KR102688907B1 - Btk 키나아제 억제제의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 BTK 키나아제 억제제의 결정질 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온 (화학식 (I)의 화합물)의 I형 결정 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 수득되는 화학식 (I)의 화합물의 I형 결정은 우수한 결정 안정성 및 화학 안정성을 가지며, 사용되는 결정 용매는 낮은 독성 및 잔류를 갖고, 따라서 이를 임상 치료에 사용하기에 적합하게 한다.
Description
본 발명은 BTK 키나아제 억제제의 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 B-세포 악성 종양 및 자가면역 질병의 치료에 사용될 수 있다.
면역 세포는 일반적으로 T 세포 및 B 세포로 분류될 수 있고, B 세포의 주 기능은 다양한 항체를 분비하여 모든 종류의 외부 침입으로부터 신체를 보호하는 것이다. 브루톤 티로신 단백질 키나아제 (Bruton tyrosine protein kinase, BTK)는 티로신 단백질 키나아제 아과의 멤버이며, Tec 과 키나아제에 속한다. 이는 주로 B 세포에 발현되고, 림프계, 조혈 및 혈액계에 분비된다. B-세포 수용체 (B-cell receptor, BCR)은 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL), 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma, MCL), 및 미만성거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)의 아형으로부터 선택된 다양한 림프종의 증식과 생존을 조절하는 것에 결정적 역할을 수행한다. 또한, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 및 다른 면역 질병의 발병에서 B 세포의 효과는 임상적으로 증명되어 왔다. 브루톤 티로신 단백질 키나아제 (BTK)는 BCR 신호 전달 경로에 있어 주요 단백질 키나아제이다. 이는 정상 B 세포의 성숙 및 분화를 조절할 수 있고, 또한 B 세포 림프 조직 장애의 다양한 질병에 밀접하게 관련되어 있다. 따라서, BTK를 표적화하는 소분자 억제제는 B-세포 악성 종양 및 자가면역 질병의 치료에 유익할 수 있다.
이브루티니브(Ibrutinib)는 팔마사이클릭 및 얀센이 공동으로 개발한 BTK의 제1세대 소분자 억제제이다. 이는 2013년 11월에 맨틀 세포 림프종 (MCL)의 치료에 대해 FDA로부터 처음 승인받았고, 그 후 2014년 2월에 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에 대해 승인을 받았다. 이브루티니브는 이의 마이클 수용체 (Michael receptor)를 통해 BTK 키나아제 상의 ATP-결합 영역의 시스테인 481에 비가역적으로 결합하고, 이에 따라 BTK의 다운스트림 신호 전달을 억제하고, 효율적으로 종양 세포의 성장을 컨트롤한다.
PCT/US14/61393는 화학식 (I)의 화합물, 즉, (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온에 관한 것이다. 본 화합물은 신규한 BTK 키나아제 억제제이며, 키나아제 선택성, 임상 효능 또는 지시, 및 안정성에 대해 입증되어 왔다. 그러나, 본 출원의 상기 화합물의 결정질 형태에 대해서는 어떠한 연구도 수행된 바 없다.
화학식 (I)
약학 유효 성분의 결정 구조는 주로 약물의 화학적 안정성에 영향을 준다. 상이한 결정화 조건 및 저장 상태는 화합물의 결정 구조의 변화를 야기할 수 있고, 때로는 다른 결정 형태의 생성을 동반하기도 한다. 일반적으로, 무정형 약물 생산물은 일정한 결정 구조를 갖지 않으며, 종종 불량한 생산 안정성, 미세 결정성, 난여과성, 응집 용이성, 및 불량한 유동성 등의 다른 결함을 갖는다. 따라서, 상기 생산물의 다양한 속성의 개선이 필요하다. 고순도이며 우수한 화학 안정성을 갖는 신규한 결정 형태를 찾는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 결정 형태 I 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원인은 다양한 결정화 조건 하에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 일련의 결정 생성물을 조사했고, X-선 회절 및 시차주사 열량법 (DSC) 측정을 수득된 결정 생성물에 대해 수행해왔다. 결정 형태 I로 언급되는 안정한 결정 형태는 본 발명의 결정화 조건 하에서 수득될 수 있음을 발견했다. 본 출원의 결정 형태 I의 DSC 스펙트럼은 약 236.23 ℃에서 용해 흡열 피크를 보인다. 2θ 각 및 면 간격으로 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Ka 조사를 이용하여 얻어지며, 2θ±0.2에서 특징적인 피크를 갖는다: 9.91, 12.20, 17.24, 17.64, 및 21.48.
또한, 결정 형태 I은 2θ±0.2에서 특징적인 피크를 갖는다: 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 24.81, 27.44, 및 27.87.
또한, 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도 3에 나타나며, 이는 2θ±0.2에서 특징적인 피크를 갖는다: 5.11 (17.30), 7.86 (11.24), 9.91 (8.92), 12.20 (7.25), 13.73 (6.45), 15.44 (5.73), 17.24 (5.14), 17.64 (5.02), 19.02 (4.66), 19.93 (4.45), 20.72 (4.28), 21.48 (4.13), 22.64 (3.92), 23.12 (3.84), 24.81 (3.59), 25.43 (3.50), 26.24 (3.39), 27.44 (3.25), 27.87 (3.20), 및 29.03 (3.07).
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
1) 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태인 고체 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온을 적정한 양의 유기 용매에 가열하면서 용해한 후, 용액을 냉각하여 결정을 석출하는 단계; 및
2) 결정을 여과한 후 세척하고 이를 건조하는 단계.
단계 1)에서, 상기 용매는 각각 4개 미만의 탄소 원자를 갖는, 알코올, 케톤, 나이트릴, 에테르, 및 에스테르 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되거나, 또는 상기에 언급된 하나 이상의 용매 및 물의 혼합 용매이다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 또는 에탄올/물, N,N-디메틸포름아마이드/물, 또는 1,4-디옥산/물이다. 상기에 언급된 유기 용매의 단독 용매 또는 혼합 용매는 결정화에 사용될 수 있다.
또한, 상기 단일 용매로는 가장 바람직하게는 에탄올이다.
재결정화 방법은 특별히 제한되는 것은 아니며, 통상적인 재결정화 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 물질, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 유기 용매에 가열하면서 용해할 수 있고, 그 후 상기 용액을 천천히 냉각하여 교반하면서 결정을 석출한다. 결정화가 완료되면, 목적하는 결정을 여과 및 건조를 통해 수득할 수 있다. 특히, 여과로 수득된 결정은 일반적으로 약 30 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 60 ℃의 가열 조건에서 감압 하에서 진공에서 건조되어 재결정화 용매를 제거한다.
생성된 결정 형태는 시차주사 열량법 (DSC) 및 X-선 회절 스펙트럼으로 측정된다. 반면, 수득되는 결정의 잔류 용매 또한 측정된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 결정은 잔류 용매의 상대적으로 낮은 함량만을 함유하거나 함유하지 않으며, 이는 약물 생성물의 잔류 용매의 한계를 정하는 국가 약전의 요구에 충족하는 것이다. 따라서, 본 발명의 결정은 약학 유효 성분으로서 잘 이용될 수 있다.
실험 결과는 광, 고온 및 고습 조건 하에서, 본 발명에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 안정성은 무정형 표본과 비교하여 현저히 우수하다. 결정 형태 I은 또한 분쇄, 압력 및 가열의 조건 하에서 안정하며, 이는 생산, 운송 및 저장의 의학적 요구를 충족하는 것이다. 이의 제조 방법은 안정적이고, 재현성 있으며, 조절 가능하다. 이는 산업적 생산에 적합한 것이다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세하게 설명된다. 본 발명의 실시예는 본 발명의 기술적 해결을 묘사하기 위한 수단일 뿐, 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험에 사용된 시험 기구
1. DSC 스펙트럼
기구 유형: Mettler Toledo DSC 1 Staree System
퍼징 기체: 질소
가열 속도: 10.0 ℃/분
온도 범위: 40-350 ℃
2. X-선 회절 스펙트럼
기구 유형: Bruker D8 Focus X-ray powder diffractometer
선: 모노크롬 Cu-Kα 선 (λ=1.5406)
스캐닝 모드: θ/2θ 스캐닝 범위: 2-40 °
전압: 40 KV, 전류: 40 mA
실시예 1. 다음의 세 파트를 포함하는, (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 제조 방법:
첫 번째 파트: 화합물 1b의 제조
에탄올 내 소듐 아세테이트의 용액 (160 ml, 질량비 21%, 0.49 mmol)을 110 ml의 에탄올에 추가하였고, 디에틸 옥살레이트 (64 ml, 0.47 mol)를 얼음 수조에 추가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 에탄올 (30 ml) 내 (E)-헥스-3-엔나이트릴 1a (16g, 0.15 mmol)의 용액을 추가하였고, 혼합물을 실온에서 밤 새 교반하였다. 얼음 수조에서 냉각한 후, 현탁액을 여과하였다. 고체를 소량의 에탄올로 세척한 후, 380 ml의 물에 용해하였다. 용액을 염산으로 pH 4로 산성화하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 고체를 여과하였고, 물로 세척하였으며, 건조하여 노란색 고체로서 11.9g의 1b를 수득하였다.
두 번째 파트: 화합물 2의 제조
단계 A
2,6-디플루오로페놀 (3.0 g, 21.3 mmol), 1-플루오로-4-나이트로벤젠 (3.04 g, 23.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.4 g, 32 mmol)를 50 ml의 아세토나이트릴에 추가하였고, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하였다. 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 여과하고, 농축하여 오일로서 4.9g의 2a를 수득하였다.
단계 B
1,3-디플루오로-2-(4-나이트로페녹시)벤젠 2a (4.9 g, 19.5 mmol), 5 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 철 분말 (5.5 g, 97.5 mmol)을 40 ml의 메탄올에 추가하였고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액에 물을 추가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여, 여과하고, 농축하여 연노란색 오일로서 4.1 g의 2b를 수득하였다.
MS (ESI): m/z=222.1 [M+H]+.
단계 C
4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린 2b (4.1 g, 18.5 mmol)를 0 ℃에서 2M 황산 용액에 추가한 후, 소듐 나이트라이트 (6.4 g, 92.7 mmol)의 수용액 (20 ml)를 추가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 구리 브로마이드 (5.3 g, 37 mmol)를 추가하였다. 생성되는 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 1.6 g의 2c를 수득하였다.
단계 D
2-(4-브로모페녹시)-1,3-다이플루오로벤젠 2c (1.6 g, 3.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.71 g, 6.7 mmol), KOAc (830 mg, 8.4 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (126 mg, 0.18 mmol)을 40 ml의 1,4-디옥산에 추가하였고, 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 질소 기체 하에서 교반하였다. 실온으로 농각한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 1.6 g의 2를 수득하였다.
세 번째 파트: (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 제조
단계 A
1.5 g의 1b를 84 ml의 에틸 아세테이트에 추가하였고, 용액을 60 ℃로 가열하였다. 그 다음 에틸 에세테이트 내 (R)-1-tert-부톡시카보닐-3-아미노피롤리딘 (1.41 g)의 용액 (21 ml)를 한 방울씩 추가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하였따. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.686 g의 3a를 수득하였다.
단계 B
0.686 g의 3a를 0 ℃에서 120 ml의 디클로로메탄에 추가하였고, 디클로로메탄 내 Br2 (3.7 g)의 용액 (5 ml)을 한 방울씩 천천히 추가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 10% 소듐 티오설페이트 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀치하였다. 두 개의 상을 분리하였고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 과량의 Boc2O로 처리하였고, 소듐 설페이트로 건조하였으며, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.342 g의 3b를 수득하였다.
단계 C
3b (198 mg, 0.48 mmol), 2 (160 mg, 0.48 mmol) 및 K3PO4·3H2O (188 mg, 0.72 mmol)을 질소 기체 하에서 1,4-디옥산/물 (10 ml/1 ml)에 추가하였다. 그 다음, Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) 및 P(Cy)3 (14 mg, 0.048 mmol)을 추가하였다. 생성되는 혼합물을 16시간 동안 질소 기체 하에서 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 59 mg의 3c를 수득하였다.
MS (ESI): m/z=538 [M+H]+.
단계 D
3c (72 mg, 0.13 mmol) 및 1 ml의 N2H4·H2O를 5 ml의 에탄올에 추가하였고, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 24 mg의 3d를 수득하였다.
MS (ESI): m/z=524 [M+H]+.
단계 E
3d (40 mg, 0.08 mmol)를 5 ml의 디클로로메탄에 추가한 후, 1 ml의 트리플루오로아세트산을 추가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 오일로서 49 mg의 3e를 수득하였다. 부트-2-이노익 산 (13 mg, 0.16 mmol), 카보디이미드 (31 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (17 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 내 3e (49 mg)의 용액 (5 ml)에 추가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 20 g의 표제 화합물 3을 수득하였다. 상기 고체 시료의 X-선 회절 스펙트럼을 도 1에 나타내며, 여기서 결정의 특징적인 흡광도를 보이지 않는다. 상기 고체 시료의 DSC 스펙트럼을 도 2에 나타내며, 여기서 350 ℃ 이하에서 용해 흡열 피크를 보이지 않는다. 생성물은 따라서 무정형 고체로 확인되었다.
MS (ESI): m/z = 490 [M+H] +.
실시예 2
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 15 ml의 무수 에탄올을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (805 mg, 수율: 80.5%)를 수득하였다. 결정 시료의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 3에 나타내었고, 이는 약 5.11 (17.30), 7.86 (11.24), 9.91 (8.92), 12.20 (7.25), 13.73 (6.45), 15.44 (5.73), 17.24 (5.14), 17.64 (5.02), 19.02 (4.66), 19.93 (4.45), 20.72 (4.28), 21.48 (4.13), 22.64 (3.92), 23.12 (3.84), 24.81 (3.59), 25.43 (3.50), 26.24 (3.39), 27.44 (3.25), 27.87 (3.20), 및 29.03 (3.07)에서 특징적인 피크를 보인다. DSC 스펙트럼을 도 4에 나타내며, 236.23 ℃에서 뾰족한 용해 흡열 피크를 갖는다. 상기 결정 형태를 결정 형태 I로 정의하였다.
실시예 3
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 15 ml의 무수 메탄올을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고 건조하여 고체 (765 mg, 수율: 76.5%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 4
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 15 ml의 이소프로판올을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (745 mg, 수율: 74.5%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 5
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol) 을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 10 ml의 에틸 아세테이트를 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (690 mg, 수율: 69.0%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 6
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 10 ml의 아세톤을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (660 mg, 수율: 66.0%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 7
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 50 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 10 ml의 아세토나이트릴을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (810 mg, 수율: 81.0%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 8
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 25 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 3 ml의 테트라하이드로퓨란을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (587 mg, 수율: 58.7%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 9
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 25 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 7 ml의 에탄올/물 (V;V=1:1) 을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (657 mg, 수율: 65.7%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 10
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 25 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 7 ml의 N,N-디메틸포름아마이드/물 (V:V=1:1) 을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (600 mg, 수율: 60.0%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 11
(실시예 1에 따라 제조된) 화학식 (I)의 화합물 (1.0 g, 2.04 mmol)을 25 ml 원-넥 플라스크에 추가한 후, 10 ml의 1,4-디옥산/물 (V:V=1:2)을 추가하였다. 혼합물을 가열하여 용액이 투명해질 때까지 환류하였다. 용액을 냉각하였고, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하였고, 건조하여 고체 (793 mg, 수율: 79.3%)를 수득하였다. 생성물을 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 확인하고 비교한 후 결정 형태 I로 확인하였다.
실시예 12
실시예 1에서 제조된 무정형의 시료와 실시예 2에서 제조된 결정 형태 I의 시료를 공기 중에 평평하게 스프레드하여 각각 광 (4500 Lux), 열 (40 ℃, 60 ℃), 및 고습 (RH 75%, RH 90%)의 조건 하에서 그들의 안정성을 시험하였다. 시료화는 5일차 및 10일차에 수행하였다. 순도를 HPLC로 측정하여 표 1에 나타낸다.
표 1. 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I 및 무정형 시료의 안정성 비교
결정 형태 I 및 무정형 시료를 공기 중에 평평하게 스프레드하여 광, 고온, 및 고습 조건 하에서 그들의 안정성을 비교한 후, 안정성 시험의 결과는 결정 형태 I의 안정성이 광, 고온 및 고습의 조건 하에서 무정형 시료의 것보다 훨씬 더 우수하다는 것을 보여주었다.
실시예 13
실시예 2의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I을 분쇄하고, 가열하고 정제화하였다. 결과는 결정 형태가 안정하다는 것을 보여주었다. 상세한 실험 데이터는 하기의 표 2에 나타낸다.
표 2. 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 I의 특유의 안정성 시험
Claims (9)
- Cu-Ka 조사를 이용하여 얻어지고, 2θ 각 및 평면 간 거리가 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖고, 2θ±0.2에서 9.91, 12.20, 17.24, 17.64, 및 21.48의 특징적인 피크를 갖는 결정인 것을 특징으로 하는 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 결정 형태 I.
- 청구항 1에 있어서,
상기 결정 형태 I은 2θ±0.2에서 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 24.81, 27.44, 및 27.87의 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 I.
- 청구항 1에 있어서,
상기 결정 형태 I은 도 3에 나타난 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것으로서, 2θ±0.2에서 5.11, 7.86, 9.91, 12.20, 13.73, 15.44, 17.24, 17.64, 19.02, 19.93, 20.72, 21.48, 22.64, 23.12, 24.81, 25.43, 26.24, 27.44, 27.87, 및 29.03의 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 I. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7(6H)-온의 결정 형태 I, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, B-세포 악성 종양 및 자가면역 질병의 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
B-세포 악성 종양 및 자가면역 질병의 치료에 사용하기 위한 결정 형태 I.
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