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KR102677904B1 - 마그네슘-함유 옥시토신 제제 및 사용 방법 - Google Patents

마그네슘-함유 옥시토신 제제 및 사용 방법 Download PDF

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KR102677904B1
KR102677904B1 KR1020177021998A KR20177021998A KR102677904B1 KR 102677904 B1 KR102677904 B1 KR 102677904B1 KR 1020177021998 A KR1020177021998 A KR 1020177021998A KR 20177021998 A KR20177021998 A KR 20177021998A KR 102677904 B1 KR102677904 B1 KR 102677904B1
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데이빗 씨. 요먼스
딘 카슨
라마찬드란 티루코트
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트라이제미나 인코퍼레이티드
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Abstract

통증을 치료하는 데 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물이 개시된다. 또한 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여를 포함하는 통증 (예컨대 편두통성 두통)의 치료 방법이 개시된다.

Description

마그네슘-함유 옥시토신 제제 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 1월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/100,862를 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여를 포함하는 통증 (예컨대 편두통성 두통)의 치료 방법에 개시된다.
옥시토신은 포유동물 시상하부의 실방핵 및 시삭상핵에서 주로 생성되는 자연 발생 9개-아미노산 뉴로펩티드이다. 이는 분포된 신경 경로를 통해 중추 신경계로 및 뇌하수체 후엽을 통해 말초 순환계로 방출된다. 합성 옥시토신 (피토신(Pitocin)®)의 근육내 주사 또는 정맥내 주입은 현재 미국에서 경질 분만을 촉진하고 산후 출혈을 제어하기 위해 자궁 수축을 생성하거나 또는 개선시키는 것으로 승인받았다. 비강내 옥시토신 (신토시논(Syntocinon)®)은 미국에서 1960년에서 1997년까지 모유-수유를 촉진하기 위해 유즙 분비를 자극하는 것으로 승인받았다. 신토시논®의 비강 스프레이는 제조업체의 요청으로 미국 시장에서 공급중단되었으나, 비강내 옥시토신은 미국 이외의 국가, 예컨대 스위스, 포르투갈 또는 브라질에서는 여전히 시판되고 있다. 통증, 예컨대 두통의 치료에 있어서 비강내 투여에 의한 옥시토신 펩티드의 용도가 최근에 입증되었다. WO 2007/025249 A2 및 WO 2007/025286 A2를 참조하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
통증은 부분적으로 특정 뇌 구조의 활성화에 의해 매개되는 지각이다. 통증은 통상적으로 피부 또는 다른 말초 조직을 신경지배하는 침해수용체로 불리는 특수한 뉴런이 기계적, 열적, 화학적 또는 다른 유해 자극에 의해 활성화될 때 개시된다. 통증은 또한 통증의 처리에 관련된 말초 또는 중추 뉴런 구조가 예를 들어 외상, 허혈 또는 염증의 결과로서 과다활동성이 될 때 경험하게 된다. 통증의 다른 원인은 질환-특이적 과정, 대사 장애, 근육 연축, 및 신경병증성 사건 또는 증후군의 발병을 포함한다. 비-오피오이드 (예컨대 아세트아미노펜 및 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID), 오피오이드, 및 진통보조제 (예를 들어 가바펜틴)를 포함한 광범위한 이용가능한 의학적 치료에도 불구하고, 통증은 미국에서만 수백만명의 개인에게 계속 고통을 주고 있으며, 환자, 건강 관리, 및 업무에 큰 부담으로 남아있다.
옥시토신은 삼차 신경과 연관된 통증, 특히 만성 통증, 예컨대 삼차 신경통 및 편두통성 두통을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 인간 임상 시험은 편두통성 두통의 치료에 있어서 비강내 옥시토신의 효능을 입증하였다. 그러나, 이들 시험은 비강 옥시토신에 의해 유발되는 무통각까지의 잠재기가 대략 2시간이고, 최대 진통 효과가 투여후 약 4시간까지 일어나지는 않는다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 진통 효과의 보다 빠른 개시가 가능한 옥시토신 펩티드 제제에 대한 필요가 존재한다.
두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강내 투여)를 통해 통증을 치료하기 위한, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 방법 및 조성물이 제공된다. 본원에 기재된 방법 및 마그네슘 함유 옥시토신 펩티드 제제는 옥시토신 단독과 비교하여 보다 빠르고, 보다 강하고, 보다 오래 지속되는 진통 효과를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여가 상승작용적 무통각을 생성한다. 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 공동으로 또는 순차적으로 공-투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염과 동일한 단위 용량으로 또는 별개의 단위 용량 또는 제제로 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여후 소정의 시간 기간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 그를 필요로 하는 대상체에게 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강, 협측, 설하 또는 안구 투여)를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 둘 다 동일한 제제로 비강내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg, 바람직하게는 약 8 μg 내지 약 1000 μg, 보다 바람직하게는 약 15 μg 내지 약 120 μg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 유효 용량의 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘, 바람직하게는 약 50 μg 내지 약 34 mg의 마그네슘, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘, 또는 약 50 μg 내지 약 34 mg의 마그네슘, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘을 제공하는 양으로 투여되는 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘, 또는 약 50 μg 내지 약 34 mg의 마그네슘, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘을 제공하는 양으로 투여되는 시트르산마그네슘 또는 염화마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염의 유효 용량은 시트르산마그네슘 약 0.48 mg 내지 약 600 mg, 바람직하게는 시트르산마그네슘 약 0.48 mg 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 시트르산마그네슘 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1% 내지 약 25% (바람직하게는 약 10% 내지 약 14%, 예를 들어 약 12%) (w/v) 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg, 또는 약 15 μg 내지 약 120 μg (예를 들어, 약 66 μg)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 0.11% 내지 약 2.8% (바람직하게는 약 1.1% 내지 약 1.6%, 예를 들어 약 1.36%) (w/v) 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg, 또는 약 15 μg 내지 약 120 μg (예를 들어, 약 60 μg 또는 약 66 μg)의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법에 의해 치료가능한 통증은 옥시토신 펩티드에 의해 치료가능한 임의의 통증, 예컨대 구강안면 및 두개안면 통증 (예를 들어, 두통), 경부 통증 (예를 들어 후두 신경통), 어깨 통증, 또는 상지에서의 통증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 또는 간헐성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 두부 또는 안면 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 삼차 신경-연관 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 편두통성 두통이다. 일부 실시양태에서, 통증은 경부 신경-연관 통증이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 편두통성 두통의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 (예를 들어, 비강내로) 투여하는 것을 포함하는 편두통성 두통의 치료 방법을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여가 상승작용적 무통각을 생성한다.
한 측면에서, 본 발명은 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 및 통증의 치료에 있어서 그의 용도를 제공한다. 따라서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘 및 염화마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘 또는 염화마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.33 mg/mL)의 옥시토신 펩티드를 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 염을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL (또는 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 바람직하게는 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 13 mg/mL, 또는 약 12 mg/mL)의 마그네슘을 제공하는 양으로 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제, 및/또는 다른 첨가제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2 내지 약 7 (바람직하게는 약 4.5)의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강, 협측, 설하 또는 안구 투여)에 적합한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비강내 투여에 적합한 것이며, 이는 비강내 투여를 위한 장치, 예컨대 비강 펌프 장치, 예를 들어 에어로졸화기에 부착된 저장 병을 포함하는 비강 펌프 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (i) 역류를 방지하기 위한 필터, (ii) 금속-무함유 유체 통로, 및 (iii) 감마-방사선에 안정한 플라스틱 물질. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 계량된 용량 (예를 들어, 분무당 약 50 내지 약 150 μL, 또는 분무당 약 50 μL)을 제공한다.
또한 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제가 추가로 제공된다. 또한 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 용도가 제공된다.
또한 비강내 투여를 위한 장치, 예컨대 비강 펌프 장치에 함유된 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 그를 필요로 하는 대상체에서 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
도 1. 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 염화마그네슘 또는 락트산마그네슘의 효과. 래트를 염수, 15% 염화마그네슘 또는 1% 락트산마그네슘으로 처리하고, 회피 반응 잠재기를 처리 직전 및 처리후 1, 2 및 3시간에 측정하였다.
도 2. 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 시트르산마그네슘의 비강 적용의 진통 효과의 용량-의존성. 래트를 3, 6, 10, 또는 12% 시트르산마그네슘으로 처리하고, 회피 반응 잠재기를 처리 직전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
도 3. 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과의 용량-의존성. 래트를 1, 4, 또는 8 μg 옥시토신으로 처리하고, 회피 반응 잠재기를 처리 직전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
도 4a. 6% 시트르산마그네슘 용액 중 1 μg 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과. 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에서의 반응 잠재기의 차이를 1 μg 옥시토신 단독, 6% 시트르산마그네슘 단독, 6% 시트르산마그네슘 용액 중 1 μg 옥시토신의 계산된 상가적 효과, 및 6% 시트르산마그네슘 용액 중 1 μg 옥시토신의 실제 적용에 대해 결정하였다.
도 4b, 4c, 및 4d. 3, 6, 또는 12% 시트르산마그네슘 용액 중 1 μg 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과. 처리후 45분에서의 반응 잠재기의 차이를 옥시토신 단독, 시트르산마그네슘 단독, 시트르산마그네슘 용액 중 옥시토신의 계산된 상가적 효과, 및 시트르산마그네슘 용액 중 옥시토신의 실제 적용에 대해 결정하였다.
도 5. 6% 시트르산마그네슘 용액 중 4 μg 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과. 처리후 120분에서의 반응 잠재기의 차이를 4 μg 옥시토신 단독, 6% 시트르산마그네슘 단독, 6% 시트르산마그네슘 용액 중 4 μg 옥시토신의 계산된 상가적 효과, 및 6% 시트르산마그네슘 용액 중 4 μg 옥시토신의 실제 적용에 대해 결정하였다.
도 6a. 12% 시트르산마그네슘 용액 중 8 μg 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과. 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에서의 반응 잠재기의 차이를 8 μg 옥시토신 단독, 12% 시트르산마그네슘 단독, 12% 시트르산마그네슘 용액 중 8 μg 옥시토신의 계산된 상가적 효과, 및 12% 시트르산마그네슘 용액 중 8 μg 옥시토신의 실제 적용에 대해 결정하였다.
도 6b, 6c, 및 6d. 3, 6, 또는 12% 시트르산마그네슘 용액 중 8 μg 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과. 처리후 15분에서의 반응 잠재기의 차이를 옥시토신 단독, 시트르산마그네슘 단독, 시트르산마그네슘 용액 중 옥시토신의 계산된 상가적 효과, 및 시트르산마그네슘 용액 중 옥시토신의 실제 적용에 대해 결정하였다.
도 7. 비강내 투여후 120분에서의 20% 황산마그네슘 7수화물 용액 중 옥시토신 (8 μg)의 비강 적용의 진통 효과.
도 8. 비강내 투여후 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 및 24시간에서 관찰된 래트 발 염증 모델에서의 0 (비히클), 193, 385 및 768 μg 용량의 비강 옥시토신의 진통 효과.
본 발명은, 특히, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물 및 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 두개안면 투여 (예를 들어, 비강내 투여)에 의한 통증의 치료 방법을 제공한다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "통증을 치료하는"은 대상체에게 관심 작용제를 투여하는 것을 지칭하며, 여기서 작용제는 대상체가 치료받고 있는 통증을 완화시키거나 또는 통증성 병리상태를 예방한다.
무통각은 엄격한 의미로 통증이 없는 상태이지만, 본원에 사용된 "무통각" 또는 "진통 효과"는 대상체가 지각하는 통증의 감소 (통각과민 및/또는 이질통의 감소 포함)를 지칭한다. "무통각" 또는 "진통 효과"는 또한 통증 빈도의 감소를 포함한다.
"무통각 작용제", "진통 작용제" 또는 "진통제"는 통증 에피소드를 완화시키거나, 또는 예방하거나, 또는 그의 빈도를 감소시키는 임의의 생체분자, 약물 또는 활성제를 지칭한다.
"상승작용", "상승작용" 또는 "상승작용적 효과"는 개별적으로 주어지는 경우에 2개 이상의 화합물의 주어진 용량의 효과를 합함으로써 예측 또는 예상되는 것보다 큰 효과를 생산하도록 하나가 다른 것의 작용을 보충하거나 증진시키는 방식으로 2개 이상의 화합물이 공동 작용하는 것을 지칭한다. 조합에 사용되는 2개 이상의 진통제가 개별 작용제의 효과를 합함으로써 예상 또는 예측되는 등가량의 이들 중 어느 것의 개별 무통각 또는 진통 효과보다 큰 통증성 자극 (이질통 및/또는 통각과민)에 대한 통증 강도 또는 감수성에서의 전체적 감소를 생성하는 경우, "상승작용적 무통각" 또는 "상승작용적 진통 효과"가 달성된다. 2개 이상의 진통제를 조합하여 사용하는 것이 개별 진통제를 단독으로 사용하여 투여한 후에 발생하게 되는 것에 비해 무통각 또는 진통 효과의 보다 빠른 개시 및/또는 보다 오래 지속되는 무통각 또는 진통 효과를 발생시키는 경우, "상승작용적 무통각" 또는 "상승작용적 진통 효과"가 또한 달성된 것으로 간주된다.
"급성 통증"은 (만성 통증과는 대조적으로) 제한된 시간 주기 동안 지속되는 특정 원인 (손상, 감염, 염증 등)으로부터의 급속 발병 통증을 지칭한다. "만성 통증"은 통증의 지속 상태를 지칭한다. 만성 통증은 종종 장기 불치성 또는 난치성 의학적 상태 또는 질환과 관련된다. 만성 통증은 또한 높은 빈도로 발생하는 통증 상태를 지칭할 수 있다. 예를 들면, 사람들은 1개월에 15일 이상 두통을 경험하면 "만성 편두통"을 갖는 것으로 간주된다. "간헐성 통증"은 반복적으로, 그러나 때때로 발생하는 통증을 지칭한다. 예를 들면, 간헐성 편두통성 두통을 경험한 사람들은 편두통 발작 사이에 수주 및 수개월이 걸린다.
"두개안면 점막 투여"는 코, 비도, 비강의 점막 표면; 치은 (잇몸), 구강 저부, 입술, 혀, 설소대 및 입의 저부를 포함한 설하 구강 표면을 포함하는 구강의 점막 표면, 및 결막, 누선, 비루관, 및 상안검 또는 하안검 및 눈의 점막을 포함한 눈의 또는 그 주위의 점막 표면에의 전달을 지칭한다.
"비강내 투여" 또는 "비강내로 투여된"은 스프레이, 점적제, 분말, 겔, 필름, 흡입제 또는 다른 수단에 의한 코, 비도, 또는 비강으로의 전달을 지칭한다.
"비강 하부 영역"은 일반적으로 중앙 및 하부 갑개골이 돌출되는 비강 부분을 지칭하고, 삼차 신경에 의해 유의하게 신경지배되는 비강 영역이다. "비강 상부 영역"은 후각 신경지배가 위치하는 상부 1/3 및 사상판 영역에 의해 규정된다.
본원에 사용된 "대상체" 또는 "환자"는 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축 (예컨대 소), 스포츠 동물, 애완동물 (예컨대 기니 피그, 고양이, 개, 토끼 및 말), 영장류, 마우스, 및 래트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 "옥시토신 펩티드"는 천연 옥시토신과 연관된 생물학적 활성을 갖는 물질을 지칭한다. 옥시토신 펩티드는 자연 발생 내인성 펩티드, 그의 단편, 유사체 또는 유도체일 수 있다. 옥시토신 펩티드는 또한 비-내인성 펩티드, 그의 단편, 유사체 또는 유도체일 수 있다. 한 측면에서, 옥시토신 펩티드는 인간 옥시토신이다. 다른 측면에서, 옥시토신 펩티드는 인간 옥시토신의 유사체 또는 유도체일 수 있다.
본원에 사용된 "유사체" 또는 "유도체"는 펩티드 내의 1개 이상의 아미노산이 치환되거나, 결실되거나, 또는 삽입된 자연 발생 옥시토신과 유사한 임의의 펩티드를 지칭한다. 용어는 또한 1개 이상의 아미노산 (예를 들어 1, 2 또는 3개의 아미노산)이 예를 들어 화학적 변형에 의해 변형된 임의의 펩티드를 지칭한다. 일반적으로, 용어는 옥시토신 활성을 나타내지만, 원하는 경우에 상이한 효력 또는 약리학적 프로파일을 가질 수 있는 모든 펩티드를 포괄한다.
본원에 사용된 단수 형태가 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함함에 유의해야 한다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 그의 동의어는 포괄적 의미로 사용되고; 즉 용어 "포함하는" 및 그의 상응하는 동의어에 해당한다.
값의 범위가 제공된 경우, 이 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 개시내용에 포괄된다. 예를 들어, 1 μg 내지 8 μg의 범위가 언급되는 경우, 2 μg, 3 μg, 4 μg, 5 μg, 6 μg, 및 7 μg 뿐만 아니라 1 μg 이상의 값의 범위 및 8 μg 이하의 값의 범위가 또한 명백하게 개시되는 것으로 의도된다. 10-14%의 범위가 언급되는 경우, 10%, 11%, 12%, 13% 및 14%가 또한 명백하게 개시되는 것으로 의도된다. 언급된 범위 내의 임의의 언급된 값 또는 중간 값과 임의의 다른 언급된 또는 중간 값 사이의 언급된 범위 내의 각각의 보다 작은 범위가 본 개시내용에 포괄된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위 내에 포함되거나 제외될 수 있고, 보다 작은 범위 내에 한계값 중 어느 하나가 포함되거나, 둘 다 포함되지 않거나, 또는 둘 다 포함되는 각각의 범위가 또한 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제되는 한계를 조건으로 본 개시내용 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계값 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계값 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다.
옥시토신 펩티드
옥시토신은 단리 및 서열분석된 최초의 펩티드 호르몬 중 하나였다. 천연 옥시토신은 9개 아미노산의 시클릭 펩티드 호르몬으로, 위치 1 및 6 사이에 디술피드 가교를 형성하는 2개의 시스테인 잔기를 갖는다. 인간 옥시토신에 대한 아미노산 서열은 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)이다.
옥시토신의 생산 방법이 기재되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 2,938,891 및 미국 특허 번호 3,076,797을 참조하고; 또한 옥시토신은 상업적으로 입수가능하다. 다양한 펩티드 유사체 및 유도체가 이용가능하고, 다른 것도 본 발명 내에서 사용을 고려해 볼 수 있으며, 공지된 방법에 따라 제조되고 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있다. 옥시토신 유사체는 4-트레오닌-1-히드록시-데아미노옥시토신, 4-세린-8-이소류신-옥시토신, 9-데아미도옥시토신, 7-D-프롤린-옥시토신 및 그의 데아미노 유사체, (2,4-디이소류신)-옥시토신, 데아미노 옥시토신 유사체, 1-데아미노-1-모노카르바-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), 4-트레오닌-7-글리신-옥시토신 (TG-OT), 옥시프레신, 데아미노-6-카르바-옥시톡신 (dC60), L-371,257, 및 오르토-트리글루오로-에톡시페닐아세틸 코어를 함유하는 관련 화합물 시리즈, 예컨대 L-374,943을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 옥시토신 유사체는 4-트레오닌-1-히드록시-데아미노옥시토신, 9-데아미도옥시토신, 글리신아미드 잔기 대신 글리신 잔기를 함유하는 옥시토신의 유사체, 7-D-프롤린-옥시토신 (2,4-디이소류신)-옥시토신, 나트륨이뇨 및 이뇨 활성을 갖는 옥시토신의 유도체, 데아미노 옥시토신 유사체; 장기-작용 옥시토신 유사체, 1-데아미노-1-모노카르바-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), 카르베토신, (1-부탄산-2-(O-메틸-L-티로신)-1-카르바옥시토신, 데아미노-1 모노카르바-(2-O-메틸티로신)-옥시토신 [d(COMOT)]), [Thr4-Gly7]-옥시토신 (TG-OT), 옥시프레신, Ile-코노프레신, 데아미노-6-카르바-옥시톡신 (dC60), d[Lys(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, d[Thr(4), Lys(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, [HO(1)][Thr(4), Lys(8)(5/6C플루오레세인)]VT, d[Om(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, d[Thr(4), Om(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, [HO(1)][Om(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, [HO(1)][Thr(4), Om(8)(5/6C-플루오레세인)]VT, 및 잔기 1 또는 6 사이의 디술피드 가교가 티오에테르로 대체된 1-데아미노-옥시토신, 및 디술피드 결합이 디셀레니드 결합, 디텔루리드 결합, 텔루로셀레노 결합, 텔루로술피드 결합 또는 셀레노술피드 결합으로 대체된 데스아미노-옥시토신 유사체 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 출원 WO 2011/120,071에 기재된 옥시토신의 펩티드 유사체)를 포함한다. 본 발명 내에서 사용하기 위한 펩티드는 자연 발생 또는 천연 펩티드 서열 내의 아미노산의 부분 치환, 부가, 또는 결실에 의해 수득가능한 펩티드일 수 있다. 펩티드는 예를 들어 카르복실 말단 (-NH2)의 아미드화, 펩티드에서의 D 아미노산의 사용, 작은 비-펩티딜 모이어티의 혼입, 뿐만 아니라 아미노산 자신의 변형 (예를 들어 측쇄 R-기의 알킬화 또는 에스테르화)에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 이러한 유사체, 유도체 및 단편은 천연 옥시토신 펩티드의 목적하는 생물학적 활성을 실질적으로 유지하여야 한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 유사체는 4-세린-8-이소류신-옥시토신 또는 9-데아미도옥시토신이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 유사체는 카르베토신이다. 본 개시내용은 또한 다른 공지된 옥시토신 유사체, 예를 들어 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 WO 2012/042371 및 문헌 [Wisniewski, et al. J Med Chem. 2014, 57:5306-5317]에 기재된 펩티드성 옥시토신 수용체 효능제를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 유사체는 문헌 [Wisniewski, et al. J Med Chem. 2014, 57:5306-5317]의 표 1-3에 기재된 화합물 번호 1-65로부터 선택된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 유사체는 화합물 번호 31 ([2-ThiMeGly7]dOT), 화합물 번호 47 (카르바-6-[Phe2,BuGly7]dOT), 화합물 번호 55 (카르바-6-[3-MeBzlGly7]dOT) 및 화합물 번호 57 (카르바-1-[4-FBzlGly7]dOT, 또한 메로토신으로 지칭됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 또는 옥시토신 유사체는 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소로 대체함으로써 동위원소 표지된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 하기의 동위원소: 수소 (예를 들어, 2H 및 3H), 탄소 (예를 들어, 13C 및 14C), 질소 (예를 들어, 15N), 산소 (예를 들어, 18O 및 17O), 인 (예를 들어, 31P 및 32P), 플루오린 (예를 들어, 18F), 염소 (예를 들어, 36Cl) 및 황 (예를 들어 35S)를 포함한다. 통상적인 기술에 따라 동위원소 표지된 화합물은 대상체 또는 다른 대상체에게 투여되고, 이후에 검출되어, 유용한 진단 및/또는 치료 관리 데이터를 제공할 수 있다. 또한, 동위원소 표지된 화합물은 그를 필요로 하는 대상체 또는 다른 대상체에게 투여되어, 치료상 유리한 흡수, 분포, 대사 및/또는 제거 프로파일을 제공할 수 있다. 옥시토신 펩티드, 예를 들어 인간 옥시토신 또는 그의 유사체 또는 유도체의 모든 동위원소 변형이 방사성이든지 또는 방사성이 아니든지 고려된다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다.
"국제 단위" (IU, UI 또는 IE)는 비타민, 호르몬 및 백신을 정량화하는 데 사용되는 활성의 국제적으로 허용되는 단위이다. 이는 여러 공급원 물질로부터의 제조를 표준화하기 위해 규정된 생물학적 검정을 사용하여 결정 시 활성의 단위를 제공하는 물질의 양을 규정한다. 유사하게, USP 단위는 약물 제품의 동일성, 강도, 품질, 순도 및 일관성을 확실하게 하기 위해 미국 식품 의약품국과 협력하여 미국 약전에 의해 확립된 규정된 투여 단위이다. 일반적으로, USP 단위는 조화 노력으로 인해 국제 단위와 동등하다. 통상적으로, 옥시토신의 경우, 활성의 1 단위는 일반적으로 합성 옥시토신 펩티드의 대략 2 마이크로그램과 동일한 것으로 규정되거나; 또는 1 mg은 500 단위와 동일하다 (스테드만 의학 사전(Stedman's Medical Dictionary)). 따라서 본원에 사용된 옥시토신 펩티드의 1 "IU" 또는 "국제 단위"는 합성 펩티드의 대략 2 마이크로그램과 동일한 생물학적 활성을 갖거나 또는 동일한 수준의 생물학적 효과 (예를 들어 래트 자궁 스트립의 수축 반응)를 생성하는 옥시토신 펩티드의 양이다. 보다 약한 활성을 갖는 유사체는 동일한 수준의 생물학적 효과를 달성하기 위해 보다 많은 물질을 필요로 할 것이다. 약물 효력의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 참조로서 합성 옥시토신을 사용하는 시험관내 또는 생체내 검정을 포함할 수 있다. 문헌 [Atke and Vilhardt Acta Endocrinol 1987: 115(1):155-60; Engstrom et al. Eur J Pharmacol 1998: 355(2-3):203-10].
마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제
한 측면에서, 본 발명은 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 및 통증의 치료에 있어서 그의 용도를 제공한다.
마그네슘은 삶 및 건강의 많은 측면, 예컨대 에너지 생산, 산소 섭취, 중추 신경계 기능, 전해질 균형, 글루코스 대사 및 근육 활성에 관련된다. 마그네슘은 또한 통증, 예컨대 근육 통증 및 신경 통증의 감소에 임상적으로 효과적인 것으로 밝혀졌다. 마그네슘 염은 정맥내로 주어지는 경우 및 래트 및 인간의 척수에 직접 적용되는 경우에 진통제인 것으로 밝혀졌다. 이들 효과의 기반이 되는 메카니즘은 명확하지 않지만, N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 신경전달물질 수용체의 비경쟁적 차단, 또는 알로스테릭 조정제로서의 옥시토신 수용체 작용의 친화도 증가 중 어느 하나, 또는 둘 다와 관련이 있을 가능성이 있다.
옥시토신은 비강내로 투여되는 경우 인간 및 래트의 두부 및 두개안면 통증, 및 래트의 상지에서의 통증을 치료하며, 특히 옥시토신 수용체가 과다발현되는 만성 통증의 치료에 효과적인 것으로 공지되었다. 그러나, 인간 환자에서 두부 통증, 예를 들어 편두통성 두통을 치료하는 데 있어서 옥시토신의 진통 효과가 투여 직후에는 일어나지 않는 것이 관찰되었다. 오히려 유의한 무통각의 개시 전에 최대 2시간의 초기 기간이, 그리고 최대 진통 효과까지 4시간이 요구되며, 환자는 이 초기 기간 동안 계속 통증을 앓고 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 옥시토신 및 마그네슘 염의 공-투여가 통증 강도의 예상외의 상승작용적 감소 분만 아니라 진통 효과의 보다 빠른 개시 및 보다 긴 지속기간을 생성할 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다. 조성물은 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하기 위해 사용되는 경우에 하기 결과 중 하나 이상을 생성할 수 있다: (i) 개별적으로 주어지는 등가량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 무통각 또는 진통 효과의 합보다 큰 전체 무통각 또는 진통 효과 (통증 강도 및/또는 통증성 자극 (이질통 및/또는 통각과민)에 대한 감수성의 감소); (ii) 개별적으로 주어지는 등가량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 통증 빈도의 감소의 합보다 큰, 대상체가 경험하는 통증의 빈도의 감소; (iii) 단독으로 주어지는 등가량의 진통제 중 어느 하나에 비해 보다 빠른 무통각 또는 진통 효과의 빠른 개시; 및/또는 (iv) 단독으로 주어지는 등가량의 진통제 중 어느 하나에 비해 보다 오래 지속되는 무통각 또는 진통 효과. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 (i) - (iv) 중 하나 이상을 생성하는 양으로 존재한다.
마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 중에서의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘의 상대 비율은 최적의 상승작용적 무통각을 달성하는 데 중요하다. 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 최적량은 특정 통증-유형, 목적하는 상승작용적 효과의 유형, 및 다른 요인, 예컨대 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 마그네슘의 양은 무통각의 보다 빠른 개시를 달성하는 데 중요할 수 있고; 옥시토신의 양은 보다 오래 지속되는 무통각을 달성하는 데 중요할 수 있고, 옥시토신 및 마그네슘 사이의 상대 비는 통증 강도의 최대 감소를 달성하는 데 중요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL의 옥시토신 펩티드를 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 16 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.2 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 16 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 1.2 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.4 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 16 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 12 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.3 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 16 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 16 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.2 mg/mL 내지 약 1.2 mg/mL의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다.
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL의 옥시토신 펩티드를 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 500 IU/mL 내지 약 6000 IU/mL, 약 25 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 6000 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 4000 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 2000 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 800 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 600 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 500 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 400 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 200 IU/mL, 약 50 IU/mL 내지 약 150 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 6000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 5000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 4000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 3000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 2000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 800 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 600 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 500 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 400 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 300 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 200 IU/mL, 약 100 IU/mL 내지 약 150 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 6000 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 5000 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 4000 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 2000 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 1500 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 500 IU/mL, 약 150 IU/mL 내지 약 250 IU/mL, 약 250 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL, 약 250 IU/mL 내지 약 5000 IU/mL, 약 250 IU/mL 내지 약 2500 IU/mL, 약 250 IU/mL 내지 약 500 IU/mL, 약 500 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL, 약 500 IU/mL 내지 약 5000 IU/mL, 또는 약 500 IU/mL 내지 약 2500 IU/mL의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL, 또는 약 100 IU/mL 내지 약 600 IU/mL의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다.
임의의 마그네슘 염 (예컨대 수용성 마그네슘 염)이 본 발명의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제에 마그네슘을 제공하도록 사용될 수 있으며, 단 통증을 치료하는 데 사용되는 경우에, 상승작용적 무통각이 생성된다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제에 사용되는 마그네슘 염은 다수의 요인, 예컨대 제제가 투여될 때 전달될 수 있는 유리 마그네슘 이온의 양, 액체 제제를 위한 매질 중에서의 마그네슘 염의 용해도, 반대 이온의 산도/염기도, 및/또는 염의 해리 상수에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 액체 제제 중에서, 마그네슘 염은 옥시토신 펩티드와 상승작용적 무통각을 생성하기 위해 요구되는 마그네슘 이온 농도를 전달하기에 충분하게 액체 매질에 용해되어야 할 필요가 있다. 마그네슘 염을 선택할 때, 다른 요인, 예컨대 제제 중의 다른 물질과의 상용성 및 제제 중에서 다른 기능을 수행하는 반대 이온의 능력이 또한 고려될 수 있다. 예를 들어, 시트르산마그네슘은 마그네슘의 바람직한 양 또는 바람직한 마그네슘 이온 농도를 제공하기에 충분하게 수용액에 용해되고; 시트레이트 염은 제약상 허용되고; 시트레이트는 완충제의 일부일 수 있고; 시트르산마그네슘은 제제에 기분 좋은 향미제를 부가할 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 중 마그네슘 이온은 1종 이상의 마그네슘 염을 사용하여 제공될 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 중 마그네슘 염은 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 제조에서 초기에 사용되거나, 또는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 제조 동안 계내에서 형성된 마그네슘 염일 수 있다. 예를 들어, 염화마그네슘은 제제의 제조에서 초기에 사용될 수 있고; 시트르산을 제제에 첨가하였을 때, 시트르산마그네슘이 계내에서 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 중 마그네슘 이온은 염화마그네슘 및 시트르산마그네슘 둘 다에 의해 제공된다.
본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제에 사용되는 마그네슘 염은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 시트르산마그네슘은 문헌 [Staszczuk P, et al. Physicochem Probl Mineral Proc 37: 149-158 (2003)], 미국 특허 번호 1,936,364 및 미국 특허 번호 2,260,004에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 시트르산마그네슘을 포함한다. 마그네슘 염의 농도는 염의 농도 또는 중량 백분율에 의해 또는 염에 의해 제공되는 Mg 또는 Mg2+의 등가 농도의 농도 또는 양에 의해 측정될 수 있다. 액체 제제의 경우, 중량 백분율 (w/v)은 용액의 100 mL 중 마그네슘 염의 양 (그램)을 의미한다. 예를 들어, 10% (w/v) 시트르산마그네슘 용액은 용액의 100 mL 중에 시트르산마그네슘 10 g을 함유한다. 다른 마그네슘 염이 시트르산마그네슘을 대체하는 경우, 본원에 기재된 방법 및 제제에 사용하기 위해 고려되는 마그네슘 농도는 본원에 언급된 양으로의 시트르산마그네슘의 사용으로부터 생성된 것과 동등하다.
제제 중에 존재하는 마그네슘의 양은 또한 중량 백분율 (w/v) (용액의 100 mL당 마그네슘 또는 Mg2+의 그램), mg/mL (용액의 밀리리터당 마그네슘 또는 Mg2+의 밀리그램), 또는 몰농도 ("M" -용액의 리터당 마그네슘 또는 Mg2+의 몰로 규정됨; 또는 "mM" - 용액의 리터당 마그네슘 또는 Mg2+의 밀리몰로 규정됨)로 표현될 수 있다. 시트르산마그네슘 (무수 2염기성 시트르산마그네슘, 분자량: 214.4)의 용액에 의해 제공되는 마그네슘 또는 Mg2+ (원자량: 24.3)의 등가량은 하기에 따라 계산될 수 있다:
[% Mg2+ (w/v)] = (24.3 / 214.4) * [% Mg 시트레이트 (w/v)] = 0.113 * [% Mg 시트레이트 (w/v)]
mM Mg2+ = 411.5 * [% Mg2+ (w/v)] = 46.6 * [% Mg 시트레이트 (w/v)]
mg/mL Mg2+ = 10 * [% Mg2+ (w/v)] = 0.0243 * [mM Mg2+] = 1.13 * [% Mg 시트레이트 (w/v)]
표 A는 중량 백분율 (w/v)로의 시트르산마그네슘의 예시적인 농도와 중량 백분율 (w/v), mg/mL, 및 mM으로의 마그네슘 또는 Mg2+의 양의 대응을 제공한다.
표 A
Figure 112017075699413-pct00001
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 시트르산마그네슘을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘을 제공하는 양으로 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 시트르산마그네슘을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공하는 양으로 포함한다. 마그네슘 이온의 양은 임의의 형태의 마그네슘 이온, 예를 들어 액체 제제에서 용매화물 또는 배위 착물 중의 마그네슘 이온으로, 또는 고체 제제에서 결정 격자 중의 마그네슘 이온으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 염화마그네슘, 시트르산마그네슘, 황산마그네슘 및 아세트산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 마그네슘 염을 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 400 mM 내지 약 600 mM의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 염화마그네슘 및/또는 시트르산마그네슘을 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 400 mM 내지 약 600 mM의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 시트르산마그네슘을 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 시트르산마그네슘 (예를 들어, 무수 2염기성 시트르산마그네슘, MW 214.4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 25% (w/v)의 시트르산마그네슘 (예를 들어, 무수 2염기성 시트르산마그네슘, MW 214.4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 15%, 약 3% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 14%, 약 4% 내지 약 12%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 12%, 약 5% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 12%, 약 8% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 14%, 약 10% 내지 약 12%, 약 11% 내지 약 15%, 또는 약 11% 내지 약 13% (w/v)의 시트르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% (w/v)의 시트르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.33 mg/mL)의 옥시토신 펩티드 및 약 1% 내지 약 25% (바람직하게는 약 10% 내지 약 14%, 또는 약 12%) (w/v)의 시트르산마그네슘을 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (바람직하게는 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 약 75 IU/mL 내지 약 225 IU/mL, 또는 약 150 IU/mL)의 옥시토신 펩티드 및 약 1% 내지 약 25% (바람직하게는 약 10% 내지 약 14%, 또는 약 12%) (w/v)의 시트르산마그네슘을 포함하는 액체 제제이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 염화마그네슘을 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 염화마그네슘 (예를 들어, 염화마그네슘 6수화물, MW 203.3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 25% (w/v)의 염화마그네슘 6수화물 (MgCl2ㆍ6H2O, MW 203.3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 15%, 약 3% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 14%, 약 4% 내지 약 12%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 12%, 약 5% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 12%, 약 8% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 14%, 약 10% 내지 약 12%, 약 11% 내지 약 15%, 또는 약 11% 내지 약 13% (w/v)의 염화마그네슘 6수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% (w/v)의 염화마그네슘 6수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.33 mg/mL)의 옥시토신 펩티드 및 약 1% 내지 약 25% (바람직하게는 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 10%) (w/v)의 염화마그네슘 6수화물을 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (바람직하게는 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 약 75 IU/mL 내지 약 225 IU/mL, 또는 약 150 IU/mL)의 옥시토신 펩티드 및 약 1% 내지 약 25% (바람직하게는 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 10%) (w/v)의 염화마그네슘 6수화물을 포함하는 액체 제제이다.
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 시트르산마그네슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산마그네슘, 락트산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 글리신산마그네슘, 말산마그네슘, 타우린산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 숙신산마그네슘, 및 피로인산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 마그네슘 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 마그네슘 염 (예를 들어, 시트르산마그네슘 또는 염화마그네슘)을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘을 제공하는 양으로 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 염을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 1종 이상의 마그네슘 염 (예를 들어, 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘)을 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공하는 양으로 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 마그네슘 염을 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공하는 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.33 mg/mL)의 옥시토신 펩티드, 및 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL (또는 약 3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 4 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 8 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 바람직하게는 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 13 mg/mL, 또는 약 12 mg/mL)의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공하는 양의 마그네슘 염 (예를 들어, 시트르산마그네슘 또는 염화마그네슘)을 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (바람직하게는 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL, 또는 약 150 IU/mL)의 옥시토신 펩티드, 및 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL (바람직하게는 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 13 mg/mL, 또는 약 12 mg/mL)의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공하는 양의 1종 이상의 마그네슘 염 (예를 들어, 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘)을 포함하는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (바람직하게는 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL, 또는 약 150 IU/mL)의 옥시토신 펩티드, 및 약 50 mM 내지 약 1200 mM (또는 약 100 mM 내지 약 1200 mM, 약 150 mM 내지 약 1200 mM, 약 200 mM 내지 약 1200 mM, 약 300 mM 내지 약 1200 mM, 약 400 mM 내지 약 1200 mM, 바람직하게는 약 400 mM 내지 약 600 mM, 또는 약 500 mM)의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공하는 양의 1종 이상의 마그네슘 염 (예를 들어, 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘)을 포함하는 액체 제제이다.
본원에 상세하게 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물 중에서의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 또는 마그네슘 이온의 상대량은 중량비 또는 몰비로 규정될 수 있다. 제제 또는 조성물 중에서의 옥시토신 펩티드의 양과 마그네슘 염에 의해 제공되는 마그네슘 또는 마그네슘 이온의 양 사이의 중량비는 "OT/Mg (w) 비"로 지칭된다. 예를 들어, 약 1:40의 OT/Mg (w) 비를 갖는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물에서, 각각 1 mg의 옥시토신 펩티드가 제제 또는 조성물에 존재하는 경우, 제제 또는 조성물에 존재하는 마그네슘 염은 약 40 mg의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공한다. 제제 또는 조성물 중에서의 옥시토신 펩티드의 양과 마그네슘 염에 의해 제공되는 마그네슘 또는 마그네슘 이온의 양 사이의 몰비는 "OT/Mg (m) 비"로 지칭된다. 예를 들어, 약 1:1600의 OT/Mg (m) 비를 갖는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물에서, 각각 1 μmol의 옥시토신 펩티드가 제제 또는 조성물에 존재하는 경우, 제제 또는 조성물에 존재하는 마그네슘 염은 약 1600 μmol의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 제공한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물이 제공되며, 여기서 제제 또는 조성물은 약 1:1 내지 약 1:1000의 OT/Mg (w) 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:2 내지 약 1:200의 OT/Mg (w) 비를 갖는다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:30, 약 1:35, 약 1:40, 약 1:45, 또는 약 1:50의 OT/Mg (w) 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:2 내지 약 1:1000, 약 1:2 내지 약 1:800, 약 1:2 내지 약 1:500, 약 1:2 내지 약 1:250, 약 1:2 내지 약 1:150, 약 1:2 내지 약 1:100, 약 1:2 내지 약 1:80, 약 1:2 내지 약 1:60, 약 1:2 내지 약 1:50, 약 1:2 내지 약 1:40, 약 1:2 내지 약 1:30, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:5 내지 약 1:1000, 약 1:5 내지 약 1:800, 약 1:5 내지 약 1:500, 약 1:5 내지 약 1:200, 약 1:5 내지 약 1:100, 약 1:5 내지 약 1:80, 약 1:5 내지 약 1:60, 약 1:5 내지 약 1:50, 약 1:5 내지 약 1:40, 약 1:5 내지 약 1:30, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:10, 약 1:10 내지 약 1:1000, 약 1:10 내지 약 1:800, 약 1:10 내지 약 1:500, 약 1:10 내지 약 1:200, 약 1:10 내지 약 1:100, 약 1:10 내지 약 1:80, 약 1:10 내지 약 1:60, 약 1:10 내지 약 1:50, 약 1:10 내지 약 1:40, 약 1:10 내지 약 1:30, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:20 내지 약 1:1000, 약 1:20 내지 약 1:800, 약 1:20 내지 약 1:500, 약 1:20 내지 약 1:200, 약 1:20 내지 약 1:100, 약 1:20 내지 약 1:80, 약 1:20 내지 약 1:70, 약 1:20 내지 약 1:60, 약 1:20 내지 약 1:50, 약 1:20 내지 약 1:40, 약 1:20 내지 약 1:30, 약 1:30 내지 약 1:1000, 약 1:30 내지 약 1:800, 약 1:30 내지 약 1:500, 약 1:30 내지 약 1:200, 약 1:30 내지 약 1:100, 약 1:30 내지 약 1:80, 약 1:30 내지 약 1:70, 약 1:30 내지 약 1:60, 약 1:30 내지 약 1:50, 약 1:30 내지 약 1:40, 약 1:35 내지 약 1:45, 약 1:40 내지 약 1:1000, 약 1:40 내지 약 1:800, 약 1:40 내지 약 1:500, 약 1:40 내지 약 1:200, 약 1:40 내지 약 1:100, 약 1:40 내지 약 1:80, 약 1:40 내지 약 1:70, 약 1:40 내지 약 1:60, 약 1:40 내지 약 1:50, 약 1:50 내지 약 1:1000, 약 1:50 내지 약 1:800, 약 1:50 내지 약 1:500, 약 1:50 내지 약 1:200, 약 1:50 내지 약 1:100, 약 1:50 내지 약 1:90, 약 1:50 내지 약 1:80, 약 1:50 내지 약 1:70, 약 1:50 내지 약 1:60, 약 1:60 내지 약 1:1000, 약 1:60 내지 약 1:800, 약 1:60 내지 약 1:500, 약 1:60 내지 약 1:200, 약 1:60 내지 약 1:100, 약 1:60 내지 약 1:90, 약 1:60 내지 약 1:80, 약 1:60 내지 약 1:70, 약 1:80 내지 약 1:1000, 약 1:80 내지 약 1:800, 약 1:80 내지 약 1:500, 약 1:80 내지 약 1:200, 약 1:80 내지 약 1:100, 약 1:100 내지 약 1:1000, 약 1:100 내지 약 1:800, 약 1:100 내지 약 1:500, 약 1:100 내지 약 1:200, 약 1:200 내지 약 1:1000, 약 1:200 내지 약 1:800, 약 1:200 내지 약 1:500, 또는 약 1:500 내지 약 1:1000의 OT/Mg (w) 비를 갖는다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이고/거나 마그네슘 염은 시트르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물이 제공되며, 여기서 제제 또는 조성물은 약 1:40 내지 약 1:40,000의 OT/Mg (m) 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:80 내지 약 1:8000의 OT/Mg (m) 비를 갖는다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:1200, 약 1:1400, 약 1:1600, 약 1:1800, 또는 약 1:2000의 OT/Mg (m) 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 약 1:80 내지 약 1:40000, 약 1:80 내지 약 1:30000, 약 1:80 내지 약 1:20000, 약 1:80 내지 약 1:10000, 약 1:80 내지 약 1:7500, 약 1:80 내지 약 1:5000, 약 1:80 내지 약 1:3000, 약 1:80 내지 약 1:2000, 약 1:80 내지 약 1:1600, 약 1:80 내지 약 1:1200, 약 1:80 내지 약 1:800, 약 1:80 내지 약 1:400, 약 1:80 내지 약 1:200, 약 1:200 내지 약 1:40000, 약 1:200 내지 약 1:30000, 약 1:200 내지 약 1:20000, 약 1:200 내지 약 1:10000, 약 1:200 내지 약 1:5000, 약 1:200 내지 약 1:3000, 약 1:200 내지 약 1:2400, 약 1:200 내지 약 1:2000, 약 1:200 내지 약 1:1600, 약 1:200 내지 약 1:1200, 약 1:200 내지 약 1:800, 약 1:200 내지 약 1:400, 약 1:400 내지 약 1:40000, 약 1:400 내지 약 1:30000, 약 1:400 내지 약 1:20000, 약 1:400 내지 약 1:8000, 약 1:400 내지 약 1:4000, 약 1:400 내지 약 1:3000, 약 1:400 내지 약 1:2400, 약 1:400 내지 약 1:2000, 약 1:400 내지 약 1:1600, 약 1:400 내지 약 1:1200, 약 1:400 내지 약 1:800, 약 1:800 내지 약 1:40000, 약 1:800 내지 약 1:30000, 약 1:800 내지 약 1:20000, 약 1:800 내지 약 1:10000, 약 1:800 내지 약 1:5000, 약 1:800 내지 약 1:3000, 약 1:800 내지 약 1:2400, 약 1:800 내지 약 1:2000, 약 1:800 내지 약 1:1600, 약 1:800 내지 약 1:1200, 약 1:1200 내지 약 1:40000, 약 1:1200 내지 약 1:30000, 약 1:1200 내지 약 1:20000, 약 1:1200 내지 약 1:10000, 약 1:1200 내지 약 1:5000, 약 1:1200 내지 약 1:4000, 약 1:1200 내지 약 1:3000, 약 1:1200 내지 약 1:2400, 약 1:1200 내지 약 1:2000, 약 1:1200 내지 약 1:1600, 약 1:1400 내지 약 1:1800, 약 1:1600 내지 약 1:40000, 약 1:1600 내지 약 1:30000, 약 1:1600 내지 약 1:20000, 약 1:1600 내지 약 1:10000, 약 1:1600 내지 약 1:5000, 약 1:1600 내지 약 1:3000, 약 1:1600 내지 약 1:2400, 약 1:1600 내지 약 1:2000, 약 1:2000 내지 약 1:40000, 약 1:2000 내지 약 1:30000, 약 1:2000 내지 약 1:20000, 약 1:2000 내지 약 1:10000, 약 1:2000 내지 약 1:5000, 약 1:2000 내지 약 1:4000, 약 1:2000 내지 약 1:3000, 약 1:2000 내지 약 1:2400, 약 1:2400 내지 약 1:40000, 약 1:2400 내지 약 1:30000, 약 1:2400 내지 약 1:20000, 약 1:2400 내지 약 1:10000, 약 1:2400 내지 약 1:5000, 약 1:2400 내지 약 1:4000, 약 1:2400 내지 약 1:3000, 약 1:3000 내지 약 1:40000, 약 1:3000 내지 약 1:30000, 약 1:3000 내지 약 1:20000, 약 1:3000 내지 약 1:10000, 약 1:3000 내지 약 1:4000, 약 1:4000 내지 약 1:40000, 약 1:4000 내지 약 1:30000, 약 1:4000 내지 약 1:20000, 약 1:4000 내지 약 1:10000, 약 1:8000 내지 약 1:40000, 약 1:8000 내지 약 1:30000, 약 1:8000 내지 약 1:20000, 또는 약 1:10000 내지 약 1:40000의 OT/Mg (m) 비를 갖는다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이고/거나 마그네슘 염은 시트르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (이에 따라 제약 조성물을 구성함) 및 임의적으로 다른 성분, 예컨대 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 완충제, 및/또는 안정성, 전달, 흡수, 반감기, 효능, 약동학, 및/또는 약역학을 증진시킬 수 있거나, 유해 부작용을 감소시킬 수 있거나, 또는 제약 용도를 위한 다른 이점을 제공할 수 있는 다른 첨가제를 추가로 포함한다. 예시적인 부형제는 가용화제, 계면활성제 및 킬레이트화제를 포함한다. 예를 들어, 제제는 메틸-β-시클로덱스트린 (Me-β-CD), 에데테이트 디소듐, 아르기닌, 소르비톨, NaCl, 메틸파라벤 소듐 (MP), 프로필파라벤 소듐 (PP), 클로로부탄올 (CB), 벤질 알콜, 아연 클로라이드, 에틸 알콜, 디데카노일 L-α-포스파티딜콜린 (DDPC), 폴리소르베이트, 락토스, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 포함할 수 있다.
액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 특히 (등장성일 때) 용액의 경우에 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 담체는 또한 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 다양한 오일 (예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 등)로부터 선택될 수 있다. 적합한 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 통상적인 제약 공정, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고, 통상적인 제약 첨가제, 예컨대 보존제, 안정화제, 환원제, 항산화제, 킬레이트화제, 습윤제, 유화제, 분산제, 젤화제, 삼투압 조정을 위한 염, 완충제 등을 함유할 수 있다. 액체 담체는 체액에 비해 저장성 또는 등장성일 수 있고, 3.5-8.5 범위 내의 pH를 가질 수 있다. 펩티드 및/또는 단백질-기반 조성물, 특히 제약 조성물의 제조에 있어서 첨가제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 4 내지 약 7의 pH를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 제제/조성물의 pH는 약 4.5이다.
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 하기 (A)-(K)로부터 선택된 1종 이상의 점막 전달-증진제를 추가로 포함할 수 있다: (A) 가용화제; (B) 전하 개질제; (C) pH 조절제; (D) 분해 효소 억제제; (E) 점액용해 또는 점액 제거제; (F) 섬모정체 작용제; (G) 막 침투-증진제; (H) 상피 접합 생리학의 조정제, 예컨대 산화질소 (NO) 자극제, 키토산, 및 키토산 유도체; (I) 혈관확장제; (J) 선택적 수송-증진제; 및 (K) 옥시토신 펩티드와 효과적으로 조합되거나, 연관되거나, 함유되거나, 캡슐화되거나 또는 결합되어 증진된 점막 전달을 위해 활성화제를 안정화시키는 안정화 전달 비히클, 담체, 지지체 또는 착물-형성 종. 군 (G)에서의 막 침투-증진제는 (i) 계면활성제, (ii) 담즙 염, (iii) 인지질 또는 지방산 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체, (iv) 알콜, (v) 엔아민, (iv) NO 공여자 화합물, (vii) 장쇄 양친매성 분자, (viii) 작은 소수성 침투 증진제; (ix) 나트륨 또는 살리실산 유도체; (x) 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, (xi) 시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체, (xii) 중간-쇄 지방산, (xiii) 킬레이트화제, (xiv) 아미노산 또는 그의 염, (xv) N-아세틸아미노산 또는 그의 염, (xvi) 선택된 막 성분에 분해성인 효소, (xvii) 지방산 합성의 억제제, (xviii) 콜레스테롤 합성의 억제제; 또는 (xiv) (i)-(xviii)의 막 침투 증진제의 임의의 조합일 수 있다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 (A)-(K)에서 언급된 점막 전달-증진제 중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과와 조합될 수 있다. 이들 점막 전달-증진제는 단독으로 또는 옥시토신 펩티드와 함께 혼합되거나, 또는 달리 제약상 허용되는 제제 또는 전달 비히클 중에서 이와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 포유동물 대상체의 (예를 들어, 비강 내의) 점막 표면에 옥시토신 펩티드를 전달한 후에 그의 증가된 생체이용률을 제공할 수 있다.
본원에 논의된 담체 및 첨가제의 목록은 완전한 것을 의도하지는 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제약 제제에서 허용되는 화학물질의 GRAS (일반적으로 안전한 것으로 간주됨) 목록 및 국소 및 비경구 제제에서 미국 식품 의약품국에 의해 현재 허용되는 것, 및 추후에 허용되는 것으로부터 담체 및 부형제를 선택할 수 있다. (문헌 [Wang et al., (1980) J. Parent. Drug Assn., 34:452-462; Wang et al., (1988) J. Parent. Sci. and Tech., 42:S4-S26] 참조).
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재하는 것인 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 클로로부탄올, 벤즈알코늄, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 아세트산, 시트르산, 글리세롤, 염화나트륨, 소듐 모노히드로겐 포스페이트, 소르비톨 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매 또는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 클로로부탄올, 아세트산 및 물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 키토산-함유 부형제를 추가로 포함한다 (예를 들어, ChiSys®, http://www.archimedespharma.com/productArchiDevChiSys.html). 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 약 1%의 키토산-함유 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키토산 글루타메이트 염은 그의 우수한 흡수 증진 능력으로 인해 비강 전달에 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키토산 공중합체 나노입자, 예컨대 키토산 글루타메이트 및 음으로 하전된 중합체를 함유하는 나노입자 (예를 들어, 트리폴리포스페이트 펜타소듐)가 사용될 수 있다. 인슐린 및 환원 글루타티온을 함유하는 마이크로입자에 사용되는 티올화 키토산 (예를 들어 2-이미노티올란으로 공유 변형된 키토산)이 또한 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물에서 부형제로서 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 1종 이상의 겔화제를 추가로 포함하며, 이에 따라 옥시토신 펩티드 제제는 비강에서 겔을 형성하여, 옥시토신 펩티드의 비강 흡수를 증진시킨다. 본원에 기재된 제제 및 방법에 유용한 겔화 시스템은 임의의 공지된 겔화 시스템, 예컨대 화학적 반응성 펙틴-기재 겔화 시스템 (예를 들어, PecSys™, 아르키메데스 파마(Archimedes Pharma)) 및 열반응성 중합체 겔화 시스템 (예를 들어, 플루로닉(Pluronic)® F127, 바스프(BASF))을 포함할 수 있다. PecSys™는 저점도 수성 펙틴 기재 용액으로, 각각의 액적이 비점막에서 칼슘 이온과 접촉시에 겔화되는 미세 연무로서 전달된다. 다른 낮은 메톡시 펙틴이 또한, 예를 들어 약 1% 농도에서 사용될 수 있다. 플루로닉® F127은 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체를 함유한다. 겔화 온도는 성분의 비 및 최종 제제에 사용되는 공중합체의 양에 따라 달라진다. 인간 비강에서의 겔화는, 예를 들어 18% wt/vol 플루로닉® F127 및 0.3% wt/vol 카르보폴 (음이온성 생체접착성 중합체 C934P)을 함유하는 겔화 수마트립탄 및 비타민 B12 겔 보충제 (EnerB, 네이쳐스 바운티, 뉴욕주)에 사용된 바와 같은, 대략 18-20% wt/vol에서의 플루로닉® F127에서 입증되었다. 단량체 비 및 농도는 비강에서의 34℃의 전형적인 온도 부근의 25-37℃에서의 겔화를 확실하게 하기 위해 의도되는 옥시토신 제제에 대해 조정될 수 있다. 겔화 온도가 25℃ 미만인 경우, 제제는 실온에서 겔화될 수 있고; 겔화 온도가 37℃ 초과인 경우, 제제는 비점막과 접촉시에 충분히 겔화되지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 점막부착성 작용제, 예컨대 카르보폴을 추가로 포함할 수 있다. 점막부착제의 첨가, 예를 들어, 최대 0.5% 카르보폴의 첨가가 겔화 온도를 더 낮출 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 표면 활성제, 예컨대 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트-80), 및 1종 이상의 완충제, 안정화제, 또는 장성개질제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 추진제를 추가로 포함한다. 비강 스프레이 용액의 pH는 임의적으로 약 pH 3.0 내지 8.5이지만, 바람직한 경우에 pH는 실질적으로 이온화되지 않은 상태의 하전된 거대분자 종 (예를 들어, 치료 단백질 또는 펩티드)의 전달을 최적화하기 위해 조정된다. 사용되는 제약 용매는 또한 약간 산성의 수성 완충제 (pH 3-6)일 수 있다. 이들 조성물에서 사용하기에 적합한 완충제는 상기 기재된 바와 같거나 또는 다르게는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 보존제, 계면활성제, 분산제, 또는 기체를 포함한, 화학적 안정성을 증진시키거나 또는 유지하기 위한 다른 성분이 첨가될 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, 메틸 파라벤, 파라벤, m-크레졸, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 계면활성제는 올레산, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리소르베이트, 레시틴, 포스포티딜 콜린, 및 다양한 장쇄 디글리세리드 및 인지질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 분산제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 기체는 질소, 헬륨, 클로로플루오로카본 (CFC), 히드로플루오로카본 (HFC), 이산화탄소, 기체 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 안정화제 및 등장화제는 당 및 다른 폴리올, 아미노산, 및 유기 및 무기 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 시트레이트 염, 숙시네이트 염 또는 피로포스페이트 염을 추가로 포함한다.
옥시토신 펩티드의 점막 전달을 추가로 증진시키기 위해, 효소 억제제, 특히 프로테아제 억제제가 제제에 추가로 포함될 수 있다. 프로테아제 억제제는 안티페인, 아르파메닌 A 및 B, 벤즈아미딘 HCl, AEBSF, CA-074, 칼파인 억제제 I 및 II, 칼펩틴, 펩스타틴 A, 악티노닌, 아마스타틴, 베스타틴, 보로류신, 캅토프릴, 클로로아세틸-HOLeu-Ala-Gly-NH2, DAPT, 디프로틴 A 및 B, 에벨락톤 A 및 B, 포록시미틴, 류펩틴, 포스포르아미돈, 아프로티닌, 퓨로마이신, BBI, 대두 트립신 억제제, 페닐메틸술포닐 플루오라이드, E-64, 키모스타틴, 1,10-페난트롤린, EDTA 및 EGTA를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다른 효소 억제제, 예컨대 바시트라신이 또한 제제에 포함될 수 있다.
옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 점막 표면으로의 또는 이를 가로지르는 전달 및/또는 흡수를 증진시키기 위해, 흡수-증진제가 제제에 포함될 수 있다. 이들 증진제는 조성물의 방출 또는 용해도 (예를 들어, 제제 전달 비히클로부터), 확산 속도, 침투 능력 및 타이밍, 흡수, 체류 시간, 안정성, 유효 반감기, 피크 또는 지속적 농도 수준, 클리어런스 및 다른 바람직한 점막 전달 특징 (예를 들어, 전달 부위에서 측정됨)을 증진시킬 수 있다. 따라서 점막 전달의 증진은 임의의 다양한 메카니즘에 의해, 예를 들어 옥시토신 펩티드의 확산, 수송, 지속성 또는 안정성의 증가, 막 유동성의 증가, 세포내 또는 세포주위 투과를 조절하는 칼슘 및 다른 이온의 이용가능성 또는 작용의 조정, 점막 성분 (예를 들어, 지질)의 가용화, 점막 조직에서의 비-단백질 및 단백질 술프히드릴 수준의 변화, 점막 표면을 가로지르는 물 흐름의 증가, 상피 접합 생리학의 조정, 점막 상피를 덮는 점액의 점도의 감소, 점액섬모 클리어런스율의 감소, 및 다른 메카니즘에 의해 일어날 수 있다.
점막 흡수 증진 화합물은 계면활성제, 담즙 염, 디히드로푸시데이트, 생체부착성/점막부착성 작용제, 인지질 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체, 알콜, 엔아민, 양이온성 중합체, NO 공여자 화합물, 장쇄 양친매성 분자, 작은 소수성 침투 증진제; 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체, 중간-쇄 지방산, 킬레이트화제, 아미노산 또는 그의 염, N-아세틸아미노산 또는 그의 염, 점액용해제, 선택된 막 성분에 특이적으로 표적화된 효소, 지방산 합성의 억제제 및 콜레스테롤 합성의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 기재되고/거나 고려되는 모든 펩티드는 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 자동화 또는 수동 고체 상 합성 기술을 사용하여 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 펩티드는 또한 관련 기술분야에 공지된 분자 재조합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
전달 시스템
마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강, 협측, 설하 또는 안구 투여)에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 점막 전달을 위한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 협측 및/또는 설하 점막 전달에 적합하며, 협측 및/또는 설하 점막 투여를 위한 장치, 예컨대 단위 투여 용기, 펌프 스프레이, 점적기, 스퀴즈 병, 무기 및 무보존제 스프레이, 네뷸라이저, 용량 흡입기 및 가압 용량 흡입기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안구 전달에 적합하며, 결막 투여를 위한 장치, 예컨대 점적기 또는 스퀴즈 병을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비강내 투여에 적합하며, 비강내 투여를 위한 장치, 예컨대 점적기, 펌프 스프레이, 스퀴즈 병, 무기 및 무보존제 스프레이, 또는 비강 펌프 장치, 예를 들어 에어로졸화기에 부착된 저장 병을 포함하는 비강 펌프 장치를 추가로 포함할 수 있다.
비강내 약물 전달은 수많은 해 동안 연구 및 개발의 주제였으나, 물질의 전달을 효과적으로 하는 담체 시스템이 고안된 것은 불과 지난 10년 이내였다. (Sayani and Chien, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996, 13:85-184.) 비강내 전달은 비교적 높은 생체이용률, 빠른 흡수 동역학 및 간에서의 1차-통과 효과의 회피를 포함한 다수의 유리한 특색을 갖는다. 일부 측면에서, 비강내 투여는 옥시토신 펩티드의 비강으로의 전달을 가능하게 할 수 있고, 다른 측면에서, 비강내 투여는 코 및/또는 뇌의 두개 신경으로의 표적화된 전달을 가능하게 할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에도 얽매이지 않고, 옥시토신 펩티드의 비강내 투여는 후각 신경계 또는 삼차 신경계 또는 둘 다를 표적화할 수 있다. 옥시토신 펩티드는 액체 제제, 고체 제제 (예를 들어, 건조 분말 제제), 겔 제제 또는 에멀젼 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적용가능한 형태로 비강내로 전달될 수 있다.
옥시토신 및 마그네슘 염의 조합이 비강내로 투여되는 실시양태에서, 조성물은 분산제 및/또는 생리학상 허용되는 희석제와 조합된 액체 에어로졸 제제로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 건조 분말 에어로졸 제제가 고려되고, 이는 미분된 고체 형태의 대상체 화합물 및 건조 분말 입자의 용이한 분산을 가능하게 하는 분산제를 함유할 수 있다. 액체 또는 건조 분말 에어로졸 제제에서, 제제는 에어로졸화된 용량이 비도 또는 폐의 점막에 도달하는 것을 확실하게 하기 위해 작은 액체 또는 고체 입자로 에어로졸화된다. 용어 "에어로졸 입자"는 표적화된 점막 또는 폐포 막으로의 비강 (약 10 마이크로미터로부터의 범위) 또는 폐 (약 2-5 마이크로미터로부터의 범위) 분포에 적합한 충분히 작은 입자 직경의 액체 또는 고체 입자를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 다른 고려사항은 전달 장치의 구축, 제제에서의 추가의 성분, 및 입자 특징을 포함한다. 약물의 비강 또는 폐 투여의 이들 측면은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 제제의 제조, 에어로졸화 수단, 및 전달 장치의 구축은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 수준 내에 있다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하며, 비강내 전달을 위한 장치를 추가로 포함하는, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료의 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다. 장치는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 비강내 투여에 적합한 임의의 장치일 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치는 비강 내의 특정 영역으로의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 전달에 적합하다. 일부 실시양태에서, 장치는 비강의 하부 2/3로의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 전달에 적합하다. 일부 실시양태에서, 장치는 비강의 상부 1/3로의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 전달에 적합하다. 일부 실시양태에서, 장치는 전체 비도로의 옥시토신 펩티드의 전달에 적합하다.
일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 비강 펌프 장치이다. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 펌프 작동기에 부착된 저장 병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펌프 작동기는 명시된 부피 (예를 들어 약 50 내지 약 150 μL, 바람직하게는 약 50 μL 또는 약 100 μL)를 명시된 액적 크기 분포로 전달하도록 계량된다. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 에어로졸화기에 부착된 저장 병, 예를 들어 아프타 파마(Aptar Pharma)에 의해 시판되는 에쿠아델(Equadel) 펌프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비강 투여를 위한 장치는 역치 값에 도달하면 펌프에 적용되는 압력에 관계없이 기능한다. 큰 포유동물에서의 투여의 경우, 비강 펌프 장치는 보다 큰 부피 (예를 들어, 약 100 μL 내지 약 600 μL, 또는 그 초과)를 전달하도록 계량된 펌프 작동기에 부착된 저장 병을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 다중 용량의 약물 제제의 전달을 위해 설계된다. 예를 들어, 비강 펌프 장치는 펌프 작동기에 부착된 저장 병을 포함할 수 있고, 여기서 저장 병은 다중 용량의 액체 제제를 보유하고, 펌프 작동기는 저장 병에 보유된 액체 제제의 부분인 명시된 부피를 전달하도록 계량된다. 일부 실시양태에서, 펌프 작동기는 분무당 약 50 μL의 액체 제제를 전달하도록 계량된다. 비강 펌프 장치는 저장 병으로의 오염물 (예를 들어, 박테리아) 유입을 감소시키기 위해 역류를 방지하기 위한 필터를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 액체 제제의 전달을 위한 금속-무함유 통로 (예를 들어, 플라스틱 통로)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펌프 장치는 감마 방사선 (비강 장치의 멸균에 사용됨)에 안정한 플라스틱 물질을 사용한다. 일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 펌프 작동기에 미생물 필터 및 자동-차단 메카니즘을 포함하는 다중-용량 펌프, 예를 들어 미국 특허 번호 5,988,449에 기재된 스프레이 장치가 장착된다.
일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 호흡-작동 비강 전달 장치, 예컨대 미국특허 번호 7,784,460 및 7,854,227에 기재된 장치이다. 이러한 장치는 비강에 깊은 표적 부위로의 전달을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 표준 계량 용량 분무 장치가 하우징에 혼입되고, 이는 환자가 마우스피스에 숨을 불어넣어 장치를 작동시키는 것을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 장치는 종래의 기계적 분무 펌프 (예를 들어 아프타 파마에 의해 시판되는 에쿠아델 펌프), 부과가능한 스프링 및 호흡 작동 메카니즘이 혼입된 원추형 실링 노즈피스 및 마우스피스로 구성된다. 단일 또는 다중-용량 전달을 위한 시스템이 사용될 수 있다. 이러한 액체 전달 장치의 한 예는 옵티노즈(OptiNose)에 의해 시판되는 옵티미스트(OptiMist)™ 장치이다. 사용되는 경우, 장치의 비강 피스는 비공에 삽입되고, 구강 피스에 숨을 불어넣는다. 이는 연구개를 닫고, 압력을 비공에 전달하고, 통로를 열어 기류를 비강 중격 뒤로 제공하고, 공기가 다른 비공으로 나가도록 한다 (양방향 흐름). 장치는 호흡 작동식이기 때문에, 작은 입자는 폐에 들어갈 수 없다. 특정 비강 영역을 표적화하기 위한 유량 및 입자 크기의 변형이 가능하다.
일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물의 단일 투여에 적합한 단위-용량 계량 분무 장치이다. 일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 옥시토신 펩티드의 반복 투여에 적합한 다중-용량 계량 분무 펌프 장치이다.
액적 크기, 플럼 부피 및 유량은 특정 비강 영역을 표적화하기 위해 변형될 수 있다. 액체 스프레이는 후각 및/또는 호흡 상피를 표적화하기 위해 5 내지 50 마이크로미터의 액적 크기를 제공할 수 있다. 보다 큰 액적은 주로 비인두 아래로 이동하여 삼켜지는 반면, 보다 작은 액적은 폐 조직에 표적화된다. 질량 중앙 평형 공기역학 직경 (MMAD)을 사용하여 액적 크기를 명시한다. 비강 스프레이의 pH는 하전된 펩티드를 거의 이온화되지 않은 상태로 전달하도록 최적화된다. 코는 일반적으로 약 3-8의 pH를 갖는 용액을 허용할 것이다. 비점막은 일반적으로 포화가 일어나고 액체가 코 밖으로 떨어지기 시작하기 전에 대략 100 μL의 부피를 흡수한다. 따라서, 플럼 부피는 최대 100 μL (및 100 μL 포함)일 수 있다. 큰 포유동물에서 사용하는 경우, 플럼 부피는 최대 150 μL (및 150 μL 포함) 또는 그 초과 (예를 들어, 600 μL 또는 그 초과)일 수 있다. 유아 및 소아 용도, 또는 보다 작은 동물 (예를 들어, 설치류, 고양이)에서의 수의학적 용도의 경우, 보다 작은 플럼 부피 (5-50 μL)가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 환자 순응도를 용이하게 하기 위해 인체공학적으로 설계되며, 예컨대 측면-작동 트리거링 메카니즘을 갖는 펌프 장치가 있다. 일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 폐쇄된 시스템으로서 작동하는 계량 분무 펌프를 포함하며, 공기가 펌프 장치에 들어가지 않도록 하여 공기전염 병원균으로 인한 오염을 방지한다. 일부 실시양태에서, 비강내 전달을 위한 장치는 필터로 작동하는 계량 분무 펌프를 포함한다. 배출 공기는 펌프 내부에 어셈블리된 필터를 통해 흡입되어, 공기전염 병원균이 펌프 장치 외부에 있도록 한다. 일부 실시양태에서, 비강 펌프 장치를 포함하는 비강내 전달 장치는 데이터 전송 및 처리 모니터링을 용이하게 할 수 있는 마이크로-전자 장치를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하고, 여기서 장치 및 농도의 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 기재되는 것처럼, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 본원에 기재된 비강내 전달을 위한 장치 중 어느 하나에 함유되고, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 농도는 본원에 기재된 농도 범위 중 어느 것 내에 있다.
방법
한 측면에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여가 상승작용적 무통각을 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 무통각 또는 진통 효과의 합보다 큰 전체 무통각 또는 진통 효과를 생성하는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염에 의한 통증성 자극 (이질통 및/또는 통각과민)에 대한 통증 강도 또는 감수성의 감소의 합보다 큰, 대상체가 경험하는 통증성 자극 (이질통 및/또는 통각과민)에 대한 통증의 강도 또는 감수성의 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염에 의한 통증 빈도의 감소의 합보다 큰, 대상체가 경험하는 통증 빈도의 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 진통제 중 어느 것보다 빠른 무통각 또는 진통 효과의 개시를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 진통제 중 어느 것보다 오래 지속되는 무통각 또는 진통 효과를 생성한다.
옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염과 동일한 단위 용량으로 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염과 공동으로, 그러나 별개의 단위 용량 또는 제제로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 대상체에게 제1 투여로 투여되고, 이어서 옥시토신 펩티드는 대상체에게 제2 투여로 투여된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여후 약 10분 내지 약 2시간에 투여된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여후 약 10분 내지 약 2시간, 약 10분 내지 약 1시간, 약 10분 내지 약 30분, 약 20분 내지 약 2시간, 약 20분 내지 약 1시간, 약 30분 내지 약 2시간 또는 약 30분 내지 약 1시간에 투여된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여후 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 90분 또는 약 120분에 투여된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여후 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분에 투여된다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드가 대상체에게 먼저 투여되고, 이어서 마그네슘 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 그를 필요로 하는 대상체에게 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강, 협측, 설하 또는 안구 투여)를 통해 투여된다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 둘 다 동일한 제제로 비강내로 투여된다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 두개안면 점막을 통해 투여되고, 마그네슘 염은 전신으로, 예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 경구로, 피하로, 또는 척수강내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 비강내 투여를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 비강내 투여를 통해 투여된다. 옥시토신 펩티드 및/또는 마그네슘 염은 비강내 전달에 적합한 장치, 예컨대 본원에 기재된 비강 전달 장치를 사용하여 비강 내의 점막 조직에 투여될 수 있다. 비강 내의 적합한 영역은 비강의 하부 2/3, 또는 상부 1/3, 또는 전체 비강을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및/또는 마그네슘 염은 비강의 상부 1/3에 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및/또는 마그네슘 염은 비강의 하부 2/3에 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및/또는 마그네슘 염은 특히 비강의 하부 2/3 및 상부 1/3 둘 다에 도달하도록 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여가 상승작용적 무통각을 생성한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg 내지 약 1000 μg, 약 1 μg 내지 약 1000 μg 또는 약 1 μg 내지 약 2000 μg이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 4 μg 내지 약 1000 μg, 약 8 μg 내지 약 1000 μg, 약 8 μg 내지 약 800 μg, 약 8 μg 내지 약 500 μg, 약 8 μg 내지 약 400 μg, 약 8 μg 내지 약 300 μg, 약 8 μg 내지 약 200 μg, 약 8 μg 내지 약 100 μg, 약 8 μg 내지 약 80 μg, 약 8 μg 내지 약 50 μg, 약 10 μg 내지 약 1000 μg, 약 10 μg 내지 약 500 μg, 약 10 μg 내지 약 200 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 16 μg 내지 약 1000 μg, 약 16 μg 내지 약 800 μg, 약 16 μg 내지 약 500 μg, 약 16 μg 내지 약 400 μg, 약 16 μg 내지 약 200 μg, 약 16 μg 내지 약 160 μg, 약 16 μg 내지 약 120 μg, 약 16 μg 내지 약 80 μg, 약 20 μg 내지 약 1000 μg, 약 20 μg 내지 약 800 μg, 약 20 μg 내지 약 500 μg, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 약 20 μg 내지 약 100 μg, 약 30 μg 내지 약 1000 μg, 약 30 μg 내지 약 500 μg, 약 30 μg 내지 약 300 μg, 약 30 μg 내지 약 120 μg, 약 30 μg 내지 약 90 μg, 약 50 μg 내지 약 1000 μg, 약 50 μg 내지 약 500 μg, 약 50 μg 내지 약 250 μg, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 또는 약 50 μg 내지 약 80 μg이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 8 μg, 약 16 μg, 약 32 μg, 약 48 μg, 약 64 μg, 약 80 μg, 약 96 μg, 약 128 μg, 약 256 μg, 약 10 μg, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 120 μg, 약 150 μg, 약 200 μg, 약 400 μg, 약 600 μg, 약 800 μg 또는 약 100 μg이다. 바람직한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 8 μg 내지 약 120 μg, 약 15 μg 내지 약 120 μg, 약 30 μg 내지 약 120 μg, 또는 약 66 μg이다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.25 IU 내지 약 1000 IU이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.25 IU 내지 약 500 IU, 약 0.5 IU 내지 약 500 IU 또는 약 0.5 IU 내지 약 1000 IU이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 2 IU 내지 약 500 IU, 약 4 IU 내지 약 500 IU, 약 4 IU 내지 약 400 IU, 약 4 IU 내지 약 250 IU, 약 4 IU 내지 약 200 IU, 약 4 IU 내지 약 150 IU, 약 4 IU 내지 약 100 IU, 약 4 IU 내지 약 50 IU, 약 4 IU 내지 약 40 IU, 약 4 IU 내지 약 25 IU, 약 5 IU 내지 약 500 IU, 약 5 IU 내지 약 250 IU, 약 5 IU 내지 약 100 IU, 약 5 IU 내지 약 50 IU, 약 8 IU 내지 약 500 IU, 약 8 IU 내지 약 400 IU, 약 8 IU 내지 약 250 IU, 약 8 IU 내지 약 200 IU, 약 8 IU 내지 약 100 IU, 약 8 IU 내지 약 80 IU, 약 8 IU 내지 약 60 IU, 약 8 IU 내지 약 40 IU, 약 10 IU 내지 약 500 IU, 약 10 IU 내지 약 400 IU, 약 10 IU 내지 약 250 IU, 약 10 IU 내지 약 100 IU, 약 10 IU 내지 약 50 IU, 약 15 IU 내지 약 500 IU, 약 15 IU 내지 약 250 IU, 약 15 IU 내지 약 150 IU, 약 15 IU 내지 약 60 IU, 약 15 IU 내지 약 45 IU, 약 25 IU 내지 약 500 IU, 약 25 IU 내지 약 250 IU, 약 25 IU 내지 약 125 IU, 약 25 IU 내지 약 50 IU, 또는 약 25 IU 내지 약 40 IU이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 4 IU, 약 8 IU, 약 16 IU, 약 24 IU, 약 32 IU, 약 40 IU, 약 48 IU, 약 64 IU, 약 128 IU, 약 5 IU, 약 10 IU, 약 15 IU, 약 20 IU, 약 25 IU, 약 30 IU, 약 35 IU, 약 40 IU, 약 45 IU, 약 50 IU, 약 60 IU, 약 75 IU, 약 100 IU, 약 200 IU, 약 300 IU, 약 400 IU 또는 약 50 IU이다. 바람직한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 4 IU 내지 약 60 IU, 약 7.5 IU 내지 약 60 IU, 약 15 IU 내지 약 60 IU, 또는 약 30 IU이다.
조합에서의 옥시토신의 용량 또는 양은, 한 실시양태에서, 통증 장애의 증상에서의 임상적으로 측정가능한 개선을 제공하기에 효과적이다. 하기 예에서 설명되는 바와 같이, 옥시토신 및 마그네슘 염의 조합은 통증 장애를 개선하는 데 상승작용적 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신은 단일 작용제로서 투여되는 옥시토신의 용량에 비해 치료 유효 용량 미만으로 투여된다. 단일 작용제로서의 옥시토신의 용량은 부분적으로 투여 경로에 따라 달라진다. 따라서, 본원에 기재된 조합 요법에서의 옥시토신의 용량이 또한 부분적으로 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
마그네슘 염의 최적의 투여량은 특정 통증-유형, 목적하는 상승작용적 효과의 유형, 및 다른 요인, 예컨대 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 최적 용량은 투여되는 마그네슘 염의 총량, 투여되는 마그네슘 염 중 마그네슘의 양, 투여되는 마그네슘 염에 의해 제공되는 마그네슘 이온 (Mg2+)의 양, 또는 투여되는 제제 중 마그네슘 이온의 농도로 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 34 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 34 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.3 mg, 또는 약 2.6 mg의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.2 mg, 또는 약 2.4 mg의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 17 mg, 약 50 μg 내지 약 8 mg, 약 50 μg 내지 약 4 mg, 약 50 μg 내지 약 2 mg, 약 50 μg 내지 약 1 mg, 약 50 μg 내지 약 500 μg, 약 100 μg 내지 약 68 mg, 약 100 μg 내지 약 34 mg, 약 100 μg 내지 약 17 mg, 약 100 μg 내지 약 8 mg, 약 100 μg 내지 약 4 mg, 약 100 μg 내지 약 2 mg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 100 μg 내지 약 500 μg, 약 200 μg 내지 약 68 mg, 약 200 μg 내지 약 34 mg, 약 200 μg 내지 약 17 mg, 약 200 μg 내지 약 8 mg, 약 200 μg 내지 약 4 mg, 약 200 μg 내지 약 2 mg, 약 200 μg 내지 약 1 mg, 약 200 μg 내지 약 500 μg, 약 500 μg 내지 약 68 mg, 약 500 μg 내지 약 34 mg, 약 500 μg 내지 약 17 mg, 약 500 μg 내지 약 8 mg, 약 500 μg 내지 약 5 mg, 약 500 μg 내지 약 4 mg, 약 500 μg 내지 약 3 mg, 약 500 μg 내지 약 2 mg, 약 500 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 68 mg, 약 1 mg 내지 약 34 mg, 약 1 mg 내지 약 17 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 1.5 mg 내지 약 8 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2 mg, 약 1.3 mg 내지 약 2.6 mg, 또는 약 1.2 mg 내지 약 2.4 mg의 마그네슘 또는 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg, 약 50 μg 내지 약 34 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg 마그네슘 또는 Mg2+을 제공하는 양으로 투여되는 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg, 약 50 μg 내지 약 34 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공하는 양으로 투여되는 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염은 염화마그네슘을 포함하고, 마그네슘 염의 유효 용량은 염화마그네슘 6수화물 (MgCl2ㆍ6H2O, MW 203.3) 약 0.48 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 염화마그네슘 6수화물의 유효 용량은 약 0.48 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 150 mg, 약 0.5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 12 mg 내지 약 24 mg이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 염화마그네슘 6수화물의 유효 용량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg 또는 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 시트르산마그네슘의 유효 용량은 약 0.48 mg 내지 약 12 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 6 mg, 약 6 mg 내지 약 10 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 6 mg 내지 약 7 mg이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염은 시트르산마그네슘이고, 마그네슘 염의 유효 용량은 시트르산마그네슘 약 0.48 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 시트르산마그네슘 (예를 들어, 무수 2염기성 시트르산마그네슘, MW. 214.4)의 유효 용량은 약 0.48 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 150 mg, 약 0.5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 12 mg 내지 약 24 mg이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 시트르산마그네슘 (예를 들어, 무수 2염기성 시트르산마그네슘, MW. 214.4)의 유효 용량은 약 6 mg, 약 12 mg, 약 18 mg, 약 24 mg 또는 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 시트르산마그네슘의 유효 용량은 약 0.48 mg 내지 약 12 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 6 mg, 약 6 mg 내지 약 10 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 6 mg 내지 약 7 mg이다. 다른 마그네슘 염이 시트르산마그네슘을 대체하는 경우, 마그네슘 염의 유효 용량은 시트르산마그네슘 염과 등가량의 마그네슘 이온을 제공한다.
본원에 기재된 마그네슘 염의 각각의 및 모든 투여량은 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 언급된다면 본원에 기재된 옥시토신 펩티드의 각각의 및 모든 투여량과 조합될 수 있는 것으로 의도되고, 그리고 이와 같이 이해된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg이고, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 15 μg 내지 약 120 μg (예를 들어, 약 60 μg 또는 약 66 μg)이고, 투여되는 제공된 마그네슘 염의 유효 용량은 시트르산마그네슘 약 10 mg 내지 약 30 mg (예를 들어, 약 12 mg 또는 약 24 mg)이다.
일부 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 (예를 들어 비강내 투여에 의해) 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법이 제공되며, 여기서 투여되는 옥시토신 펩티드의 용량과 투여되는 마그네슘 또는 마그네슘 이온의 용량 사이의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:200, 보다 바람직하게는 약 1:20, 약 1:30, 약 1:35, 약 1:40, 약 1:45, 약 1:50, 약 1:60, 또는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물에 대해 본원에 기재된 OT/Mg (w) 비 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 (예를 들어 비강내 투여에 의해) 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법이 제공되며, 여기서 투여되는 옥시토신 펩티드의 용량과 투여되는 마그네슘 또는 마그네슘 이온의 용량 사이의 몰비는 약 1:40 내지 약 1:40000, 바람직하게는 약 1:80 내지 약 1:8000, 보다 바람직하게는 약 1:500, 약 1:800, 약 1:1000, 약 1:1200, 약 1:1400, 약 1:1600, 약 1:1800, 약 1:2000, 약 1:2400, 약 1:3000, 또는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물에 대해 기재된 OT/Mg (m) 비 중 어느 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 통증은 편두통성 두통이다.
한 실시양태에서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg (예를 들어, 약 8 μg 내지 약 300 μg, 약 15 μg 내지 약 120 μg 또는 약 66 μg)의 용량의 옥시토신 펩티드 및 약 50 μg 내지 약 68 mg, 약 50 μg 내지 약 34 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1.3 mg, 또는 약 2.6 mg의 마그네슘을 제공하는 용량의 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 16 mg/mL)의 옥시토신 및 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 16 mg/mL 또는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL)의 옥시토신 및 약 1% 내지 약 25% (중량) (예를 들어, 약 1% 내지 약 15% 또는 약 10% 내지 약 14%)의 시트르산마그네슘을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (예를 들어, 약 50 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL 또는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL)의 옥시토신 및 약 1% 내지 약 25% (중량) (예를 들어, 약 1% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 14%, 또는 약 12%)의 시트르산마그네슘을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (예를 들어, 약 0.1 mg/mL 내지 약 16 mg/mL 또는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL)의 옥시토신 및 약 1% 내지 약 25% (중량) (예를 들어, 약 1% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 10%)의 염화마그네슘 6수화물을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (예를 들어, 약 50 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL 또는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL)의 옥시토신 및 약 1% 내지 약 25% (중량) (예를 들어, 약 1% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 10%)의 염화마그네슘 6수화물을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 0.1% 내지 약 2.8% (w/v)의 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 0.5 μg (또는 0.25 IU) 내지 약 2000 μg (또는 1000 IU)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 0.11% 내지 약 1.65% (w/v)의 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 8 μg (또는 4 IU) 내지 약 1000 μg (또는 500 IU)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.1% 내지 약 1.6% (예를 들어, 약 1.2% 또는 약 1.35%) 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 15 μg (또는 7.5 IU) 내지 약 120 μg (또는 약 60 IU) (예를 들어, 약 60 μg 또는 30 IU)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.2% 또는 약 1.35%의 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 60 μg (또는 30 IU)의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1% 내지 약 25% (중량)의 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1% 내지 약 15% (중량)의 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 8 μg 내지 약 1000 μg의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 10% 내지 약 14% (예를 들어, 약 12%) 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 15 μg 내지 약 120 μg (예를 들어, 약 66 μg)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 12 %의 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 66 μg의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 상승작용적 조합이 옥시토신에 의해 치료가능한 임의의 통증, 예컨대 구강안면 및 두개안면 (예를 들어, 두통), 경부 (예를 들어 후두 신경통) 통증 또는 상지에서의 통증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법이 제공되며, 여기서 통증은 구강안면 및 두개안면, 경부 통증 또는 상지에서의 통증이고, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 상승작용적 무통각을 생성한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 통증은 체성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 표재성 체성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 심재성 체성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 근골격 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 내장 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 두부 통증 또는 두개안면 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 두부 및/또는 구강안면 영역 이외의 신체의 부분에 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 만성 통증, 예컨대 본원에 기재된 만성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 급성 통증, 예컨대 본원에 기재된 급성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 본원에 기재된 통증의 하나 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 통증은 운동과 연관된 날카로운 및 전격 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경 손상, 예컨대 수술 관련 신경 손상에 의해 유발되는 신경병증성 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 두부 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 안면 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 경부 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 후두 신경통이다. 일부 실시양태에서, 통증은 상지에서의 통증이다. 경부 및 상지 통증은 신경 압착 장애 (척추관 협착), 디스크 및 척추 질환, 당뇨병성 신경병증, 손목 터널 증후군, 관절염성 질환, 외상후, 후관절 장애, 및 포진후 신경통과 같은 예를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 통증은 정신 장애, 예컨대 우울증, 불안 또는 스트레스에 의해 악화된다. 일부 실시양태에서, 통증은 식품 (예를 들어, 카페인, 초콜릿, 알콜) 또는 의약 남용 (예를 들어, 오피에이트)에 의해 유도되거나 또는 악화된다.
본 발명의 일부 측면은 삼차 신경-연관 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 삼차 신경-연관 통증의 치료 방법을 포함하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 상승작용적 무통각을 생성한다. 일부 실시양태에서, 삼차 신경-연관 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 (예를 들어, 비강내 투여를 통해) 투여하는 것을 포함하는 삼차 신경-연관 통증의 치료 방법이 제공된다. 삼차 신경-연관 통증은 만성, 급성 및 절차상-관련 통증 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 예에서, 만성 통증은 삼차 신경통, 비정형 안면 통증, 무감각 통증, 포진후 신경통, 두경부암, 편두통성 두통, 및 측두하악 관절 통증 (TMJ)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 절차-관련 통증은 치과, 의학적, 외과적 또는 미용 절차로부터 발생하는 통증이다. 또 다른 예에서, 급성 통증은 열상, 화상, 골절, 손상, 두통, 치조 농양, 치과 질환, 박테리아 감염 또는 부비동 감염으로부터 발생하는 통증이다. 삼차 신경계와 연관된 만성, 급성 또는 절차상 통증은 삼차 신경통, 비정형 안면 통증, 무감각 통증, 포진후 신경통, 두경부암, 편두통성 두통, 다른 유형의 두통, TMJ, 안면 및/또는 두부에서의 손상, 치아의 손상 또는 감염, 일반적 치과 절차 및 안면 수술, 예컨대 미용 성형 수술을 포함하나 이제 제한되지는 않는 다수의 증후군 및 질환에서 경험된다.
안면 및 두부 영역에서의 만성 통증은 신경병증성 통증, 두통, TMJ, 암 및/또는 암 치료로 인한 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 의학적 상태로부터 발생할 수 있다. 이들 통증 증후군은 종종 현재 의약 또는 침습성 개입으로는 효과적으로 치료되지 않으며, 안면 및 두부 영역에 국한된 통증 완화를 위한 신규 방법이 요구된다. 따라서, 본 발명의 일부 측면은 유효량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물의 투여에 의해 대상체에서 삼차 신경-연관 만성 통증을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 투여는 삼차 신경계에 표적화되고, 특히 신체의 다른 부분에서의 진통 효과와 비교하여 안면, 두부 또는 경부 영역에 우세하게 무통각을 생성시킨다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 삼차 신경통, 비정형 안면 신경통 및 포진후 신경통을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경병증성 통증을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 두통, 예를 들어 편두통성 두통 또는 군발성 두통을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 두부 또는 안면 암으로부터 발생하거나 또는 두부 또는 안면 암의 이전 치료로부터 발생하는 만성 통증을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 의학적, 치과 또는 미용 절차로부터 발생하는 삼차 신경-연관 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여는 삼차 신경계에 표적화되고, 안면 또는 두부 영역의 무통각을 우세하게 생성한다. 방법은 의학적, 치과 및 미용을 포함하는 군으로부터 선택된 절차를 받고 있는 대상체에게 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 미세박피, 보톡스 주사, 광역학 요법 또는 다른 피부 종양 절제, 제모 (전기분해, 레이저, 왁싱 등 포함), 일반 안면 레이저 치료 (색소 제거, 혈관성 병변 포함), 피부 및 피하 주사가능한 충전제 (콜라겐, 히알루론산, 메틸메타크릴레이트, 히드록시아페타이트 등 포함), 화학적 또는 레이저 적용에 의한 안면 필링, 광회소술, 콜라겐 수축 절차 (고주파, HIFU, 고강도 광, 레이저 등 포함), 치과 절차, 타투, 타투 제거, 피어싱, 및 스테로이드 주사에 의한 상흔 및 켈로이드 치료를 포함하는 군으로부터 선택된 의학적, 치과 또는 미용 절차를 포함할 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 절차를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 진통 효과는 절차의 기간 동안 지속된다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 절차를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 절차 및 무통각을 위해 요구되는 시간은 90분 초과이다. 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물의 투여는 절차를 받고 있는 환자에서 즉각적인 무통각을 생성할 수 있고/거나 무통각을 절차의 전체 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.
본 발명의 일부 측면은 유효량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체에서 의학적, 치과 또는 미용 절차로부터 발생하는 삼차 신경-연관 통증을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 투여는 삼차 신경계에 표적화되고, 안면, 두부 또는 치아의 국재화된 무통각을 생성한다. 방법은 국재화된 무통각이 절차 기간 동안 지속되고 수술후 기간에도 계속되도록 하는 유효 투여량을 포함할 수 있다. 방법은 치주 수술, 치아 재건 수술, 구개 수술, 발치, 치근관 수술, 얼굴주름성형, 안검성형, 눈썹교정, 코성형, 협부 임플란트, 턱 임플란트, 지방 주사, 병변 제거, 절제 생검, 모스(Mohs) 수술, 피부판 재건, 턱교정 수술, 안과 수술, 안성형 수술, 모발 대체 수술, 광범위한 레이저 재표면화, 열상 복구, 비강 골절 복구, 안면골 골절 복구, 화상 변연절제 및 상처 세척을 포함하는 군으로부터 선택된 의학적, 치과 또는 미용 절차를 포함할 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 안면 또는 두부 영역으로의 혈관수축제의 주사 전에 의료 절차를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 의료 절차를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 무통각은 절차 기간을 지나 수술후 시간 기간까지 지속된다. 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물은 의료 절차를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 무통각은 의료 절차가 완료된 후 수일까지의 시간 동안 지속된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 편두통성 두통의 치료를 필요로 하는 인간 또는 수의학적 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 (예를 들어, 비강내로) 투여하는 것을 포함하는 편두통성 두통의 치료 방법을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 상승작용적 무통각을 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 효능의 합보다 큰 전체 효능을 생성하는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 무통각 또는 진통 효과의 합보다 큰 전체 무통각 또는 진통 효과를 생성하는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염에 의한 통증 강도 및/또는 통증 감수성 (이질통 및/또는 통각과민)의 감소의 합보다 큰, 대상체가 경험하는 편두통성 두통의 강도 및/또는 통증 감수성 (이질통 및/또는 통각과민)의 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염에 의한 편두통 발작 빈도의 감소의 합보다 큰, 대상체가 경험하는 편두통 발작 빈도의 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 진통제 중 어느 것보다 빠른 무통각 또는 진통 효과의 개시 (예를 들어, 편두통성 두통의 감소 또는 완화)를 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 개별적으로 투여되는 등가 용량의 진통제 중 어느 것보다 오래 지속되는 무통각 또는 진통 효과 (예를 들어, 편두통성 두통의 감소 또는 완화)를 생성한다.
한 실시양태에서, 편두통성 두통의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간 또는 수의학적 환자)에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함하는 편두통성 두통의 치료 방법이 제공되며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 상승작용적 무통각을 생성한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (서열식별번호: 1)로 이루어진 인간 옥시토신이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg (또는 0.25 IU) 내지 약 2000 μg (또는 1000 IU), 바람직하게는 약 8 μg (또는 4 IU) 내지 약 1000 μg (또는 500 IU), 보다 바람직하게는 약 15 μg (또는 7.5 IU) 내지 약 120 μg (또는 60 IU)이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘을 제공하는 양으로 투여되는 염화마그네슘 및/또는 시트르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염의 유효 용량은 시트르산마그네슘 약 0.48 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 염의 유효 용량은 염화마그네슘 6수화물 약 0.42 mg 내지 약 540 mg이다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.1% 내지 약 1.54% (예를 들어, 약 1.2% 또는 약 1.35%) (w/v) 마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 15 μg (또는 7.5 IU) 내지 약 120 μg (또는 60 IU) (예를 들어, 약 60 μg 또는 30 IU)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 10% 내지 약 14% (예를 들어, 약 12%) (w/v) 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 15 μg 내지 약 120 μg (예를 들어, 약 66 μg)의 옥시토신 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 편두통성 두통의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg (예를 들어, 약 15 μg 내지 약 120 μg 또는 약 66 μg)의 용량의 옥시토신 펩티드 및 약 50 μg 내지 약 68 mg (예를 들어, 약 50 μg 내지 약 34 mg의 마그네슘 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg)의 마그네슘을 제공하는 용량의 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 편두통성 두통의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.25 IU 내지 약 1000 IU (예를 들어, 약 7.5 IU 내지 약 60 IU 또는 약 30 IU)의 용량의 옥시토신 펩티드 및 약 50 μg 내지 약 68 mg (예를 들어, 약 50 μg 내지 약 34 mg의 마그네슘 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg)의 마그네슘을 제공하는 용량의 마그네슘 염을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물 (예를 들어, 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL의 옥시토신 및 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 또는 마그네슘 이온을 포함하는 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물)을 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 또는 약 0.33 mg/mL)의 옥시토신 및 약 1% 내지 약 25% (중량) (예를 들어, 약 10% 내지 약 14%)의 시트르산마그네슘을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL (바람직하게는 약 50 IU/mL 내지 약 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL, 또는 약 150 IU/mL)의 옥시토신 및 약 0.1% 내지 약 2.8% (중량) (예를 들어, 약 1.1% 내지 약 1.54%)의 마그네슘을 포함하는 유효량의 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강내로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 측면은 경부 신경-연관 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 경부 신경-연관 통증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여는 상승작용적 무통각을 생성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 상부 경부 신경-연관 통증을 치료하기 위한 것이다. 신체의 어느 한쪽 측면 상에 8개의 경부 신경 (C1 - C8)이 존재한다. 상부 경부 신경 (C1 - C4)은 신경지배를 제공하고, 두부, 경부, 및 상부 어깨의 뒤로부터 통증 정보를 운반한다. 하부 경부 신경 (C5 - C8)은 하부 어깨, 팔, 및 손가락을 포함한 손으로부터 통증 정보를 운반한다. 본원에 사용된 "경부 신경-연관 통증"은, 달리 명시되지 않는 한, 경부 신경에 의해 신경지배되는 조직에서 발생하고/거나 또는 경부 신경에 대한 손상 또는 외상과 연관된 통증을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경부 신경-연관 통증은 상부 경부 신경, 예컨대 C1, C2, C3 및/또는 C4 신경과 연관된다. 본원에 사용된 "상부 경부 신경-연관 통증"은 상부 경부 신경 중 하나 이상에 의해 신경지배되는 조직에서 발생하고/거나 상부 경부 신경 중 하나 이상에 대한 손상 또는 외상과 연관된 통증을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 경부 신경-연관 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 또는 조성물을 (예를 들어, 비강내 투여를 통해) 투여하는 것을 포함하는 경부 신경-연관 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 경부, 어깨 및/또는 상지에서의 만성 또는 진행 중인 통증의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 경부 신경-연관 통증의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 상부 경부 신경-연관 통증 (예를 들어 경부 통증)의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 하부 경부 신경-연관 통증 (예를 들어, 어깨, 하완 또는 손에서의 통증)의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 후두 또는 경부 통증의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 후두 신경통의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 어깨 통증의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 하완 또는 상완에서의 통증의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 50 내지 약 8000 IU, 약 50 내지 약 2000 IU, 약 50 IU 내지 150 IU, 또는 약 150 내지 2000 IU이다. 일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 50 IU 내지 약 150 IU, 약 50 IU 내지 약 100 IU, 약 60 IU 내지 약 90 IU, 약 100 IU 내지 약 150 IU, 약 120 IU 내지 약 150 IU, 또는 약 75 IU 내지 약 150 IU이다. 일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 150 IU 내지 약 2000 IU, 약 150 IU 내지 약 1000 IU, 약 150 IU 내지 약 500 IU, 약 200 IU 내지 약 2000 IU, 약 200 IU 내지 약 1000 IU, 약 200 IU 내지 약 500 IU, 약 250 IU 내지 약 2000 IU, 약 250 IU 내지 약 1000 IU, 약 250 IU 내지 약 500 IU, 약 500 IU 내지 약 2000 IU, 또는 약 500 IU 내지 약 1000 IU이다. 일부 실시양태에서, 유효 용량은 약 100 IU 내지 약 1000 IU이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 34 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 마그네슘 또는 마그네슘 이온 (Mg2+)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 1 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 30 mg의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.2 mg, 또는 약 2.4 mg의 마그네슘 또는 Mg2+을 제공한다. 일반적으로, 삼차 신경-연관 통증을 치료하는 경우보다 경부-신경 연관 통증을 치료하는 경우에 보다 높은 용량의 옥시토신 펩티드 제제가 요구되고; 상부 경부 신경-연관 통증을 치료하는 경우보다 하부 경부-신경 연관 통증을 치료하는 경우에 보다 높은 용량의 옥시토신 펩티드 제제가 요구된다.
키트
본원에 기재된 임의의 방법을 수행하기 위한 키트가 본원에 제공된다. 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염, 및 두개안면 점막 투여 (예를 들어, 비강내 투여)를 위한 장치를 적합한 포장에 포함하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다. 키트는 프로테아제 억제제 및/또는 적어도 1종의 흡수 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 키트는 사용자 및/또는 건강 관리 제공자에게 본원에 기재된 방법 중 어느 하나를 수행하기 위한 정보를 제공하는 지침을 추가로 포함할 수 있다.
두개안면 점막 투여를 위한 장치 (예를 들어, 비강내 투여를 위한 장치, 예컨대 비강 펌프 장치)에 함유한 본원에 기재된 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 그를 필요로 하는 대상체에서 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 키트의 사용과 관련된 지침은 일반적으로 본 발명의 방법의 수행하기 위해 어떻게 키트의 내용물을 사용하는지를 기재한다. 본 발명의 키트에 공급된 지침은 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침이지만, 기계-판독가능한 지침 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 수반된 지침)이 또한 허용된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있으며, 이들은 예시로서 제공된 것이며 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 염화마그네슘 또는 락트산마그네슘의 효과
프로젝터 램프로부터의 열을 래트의 미리-면도한 협부에 집중시키고, 6.5 및 8.5초의 잠재기를 갖는 회피 반응이 수득되도록 강도를 변화시켰다. 이러한 잠재기를 달성하도록 적용된 강도를 각각의 동물에 대해 기록하였다. 안정한/허용되는 기준선 값이 수득되면, 각각의 래트에 대한 평균 잠재기를 계산하였다. 기준선 협부 회피 잠재기를 모든 래트에 대해 결정한 후에, 각각의 래트에게 프레이(Frey)에 의해 개발된 방법에 따라 생리 염수, 물 중 15% 염화마그네슘, 또는 물 중 1% 락트산마그네슘의 단일 비강 투여를 제공하였다 (Thorne, et al. Neuroscience., 127: 481-496 (2004)). 간략하게, 래트 (우레탄 마취됨)를 경부 후면 아래 삽입된 롤링된 패드 (2x2 거즈)를 사용하여 앙와위로 위치시켜 두부를 지지 표면을 향해 다시 연장시켰다. 경부의 상부 표면을 투여 절차 전반에 걸쳐 수평으로 두어 약물 용액이 비강에서 유지되고 비인두 아래로 떨어지는 것을 최소화하였다. 각각의 약물 용액의 6 μL 액적을 작은 피펫의 팁으로 전달하여, 래트의 좌측 비공에 넣으면서 반대편 비공은 막았다. 1 방울씩 2분마다 각각의 비공에 교대로 투여하였다 (이에 따라 동일한 비공에의 투여 사이에 4분 간격이 생김). 각각의 비공에 4 방울을 제공하였으며, 전체 합한 부피는 48 μL였다 (각 6 μL씩 8 방울). 실험자가 전달되는 물질에 대해 알지 못하도록 하기 위해 약물 용액을 코드화하였다. 이어서 방사열 자극에 대한 반응에서의 좌측 협부 회피 잠재기를 다음 3시간에 걸쳐 측정하였다. 회피 잠재기를 비강 투여전 및 처리후 1, 2, 및 3시간에 측정하였다.
열 자극 (유해열)에 대한 반응에서의 회피 잠재기를 열 감수성의 지수로서 기록하였다. 증가된 잠재기를 무통각/항-침해수용의 지표로서 간주하였다. 염수의 비강 적용이 래트의 반응 잠재기를 대략 1.2 s만큼 일시적으로 상승시켰으며, 이는 경미한 진통 효과 - 잠재기가 실제로 기준선 반응성 미만인 2시간 시험 지점에 사라진 효과를 시사한다 (도 1). 1% 락트산마그네슘의 적용은 또한 경미한 진통 효과를 생성하였으며, 반응 잠재기가 대략 1.5 s만큼 상승하였다. 그러나, 염수 적용과는 달리, 락트산마그네슘 적용후 잠재기는 2 및 3시간 시점 둘 다에서 여전히 실질적으로 상승하였다. 물 중 15% 염화마그네슘의 적용은 시험후 1시간에서 비강 염수 처리된 래트와 비교하였을 때 강한 진통 효과를 생성하였으며, 투여후 2 및 3시간에 무통각이 지속되었다.
본 발명자들의 지식에 따르면, 이 놀라운 결과는 마그네슘 염의 비강 적용이 진통작용을 한다는 최초의 발견이다.
실시예 2: 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 시트르산마그네슘의 비강 적용의 진통 효과의 용량-의존성
2염기성 시트르산마그네슘 (1:1 Mg/시트레이트)의 4개의 농도 중 하나를 래트에게 적용하고, 안면의 유해열 자극에 대한 반응에 대한 이들 적용의 효과를 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 각각의 래트에게 상기 기재된 방법에 따라 물 중 3, 6, 10, 또는 12% 시트르산마그네슘의 단일 비강 투여를 제공하였다 (6마리 래트/군). 이어서 방사열 자극에 대한 반응에서의 좌측 협부 회피 잠재기를 다음 300분에 걸쳐 측정하였다. 회피 잠재기를 비강 투여전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
60℃로 가열한 시트르산 용액 (80 ml dH2O 중 22 g의 시트르산 1수화물)에 USP 무수 탄산마그네슘 (MgCO3, 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 9.5 g)을 첨가하고, 혼합물이 완전하게 투명해질 때까지 교반하여 시트르산마그네슘을 제조하였다. 이어서 혼합물을 여과하였다. 절대 무수 에탄올을 사용하여 시트르산마그네슘 생성물을 침전 및 세척하고, 고온 플레이트 상에서 60℃에서 건조시켰다.
협부의 유해열에 대한 반응에서의 회피까지의 잠재기의 상승에 의해 나타난 바와 같이 시트르산마그네슘의 수용액의 비강 적용은 래트에서 명확한 용량-의존성 진통 효과를 생성하였다 (도 2). 따라서, 3개 마그네슘 염 중 3개에서의 긍정적 발견으로, 이들 실험은 수용액 중 마그네슘 이온을 제공하는 염의 비강 적용이 진통작용을 한다는 일반적 원리에 대한 증거를 제공하였다.
실시예 3: 안면 열 침해수용의 래트 모델에서의 옥시토신의 비강 적용의 진통 효과의 용량-의존성
완충 염수 중 옥시토신의 3개의 용량 중 하나를 래트에 적용하고, 안면의 유해열 자극에 대한 반응에 대한 이들 적용의 효과를 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 각각의 래트에게 상기 기재된 방법에 따라 수용액 중 1, 4, 또는 8 μg 옥시토신의 단일 비강 투여를 제공하였다 (6마리 래트/군). 이어서 방사열 자극에 대한 반응에서의 좌측 협부 회피 잠재기를 다음 300분에 걸쳐 측정하였다. 회피 잠재기를 비강 투여전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
협부의 유해열에 대한 반응에서의 회피까지의 잠재기의 상승에 의해 나타난 바와 같이 옥시토신의 수용액의 비강 적용은 래트에서 명확한 용량-의존성 진통 효과를 생성하였다 (도 3). 4 및 8 μg 둘 다에서 비강으로 투여된 옥시토신은 협부 유해열에 대한 반응에서의 회피까지의 잠재기의 강한 증가를 생성하였다. 그러나, 1 μg에서 비강으로-적용된 옥시토신은 진통작용에서 치료효과-미만이었으며, 회피 잠재기의 증가를 나타내지 않았다 (실제로, 약간 감소함). 비강 옥시토신 펩티드의 이 용량-의존성 진통 효과는 본 발명자들이 옥시토신에 대해 이전에 기재한 진통 효과와 일치한다.
실시예 4: 옥시토신에 대한 마그네슘 염의 다양한 비를 갖는 약물 조합 용액의 진통 효과
실시예 4A - 시트르산마그네슘/옥시토신 조합
3개의 농도 중 하나에서의 시트르산마그네슘과 3개의 용량 중 하나에서의 옥시토신의 조합을 함유하는 수용액을 래트에서 비강으로 적용하고, 회피 반응 잠재기의 변화를 상기와 같이 측정하였다. 각각의 래트에게 상기 기재된 방법에 따라 3, 6, 또는 12% 시트르산마그네슘을 함유하는 수용액 중 1, 4, 또는 8 μg의 옥시토신의 단일 비강 투여를 제공하였다. 이어서 방사열 자극에 대한 반응에서의 좌측 협부 회피 잠재기를 다음 300분에 걸쳐 측정하였다. 회피 잠재기를 비강 투여전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
각각의 회피 반응 잠재기를 투여전 (기준선) 값에 비교함으로써 투여후 각각의 시점에서 차이 점수를 구하였다. 조합 효과를 평가하는 표준 수단으로서, 차이 점수는 또한 비강 시트르산마그네슘 단독의 효과에 대해 (상기 실험 2로부터) 및 비강 옥시토신 단독의 효과에 대해 (상기 실험 3으로부터) 계산하였다. 이어서 옥시토신 용량 플러스 시트르산마그네슘 농도의 조합의 예측되는 상가적 효과를 계산하고, 이들 조합의 실제 투여에 의해 결정된 측정된 차이 점수와 비교하였다. 측정된 조합 효과가 예측된 상가적 효과를 능가하는 경우, 이는 정의에 의해 약리학적 상승작용을 입증하는 것이다. 이 상승작용은 잠재기에서의 예상하지 못한 초-상가적 증가, 예상보다 이른 무통각의 개시, 또는 예상보다 긴 효과 지속기간에 의해 증명될 수 있다.
다양한 용량의 옥시토신 및 다양한 농도의 시트르산마그네슘의 조합의 비강 적용은 다수의 사례에서 옥시토신 또는 시트르산마그네슘 단독의 효과에 기초하여 예상되는 것을 훨씬 능가하는 놀라운 수준의 무통각을 입증하였다. 그 자체로 효과적이지 않거나 또는 치료효과-미만인 옥시토신의 용량 (1 μg)의 경우, 3, 6, 또는 12% 시트르산마그네슘의 첨가는 실질적인 무통각을 생성하였다. 투여후 모든 시점에서, 6% 시트르산마그네슘 중 1 μg 옥시토신의 투여후 기준선에 비해 반응 잠재기에서의 관찰된 증가는 1 μg 옥시토신 단독의 효과에 6 % 시트르산마그네슘 단독의 효과를 더하여 예측 또는 예상되는 효과를 능가하였다 (도 4a 및 4c). 유사한 초-상가적 효과가 3 또는 12% 시트르산마그네슘 중 1 μg 옥시토신의 투여후 45분에서 관찰되었다 (도 4b 및 4d).
적어도 일부 시점에서, 초-상가적 효과가 또한 시트르산마그네슘 제제로 적용된 경우에 중간 정도의 진통 용량의 옥시토신 (4 μg)에서 관찰되었다. 예를 들들어, 도 5는, 투여후 120분에서, 관찰된 진통 효과가 실질적으로 2개의 성분의 효과를 더하여 예상 또는 예측되는 것을 능가하였다는 것을 입증한다. 이 모델에서 강한 진통작용을 하는 옥시토신의 용량 (8 μg)의 경우, 시트르산마그네슘 용액으로의 비강 적용은 상기 용량의 효능을 실질적으로 증가시켰다. 대부분의 시점에서, 12% 시트르산마그네슘 용액 중 8 μg의 옥시토신의 투여후 관찰된 무통각은 개별적으로 2개의 성분의 효과를 더하여 예측되는 것을 능가하였다 (도 6a 및 6d). 또 다른 중요한 발견은 조합이 더 큰 진폭의 효과 (즉, 기준선으로부터의 잠재기의 차이) 뿐만 아니라 보다 이른 효과의 개시 및 보다 긴 무통각 지속기간을 보여준다는 것이다. 유사한 초-상가적 효과가 3 또는 6% 시트르산마그네슘 중 8 μg 옥시토신의 비강 적용후 일부 시점에서 관찰되었다. 예를 들어, 도 6b 및 6c는, 투여후 15분에, 관찰된 진통 효과가 2개의 성분의 효과를 더하여 예상 또는 예측되는 것을 실질적으로 능가하였다는 것을 입증한다.
실시예 4B - 황산마그네슘/옥시토신 조합
황산마그네슘과 옥시토신의 조합을 함유하는 수용액을 래트에서 비강으로 적용하고, 회피 반응 잠재기에서의 변화를 상기와 같이 측정하였다. 각각의 래트에게 상기 기재된 방법에 따라 20% 황산마그네슘 7수화물 (MgSO4ㆍ7H2O, MW 246.5)을 함유하는 수용액 중 8 μg의 옥시토신의 단일 비강 투여를 제공하였다. 이어서 방사열 자극에 대한 반응에서의 좌측 협부 회피 잠재기를 다음 300분에 걸쳐 측정하였다. 회피 잠재기를 비강 투여전 및 처리후 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 및 300분에 측정하였다.
20% 황산마그네슘 7수화물 중 8 μg 옥시토신의 투여후 기준선에 비해 반응 잠재기에서의 관찰된 증가는 8 μg 옥시토신 단독의 효과에 20% 황산마그네슘 7수화물 단독의 효과를 더하여 예측 또는 예상되는 효과를 능가하였다. 도 7은, 투여후 120분에, 관찰된 진통 효과가 2개의 성분의 효과를 더하여 예상 또는 예측되는 것을 실질적으로 능가하였다는 것을 입증한다.
이들 실험의 결과는 하기를 명백하게 나타낸다: 1) 다양한 농도의 마그네슘 염의 비강 적용은 놀랍게도 무통각을 생성한다; 2) 예상되는 바와 같이, 옥시토신 펩티드의 비강 적용은 강하고 용량-의존적인 진통작용을 한다, 및 3) 다양한 농도의 마그네슘 염을 치료효과-미만, 중간 정도의 진통, 및 강한 진통 용량의 옥시토신에 첨가하는 것이 놀랍고도 예상치 못하게 초-상가적 (상승작용적) 무통각을 생성한다.
실시예 5: 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 예시적인 제조
실시예 5A
고장성이고 pH 4.5에서 표적화된 약물 제품 제제는 옥시토신 USP (150 IU/mL); 염화마그네슘 USP (6수화물 또는 무수 염으로서); 시트르산 USP (무수 또는 1수화물 형태로서); 수산화나트륨 NF; 및 주사용 멸균수 USP로 이루어진다. 정량적 조성이 표 1에 제공된다. 모든 성분은 상응하는 모노그래프로부터의 공정서 (USP/NF) 요건을 충족시킨다.
표 1
Figure 112017075699413-pct00002
1 사용되는 옥시토신의 정확한 양은 분석의 공급업체 인증서로부터의 그의 분만촉진 활성에 기초한다.
2 염화마그네슘에 대한 조성 값은 6수화물의 것을 나타낸다; 무수 염이 또한 상응하는 조성으로 조정되어 사용될 수 있다.
3 시트르산에 대한 조성 값은 무수 형태의 것을 나타낸다; 1수화물이 또한 상응하는 조성으로 조정되어 사용될 수 있다.
약물 제품은 성분을 주사용 멸균수에 용해시키고, 멸균 여과하고, 무보존제 펌프 상에서 순간적으로 바이알에 충전시켜 제조하고, 일반적으로 문헌 [July 2002 FDA nasal spray guidance]에 따라 시험한다.
한 예에서, 표 1에 제공된 조성에 따른 마그네슘-함유 옥시토신 제제의 10-L 배치를 하기와 같이 제조하였다: 제제 용기를 물 내지 약 60%의 요구되는 배치 부피로 충전시켰다. 주위 온도에서 교반하면서, 하기 순서로 요구되는 양의 염화나트륨, 시트르산 및 염화마그네슘 6수화물을 첨가하였다. 물질은 용이하게 용해되었다. 가열은 요구되지 않으며, 단지 부드럽게 교반하였다. 1N NaOH를 첨가하여 용액의 pH를 4.5로 조정하였다. (과다-적정된 경우, 10% HCl을 사용하여 pH 4.5로 다시 적정할 수 있다.) 요구되는 양의 옥시토신을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 물을 배치가 최종 중량/부피가 되도록 첨가하였다. 용액이 균질해질 때까지 교반하였다.
실시예 5B
등장성이고 pH 4.5에서 표적화된 약물 제품 제제는 옥시토신 USP (150 IU/mL); 시트르산마그네슘, 염화나트륨 USP; 아세트산나트륨 3수화물 USP; 빙초산 USP; 및 주사용 멸균수 USP로 이루어진다. 정량적 조성이 표 2에 제공된다. 4.5의 표적 pH는 이 pH에서 또는 그 근처에서의 최적의 제제 안정성에 기초하여 선택된다 (Hawe, et al. Pharmaceut. Res. 26:1679-1688 (2009)). 모든 성분은 상응하는 모노그래프로부터의 공정서 (USP/NF) 요건을 충족시킨다.
옥시토신 용액 스톡을 제조하기 위해, 동결건조된 옥시토신 (2 mg)을 5 mL 유리 용기에서 1 mL의 물 (USP), 0.9% 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수에 첨가한다. 용액을 모든 옥시토신이 용해될 때까지 교반하고, pH를 3.5 내지 8.5로 조정하여, 1 mL의 2 mg/mL (약 1000 IU/mL) 액체 옥시토신 제제를 생성시킨다.
임상적 물질로서의 사용을 위해 옥시토신 및 부형제를 현행 우수 제조 관리기준 하에서 제조하고, 최종 멸균 (0.2 마이크로미터 막 필터를 통한 무균 여과)을 거친 후에 유리 저장 병에 충전시키고, 펌프 작동기로 실링한다. 옥시토신 양을 증가 또는 감소시킴으로써 이 예로부터 다양한 제제 농도가 생성될 수 있다. 대략적으로, 10 용량의 옥시토신이 이 1 mL 배치 부피로부터 수득된다.
표 2
Figure 112017075699413-pct00003
실시예 6: 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 사용하는 만성 및 고빈도 간헐성 편두통성 두통의 치료
실시예 6A
고빈도 편두통성 두통을 갖는 여러 환자는 미국 남부 캘리포니아의 대형 병원의 클리닉에서 두통 전문가가 보았다. 전문가는 환자에게 A, B, 및 C로 표시된 3개 비강 스프레이를 제공하고 귀가시켰다. 환자는 이들이 다음 3회의 편두통성 두통을 경험할 때 각각의 시점에 바이알 중 하나를 사용하고, 분무 결과로서 경험하는 통증 완화의 정도를 평가하였다. 3개의 바이알은 12% 용액 중 48 밀리그램의 시트르산마그네슘 아주반트 (바이알 A), 66 마이크로그램의 옥시토신 (바이알 B), 또는 12% 용액 중 48 mg의 시트르산마그네슘 아주반트 플러스 66 마이크로그램의 옥시토신 (바이알 C)을 전달하기에 충분한 액체를 함유하였다. 환자는 통증 완화와 관련하여 바이알 A로부터는 어떠한 이익도 보고하지 않았고, 바이알 B로부터는 일부 이익, 바이알 C로부터는 훨씬 더 큰 통증 완화를 보고하였다. 이들 결과는 두개안면 통증의 완화에 있어서 아주반트를 함유하는 옥시토신 및 마그네슘의 상승작용적 효과를 입증한다.
실시예 6B
전조를 갖거나 또는 갖지 않는 편두통을 앓고 있는 90명의 인간 환자가 이중-맹검 무작위화 평행 연구에 등록하였다. 각각의 대상체는 90일 동안 참여한다. 단계 1은 28일의 기준선 (스크리닝)을 포함하며, 그 동안 환자는 두통 발생 및 그의 표준 의약 사용을 기록한다. 단계 2는 56일일 것이고, 그 동안 환자가 두통이 있을 때 비강 옥시토신/시트르산마그네슘 제제를 사용한다. 60명의 환자를 활성제 (옥시토신/마그네슘 제제)에 할당하고, 30명은 위약군에 할당한다.
연구에 대한 적격성은 전화 인터뷰에 의해 및 연구 센터에의 제1 방문 동안 결정한다. 잠재적 참여자의 연구 센터에의 제1 방문 동안 병력이 기록되고 의학적 검사가 수행된다. 특히, 전조를 갖거나 또는 갖지 않는 만성 또는 고빈도 간헐성 편두통성 두통의 진단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확립된다. 참여자가 포함 기준을 만족시키고 배제 기준은 만족시키지 않는 경우 서명된 사전 동의서를 얻는다. 인구통계 및 의학적 데이터를 기록한다.
통증 평가 도구는 VRS-4이다. 이 도구는 자기-보고적이고, 대상체가 그의 통증 수준을 4-카테고리 척도 (심각함, 중간 정도임, 경미함, 없음)로 등급화하도록 요구된다. 대상체는 그의 통증 점수를 입력하기 위해 보안 이동식 ePRO 장치를 사용한다. 대상체는 그의 스크리닝 방문 동안 이동식 장치를 사용하여 VRS-4 완료에 대해 훈련된다.
28일 단계 1 스크리닝 기간 동안 (대상체가 사전 동의서에 서명한 후), 대상체는 두통 (편두통 또는 긴장-유형) 통증 점수를 1일 1회 입력한다. 대상체가 주어진 날에 두통을 경험하지 않는 경우, 통증 점수를 입력하지 않는다. 스크리닝 기간 동안 기록된 편두통 및/또는 긴장-유형 두통의 횟수는 연구에 대한 적격성을 결정하는 데 사용될 것이다. 15일 이상의 두통/28일 기간을 기록한 환자는 만성 편두통 환자로서 포함되고; 8 내지 14일 두통/28일 기간을 기록한 대상체는 고빈도 간헐성 편두통 환자로서 등록된다.
단계 1 및 단계 2 동안: 두통이 발생한 당일에, 대상체에게 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 비강으로 투여한다. 대상체는 그의 통증 점수를 두통 개시 시, 이어서 초기 연구 약물 투여후 30분 및 1, 2, 3, 4, 5, 및 6시간에 기록한다. 두통이 발생하지 않은 날은, 대상체는 연구 약물을 사용하지 않고, 어떠한 통증 점수도 기록하지 않는다.
옥시토신/시트르산마그네슘 제제의 진통 효능은 비강 위약 치료와 비교하였을 때 통증 강도, 무통각의 개시까지의 잠재기, 무통각의 지속시간, 및 두통 빈도 감소에 대한 투여후 효과를 비교하여 평가한다.
실시예 7: 고용량 옥시토신 제제를 사용하는 경부 및 어깨 통증의 치료
만성 긴장-유형 두통을 갖는 환자는 그의 두부, 경부 및 어깨에서 강렬한 통증을 갖는다고 보고하였다. 환자에게 30 유닛의 용량에 대해 7.5 IU/분무 옥시토신을 4회 분무하였으며, 이 시점에 그의 두통은 사라졌으나, 경부 및 어깨 통증은 남아있었다. 환자에게 계속 투여하여, 최종적으로 추가의 8-10회 분무, 또는 총 60-75 IU를 제공하였으며, 이 시점에서 경부 및 어깨 통증이 약해지고 중지되었다. 이에 따라, 동일한 환자에서 두부 통증을 억제하는 데 필요한 것보다 경부 및 어깨 통증에 영향을 미치는데 더 높은 용량이 필요하였다.
실시예 8: 래트 발 염증 모델에서의 경부 신경-연관 통증에 대한 비강 옥시토신의 진통 효과
경부 신경-연관 염증성 통증에 대한 비강으로 투여된 옥시토신의 진통 효과를 래트 발 염증 모델에서 평가하였다 (Martin et al., Pain 1999, 82:199-205). 옥시토신을 3개 용량 (48 마이크로리터 중 193, 385 또는 768 마이크로그램) 중 하나에서 비강으로 투여하고, 힘 회피 역치 (그램)를 염증발생 부위 (앞발)의 기계적 자극 후에 다음 3시간에 걸쳐 규칙적 간격으로 결정하고, 비히클 (포스페이트 완충 염수) 처리된 래트에 대해 비교하였다. 완전 프로인트 아주반트를 래트의 좌측 앞발에 주사하여 그 발의 강력한 염증 뿐만 아니라 회피 반응 (기계적 이질통)을 도출하는 데 필요한 힘의 실질적인 감소를 생성시켰다. 결과는 도 8에 제시된다. 최저 용량의 옥시토신은 통증 역치를 증가시키는 데 효과가 없었던 반면, 보다 높은 2개의 용량은 염증으로부터 발생한 기계적 이질통의 통계적으로 유의한 부분적 반전을 생성하였다. 이들 결과는 경부 신경과 연관된 통증에 대해 진통작용을 하는 비강 옥시토신과 일치한다.
경부 신경-연관 염증성 통증에 대한 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제의 진통 효과를 래트 발 염증 모델에서 시험한다. 일련의 투여량을 상기와 동일한 절차에 따라 투여한다. 힘 회피 역치 (그램)는 제제의 비강내 투여후 24시간 기간에 걸쳐 규칙적 간격으로 결정한다.
실시예 9: 마그네슘-함유 옥시토신 펩티드 제제를 사용하는 경부 통증의 치료
최근 교통 사고를 당한 20세 여성 환자는 중증 경부 통증으로 고통받고 있었다. 환자를 실시예 5A의 마그네슘-함유 옥시토신 제제로 치료하였다. 경부 통증을 11-점 수치상 통증 등급 척도 상에서 측정하였다. 환자에게 그녀 자신의 내부 인식에 비례하여 그녀의 통증에 대해 번호를 할당하도록 요청하였다 - "1"은 역치 수준 통증, 또는 단지 간신히 통증이 있는 정도이고, "10"은 환자가 생각할 수 있는 가장 심한 통증이다 (이 척도 상에서 0은 통증이 없음을 의미한다). 60 IU의 옥시토신 (400 μL의 제제에 함유됨)이 환자의 코에 분무당 100 μL의 4회 분무로 적용된 경우에, 환자의 경부 통증은 11 점 수치상 통증 등급 척도 상에서 "9"의 등급에서 "4"의 등급으로 감소하였다. 환자의 통증 완화는 치료 10분 이내에 발생하였다.
마그네슘-함유 옥시토신 제제로의 진통 효과는 진통 효과가 통상적으로 훨씬 나중에 발생하는 마그네슘 염을 함유하지 않는 옥시토신 제제와 비교하여 예상되는 것보다 더 이르게 발생하였다. 예를 들어, 시판되는 옥시토신 제제 (신토시논®)를 사용하는 연구에서, 만성 편두통성 두통에서의 실질적인 무통각이 투여후 2-4시간까지 개시되지 않았다 (Yeomans, et al. Cephalalgia 2013, 33(8 Supplement) 1-291, p59).
예시적인 실시양태
본 발명은 하기 실시양태에 의해 추가로 기재된다. 각각의 실시양태의 특색은 적절하고 실시가능한 경우에 임의의 다른 실시양태와 조합가능하다.
실시양태 1. 한 실시양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 공-투여가 상승작용적 무통각을 생성한다.
실시양태 2. 실시양태 1의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염과 공동으로 투여된다.
실시양태 3. 실시양태 1의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 마그네슘 염의 투여 전에 또는 그 후에 투여된다.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 두개안면 점막 투여를 통해 투여된다.
실시양태 5. 실시양태 4의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 비강내 투여를 통해 투여된다.
실시양태 6. 실시양태 5의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 비강내 투여를 통해 투여된다.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 마그네슘 염은 염화마그네슘을 포함한다.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘을 포함한다.
실시양태 9. 실시양태 8의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드의 유효 용량은 약 0.5 μg 내지 약 2000 μg이다.
실시양태 10. 실시양태 8의 추가 실시양태에서, 마그네슘 염의 유효 용량은 약 50 μg 내지 약 68 mg의 마그네슘을 제공한다.
실시양태 11. 실시양태 8의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.1% 내지 약 1.6% (w/v)의 마그네슘을 함유하는 (또는 약 10% 내지 약 14% (w/v)의 시트르산마그네슘을 함유하는) 수용액 중 투여되는 약 15 μg 내지 약 120 μg의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
실시양태 12. 실시양태 8의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염의 유효 용량은 약 1.36% 마그네슘 (또는 약 12% 시트르산마그네슘)을 함유하는 수용액 중 투여되는 약 66 μg (또는 약 60 μg)의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 만성 통증이다.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 급성 통증이다.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 간헐성 통증이다.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 두부 또는 안면 통증이다.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 삼차 신경-연관 통증이다.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 편두통성 두통이다.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 경부 통증 (또는 후두 신경통), 어깨 통증, 또는 상지에서의 통증이다.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 통증은 경부 신경-연관 통증 (또는 상부 경부 신경-연관 통증)이다.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 인간 옥시토신 (서열식별번호: 1)이다.
실시양태 22. 한 실시양태에서, 본 발명은 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 염은 통증의 치료에 사용되는 경우에 상승작용적 무통각을 생성하는 양으로 존재한다.
실시양태 23. 실시양태 22의 추가 실시양태에서, 옥시토신 펩티드는 인간 옥시토신 (서열식별번호: 1)이다.
실시양태 24. 실시양태 22 또는 23의 추가 실시양태에서, 마그네슘 염은 시트르산마그네슘 및/또는 염화마그네슘을 포함한다.
실시양태 25. 실시양태 24의 추가 실시양태에서, 마그네슘 염은 염화마그네슘 및 시트르산마그네슘을 포함한다.
실시양태 26. 실시양태 22 내지 25 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 16 mg/mL (또는 약 5 IU/mL 내지 약 8000 IU/mL)의 옥시토신 펩티드를 포함하는 액체 제제이다.
실시양태 27. 실시양태 26의 추가 실시양태에서, 액체 제제는 약 0.15 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL (또는 약 75 IU/mL 내지 약 750 IU/mL)의 옥시토신 펩티드를 포함한다.
실시양태 28. 실시양태 22 내지 27 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 조성물은 마그네슘 염을 약 3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 마그네슘 또는 약 125 mM 내지 약 1200 mM의 마그네슘을 제공하는 양으로 포함하는 액체 제제이다.
실시양태 29. 실시양태 28의 추가 실시양태에서, 액체 제제는 약 11 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 마그네슘 또는 약 250 mM 내지 약 600 mM의 마그네슘을 포함한다.
실시양태 30. 실시양태 22 내지 29 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제, 및/또는 다른 첨가제를 추가로 포함한다.
실시양태 31. 실시양태 22 내지 29 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 4.5의 pH를 갖는다.
실시양태 32. 실시양태 22 내지 31 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 조성물은 비강 투여에 적합하다.
실시양태 33. 실시양태 32의 추가 실시양태에서, 조성물은 비강내 투여를 위한 장치를 추가로 포함한다.
실시양태 34. 실시양태 33의 추가 실시양태에서, 비강내 투여를 위한 장치는 비강 펌프 장치이다.
실시양태 35. 실시양태 34의 추가 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 펌프 작동기에 부착된 저장 병을 포함한다.
실시양태 36. 실시양태 35의 추가 실시양태에서, 펌프 작동기는 약 50 μL의 명시된 부피를 전달하도록 계량된다.
실시양태 37. 실시양태 34의 추가 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 에어로졸화기에 부착된 저장 병을 포함한다.
실시양태 38. 실시양태 34 내지 37 중 어느 하나의 추가 실시양태에서, 비강 펌프 장치는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (i) 역류를 방지하기 위한 필터, (ii) 금속-무함유 유체 경로, 및 (iii) 감마-방사선에 안정한 플라스틱 물질.
실시양태 39. 한 실시양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효 용량의 실시양태 22 내지 32 중 어느 하나의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공한다.
실시양태 40. 한 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 22 내지 38 중 어느 하나의 조성물 및 포장을 포함하는 키트를 제공한다.
실시양태 41. 실시양태 40의 추가 실시양태에서, 키트는 실시양태 39의 방법에 따라 조성물을 투여하기 위한 지침을 추가로 포함한다.
상기 본 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 일부 상세하게 기재되어 있으나, 본 발명을 벗어나지 않고 특정의 변화 및 변형이 실시될 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 명세서 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 논문은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (41)

  1. 옥시토신 펩티드 및 마그네슘 이온을 생성할 수 있는 마그네슘 염을 포함하는, 비강내 투여를 위해 제제화된 통증을 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    상기 마그네슘 염은 옥시토신 펩티드의 마그네슘 부가 염이 아니고, 시트르산마그네슘, 황산마그네슘 및 염화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    0.5 μg 내지 2000 μg의 양의 옥시토신 펩티드 및 0.1% 내지 2.8% (w/v)의 농도의 마그네슘 이온을 포함하는 수용액으로서 제제화되고, 상기 수용액은 4.5의 pH를 가지며,
    옥시토신 펩티드 및 마그네슘 이온은 상승작용적 무통각을 생성하는 것인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 옥시토신 펩티드의 양이 0.11% 내지 1.65% (w/v)의 마그네슘 이온을 함유하는 수용액 중 8 μg 내지 1000 μg인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 옥시토신 펩티드의 양이 15 μg 내지 120 μg인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 만성 통증, 급성 통증, 간헐성 통증, 두부 또는 안면 통증, 삼차 신경-연관 통증, 편두통성 두통 연관 통증, 경부 통증, 어깨 통증, 상지에서의 통증, 또는 경부 신경-연관 통증 중 하나 이상인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 옥시토신 펩티드가 인간 옥시토신 (서열식별번호: 1)인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 수용액이 0.01 mg/mL 내지 16 mg/mL의 옥시토신 펩티드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 수용액이 0.15 mg/mL 내지 1.5 mg/mL의 옥시토신 펩티드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 수용액이 마그네슘 염을 3 mg/mL 내지 30 mg/mL의 마그네슘을 제공하는 양으로 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 보존제, 점막 접착제, 항박테리아제, 완충제 및 다른 첨가제 중 1종 이상을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 수용액이 비강내 투여를 위한 장치에 함유된 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 비강내 투여를 위한 장치가 비강 펌프 장치인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 비강 펌프 장치가 펌프 작동기에 부착된 저장 병을 포함하는 것인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 펌프 작동기가 50 μL의 명시된 부피를 전달하도록 계량되는 것인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 펌프 작동기가 100 μL의 명시된 부피를 전달하도록 계량되는 것인 제약 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 비강 펌프 장치가 에어로졸화기에 부착된 저장 병을 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 비강 펌프 장치가 하기 중 하나 이상을 포함하는 것인 제약 조성물:
    (i) 역류를 방지하기 위한 필터,
    (ii) 금속-무함유 유체 통로, 및
    (iii) 감마-방사선에 안정한 플라스틱 물질.
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