KR102652898B1

KR102652898B1 - 화합물

Info

Publication number: KR102652898B1
Application number: KR1020187005944A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 브랜드; 피터 조지 도드; 은 정 고; 마리아 마르코 마틴; 티모시 제임스 마일스; 라스 헨리크 샌드버그; 마이클 조지 토마스; 스티븐 톰슨
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드; 유니버시티 오브 던디
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2024-04-01
Also published as: RU2734877C2; DK3331885T3; LT3331885T; PT3331885T; ES2856899T3; US20180222911A1; HRP20210402T1; US10479792B2; IL257336A; EP3331885B1; CY1124151T1; SI3331885T1; CN108137599A; KR20180043289A; AU2016307230B2; CA2994997C; HUE052932T2; JP6838045B2; RU2018107657A; PL3331885T3

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 요법에서의, 예를 들어 기생충성 질환 예컨대 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 (HAT), 동물 아프리카 트리파노소마증 (AAT) 및 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증 (VL)의 치료에서의 그의 용도가 제공된다.

Description

화합물

본 발명은 일 부류의 화합물, 그의 염, 이들을 포함하는 조성물, 그의 제조 방법, 및 요법에서의, 예를 들어 기생충성 질환 예컨대 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 (HAT), 동물 아프리카 트리파노소마증 (AAT) 및 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증 (VL)의 치료 또는 예방에서의 그의 용도를 제공한다.

리슈마니아증

리슈마니아증은 인간 및 동물에서 여러 리슈마니아 종으로부터의 원충 기생충에 의해 유발되는 것으로, 상기 기생충은 이로 감염된 암컷 모래파리아과(phlebotomine)에 속하는 모래파리가 물어서 숙주로 전파된다.

리슈마니아증의 3가지 주요 인간 형태 - 내장 (종종 칼라-아자르로서 공지되며 질환의 가장 심각한 형태임), 피부 (가장 흔함) 및 점막피부 (가장 흉함)가 존재한다. 대부분의 리슈마니아증은 동물원성 감염증 (동물로부터 인간으로 전파될 수 있는 질환)이고, 저장소 숙주는 많은 종의 포유동물을 포함한다. 개는 내장 리슈마니아증의 원인이 되는 엘. 인판툼(L. infantum)의 중요한 저장소이다.

동물은 또한 내장, 피부 및 점막피부 형태의 질환을 앓을 수 있다.

3억5천만명의 사람이 상기 질환의 위험에 처해 있으며 (이들 중 대부분은 소아임), 연간 1백3십만건의 새로운 사례 및 20,000 내지 30,000건의 사망이 있는 것으로 추정된다. (Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)

현행 치료는 효능, 안전성, 약물 내성, 안정성, 비용의 면에서 심각한 결점을 갖고, 대다수는 경구 투여 선택이 결여되어 있다 (Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031). 현행 치료에서의 지리적 효능 변동이 관찰되기 시작했다 - 예를 들어, 동아프리카에서 리포솜 암포테리신 B의 효능은 동일한 투여량으로 인도 아대륙에서 관찰된 것 미만이다 ((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of visceral leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613). 효능 비율은 또한 아프리카 내에서도 달라지는 것으로 밝혀져 있다 (Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709).

이에 따라 특정 지리적 영역에서 리슈마니아증의 치료 및 잠재적 제거를 위한 새로운 경구 약물 및 조합 요법에 대한 실제 미충족 의료 필요가 존재하며, 다수의 새로운 경구 작용제의 개발이 요구된다.

샤가스병

샤가스병은 편모 원충 기생충 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)로 인한 인수공통 감염병이다. 이는 흡혈 트리아토마이아과(triatominae) 버그(bug)의 감염된 대변에 의해, 상기 곤충의 쏘기, 또 다른 피부의 갈라진 틈 또는 결막이나 구강/소화 점막을 포함한 점막을 통해, 때로는 오염된 음식으로 발병을 유발하여, 인간 및 다른 포유동물로 전파된다. 수혈, 임신 및 분만을 통한 전파가 또한 가능하며, 덜 빈번하게는 장기 이식 또는 실험실 사고를 통해 가능하다.

샤가스병은 많은 멕시코, 중미 및 남미에 걸친 풍토병이며 여기서 대략 7-8백만 명이 감염된다. 트리아토민(triatomine) 버그는 열악한 주거 환경 (예를 들어, 진흙 벽, 초가 지붕)에서 번성하므로, 풍토성 국가에서 농촌 거주자는 감염을 획득할 위험이 가장 크다. 최근 상기 질환에 대해 풍토성인 국가들로부터의 인구 이동으로 인해 샤가스병의 지리적 분포가 증가하여, 미국과 캐나다, 그리고 유럽과 서태평양의 많은 지역에서 현재 중요한 건강 문제가 되고 있다. 중남미로부터의 이주자의 가장 통상적인 목적지는 미국이며, 이곳에는 30만명이 넘는 사람들이 티 크루지(T. cruzi)에 감염되어 있다. 스페인은 두 번째로 많은 수의 감염된 이민자, 약 6만7천명의 환자를 가진다. 만성 감염의 결과인 샤가스에 의해 유발된 심장병의 합병증으로 인해 매년 대략 1만3천명이 사망한다.

샤가스병은 그 자체가 2 단계로 존재한다. 초기 급성 기는 감염 후 약 2개월 동안 지속된다. 급성 기 동안에, 많은 수의 기생충이 혈액 속에서 순환한다. 대부분의 경우에, 증상은 없거나 경미하나, 발열, 두통, 림프선 확장, 창백, 근육통, 호흡 곤란, 붓기, 복부 또는 가슴 통증을 포함할 수 있다. 급성 질환의 징후는 감염을 트리파노소마멸살성(trypanocidal) 약물로 치료하지 않아도 감염된 개체의 약 90%에서 자연스럽게 해결된다. 이들 환자의 약 60-70%는 임상적으로 명백한 질환이 결코 생기지 않을 것이다. 이들 환자는 혈청에서의 티. 크루지에 대한 항체 양성, 정상적인 12-유도 심전도 (ECG), 및 흉부, 식도 및 결장의 정상적인 방사선 검사로 특징지어지는 불확정 형태의 만성 샤가스병을 갖는다. 환자의 나머지 30-40%는 후속적으로 확정 형태의 만성 질환이 생길 것이다.

확정 형태를 가진 환자의 최대 30%는 심장 장애를 앓고 있고 최대 10%는 소화기 (전형적으로 식도 또는 결장의 확대), 신경계 또는 혼합 변경 또는 장애를 앓고 있다. 감염은 심장 근육의 점진적 파괴로 인한 돌연사 또는 심부전을 야기할 수 있다.

현재 샤가스병에 대한 백신은 없다. 화학요법의 선택은 제한되어 있다: 벤즈니다졸 및 니푸르티목스는 샤가스병에 대해 입증된 효능을 가진 유일한 트리파노소마멸살성 약물이다. 급성 기의 개시에서 감염 직후에 제공되는 경우 두 의약은 상기 질환을 치유하는데 거의 100% 효과적이다. 그러나, 연구에 의하면 이들 니트로 유도체가 만성 불확정 형태의 상기 질환에서 기생충혈증을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났지만, 환자 관련 결과에 미치는 그의 영향의 명확한 증거는 여전히 규정하기 힘들다. 더욱이, 벤즈니다졸 및 니푸르티목스는 그의 실질적인 부작용 (말초 신경 독성, 소화기 계통 자극 및 심각한 피부과학적 병태) 때문에 부분적으로 지속적으로 사용되지 않는다.

샤가스병에 대한 보다 새롭고, 보다 안전하며, 보다 효과적인 치료법이 절실히 필요하다.

인간 아프리카 트리파노소마증 (HAT)

아프리카 수면병으로도 공지된 인간 아프리카 트리파노소마증 (HAT)은, 원충 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei)에 의해 유발되며 감염된 체체 파리 (글로시나 종(Glossina spp))에 의해, 임신 기간 동안 모체에서 아이로 전파되는 기생충성 질환이며 혈액 제품을 통해 기계적으로 전파될 수 있다.

두 형태의 질환이 기생충 아종에 따라 존재한다:

- 트리파노소마 브루세이 감비엔스(Trypanosoma brucei gambiense) (티.비.감비엔스(T.b. gambiense))는 서아프리카 및 중앙 아프리카에서 발생하며, 수면병의 보고된 사례의 대략 95%를 나타내고 만성 감염을 유발한다. 사람은 상기 질환의 주요 징후 또는 증상 없이 수개월 또는 심지어 수년 동안 감염될 수 있다. 증상이 나타나면, 환자는 종종 이미 2기 질환에 있다.

- 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiense) (티.비. 로데시엔스(T.b. rhodesiense)) 동아프리카 및 남아프리카에서 발견되며 보고된 사례의 대략 5%를 나타낸다. 상기 기생충의 이러한 아종은 급성 감염을 유발한다. 2기 질환의 첫 징후 및 증상은 감염 후 수개월 또는 수주 후에 관찰된다.

상기 질환은 두 가지 구별되는 단계로 진행된다. 1기는 감염의 초기 혈액림프 기이며 발열, 발진 및 피로와 같은 비특이적 증상을 나타낸다. 치료되지 않은 1기 HAT는, 기생충이 중추신경계를 침범하여 심각한 신경계 증상 및 결국 사망을 유발하는, 2기 질환 또는 신경계 기를 결과한다. 상기 질환에 그의 명칭을 부여하는, 수면 주기의 교란은 이 2기의 중요한 특징이다.

현재 수면병의 치료를 위한 4종의 약물이 등록되어 있다. 이들은 티. 브루세이(T. brucei) 아종 및 질환의 단계에 따라 상이한 효능 프로파일을 나타냈다. 1기를 위한 현행 표준 치료는 정맥내 또는 근육내 펜타미딘 (티.비. 감비엔스의 경우), 또는 정맥내 수라민 (티.비. 로데시엔스의 경우)이다. 2기의 경우, 최전선의 치료는 정맥내 멜라소프롤, 단독의 정맥내 에플로르니틴, 또는 니푸르티목스와 조합된 에플로르니틴이다. 경구 니푸르티목스와 조합된 정맥내 멜라소프롤을 또한 사용할 수 있다. 모든 약물은 바람직하지 않은 그리고 일부 경우에 심각한 부작용을 겪는다.

HAT에 대한 보다 안전하며, 보다 효과적인 치료법이 절실히 필요하다.

동물 아프리카 트리파노소마증 (AAT)

동물 트리파노소마증은 동물 아프리카 트리파노소마증 (AAT)으로도 공지되어 있으며 척추동물 비-인간 동물의 질환이다. 인간 아프리카 트리파노소마증 (HAT)은 수면병으로 흔히 공지되어 있다. 동물 트리파노소마증은 트리파노소마 콘고렌세(Trypanosoma congolense), 트리파노소마 비박스(Trypanosoma vivax), 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 시미아에(Trypanosoma simiae), 트리파노소마 고드프레이이(Trypanosoma godfreyi), 트리파노소마 수이스(Trypanosoma suis), 및 트리파노소마 에반시(Trypanosoma evansi)를 포함한, 동물에 병원성인 트리파노솜인 트리파노소마 속의 다양한 기생충 종 및 아종에 의해 유발된다. 동물에 병원성이며 또한 동물 트리파노소마증을 유발하는 추가의, 확인되지 않은 트리파노솜 종 또는 아종이 있을 것으로 생각된다. 트리파노솜은 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae)과에 속하는 원충 기생충이며 대부분의 트리파노솜은 체체 파리에 의해 전파되며 트리파노솜은 동물의 혈액을 감염시킨다. 이에 따라, 감염된 동물은 질환 저장소로서 작용할 수 있으며 그 결과 체체 파리에 의해 영향을 받는 영역에서 질환이 확산될 수 있다. 아프리카에서, 상기 질환은 체체 파리에 의해 영향을 받은 영역에서 가장 흔하며 감염된 체체 또는 다른 감염된 파리에 물려 확산된다. 많은 상이한 동물이 가축, 예컨대 소(cattle), 염소, 돼지, 양 및 낙타를 포함한 동물 트리파노소마증에 감염될 수 있다. 코끼리와 표범을 포함한 야생 동물이 트리파노소마증이 있는 것으로 또한 밝혀졌다. 상이한 기생충이 다양한 범위의 생물에 영향을 미친다. 동물은 트리파노솜과 체체 파리 벡터가 존재하는 곳마다 상기 질환의 위험에 주로 처해 있으며, 아프리카에서는 이 "체체 벨트"가 사하라 사막의 남쪽 가장자리에서 짐바브웨, 앙골라 및 모잠비크에 이르기까지, 위도 15° N 내지 29° S 사이에 있다.

소에서는 상기 질환을 치료하지 않으면 빈번히 치명적이다. 증상은 건강 상태의 상실, 심각한 체중 감소 / 수척, 빈혈 및 열을 포함한다. 동물 트리파노소마증에 대한 현행 치료에 50년이 넘은 이전에 이소메타미듐 클로라이드, 에티듐 브로마이드 및 미디나젠 아세테이트가 도입되었으며 이들은 현재 주요 치료법을 형성한다. 그러나 치탕가(Chitanga) 등에 의해 논의된 바와 같이, 최근에 현재 이용 가능한 치료법에 대한 내성으로 인해 문제가 증가하고 있다 (Chitanga et al., "High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure". PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011, 5, e1454).

상기 질환은 AAT, 나가나 또는 나가나 페스트로 흔히 지칭되는, 사하라 사막 이남의 아프리카에서 특정한 문제이며, 농업에 심각한 영향을 미친다. 가축의 무리가 영향을 받는 영역에서는 육류 및 우유 생산이 상당히 감소될뿐만 아니라 쟁기질과 같은 중요한 작업에 감염된 동물의 사용도 위태롭게 된다. (Bouyer et al. "Community- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattle". Trends in Parasitology, 2013, 29, 519-522).

따라서 동물 트리파노소마증에 의해 영향을 받는 영역에서의 소 농부들, 특히 사하라 사막 이남의 아프리카의 농부들에게 AAT에 대한 개선된 치료법, 근육내 주사에 적합한 개선된 AAT 치료법, 직접 작용 (감염된 동물의 치료) 및/또는 예방적 유용성 (감염되지 않은 동물)을 위한 단일 용량으로 제제화된 근육내 주사에 적합한 개선된 AAT 치료법을 제공하는 것은 경제적으로 큰 이익이 될 것이다.

따라서 새롭고 효과적인 항-동물 트리파노소마증제가 필요하다. 특히, 트리파노소마 콘고렌세, 트리파노소마 비박스, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 시미아에, 트리파노소마 고드프레이이, 트리파노소마 수이스, 및/또는 트리파노소마 에반시 감염에 효과적이거나; 약물 내성 트리파노소마 콘고렌세 및/또는 트리파노소마 비박스에 효과적이거나; 전파-차단 가능성을 가지거나; 제약 또는 수의학적 사용을 위해, 예컨대 근육내 또는 경구 투여를 위해 제제화될 수 있거나; 또는 피하 주사를 위해 제제화될 수 있거나; 또는 추가로, 단일 용량 치료에 사용될 수 있거나; 또는 예방적 치료에 사용될 수 있는, 새로운 항-동물 트리파노소마증제가 필요하다.

WO 2014/151784 및 US 2014/0275119는 기생충에 의해 유발된 질환, 예컨대 리슈마니아증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병의 병리 및/또는 종합적 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 박멸하는데 유용한 특정 이미다조피리미딘 화합물을 개시한다.

WO 2014/151630 및 US 2014/0275013은 기생충에 의해 유발된 질환, 예컨대 리슈마니아증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병의 병리 및/또는 종합적 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 박멸하는데 유용한 특정 화합물을 개시한다.

WO 2015/095477 및 US 2015/175613은 기생충에 의해 유발된 질환, 예컨대 리슈마니아증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병의 병리 및/또는 종합적 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 박멸하는데 유용한 특정 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 개시한다.

US 2008/0039457은 키나제 경로의 조절 이상과 관련된 암 및 기타 질환의 치료에서 유용한 특정 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아진 화합물을 개시한다.

발명의 개요

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다,

상기 식에서,

A₁은 CH이고;

A₂는 CR₁₃ 및 N으로부터 선택되고;

R₁은 C₁-C₆알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 페닐, C₅-C₆헤테로아릴, C_1-C₆알콕시, -OC₃-C₇시클로알킬 및 NR_10aR_10b로부터 선택되고;여기서 C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 페닐, C₅-C₆헤테로아릴 및 -OC₃-C₇시클로알킬은 히드록시, 메톡시, C_1-C₃알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

L₁은 -C(O)- 및 -S(O)_n-으로부터 선택된 링커 기이고, 여기서 n은 1 내지 2를 나타내고;

R₃은 수소, 할로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;

R₄는 수소, 할로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;

R₂는 수소, 할로, Ar, Cy, X, NR_5aR_5b 및-C(O)-R₁₅로부터 선택되고;

Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 및 -L₂-R₇로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

L₂는 결합, -(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -C₂-C₄알케닐-, -OC₂-C₄알케닐-, -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q- 및 -(CH₂)_pC(O)-(CH₂)_q-로부터 선택된 링커 기이고; 여기서 m은 1 내지 4를 나타내고, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4를 나타내고;

R₇은 수소; 히드록시; NR_8aR_8b; 1 또는 2개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된 C₄-C₇헤테로시클로알킬; C₃-C₇시클로알킬; 1개의 NR_14aR_14b 기로 임의로 치환된 C₁-C₆알콕시; 및 할로, 메톡시 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

Cy는 C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₄-C₇헤테로시클로알킬, NR_11aR_11b, =O, -C(O)-R₁₅및 -C(O)O-R₁₅로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

X는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐 및 C₁-C₆알콕시로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로, NR_13aR_13b 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되고;

R_5a는 수소; Ar 및 Cy로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; -C(O)-R₉; -C(O)-OR₉; 및 -SO₂-R₉로부터 선택되고;

R_5b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R_8a및 R_8b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₉는 C₁-C₆알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고;

R_10a 및 R_10b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_11a 및 R_11b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;

R₁₃은 수소, C₁-C₃알킬, -C(O)-C₄-C₇헤테로시클로알킬, -C(O)-C₁-C₃알킬 및 -C(O)-C₃-C₇시클로알킬로부터 선택되고;

R_13a 및 R_13b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_14a 및 R_14b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₅는 C₁-C₆알킬, Ar, C₃-C₇시클로알킬 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 추가적 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 기생충성 질환은 리슈마니아증이다. 한 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 또 다른 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다. 또 다른 실시양태에서, 기생충성 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증이다.

본 발명은 추가로, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 기생충성 질환은 리슈마니아증이다. 한 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 또 다른 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다.

샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방 방법이 추가로 제공된다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 추가 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다.

본 발명은 또한 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다,

상기 식에서,

A₁은 CH이고;

A₂는 CR₁₃ 및 N으로부터 선택되고;

R₁은 C₁-C₆알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 페닐, C₅-C₆헤테로아릴, C_1-C₆알콕시, -OC₃-C₇시클로알킬 및 NR_10aR_10b로부터 선택되고;여기서 C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 페닐, C₅-C₆헤테로아릴 및 -OC₃-C₇시클로알킬은 히드록시, 메톡시, C_1-C₃알킬 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

R₃은 수소, 할로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;

R₄는 수소, 할로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;

R₂는 수소, 할로, Ar, Cy, X 및 NR_5aR_5b로부터 선택되고;

Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 NR_6aR_6b 및 -L₂-R₇로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

L₂는 결합, -(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -C₂-C₄알케닐- 및 -OC₂-C₄알케닐-로부터 선택된 링커 기이고; 여기서 m은 1 내지 4를 나타내고;

R₇은 수소, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₃-C₇시클로알킬, C₁-C₆알콕시, 히드록시 및 NR_8aR_8b로부터 선택되고;

Cy는 C₃-C₇시클로알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 C₁-C₃알킬, C₄-C₇헤테로시클로알킬 및 NR_11aR_11b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;

X는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐 및 C₁-C₆알콕시로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되고;

R_5a는 수소, C₁-C₆알킬, -C(O)-R₉, -C(O)-OR₉ 및 -SO₂-R₉로부터 선택되고;

R_5b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 선택되고;

R_6a 및 R_6b는 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_8a및 R_8b는 수소 및 C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₂는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;

R₁₃은 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인 화학식 (IA)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로, 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (i) 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 추가적 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 요법에 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 인간 또는 수의학적 요법에 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 또한 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다. 따라서, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 한 실시양태에서, 기생충성 질환은 리슈마니아증이다. 또 다른 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 추가 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다. 추가 실시양태에서, 기생충성 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 기생충성 질환은 리슈마니아증이다. 한 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 또 다른 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다. 추가 실시양태에서, 기생충성 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 기생충성 질환은 리슈마니아증이다. 한 실시양태에서, 리슈마니아증은 내장 리슈마니아증이다. 또 다른 실시양태에서, 기생충성 질환은 샤가스병이다. 추가 실시양태에서, 기생충성 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증이다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

제2 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본원에서 "본 발명의 화합물"에 대한 언급은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려고 의도된 것이기 때문에, 그것은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 불순물이 섞인 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 이들 덜 순수한 화합물 제제는 적어도 1%, 보다 적합하게는 적어도 5%, 바람직하게는 10 내지 59%의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하여야 한다.

한 측면에서, 본 발명은 유리 염기 형태인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 관한 것이다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 염은, 제약상 허용되지 않을 수 있지만 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 제약상 허용되는 염 및 염들을 포함한다. 염은 특정 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다.

염의 예는 제약상 허용되는 염이다. 제약상 허용되는 염은 산 부가 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)]을 참조한다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산 예컨대, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 오르토인산, 질산, 인산 또는 황산, 또는 유기산 예컨대, 예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산, 타르타르산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 헥산산 또는 아세틸살리실산과의 산 부가 염을 포함한다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 염산, 브로민화수소산, 오르토인산, 질산, 인산 또는 황산 염의 형태이다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 제약상 허용되는 무기 염기 부가 염의 예는 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 염은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태로 존재할 수 있다.

염은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 용액으로부터의 침전에 이은 여과, 또는 용매의 증발에 의해 형성될 수 있다.

염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시킴으로써, 또는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 또는 계내에서 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

전형적으로, 제약상 허용되는 산 부가 염은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서 적합한 산 (예컨대 브로민화수소산, 염산, 황산, 말레산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 숙신산)과 반응시켜 형성되어 염을 수득할 수 있으며, 이는 통상적으로 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리된다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 또한 N-옥시드로서 제조될 수 있다.

많은 유기 화합물은 이들이 반응하거나 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지되어 있다. 높은 비점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 높은 경향을 갖는 용매 예컨대 물, 에탄올, 이소-프로필 알콜 및 N-메틸 피롤리디논을 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 용매화물은 유리 염기 화합물뿐만 아니라 그의 임의의 염 둘 다의 용매화물을 포괄한다.

본 발명의 특정 화합물은 키랄 원자를 함유하고, 따라서 1종 이상의 (적어도 1종의) 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 입체이성질체로서든지 또는 라세미 변형체를 포함한 그의 혼합물로서든지 간에, 광학 이성질체를 포함한 본 발명의 화합물의 입체이성질체 모두를 포괄한다. 임의의 입체이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 임의의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 임의의 광학 이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 그의 대장체를 함유할 수 있다. 달리 명시 (예를 들어 절대 입체화학이 제시된 경우)되지 않는 한, 적어도 1개의 입체중심을 지니며 따라서 거울상이성질체를 형성할 수 있는 본 발명의 화합물의 경우, 화합물은 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 1:1 혼합물, 즉 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 함유할 수 있다. 이 거울상이성질체의 혼합물은 통상적인 기술 예컨대 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 절대 입체화학이 제시되거나 또는 달리 단일 거울상이성질체로서 기재된 본 발명의 화합물의 이성질체의 경우, 본 발명의 화합물의 상기 이성질체는 한 실시양태에서 적어도 80% e.e.를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 상기 이성질체는 적어도 90% e.e., 예를 들어 적어도 95% e.e.를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 상기 이성질체는 적어도 98% e.e., 예를 들어 적어도 99% e.e.에 상응한다.

본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 가장 열역학적으로 안정한 다형체 형태 또는 형태들이 특히 관심대상이다. 본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 결정질이다.

본 발명의 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광분석법 (IR), 라만 분광분석법, 시차 주사 열량측정 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA) 및 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 통상적인 분석 기술을 사용하여 특성화되고 구별될 수 있다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 동위원소 변형체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어, 방사성 동위원소 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기로부터 유발된 특정 치료 이점 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차에 의해, 예컨대 예시적 방법 또는 하기 실시예에 기재된 제법에 의해 제조될 수 있다.

상기로부터 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 및 그의 염이 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 특정 유도체가 반드시 상기와 같은 약리학적 활성을 지니지는 않지만 투여된 후 신체에서 대사되어 약리학상 활성인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 형성한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 유도체는 본원에서 "전구약물"로서 지칭된다. 따라서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 전구약물의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 유도체의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538] 및 [Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316] 및 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1]에 기재되어 있다.

용어 및 정의

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-C₆알킬"은 적어도 1개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 기 (알킬)를 의미한다. C_1-C₆알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-C₃알킬"은 적어도 1개 및 많아도 3개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. C_1-C₃알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C₂-C₆알케닐"은 적어도 2개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하고 각각이 이중 결합으로서 존재하는 1개 이상의 불포화 위치를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소 기를 의미한다. C₂-C₆알케닐의 예는 에테닐 (CH=CH), 프로페닐 (CH₂-CH=CH), 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-C_2-C₄알케닐-"은, 적어도 2개 및 많아도 4개의 탄소 원자를 함유하고 각각이 이중 결합으로서 존재하는 1개 이상의 불포화 위치를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소 기인, C_2-C₄알켄의 2가 라디칼 (링커 기로서 작용)을 의미한다. -C_2-C₄알케닐-의 예는 -에테닐-, -프로페닐- 및 -이소프로페닐-을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-OC_2-C₄알케닐-"은, C_2-C₄알켄이 본원에 정의된 바와 같은, O-C_2-C₄알켄의 2가 라디칼 (링커 기로서 작용)을 의미하며, 여기서 라디칼 중 하나는 산소 원자 상에 있고 다른 하나의 라디칼은 탄소 원자 중 하나 상에 있다. -OC_2-C₄알케닐-의 예는 -O에테닐-, -O프로페닐- 또는 -O이소프로페닐-을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C₁-C₆알콕시"는 적어도 1개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 OC₁-C₆알킬 기를 의미한다. C₁-C₆알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_3-C₇시클로알킬"은 적어도 3개 및 많아도 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. C_3-C₇시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₇시클로알케닐"은 적어도 5개 및 많아도 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 불포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. C_4-C₇시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-OC_3-C₇시클로알킬"은 -OC_3-C₇시클로알킬 기에 대한 부착 지점을 형성하는 라디칼을 갖는 산소 원자에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C_3-C₇시클로알킬 기를 의미한다. -OC_3-C₇시클로알킬 기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 포함한다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_4-C₇헤테로시클로알킬"은 적어도 4개 및 많아도 7개의 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 고리를 의미한다. C_4-C₇헤테로시클로알킬 기의 예는, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 디옥세파닐, 아제파닐, 옥세파닐 및 디아제파닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₇헤테로시클로알케닐"은 적어도 5개 및 많아도 7개의 원자를 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 불포화 고리를 의미한다. C₅-C₇헤테로시클로알케닐 기의 예는 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 피롤리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피니, 디옥세피닐, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴 및 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₆헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 5 또는 6개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다. C_5-C₆헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (IA)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-C₆알킬"은 적어도 1개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 기 (알킬)를 의미한다. C_1-C₆알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-C₃알킬"은 적어도 1개 및 많아도 3개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. C_1-C₃알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C₂-C₆알케닐"은 적어도 2개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하고 각각이 이중 결합으로서 존재하는 1개 이상의 (적어도 1개의) 불포화 위치를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소 기를 의미한다. C₂-C₆알케닐의 예는 에테닐 (-CH=CH-), 프로페닐 (-CH₂-CH=CH-), 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-C_2-C₄알케닐-"은, 적어도 2개 및 많아도 4개의 탄소 원자를 함유하고 각각이 이중 결합으로서 존재하는 1개 이상의 (적어도 1개의) 불포화 위치를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소 기인, C_2-C₄알켄의 2가 라디칼 (링커 기로서 작용)을 의미한다. -C_2-C₄알케닐-의 예는 -에테닐-, -프로페닐- 및 -이소프로페닐-을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-OC_2-C₄알케닐-"은, C_2-C₄알켄이 본원에 정의된 바와 같은, O-C_2-C₄알켄의 2가 라디칼 (링커 기로서 작용)을 의미하며, 여기서 라디칼 중 하나는 산소 원자 상에 있고 다른 하나의 라디칼은 탄소 원자 중 하나 상에 있다. -OC_2-C₄알케닐-의 예는 -O에테닐-, -O프로페닐- 또는 -O이소프로페닐-을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C₁-C₆알콕시"는 적어도 1개 및 많아도 6개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 OC₁-C₆알킬 기를 의미한다. C₁-C₆알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_3-C₇시클로알킬"은 적어도 3개 및 많아도 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. C_3-C₇시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₇시클로알케닐"은 적어도 5개 및 많아도 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 불포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. C_4-C₇시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "-OC_3-C₇시클로알킬"은 -OC_3-C₇시클로알킬 기에 대한 부착 지점을 형성하는 라디칼을 갖는 산소 원자에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C_3-C₇시클로알킬 기를 의미한다. -OC_3-C₇시클로알킬 기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 포함한다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_4-C₇헤테로시클로알킬은 적어도 4개 및 많아도 7개의 고리 원자를 함유하고, 여기서 고리 원자의 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 포화 고리를 의미한다. C_4-C₇헤테로시클로알킬 기의 예는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 디옥세파닐, 아제파닐, 옥세파닐 및 디아제파닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₇헤테로시클로알케닐"은 적어도 5개 및 많아도 7개의 고리 원자를 함유하고, 여기서 고리 원자의 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 비-방향족 불포화 고리를 의미한다. C₅-C₇헤테로시클로알케닐 기의 예는 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 피롤리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피니, 디옥세피닐, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴 및 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-C₆헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 고리 원자의 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 방향족 고리를 지칭한다. C_5-C₆헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화학식 (I)에 대해 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불포화"는 1개 이상의 (적어도 1개의) 이중 결합을 갖는 것을 의미한다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, A₂는 N이다. 또 다른 측면에서, A₂는 CR₁₃이다. 또 다른 측면에서, A₂는 CH이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁은 1개의 C_1-C₃알킬로 또는 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 C₄-C₇헤테로시클로알킬이다. 한 측면에서, R1은 각각이 1개의 메틸로 또는 1 또는 2개의 플루오로 임의로 치환된, 피롤리디닐, 옥사졸릴 또는 아제티딜이다. 한 측면에서, R1은 피롤리디닐, 디플루오로아제티디닐, 또는 디플루오로피롤리디닐이다. 또 다른 측면에서, R₁은 피롤리디닐이다. 또 다른 측면에서, R₁은 1-피롤리디닐이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, L₁은 -C(O)- 및 -S(O)_n-로부터 선택되며; 여기서 n은 2를 나타낸다. 또 다른 측면에서, L₁은 -C(O)-이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 실시양태에서, L₁-R₁은

이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₃은 수소, 할로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₃은 수소 또는 할로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 할로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 플루오로 또는 클로로이다. 추가 측면에서, R₃은 플루오로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 수소이다. 추가 측면에서, R₃은 수소 또는 플루오로이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₄는 수소, 할로 또는 메틸이다. 또 다른 측면에서, R₄는 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₃은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되고, R₄는 수소이거나; R₄는 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되고, R₃은 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 수소, 할로, Ar, Cy 및 X로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₂는 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 할로이다. 또 다른 측면에서, R₂는 플루오로 또는 클로로이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 Ar이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 및 -L₂-R₇로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -L₂-R₇인 1개의 기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar은 비치환 페닐이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 C₅-C₆헤테로아릴이다. 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 2-피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 3-피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 4-피리딜이다. 본 발명의 한 측면에서, Ar은 비치환 C₅-C₆헤테로아릴이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, L₂는 결합, -(CH₂)_m- 및 -O(CH₂)_m-으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 4를 나타낸다. 또 다른 측면에서, L₂는 결합이다. 또 다른 측면에서, L₂는 -(CH₂)_m-이다. 추가 측면에서, L₂는 C₂-C₄알케닐-이다. 한 측면에서, m은 1 내지 3을 나타낸다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₇은 수소, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 및 C₁-C₆알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₇은 수소이다. 또 다른 측면에서, R₇은 C₄-C₇헤테로시클로알킬, 예를 들어 모르폴리닐이다. 또 다른 측면에서, R₇은 C₁-C₆알콕시, 예를 들어 메톡시이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 Cy이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 C₄-C₇헤테로시클로알킬 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 C₄-C₇헤테로시클로알킬 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, =O, -C(O)-R₁₅및 -C(O)O-R₁₅로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, Cy는 C₄-C₇헤테로시클로알킬, 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₃알킬 기로, 예를 들어 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 임의로 치환된 C₄-C₇헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, Cy는 비치환 C₄-C₇헤테로시클로알킬이다. 한 측면에서, Cy는 모르폴리닐이다. 또 다른 측면에서, Cy는 4-모르폴리닐이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 임의로 치환된 C₅-C₇헤테로시클로알케닐이다. 또 다른 측면에서, Cy는 비치환 C₄-C₇헤테로시클로알케닐이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 X이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 C₁-C₆알킬 및 C₂-C₆알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, X는 C₁-C₆알킬 및 C₂-C₆알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1개의 히드록시 기로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되는 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되는 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 -CH₂-이다. 화학식 (I)에 관하여, 한 측면에서, X는 각각이 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 임의로 치환되는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 -CH₂-이다. 또 다른 측면에서, X는 비치환 C₁-C₆알킬이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 임의로 치환된 C₂-C₆알케닐이다. 또 다른 측면에서, X는 1개의 히드록시 기로 치환된 C₂-C₆알케닐이다. 또 다른 측면에서, X는 비치환 C₂-C₆알케닐이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_5a는 수소 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_5b는 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_8a및 R_8b는 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₉는 C₁-C₆알킬이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_10a 및 R_10b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_11a 및 R_11b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₂는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₂는 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₃은 수소, C₁-C₃알킬 및 -C(O)-C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₃은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₃은 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₂는 수소이고 R₁₃은 수소 및 C₁-C₃알킬로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₂는 수소이고 R₁₃은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₂는 메틸이고 및 R₁₃은 수소이다.

화학식 (I)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₅는 C₁-C₆알킬이다.

본 발명의 한 측면에서,

A₁은 CH이고;

A₂는 CR₁₃ 및 N으로부터 선택되고;

R₁은 1개의 메틸 또는 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 C₄-C₇헤테로시클로알킬이고;

L₁은 -C(O)-이고;

R₃은 수소 및 할로로부터 선택되고;

R₄는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;

R₂는 수소, 할로, Ar, Cy 및 X로부터 선택되고;

Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 및 -L₂-R₇로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고;

L₂는 -(CH₂)_m- 및 -O(CH₂)_m-로부터 선택된 링커 기이고, 여기서 m은 1을 나타내고;

R₇은 수소이고;

Cy는 메틸, 메톡시, -C(O)-R₁₅및 -C(O)O-R₁₅로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 C₄-C₇헤테로시클로알킬이고;

X는 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 임의로 치환되는 C₁-C₆알킬이고;

R₁₂는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;

R₁₃은 수소, C₁-C₃알킬, 및 -C(O)-C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 선택되고;

R₁₅는 C₁-C₆알킬인

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.

본 발명의 한 측면에서,

A₁은 CH이고;

A₂는 CH이고;

R₁은 C₄-C₇헤테로시클로알킬이고;

L₁은 -C(O)-이고;

R₃은 할로이고;

R₄는 수소이고;

R₂는 C₄-C₇헤테로시클로알킬이고;

R₁₂는 수소인

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:

N-(3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(7-브로모이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(5-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(5-에틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-이소부틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-이소프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

(R)-3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

(S)-3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

3,3-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;

3,3-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(2-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

(R)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

(S)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

(R)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

(S)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;

tert-부틸 4-(7-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;

N-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(6-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(모르폴린-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카르복스아미드;

(S)-N-(4-플루오로-3-(3-(2-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸모르폴린-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

tert-부틸 3-(7-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트;

N-(4-플루오로-3-(3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(2,4-디플루오로-5-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(3-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(5-(피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드; 및

N-(3-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

또는 그의 염.

N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드; 및

또는 그의 염.

N-(3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드; 및

또는 그의 염.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 염이다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드이다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은

또는 그의 염이다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은

이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, A₂는 N이다. 또 다른 측면에서, A₂는 CR₁₃이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁은 C₄-C₆헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, R₁은 피롤리디닐이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, L₁은 -C(O)- 및 -S(O)_n-로부터 선택되고; 여기서 n은 2를 나타낸다. 또 다른 측면에서, L₁은 -C(O)-이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₃은 수소 또는 할로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 할로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 플루오로 또는 클로로이다. 추가 측면에서, R₃은 플루오로이다. 또 다른 측면에서, R₃은 수소이다. 추가 측면에서, R₃ 은 수소 또는 플루오로이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₄는 수소이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 수소이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 할로이다. 또 다른 측면에서, R₂는 플루오로 또는 클로로이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 NR_5aR_5b이다_.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 Ar이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 NR_6aR_6b 및 -L₂-R₇로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 NR_6aR_6b인 1개의 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 페닐 및 C₅-C₆헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -L₂-R₇인 1개의 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 측면에서, Ar은 비치환 페닐이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 C₅-C₆헤테로아릴이다. 한 측면에서, Ar은 임의로 치환된 피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 2-피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 3-피리딜이다. 또 다른 측면에서, Ar은 임의로 치환된 4-피리딜이다. 본 발명의 한 측면에서, Ar은 비치환 C₅-C₆헤테로아릴이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, L₂는 결합, -(CH₂)_m- 및 -O(CH₂)_m-로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 4를 나타낸다. 또 다른 측면에서, L₂는 결합이다. 또 다른 측면에서, L₂는 -(CH₂)_m-이다. 추가 측면에서, L₂는 C₂-C₄알케닐-이다. 한 측면에서, m은 1 내지 3을 나타낸다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₇은 수소, C₄-C₇헤테로시클로알킬, 및 C₁-C₆알콕시로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₇은 수소이다. 또 다른 측면에서, R₇은 C₄-C₇헤테로시클로알킬, 예를 들어 모르폴리닐이다. 또 다른 측면에서, R₇은 C₁-C₆알콕시, 예를 들어 메톡시이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 Cy이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 C₄-C₇헤테로시클로알킬 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 C₄-C₇헤테로시클로알킬 및 C₅-C₇헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₃알킬 기로, 예를 들어 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 임의로 치환된 C₄-C₇헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, Cy는 비치환 C₄-C₇헤테로시클로알킬이다. 한 측면에서, Cy는 모르폴리닐이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, Cy는 임의로 치환된 C₅-C₇헤테로시클로알케닐이다. 또 다른 측면에서, Cy는 비치환 C₄-C₇헤테로시클로알케닐이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₂는 X이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 C₁-C₆알킬 및 C₂-C₆알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, X는 C₁-C₆알킬 및 C₂-C₆알케닐로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록시, 메톡시, 할로 및 C₄-C₇헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C₄-C₇헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1개의 히드록시 기로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되는 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 또 다른 측면에서, X는 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기로 임의로 치환되는 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 -CH₂-이다.

화학식 (IA)에 관하여, 한 측면에서, X는 각각이 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 임의로 치환되는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 1개의 C₄-C₇헤테로시클로알킬 기로 치환된 -CH₂-이다. 또 다른 측면에서, X는 비치환 C₁-C₆알킬이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, X는 임의로 치환된 C₂-C₆알케닐이다. 또 다른 측면에서, X는 1개의 히드록시 기로 치환된 C₂-C₆알케닐이다. 또 다른 측면에서, X는 비치환 C₂-C₆알케닐이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_5a는 수소 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_5b는 수소이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_6a 및 R_6b는 C₁-C₃알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, R_6a 및 R_6b는 둘 다 메틸이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_8a및 R_8b는 C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₉는 C₁-C₆알킬이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_10a 및 R_10b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R_11a 및 R_11b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₂는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₂는 수소이다.

화학식 (IA)에 관하여, 본 발명의 한 측면에서, R₁₃은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R₁₃은 수소이다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:

N-(4-플루오로-3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

N-(3-(3-모르폴리노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;

또는 그의 염.

화합물 제법

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 및 그의 염은, 이하에 기재된 방법론에 의해 제조될 수 있으며, 본 발명의 추가 측면을 구성한다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 일반적 절차는 반응식 1 내지 3에 요약되며, 실시예에 예시된다.

<반응식 1>

A₁이 CH이고 A₂가 CR₁₃인 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물인 화학식 (Ia)의 화합물은 반응식 1에서의 절차에 따라 제조할 수 있다.

R₂가 Ar, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇헤테로시클로알케닐, NR_5aR_5b 또는 X인 화학식 (Ia)의 화합물은,R₂가 브로모인 화학식 (Ia)의 화합물을, R₂-Y (여기서 R₂는 Ar, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇헤테로시클로알케닐 NR_5aR_5b 또는 X이고, Y는 수소 또는 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 테트라플루오로보레이트이다)와 반응시켜 수득할 수 있다.

예를 들어, R₂-Y가 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘 (Y는 수소이다)인 경우, 반응은 초음파 처리에 의해 또는 마이크로파 하에 수행할 수 있다.

예를 들어, R₂-Y가 HNR_5aR_5b인 경우, 반응은, 팔라듐 작용제 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 및 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 적합한 리간드, 예를 들어 팔라듐(ii) 펜에틸아민 클로라이드의 존재하에 커플링 반응을 사용하여 수행할 수 있다.

예를 들어, R₂-Y가 X-H인 경우, R₂가 브로모인 화합물 (Ia)와의 반응은, 적합한 팔라듐 작용제, 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 커플링 반응에 의해 수행할 수 있다.

또 다른 대안으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 8의 화합물을 R₁(L₁)Cl (여기서 L₁ 및 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)과, 적합한 용매, 예컨대 DCM:피리딘 (여기서 피리딘은 공용매일 뿐만 아니라 염기이다) 중 적합한 염기의 존재하에, 또는 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 염기 예컨대 Et₃N을 사용하여 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

예를 들어, R₁(L₁)Cl이 R₁C(O)Cl (여기서 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)인 경우, 반응은 승온에서 적합한 용매 예컨대 DCM 중, 적합한 염기 예컨대 피리딘 중 디메틸아미노피리딘 중에서 수행할 수 있거나, 대안으로 화합물 8을 적합한 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 트리포스겐과 반응시킨 후에 R₁-H, 예를 들어 피롤리딘과, 적합한 염기 예컨대 Et₃N의 존재하에 반응시킬 수 있다.

R₁(L₁)Cl은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 R₁C(O)OH로부터 제조할 수 있는데, 이 또한 상업적으로 이용 가능하거나 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 8의 화합물은 R₂가 수소, 할로, Ar, Cy, NR_5aR_5b, C₁-C₆알킬, 또는 C₁-C₆알콕시로부터 선택되고; R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물로부터, 적합한 환원제를 사용하여 화합물 7의 니트로 기를 아민 기로 환원시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 7은 승온하에, 적합한 용매 예컨대 EtOH 및 물 중 염화암모늄 중 철과 반응시킬 수 있다.

대안으로, 화학식 8의 화합물은 적합한 시약과, R₁, R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물 사이의 고리화 반응에 의해, 화합물 15로부터 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 화학식 7의 화합물의 제조와 유사한 공정으로 제조할 수 있다.

화학식 7의 화합물은 적합한 시약과, R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 사이의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R₂가 Ar인 경우, 시약은 적합한 용매 예컨대 DCE 또는 아세토니트릴의 존재하에, ArCH(Br)C(O)H일 수 있으며, 여기서 Ar은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다. R₂가 N-연결된Cy인 경우 시약은, 적합한 촉매 예컨대 금속 할라이드, 예를 들어 브로민화아연의 존재하에, [(N-연결된Cy)(Bt)CH-]₂일 수 있으며, 여기서 N-연결된Cy는 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 Cy이고 여기서 Cy는 분자의 나머지 부분에 연결되는 질소 원자를 함유한다.

화학식 4의 화합물은, 승온하에, 적합한 용매 예컨대 디옥산 중 적합한 염기 예컨대 NaHCO₃및 적합한 촉매 예컨대 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄의 존재하에,R₁₂가 수소 및 메틸로부터 선택되고 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 3a의 화합물과, R₃이 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고, R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되는 화학식 3b의 화합물 사이의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.

화학식 3a 및 3b의 화합물은, 예를 들어 알드리치(ALDRICH)로부터 구매할 수 있거나, 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다.

추가 대안으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 적합한 시약과, R₁, R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 15의 화합물 사이의 고리화 반응에 의해서 일 수 있다. 예를 들어, R₂가 Ar인 경우, 시약은 적합한 용매 예컨대 DCE 또는 아세토니트릴의 존재하에 ArCH(Br)C(O)H일 수 있으며, 여기서 Ar은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다. R₂가 N-연결된Cy인 경우 시약은, 적합한 촉매 예컨대 금속 할라이드, 예를 들어 브로민화아연의 존재하에, [(N-연결된Cy)(Bt)CH-]₂일 수 있으며, 여기서 N-연결된Cy는 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 Cy이고 여기서 Cy는 분자의 나머지 부분에 연결되는 질소 원자를 함유한다.

화학식 15의 화합물은 R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 R₁(L₁)Cl (여기서 L₁ 및 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)과, 적합한 용매, 예컨대 DCM:피리딘 (여기서 피리딘은 공용매일 뿐만 아니라 염기이다) 중 적합한 염기의 존재하에, 또는 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 염기 예컨대 Et₃N을 사용하여 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

예를 들어, R₁(L₁)Cl이 R₁C(O)Cl (여기서 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)인 경우, 반응은 승온에서 적합한 용매 예컨대 DCM 중, 적합한 염기 예컨대 피리딘 중 디메틸아미노피리딘 중에서 수행할 수 있거나, 대안으로 화합물 14를 적합한 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 트리포스겐과 반응시킨 후에 R₁-H, 예를 들어 피롤리딘과, 적합한 염기 예컨대 Et₃N의 존재하에 반응시킬 수 있다.

화학식 14의 화합물은 R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물로부터, 적합한 환원제를 사용하여 화합물 4의 니트로 기를 아민 기로 환원시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 4는 승온하에, 적합한 용매 예컨대 물, 1,4-디옥산 및 EtOH의 혼합물 중 염화암모늄 중 철과 반응시킬 수 있다.

대안으로, 화학식 15의 화합물은, 승온하에, 적합한 용매 예컨대 디옥산 중 적합한 염기 예컨대 Na₂CO₃및 적합한 촉매 예컨대 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄의 존재하에,R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 3a의 화합물과, R₃, R₄, L₁, 및 R₁이 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 BB의 보레이트 에스테르 사이의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.

화학식 BB의 화합물은, 승온하에, 적합한 용매 예컨대 디옥산 중, 적합한 촉매 예컨대 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd₂(dba)₃, 및 리간드 예컨대 XPhos, 적합한 염기 예컨대 KOAc의 존재하에, 화학식 CC의 화합물로부터 보릴화 절차에 의해 제조할 수 있다.

화학식 CC의 화합물은, 표준 우레아 제조 조건, 예컨대 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에, 용매로서 DCM을 사용하여, 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시킨 후에, 예를 들어 RT에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM을 사용하여 상응하는 R₁과 반응시키는 것에 의해, R₃ 및 R₄가화학식 (I)에 대해 정의된 바와 동일한 화학식 DD의 화합물로부터 수득할 수 있다.

화학식 3a의 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다.

<반응식 1a>

화학식 15의 화합물은 대안으로, R₁, R₃ 및 R₄가 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 B의 화합물과, 화학식 C의 화합물 (구아니딘 카르보네이트) 사이의 고리화 반응에 의해, 혼합물을 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 중 적합한 염기, 예를 들어 MeONa의 존재하에 가열하여 제조할 수 있다. 화학식 C의 화합물 (구아니딘 카르보네이트)은 시약뿐만 아니라 염기로서도 작용할 수 있다. 바람직하게는, 구아니딘 카르보네이트 (화학식 C)는 시약뿐만 아니라 염기로서도 작용하며, 용매는 에탄올이고, 반응물을 밤새 80℃로 가열한다.

화학식 B의 화합물은, 엔아민 형성 반응에 의해, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 대한 공급원으로서 DMF-DMA를 사용하여, R₁, R₃ 및 R₄가 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 A의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 A의 화합물은, 표준 우레아 제조 조건, 예컨대 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에, 용매로서 DCM을 사용하여, 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시킨 후에, 예를 들어 RT에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM을 사용하여 상응하는 R₁과 반응시키는 것에 의해, R₃ 및 R₄가화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 동일한 화학식 34의 화합물로부터 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 R₁-C(O)Cl의 화합물을 피리딘/DCM 중 DMAP 및 화학식 34의 화합물의 냉각된 용액에 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열한다.

<반응식 2>

A₁이 CH이고, A₂가 N이고, R₂가 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 Ar이고, R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, R₁₂는 수소 및 메틸로부터 선택되고, R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물인 화학식 (Ic-i)의 화합물은 반응식 2에서의 절차에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (Ic-i)의 화합물은, 적합한 시약을 사용하여 R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고 R₁₂가 수소 및 메틸로부터 선택되고, Ar이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 29의 화합물의 아민 기로 니트로기를 환원시킨 후에 적합한 시약과 반응시켜 L₁-R₁ 기 (여기서 L₁ 및 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)를 도입하도록 함으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 29의 화합물은 승온하에, 적합한 용매 예컨대 물 중 염화암모늄 중 철과 반응시킬 수 있다. 그 후에 이를 R₁(L₁)Cl (L₁ 및 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)과 적합한 용매, 예컨대 DCM:피리딘 (여기서 피리딘은 공용매일 뿐만 아니라 염기이다) 중 적합한 염기의 존재하에, 또는 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 염기 예컨대 Et₃N을 사용하여 반응시킬 수 있다.

예를 들어, R₁(L₁)Cl이 R₁C(O)Cl (여기서 R₁은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다)인 경우, 반응은 승온에서 적합한 용매 예컨대 DCM 중, 적합한 염기 예컨대 피리딘 중 디메틸아민피리미딘 중에서 수행할 수 있거나, 대안으로 화합물을 적합한 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 트리포스겐과 반응시킨 후에 R₁-H, 예를 들어 피롤리딘과, 적합한 염기 예컨대 Et₃N의 존재하에 반응시킬 수 있다.

화학식 29의 화합물은 R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고 R₁₂가 수소 및 메틸로부터 선택되는 화학식 27의 화합물과, 화합물 R₂-Y 사이의 커플링 반응으로부터 수득할 수 있다.

R₂가 Ar, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇헤테로시클로알케닐, NR_5aR_5b 또는 X인 화학식 29의 화합물은,화학식 27의 화합물을, R₂-Y (여기서 R₂는 Ar, C₄-C₇헤테로시클로알킬, C₅-C₇헤테로시클로알케닐 NR_5aR_5b 또는 X이고, Y는 수소 또는 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 테트라플루오로보레이트이다)와 반응시켜 수득할 수 있다.

예를 들어, R₂-Y가 Ar-보론산 에스테르인 경우, 반응은 승온하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 및 물 중 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨과 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 실시할 수 있다.

예를 들어, R₂-Y가 X-H인 경우, 화학식 27의 화합물과의 반응은, 적합한 팔라듐 작용제, 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 커플링 반응에 의해 수행할 수 있다.

화학식 27의 화합물은, 화학식 26의 화합물을 촉매 예컨대 아세트산나트륨의 존재하에 적합한 브로민화 시약 예컨대 아세트산 중의 브로민으로 처리하거나, 또는 원하는 경우, 적합한 염소화제, 또는 아이오딘화제로 유사하게 처리함으로써, R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고 R₁₂가 수소 및 메틸인 화학식 26의 화합물로부터 수득할 수 있다.

화학식 26의 화합물은 R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고 R₁₂가 수소 및 메틸로부터 선택되는 화학식 24의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 24의 화합물은 승온하에, 적합한 용매 예컨대 에탄올 중 적합한 산 예컨대 HBr의 존재하에 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (화합물 25)과 반응시킬 수 있다.

R₁₂가 수소인 화학식 24의 화합물은, R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 화학식 22의 화합물과, 화합물 23의 반응에 의해 수득할 수 있다.

화학식 22의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 표준 절차에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, R₃ 또는 R₄가 브로모, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되는 화학식 22의 화합물은 화학식 22a의 화합물로부터, 문헌 [K., Shoji et al. Bull.Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667]에 따른 디브로민화 반응에 의해 제조할 수 있다.

R₁₂가 메틸인 화학식 24의 화합물은 R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 화학식 A의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화합물 23은, 예를 들어 문헌 [Jonge, I. de et al., Australian Journal of Chemistry, 1987, 40 (12), 1979 - 1988]에 기재된 바와 같이, 적합한 용매, 예를 들어 EtOH 및 물 중에서 화학식 A의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 A의 화합물은, 예를 들어 화학식 Z의 화합물을, 예를 들어 문헌 [Bera, J.K. et al, Journal of the American Chemical Society, 2014, 136 (40), 13987-13990]에 기재된 바와 같이, 적합한 용매 예컨대 물 및 아세토니트릴 중 촉매 예컨대 C₃₁H₂₉Br₂N₃Ru*CH₂Cl₂의 존재하에과아이오딘화나트륨으로 처리함으로써, R₃ 및 R₄가 수소, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 화학식 Z의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 Z의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다.

<반응식 3>

A₁이 CH이고, A₂가 N이고, R₂, R₃, R₄, R₁₂ 및 R₁₃이 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물인 화학식 (Ic-ii)의 화합물은 반응식 3에서의 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 3은 반응식 2의 것들과 본질적으로 동일한 합성 단계를 다른 순서로 도시하고, 따라서 유사한 반응 조건이 반응식 2에 개략적으로 서술한 바와 같은 반응식 3의 동등한 합성 단계들 각각에 사용될 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

R₁₂가 할로인 화학식 32의 화합물은 R₁₂가 수소인 화학식 32의 화합물의 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R₁₂가 Br인 화학식 32의 화합물을 제조하기 위하여, 브로민화 반응을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중, 브로민화제, 예컨대 N-브로모숙신아미드를 사용하여 수행할 수 있다.

본원에 기재된 합성 경로에 사용될 수 있는 보호기의 예 및 그를 제거하기 위한 수단은 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006]에서 찾을 수 있고 이는 이러한 절차에 관한 것이므로 본원에 참조로 포함된다.

임의의 상기 기재된 반응 또는 방법을 위해, 통상적인 가열 및 냉각 방법, 예를 들어 각각 온도-조절 오일-조 또는 온도-조절 핫-블록, 및 얼음/염 조 또는 드라이 아이스/아세톤 조가 사용될 수 있다. 통상적인 단리 방법, 예를 들어 수성 또는 비-수성 용매로부터 또는 그 내로의 추출이 사용될 수 있다. 유기 용매, 용액 또는 추출물의 통상적인 건조 방법, 예컨대 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨과의 진탕 또는 소수성 프릿으로의 통과가 사용될 수 있다. 통상적인 정제 방법, 예를 들어 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피가 필요에 따라 사용될 수 있다. 결정화가 통상적인 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올, 또는 그의 수성 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 구체적 반응 시간 및 온도가 반응-모니터링 기술, 예를 들어 박층 크로마토그래피 및 LC-MS에 의해 전형적으로 결정될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

본 발명의 화합물의 개별 이성질체 형태는 통상적인 절차 예컨대 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화 또는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (키랄 HPLC)를 사용하여 개별 이성질체로서 제조될 수 있다.

화합물의 절대 입체화학은 통상적인 방법, 예컨대 X선 결정학을 사용하여 결정될 수 있다.

사용 방법

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 치료에 대한 언급이 확립된 병태의 치료를 지칭한다는 것을 인지할 것이다. 그러나, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 병태에 따라, 또한 특정 질환의 예방 (예방법)에 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 질환의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 질환의 치료가 제공된다. 추가 실시양태에서, 질환의 예방이 제공된다.

따라서 본 발명의 추가 측면으로서 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 요법에 사용되는 경우, 이것은 활성 치료제로서 사용되는 것으로 인지될 것이다.

따라서 또한, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 추가로, 샤가스병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 리슈마니아증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

추가로, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한, 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한, 샤가스병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

추가로, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 샤가스병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 샤가스병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

따라서 또한, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 추가로, 샤가스병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 추가로, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 추가로, 리슈마니아증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 추가로, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

추가로, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 샤가스병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가로, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

추가로, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 샤가스병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 샤가스병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 추가로, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 내장 리슈마니아증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

조성물 및 제제

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 벌크 물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 제약 제제 중에 활성 성분을, 예를 들어 그 작용제가 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 관하여 선택된 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 존재하도록 제공하는 것이 통상적으로 바람직하다.

용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 초과의 담체의 조합물을 함유할 수 있다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은, 특히 주사액을 위한 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다. 제약 담체의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실시와 관련하여 선택될 수 있다. 제약 조성물은 담체 이외에 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 어구 "제약상 허용되는"은 일반적으로 생리학상 허용되고 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우에 전형적으로 부적당한 반응을 일으키지 않는 염, 분자 물질 및 조성물의 다른 성분을 지칭한다. 적합하게는, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 것, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 교재, 예를 들어 문헌 [International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, 2011 Edition]에 열거된 것을 의미한다.

"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 달리 결코 바람직하지 않은 것이 아닌, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본 출원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.

본 발명의 화합물은 항박테리아제, 예컨대 항결핵제의 제제화, 또는 항말라리아제의 제제화와 유사하게, 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 임의의 편리한 방식으로 투여되도록 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.

본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 치료 유효량은 대상체의 연령 및 일반적 생리학적 상태, 사용된 투여 경로 및 제약 제제에 좌우될 것이다. 치료 용량은 일반적으로 약 1 내지 2000 mg/일, 예를 들어 약 500 내지 2000 mg/일일 것이다. 인간 치료를 위해 사용되는 1일 용량은 1 내지 2000 mg 범위일 것이며, 이는 예를 들어 투여 경로 및 대상체의 상태에 따라 1일 1 또는 2회 용량으로 투여될 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에, 각각의 단위는 1 mg 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 형태가 정제인 경우에, 정제의 총 중량은 적합하게는 1000 mg 이하이다.

일반적으로, 동물에 대한 적합한 용량은 하루에 약 0.01 내지 약 50 15 mg/kg의 체중의 범위일 것이다. 상기 화합물은 단위 투여 형태로 편리하게 투여되며; 예를 들어 0.01 내지 50 mg/kg의 활성 성분을 함유한다. 이들 투여량은 약 20 kg 내지 1500 kg, 보다 특히 600 kg 내지 800 kg의 체중을 갖는 평균 암소를 기준으로 한다.

본 발명은 추가로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 더 추가로, a) 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, a) N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 경구, 비경구, 경피, 흡입, 설하, 국소, 이식, 비강 또는 경장 투여되는 (또는 달리 점막 투여되는) 현탁액, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있으며, 이는 1종 이상의 (적어도 1종의) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 한 측면에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물은 인간을 포함한 포유동물에서 경구 사용을 위해 적합화된 형태의 것들을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 경구 사용을 위해 적합화된 형태의 것들을 포함하며, 인간을 포함한 포유동물에서 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어-방출 적용을 위해 투여될 수 있다.

조성물은 임의의 편리한 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 기생충성 질환, 예를 들어 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 또는 리슈마니아증, 특히 내장 리슈마니아증의 치료의 경우, 조성물은 경구 사용을 위한 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 에어로졸 또는 액체 제제의 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 제공 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 통상적 제약 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 조성물 중에 단독 치료제일 수 있거나, 제제 중에 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제와 조합되어 존재할 수 있다.

따라서 본 발명은 추가 측면에서, (a) 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 적어도 1종의 추가적 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 조합물은 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 한 측면에서 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

이러한 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제의 예는 밀테포신, 파로모마이신, 소듐 스티보글루코네이트, 메글루민 안티모니에이트, 암포테리신 B 데옥시콜레이트 또는 리포솜 암포테리신 B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항리슈마니아제이다. 경구 치료를 위한 본 발명의 한 측면에서 추가적 치료제는 밀테포신이다. 이러한 화학요법은 바람직한 약물 조합물을 사용하여 치료하는 의사의 판단에 의해 결정된다. 상기 언급된 것에 이외에, 임상 연구로부터 나타나는 향후 항리슈마니아 치료제가 또한 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물과의 조합물 중에 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제로서 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제, 예컨대 항기생충제, 항-AIDS 또는 항-HIV 작용제, 또는 항-TB 작용제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

추가 측면에서, 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제는, 예를 들어 포유동물에서 기생충성 질환의 치료에 유용한 작용제, 치료 백신, 항-TB 작용제 또는 HIV / AIDS의 치료를 위한 작용제이다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가적 치료제(들)는 조합되어 두 작용제를 포함한 단일 제약 조성물로의 동시 투여에 의해 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 각각 작용제 중 1종을 포함하는 개별 제약 조성물로 개별적으로 순차적 방식으로 투여될 수 있으며, 여기서 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 먼저 투여되고 다른 작용제가 두번째로 투여되는 것 및 그 반대의 경우이다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 (예를 들어 동시에) 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 작용제의 투여 후 수분 내지 수십분 후에 다른 작용제의 투여, 및 제1 작용제의 투여 후 수시간 내지 수일 후에 다른 작용제의 투여가 본 발명의 범주 내에 있으며, 여기서 시간 경과는 제한되지 않는다. 예를 들어, 한 작용제가 1일 1회 투여될 수 있고 다른 하나의 작용제가 1일 2 또는 3회 투여될 수 있거나, 한 작용제가 1주 1회 투여될 수 있고 다른 하나의 작용제가 1일 1회 투여될 수 있다.

투여가 순차적인 경우, 본 발명의 화합물 또는 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시인 경우에, 조합물은 동일하거나 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제제 중에 조합되는 경우, 화합물 및 작용제는 서로에 대해 및 제제의 다른 성분과 안정적이고 상용성이어야 하는 것으로 인지될 것이다. 개별적으로 제제화되는 경우, 이들은 편리하게는 이러한 화합물에 대해 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.

치료 요법 동안, 조합물의 각각의 작용제의 투여가 1회 이상 (적어도 1회) 반복될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

더욱이, 작용제는 동일하거나 상이한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들어 한 작용제는 국소로 투여될 수 있고 다른 하나의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 적합하게는, 두 작용제는 경구로 투여된다.

조합물은 조합 키트로서 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합 키트" 또는 "부분들의 키트"는 본 발명에 따라 조합물을 투여하는데 사용되는 제약 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 조합 키트는 작용제를 단일 제약 조성물, 예컨대 정제로, 또는 개별 제약 조성물로 함유할 수 있다. 작용제가 동시에 투여되지 않는 경우에, 조합 키트는 각각의 작용제를 단일 패키지 내의 개별 제약 조성물로 또는 개별 패키지 내의 개별 제약 조성물로 함유할 것이다. 조합 키트에는 또한 지침서, 예컨대 투여량 및 투여 지침서가 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침서는, 예를 들어 약물 제품 라벨에 의해 의사에게 제공되는 종류의 것일 수 있거나, 이들은 의사에 의해 제공되는 종류의 것, 예컨대 환자에 대한 지침서일 수 있다.

한 측면에서, 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제는 치료 백신이다. 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 따라서 기생충 감염에 대한 백신접종과 함께 투여될 수 있다. 리슈마니아증에 대한 기존 수의학적 백신은 카닐리슈(CaniLeish) 및 리슈뮨(Leishmune)을 포함한다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 i) 이전에 기생충 감염에 대해 백신접종된 개체에게 투여될 수 있거나; ii) 기생충 감염에 대해 후속적으로 백신접종되는 개체에게 투여될 수 있거나; iii) 본 발명의 화합물 및 기생충 감염에 대한 백신을 함께 동일한 투여 형태로 투여함으로써 또는 본 발명의 화합물 및 상기 백신을 개별 투여 형태로 공-투여함으로써 기생충 감염에 대백신과 공-투여될 수 있다.

화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 화합물 또는 작용제의 용량은 화합물 또는 작용제가 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 (적어도 1종의) 추가적 치료제의 양은 치료될 병태의 성질 및 환자의 연령 및 병태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 판단에 달려 있을 것으로 인지될 것이다.

약어

본 발명을 기재하는데 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다. 본원에서 이용되는 약어 및 기호는 화학 기술분야에서 통상의 기술자에 의한 이러한 약어 및 기호의 통상의 용법에 따른다. 하기 약어가 본원에서 사용된다:

AcOEt 에틸 아세테이트

AIDS 후천성 면역 결핍 증후군

approx. 대략

Bt 1, 2, 3-벤조트리아졸

CDCl₃ 중수소화 클로로포름

CLND 화학발광 질소 검출

CO₂ 이산화탄소

Cy 시클로헥산

DAPI 4',6-디아미디노-2-페닐인돌

DAST 디에틸술퍼 트리플루오라이드

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

DMSO-d₆중수소화 디메틸술폭시드

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

FBS 소 태아 혈청

g 그램

GFP 녹색 형광 단백질

h 시간

H₂O 물

HCl 염산

HEPES 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에탄술폰산

HIV 인간 면역결핍 바이러스

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

Hz 헤르츠

KOH 칼륨

L 리터

LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분석법

M 몰

MeCN 아세토니트릴

MEM 2-메톡시에톡시 메틸

MeOH 메탄올

min 분

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

nM 밀리몰

μM 마이크로몰

MS 질량 스펙트럼

N 노르말 농도

NaOH 수산화나트륨

NMR 핵 자기 공명 분광법

PBS 포스페이트 완충 염수

PBS-A 소 혈청 알부민

Pd(dppf)Cl₂.DCM [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물

PMA 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트

RB 환저

RPMI 로즈웰 파크 메모리얼 인스티투트(Roswell Park Memorial Institute)

rt/RT 실온

SM 출발 물질

SNAP 바이오티지(Biotage)^® 섬광 크로마토그래피 카트리지

THF 테트라히드로푸란

THP 테트라히드로피라닐

THP-1 인간 급성 단핵구 백혈병 세포주

TLC 박층 크로마토그래피

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페

Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐

실시예

하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하는 통상의 기술자에 대한 안내로서 본 발명을 예시한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다른 제법과 유사한 방식으로 또는 그의 일반적 방법에 의해 수행되는 제조에 대한 언급은 시간, 온도, 후처리 조건, 시약 양에서의 부차적 변화 등과 같은 상용 파라미터에서의 변동을 포괄할 수 있다.

양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼을 기록하였으며, 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (ppm) 다운필드로 보고되어 있다. NMR 데이터에 대한 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 겉보기, br = 넓은. 질량 스펙트럼은 전기분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 보고되어 있다.

금속 수소화물 (수소화나트륨을 포함함) 및 유기-금속 시약을 수반하는 반응은 달리 명시되지 않는 한 아르곤 또는 질소 하에 수행된다.

하기 중간체 및 실시예에서, 화합물의 상대 입체화학이 확인된 경우, 이는 화합물의 명칭 및 구조 둘 다로 나타내어진다.

특정 하기 중간체 및 실시예에서, 출발 물질은 다른 중간체 또는 실시예 번호를 참조하여 확인된다. 이는 임의의 특정한 중간체 또는 실시예로부터 수득된 실제 물질 (또는 "배치")이 본원에 예시된 후속 단계에 반드시 사용되었다는 것을 의미하지는 않으며, 관련 화합물 명칭을 나타내는 간편한 수단으로서 사용된다.

중간체 및 실시예의 명명은 "켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) v12" 또는 "ACD 네임(Name) 프로(Pro) 6.02" 내의 화합물 명명 프로그램을 사용하여 수득하였다.

중간체

중간체 1: 1,2-비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2-디모르폴리노-에탄

벤조트리아졸 (3.5 g, 29.4 mmol) 및 모르폴린 (2.57 ml, 29.4 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중에서 20 C에서 5분 동안 교반하였다. 글리옥살 (2.13 g, 14.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 동일한 온도에서 밤새 교반을 계속하였다. 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 4.13 g의 목적 생성물 (65% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.43 (1H, d), 8.14 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.99 (1H, s,b), 3.66 (3H, m), 3.32 (1H, s,b), 3.11 (2H, s), 2.85 (5H, m), 2.56 (4H, s,b).

중간체 2: 2-브로모-2-페닐아세트알데히드

DCM (3 mL) 중 페닐아세트알데히드 (1 g, 8.3 mmol)의 용액에 -10C에서 30분에 걸쳐 DCM (3 mL) 중 브로민 (1.3 g, 8.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO₃ 용액을 냉각된 혼합물에 첨가하고 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물 (1.8 g)을 녹색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.59 (1H, d), 7.44 (5H, m), 5.28 (1H, d).

중간체 4: 4-(3-니트로페닐)피리미딘-2-아민

1,4-디옥산 (50 mL) 및 포화 NaHCO₃ (12.5 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리미딘 (중간체 3, 알드리치, 1.0 g, 7.75 mmol) 및 3-니트로페닐보론산 (알드리치, 1.2 g, 7.75 mmol)의 교반된 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 그 다음에 Pd(PPh₃)₄ (알드리치, 0.447 g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음에 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (SNAP 55 KP-NH, 100% DCM)하여 표제 화합물 (1.5 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.92 (1H, m), 8.51 (1H, dt), 8.41 (1H, d), 8.36 (1H, ddd), 7.81 (1H, t), 7.29 (1H,d), 6.87 (2H, s,b).

m/z= 217 (M+H)

중간체 5: 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민

1,4-디옥산 (100 mL) 및 포화 NaHCO₃ (25 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리미딘 (알드리치, 2.0 g, 15.43 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로페닐)보론산 (알파 에이사(ALFA AESAR), 2.8 g, 15.43 mmol)의 교반된 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 그 다음에 Pd(PPh₃)₄ (알드리치, 0.891 g, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음에 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (SNAP 55 KP-NH, 100% DCM)하여 표제 화합물 (2.4 g, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

m/z= 235 (M+H)

중간체 6: 7-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

DCE (20 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 5, 0.5 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모-2-페닐아세트알데히드 (중간체 2, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다.

잔류물을 크로마토그래피 (SNAP KP-Si 50 g, 100% DCM)하여 표제 화합물 (0.4 g)을 낮은 순도 (45%, UPLC에 의해)로 수득하였다. 불순물이 섞인 생성물을 NH-변형 실리카겔 (SNAP 28 g, Cy/DCM, 95:5 - 0:100) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (0.105 g, 13% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.20 (1H, d), 8.96 (1H, dd), 8.48 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.61 (3H, m), 7.51 (1H, m).

m/z= 335 (M+H)

중간체 7: 7-(3-니트로페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

CH₃CN (20 mL) 중 4-(3-니트로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 0.500 g, 2.31 mmol)의 교반된 현탁액에 2-브로모-2-페닐아세트알데히드 (중간체 2, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3h 동안 환류하에 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 ~40% 전환인 것으로 나타났다. 추가의 2-브로모-2-페닐아세트알데히드 (2.31 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 ~40% 전환인 것으로 나타났다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리하면서 NH-변형 실리카겔 (SNAP 55 g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (0.165 g, 22% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.17 (1H, d), 9.06 (1H, m), 8.73 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.90 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.50 (1H, m).

m/z= 317 (M+H)

중간체 8: 3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린

EtOH (3 mL) 중 7-(3-니트로페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 (중간체 7, 0.165 g, 0.52 mmol)의 용액에, 철 (알드리치, 0.232 g, 4.16 mmol)에 이어서 물 (1 mL) 중 염화암모늄 (0.111 g, 2.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 상 분리기를 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 목적 화합물을 황색 고체 (0.13 , 87% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.03 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.53 (4H, m), 7.36 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.76 (1H, m) 5.37 (2H, s, b)

m/z= 287 (M+H)

중간체 9: 4 - 플루오로 -3-(3- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-일)아닐린

에탄올 (2.5 mL) 중 7-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 (중간체 6, 0.105 g, 0.31 mmol)의 용액에, 철 (알드리치)에 이어서 물 (0.75 mL) 중 염화암모늄 (0.066 g, 1.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 1h 동안 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기 부분을 감압하에 증발시켜 조 생성물 (0.086 g, 91% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.03 (1H, s), 7.76 (2H, m), 7.59 (2H, t), 7.48 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.74 (1H, m), 5.25 (2H, s, b)

m/z= 305 (M+H)

중간체 10: 4-(7-(2-플루오로-5-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린

4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 5, 0.5 g, 2.13 mmol), 1,2-비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2-디모르폴리노에탄 (중간체 1, 0.927 g, 2.13 mmol) 및 브로민화아연 (알드리치, 0.095 g, 0.42 mmol)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 중에서 밤새 환류하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. KOH (0.12 g)를 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그 다음에, 고체를 여과해 내고 DCM으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (SNAP KP-Si 50 g, Cy/DCM, 100:0-0:100)하여 표제 화합물 (0.08 g, 10% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (1H, dd), 8.85 (1H, d), 8.45 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.61 (2H, m), 3.85 (4H, m), 3.07 (4H, m).

m/z= 344 (M+H)

중간체 11: 4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린

에탄올 (2.0 mL) 중 4-(7-(2-플루오로-5-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린 (중간체 10, 0.080 g, 0.23 mmol)의 용액에, 철 (알드리치, 0.104 g, 1.8 mmol)에 이어서 물 (0.5 mL) 중 염화암모늄 (0.049 g, 0.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 이 온도에서 1h 동안 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 유기 부분을 감압하에 증발시켜 조 목적 생성물 (0.080 g)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

m/z= 314 (M+H)

중간체 12: 4-(7-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린

4-(3-니트로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 4, 0.1 g), 1,2-비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,2-디모르폴리노에탄 (중간체 1, 0.2 g) 및 브로민화아연 (알드리치, 0.01 g)을 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중에 현탁시키고 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 진탕시켰다.

혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 증발시켰다.

조 물질을 시클로헥산/AcOEt 1:1로 용리시키면서 KP-NH 칼럼에 의해 정제하여, 목적 화합물을 오렌지색 고체 (0.07 g)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.99 (1H, m), 8.65 (1H, m), 8.43 (1H, d), 8.37 (1H, m), 7.73 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.46 (1H, d), 3.96 (4H, m), 3.13 (4H, m).

중간체 13: 3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린

EtOH (5 mL) 중 4-(7-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린 (중간체 12, 0.07 g)의 용액에, 철 (알드리치, 0.092 g)에 이어서 NH₄Cl (2 mL)의 포화 용액을 첨가한 다음에, 혼합물을 1h 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 MeOH로 세척하면서 셀라이트 패드 상에서 여과하고; 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 AcOEt로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 여과하여, 목적 화합물을 황색 고체 (0.04 g)로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.31 (1H, d), 7.67 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, m), 6.83 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.10 (4H, m).

m/z= 296 (M+H)

중간체 14 : 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)피리미딘-2-아민

물 (100 mL) 중 염화암모늄 (3.29 g)의 용액을 실온에서 에탄올 (150 ml) 및 1,4-디옥산 (150 mL) 중 철 분말 (알드리치, 4.40 g) 및 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 5, 4.01 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (300 ml)로 희석하고 풍부한 EtOAc로 세척하면서 짧은 플러그의 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 부분적으로 증발시켜 유기 용매를 제거한 다음에 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 pH를 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄로 추출하였다. 합해진 유기 상을 소수성 프릿 (상 분리기)을 통해 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리시키면서 NH-변형 실리카겔 (SNAP 375) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (3.05 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 15: N-(3-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (알드리치, 1.91 ml)를 실온에서 피리딘 (10 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)피리미딘-2-아민 (중간체 14, 3.53 g) 및 디메틸아민피리미딘 (0.106 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 나삿니 달린 환저 플라스크에 옮기고, 여기서 이를 밀봉하고 또 다른 24시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, pH를 pH 7로 조정하고 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 250 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소수성 프릿 (상 분리기)을 통해 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 30-100% 용매 혼합물 A의 구배 (여기서 용매 혼합물 A는 MeOH/EtOAc 5:95이다)로 용리시키면서 실리카겔 (SNAP340) 상에서 크로마토그래피하여, 목적 생성물 (2.05 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

대안으로, 중간체 15는 하기 반응에 의해 제조할 수 있다:

1,4-디옥산 (57.9 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민 (1.5 g, 11.58 mmol), N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 (중간체 17, 5.52 g, 16.52 mmol) 및 1 N 수성 NaHCO₃ (23.16 mL, 23.16 mmol)의 혼합물을 질소에 의해 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.338 g, 1.158 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 1.5 h 동안 가열하였다.

반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디클로로메탄 (10x35 mL)으로 용리시켰다. 여액을 물 (150 mL)로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 추출하고 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오렌지색 반고체를 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 침전시키고 생성된 고체를 10% EtAcO/Et₂O, 1:3 EtAcO/Et₂O 및 50% EtAcO/Et₂O로 연화처리하여 목적 생성물을 담갈색 고체 (3.52 g)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.3- 8.30 (m, 2H), 8.04 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 7.66- 7.62 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 11.1, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 5.1, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br s, 2H), 3.38- 3.34 (m, 4H), 1.87- 1.83 (m, 4H).

m/z= 302 (M+H)

중간체 16: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

디클로로메탄 (150 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린 (5 g, 26.3 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.19 mL, 52.6 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.53 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 피롤리딘 (4.40 mL, 52.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 2 h에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 물 (약간 산성화됨)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (60 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 생성물 (6.57 g, 백색 고체)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.28 (br s, 1H), 7.93- 7.71 (m, 1H), 7.53- 7.49 (m, 1H), 7.24 (, t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.36- 3.32 (m, 4H), 1.86- 1.83 (m, 4H).

중간체 17. N-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

1,4-디옥산 (62.4 mL) 중 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 (중간체 16, 5 g, 17.41 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (6.63 g, 26.1 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.27 g, 43.5 mmol)의 현탁액을 탈기하였다. 그 다음에 Xphos (0.697 g, 1.463 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (0.399 g, 0.435 mmol)을 첨가하였다. 진공/질소의 2회 사이클 후, 현탁액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 진공중에 농축하여 적색 고체 (12.6 g)를 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (3x10 mL)로 연화처리하고 목적 생성물을 크림 고체 (5.52 g)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.19 (br s, 1H), 7.75- 7.70 (m, 2H), 7.02- 6.97 (m, 1H), 3.36- 3.33 (m, 4H), 1.85- 1.82 (m, 4H), 1.29 (br s, 12H).

m/z= 335 (M+H)

중간체 24. 5-(3-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민

2,2-디브로모-1-(3-니트로페닐)에탄온 (5.50 g, 17.0 mmol, 문헌 [K., Shoji et al. Bull.Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667]에 따라 상업적으로 이용 가능한 3-니트로페닐에탄온의 디브로민화에 의해 제조됨), THF (100 mL), 모르폴린 (6.23 g, 71.5 mmol) 및 1-아미노구아니딘 히드로겐 카르보네이트 (알파 에이사, 2.3 g, 17.0 mmol)로부터 문헌 [Kim, Junwon et al., (Med . Chem . Lett ., 2012, 3(8), 678-682)]의 방법에 따라 제조하여 5-(3-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (2.11 g, 54% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.39 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, s br).

중간체 26. 3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진

HBr (48% 수성, 0.50 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (알드리치, 5.60 g, 28.4 mmol)의 교반된 용액을 90℃에서 1 h 동안 교반하고, 냉각하고, 에탄올 (10 ml)로 희석하고 고체 NaHCO₃을 주의하여 첨가하여 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하고, 5-(3-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (중간체 24, 1.30 g, 5.7 mmol)을 여액에 첨가하고 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 진공중에 농축하고 조 물질을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO₄를 함유하는 상 분리기를 통해 여과하고 진공중에 농축하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 생성된 고체를 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (1.33 g, 97% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.56 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, t, J = 7.9 Hz).

중간체 27. 7-브로모-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진

실온에서 아세트산 (10 mL) 중 3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (중간체 26, 1.32 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액을 아세트산나트륨 (6.73 g, 8.2 mmol)에 이어서 브로민 (0.962 g, 6.0 mmol)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)의 교반된 혼합물에 적가하고 생성된 고체를 수집하고, 물, EtOAc로 세척하고 진공하에 건조시켜 7-브로모-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (1.2 g, 65% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.68 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz).

중간체 29. 3-(3-니트로페닐)-7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진

DMF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-브로모-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (중간체 27, 0.2 g, 0.59 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (알드리치, 0.242 g, 1.19 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (알드리치, 0.069 g, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨 (0.188 g, 1.78 mmol)의 용액을 밀봉관에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL)의 잘 교반된 혼합물에 붓고 생성된 고체를 수집하고, 물, EtOAc로 세척하고 진공중에 건조시켜 3-(3-니트로페닐)-7-페닐-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (0.18 g, 91% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.67 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.21 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.1 Hz).

중간체 30: 4-(3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)모르폴린

1,4-디옥산 (5 mL) 중의 7-브로모-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (중간체 27, 0.4 g, 1.25 mmol), 모르폴린 (알드리치, 0.544 g, 6.25 mmol), 탄산세슘 (알드리치, 0.814 g, 2.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (알드리치, 0.057 g, 0.063 mmol) 및 Xantphos (알드리치, 0.072 g, 0.13 mmol)의 용액을 150℃에서 2 h 동안 마이크로파에서 교반하면서 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)에 붓고, 유기 상을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 100% EtOAc)하여 4-[3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]모르폴린 (0.075 g, 18% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.45 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 3.84 (4H, s br), 3.28 (4H, s br).

중간체 31. N-[3-(2,2-디브로모아세틸)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드

실온에서 피리딘 (100 mL) 및 DCM (400 mL) 중 1-(5-아미노-2-플루오로-페닐)에탄온 (아폴로(APOLLO), 10.0 g, 65.3 mmol) 및 DMAP (0.4 g, 3.3 mmol)의 교반된 용액을 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (알드리치, 13.08 g, 97.9 mmol)로 적하식으로 처리하였다. TLC (헥산/EtOAc 1:1)에 의해 반응이 완료된 것으로 밝혀질 때까지 반응물을 50℃에서 72 h 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 진공중에 농축하고, 잔존 농후한 오일을 DCM (400 mL)으로 희석하고, 염수 (200 mL) 이어서 1M 염산 (200 mL)으로 세척하고 유기 상 건조시키고 (MgSO₄), 진공중에 농축하여 분말을 수득하고 이를 1:1 EtOAc:Et₂O (200 mL)로 연화처리하고, 실온에서 12h 동안 교반한 다음에 여과에 의해 수집하고 건조시켜 N-(3-아세틸-4-플루오로-페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 (13.55 g, 82% 수율)를 엷은 라일락색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.8 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 3.38-3.34 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.88-1.83 (4H, m).

그 다음에 THF (50 mL) 중 N-(3-아세틸-4-플루오로-페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 (1.70 g, 6.45 mmol)의 용액에 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드 (알드리치, 9.70 g, 25.8 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 반응물을 60℃로 가온하고 12 h 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 진공중에 제거하여 잔류물 크로마토그래피 (SiO₂, 5-90% EtOAc/헵탄)하여 N-[3-(2,2-디브로모아세틸)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (1.26 g, 46% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.07-8.03 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 10.0 Hz), 6.89-6.86 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.50 (4H, s), 2.05 (4H, s).

중간체 32. N-(3-(3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

아세트산 (44 mg, 0.74 mmol) 중 N-[3-(2,2-디브로모아세틸)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (중간체 31, 1.47 g, 3.60 mmol), 모르폴린 (알드리치, 1.32 g, 15.13 mmol) 및 1-아미노구아니딘 히드로겐 카르보네이트 (알파 에이사, 0.487 g, 3.60 mmol)로부터 중간체 24, 3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진의 방법에 따라 제조하여 N-[3-(3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.295 g, 26% 수율)를 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.93 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.76-7.70 (1H, m), 7.32 (2H, s br), 7.28 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.38 (4H, s), 1.87 (4H, s).

실시예

실시예 1: N-(3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

트리포스겐 (알드리치, 0.163 g, 0.55 mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린 (중간체 13, 0.04 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (알드리치, 0.03 mL)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피롤리딘 (알드리치, 0.124 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.

혼합물을 DCM로 희석하고, 물을 첨가하고 5분 동안 교반을 계속하였다. 상을 분리하고 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 AcOEt 100%로 용리시키면서 KP-NH 칼럼에 의해 정제하여, 목적 화합물을 황색 고체 (0.030 g)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.47 (1H, m), 8.22 (1H, s, b), 7.81 (2H, m), 7.48 (3H, m), 7.19 (1H, m), 3.95 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.13 (4H, m), 2.03 (4H, m).

m/z= 393 (M+H)

실시예 2: N-(3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

트리포스겐 (알드리치, 0.025 g, 0.086 mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄 (1 ml) 중 3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린 (중간체 8, 0.07 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 동안에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 (알드리치, 0.066 mL)을 첨가하고; 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.006 mL) 및 피롤리딘 (알드리치, 0.020 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SNAP 카트리지, KP-NH, 12 g, DCM/MeOH, 100:0-95:5)하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.035 g, 38% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.08 (1H, d), 8.43 (2H, d), 8.00 (1H, s), 7.76 (4H, m), 7.61 (3H, m), 7.44 (2H, m), 3.42 (4H, m), 1.88 (4H, m)

m/z= 384 (M+H)

실시예 3: N-(4-플루오로-3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

트리포스겐 (알드리치, 0.029 g, 0.10 mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄 (6 ml) 중 4-플루오로-3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린 (중간체 9, 0.086 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 동안에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 (알드리치, 0.078 mL)을 첨가하고; 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.008 mL) 및 피롤리딘 (알드리치, 0.023 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SNAP 카트리지, KP-NH, 12 g, DCM)하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.050 g)로서 수득하였다. NMR에 의하면 DCM이 존재하는 것으로 나타났다. 화합물을 MeOH에 용해시키고 용액을 감압하에 증발시켜 목적 화합물 (0.048 g, 42% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.10 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 8.07 (1H, s), 7.82 (1H, m), 7.77 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.29 (1H, m), 3.41 (4H, m), 1.88 (4H, m).

m/z= 402 (M+H)

실시예 4: N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

트리포스겐 (알드리치, 0.087 g, 0.29 mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄 (17 mL) 중 4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)아닐린 (중간체 11, 0.260 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 동안에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고; 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.023 mL) 및 피롤리딘 (알드리치, 0.069 mL, 0.83 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. UPLC 검사에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SNAP 카트리지, KP-NH, 28 g DCM/MeOH 95:5)하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. NMR에 의하면 DCM이 존재하는 것으로 나타났다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 용액을 감압하에 증발시켜 목적 화합물을 황색 고체 (0.070 g, 42% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.83 - 1.91 (m, 4H), 3.01 - 3.07 (m, 4H), 3.36 - 3.41 (m, 4H), 3.79 - 3.83 (m, 4H), 7.25 (dd, J=11.53, 9.06 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.40, 2.20 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.20 (dd, J=7.14, 2.74 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (d, J=7.41 Hz, 1H)

m/z= 411 (M+H)

실시예 5: N-(4-플루오로-3-(3-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

N-[3-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (중간체 15, 0.2 g)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (13 mL) 중 1-[2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-1,2-비스(피페리딘-1일)에틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (중간체 1에 대해 유사한 절차를 사용하여 제조됨, 0.567 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 브로민화아연 (0.148 g)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가온하고 그 동안에 침전물이 형성되었다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (SNAP KP-NH, DCM-MeOH, 100:0-95:5)하고 제조용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물 (21 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (d, 1H), 8.44- 8.4 (br s, 1H), 8.24- 8.2 (dd, 1H), 7.82- 7.76 (m, 1H), 7.45- 7.4 (dd, 2H), 7.3- 7.22 (m, 1H), 3.44- 3.37 (m, 4H), 3.1- 2.9 (m, 4H), 1.92- 1.84 (m, 4H), 1.78- 1.71 (br, 4H), 1.65- 1.58 (br, 2H).

m/z = 408 (M+H)

실시예 6. N-(3-(7-브로모이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

아세트산 (1 mL) 중 N-[4-플루오로-3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (실시예 11, 0.085 g, 0.26 mmol), 아세트산나트륨 (0.032 g, 0.39 mmol) 및 브로민 (0.046 g, 0.29 mmol)으로부터 중간체 27, 7-브로모-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진의 방법에 따라 제조하여 목적 생성물 (0.058 g, 49% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.87 (m, 4H).

m/z = 405 (M+H)

실시예 7: N-(4-플루오로-3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

80℃에서 DMF (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-[3-(7-브로모이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (실시예 6, 0.03 g, 0.074 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (알드리치, 0.03 g, 0.15 mmol), 탄산나트륨 (0.024 g, 0.22 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (알드리치, 0.0017 g, 0.0015 mmol)으로부터 중간체 29, 3-(3-니트로페닐)-7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진의 방법에 따라 제조하여 목적 생성물 (0.012 g, 38% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.88 (m, 4H). m/z = 403 (M+H)

실시예 8: N-(4-플루오로-3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-[3-(7-브로모이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (실시예 6, 0.126 g, 0.28 mmol), 모르폴린 (알드리치, 0.122 g, 1.4 mmol), 탄산세슘 (0.182 g, 0.56 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (알드리치, 0.013 g, 0.014 mmol) 및 Xantphos (알드리치, 0.016 g, 0.028 mmol)로부터 중간체 30, 4-(3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)모르폴린의 방법에 따라 제조하여 목적 생성물 (0.015 g, 12% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 1.87 (m, 4H). m/z = 412 (M+H)

실시예 9: N-(3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

4-[3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]모르폴린 (중간체 30, 0.06 g, 0.18 mmol), 철 분말 (알드리치, 0.041 g, 0.74 mmol), 염화암모늄 (0.039 g, 0.74 mmol), 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (알드리치, 0.049 g, 0.37 mmol) 및 DMAP (0.002 g)로부터 실시예 10의 방법에 따라 제조하여 목적 생성물 (0.010 g, 13% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.21 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 1.88 (m, 4H). m/z = 394 (M+H)

실시예 10. N-(3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

에탄올 (3 mL) 중 3-(3-니트로페닐)-7-페닐-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 (중간체 29, 0.15 g, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 물 (0.5 mL) 중 철 분말 (알드리치, 0.106 g, 1.9 mmol) 및 염화암모늄 (0.025 g, 0.47 mmol)의 슬러리를 첨가하고 반응물을 2 h 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 고온 메탄올로 충분히 세척하고, 여액 진공중에 농축하였다. 잔류물을 DCM (3 mL) 및 피리딘 (1 mL)에 용해시키고, DMAP (6 mg)을 첨가하고 용액을 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (알드리치, 0.126 g, 0.94 mmol)로 적하식으로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 밀봉관에서 밤새 가열한 다음에 진공중에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 100% EtOAc)하여 목적 생성물 (0.036 g, 19% 수율)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.19 (m, 4H).

m/z = 385 (M+H)

실시예 11 N-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (알드리치, 0.7 g, 3.56 mmol), HBr (48% 수성, 0.5 mL) 및 N-[3-(3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)-4-플루오로-페닐]피롤리딘-1-카르복스아미드 (중간체 32, 0.215 g, 0.71 mmol)로부터 중간체 26, 3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진의 방법에 따라 제조하여 N-(4-플루오로-3-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일-페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.09 g, 37% 수율)를 담황색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.0 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.87 (m, 4H).

m/z = 326 (M+H)

하기 실시예를 상기 기재된 것들과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

하기 화합물을 상기 기재된 것들과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다:

N-(4-플루오로-3-(3-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드

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생물학적 활성

검정 1. 대식세포내 리슈마니아 도노바니( Leishmania donovani ) 검정

대식세포내 리슈마니아 검정을 문헌 [De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)]에 기재된 방법의 변형된 버전을 사용하여 수행하였다. 절차: 350 nl의 화합물을 384 웰 멸균 중간 플레이트 내로 사전-분배하였다. 단일 포인트 스크리닝을 위해, 암포테리신 B를 양성 대조군으로서 칼럼 24의 모든 웰에 첨가하고 (최종 농도 2 μM), DMSO를 칼럼 23에 첨가하였다. 효력 결정을 위해, 10-포인트, 3분의 1 희석 곡선을 최고 농도 50 μM로 생성하였으며, 각각의 플레이트에 대해 암포테리신 B의 대조군 곡선을 포함시켰다. 대조군은 하기와 같았다: 칼럼 11 및 12: DMSO, 칼럼 23 및 24: 암포테리신 B (최종 농도 2 μM). 중간 플레이트에, 35 μl의 THP-1 배지를 첨가하고, 플레이트를 >5분 동안 진탕시켜 완전한 혼합을 보장하였다. THP-1 세포 (웰당 8,000개, 50 μl)를 20 nM PMA의 존재하에 흑색 투명-바닥 384 웰 플레이트 (코닝(Corning)) 내로 플레이팅하였다. 실온에서 20분 후에, 플레이트를 가습 인큐베이터 내 5% CO₂하에 37℃에서 75 h 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 1 mM CaCl₂, 0.5 mM MgCl₂, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민 (PBS-A)이 보충된 450 μl 멸균 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 무편모형을 모든 웰에 감염 다중도 5 (웰당 40,000개 무편모형)로 첨가하였다. 실온에서 40분 후에, 플레이트를 인큐베이터로 복귀시켰다. 무편모형을 THP-1 대식세포의 존재하에 16 h 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로 임의의 남아있는 세포외 무편모형을 웰당 1 mL PBS-A의 월류 세척으로 제거하고 (세척 완충제는 그것이 분배됨에 따라 웰의 상단으로부터 흡입됨), 이어서 플루이드엑스 아이페트-프로(Fluidx Ipette)-프로(pro) 피펫팅 스테이션을 사용하여 25 μl의 화합물 사전-희석물을 첨가하였다. 각각의 화합물의 최종 희석은 200배였다. 플레이트를 96 h 동안 인큐베이션한 다음에, 세척하고 (250 μl PBS-A), 고정시켰다 (4% (v/v) 포름알데히드-PBS, 30분, 실온). 고정 후에, 웰을 250 μl PBS로 세척하고, 염색하고 (10 μg/mL DAPI, PBS 중 0.4 μg mL-1 HCS 셀마스크 딥 레드(Cellmask Deep Red) + 0.1% (v/v) 트리톤 X-100, 30분, 실온), 250 μl PBS로 세척하였다. 최종적으로, PBS + 0.05% (v/v) 티메로살을 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 고효율 현미경 (GE IN 셀(Cell) 2000) 상에서 10x 대물렌즈를 사용하여 영상화하였다. 영상 분석은 GE IN 셀 애널라이저 1000 워크스테이션(Cell Analyzer 1000 Workstation)으로 "다중 표적 분석" 모듈을 사용하여 수행하였다. 절편화를 위한 세팅은 다음과 같았다: 핵:최소 면적:142.384 μm2, 감수성: 81, 방법: 탑-해트(top-hat); 세포: 특징적인 면적: 2500 μm2, 감수성: 60, 방법: 멀티스케일 탑-해트; 소기관 (무편모형): 과립 크기 1 - 3, 3개 척도, 감수성: 90, 전체 세포에서 검출. 각각의 웰에 대해, i) THP-1 세포 계수 (세포독성 판독) 및 ii) 세포당 무편모형의 평균 수 (효력 판독)를 둘 다 pEC₅₀ 값의 면에서 계산하였다.

대식세포내 리슈마니아 도노바니 검정 (검정 1)의 결과

실시예 1-22, 23a, 24-27, 29-36, 38-44, 46-50 및 52를 대식세포내 리슈마니아 도노바니 검정에서 시험하였다.

실시예 1-10, 12, 13, 17-19, 21, 22, 24, 26, 27, 29-31, 33, 34, 34a, 35, 39-44 및 47은 리슈마니아 도노바니에 대해 5.0 내지 6.6의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 11, 15, 16, 20, 25, 36, 38 및 49는 4.7 내지 4.9의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌고 실시예 14, 23a, 32, 33a, 46, 48, 50 및 52는 4.3 미만의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 시험된 모든 실시예는 4.4 이하의 pEC₅₀ 값으로 THP-1 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 실시예 4는 리슈마니아 도노바니에 대해 5.8의 pEC₅₀ 값을 가지며, 4.3 미만의 pEC₅₀으로 THP-1 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

하기 화합물은 검정 1에서 또한 시험하였으며 리슈마니아 도노바니에 대해 4.3 미만의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:

N-(4-시아노-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복스아미드, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3,3-디메틸피롤리딘-1-카르복스아미드, N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카르복스아미드 및 N-(4-플루오로-2-메틸-5-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드.

검정 2. 트리파노소마 크루지 세포내 검정

화합물을 음향 분배 (랩사이트 에코(LabCyte ECHO))에 의해 흑색 384-웰 검정 플레이트 (그라이너(Greiner)) 내로 분배하였다. 효력 결정을 위해, 11-포인트, 3분의 1 희석 곡선을 최고 농도 50 μM로 생성하였다. H9C2 래트 심근 세포를 T225 조직 배양 플라스크에 분배하고, 4시간 후에 이들을 동일한 T225 조직 배양 플라스크에서 티.크루지 파동편모형(trypomastigotes)으로 감염 다중도 1로 18시간 동안 감염시켰다. 다음으로, 임의의 남아있는 파동편모형을 PBS로 세척 제거하고 감염된 H9C2 세포를 트립신 처리에 의해 수확하였다. 그 다음에, 감염된 H9C2 세포를 2% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 1 mM Na 피루베이트 및 25 mM HEPES를 가진 DMEM 배지중 웰당 2500개 세포로, 시험될 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트 내로 플레이팅하였다. 5% CO₂존재하에 37℃에서 72h 인큐베이션한 후, 플레이트를 고정시키고 4% 포름알데히드 및 2 μM Draq5로 실온에서 3시간 동안 염색하였다. 플레이트를 퍼킨 엘머 오페라(Perkin Elmer Opera) 고효율 영상화 시스템 상에서 20x 에어 대물렌즈(air objective)를 사용하여 영상화하였다. 아카펠라(Acapella) 구축 블록 시스템 (퍼킨 엘머)을 사용하여 영상을 분석하였다. 영상 분석 알고리즘은 먼저 H9C2 핵을 확인한 후 세포질의 경계구분 및 세포내 무편모형을 확인하였다. 이 알고리즘은 H9C2 세포당 평균 기생충 수, 감염된 H9C2 세포의 백분율 및 H9C2 세포의 총 수를 보고하였다.

트리파노소마 크루지 세포내 검정 (검정 2)의 결과

실시예 1-5, 7-42 및 44-51을 트리파노소마 크루지 세포내 검정에서 시험하였으며, 각각 4.5 및 4.9의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀진 실시예 23a 및 33a를 제외하고, 트리파노소마 크루지에 대해 5.3 내지 8.2의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 시험된 모든 실시예는, 각각 4.7, 5.3, 4.4, 4.4, 5.1 및 4.6의 pEC₅₀으로 RnH9c2에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀진 실시예 7, 17, 19, 26, 28 및 37을 제외하고, 4.3 미만의 pEC₅₀으로 RnH9c2 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 실시예 4는 트리파노소마 크루지에 대해 7.4의 pEC₅₀ 값을 가지며, <4.3의 pEC₅₀으로 RnH9c2 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

검정 3. 트리파노소마 브루세이 세포 성장 억제 검정

트리파노솜 (티.비. 브루세이, BSF427, VSG118) 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력 측정은 문헌 [Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147)]에 이전에 기재된 세포 생존능 검정의 변형을 사용하여 수행하였다. 화합물을 DMSO에 10 mM의 최고 농도로 용해시키고 50 μM 내지 0.5 nM의 최종 검정 농도의 범위를 달성하기 위해 하프 로그 단계로 연속 희석시켰다. 각각의 농도 (최종 200배)의 화합물을 1 μL의 부피로 96-웰 조직 배양 플레이트를 깨끗하게 하기 위해 첨가하였다. 그 다음에, 관련 성장 배지 중 웰당 2000개 세포 (티. 브루세이에 대한 HMI-9T, 다음 문헌에 기재된 바와 같은 HMI-9의 변형 [Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989.], 여기서 0.2 mM 2-메르캅토에탄올을 0.056 mM 티올글리세롤로 대체하였으며, MEM을 MRC5의 경우 10% FBS로 대체하였음)를 이어서 199 μL의 부피로 플레이트의 칼럼 1-11에 첨가하였다. 칼럼 12에, 200 μL의 배지를 첨가하여 무세포 대조군을 제공하였다. 그 다음에 플레이트를 5% CO₂의 분위기하에 37℃에서 69 h 동안 인큐베이션한 후에, 20 μL의 500 μM 레자수린 용액을 첨가하고, 4 h의 기간 동안 추가 인큐베이션하였다. 그 다음에, 플레이트를 바이오텍(BioTek) flx800 형광 플레이트 판독기에서 판독하고, 억제율을 최대 및 최소 검정 대조군과 비교하였다. XLFit 4.2를 사용하여 비선형 회귀를 사용하여 농도 효과 곡선을 피팅하고 EC₅₀ 값을 결정하였다.

트리파노소마 브루세이 세포 성장 억제 검정 (검정 3)의 결과

실시예 1-5, 7-8, 11-15, 18 및 20을 트리파노소마 브루세이 세포 성장 억제 검정에서 시험하였다.

시험된 모든 실시예는 트리파노소마 브루세이에 대해 6.2 내지 8.2의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 실시예 4는 트리파노소마 브루세이에 대해 8.0의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

검정 4. 용해도 검정 - 화학발광 질소 검출 (CLND)

I. 화합물

화합물의 10 mM DMSO 스톡 용액을 제조하였다.

용매 및 완충제

HPLC 등급의 유기 용매를 사용하였다. 초순수 (밀리(Milli)-Q 등급)를 사용하였다. 완충제를 초순수로 제조하고 0.45 μ 카메오 필터를 사용하여 여과하였다.

수성 완충 용액:

pH 7.4의 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 시그마(Sigma) 건조 분말 팩, P-3813으로부터 제조하였다. 각각을 탈이온수로 1 리터로 희석하였다. 용액을 사용하기 전에 pH를 확인하였다.

II. 절차.

a) DMSO 농도를 측정하였다. DMSO 블랭크 및 온단세트론 및 카페인 표준물을 플레이트에 첨가하였다 (칼럼 12, A,B,C,및 D는 블랭크용이며 E,F,G, 및 H는 표준물용임). 플레이트를 호일로 덮었다. UV 및 CLND 검출기 기준선이 안정적으로 보일 때, CLND를 제로화시켰다.

b) 일단 DMSO 농도 측정이 완료되면, pH 7.4 PBS를 사용하여 10 mM DMSO 스톡 용액 5 μl를 100 L로 희석함으로써 각각의 모 플레이트로부터 여과 플레이트를 제조하였다.

c) 플레이트를 제조한 후, 이들을 플레이트 뚜껑으로 덮고 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다.

d) 샘플을 밀리포어(MILLIPORE) 멀티스크린 용해도 (MultiScreen Solubility) (MSSLBPC10) 여과 플레이트를 사용하여 NUNC V 웰 플레이트로 여과하였다. 필터 플레이트를 제거하고 NUNC 플레이트를 파워 실 플레이트 실(power seal plate seal)로 밀봉하였다.

e) HPLC/CLND 기구를 설치하고 평형을 유지시켰다. 이동상 (MeOH:H₂O 1:1, 유량: 0.2 ml/min, 감도 z10, 게인 하이(Gain High)). 샘플을 시행하였다.

f) 분석 곡선 피팅은 선형 회귀에 의해 행하였으며 용해도 값은 μM 단위로보고하였다.

용해도 검정 (CLND)의 결과

실시예 1-5, 12-42 및 44-51을 용해도 검정 (CLND)에서 시험하였다.

시험된 모든 실시예는 <1 μM의 평균 용해도 값을 갖는 것으로 밝혀진 실시 예 28을 제외하고, 이 검정에서 24 μM 이상의 평균 용해도 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 4는 ≥444 μM의 평균 용해도 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

검정 5. 리슈마니아 도노바니 세포내 검정

화합물을 음향 분배 (랩사이트 에코)에 의해 흑색 384-웰 검정 플레이트 (그라이너) 내로 분배하였다. 효력 결정을 위해, 11-포인트, 3분의 1 희석 곡선을 최고 농도 50 μM로 생성하였다. THP-1 인간 단핵구 세포를 T225 조직 배양 플라스크에 분배하고, 30 nM의 PMA를 사용하여 분화시키고, 24시간 후에 이들을 동일한 T225 조직 배양 플라스크에서 리슈마니아 도노바니 발현 녹색 형광 단백질 (eGFP) 무편모형으로 감염 다중도 10으로 밤새 감염시켰다. 다음으로, 임의의 남아있는 유리 무편모형을 PBS로 세척 제거하고 감염된 THP-1 세포를 트립신 처리에 의해 수확하였다. 그 다음에, 감염된 세포를 2% FBS 및 25 mM 중탄산나트륨을 가진 RPMI 배지중 웰당 3000개 세포로, 시험될 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트 내로 플레이팅하였다. 5% CO₂존재하에 37℃에서 96h 인큐베이션한 후, 플레이트를 4% 포름알데히드로 30분 동안 고정시키고, PBS로 세척하고 0.1 mg/mL의 DAPI로 30분 동안 염색하고 PBS로 다시 세척하였다. 플레이트를 퍼킨 엘머 오페라 고효율 영상화 시스템 상에서 20x 에어 대물렌즈를 사용하여 두개의 제시부로 영상화하였는데, 하나는 DAPI 염색에 대한 것이고 다른 하나는 eGFP에 대한 것이다. 아카펠라 구축 블록 시스템 (퍼킨 엘머)을 사용하여 영상을 분석하였다. 영상 분석 알고리즘은 먼저 THP-1 핵을 확인한 후 세포질의 경계구분 및 세포내 무편모형을 확인하였다. 이 알고리즘은 THP-1 세포당 평균 기생충 수, 감염된 THP-1 세포의 백분율 및 THP-1 세포의 총 수를 보고하였다.

리슈마니아 도노바니 세포내 검정 (검정 5)의 결과

실시예 1-5, 12-37 및 39-51을 리슈마니아 도노바니 세포내 검정에서 시험하였다.

실시예 1-5, 12-13, 17-23, 24-31, 33, 34-37, 39-49 및 51은 리슈마니아 도노바니에 대해 5.0 내지 6.9의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 14-16, 32, 33a 및 50은 리슈마니아 도노바니에 대해 4.4 내지 4.9의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌지만, 실시예 23a은 4.3의 pEC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 시험된 모든 실시예는, 4.3 내지 4.9의 pEC₅₀값으로 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀진 실시예 2, 3, 5, 16, 26, 28 및 37을 제외하고, 4.3 미만의 pEC₅₀값으로 THP-1 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 실시예 4는 리슈마니아 도노바니에 대해 6.2의 pEC₅₀ 값을 가지며, 4.3 미만의 pEC₅₀으로 THP-1 세포에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 상세한 설명 및 청구범위가 일부를 형성하는 출원은 임의의 후속 출원에 대해 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 기재된 임의의 특색 또는 특색의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 및 비제한적으로 하기하는 청구범위를 포함할 수 있다.

Claims

N-(3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(7-브로모이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(7-모르폴리노이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(7-페닐이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(5-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(5-에틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(6-메틸-3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-이소부틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-이소프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-(1,4-옥사제판-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(R)-3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(S)-3-플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
3,3-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
3,3-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(2-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-(2,6-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
(R)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
(R)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
tert-부틸 4-(7-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트;
N-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(6-메틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(모르폴린-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(2-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-(3-(2-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸모르폴린-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(7-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트;
N-(4-플루오로-3-(3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(2,4-디플루오로-5-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(3-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)-3-메틸아제티딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(5-(피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)아제티딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)페닐)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드; 및
N-(3-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복스아미드
로부터 선택되는 화합물
또는 그의 염.
제1항에 있어서,

인 화합물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 상기 기생충성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 적어도 1종의 추가적 치료제를 포함하는, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 상기 기생충성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 샤가스병, 인간 아프리카 트리파노소마증, 동물 아프리카 트리파노소마증 및 리슈마니아증으로부터 선택된 기생충성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 상기 기생충성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제6항에 있어서, 포유동물이 인간인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 리슈마니아증이 내장 리슈마니아증인 제약 조성물.
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