KR102666918B1 - 신규한 lrrk2 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 신규한 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학식 1의 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환, 예컨대 파킨슨병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상된다.
류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2)는 유전성 파킨슨병에 관련되어 있다. 예를 들어, LRRK2 Gly2019Ser 돌연변이는 키나제 활성의 증가를 야기하는 것으로서, 유전성 파킨슨병을 야기한다. 파킨슨병 외에도, 알츠하이머병, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 또한, 유전체 연관 분석을 통해 LRRK2가 크론병과도 관련이 있는 것으로 알려졌다(Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). LRRK2와 질병들간의 관련성이 알려지면서, LRRK2의 조절제 또는 억제제들이 개발되고 있다(예컨대, 공개특허 제2020-0085779호(2020.07.15)).
따라서, 본 발명의 목적은 LRRK2에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하고, 이를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방에 높은 효능을 달성하는 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 LRRK2 억제제를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또한, 상기 R1은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. 예컨대, R1은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CH2CCl3, CH2CHCl2, CH2CH2Cl, CH2CH2CCl3, CH2CH2CHCl2, CH2CH2CH2Cl, CBr3, CHBr2, CH2Br, CH2CBr3, CH2CHBr2, CH2CH2Br, CH2CH2CBr3, CH2CH2CHBr2, CH2CH2CH2Br, CI3, CHI2, CH2I, CH2CI3, CH2CHI2, CH2CH2I, CH2CH2CI3, CH2CH2CHI2, CH2CH2CH2I 등일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R2는 할로겐; OH; CN; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 포르밀; C1-6 알킬카보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 포르밀아미노; C1-6 알킬카보닐아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카보닐; 포르밀옥시; 및 C1-6 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R2에서 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카보닐, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카보닐, 및 C1-6 알킬카보닐옥시는 할로겐, OH, CN, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 이 때, n은 0 내지 3의 정수일 수 있다.
또한, R2는 할로겐; OH; CN; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C1-6 알킬카보닐; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카보닐, 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 이 경우, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 할로겐, CN, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬카보닐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노일 수 있다. 이 때, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로모노사이클릴일 수 있다.
또한, 상기 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 4원 내지 9원 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로모노사이클릴일 수 있다.
또한, 상기 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일 및 옥사제판일, 티아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제판일 또는 옥사제판일일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릴일 수 있다.
일 실시태양에서, 고리 A의 크기는 고리 B의 크기와 같거나 이보다 클 수 있다. 예를 들면, 고리 B가 4원 헤테로모노사이클릴일 경우, 고리 A는 4원 이상의 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 또는, 고리 B가 5원 헤테로모노사이클릴일 경우, 고리 A는 5원 이상의 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 4원 헤테로모노사이클릴이고, 고리 A는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 5원 헤테로모노사이클릴이고, 고리 A는 5원, 6원 또는 7원 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 6원 헤테로모노사이클릴이고, 고리 A는 6원 또는 7원 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 아제티딘일이고, 고리 A는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제판일 또는 옥사제판일일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 피롤리딘일이고, 고리 A는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제판일 또는 옥사제판일일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 B는 피페리딘일 또는 모르폴린일이고, 고리 A는 피페리딘일, 모르폴린일, 아제판일 또는 옥사제판일일 수 있다.
일 실시태양에서, 고리 B는 피롤리딘일일 수 있다. 이 경우, 상기 피롤리딘일은 2개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 피롤리딘일은 제1 할로겐 및 제2 할로겐으로 치환될 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 제1 할로겐 및 제2 할로겐은 상기 피롤리딘일 고리의 3번 위치에 같은자리(geminal) 치환되거나, 4번 위치에 같은자리 치환될 수 있다. 또는, 상기 제1 할로겐 및 상기 제2 할로겐은 상기 피롤리딘일 고리의 3번 및 4번 위치에 이웃자리(vicinal) 치환될 수 있다. 이 경우, 상기 제1 할로겐 및 상기 제2 할로겐은 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 위치 관계를 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 제1 할로겐 및 상기 제2 할로겐은 트랜스 위치 관계를 가질 수 있다.
상기 화학식 1에서, 고리 A 및 B는 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모르폴린일; 및 티오모르폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; C1-6 알킬; 및 모르폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된 1~2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나는 할로겐; OH; 또는 옥소로 치환되거나, 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나는 각각 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, O를 더 포함하는 헤테로모노사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나는 OH 또는 옥소로 치환되거나, 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나는 각각 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, O를 더 포함하는 헤테로모노사이클릴일 수 있다.
일 실시태양에서, 고리 A 또는 고리 B가 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모르폴린일; 및 티오모르폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 경우, 상기 치환기의 질소 원자가 상기 고리 A 또는 상기 고리 B에 결합될 수 있다. 예를 들면, 상기 치환기는 1-피롤리딘일; 1-피페리딘일; 1-피페라진일; 4-모르폴린일; 또는 4-티오모르폴린일일 수 있다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 C1-6 알킬은 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.
용어 "히드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1 내지 C6의 알콕시기는 예를 들면, C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알콕시기일 수 있다. 상기 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시일 수 있다.
용어 "아미노(amino)"기는 -NH2를 말한다.
용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.
용어 "시아노(cyano)"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.
용어 "옥소(oxo)"는 =O를 지칭하며, "옥소로 치환된"은 탄소 원자가 -C(=O)-의 형태로 =O 치환기를 갖는 것을 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 아미노(-NH2)기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 언급된 알킬기 중 어느 하나 또는 둘로 치환된 작용기를 의미하며, 모노-알킬아미노기와 디-알킬아미노기를 모두 포함하고, 디-알킬아미노기에서 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 모노-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 1개의 수소 원자가 C1-6 알킬로 치환되고, 디-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 2개의 수소 원자가 동일하거나 상이한 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 예컨대, 모노-C1-6 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 포함할 수 있다. 디-C1-6 알킬아미노기는 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸이소부틸아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 에틸이소부틸아미노, 이소프로필이소부틸아미노, 메틸헥실아미노, 에틸헥실아미노 등을 포함할 수 있다.
용어 "알킬카보닐"은 카보닐(CO)기를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 의미를 갖는다. 예컨대, C1-6 알킬카보닐은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 포함한다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 알킬-C(O)-NH-기를 의미하며, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노카보닐"은 알킬-NHC(O)-기를 의미하며, 예컨대, C1-6 알킬아미노카보닐은 아세트아미도, 프로필아미노카보닐, 부틸아미노카보닐, 이소부틸아미노카보닐, 펜틸아미노카보닐, 헥실아미노카보닐 등을 포함한다.
용어 "알킬카보닐옥시"는 알킬-C(O)-O-기를 의미하며, 예컨대, C1-6 알킬카보닐옥시는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등을 포함한다.
용어 "포르밀"은 HC(O)-기를 의미하고, 용어 "포르밀옥시"는 HC(O)-O-기를 의미하며, 용어 "포르밀아미노"는 HC(O)-NH-기를 의미한다.
용어 "헤테로모노사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화의 모노사이클릭(monocyclic) 탄화수소기를 말한다. 헤테로모노사이클릴기는 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3개 내지 8개, 3개 내지 7개, 3개 내지 6개, 4개 내지 9개, 4개 내지 8개, 4개 내지 7개, 4개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자일 수 있다. 또한, 상기 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자일 수 있다.
헤테로모노사이클릴의 비제한적인 예로는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일, 옥사제판일, 티아제판일 등을 들 수 있다.
상기 "치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)아미노, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴일 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)아미노로 추가로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 A에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 A]
상기 단계 1에서 고리 A를 포함하는 아민 화합물 및 R2로 치환된 4-플루오로-니트로벤젠 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA 또는 DIEA로 약칭함), 아세토니트릴(ACN), 디클로로메탄(DCM) 중에서 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서 상기 반응은 약 10℃ 내지 약 120℃, 약 20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃에서 약 수 시간 내지 밤새(overnight), 약 12시간 내지 약 18시간, 약 16시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득된 생성물의 -NO2기를 적절한 환원 반응 조건, 예컨대, Pd/C 촉매 존재하의 수소 대기중에서 NH2기로 환원시킬 수 있다. 일 실시태양에서 상기 환원 반응은 EtOH와 같은 알콜 용매 중에서 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 20℃ 내지 약 40℃ 또는 실온에서, 약 수십분 내지 수시간, 약 30분 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3에서, 단계 2에서 수득된 아닐린 화합물 및 디클로로피리미딘 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로에탄(DCE), t-부탄올(tBuOH) 등에서 임의로 적절한 촉매, 예컨대 ZnCl2, 트리에틸암모늄(TEA) 등의 존재 하에 혼합하여 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃ 또는 약 0℃에서 약 1~5시간, 또는 약 2~3시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 4에서, 단계 3에서 수득한 화합물을 고리 B를 함유하는 아민 화합물과 적절한 유기 용매, 예컨대 DIPEA, ACN 중에서 약 10℃ 내지 약 80℃, 약 20℃ 내지 약 60℃ 또는 실온에서, 1시간 내지 밤새 동안 또는 2시간 내지 18시간 동안 반응시킬 수 있다.
고리 A 및 B, R1 및 R2에 따라서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 A-1과 나타낸 바와 같이, 디클로로피리미딘 화합물과 고리 B를 포함하는 아민 화합물을 별도로 반응시켜서 수득한 생성물을 상기 단계 2의 생성물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
[반응식 A-1]
상기 반응식 A-1에서, 단계 3-1 및 단계 4-1은 반응식 A의 단계 3 및 4를 적절히 변형하여 수행될 수 있다. 예컨대, 단계 3-1은 적절한 용매, 예컨대 DIPEA, DMF, DCM, NMP(N-메틸피롤리돈) 중에서 필요에 따라서 K2CO3 등의 적절한 시약을 첨가하여 약 -80℃ 내지 약 50℃, 약 -70℃ 내지 약 30℃ 또는 약 실온에서 수십 분 내지 밤새 동안, 약 20분 내지 약 18시간 또는 약 30분 내지 약 12시간 반응을 수행할 수 있다.
또한, 단계 4-1은 DIPEA, n-BuOH 등의 적절한 용매 중에서 필요에 따라서 농염산과 같은 적절한 시약을 첨가하여, 약 실온 내지 약 150℃, 약 50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃ 내지 약 100℃에서, 수십 분 내지 수십 시간, 약 30분 내지 약 18시간, 또는 약 1시간 내지 약 12시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
상기 기술된 화학식 1의 화합물의 제조방법은 예시적인 것으로서, 최종 화합물을 수득하기 위한 출발 물질의 종류에 따라서 적절한 용매, 촉매, 반응 조건 등을 선택하여 변형할 수 있으며, 이러한 용매, 촉매, 반응 조건 등은 당업자의 기술자에게 널리 알려져 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2) 저해제일 수 있다. 상기 LRRK2는 류신-풍부 반복 키나제 패밀리(leucine-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, 또는 ROCO2로도 불릴 수 있다. 상기 LRRK2는 Uniprot No. Q5S007의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 Gly2019Ser 돌연변이를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 LRRK2는 전술한 바와 같다.
LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 신경질환일 수 있다. 용어 "퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)"은 신경계의 퇴행성 변화와 관련된 모든 질환을 지칭하며, 구체적으로 뇌의 퇴행성 변화와 관련된 퇴행성 뇌질환을 지칭할 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease) 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분은 예컨대 카르비도파(carbidopa)와 같은 탈탄산효소(decarboxylase) 저해제, 레보도파(levodopa), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(Catechol-O-methyltransferase: COMT) 저해제, 도파민 작용제, MAO-B(monoamine oxidase B) 저해제, 아만타딘, 항콜린제, 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해제 또는 NMDA 수용체 길항제(N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist)일 수 있다. COMT 저해제는 오피카폰(opicapone), 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)일 수 있다. 도파민 작용제는 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 피리베딜(piribedil), 카베르골린(cabergoline), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수리드(lisuride)일 수 있다. MAO-B 저해제는 사핀아미드(safinamide), 세레길린(selegiline), 및 라사길린(rasagiline)이다. 아세틸콜린에스터라제 저해제는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 도네페질(donepezil)일 수 있다. NMDA 수용체 길항제는 메만틴(memantine)일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 상기 공지의 유효 성분은 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 또는 개별 조성물일 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 퇴행성 뇌질환 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 치료, 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2-클로로-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
DMF (10 mL) 중의 2,4-디클로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (600 mg， 26.5 mmol，1.2당량) 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 (330.83 mg, 2.30 mmol, 1당량) 및 DIEA (595.64 mg, 4.61 mmol, 802.75 uL, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유에테르 : 에틸아세테이트 = 10:1, 원하는 생성물 Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. LCMS (t=1.323)는 원하는 생성물을 나타내었다. 이후 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 얼음물 (15 mL)에 부어 10분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸아세테이트 (15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜서 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트 = 20/1, 10/1)로 정제하여 2-클로로-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (210 mg, 31.7% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.47 (s, 1 H), 4.08-3.91 (m, 4 H), 2.57-2.39 (m, 2 H); LCMS: RT = 1.323분, MS m/z: 288.4 [M+H]+.
제조예 2: (3S,4R)-1-(4-아미노페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올
단계 1: (3S,4R)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘 트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중에 tert-부틸 (3S,4R)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.48 mmol, 1당량) 용액을 혼합하고, 트리플루오로아세트산(TFA) (5.39g, 47.27 mmol, 3.5 mL, 19.03당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (염화메틸렌 : 메탄올 = 10:1, 원하는 생성물 Rf = 0.13)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 농축시켜서 (3S,4R)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘 트리플루오로아세테이트 (230 mg, 미정제, TFA)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.48 (br s, 1 H), 4.04-4.16 (m, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.20-3.34 (m, 2 H), 2.92 (br s, 1 H), 2.69-2.83 (m, 1 H), 2.21-2.39 (m, 1 H), 0.84-1.02 (m, 3 H).
단계 2: (3S,4R)-4-메틸-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-올의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (230 mg, 1.07 mmol, 1당량, TFA) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (150.82 mg, 1.07 mmol, 113.40 uL, 1당량)의 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(2 mL) 용액에 K2CO3 (147.74 mg, 1.07 mmol, 1당량)을 첨가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유에테르 : 에틸아세테이트 = 3:1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. LCMS (t=1.420)는 원하는 생성물을 나타내었다. 잔사를 얼음물 (w/w = 1/1) (30 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 여과된 케이크를 수집하고 건조시켜서 (3S,4R)-4-메틸-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-올 (185 mg, 77.9% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.37-7.59 (m, 2 H), 6.60-6.73 (m, 2 H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.18-2.38 (m, 3 H), 1.78-1.90 (m, 1 H), 0.18 (s, 3 H); LCMS: RT = 1.420분, MS m/z: 223.5 [M+H]+.
단계 3: (3S,4R)-1-(4-아미노페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물(265 mg, 1.19 mmol, 1당량)의 EtOH (2 mL) 용액에 Pd/C (26.5 mg, 25.00 umol, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지(purge)하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유에테르:에틸아세테이트 = 3:1, Rf = 0.2)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜서 (3S,4R)-1-(4-아미노페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올 (210 mg, 91.60% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 6.82-6.92 (m, 1 H), 6.57-6.72 (m, 2 H), 6.38-6.56 (m, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.46-3.71 (m, 2 H), 2.40 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 2.17-2.34 (m, 1 H), 1.86-2.10 (m, 3 H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS: RT = 0.360분, MS m/z: 193.1 [M+H]+.
제조예 3: 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
DCM (15 mL) 중에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.0g, 4.60 mmol, 1.00당량) 및 DIEA (1.7g, 13.82 mmol, 3.00당량)을 교반 혼합하고, DCM (5 mL) 중의 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 염산염 (661 mg, 4.60 mmol, 1.00당량)을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 감압 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc (2:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (800 mg, 54%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H); MS m/z: 288/290 [M+H]+.
제조예 4: 4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]아닐린
단계 1: 1-(4-니트로페닐)피페리딘-3-올의 합성
ACN (10 mL) 중에 피페리딘-3-올 (1.00g, 9.88 mmol, 1.00당량) 및 4-플루오로니트로벤젠 (2.79g, 19.77 mmol, 2.00당량)을 교반 혼합하고, DIEA (3.83g, 29.63 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-니트로페닐)피페리딘-3-올 (1g, 43.24%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 223 [M+H]+.
단계 2: 3-(벤질옥시)-1-(4-니트로페닐)피페리딘의 합성
DMF (10 mL) 중에 1-(4-니트로페닐)피페리딘-3-올 (1.00g, 4.50 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, 질소 대기하에 0℃에서 NaH (216 mg, 9.00 mmol, 2.00당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 30분 동안 교반하고, 상기 혼합물에 염화벤질 (1.14g, 9.00 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반하고, 반응을 물/얼음 (50 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOEt (2×50 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수 (2×50 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-1-(4-니트로페닐)피페리딘 (1g, 67.59%)를 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 313 [M+H]+.
단계 3: 4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]아닐린의 합성
MeOH (10 mL) 중에 3-(벤질옥시)-1-(4-니트로페닐)피페리딘 (1.00g, 3.20 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, Pd/C (10%, 300 mg)를 첨가하였다. 수소 풍선을 사용하여 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 1시간 동안 수소화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]아닐린 (700 mg, 73.56%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 283 [M+H]+.
제조예 5: 2,4-디클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘
단계 1: 2,4-디메톡시-5-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]피리미딘의 합성
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 2,4-디메톡시피리미딘-5-일보론산 (1.00g, 5.43 mmol, 1.00당량) 및 (1E)-1-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (1.42g, 10.88 mmol, 2.00당량)을 혼합하고, Pd2(dba)3 (1.00g, 1.08 mmol, 0.20당량) 및 [(t-Bu)3PH]BF4 (630 mg, 2.17 mmol, 0.4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 8시간 동안 교반하고 혼합물을 실온으로 냉각하여 물 (50 mL)로 희석시키고 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (1:2)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디메톡시-5-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]피리미딘 (890 mg, 66%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 235 [M+H]+.
단계 2: 2,4-디메톡시-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (890 mg, 3.80 mmol, 1.00당량) 및 Pd/C (808 mg, 7.60 mmol, 2.00당량)를 MeOH (10 mL) 중에 혼합하고 수소 대기하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 농축시켜서 2,4-디메톡시-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘 (700 mg, 75%)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 237 [M+H]+.
단계 3: 5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2,4-디올의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물 (650 mg, 2.75 mmol, 1.00당량)을 MeOH (4 mL) 중에 교반 혼합하고, HCl (0.60 mL)을 질소 대기하에 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 3일 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1)로 세척하여 5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2,4-디올 (500 mg, 83%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 10.98 (brs, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.44 (s, 4H); MS m/z: 209 [M+H]+.
단계 4: 2,4-디클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘의 합성
상기 단계 3에서 수득된 화합물 (480 mg, 2.30 mmol, 1.00당량)을 POCl3 (5 mL) 중에 교반 혼합하고, DIEA (894 mg, 6.91 mmol, 3.00당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 천천히 붓고, EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘 (200 mg, 34%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS m/z: 245/247/249 [M+H]+.
제조예 6: 2,4-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘
단계 1: 에틸(2Z)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸리덴)부타노에이트의 합성
THF (50 mL) 중에 에틸 4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (5.00g, 28.80 mmol, 1.00당량) 용액을 교반하고, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(3.99 mL, 37.20 mmol, 1.00당량)를 질소 대기하에 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 포메이트 (9.50 mL, 128.19 mmol, 4.00당량)을 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 더 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수 (3×100 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축하여 에틸 (2Z)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸리덴)부타노에이트 (2.5g, 43.81%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디하이드로피리미딘-2,4-디온의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (2.50g, 12.61 mmol, 1.00당량)을 H2SO4 (25 mL) 중에 교반하고, 우레아 (0.76g, 12.61 mmol, 1.00당량)를 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. NaHCO3 포화 수용액으로 혼합물을 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수 (100 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2/MeOH (12:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디하이드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg, 12.25%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 195 [M+H]+.
단계 3: 2,4-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물 (300 mg, 1.54 mmol, 1.00당량)을 POCl3 (3.00 mL) 중에 교반하고, DIEA(399 mg, 3.09 mmol, 2.00당량)를 질소 대기하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 110℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 혼합물을 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수 (3×20 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축하여 2,4-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘 (150 mg, 42.02%)을 황색 오일로 수득하였다. MS m/z: 231/233/235 [M+H]+.
실시예 1: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-메톡시페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 화합물을 하기 반응식 1에 따라서 합성하였다.
[반응식 1]
단계 1: 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-3-올의 합성
아세토니트릴 (4 mL) 중의 3-히드록시피페리딘 (142 mg, 1.40 mmol, 1.2당량) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.78 mmol, 1.5당량) 용액에 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (200 mg, 1.17 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색(bright yellow) 분말 (209 mg, 0.96 mmol, 82% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.18-3.12(m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H).
단계 2: 1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-3-올의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (209 mg, 0.96 mmol)의 MeOH (15 mL) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (40 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지(purge)하였다. 혼합물을 H2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔사를 증발시켜서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (158 mg, 0.71 mmol, 74% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.18-3.15(m, 1H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.49 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 1H).
단계 3: 1-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-3-올의 합성
DCE/t-BuOH (1:1, 6 mL) 중의 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘 (108 mg, 0.5 mmol, 1.1당량) 용액에 염화아연 (에테르 중 1M 용액 2.2 mL, 2.2당량)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (101 mg, 1.0당량)을 첨가한 다음 DCE/t-BuOH (3 mL) 중의 트리에틸아민 (0.07 mL, 1.1당량) 용액을 적가하였다. 24시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석시켜서 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 잔사를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (78.9 mg, 0.20 mmol, 43% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 2.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H).
단계 4: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-메톡시페닐]피페리딘-3-올(실시예 1의 화합물)의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중의 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 (33.6 mg, 0.24 mmol, 1.2당량) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol, 1.5당량) 용액에 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (78.9 mg, 0.20 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(실시예 1의 화합물)을 갈색 분말 (25.6 mg, 0.06 mmol, 29% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.78 (brs, 1H), 3.98-3.83 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H); MS m/z: 474 [M+H]+.
실시예 2: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-에톡시페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-에톡시-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2의 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.40 (brs, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05-3.81 (m, 3H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 2.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 4H); MS m/z: 488 [M+H]+.
실시예 3: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-이소프로폭시-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 3의 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.43 (brs, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.82(m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 2.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.41 (d, 6H); MS m/z: 502 [M+H]+.
실시예 4: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 4의 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.32 (brs, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.63 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H); MS m/z: 528 [M+H]+.
실시예 5: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 5의 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.54 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.05-3.87 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 2H); MS m/z: 512 [M+H]+.
실시예 6: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 6의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 1H); MS m/z: 458 [M+H]+.
실시예 7: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-에틸페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-에틸-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (brs, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.96-3.81 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.77 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z: 472 [M+H]+.
실시예 8: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-3-[(프로판-2-일)아미노]페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-이소프로필아미노-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 8의 화합물을 자주색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.30 (s, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.42-6.38 (m, 2H), 5.34 (brs, 1H), 5.20 (brs, 1H), 3.96-3.81 (m, 5H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS m/z: 501 [M+H]+.
실시예 9: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 1,2-디플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 9의 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.63 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H); MS m/z: 492 [M+H]+.
실시예 10: 1-[2-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-5-(3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]에탄-1-온
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 10의 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 5.19 (brs, 1H), 3.40-3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H); MS m/z: 486 [M+H]+.
실시예 11: 2-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-5-(3-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 5-플루오로-2-니트로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 11의 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.46 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H), 5.24-5.23 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H); MS m/z: 469 [M+H]+.
실시예 12: 1-[3-클로로-4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 1의 단계 1에서 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-클로로-1-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 12의 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (brs, 1H), 5.38 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 3.89-3.78 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.72 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H); MS m/z: 478 [M+H]+.
실시예 13: 4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-N-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 모르폴린을 사용한 것으로 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 13의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.40 (brs, 3H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H); MS m/z: 460 [M+H]+.
실시예 14: 1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 화합물을 하기 반응식 2에 따라서 합성하였다.
[반응식 2]
단계 1: 1-(4-니트로페닐)피페리딘-3-올의 합성
아세토니트릴 (14 mL) 중의 3-히드록시피페리딘 (753.6 mg, 7.45 mmol, 1.05당량) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.45 mmol, 1.05당량) 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.0g, 7.09 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 분말 (1.54 g, 6.92 mmol, 99% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 2H).
단계 2: 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (577 mg, 2.60 mmol)의 MeOH (15 mL) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (80 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔사를 증발시켜서 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (473 mg, 2.31 mmol, 89% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (brs, NH2), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H).
단계 3: 1-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-3-올의 합성
CH2Cl2/t-BuOH (1:1, 6 mL) 중의 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘 (500 mg, 2.32 mmol, 1.0당량) 용액에 염화아연 (에테르 중 1M 용액 2.3 mL, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (445 mg, 2.32 mmol, 1.0당량)을 첨가한 다음 CH2Cl2/t-BuOH (6 mL) 중의 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.55 mmol, 1.1당량) 용액을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하여 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 잔사를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (877 mg, 2.30 mmol, 97% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41(m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H).
단계 4: 1-(4-((4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-3-올(실시예 14의 화합물)의 합성
아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 (21.5 mg, 0.16 mmol, 1.2당량) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol. 1.5당량) 용액에 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 0.13 mmol, 1.0당량)을 첨가한 후 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 원하는 생성물(실시예 14의 화합물)을 백색 분말 (32.6 mg, 0.75 mmol, 55% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.19 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (m, 0.5H), 3.99 (m, 0.5H), 3.81-3.77 (m, 1.5H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.53-3.50(m, 1.5H), 3.36-3.33(m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.60 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 0.5H), 2.18-1.80 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 0.5H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.09-1.06 (m, 4.5H); MS m/z: 436 [M+H]+.
실시예 15 및 16: (3R)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 화합물을 분리 정제하여 (3R)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올을 각각 백색 분말로 수득하였다.
(3R)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 15의 화합물)
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.18 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (m, 0.5H), 3.99 (m, 0.5H), 3.81-3.76 (m, 1.5H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.53-3.49(m, 1.5H), 3.36-3.35(m, 1H), 2.73 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 0.5H), 2.17-1.79 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 0.5H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.12-1.05 (m, 4.5H); MS m/z: 436 [M+H]+.
(3S)-1-(4-{[4-(2,3-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 16의 화합물)
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.19 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (m, 0.5H), 3.98 (m, 0.5H), 3.81-3.76 (m, 1.5H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.53-3.50(m, 1.5H), 3.36(m, 1H), 2.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 0.5H), 2.17-1.79 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 0.5H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.12-1.05 (m, 4.5H); MS m/z: 436 [M+H]+.
실시예 17: 1-(4-{[4-(3-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 3-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 17의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.21 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57-4.56 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.91-1.58 (m, 9H), 1.40-1.29 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 436 [M+H]+.
실시예 18: 1-(4-{[4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 3,5-디메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 18의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.45 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 3H), 2.42 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 3H), 1.25-1.21 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86-0.84 (m, 1H); MS m/z: 450 [M+H]+.
실시예 19: 1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 19의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 422 [M+H]+.
실시예 20: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 20의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.52 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56 (brs, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.58 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H); MS m/z: 444 [M+H]+.
실시예 21: (3S)-1-(4-{[4-(모르폴린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 모르폴린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 21의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.29 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 5H), 3.62 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.73 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H); MS m/z: 424 [M+H]+.
실시예 22 및 23: (3R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 라세미체를 수득하고, 이로부터 (3R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올을 각각 백색 분말로 분리 정제하였다.
(3R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 22의 화합물)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.51 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.27 (m, 1H); MS m/z: 444 [M+H]+.
(3S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 23의 화합물)
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.27 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.72 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 10.4 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H); MS m/z: 444 [M+H]+.
실시예 24: (3S,5R)-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3,5-디올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 24의 화합물을 회색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.39-2.29(m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 438 [M+H]+.
실시예 24(R): (3S,5R)-1-(4-{[4-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3,5-디올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (R)-2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 24(R)의 화합물을 미황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.31 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 6H), 2.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22-1.18 (m, 1H); MS m/z: 438 [M+H]+.
실시예 24(S): (3S,5R)-1-(4-{[4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3,5-디올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 24(S)의 화합물을 미황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.34 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 3H), 2.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z 438 [M+H]+.
실시예 25: 1-[2-({4-[(3S,5R)-3,5-디히드록시피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸피페리딘-4-온
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 3-메틸피페리딘-4-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 25의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.53-2.41 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 466 [M+H]+.
실시예 26: (3R)-1-(2-{[4-(3-메틸피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 26의 화합물을 연분홍색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.08-3.05(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.80-1.49 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 422 [M+H]+.
실시예 27: (3S)-1-(2-{[4-(3-메틸피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3-메틸피페리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (S)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 27의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.08-3.05(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.76-1.49 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 422 [M+H]+.
실시예 28: 4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-N-[4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 28의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.16 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.83-1.81(m, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.69 (q, J = 12.4 Hz, 1H); MS m/z: 456 [M+H]+.
실시예 29: (3R,4R)-1-(2-{[4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4-플루오로피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3,5-디메틸피페리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 29의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.26 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.53 (m, 0.5H), 4.42-4.41 (m, 0.5H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.21- 2.12(m, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.67 (q, J = 12.4 Hz, 1H); MS m/z: 468 [M+H]+.
실시예 30: 4-메틸-1-(4-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 4-메틸피페리딘-3-올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 4-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 30의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.21 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.98 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS m/z: 450 [M+H]+.
실시예 31: (3R)-1-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 31의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.39 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (brs, 2H), 6.89 (brs, 2H), 5.03 (brs, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.73-3.65 (m, 7H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 2H); MS m/z: 410 [M+H]+.
실시예 32: (3S)-1-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (S)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 32의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.39 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.74-3.62 (m, 7H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H); MS m/z: 410 [M+H]+.
실시예 33: 4-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]모르폴린-3-온
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 모르폴린-3-온을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 33의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.57 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.08-3.88 (m, 5H), 3.72-3.69(m, 2H); MS m/z: 444 [M+H]+.
실시예 34 및 35: (3R)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3-히드록시피롤리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 3-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 화합물 1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올을 제조하였다.
1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올을 분리 정제하여 (3R)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올 및 (3S)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올을 각각 백색 분말로 수득하였다.
(3R)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올(실시예 34의 화합물)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 0.5H), 2.85 (m, 0.5H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.03-1.02 (m, 3H); MS m/z: 408 [M+H]+.
(3S)-1-(4-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-올(실시예 35의 화합물)
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (brs, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H); MS m/z: 408 [M+H]+.
실시예 36: 1-(2-{[4-(3-메틸피롤리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 3-메틸피롤리딘을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 아제티딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 36의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 8.26 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 394 [M+H]+.
실시예 37: 1-(2-{[4-(2-메틸-1,4-옥사제판-4-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 2-메틸-1,4-옥사제판을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 아제티딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 37의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.08 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.03-3.83 (m, 6H), 3.43-3.36(m, 3H), 3.00 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 424 [M+H]+.
실시예 38: 4-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
단계 1: 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올의 합성
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 tert-부틸 (3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올을 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 38의 화합물)의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물(0.22 mmol, 1.0당량)의 CH2Cl2 (3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.33 mL, 4.32 mmol, 20당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올=10:1)로 정제하여 4-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 38의 화합물)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 2.87(m, 1H), 2.76 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 437 [M+H]+.
실시예 39: 5-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
단계 1: 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올의 합성
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 tert-부틸 (3-히드록시피페리딘-5-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올을 수득하였다.
단계 2: 5-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 39의 화합물)의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물을 실시예 38의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 5-아미노-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 39의 화합물)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 9.40 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 4H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 437 [M+H]+.
실시예 40: 4-(2-{[4-(4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(4-((4-(2-시아노모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 tert-부틸 (3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 모르폴린-2-카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 tert-부틸 (1-(4-((4-(2-시아노모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.34 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 3H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 10.8 Hz, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: 4-(2-{[4-(4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카르보니트릴(실시예 40의 화합물)의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물을 실시예 38의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 4-(2-{[4-(4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)모르폴린-2-카르보니트릴(실시예 40의 화합물)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.33 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H); MS m/z: 464 [M+H]+.
실시예 41: (3R,4R)-4-플루오로-1-(4-{[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 14의 단계 1에서 3-히드록시피페리딘 대신에 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-올을 사용하고, 실시예 14의 단계 4에서 2,3-디메틸피롤리딘 염산염 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 41의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.42 (m, 0.5H), 4.36-4.28 (m, 0.5H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.34-2.31(m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 440 [M+H]+.
실시예 42 및 43: (3S,4R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 42의 화합물) 및 (3R,4S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 43의 화합물)
제조예 1의 화합물 (150 mg, 521.53 umol, 1당량) 및 제조예 2의 화합물 (120.32 mg, 625.83 umol, 1.2당량)을 IPA (2 mL) 중에 혼합하고, DIPEA (134.81 mg, 1.04 mmol, 181.68 uL, 2당량)을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유에테르 : 에틸아세테이트 = 1:1, 원하는 생성물 Rf = 0.6)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. LCMS(t=1.095)는 원하는 생성물을 나타내었다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 40℃에서 감압 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 (w/w = 1/1) (20 mL)에 붓고, 물 (30 mL)로 세척한 후 40℃에서 감압 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올 (87 mg, 37.6% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.30 (s, 1 H), 7.30-7.41 (m, 2 H), 6.93-7.10 (m, 1 H), 6.46-6.59 (m, 2 H), 4.06-4.20 (m, 1 H), 3.85-4.03 (m, 4 H), 3.57-3.68 (m, 2 H), 3.25 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.25-2.50 (m, 3 H), 1.71-1.80 (m, 1 H), 1.06-1.17 (m, 3 H); LCMS: Rt = 1.095분, MS m/z: 444.1 [M+H]+.
수득된 화합물을 prep-SFC (INC_ETOH (DEA) _5_40_2,8ML_8MIN.M)에 적용하였다. 두 개의 거울상 이성질체를 각각 감압 농축시킨 다음 동결 건조하여 (3S,4R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 42의 화합물) (23 mg, 51.87 umol, 27.06% 수율) 및 (3R,4S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 43의 화합물) (27 mg, 60.89 umol, 31.76% 수율, Rt = 3.005분)을 각각 황색 고체로 수득하였다(이들의 절대 구조는 임의로 지정됨).
(3S,4R)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 42의 화합물)
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (br s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.12-4.10 (m, 1 H), 4.01-3.88 (m, 4 H), 3.68-3.58 (m, 2 H), 3.25-3.23 (m, 1 H), 3.09-2.93 (m, 1 H), 2.45-2.30 (m, 3 H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS: RT = 1.092분, MS m/z = 444.1 [M+H]+; HPLC: 순도 = 97.6% (area%); 키랄 SFC: ee% = 100% (area%).
(3R,4S)-1-(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-4-메틸피롤리딘-3-올(실시예 43의 화합물)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (br s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.12-4.10 (m, 1 H), 4.01-3.88 (m, 4 H), 3.68-3.58 (m, 2 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 1 H), 2.44-2.30 (m, 3 H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS: RT = 1.095분, MS m/z = 444.2 [M+H]+; HPLC: 순도 = 96.7% (area%); 키랄 SFC: ee% = 97.2% (area%).
실시예 44: N-[4-(3-클로로피페리딘-1-일)페닐]-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 44의 화합물을 하기 반응식 3에 따라서 합성하였다.
[반응식 3]
단계 1: 3-클로로-1-(4-니트로페닐)피페리딘의 합성
ACN (3 mL) 중에 4-플루오로니트로벤젠 (100 mg, 0.70 mmol, 1.00당량) 및 3-클로로피페리딘 염산염 (99 mg, 0.63 mmol, 0.90당량)을 교반 혼합하고, DIEA (366 mg, 2.83 mmol, 4.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-(4-니트로페닐)피페리딘 (65 mg, 31.63%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 241/243 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로피페리딘-1-일)아닐린의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (65 mg, 0.27 mmol, 1.00당량) 및 Pd/C (10 mg, 10%)를 MeOH (5 mL) 중에 교반 혼합하고, 수소 대기하에 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3×10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z: 211/213 [M+H]+.
단계 3: N-[4-(3-클로로피페리딘-1-일)페닐]-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(실시예 44의 화합물)의 합성
제조예 3의 화합물 (54 mg, 0.19 mmol, 1.00당량)을 n-BuOH (2 mL) 중에 교반 혼합하고, 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (40 mg, 0.19 mmol, 1.00당량) 및 HCl (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (55% Phase B, 10분에 68%까지); 검출기, UV 254 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 N-[4-(3-클로로피페리딘-1-일)페닐]-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 44의 화합물; 9 mg, 10.21%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56-5.50 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H); MS m/z: 462/464 [M+H]+.
실시예 45: 4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-N-[4-(3-플루오로피페리딘-1-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 44의 단계 1에서 3-클로로피페리딘 염산염 대신에 3-플루오로피페리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 44와 동일한 방법으로 실시예 45의 화합물을 백색 고체 (5.6 mg, 6.01%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.56-5.43 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 2H); MS m/z: 446 [M+H]+.
실시예 46: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-카르보니트릴
실시예 44의 단계 1에서 3-클로로피페리딘 염산염 대신에 피페리딘-3-카르보니트릴 염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 44와 동일한 방법으로 실시예 46의 화합물을 백색 고체 (7.8 mg, 8.23%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56-5.50 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H); MS m/z: 453 [M+H]+.
실시예 47: 4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-N-{4-[3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-일]페닐}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 44의 단계 1에서 3-클로로피페리딘 염산염 대신에 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 44와 동일한 방법으로 실시예 47의 화합물을 황백색 고체 (12.3 mg, 12%)로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.58-5.56 (m, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 6H), 3.60-3.52 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.32 (s, 4H); MS m/z: 485 [M+H]+.
실시예 48: 1-(4-{[5-(2-클로로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 48의 화합물을 하기 반응식 4에 따라서 합성하였다.
[반응식 4]
단계 1: (2,4-디옥소-3,5-디하이드로피리미딘-5-일)아세트산의 합성
AcOH (500 mL) 중에 우라실 (100 g, 892.15 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, 옥소(포스파닐)보란 (53 g, 892.15 mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을 물 (500 mL)로 ??칭(quench)시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축시켜서 (2,4-디옥소-3,5-디하이드로피리미딘-5-일)아세트산 (10g, 미정제)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 171 [M+H]+, 169 [M-H]-.
단계 2: 에틸 2-(2,4-디옥소-3,5-디하이드로피리미딘-5-일)아세테이트의 합성
단계 1에서 수득된 화합물 (10g, 58.78 mmol, 1.00당량)을 EtOH (150 mL) 중에 교반 혼합하고, H2SO4 (15 mL, 281.40 mmol, 4.79당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 혼합물을 NaHCO3로 중화하였다. 잔사를 PE/EtOAc (1:10)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(2,4-디옥소-3,5-디하이드로피리미딘-5-일)아세테이트 (2.0g, 15.45%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 199 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)아세테이트의 합성
단계 2에서 수득된 화합물 (2.00g, 10.09 mmol, 1.00당량)을 POCl3 (20 mL) 중에 교반 혼합하고, DIEA (3.91g, 30.25 mmol, 3.00당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을 물/얼음 (100 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOEt (2×100 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:3)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)아세테이트 (1.1 g, 44.05%)를 연황색(light yellow) 오일로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.24-1.17 (m, 3H); MS m/z: 235/237/239 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-[2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세테이트의 합성
단계 3에서 수득된 화합물 (800 mg, 3.40 mmol, 1.00당량) 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 염산염 (488 mg, 3.40 mmol, 1.00당량)을 ACN (20 mL) 중에 교반 혼합하고, DIEA (1.32 g, 10.20 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세테이트 (850 mg, 75.16%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.08-3.84 (m, 6H), 1.20-1.16 (m, 3H); MS m/z: 306/308 [M+H]+.
단계 5: 에틸 2-[2-([4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세테이트의 합성
단계 4에서 수득된 화합물 (850 mg, 2.78 mmol, 1.00당량) 및 제조예 4의 화합물 (1.18 g, 4.17 mmol, 1.50당량)을 n-BuOH (20 mL) 중에 교반 혼합하고, 농염산 (10 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (1:10)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[2-([4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세테이트 (800 mg, 44.33%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 552 [M+H]+.
단계 6: 2-[2-([4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]에탄올의 합성
단계 5에서 수득된 화합물 (700 mg, 1.269 mmol, 1.00당량)을 THF (20 mL) 중에 교반 혼합하고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL_H) (THF 중 1M, 5.08 mL, 5.08 mmol, 4.00당량)을 질소 대기하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 HCl (1M) (5 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-([4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]에탄올 (400 mg, 55.67%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 510 [M+H]+.
단계 7: N-[4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]-5-(2-클로로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민의 합성
단계 6에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00당량)을 DCM (5.00 mL) 중에 교반 혼합하고, SOCl2 (186 mg, 1.57 mmol, 10.00당량)을 질소 대기하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]페닐]-5-(2-클로로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민 (60 mg, 65.14%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 528/530 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-{[5-(2-클로로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올(실시예 48의 화합물)의 합성
단계 7에서 수득된 화합물 (60 mg, 0.11 mmol, 1.00당량) 및 BBr3 (1M)을 DCM (3.00 mL) 중에 질소 대기하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 MeOH (1 mL)로 ??칭시켰다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (32% Phase B, 7분에 62%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 1-(4-{[5-(2-클로로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 (실시예 48의 화합물; 9.9 mg, 19.06%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55-5.53 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 4H), 3.72-3.44 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.22-1.19 (m 1H); MS m/z: 438/440 [M+H]+.
실시예 49: 1-(4-{[5-(2-브로모에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 48의 화합물 (40 mg, 0.091 mmol, 1.00당량)을 아세톤 (5.00 mL) 중에 교반 혼합하고, NaBr (94 mg, 0.91 mmol, 10.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을 물 (20 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 유기층을 모아서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축시키고, 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (44% Phase B, 10분에 48%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 1-(4-{[5-(2-브로모에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 (실시예 49의 화합물; 5.0 mg, 10.55%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.87 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55-5.37 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-3.82 (m, 4H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H); MS m/z: 482/484 [M+H]+.
실시예 50: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(2-요오도에틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
아세톤 (5.00 mL) 중에 실시예 48의 화합물 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, NaI (171 mg, 1.14 mmol, 10.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 48시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (33% Phase B, 7분에 63%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(2-요오도에틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 50의 화합물; 14.0 mg, 23.07%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.20-4.70 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.77-3.40 (m, 7H), 3.92-2.86 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 4.59-1.51 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 1H); MS m/z: 530 [M+H]+.
실시예 51: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 51의 화합물을 하기 반응식 5에 따라서 합성하였다.
[반응식 5]
단계 1: 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘의 합성
제조예 5의 화합물 (100 mg, 0.40 mmol, 1.00당량) 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 염산염 (100 mg, 0.40 mmol, 1.00당량)을 ACN (3 mL) 중에 교반 혼합하고, DIEA (158 mg, 1.22 mmol, 3.00당량)를 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc (2:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘 (100 mg, 74%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H); MS m/z: 312/314 [M+H]+.
단계 2: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 51의 화합물)의 합성
단계 1에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.25 mmol, 1.00당량) 및 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (73 mg, 0.38 mmol, 1.50당량)을 n-BuOH (2 mL) 중에 교반 혼합하고, HCl (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um, n; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O), 이동상 B: ACN 및 THF; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분에 50% B ~ 80% B, 80% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.23). 수집된 분획을 동결건조하여 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 51의 화합물; 13.6 mg, 11%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.53-5.52 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05-3.84 (m, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H); MS m/z: 472 [M+H]+.
실시예 52: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 51의 단계 1에서 제조예 5의 화합물 대신에 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 51과 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 52의 화합물; 14.2 mg, 15.2%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): δ 9.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.19-3.72 (m, 4H), 3.66-3.46 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 1H); MS m/z: 444 [M+H]+.
실시예 53: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 51의 단계 1에서 제조예 5의 화합물 대신에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 51과 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 53의 화합물; 7.9 mg, 10.18%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 5.42-5.40 (s, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.06-3.82 (m, 4H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H); MS m/z: 444 [M+H]+.
실시예 54: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올
실시예 51의 단계 1에서 제조예 5의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 51과 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 54의 화합물; 7.3 mg, 9.54%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.45-4.00 (m, 4H), 3.96-3.71 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H); MS m/z: 458 [M+H]+.
실시예 55: 1-(4-{[5-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올
실시예 55의 화합물을 하기 반응식 6에 따라서 합성하였다.
[반응식 6]
단계 1: 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-요오도피리미딘의 합성
ACN (5.00 mL) 중에 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (300 mg, 1.09 mmol, 1.00당량) 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 염산염 (188 mg, 1.31 mmol, 1.20당량)을 교반 혼합하고, DIEA (423 mg, 3.27 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-요오도피리미딘 (300 mg, 75.57%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 346/348 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘의 합성
상기 단계 1에서 수득된 화합물 (300 mg, 0.86 mmol, 1.00당량) 및 트리부틸[(Z)-2-에톡시에테닐]스탄난 (470 mg, 1.30 mmol, 1.50당량)을 DMF (5.00 mL) 중에 교반 혼합하고, Pd(PPh3)2Cl2 (121.89 mg, 0.17 mmol, 0.20당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물 (30 mL)로 ??칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3×30 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-[(Z)-2-에톡시에테닐]피리미딘 (120 mg, 42.94%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 290/292 [M+H]+.
단계 3: 2-[2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세트알데히드의 합성
상기 단계 2에서 수득된 화합물 (120 mg)을 THF (3.00 mL) 중에 교반 혼합하고, H2O (3.00 mL) 중의 HCl (4M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:10)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아세트알데히드(50 mg, 41.52%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 262/264 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘의 합성
상기 단계 3에서 수득된 화합물 (50 mg, 0.19 mmol, 1.00당량)을 DCM (5.00 mL) 중에 교반 혼합하고, 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(Diethylaminosulfur trifluoride; DAST) (61 mg, 0.38 mmol, 2.00당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘 (35 mg, 58.12%)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 6.49-6.09 (m, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H); MS m/z: 284/286 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-[[5-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노]페닐)피페리딘-3-올의 합성
상기 단계 4에서 수득된 화합물 (35.00 mg, 0.123 mmol, 1.00당량)을 n-BuOH (2 mL) 중에 교반 혼합하고, 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (35 mg, 0.18 mmol, 1.50당량) 및 농염산 (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×250 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (40% Phase B, 7분에 60%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 1-(4-{[5-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 (실시예 55의 화합물; 10.3 mg, 18.58%)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35-5.97 (m, 1H), 5.54-5.53 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 4H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-70 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H); MS m/z: 440 [M+H]+.
실험예 1. LRRK2 효소 억제 효과의 확인
실시예에서 제조된 화합물의 LRRK2 효소 저해 활성이 있는지 여부를 확인하였다. LRRK2 효소 저해 활성은 Nat Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1039-45에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
화합물은 100% DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 준비하였다. 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)을 결정하기 위해, 화합물을 최고 농도 10 μM로 하고, 3배씩 희석하여 10가지 농도로 준비하였다.
LRRK2 G2019S 효소(Invitrogen, PR8764C)와 기질로서 LRRKtide(SignalChem, L10-58)를 준비하였다. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, 및 반응 완충액(20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%(v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1%(w/v) DMSO)을 준비하였다.
신선한 반응 완충액에 20 μM LRRKtide을 가하고, 30 nM LRRK2(G2019S) 효소를 가한 후 부드럽게 혼합하였다. 준비된 화합물(100% DMSO 중)을 Acoustic technology (Echo550; 나노 수준)를 사용하여 LRRK2(G2019S) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물에 33P-ATP를 가하여 반응을 개시한 후, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. P81 필터-결합 방법으로 LRRK2(G2019S)에 대한 IC50를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1의 기준으로 평가하여 표 2에 나타내었다.
| IC50(LRRK2 G2019S) | |||
| 기준(IC50) | <50nM | 50-500nM | >500nM |
| 표시값 | +++ | ++ | + |
| LRRK2 길항 활성 (IC50, nM) |
LRRK2 길항 활성 (IC50, nM) |
||
| 실시예 1 | +++ | 실시예 28 | +++ |
| 실시예 2 | ++ | 실시예 29 | ++ |
| 실시예 3 | ++ | 실시예 30 | ++ |
| 실시예 4 | + | 실시예 31 | +++ |
| 실시예 5 | + | 실시예 32 | +++ |
| 실시예 6 | +++ | 실시예 33 | +++ |
| 실시예 7 | +++ | 실시예 34 | + |
| 실시예 8 | ++ | 실시예 35 | + |
| 실시예 9 | +++ | 실시예 36 | ++ |
| 실시예 10 | ++ | 실시예 37 | +++ |
| 실시예 11 | + | 실시예 38 | +++ |
| 실시예 12 | +++ | 실시예 39 | +++ |
| 실시예 13 | +++ | 실시예 40 | ++ |
| 실시예 14 | +++ | 실시예 41 | +++ |
| 실시예 15 | +++ | 실시예 42 | +++ |
| 실시예 16 | +++ | 실시예 43 | ++ |
| 실시예 17 | +++ | 실시예 44 | +++ |
| 실시예 18 | +++ | 실시예 45 | +++ |
| 실시예 19 | +++ | 실시예 46 | +++ |
| 실시예 20 | +++ | 실시예 47 | +++ |
| 실시예 21 | +++ | 실시예 48 | + |
| 실시예 22 | +++ | 실시예 49 | + |
| 실시예 23 | +++ | 실시예 50 | + |
| 실시예 24 | +++ | 실시예 51 | + |
| 실시예 24(R) | +++ | 실시예 52 | + |
| 실시예 24(S) | +++ | 실시예 53 | +++ |
| 실시예 25 | +++ | 실시예 54 | + |
| 실시예 26 | +++ | 실시예 55 | + |
| 실시예 27 | +++ |
표 2의 데이터로부터 본원 화합물이 우수한 LRRK2 길항 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
Claims (18)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 할로겐; CN; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 할로-C1-6 알킬; 할로-C1-6 알콕시; C1-6 알킬카보닐; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
고리 A는 이고, 고리 B는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모르폴린일이고;
상기 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; 또는 C1-6 알킬로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이다. - 제1항에 있어서,
R1은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
n은 0 내지 2의 정수인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 뇌질환, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물. - 삭제
- 제11항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병인 것인 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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