환약, 분말, 캡슐, 겔, 연고, 유체 또는 현탁액 등의 고상, 반고상 또는 액상의 투약 형태일 수 있고, 정확한 투약량의 단독 투여에 적절한 단위 투약 형태로 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입 등으로 투여할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 인간 투여를 위한 약학 조성물을 제형화하는데 일반적으로 사용되는 수성-기제 운반제로 정의되는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제, 안정화제를 원하는 제형에 의존하여 포함할 수 있다.
담체(carrier)라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미하고, 예를 들어, 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물 (예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아고무, 식물성 기름 (예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 희석제(diluent)라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의되는 것으로 예를 들어, 희석제로는 증류수, 생리 식염수, 링거액, 포도당 용액, 및 행크스(Hank's) 용액 등일 수 있다. 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이러한 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분의 유효량은 성분의 용해성, 생물학적 활성 등으로 환산하여 약학적으로 허용 가능한 제형을 획득하는데 유효한 양이다.
본 명세서에서, "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미하고, "치료"라 함은 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감 및 질환 또는 질병의 제거 등을 포함하는 의미이다.
또한, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다. 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다. 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, "약제학적으로 허용되는"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
한편, "스트레스 관련 질환"이라 함은, 먼저 스트레스는 교감신경계인 뇌하수체-부신계의 기능을 항진시켜 호르몬 분비를 유발하여 다양한 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다.
특히, 만성 스트레스에 노출되면 기억과 학습을 담당하는 해마의 위축 및 손상이 야기되며, 이로 인해 다양한 정신적 장애 (우울증, 외상 후 스트레스 장애 등)가 발생할 수 있으며, 이러한 질환이 대표적인 스트레스 관련 질환이라 할 수 있으며, 나아가서 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환도 우울증과 마찬가지로 스트레스와 뇌의 염증 반응이 관련이 된다고 할 수 있다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하되, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
합성예
: 본 발명에 따른
옥사졸로퀴놀리논
유도체의 합성
상기 화합물의 합성과정 흐름도 [1], [2], [3]에 따라 본 발명에 따른 [화학식 2] 내지 [화학식 15]의 옥사졸로퀴놀리논 유도체들을 하기 방법에 의해서 합성하였다.
(a) 중간체 Ethyl 2-
chlorooxazole
-4-
carboxylate
(21)
에틸 2-아미노옥사졸-4-카르복실레이트 (468 mg, 3 mmol)를 t-부틸나이트라이트 (540 μl, 0.45 mmol), 염화구리 (600 mg, 4.5 mmol) 및 아세토니트릴 (22 ml)내에 60 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 디클로로메탄, 얼음, 염산에서 분배시켜서 수성층을 디클로로 메탄으로 추가로 추출하고 유기물을 염수로 세척, 건조(MgSO4), 증발시켰다.
생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/Et2O, 7 : 1 내지 4 : 1, v/v)로 정제하여 솜털 형상의 백색 고체 (338 mg, 64 %)로서 생성물 21을 수득하였다.
Rf = 0.38 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 176.1 [M + H]+.
(b)
Suzuki반응을
통한 중간체 ethyl 2-
aryloxazole
-4-
carboxylate
유도체 합성 방법
(1) 에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트 (257 mg, 1.47 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (252 mg, 1.8 mmol, 1.2 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (85 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq.)를 질소 분위기 실온에서 톨루엔 (20 mL) 및 2 M 탄산칼륨용액 (2.0 mL, 4.0 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 리플렉싱하고, 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 2M 수산화나트륨 용액에 분배시켜, 수성층을 에틸아세테이트로 2회 더 세정하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다.
생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/Et2O, 5 : 1 내지 3 : 1, v / v)로 정제하여 솜털 형상의 백색 고체 (250 mg, 73 %)로 생성물 22b를 수득하였다.
Rf = 0.30 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.4 and 8.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.2, 162.9, 161.7, 161.3, 143.7, 134.7, 129.2, 129.1, 122.8, 122.8, 116.3, 116.1, 116.0, 115.7, 61.4, 14.3. LRMS (ESI) m/z 257.8 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C12H10FNO3Na+ [M + Na]+: 258.0537; found: 258.0528.
(2) Ethyl 2-
phenyloxazole
-4-
carboxylate
(22a)
Rf = 0.30 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.1 and 7.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 1.8 and 5.3 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 218.0 [M + H]+ and 239.9 [M + Na]+.
(3) Ethyl 2-(4-
chlorophenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(22c)
Rf = 0.38 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 251.8 [M + H]+ and 273.8 [M + Na]+.
(4) Ethyl 2-(4-(
trifluoromethyl
)phenyl)
oxazole
-4-
carboxylate
(22d)
Rf = 0.38 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 286.0 [M + H]+ and 308.1 [M + Na]+.
(5) Ethyl 2-(4-
methoxyphenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(22e)
Rf = 0.13 (hexane/Et2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 247.7 [M + H]+ and 269.9 [M + Na]+.
(C) Heck 반응을 통한 중간체 ethyl 2-aryl-5-
aryloxazole
-4-
carboxylate
유도체 합성 방법
(1) 22b (192 mg, 0.8 mmol), 2-요오도니트로벤젠 (398 mg, 1.6 mmol, 2.0 eq.), 팔라듐 아세테이트 (11.2 mg, 0.05 mmol, 0.06 eq.), 트리페닐포스핀 (21 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq.), 탄산세슘 (651.6 mg, 2.0 mmol, 2.5 eq.) 및 DMF (4 mL)의 혼합물을 질소로 플러시하고, 140 ℃에서 3 시간동안 가열한 후에, 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후에, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/ Et2O, 5 : 1 내지 1 : 1, v/v)로 정제하여 황색의 니들형상의 결정 (192 mg, 67 %)으로 생성물 23b를 수득하였다.
Rf = 0.35 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 357.4 [M + H]+, 379.0 [M + Na]+, and 395.0 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H14FN2O5 + [M + H]+: 357.0881; found: 357.0865.
(2) Ethyl 5-(2-
nitrophenyl
)-2-
phenyloxazole
-4-
carboxylate
(23a)
Rf = 0.23 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 339.3 [M + H]+, 361.1 [M + Na]+, and 377.0 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H14N2O5Na+ [M + Na]+: 361.0795; found: 361.0778.
(3) Ethyl 2-(4-
chlorophenyl
)-5-(2-
nitrophenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(23c)
Rf = 0.30 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.2 and 10.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2 and 9.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 161.2, 160.5, 151.1, 148.5, 137.6, 132.8, 132.6, 131.3, 130.3, 129.2, 128.6, 124.9, 124.6, 122.6, 61.6, 29.7, 14.0. LRMS (ESI) m/z 373.1 [M + H]+, 395.0 [M + Na]+, and 411.0 [M + k]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H14ClN2O5 + [M + H]+: 373.0586; found: 373.0589.
(4) Ethyl 5-(2-
nitrophenyl
)-2-(4-(
trifluoromethyl
)phenyl)
oxazole
-4-
carb
oxylate (23d)
Rf = 0.20 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 5H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.1.1, 159.9, 151.7, 148.5, 133.0, 132.6, 127.3, 126.0, 125.9, 124.9, 61.8, 14.0. LRMS (ESI) m/z 407.0 [M + H]+, 428.7 [M + Na]+, and 445.3 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H14F3N2O5 + [M + H]+: 407.0849; found: 407.0809.
(5) Ethyl 2-(4-
methoxyphenyl
)-5-(2-
nitrophenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(23e)
Rf = 0.20 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 161.5, 161.5, 150.4, 148.5, 132.8, 132.6, 131.1, 130.0, 128.8, 124.8, 122.8, 118.8, 114.3, 61.5, 55.5, 29.7, 14.1. LRMS (ESI) m/z 369.1 [M + H]+, 391.1 [M + Na]+, and 407.1 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C19H17N2O6 + [M + H]+: 369.1081; found: 369.1090.
(d) 수소화 반응을 통한 중간체
아민
유도체 합성 방법
(1) Ethyl 5-(2-
aminophenyl
)-2-(4-
fluorophenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(24b)
화합물 23b (192 mg, 0.54 mmol), MeOH (15 mL)의 용액에 팔라듐 촉매를 넣고, 수소 (50 psi) 분위기에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트베드를 통해 여과한 후에 휘발성 물질을 환원하여 제거하고 4a (145 mg, 82 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Rf = 0.30 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18-8.07 (m, 1H), 8.12 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2 and 7.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.1 and 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.8 and 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (bs, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.2, 162.8, 162.1, 159.8, 154.4, 145.7, 131.8, 131.6, 129.8, 129.1, 129.0, 122.8, 122.8, 118.2, 116.7, 116.3, 116.0, 112.7, 61.5, 14.2. LRMS (ESI) m/z 327.1 [M + H]+ and 349.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H16FN2O3 + [M + H]+: 327.1139; found: 327.1133.
(2) Ethyl 5-(2-
aminophenyl
)-2-
phenyloxazole
-4-
carboxylate
(24a)
Rf = 0.40 (hexane/Et2O = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.11 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.31 (td, J = 8.7 and 1.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (bs, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 309.3 [M + H]+, 331.2 [M + Na]+, and 347.0 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H16N2O3Na+ [M + Na]+: 331.1053; found: 331.1051.
(3) Ethyl 5-(2-
aminophenyl
)-2-(4-
chlorophenyl
)
oxazole
-4-
carboxylate
(24c)
Rf = 0.23 (hexane/Et2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.4 and 8.9 Hz, 2H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 343.1 [M + H]+, 365.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H115ClN2O3Na+ [M + Na]+: 365.0663; found: 365.0678
(4) Ethyl 5-(2-
aminophenyl
)-2-(4-(
trifluoromethyl
)phenyl)
oxazole
-4-car boxylate (24d)
Rf = 0.29 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 162.0, 159.2, 155.1, 132.0, 131.6, 127.1, 126.0, 125.9, 118.2, 116.9, 112.4, 61.7, 14.2. LRMS (ESI) m/z 356.8 [M + H]+ and 398.9 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H16F3N2O3 + [M + Na]+: 377.1108; found: 377.1094.
(5) Ethyl 5-(2-
aminophenyl
)-2-(4-
methoxyphenyl
)
oxazole
-4-
carboxylat
e (24e)
Rf = 0.28 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (bs, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 162.8, 162.3, 157.8, 151.9, 138.4, 130.2, 129.3, 122.7, 121.6, 119.1, 115.4, 114.4, 111.6, 61.4, 55.4, 14.2. LRMS (ESI) m/z 339.1 [M + H]+ and 361.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C19H19N2O4 + [M + H]+: 339.1339; found: 339.1452.
(e) 고리화 반응을 통한
옥사졸로퀴놀리논
유도체 합성 방법
(1) 2-
(4-fluorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4(5H)-one (25b)
24b (95 mg, 0.27 mmol), DME (7 mL) 및 2 M 탄산칼륨 용액 (0.5 mL, 1.0 mmol) 혼합물을 12 시간동안 가열 환류시키 후에, 고체를 여과로 수집하고, 냉각된 EtOH로 세척한 후에 진공하에서 건조시켜 5a (45 mg, 60 %)를 수득하였다.
Rf = 0.18 (CH2Cl2-MeOH = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.19 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 302.7 [M + Na]+ and 318.8 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C16H10FN2O2 + [M + H]+: 281.0721; found: 281.0713.
(2) 2-
Phenyloxazolo[4,5-c]quinolin
-4(5H)-one (25a)
Rf = 0.30 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (bs, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 262.8 [M + H]+, 285.2 [M + Na]+, and 300.6 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C16H11N2O2 + [M + H]+: 263.0815; found: 263.0845.
(3) 2-
(4-Chlorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4(5H)-one (25c)
Rf = 0.32 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 335.2 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C16H9ClN2O2Na+ [M + Na]+: 319.0245; found: 319.0276.
(4) 2-
(4-(Trifluoromethyl)
phenyl)
oxazolo[4,5-c]quinolin
-4(5H)-one (25d)
Rf = 0.38 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 353.5 [M + Na]+ and 369.0 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C17H10F3N2O2 + [M + H]+: 331.0689; found: 331.0682.
(5) 2-
(4-Methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin
-4(5H)-one (25e)
Rf = 0.28 (CH2Cl2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (bs, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2 and 8.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.4 and 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (td, J = 8.1 and 1.2 Hz, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 293.1 [M + H]+, 314.9 [M + Na]+, and 331.0 [M + K]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C17H13N2O3 + [M + H]+: 293.0921; found: 293.0919.
(f) 알킬화 반응을 통한
옥사졸로퀴놀리논
유도체 최종 화합물 합성 방법
(1) 5-(2-(
dimethylamino
)ethyl)-2-
(4-fluorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4(5H)-one (3)
화합물 25b (43 mg, 0.153 mmol), 2-브로모-N, N-다이메틸에탄아민하이드로브로마이드 (80 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq.), 칼륨카보네이트 (63 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq.)에 DMF (5 mL)를 넣고, 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고, 이후 용매를 진공하에서 제거하하고, Et2O-MeOH (10 : 1 내지 3 : 1, v/v)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 [화학식 3]을 수득하였다.
Yield: 39%. Rf = 0.15 (EtO2-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33-8.22 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4 and 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5 and 8.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.2 and 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.5, 163.1, 161.7, 157.3, 152.3, 130.5, 129.8, 129.7, 129.6, 122.8, 122.8, 121.9, 116.4, 116.1, 115.4, 111.6, 56.3, 45.9, 40.8, 29.7, 22.7. LRMS (ESI) m/z 352.2 [M + H]+ and 374.0 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C18H19FN3O2 + [M + H]+: 352.1456; found: 352.1496.
(2) 5-(2-(
dimethylamino
)ethyl)-2-
phenyloxazolo[4,5-c]quinolin
-4(5H) -one (2)
Yield: 39%. Rf = 0.25 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34-8.27 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.5 and 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.51 (m, 5H), 7.38 (td, J = 7.2 and 1.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 162.6, 157.4, 152.3, 137.9, 131.6, 130.5, 130.0, 129.0, 127.4, 126.5, 122.6, 122.0, 115.4, 111.8, 56.3, 45.9, 40.9. LRMS (ESI) m/z 333.4 [M + H]+ and 355.3 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C20H20N3O2 + [M + H]+: 334.1550; found: 334.1557.
(3) 2-(4-
chlorophenyl
)-5-
(2-(dimethylamino)ethyl)oxazolo[4,5-c]quinolin
-4(5H)-one (4)
Yield: 26%. Rf = 0.17 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 151.6, 138.1, 136.9, 130.6, 129.4, 129.0, 128.7, 127.5, 123.5, 121.44, 113.7, 109.5, 57.3, 53.4, 45.8, 29.7. LRMS (ESI) m/z 368.0 [M + H]+ and 390.2 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C20H19ClN3O2 + [M + H]+: 368.1160; found: 368.1202.
(4) 5-(2-(
dimethylamino
)ethyl)-2-
(4-(trifluoromethyl)
phenyl)
oxazolo[4,5
-c]quinolin-4(5H)-one (5)
Yield: 37%. Rf = 0.13 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.2 and 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (dddd, J = 1.5, 7.2, and 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8 and 0.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 161.0, 157.3, 152.8, 138.1, 131.0, 127.7, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 122.8, 122.1, 115.5, 111.5, 56.3, 45.9, 37.6. LRMS (ESI) m/z 402.1 [M + H]+ and 424.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C21H19F3N3O2 + [M + H]+: 402.1424; found: 402.1426.
(5) 5-(2-(
dimethylamino
)ethyl)-2-
(4-methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinol
in-4(5H)-one (6)
Yield: 18%. Rf = 0.08 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 162.8, 162.4, 157.5, 152.0, 137.6, 130.1, 129.9, 129.4, 122.6, 121.8, 119.1, 115.4, 114.4, 111.8, 56.0, 55.5, 45.6, 40.5, 29.7. LRMS (ESI) m/z 364.1 [M + H]+ and 387.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C21H22N3O3 + [M + H]+: 364.1656; found: 364.1694.
(6)
N,N
-
dimethyl
-2-((2-
phenyloxazolo[4,5-c]quinolin
-4-
yl
)oxy) ethanamine (7)
Yield: 9%. Rf = 0.36 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38-8.31 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 0.9 and 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.2 and 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 163.0, 154.7, 153.9, 144.2, 131.6, 129.1, 129.0, 127.9, 127.6, 126.7, 126.5, 124.7, 120.3, 114.7, 64.1, 57.9, 45.9. LRMS (ESI) m/z 333.9 [M + H]+ and 356.9 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C20H20N3O2 + [M + H]+: 334.1550; found: 334.1552.
(7) 2-((2-
(4-fluorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4-
yl
)oxy)-
N,N
-
dimethyl
ethanamine (8)
Yield: 9%. Rf = 0.30 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41-8.28 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4 and 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.5, 7.1, and 8.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.0 and 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.6, 163.2, 161.8, 154.6, 153.9, 144.2, 129.9, 129.8, 128.0, 126.4, 124.8, 123.0, 123.0, 120.2, 116.4, 116.1, 114.6, 64.1, 57.9, 45.8, 29.7. LRMS (ESI) m/z 352.2 [M + H]+ and 374.0 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C20H19FN3O2 + [M + H]+: 352.1456; found: 352.1498.
(8) 2-((2-
(4-chlorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4-
yl
)oxy)-
N,N
-
dimethyl
ethanamine (9)
Yield: 8%. Rf = 0.28 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 161.7, 154.6, 153.9, 144.3, 138.0, 129.4, 129.3, 128.4, 128.0, 126.4, 125.2, 124.8, 120.2, 114.6, 64.8, 57.9, 53.4, 45.8, 31.9. LRMS (ESI) m/z 368.2 [M + H]+ and 390.2 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C20H19ClN3O2 + [M + H]+: 368.1160; found: 368.1195.
(9)
N,N
-
dimethyl
-2-((2-
(4-(trifluoromethyl)
phenyl)
oxazolo[4,5-
c]quinolin -4-
yl
)oxy)
ethanamine
(10)
Yield: 10%. Rf = 0.38 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (td, J = 7.2 and 1.5 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.2 and 1.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.1, 154.7, 154.1, 144.4, 129.8, 129.5, 128.0, 127.8, 126.4, 126.0, 126.0, 124.9, 120.4, 114.5, 64.2, 59.6, 45.9. LRMS (ESI) m/z 402.1 [M + H]+ and 424.1 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C21H19F3N3O2 + [M + H]+: 402.1424; found: 402.1437.
(10) 2-((2-
(4-methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin
-4-
yl
)oxy)-
N,N
-
dimet
hylethanamine (11)
Yield: 15%. Rf = 0.18 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9 and 14.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8 and 16.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 163.0, 162.5, 154.6, 153.6, 144.0, 129.4, 128.8, 127.9, 126.5, 124.7, 120.2, 119.2, 114.8, 114.5, 63.7, 57.8, 55.5, 45.6, 30.4. LRMS (ESI) m/z 364.5 [M + H]+ and 387.5 [M + Na]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C21H22N3O3 + [M + H]+: 364.1656; found: 364.1693.
(11) 5-(2-(
diethylamino
)ethyl)-2-
(4-fluorophenyl)oxazolo
[4,5-c]quinolin- 4(5H)-one (12)
Yield: 14%. Rf = 0.39 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35-8.26 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 5.4 and 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.5, 163.2, 161.7, 157.4, 152.3, 138.0, 130.5, 129.8, 129.7, 129.6, 122.8, 122.8, 122.6, 121.8, 116.4, 116.1, 115.6, 111.6, 50.0, 47.6, 41.2, 12.0. LRMS (ESI) m/z 380.3 [M + H]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C22H23FN3O2 + [M + H]+: 380.1769; found: 380.1817.
(12)
N,N
-diethyl-2-((2-
(4-fluorophenyl)oxazolo
[4,5-c]
quinolin
-4-
yl
)oxy) ethanamine (13)
Yield: 8%. Rf = 0.51 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38-8.31 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 5.4 and 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.5, 7.1, and 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 166.6, 163.2, 161.8, 154.6, 153.8, 144.2, 129.9, 129.8, 129.1, 128.0, 126.4, 124.7, 123.0, 123.0, 120.2, 116.5, 116.2, 114.6, 64.2, 51.0, 47.7, 29.7, 11.8. LRMS (ESI) m/z 380.3 [M + H]+. HRMS (ESI) m/z calculated for C22H23FN3O2 + [M + H]+: 380.1769; found: 380.1814.
(13) 5-(2-(
diethylamino
)ethyl)-2-(4-(
trifluoromethyl
)phenyl)
oxazolo
[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (14)
Yield: 27%. Rf=0.39 (Et2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
(14)
N,N
-diethyl-2-((2-
(4-(trifluoromethyl)
phenyl)
oxazolo[4,5-
c]quinolin -4-
yl
)oxy)
ethanamine
(15)
Yield: 50%. Rf = 0.51 (Et2O-MeOH = 5 : 1, v/v). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δppm 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 1.5, 7.1, and 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실험예
1
국내 특허출원 제10-2018-0001019호 (2018.01.04.)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 발명자는 본 발명 출원 이전에 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물에 대해서 IL-33 저해에 의한 IL-6 분비 저해 효능 평가를 수행하고 그 결과를 확인하였으며, 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체들은 염증 과정 (inflammatory processes)에 핵심적인 역할을 하는 IL-33과 ST-2의 결합 혹은 싸이토카인인 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 의하면 IL-33 또는 TSLP에 의해 매개되는 신호 전달을 억제함으로써, 염증 과정에 기인하는 우울 장애 (depressive disorder) 및 스트레스 관련 질환, 나아가서 퇴행성 뇌질환의 근본적 치료가 가능할 것으로 기대된다.
실험예
2 : 본 발명에 따른
옥사졸로퀴놀리논
화합물 [화학식 10] (KB-
1518)의
LPS
-mediated 우울증 동물 모델에서의 항우울
효능에 대한 행동분석 실험
가. 재료 및 방법
(1) 성체 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하였으며, 마우스는 12 시간의 명암 주기 (8시에 점등)하에서 사육 케이지 당 1 마리를 수용하고 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하였으며, 모든 마우스는 실험 전 1주일 동안 환경에 적응하게 하였으며, 모든 실험 절차는 고려대학교 가이드라인에 따라 수행하였다.
(2) 무균 인산 완충 식염수에 용해된 대장균 리포폴리사카라이드 (LPS, lipopolysaccharide; O26:B6, Sigma-Aldrich L3755)를 0.1 mL (5 ㎍/마우스) 부피로 복강 내 주사하였다.
본 발명에 따른 [화학식 10] 화합물을 DMSO : PBS (2:8 비율) 용액에 녹이고, 7주령의 쥐를 환경에 적응시킨 후에, 8주령 째 되는 [화학식 10] 화합물을 10 mg/kg의 dosage로 복강 내 주사방식으로 투약을 하고 난 뒤, 2시간 후에 5 μg의 LPS를 복강 내 주사하였고, 2시간 뒤에 TST (tail suspension test), OFT (open field test), FST (forced swim test)를 순차적으로 진행하였으며, 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다.
나. 통계 분석
통계분석은 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 수행하였으며 (PASW Statistics 18; SPSS Inc., Chicago, IL), 데이터는 두 독립표본 t-검정 (two independent sample t-test, Student t-test)를 이용하여 분석하였고, 모든 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 또한, 모든 통계는 양측검정(2-tailed)으로 진행하였으며, p<0.05 수준 이하에서 유의성 있는 결과로 분석하였다.
다. 마우스의 우울증 관련 행동 평가
(1) 꼬리 매달기 검사 (Tail suspension test; TST)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과를 확인하여 위하여 마우스의 우울 관련 행동을 관찰하고, 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 마우스 꼬리 매달기 검사를 수행하였다.
TST 장치는 4 개의 구획을 투명하지 않은 구획으로 분할하고 비광택 성 아크릴로 제조하였다. 각각의 마우스는 6 분 동안 개별적으로 테이프를 사용하여 꼬리에 의해 탈출하거나 가까이 표면을 잡을 수없는 위치에 매달았다. 부동성은 사지 움직임의 부재로서 움직임이 없이 가만히 있는 것으로 정의하고, 총 6 분간의 시험 중에서 처음 2분간을 제외하고 마지막 4 분 동안 움직임이 없이 가만히 있는 시간(부동시간)을 측정하여 평가하였다.
(2) 열린 공간 시험 (Open field test; OFT)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과가 단순한 운동성 변화에 의한 것인지를 확인하기 위하여 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 마우스의 열린 공간 시험을 수행하였다.
마우스를 개방 필드 챔버 (45 cm 너비 × 깊이 45 cm × 높이 40 cm)의 구석에 두고, 마우스에 의해 발생된 광선 차단을 기록함으로써 행동을 분석하였다. 마우스 활동은 이동된 총 거리와 챔버의 중앙 영역 (13.5 × 13.5 ㎠)을 확인 조사하는데 소요된 시간으로 기록하였다.
(3) 강제 수영 검사 (forced swim test; FST)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과를 확인하여 위하여 마우스의 우울 관련 행동을 관찰하고, 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 강제 수영 검사를 수행하였다.
깨끗한 실린더 (직경 12 cm, 높이 24 cm)에 24-25 ℃의 물로 부분적으로 채우고, 물의 깊이는 마우스의 뒷다리 또는 꼬리가 실린더의 바닥에 닿지 않고 수영이나 등반 등의 움직임이나 부동성 등을 측정할 수 있도록 설정하였다. 마우스의 행동은 6 분 동안 적외선 카메라를 사용하여 녹화하였으며, 부동성은 물속에서 수동적으로 떠있는 것으로, 물 위에 머리를 유지하는 데 필요한 최소한의 움직임만으로 정의하였다. 총 6 분간의 시험 중 처음 2분간을 제외하고 마지막 4 분 동안 움직임이 없이 가만히 있는 시간(부동시간)을 측정하여 평가하였고, 수영 방식 중 실린더 벽을 기어오르는 수영 시간을 추가로 측정하여 평가하였다.
(4) 상기 마우스의 우울증 관련 행동 평가는 기존에 알려져 있는 절차를 따라 수행하였으며, [화학식 10] (KB1518)은 240 분이었고, LPS는 TST 이전 120 분이었다 (하기 도 1A). 상기 TST, OFT 및 FST 세 가지의 테스트가 한 번의 세션으로 수행하였다 (TST → 케이지에서 6 분 휴식 → OFT → 6 분 휴식 → FST). FST는 가장 스트레스가 많은 것으로 간주되어 이후 테스트에 영향을 줄 가능성이 높기 때문에 마지막으로 수행하였다. 대조적으로, TST는 양성으로 보였고 마우스의 후속 행동에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보였다.
라. 결론적으로 하기 도 1에 나타낸 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 전처리는 TST 행동 평가에서 우울과 관련된 행동을 약화시킨다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 발명자들은 IL-33 저해 특성을 확인한 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물 (KB1518)의 처치로 LPS 주입에 의한 우울증 모델이 약화되었는지를 확인하기 위해 LPS 주입 120 분 전 마우스에 KB1518을 투여한 후 행동평가를 조사하였고, KB1518로 전처리된 마우스는 TST 평가에서 감소된 부동 시간을 보였다 (도 1의 B).
이전 보고서에 따르면 LPS (O26:B6)를 주입한 마우스는 LPS 주입 2 시간 후 우울증과 같은 행동을 보이는 것으로 알려저 있으며[Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. 81:688-693], KB1518은 LPS로 유발된 우울 관련 행동을 억제함을 확인하였다.
또한, FST 결과에서 부동 시간에 큰 차이를 나타내지는 않았지만, KB1518 처리된 마우스는 FST 평가에서 벽을 올라타려는 수영방식에서는 더 활동적임도 확인하였다. (도 1의 D, 오른쪽 패널). 실제로, 노르에피네프린 표적 항우울제 치료는 선택적으로 FST에서 벽을 올라타려는 수영방식을 증가시킨다고 알려져 있다 [Eur. J. Pharmacol. 2009. 616 : 128-133; Biol. 정신과. 2002. 51 : 882-889].
따라서, KB1518은 LPS 유발 우울증의 동물 모델에서 주요 우울 및 스트레스 관련 행동을 완화시키는 바, 항우울 또는 스트레스 완화 약제로 활용할 수 있을 것이다.
Claims (5)
- 하기 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1b]
상기 [화학식 1b]에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
X는 할로겐기, 탄소수 1 내지 10의 할로겐화알킬기 및 CO-R' (상기 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임) 중에서 선택되는 어느 하나이고, q는 1 내지 5의 정수이며,
Y는 수소이고, p는 0 내지 5의 정수이며,
상기 p 및 q가 복수인 경우 복수의 X 및 복수의 Y는 각각 서로 동일하거나 상이하다. - 제1항에 있어서,
상기 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 하기 화학식로 표시되는 유도체 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 8] [화학식 9]
[화학식 10] [화학식 11]
[화학식 13]
[화학식 15]
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 TSLP와 IL-33에 의한 세포내 신호 전달을 제어하는 것을 특징으로 하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 싸이토카인 TSLP (thymic stromal lymphopoietin)와 TSLP 수용체 사이의 결합을 저해하거나 싸이토카인 IL-33과 ST-2 사이의 결합을 저해하는 것을 특징으로 하는 우울증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180077592A KR102682705B1 (ko) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| PCT/KR2019/008098 WO2020009458A1 (ko) | 2018-07-04 | 2019-07-03 | 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180077592A KR102682705B1 (ko) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200004573A KR20200004573A (ko) | 2020-01-14 |
| KR102682705B1 true KR102682705B1 (ko) | 2024-07-05 |
Family
ID=69060107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180077592A KR102682705B1 (ko) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102682705B1 (ko) |
| WO (1) | WO2020009458A1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101839721B1 (ko) * | 2017-01-06 | 2018-03-16 | 고려대학교 세종산학협력단 | 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5182290A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US7511062B2 (en) * | 2004-05-18 | 2009-03-31 | Schering Corporation | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors |
| PE20090768A1 (es) * | 2007-06-20 | 2009-07-09 | Irm Llc | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades alergicas |
| US9061998B2 (en) * | 2011-03-07 | 2015-06-23 | Glaxosmithkline Llc | Quinolinone derivatives |
| KR102009756B1 (ko) * | 2017-01-06 | 2019-08-12 | 고려대학교 세종산학협력단 | 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2018
- 2018-07-04 KR KR1020180077592A patent/KR102682705B1/ko not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-07-03 WO PCT/KR2019/008098 patent/WO2020009458A1/ko active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101839721B1 (ko) * | 2017-01-06 | 2018-03-16 | 고려대학교 세종산학협력단 | 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200004573A (ko) | 2020-01-14 |
| WO2020009458A1 (ko) | 2020-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2830742C (en) | Substituted oxanes as opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
| JP7181287B2 (ja) | ピラゾール誘導体化合物及びその用途 | |
| JP2019503351A (ja) | オピオイド受容体リガンドおよびシトクロムｐ４５０阻害剤の組合せ | |
| JP2006089495A (ja) | イソインドール−イミド化合物、組成物、およびそれらの使用 | |
| JP2010508343A (ja) | 薬理学的に活性なｎ，ｎ’−置換型３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法 | |
| NO339826B1 (no) | Nye pyron-indol-derivater og farmasøytiske formuleringer inneholdende disse. | |
| JP6402115B2 (ja) | 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体 | |
| JP6786566B2 (ja) | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 | |
| WO2014151630A2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases | |
| JP2015124178A (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| TW202328134A (zh) | ６－胺吡唑并嘧啶化合物及其醫藥用途 | |
| JP2009523134A (ja) | 抗うつ作用ならびに睡眠誘発性を有する新規なメラトニンリガンド | |
| JP6484640B2 (ja) | Ｇｐｒ６のピラジンモジュレーター | |
| KR102682705B1 (ko) | 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| JP2016507537A (ja) | 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| CN105037305B (zh) | 5‑羟基‑2’‑硝基橙酮或5‑羟基‑4’‑硝基橙酮衍生物及其应用 | |
| KR102591750B1 (ko) | 인돌 유도체 | |
| JP2021500323A (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであるヘテロアリール化合物 | |
| JP6751161B2 (ja) | フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途 | |
| JP2008503559A (ja) | Ｃｎｓ障害を治療するためのピリジルピペラジン | |
| KR20200140810A (ko) | Nop 억제제로서의 치환된 사이클로헥실 화합물 | |
| JP7034284B2 (ja) | ムスカリン性ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環 | |
| WO2024173843A1 (en) | Quinoline derivatives which act as kappa-opioid receptor antagonists | |
| CN118184650A (zh) | 6-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）喹唑啉-4-胺类衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |