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KR102637541B1 - 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR102637541B1
KR102637541B1 KR1020197036801A KR20197036801A KR102637541B1 KR 102637541 B1 KR102637541 B1 KR 102637541B1 KR 1020197036801 A KR1020197036801 A KR 1020197036801A KR 20197036801 A KR20197036801 A KR 20197036801A KR 102637541 B1 KR102637541 B1 KR 102637541B1
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alkyl
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hexahydropyrazolo
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조르지오 보나노미
앤서니 에이. 에스트라다
지안웬 에이. 펭
브라이언 폭스
신지아 마리아 프란시니
쳉 후
콜린 필립 레슬리
막심 오시포브
아난타 수다카르
자카리 케이. 스위니
자비에 드 비센테 피달고
Original Assignee
데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 개시 내용은 전반적으로 세포 사멸 및/또는 염증을 예방 또는 정지시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

화합물, 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/507,682호에 대해 35 U.S.C.§119(e) 하에 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 개시 내용은 세포 사멸 및/또는 염증을 예방 또는 정지시키기 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
괴사라고도 하는, 프로그래밍된 괴사 세포 사멸은 TNFa, 특정 톨-유사 수용체(TLR) 작용제와 같은 다양한 자극 및 허혈이 세포 괴사를 유도할 수 있는, 세포 사멸의 한 형태이다. 괴사증은 매우 염증성인 세포 사멸 형태이며, 다수의 퇴행성 및 염증성 질환에서 병리에 중요한 기여인자인 것으로 생각된다. 이러한 질환에는 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 관상동맥 심장 질환 및 심근 경색, 망막 퇴행성 질환, 염증성 장 질환, 신장 질환, 간 질환 및 기타가 포함된다.
괴사는 세포막 및 소기관 붕괴, 세포 팽창 및 미토콘드리아 손상 후, 세포 용해를 특징으로 한다. 또한, 세포 용해는 전형적으로 염증 반응을 동반한다. 이 과정에서의 근본적인 생화학적 사건 중 일부가 이해되고, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 활성이 세포가 괴사를 겪는데 중요한 것으로 나타났다. 또한, 이 활성은 또한 염증을 유발할 수 있고 추가의 괴사를 촉진할 수 있는 세포로부터의 TNF 알파와 같은 염증 매개체의 방출을 촉진하는 것으로도 알려져 있다. 따라서, 이를 억제함으로써, 또는 다른 메커니즘에 의해 괴사 세포 사멸 및/또는 염증을 예방하는 저분자량 분자를 확인하고 제조하는 것은 괴사 세포 사멸 및/또는 염증을 특징으로 하는 질환에서 치료적 중재에 유용한 화합물을 제공할 수 있다.
진전이 이루어지면서, 세포 사멸 및/또는 염증을 수반하는 질환을 예방 및 치료하기 위한 개선된 화합물이 당 업계에 여전히 요구되고 있다. 본 개시내용은 이러한 이점 및 관련 이점을 제공한다.
수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제제로서 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 본 개시 내용은 또한, 약제학적 조성물을 포함하는 조성물, 화합물을 포함하는 키트, 및 화합물의 사용(또는 투여) 및 제조 방법을 제공한다. 본 개시 내용은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 조성물을 추가로 제공한다. 또한, 본 개시 내용은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1에 의해 매개되는(또는 적어도 부분적으로 매개되는) 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 또는 그의 조성물의 용도를 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공된다. 특정 양태에서, 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공된다. 특정 양태에서, 표 2에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물, 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 치료적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개된 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 박리, 망막 색소변성증, 황반 변성, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추 관절염, 통풍, SoJIA, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알코올성 지방간염, 알코올 지방간염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염, 신장염, 소아 지방변증, 자가면역성 ITP, 이식 거부, 고형 장기의 허혈-재관류 손상, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 뇌혈관 사고, 심근 경색, 헌팅턴병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 육종증, 베체트 병, 인터류킨-1 전환효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군, 죽상동맥경화증, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 괴사성 장염, 결절성 경화증, 탄저 병, 월만 증후군(Wohlman's Syndrome), 화상, 저산소증, 뇌증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 섬망, 수술후 인지 장애, 자폐증, 정신분열증, 화농성 한선염, 또는 치주염이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔 병, 크라브 병, 패혈증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 또는 염증성 장 질환이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭 병), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴 병, 루이 신체 질환, 파킨슨 병, 또는 척추 근육 위축증이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 치매, 뇌졸중, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭 병), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르 병, 멘케 병, 윌슨 병, 뇌 허혈 또는 프리온 장애이다.
하기 설명은 본 기술의 예시적인 실시 형태들을 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시 내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 대신, 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공됨이 인지되어야 한다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어, 문구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥이 달리 지시하는 범위를 제외하고는 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학 기의 앞 또는 끝에 있는 대시는 편의상 문제이며; 화학적 기는 통상적인 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시를 갖거나 갖지 않고 묘사될 수 있다. 화학식에서 선을 통해 그려진 물결 선 또는 점선은 기의 지정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 방향성 또는 입체화학은 화학 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 지시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 하기 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 "약" 값, 또는 매개변수에 대한 언급은 값, 또는 매개변수 자체에 대한 실시형태를 포함(및 기재)한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 포함한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"에는 "X"의 설명이 포함된다. 나아가, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "분석"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 분석 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별될 때, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
일반적으로 사용되는 특정한 대안적인 화학물질 이름이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한, 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 기의 조합은 본 명세서에서 하나의 모이어티, 예를 들어, 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되며, 마지막 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 알킬 기를 지칭하며, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 알킬 기를 지칭하며, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는다. 용어 "알키닐"은 또한, 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"알콕시알킬"은 기 "알킬-O-알킬"을 지칭한다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz 를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기를 둘 다 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 기 -C(NR)(NR2)을 지칭하며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 융합 시스템을 포함하는 단일 고리(예를 들어, 단환식) 또는 다중 고리(예를 들어, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 18개의 고리 탄소 원자(즉, C6-18 아릴), 6 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C6-12 아릴) 또는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나, 어떤 식으로든 헤테로아릴과 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.
"카르바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카르바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카르바모일" 기를 둘 다 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR을 둘 다 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 융합, 브릿지 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 기)를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 15개의 고리 탄소 원자(즉, C3-15 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재할 때 "스피로 사이클로알킬"을 포함한다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 또한, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
"사이클로알킬알킬"은 기 "사이클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRC(NR)(NR2)을 지칭하며, 여기서 각 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(NR)R을 지칭하며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRC(O)R을 지칭하며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 둘 이상의 할로겐으로 치환된 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그렇지는 않은, 2개의("디") 또는 3개의("트리") 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬기를 지칭하며, 단, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다.　용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로, 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -CH2OCH3, -CH2SCH3, 및 -CH2NRCH3을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자와 함께, 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 방향족 기(예를 들어, 5~14원 고리 시스템)를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 1 내지 13개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥사이도피리디닐, 1-옥사이도피리미디닐, 1-옥사이도피라지닐, 1-옥사이도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 융합-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, 상기 헤테로아릴은 융합 시스템의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 단일 또는 다중 융합 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지 부분에의 부착에 관계없이(즉, 융합된 고리 중 임의의 하나를 통해) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 아릴을 포함하지 않거나 아릴과 중첩하지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴 기), 브릿지-헤테로사이클릴 기, 융합-헤테로사이클릴 기 및 스피로-헤테로사이클릴 기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합, 브릿지 또는 스피로일 수 있고, 하나 이상의 옥소(C=O) 또는 N-옥사이드 (N-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착에 관계없이 헤테로사이클릴로 간주된다(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음). 또한, 용어 헤테로사이클릴은, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로사이클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)을 가지며; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 기의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는 비사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합-헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 상기 헤테로사이클릴은 융합 시스템의 에터 고리를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 "헤테로사이클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CR(=NOH)를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 기 S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 기 -SO2NRR 및 -NRSO2R을 지칭하며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬설포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
"알킬설피닐"은 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
용어들 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 상기 임의의 기들(즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로알킬)을 의미하며, 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아나디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드라진, 하이드라존, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, 설핀산, 설폰산, 설폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥사이드, 또는 -Si(R100)3에 대한 결합에 의해 대체되지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 각 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 상기 기들(즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록실알킬 및/또는 알콕시알킬) 중 임의의 것을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자 예컨대: 알킬 기, 할로알킬 기, 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 알케닐, 할로알케닐 기, 알키닐 기, 할로알키닐 기, 사이클릭 기 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 기, 하이드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 티오할로알킬 기, 설폰 기, 설포닐 기, 및 설폭사이드 기와 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 에나민과 같은 기 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자에 대한 결합에 의해 대체되지만, 이에 제한되지는 않는다. "치환된"은 또한, 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 포르밀, 카르복실, 카르보네이트, 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴과 같은 기 내의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합(예를 들어, 이중-결합 또는 삼중-결합)에 의해 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다.
특정 실시형태에서, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 또는 -OCF3에 의해 독립적으로 대체된, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것을 포함한다. "치환된"은 또한, 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh.에 의해 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgS(O)1-2NRgRh, -CH2S(O)Rg, -CH2S(O)NRgRh, -OC(=O)ORg, -SF5, -SCF3 또는 -OCF3에 의해 대체된 상기 기 중 임의의 것을 추가로 의미한다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체되는, 상기 기 중의 임의의 것을 추가로 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh 및 Ri는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이며, 또는 Rg 및 Rh 및 Ri 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께, 옥소로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리, 옥소로 선택적으로 치환된 할로 또는 알킬, 할로, 아미노, 하이드록실 또는 알콕시를 형성한다. 일 실시형태에서, 상기 각각의 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환된다. 게다가, 상기 각각의 치환기는 또한, 상기 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, "치환된"은 지정된 원자 또는 기의 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체됨을 의미한다.
무한정 부가된 추가의 치환기로 치환기(예를 들어, 치환된 아릴기로 자체 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴, 치환된 헤테로알킬기로 추가로 치환된, 치환된 아릴 등)를 정의함으로써 달성된 중합체 또는 유사한 규정되지 않은 구조는 본원에 포함시키지 않기로 한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서 일련의 최대 치환 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기에 의한, 치환된 아릴 기의 일련의 치환은 ((치환된 아릴) 치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 5개의 불소 또는 헤테로아릴기로 치환된 메틸)을 포함하도록 의도되지 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학기를 개질하는데 사용될 경우, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 설명할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재되어 있는 경우, 그 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 할로, 알콕시, 아실, 옥소, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 치환된다. 특정 실시형태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 비치환된다.
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 화학식은 또한 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 개시된 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 본 개시 내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 제공된다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 신진대사 연구, 반응 동역학 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 증가된 대사 저항성을 나타내므로, 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)를 참고한다. 상기 화합물은 당 업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용하여, 합성된다.
본 개시 내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시 내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 명세서에 기재된 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는 그의 천연 풍부 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시 내용의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
많은 경우에, 본 개시 내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 입체이성질체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학 또는 인간 약제학 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 제형 및 기타 물질을 지칭한다.
주어진 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 주어진 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가 염이 제조될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 디- 또는 트리- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합된 아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 아민의 구체적인 예는 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
용어 "수화물"은 본 명세서에 기재된 화합물 및 물을 조합시킴으로써 형성된 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 개시 내용의 화합물의 연합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
화합물의 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태에 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체가 표시되는지 관계없이, 그리고 호변이성질체 중 평형 성질과 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 비대칭 중심을 포함하므로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 아미노산의 경우 (R)- 또는 (S)- 로서 또는, (D)- 또는 (L)- 로서 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 개시 내용은 상기 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 종래의 기술들, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한, 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 다른 3차원 구조를 가지며, 상호교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 개시 내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내 본 명세서에 기재된 화학식에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 변형물이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 변형물이 통상적인 조작 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하며, 본 명세서에 기재된 화합물의 하이드록시, 아미노, 카르복실 또는 술프하이드릴 기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어 각각 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생시킨다. 전구약물의 예는 본 명세서에 기재된 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예를 들어, N, N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 논의되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "부형제"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분들이 또한 조성물들에 포함될 수 있다.
용어 "괴사 세포 질환"은 세포 괴사와 관련되거나 그에 의해 야기되는 질병을 지칭한다. 예시적인 괴사 세포 질환은 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 탄저병 치명 독소 유발 패혈성 쇼크, 패혈증, LPS에 의해 유도된 세포 사멸 및 면역 결핍으로 이어지는 HIV 유도 T-세포 사멸과 같은 급성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "괴사 세포 질환"은 또한, 파킨슨 병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병, 감염성 뇌병증, HIV 관련 치매와 같은 치매와 같은 만성 신경퇴행성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "괴사 세포 질환"은 또한, 염증성 장 질환 및 염증 및 세포 사멸을 특징으로 하는 급성 및 만성 신장 질환과 같은 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 화학물질 이름은 MarvinSketch 버전 6.1.6(ChemAxon) 또는 ChemDraw Ultra 버전 13.0 소프트웨어 명명 프로그램을 사용하여 생성된다.
2. 화합물
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Cy는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
또는 R1 및 Y3은 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
각 R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 또는 2개의 R3은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R5 기는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며; 및
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미딘, 또는 선택적으로 치환된 피라진이다. 특정 실시형태에서, Cy는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 선택적으로 치환된 피라진이다.
특정 실시형태에서, Cy는 독립적으로 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되며, 여기서
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며; 및
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이다.
특정 실시형태에서, Cy는 5-시아노-피리드-3-일, 5-플루오로-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 5-메틸피라진-2-일, 3,4-디플루오로페닐, 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I-1의 화합물:
[화학식 I-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 Cy, n, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ia-1의 화합물:
[화학식 Ia-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물:
[화학식 Ib]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ib-1의 화합물:
[화학식 Ib-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ic의 화합물:
[화학식 Ic]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ic-1의 화합물:
[화학식 Ic-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Id의 화합물:
[화학식 Id]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Id-1의 화합물:
[화학식 Id-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ie의 화합물:
[화학식 Ie]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ie-1의 화합물:
[화학식 Ie-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 If의 화합물
[화학식 If]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 If-1의 화합물:
[화학식 If-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ig의 화합물:
[화학식 Ig]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ig-1의 화합물:
[화학식 Ig-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ih의 화합물:
[화학식 Ih]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중:
X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR5R6, S, SO, SO2, O, 또는 NR7이며;
R1은 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 시아노, 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 독립적으로 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5 및 R6은 독립적으로 시아노, 할로, 수소, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -SH, -SR8, -SOR8, -SO2R8, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 또는 R5 및 R6은 그들 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 옥소를 형성하며; 또는 인접한 탄소 원자에 함께 부착된 R5 및 R6은 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R8은 선택적으로 치환된 알킬이며;
R10은 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, -OR11, -SR11, -SF5, -NR11R12, -C(=O)R13, -C(=O)OR11, -OC(=O)OR11, -OC(=O)R13, -C(=O)NR11R12, -OC(=O)NR11R12, -NR11C(=O)NR11R12, -S(=O)1-2R13, -S(=O)1-2NR11R12, -NR11S(=O)1-2R13, -NR11S(=O)1-2NR11R12, -NR11C(=O)R13, -NR11C(=O)OR12, -C=NOR11, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환되며; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로, 하나 이상의 시아노, 할로, 니트로, 옥소, -OR14, -SR14, -SF5, -NR14R15, -S(=O)1-2R16, -S(=O)1-2NR14R15, -NR14S(=O)1-2R16, 또는 R16에 의해 선택적으로 치환되며;
R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 H 또는, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, R11 및 R12 중 2개, 또는 R14 및 R15 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 형성하며;
R13 및 R16은 독립적으로, 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ih-1의 화합물:
[화학식 Ih-1]
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 전구약물이 제공되며, 식 중 R10, m, X, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, X는 N이다.
특정 실시형태에서, X는 CR4이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이다.
특정 실시형태에서, Y2는 O이고, Y1 및 Y3은 CR5R6이다.
특정 실시형태에서, Y3은 O이고, Y1 및 Y2는 CR5R6이다.
특정 실시형태에서, Y1, Y2 및 Y3는 CR5R6이다.
특정 실시형태에서, Y3은 CF2이다.
특정 실시형태에서, Y1, Y2, 및 Y3은 CH2이다.
특정 실시형태에서, X가 Cr4일 경우, Y1, Y2, 및 Y3 중 적어도 하나는 CH2가 아니다.
특정 실시형태에서, X는 N이고; Y1, Y2, 및 Y3은 CH2이다.
특정 실시형태에서, X는 CR4이고; Y2는 O이고; Y1 및 Y3은 CR5R6이다. 특정 실시형태에서, X는 CR4이고; Y1 및 Y2는 CR5R6이고; Y3은 O이다. 특정 실시형태에서, X는 CR4이고; Y1은 O이고; Y2 및 Y3은 CR5R6이다.
특정 실시형태에서, X는 CH이고; Y2는 O이고; Y1 및 Y3은 CH2이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; Y1 및 Y2는 CH2이고; Y3은 O이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; Y1은 O이고; Y2 및 Y3은 CH2이다.
특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 0이다.
특정 실시형태에서, R1 및 R2는 선택적으로 치환된 알킬이다.
특정 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, R1은 할로알킬, 시아노메틸, 메틸, 또는 에틸이다.
특정 실시형태에서, R1은 디플루오로메틸, 시아노메틸, 메틸, 또는 에틸이다.
특정 실시형태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시형태에서, R10은 독립적으로 시아노, 할로, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 또는 C2-12 알키닐이며; 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, R10은 독립적으로 시아노, 할로, 또는 C1-12 알킬이며; 상기 C1-12 알킬은 하나 이상의 할로에 의해 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, R10은 독립적으로 시아노, 할로, 메틸, 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
특정 실시형태에서, m은 2이다. 특정 실시형태에서, m은 1이다. 특정 실시형태에서, m은 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 표 1로부터 선택된 화합물이다. 또한, 본 개시 내용에는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 및/또는 전구약물이 포함된다.
[표 1]
특정 실시형태에서, 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물이다. 또한, 본 개시 내용에는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화 유사체, 호변이성질체, 및/또는 전구약물이 포함된다.
[표 2]
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공된다. 이러한 목적을 위한 예시적인 염이 본 명세서에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용은 생체 내에서 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물로 전환되는 전구약물을 제공한다. 이러한 목적을 위한 예시적인 전구약물은 당 업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 기재되어 있다.
본원에 개시된 화합물의 거울상이성질체 풍부 조성물이 또한 제공된다. 특정 실시형태에서, 조성물의 거울상이성질체 비율은 50:50보다 크다. 특정 실시형태에서, 거울상이성질체 비율은 분자 상에 존재할 수 있는 다른 입체중심에 관계없이 단일 입체중심(예를 들어, 선택적으로 치환된 Cy 모이어티)에 대해서만 계산된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 화합물의 단일 거울상이성질체를 포함하고, 다른 거울상이성질체(또는 부분입체이성질체)는 실질적으로 존재하지 않는다(즉, 약 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, 또는 0.01% 이하를 가짐).
3. 일반 합성
특정 실시형태에서, X가 N인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 I의 화합물을 제공하는 조건하에, 화학식 1-G의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
[화학식 1-G]
식 중, Cy, n, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, LG는 이탈기이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 I의 화합물을 제공하는 조건하에, 화학식 2-C의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
[화학식 2-C]
식 중, X, Cy, n, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, LG는 이탈기이다.
하기 일반 반응식 1 및 2는 추가로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 화학식 I의 화합물 및 관련 중간체를 제조하는 다른 방법이 실시예에 제공되고/되거나 당 업계에 공지되어 있다. 당업자는 유사한 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI 및 Fluorochem USA, 등과 같은 공급사로부터 입수될 수 있거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예를 들어, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000) 참고), 본 개시 내용에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 1을 참조하면, 적합한 수소화물 시약(예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드 등)으로 화합물 1-D를 환원시킴으로써, 화학식 1의 화합물(여기서, Cy, n, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, X는 N이며, LG는 이탈기임(예를 들어, 할로))이 제조될 수 있다. 화합물 1-D는 선택적으로 마이크로파 반응기에서 적합한 반응 조건 하에서 화합물 1-C을, 예컨대 요오드화 나트륨으로 고리화함으로써 제조될 수 있다. 화합물 1-C는 적합한 용매내 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에 화합물 1-A를 화합물 1-B와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 적합한 용매에서 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에 화합물 1-E를 화합물 1-F와 접촉시킴으로써, 화합물 1-G가 제공되며, 이는 적합한 고리 반응 조건하에 고리화되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1-C는 수소화된 후 고리화되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
적당한 화합물 1-A, 1-B, 1-E 및 1-F는 하기 실시예에 기재된 보다 구체적인 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
반응식 2를 참조하면, 선택적으로 마이크로파 반응기에서 적합한 반응 조건하에, 예컨대 요오드화 나트륨에 의해 화합물 2-C를 고리화함으로써, 화학식 I의 화합물(여기서, Cy, n, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, X는 N이며, LG는 이탈기임(예를 들어, 할로))이 제조될 수 있다. 화합물 2-C는 적합한 용매내 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에 화합물 2-A를 화합물 2-B와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
적당한 화합물 D 또는 E는 하기 실시예에 기재된 보다 구체적인 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
거울상이성질체적으로 순수한 또는 농축된 화합물이 요구되는 경우, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상이성질체적으로 순수한 또는 농축된 출발 물질(예를 들어, 화합물 A 또는 D)이 실시예에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R"(여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실 산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세히 기재되어 있다. 당업자는 알 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
또한, 본 개시 내용의 화합물의 이러한 보호된 유도체는 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 포유동물에게 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 개시 내용의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자라면 알 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물의 모든 전구약물은 본 개시 내용의 범위내에 포함된다. 또한, 상기 일반 반응식은 본 명세서에 기재된 임의의 다른 화학식 또는 화합물에 적용될 수 있다.
그리고, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 모든 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 화학식 또는 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
4. 치료 방법
"치료(treatment/treating)"는 임상 결과를 포함하는, 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것; 및/또는 c) 질환 완화, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기시키는 것(예를 들어, 질환 상태 개선, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체 완화를 제공, 다른 약물의 효과 향상, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질 향상 및/또는 생존 연장).
"예방" 또는 "예방하는 것"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않게 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 될, 포유동물(인간 포함)과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학 응용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
용어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 증상의 완화 또는 질환 진행의 둔화와 같은 치료적 이익을 제공하기 위해, 대상체에게 투여될 때 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "외상"은 폭력, 사고, 골절 등으로 인해 신체에 가해지는 임의의 물리적 손상을 지칭한다. 용어 "허혈"은 일반적으로 조직의 저산소증으로 이어지는 동맥혈 공급의 차단 또는 부적절한 혈류로 인한 낮은 산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "뇌졸중"은 혈전 또는 뇌의 출혈로 인한, 가장 일반적으로는 혈관을 막는 혈전과 같은 뇌의 혈액 흐름의 중단으로 인한 심혈관 질환을 지칭하며, 본 개시 내용의 특정 실시형태에서 용어 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중을 지칭한다. 용어 "심근 경색"은 혈액 공급의 방해로 인한 국소 괴사를 특징으로 하는 심혈관 질환을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 방법은 생체 내 또는 생체 외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체 내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체 외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체 외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 체액 또는 조직 샘플을 포함하는 생물학적 샘플을 포함한다. 상기 샘플은 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함하여, 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 본 개시 내용의 화합물의 최적의 투여 스케줄 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체 외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적으로 또는 클리닉에서 생체 내 치료를 위한 프로토콜을 설정하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체 외 용도는 하기에 기재되거나 당업자에게 명백할 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 인간이 아닌 대상체의 안전성 또는 내성 용량을 검사하도록 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 검사할 수 있다.
녹아웃 동물 모델 및 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제인, 네크로스타틴 1에 대한 실험은 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 병), 건선, 망막-박리-유도된 광수용체 괴사, 망막 색소변성증, 세룰레인 유도성 급성 췌장염 및 패혈증/전신성 염증 반응 증후군(SIRS)으로부터 조직을 보호하고, 허혈성 뇌손상, 망막 허혈/재관류 손상, 헌팅턴 병, 망막 허혈 재관류 손상, 시스플라틴 유도성 신장 손상, 외상성 뇌 손상, 혈액학적 및 고형 기관 악성종양, 세균 감염 및 바이러스 감염(예를 들어, 결핵 및 인플루엔자) 및 리소좀 축적 질환을 완화시키는데 있어서 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제의 효과를 입증하였다.
따라서, 본 개시 내용의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 염증성 질환 또는 장애, 괴사 세포 질환, 신경퇴행성 질환, 중추 신경계(CNS) 질환, 안과 질환, 감염 및 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 규정된 임의의 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 염증을 억제하고, 조직 또는 세포를 손상 또는 바람직하지 않은 세포 사멸(예를 들어, 괴사 또는 세포자멸사)로부터 보호하고, 증상을 개선하고, 면역 반응을 개선시킬 수 있다. 더욱이, 화합물은 알레르기성 질환, 자가면역 질환과 같은 면역-매개 질환의 치료 및 이식 거부의 예방에 적합할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
괴사 세포 질환
본 명세서에 기재된 화합물은 세포 괴사에 의해 유발되거나 이와 달리 관련된 질환/장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 개시 내용은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 세포 괴사와 관련된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 용어 "괴사 세포 질환"은 세포 괴사와 관련되거나 세포 괴사에 의해 유발된 질환, 예를 들어 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 감염, 고셔 병, 크라브 병, 패혈증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, HIV-관련 치매, 망막 퇴행성 질환, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 또는 염증성 장 질환을 지칭한다.
괴사 세포 질환은 외상, 허혈, 뇌졸중, 심장 경색, 탄저병 치명 독소 유발 패혈성 쇼크, 패혈증, LPS에 의해 유도된 세포 사멸 및 면역 결핍으로 이어지는 HIV 유도 T-세포 사멸과 같은 급성 질환일 수 있다. 특정 실시형태에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기관의 허혈성 질환이다.
괴사 세포 질환은 또한, 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨 병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병, 감염성 뇌병증, HIV 관련 치매와 같은 치매를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 장애는 망막 퇴행성 질환, 녹내장 또는 연령-관련 황반 변성과 같은 안과 장애이다. 일부 다른 실시형태에서, 장애는 중추 신경계(CNS) 장애이다.
염증성 질환 또는 장애
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 염증성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 염증성 질환 및 장애는 전형적으로 결합 조직의 높은 수준의 염증 또는 이들 조직의 변성을 나타낸다.
염증성 질환 및 장애의 비제한적인 예는 알츠하이머 병, 강직성 척추염, 골관절염, 류마티스 관절염(RA)을 포함하는 관절염, 건선, 천식, 죽상동맥경화증, 크론 병, 대장염, 피부염, 게실염, 섬유근육염, 간염, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 신염, 파킨슨 병 및 궤양성 대장염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 자가면역 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 뇌염, 동종이식 거부, 자가면역 갑상선 질환(예컨대 그레이브스 병 및 하시모토 갑상선염), 자가면역 포도망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환(크론 병, 궤양성 대장염, 국소 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국소 회장염 및 말기 회장염 포함), 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 유육종증, 경피증, 및 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는데 유용하다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 자가면역 뇌염을 치료하는데 유용하다.
특정 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 류마티스 관절염(RA)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 궤양성 대장염을 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 건선을 치료하는데 유용하다.
특정 실시형태에서, 장애는 크론 병 또는 궤양성 대장염(둘 다 일반적으로 염증성 장 질환으로 알려져 있음)과 같은 장의 염증성 질환이다. 특정 실시형태에서, 포유동물은 영장류, 개 또는 고양이 대상체이다. 특정 실시형태에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 이론에 구속되고 싶지는 않지만, 본 개시 내용의 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1의 억제는 적어도 부분적으로 항-염증 활성의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시 내용의 실시형태는 시험관내 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 억제하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제는 TNF 및/또는 IL6과 같은 염증 매개체의 방출을 (부분적으로 또는 완전히) 차단하는 데 효과적이다.
안과 병태
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 또한, 안과 병태를 치료하기 위해, 예를 들어 광 수용체 및/또는 망막 색소 상피 세포 생존력의 손실을 감소 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시 내용은 안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안과 병태의 증상은 병태가 있는 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력의 상실이다. 상기 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하여, 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 단계를 포함한다. 투여 후, 눈의 시각 기능(예를 들어, 시력)은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다.
안과 병태는 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 색소변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심성 원형 맥락막 이영양증, BEST 질환, 성인 난황형 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심 장액성 망막증, 스타가르트 병, 콘-로드 이영양증, 노스 캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유발 독성으로 구성된 군으로부터 선택된 병태일 수 있다. AMD는 신혈관 또는 건식 AMD일 수 있다. 망막 박리는 열공성, 장액성 또는 견인성 망막 박리일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 안과 병태를 갖는 대상체의 망막내 망막 색소 상피(RPE) 세포의 생존력을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안과 병태의 증상은 병태가 있는 눈의 망막에서의 망막 색소 상피 세포의 상실이다. 상기 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하여, 망막 색소 상피 세포의 생존력을 보존하는 단계를 포함한다. 안과 병태는 AMD, BEST 질환, 근시성 변성, 스타가르트 병, 포도막염, 성인 난포성 이영양증, 노란점 안저(fundus falvimaculatus), 다발성 소실성 백반 증후군, 뱀모양 맥락막염, 급성 후부 다발성 판모양 상피증(AMPPE) 및 다른 포도막염 장애로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
안과 병태는 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 색소변성증(RP), 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 중심성 원형 맥락막 이영양증, BEST 질환, 성인 난황형 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심 장액성 망막증, 스타가르트 병, 콘-로드 이영양증, 노스 캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유발 독성으로 구성된 군으로부터 선택된 병태일 수 있다. 그러므로, 특정 실시형태에서, 상기 방법은 눈에 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하여, 병태를 갖는 대상체의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 망막 박리 후 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 박리된 망막 영역 내에 배치된 광수용체 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양으로 망막 영역이 박리된 눈에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 망막 박리는 열공성 망막 박리, 견인성 망막 박리 또는 장액성 망막 박리일 수 있다. 특정 실시형태에서, 망막 박리는 망막 파열, 망막모세포종, 흑색종 또는 다른 암, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 맥락막 신혈관형성, 망막 허혈, 병리학적 근시 또는 외상의 결과로서 발생할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 AMD, RP, 황반 부종, 중심성 원형 맥락막 이영양증, 망막 박리, 당뇨병성 망막병증, BEST 질환, 성인 난황형 질환, 패턴 이영양증, 근시성 변성, 중심 장액성 망막증, 스타가르트 병, 콘-로드 이영양증, 노스 캐롤라이나 이영양증, 감염성 망막염, 염증성 망막염, 포도막염, 독성 망막염 및 광-유발 독성으로 구성된 군으로부터 선택된 안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 상기 안과 병태의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력 상실이며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 여기서 안과 병태의 증상은 눈의 망막에서의 광수용체 세포 생존력 및/또는 RPE 생존력의 상실이며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 제공되며, 여기서 안과 병태의 증상이 병태가 있는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실이다. 상기 방법은 대상체의 눈에 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하여, 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 단계를 포함한다. 화합물 또는 조성물 투여 후, 눈의 시각 기능은 투여 전 눈의 시각 기능에 비해 보존되거나 개선될 수 있다. 또한, 투여 후, 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생을 지원할 수 있다.
상기 각각의 방법에서, 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력이 상실되는 증상이 있는 안과 병태는 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄 및 중심 망막 정맥 폐쇄를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 방법들은 허혈성 시신경병증(예를 들어, 동맥 또는 비-동맥 전방 허혈성 신경병증 및 후방 허혈성 시신경병증), 압박성 시신경병증, 침윤성 시신경병증, 외상성 시신경병증, 미토콘드리아성 시신경병증 (예를 들어, 레버 시신경병증), 영양 시신경병증, 독성 시신경병증 및 유전성 시신경병증(예를 들어, 레버 시신경병증, 우성 시신경 위축, Behr 증후군)과 같은 시신경병증을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
또한, 녹내장, 시신경 손상, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄 및 중심 망막 정맥 폐쇄로 구성된 군으로부터 선택된 안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 시각 기능을 보존하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하여, 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력 및 눈의 시각 기능을 보존하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 예를 들어, 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄 및 중심 망막 정맥 폐쇄가 발생한 포유동물 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하는 방법이 본원에 개시된다. 상기 방법은 영향을 받은 망막 영역 내에 배치된 망막 신경절 세포의 생존력을 보존하기에 충분한 양으로 망막 영역이 영향을 받은 눈에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 보존된 망막 신경절 세포는 축삭 재생을 지원할 수 있다.
안과 병태를 갖는 대상체의 눈의 축삭 재생을 촉진시키는 방법이 또한 제공되며, 여기서 안과 병태의 증상은 병태가 있는 눈의 망막에서의 망막 신경절 세포 생존력의 상실이다. 상기 방법은 대상체의 눈에 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하여, 눈의 망막 내에 배치된 망막 신경절 세포의 축삭 재생을 촉진시키는 단계를 포함한다.
전술한 각각의 실시형태에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 녹내장, 시신경 손상, 시신경염, 시신경병증, 당뇨병성 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄 및 중심 망막 정맥 폐쇄를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 기본 병태의 치료 동안 시력을 보존하고/하거나, 망막 신경절 세포의 축삭 재생을 촉진시키는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
신경퇴행성 및 CNS 질환
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 신경퇴행성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환은 균형, 운동, 대화, 호흡 및 심장 기능과 같은 신체 활동의 많은 부분에 영향을 줄 수 있다. 신경퇴행성 질환은 유전적이거나, 알코올 중독, 종양, 뇌졸중, 독소, 화학물질 및 바이러스와 같은 의학적 병태에 의해 유발될 수 있다.
신경퇴행성 질환 및 CNS 질환의 비-제한적인 예는 니만-픽 병 C1형(NPC1), 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 프리드리히 운동 실조증, 헌팅턴 병, 루이 소체 질환, 파킨슨 병 및 척추 근육 위축증을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 뉴런 손실을 유발하는 괴사 억제를 통해 NPC1을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 알츠하이머 병을 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 파킨슨 병을 치료하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료하는데 유용하다.
보다 일반적으로, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 뉴런 생존력을 보존하고 중추 신경계(CNS) 내에서 축삭 성장 및 신경 기능을 촉진시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 뉴런 생존력을 보존하고/하거나 축삭 재생 및/또는 신경 기능을 촉진함으로써, CNS 질환 또는 장애와 관련된 인지, 운동 및 감각 기능의 손실을 감소시키거나 심지어 역전시키기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 CNS 뉴런, 예컨대 CNS 감각 뉴런, 운동 뉴런, 피질 뉴런, 소뇌 뉴런, 해마 뉴런 및 중뇌 뉴런에서 축삭 재생을 촉진시키는 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 CNS 뉴런에 대한 손상 후 신경 기능을 촉진시키거나 생존력을 보존하는 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 CNS 질환 또는 장애에서 변성된 CNS 뉴런내 축삭의 재생을 촉진시키는 데 사용될 수 있다. 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 뉴런에 국소적으로 투여되거나 재-이식 전에 생체 외에 적용될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시 내용은 치료를 필요로 하는 대상체의 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 CNS 장애의 증상은 CNS 뉴런 내에서 축삭 변성 또는 손상이다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하여, CNS 장애가 발생한 CNS 뉴런내 축삭의 재생을 촉진시키는 단계를 포함한다. 투여 후, 신경 기능은 예를 들어 축삭 재생의 지표로서 측정될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물의 투여 후, CNS 뉴런의 뉴런 기능은 투여 전 뉴런 기능에 비해 보존되거나 개선되는 것으로 예상된다.
CNS 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 치매, 뇌졸중, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭 병), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르 병, 멘케 병, 윌슨 병, 뇌 허혈 또는 프리온 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, CNS 장애는 뇌 손상 또는 척수 손상이다.
CNS에서 뉴런 생존 및 축삭 재생을 촉진하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 축삭 성장 손상 또는 실패, 또는 축삭 변성을 특징으로 하는 CNS 장애는 CNS 뉴런 손상(예를 들어, 외상, 수술, 신경 압박, 신경 타박상, 신경 절개, 신경독성 또는 뇌 또는 척수에 대한 다른 물리적 손상) 또는 신경퇴행성 CNS 질환으로부터 발생할 수 있으며, 상기 장애의 증상은 축삭 변성(예를 들어, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS/루게릭 병), 파킨슨 병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르 병, 멘케 병, 윌슨 병, 뇌 허혈, 프리온 장애(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥 병)이다. 특정 실시형태에서, CNS 장애는 뇌 손상(예를 들어, 외상성 뇌손상) 또는 척수 손상(예를 들어, 만성, 급성 또는 외상성 척수 손상)이다. 특정 실시형태에서, CNS 장애는 호흡, 심장 박동 및 혈압과 같은 대상체의 기본 생명 기능, 예를 들어, 뇌간의 부상 또는 동맥류에 영향을 미친다.
특정 실시형태에서, CNS 장애, 예컨대 뇌 피질에 대한 뇌 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머 병, 전두측두엽 치매, 루이 소체를 동반한 치매, 부신피질 퇴행, 진행성 핵상 마비 및 프리온 장애는, 대상체의 인지 능력에 영향을 미친다.
특정 실시형태에서, CNS 장애, 예컨대 뇌 또는 척수 손상 또는 신경퇴행성 CNS 장애, 예를 들어 파킨슨 병, 전두측두엽 치매, 루이 소체를 동반한 치매, 부 신피질 퇴행, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴병, 다계통 위축증, 근위축성 측삭 경화증 및 유전성 경련 마비는, 대상체의 운동 및/또는 강도에 영향을 미친다.
특정 실시형태에서, CNS 장애, 예컨대 소뇌에 대한 뇌 손상 또는 척수소뇌 위축증, 프리드리히 운동 실조증 및 프리온 장애와 같은 신경퇴행성 CNS 장애는, 대상체의 조정에 영향을 미친다.
상기 각 방법에서, CNS 장애는 뇌 손상, 척수 손상, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS/루게릭 병), 파킨슨 병, 다발성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 폴리글루타민(polyQ) 질환, 뇌졸중, 파르 병, 멘케 병, 윌슨 병, 뇌 허혈, 프리온 장애 (예를 들어, 크로이츠펠트-야콥 병), 치매 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 루이 소체를 동반한 치매), 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 유전성 경련 마비 및 척수소뇌 위축증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
조직 손상(injury or damage)
염증 및 세포 사멸을 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 이들을 조직 손상 또는 손상을 개선시키는 데 적합하게 한다. 조직 손상 또는 손상은 상기 기재된 임의의 질환 또는 병태의 결과일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 허혈성 뇌 손상 또는 외상성 뇌 손상 후 뇌 조직 손상 또는 손상의 개선, 또는 심근 경색 후 심장 조직 손상 또는 손상의 개선, 또는 헌팅턴 병, 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병과 관련된 뇌조직 손상 또는 손상의 개선, 또는 비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간담도 질환 또는 1차 경화성 담관염과 관련된 간 조직 손상 또는 손상의 개선, 또는 아세트아미노펜의 과다투여와 관련된 간 조직 손상 또는 손상의 개선, 또는 신장 이식 또는 신장독성 약물 또는 물질의 투여 후 신장 조직 손상 또는 손상의 개선을 위해 사용될 수 있다.
뇌 손상 또는 손상의 비-제한적인 예는 뇌졸중 (예를 들어, 출혈성 및 비-출혈성), 외상성 뇌 손상(TBI), 뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌동맥 기형에 따른 두개내 출혈, 뇌 경색, 주산기 뇌손상, 비-외상성 뇌 손상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌 출혈, 뇌 감염, 뇌 종양, 준임상 뇌 손상, 척수 손상, 무산소-허혈성 뇌 손상, 국소뇌 허혈, 전뇌 허혈, 및 저산소성 저산소증을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 복막 조직 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 복막 조직 손상의 비-제한적인 예는 복막 악화, 복막 경화증 및 복막 암을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 복막 투석액(PDF) 및 PD-관련 부작용에 의해 야기되는 복막 손상을 치료하는데 사용될 수 있다.
간 손상 및 질환
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 간 손상 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 간 손상 또는 손상의 비-제한적인 예는 특정 인자에 의해 유발된 부상으로 인한 간 실질 세포의 변성 또는 괴사뿐만 아니라, 손상에 대한 생물학적 반응, 예컨대 쿠퍼 세포, 백혈구 등의 동원, 침윤, 활성화, 간 조직의 섬유증 등으로 인한 바람직하지 않은 현상을 포함하며, 반응은 단독으로 또는 조합하여 일어난다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 간세포의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 활성-의존성 세포자멸사 및 간 발암을 억제함으로써 지방간염 및 간세포 암종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 급성 담즙정체 및 간 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
신장 손상 및 질환
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 신장 손상 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 신장 질환의 비-제한적인 예는 만성 신장 질환(CKD)(예를 들어, 사구체 질환, 요세관사이질 질환, 폐쇄, 다낭성 신장 질환), 급성 신장 손상(AKI), 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 국소 사구체경화증, 면역 복합 신장병증 또는 루푸스 신염을 포함한다. 신장 질환은 약물-유도된 신장 손상 또는 신장 이식 거부로 인해 발생할 수 있다. 신장 질환은 신 증후군 또는 신장 기능부전으로 특징화될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 신장 질환에서 세포 사멸 경로를 억제함으로써 신장 질환(예를 들어, AKI)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 신장 결석을 갖는 환자를 치료하고 수용체 상호작용 단백질 키나제 3-MLKL-매개된 괴사를 억제함으로써 결정-유도된 세포독성 및 급성 신장 손상을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
악성종양
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 악성 종양/암, 예컨대 암종, 육종, 흑색종, 림프종 또는 백혈병을 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적당하게 치료되는 악성종양의 비-제한적인 예는 폐암(예를 들어, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 간세포 암, 흑색종, 췌장암, 비뇨기 암, 방광암, 결장직장암, 대장 암, 유방 암, 전립선 암, 신장 암, 갑상선암, 담낭암, 복막 암, 난소 암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막 암, 식도암, 두경부암, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형 교아종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연조직 육종, 망막 모세포종, 신경 모세포종, 복막 삼출액, 악성 흉막 삼출액, 중배종, 윌름스 종양, 융모성 종양, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 외음부 암, 부신 피질의 암, ACTH 생성 종양, 림프종 및 백혈병을 포함한다.
감염성 질환
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 병원성 바이러스, 병원성 박테리아, 균류, 원생동물, 다세포 기생충 및 프리온으로 알려진 이상 단백질을 포함하는 병원체의 존재로 인한 감염성 질환의 치료에 유용하다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적당하게 치료되는 감염성 질환의 비-제한적인 예는 바이러스 감염성 질환 및 박테리아 감염성 질환을 포함한다. 바이러스 감염성 질환은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 호흡기 감염성 바이러스를 갖는 감염성 질환(예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 리노 바이러스, 코로나 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, RS 바이러스, 아데노 바이러스, 레오(reo) 바이러스 등과 같은 호흡기 감염성 바이러스로 인한 감염성 질환), 헤르페스 바이러스에 의한 대상 포진, 로타바이러스에 의한 설사, 바이러스성 간염, AIDS 등을 포함한다. 박테리아 감염성 질환은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 비브리오 파라해모리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 장 출혈성 대장균(Enterohemorrhagic Escherichia coli), 포도상 구균(Staphylococcus aureus), MRSA, 살모넬라(Salmonella), 보툴리누스(Botulinus), 칸디다(Candida) 등으로 인한 감염성 질환을 포함한다.
뼈 질환
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 뼈 형성과 뼈 재흡수 사이의 균형이 이동되는 뼈 재형성 장애로 인한 뼈 질환의 치료에 유용하다. 뼈 재형성 장애의 비-제한적인 예는 골다공증, 파제트 병, 골관절염, 류마티스 관절염, 연골 무형성증, 골연골염, 부갑상선 기능항진증, 골형성 부전증, 선천성 저인산효소증, 섬유종성 병변, 섬유이형성증, 다발성 골수종, 비정상 골대사, 골용해성 뼈 질환 및 치주질환을 포함한다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적당하게 치료되는 뼈 질환의 추가의 예는 골절, 골 외상, 또는 외상 후 골 수술, 보철 삽입 후 관절 수술, 성형 후 골 수술, 치과 수술후, 뼈 화학요법 치료 또는 뼈 방사선요법 치료와 관련된 골 결핍 상태를 포함한다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적절히 치료되는 뼈 또는 뼈 관절에 영향을 미치는 질환의 추가의 예는 전이성 골암, 류마티스 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염 및 다른 염증성 관절증을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 골세포 괴사 및 골소주 악화 억제를 통해 폐경후 골다공증을 치료하는데 사용될 수 있다.
심혈관 질환
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 약한 플라크 장애, 폐쇄성 장애 및 협착증의 심혈관 장애와 관련될 수 있는 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 비-제한적인 심혈관 질환은 무엇보다도 죽상동맥경화증, 동맥 폐색, 동맥류 형성, 혈전증, 외상 후 동맥류 형성, 재협착 및 수술 후 이식 폐색을 포함하는 관상 동맥 질환 및 말초 동맥 질환을 포함한다. 죽상동맥경화증은 주로 대식세포에 의해 유발된 부적응성 염증으로 인한 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 대식세포 괴사를 억제함으로써 죽상동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.
이식
일 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 이식 환자를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적당하게 치료되는 이식 환자의 비-제한적인 예는 간, 심장, 신장 및 이종성 및 자가 골수 이식과 같은 고형 및 비-고형 장기 및 조직 이식을 갖는 환자를 포함한다. 통상적으로, 면역억제 요법은 고형 장기 이식 수용자의 이식 거부반응을 피하기 위해 사용된다. 골수 이식의 수용자는 일반적으로 이식 전에 광범위한 방사선조사 및 화학요법을 받는다. 죽는 세포에서 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 및 NF-κB 신호전달은 CD8+ T 세포의 교차-프라이밍을 결정하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제는 CD8+ T 세포의 교차-프라이밍을 조절함으로써 이식 환자를 치료하고 이식 거부를 피하기 위해 사용될 수 있다.
다른 질환 및 병태들
본 명세서에 기재된 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제제에 의해 적당하게 치료되는 질환 및 장애의 추가의 예는 고셔 병, 장기 부전, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 아토피성 피부염, 척추관절염, 통풍, 전신형 소아기 특발성 관절염(SoJIA), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 원발성 경화성 담관염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 신장 손상(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물, 예를 들어 시스플라틴 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 소아 지방변증, 자가면역 특발성 혈소판감소 자색반병(자가면역성 ITP), 뇌혈관 사고(CVA, 뇌졸중), 심근 경색(MI), 알레르기성 질환(천식 포함), 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 육종증, 베체트 병, 인터류킨-1 전환효소(ICE/카스파제-1) 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군(F-카파-B 필수 조절 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 알려져 있음) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍((RBCKl로도 알려져 있음) 헴-산화 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 사슬 조립복합체(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 기관 악성종양, 박테리아성 감염(예를 들어, 스타필로코쿠스 감염 및 마이코박테리움 감염) 및 바이러스성 감염(예를 들어, 투버큘로시스 및 인플루엔자) 및 리소좀 저장 질환을 포함한다.
리소좀 저장 질환의 비-제한적인 예는 고셔 병, GM2 강글리오사이드증, 알파-만노시드증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 저장 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴증, 다논 병, 파브리 병, 파버 병, 푸코시드증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드증, 뮤코지질증, 영아 유리 시알산 축적병, 청소년 헥소사미니다제 A 결핍, 크라브 병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염성 백질이영양증, 뮤코다당류축적증 장애, 다발성 설파타제 결핍증, 니만-피크 병, 신경 세로이드 리포푸스신증, 폼페 병, 피크노디소스토시스, 샌드호프 병, 쉰들러 병, 시알산 축적 병, 테이-삭스 및 월만 병을 포함한다.
특정 실시형태에서, 의약에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 수용체 상호작용 단백질 키나제
1-매개된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 치료적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제 1-매개된 질환 또는 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
5. 조성물
투여를 위해, 본 개시 내용의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있거나, 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 임의의 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 다양한 실시형태에 제공된다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은 하기를 위해 위해 적합한 것을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 물약(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 구강, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제형으로서 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 도포; 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서; 설하로; 눈으로; 경피적으로; 또는 비강, 폐 및 다른 점막 표면.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 이익/위험비에 상응하는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 대상 화합물을 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80(즉, Tween 80); 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-없는 물; 등장성 식염수; 링커 액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질. 상기 제형의 예는 DMSO, 10 mM DMSO, PBS 중 8% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물은 비경구 투여를 위해 PBS 중 8% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린내 4 mM 용액으로 사용될 수 있다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물은 0.1% TWEEN 80을 함유하는 0.5% 수성 CMC 중 현탁액으로서 사용될 수 있다.
본원에 제시된 바와 같이, 본 화합물의 특정 실시형태는 염기성 작용기, 예컨대 아미노 또는 메틸아미노(NCH3)를 함유할 수 있으며, 따라서, 약제학적으로-허용가능한 산과 함께 약학적으로-허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 본 개시 내용의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 인 시튜(in situ)로, 또는 자유 염기 형태의 본 개시 내용의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 후속 정제 동안 그렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로 클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다.
대상 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산염, 브롬화수소산, 황산, 설파믹산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜 산, 스테아르 산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브 산, 팔미트 산, 말레 산, 하이드록시말레 산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산(isothionic acid) 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 개시 내용의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약제학적으로-허용가능한 염기와 함께 약제학적으로-허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 본 개시 내용의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 인 시튜(in situ)로, 또는 자유 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 약제학적으로-허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기와, 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과, 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트 등; 유용성 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 금속 킬레이트화제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 개시 내용의 제형은 경구, 코, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 제형은 사이클로덱스트린, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 구성된 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 개시 내용의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 언급된 제형은 본 개시 내용의 화합물을 경구 생체이용가능하게 만든다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하기 위한 방법은 본 개시 내용의 화합물을 담체 및, 임의로, 하나 이상의 보조 성분과 회합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 개시 내용의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합되게 하고, 이어서 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시 내용의 제형은 활성 성분으로서 소정량의 본 개시 내용의 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet), 환약, 정제, 로젠지(착향된 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰(tragacanth)를 이용함), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭서(elixir) 또는 시럽, 또는 향정(pastille)(비활성 베이스, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 이용함), 및/또는 함수제 등의 형태일 수 있다. 본 개시 내용의 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 개시 내용의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대, 글리세롤; 붕해제, 예컨대, 당-당, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트; 용해지연제, 예컨대, 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대, 탤크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에서, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-껍질 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서, 상기 부형제, 예컨대 락토스 또는 밀크 당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 제조될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화 화합물의 혼합물이 비활성 액체 희석제로 습윤화되는 적합한 기계에서 제조될 수 있다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 환약, 및 과립은 임의로 스코어링(scoring)될 수 있거나, 코팅 및 껍질, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제학적-제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은, 또한, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 이용하여 약학적 조성물 내의 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 빠른 방출을 위해 제형화(예컨대, 동결 건조)될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있거나, 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 상기 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로, 지연된 방식으로 위장관의 특정 부분에서만 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적합한 경우, 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시 내용의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아 오일, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제(adjuvant), 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 개시 내용의 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로 제시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 본 개시 내용의 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출 할 것이다.
질 투여에 적합한 본 개시 내용의 제형은 또한 당 업계에 적합한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 개시 내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
본 개시 내용의 활성 화합물에 더하여, 연고, 페이스트, 크림, 및 겔은 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 개시 내용의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로가본 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 개시 내용의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시키는 것은 이러한 투여 형태를 만들 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시키면 이러한 플럭스의 속도를 제어할 수 있다.
안과용 제형, 안 연고, 분말, 용액 등도 본 개시 내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 본 개시 내용의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있으며, 제형이 의도된 수용자의 혈액 또는 현탁제 또는 증점제와 등장성이 되도록 하는 당, 알코올, 항산화제, 완충제, 정균제, 용질을 함유할 수 있다.
본 개시 내용의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에서 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용 방지는 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르브산 등의 다양한 항세균제 및 항진균제를 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 요망된다. 이는 낮은 수 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수율은 약물의 용해율에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 좌우된다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 대상 화합물의 마이크로인캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다.
6. 투여
본 명세서에 사용된 것과 같은 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"이라는 어구는, 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 피막 내, 안와 내, 심내, 피내, 복강 내, 기관 내, 피하, 표피하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 어구 "전신 투여", "전신에 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 중추 신경계로 직접 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하며, 이는 환자의 시스템에 들어가고, 따라서 시스템은 신진 대사 및 다른 유사한 과정, 예를 들어 피하 투여의 대상이 된다.
이들 화합물은 경구, 비강, 예를 들어 스프레이, 직장, 질내, 비경구, 자궁 내 및 국소적으로, 협측 및 설하를 포함하여 분말, 연고 또는 점적제를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 본 개시 내용의 화합물은 적합한 수화된 형태 및/또는 본 개시 내용의 약제학적 조성물로 사용될 수 있으며, 당업자들에게 공지된 통상적인 방법으로 약제학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물 내의 활성 성분의 실제의 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을, 환자에 대한 독성 없이 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 개시 내용의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 또는 대사 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되는 다른 사용되는 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력 등 의학 분야에서 잘 알려진 요소를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 매일, 매주 또는 매월 투여량(또는 다른 시간 간격)을 사용할 수 있다.
당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용된 본 개시 내용의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작한 다음 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 용량을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 개시 내용의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과(예를 들어, 괴사 억제)를 생성하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기술된 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 지시된 효과를 위해 사용될 때 환자에 대한 본 개시 내용의 화합물의 용량은 1일 당 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 바람직하게는 1일 투여량은 체중 kg 당 화합물 0.001 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 화합물 0.01 내지 10 mg의 범위일 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은, 선택적으로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적당한 간격으로 나누어 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할용량(sub-doses)으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용은 세포 사멸을 억제하기 위한 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 구조식 (I)로 표시된다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물은 세포 사멸 억제제이다. 임의의 경우에, 본 개시 내용의 화합물은 바람직하게는 약 50 마이크로 몰 미만의 농도, 보다 바람직하게는 약 10 마이크로 몰 미만의 농도, 가장 바람직하게는 1 마이크로 몰 미만의 농도에서 세포 사멸 억제에 대한 효과를 발휘한다.
본 개시 내용의 화합물은 하기에 의해 기술된 바와 같은 뇌졸중의 표준 동물 모델 및 표준 프로토콜에서 시험될 수 있다: Hara, H., et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1997. 94(5): 2007-12.
본 개시 내용의 화합물이 인간 및 동물에 약제로서 투여될 때에, 이러한 것은 그 자체로, 또는 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 0.1% 내지 99.5% (더욱 바람직하게, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 개시 내용의 화합물 또는 이의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물의 투여 또는 이에 의한 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 일반적으로 치료는 치료 1주기 동안 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료주기는 잘 알려져 있으며, 주기 사이에 약 1 내지 28일, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴식 기간으로 빈번하게 교대된다. 특정 실시형태에서, 치료주기는 또한 연속적일 수 있다.
경구 투여시, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1,000~2,000 mg/일, 약 10~500 mg/일, 약 50~300 mg/일, 약 75~200 mg/일 또는 약 100~150 mg/일일 수 있다.
1일 투여량은 또한 투여량 당 또는 1일당 투여되는 본 명세서에 기술된 화합물의 총량으로서 기술될 수 있다. 화합물의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 약 1 내지 800 mg의 초기 1일 용량을 투여하는 단계, 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 용량을 증가시키기 위해 약 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증분이 사용될 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 주당 2회 또는 주당 1회 증가될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 제제는 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 제제는 정맥내 투여된다. 대안적인 투여 경로는 설하, 근육 내 및 경피 투여를 포함한다.
본 개시 내용의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌약 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 좌약에 의해 직장으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여는 경구이다.
7. 조합
본 개시 내용의 다른 양태에서, 화합물은 세포자멸사 억제제; PARP 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 억제제; Src 억제제; 심혈관 질환 치료제; 항-염증제, 항-혈전제; 섬유소 용해제; 항-혈소판제, 지질 환원제, 직접 트롬빈 억제제; 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제; 칼슘 채널 차단제; 베타-아드레날린 수용체 차단제; 사이클로옥시게나제(예를 들어, COX-1 및 COX-2) 억제제; 안지오텐신 시스템 억제제(예를 들어, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제); 레닌 억제제; 및/또는 세포 접착 분자에 결합하고 백혈구 세포가 이러한 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 폴리클로날 및 모노클로날 항체)에 부착하는 능력을 억제하는 제제인 화합물(이에 제한되지는 않음)을 포함하는 다른 제제들과 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시 내용의 실시형태는 또한 세포 괴사를 억제하는 둘 이상의 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 괴사 억제를 위한 추가 제제)의 조합을 제공한다. 본 개시 내용은 또한 하나 이상의 추가 제제 또는 화합물(예를 들어, 세포자멸사 억제제와 같은 질환, 병태 또는 감염을 치료하기 위한 다른 치료 화합물)과 조합된 세포 괴사를 억제하는 하나 이상의 화합물의 조합을 제공한다.
8. 키트
본 개시 내용의 화합물, 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 포함하는 적응증의 치료시에 화합물의 사용에 대한 표지 및/또는 설명서를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 프리필드 시린지 및 정맥 백일 수 있다.
키트는 또한 본 개시 내용에 따른 화합물을 사용하기 위한 설명서를 함유할 수 있다. 용기를 밀폐 구획에 수용하기 위해, 키트가 구획화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 구획화된 키트와 같은 키트는 화합물 또는 제제가 개별 용기에 들어 있는 임의의 키트를 포함한다. 상기 용기의 예시적인 예는 작은 유리 용기, 플라스틱 용기 또는 플라스틱 또는 종이 스트립을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유형의 용기는 숙련된 작업자가 하나의 구획에서 다른 구획으로 시약을 효율적으로 옮길 수 있게 하여 샘플 및 시약이 교차 오염되지 않고 각 용기의 제제 또는 용액이 한 구획에서 다른 구획으로 정량적 방식으로 첨가될 수 있도록 한다. 상기 용기는 본 개시 내용의 화합물 또는 화합물 및/또는 다른 제제의 조합을 수용할 용기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 화합물 또는 제제가 분말(예를 들어, 동결건조된 분말) 또는 침전물로서 제공될 수 있다. 상기 화합물(들)은 키트의 일부로서 제공되거나 별도로 이용가능한 용액으로 투여하기 전에 재현탁될 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같이 액체, 겔, 고체와 같은 다른 형태의 화합물 또는 제제를 함유할 수 있다. 상이한 화합물 및/또는 제제는 단일 키트에 상이한 형태로 제공될 수 있다.
실시예
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 개시 내용의 화합물 및 상기 화합물을 시험하는 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 개시 내용의 범위는 하기 실시예의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 하기 실시예 및 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 언급되지 않는 한 입체이성질체의 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체는 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다. 화합물은 ChemBioDraw Ultra 13.0 또는 ChemAxon을 사용하여 명명되었다.
일반 과정
사용된 모든 용매는 상업용으로 입수가능하며, 추가 정제없이 사용하였다. 반응은 전형적으로 불활성 분위기의 질소 하에서 무수 용매를 사용하여 진행하였다.
분석 방법
1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법은 하기 기기 중 하나를 사용하여 수행하였다: 모두 400 MHz에서 동작하는, 프로브 DUAL 400 MHz S1이 장착된 Bruker Avance 400 기기, 프로브 6 S1 400 MHz 5mm 1H-13C ID가 장착된 Bruker Avance 400 기기, 프로브 광대역 BBFO 5 mm 다이렉트가 장착된 나노베이를 갖는 Bruker Avance III 400 기기, Bruker 400 BBO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광계. 모든 중수소화 용매는 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였고, 이는 기준 신호로 사용하였다(1H 및 13C 둘 다에 대해 δ 0.00으로 설정함). 특정한 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 대략 실온에서 명시된 용매를 사용하여 400 Mhz에서 동작하는 Bruker Advance 400 기기를 사용하여, 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 수행하였다. 모든 경우에, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정을 위한 일반적인 약어를 사용하여 백만분의 일로 주어진다: 예를 들어 s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; dd, 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; br, 광역.
박막 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우, 이는 실리카 겔 F254(Merck) 플레이트를 사용하는 실리카 겔 TLC를 지칭하고, Rf는 화합물에 의해 이동된 거리를 TLC 플레이트상에서 용매에 의해 이동된 거리로 나눈 값이다. 실리카 겔 카트리지를 통한 자동 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였으며, 또는 역상 크로마토그래피의 경우 C18 카트리지를 통해 수행하였다. 대안적으로, Mancherey-Nagel의 Alugram® (실리카 겔 60 F254) 상에서 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였고, UV를 전형적으로 사용하여, 스폿을 가시화하였다. 경우에 따라 추가 시각화 방법도 사용되었다. 이러한 경우에, TLC 플레이트는 요오드(대략 1 g의 I2 내지 10 g 실리카 겔을 첨가하고, 완전히 혼합하여 생성됨), 닌하이드린(Aldrich로부터 상업용으로 입수가능함), 또는 매직 스테인(Magic Stain)(450 mL 물 중 25 g (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6 및 50 mL 농축된 H2SO4를 완전히 혼합하여 생성됨)으로 개발하여, 화합물을 가시화하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법 A: 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 트레이스를 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS AcquityTM 시스템 상에서 취하여, Waters 단일 사중극자 질량 분석기에 결합하여, 교대되는 양극 및 음극 전기분무 이온화 모드에서 작동한다. [LC/MS-ES (+/-): Acquity UPLCTM CSH를 사용하여 수행된 분석, C18 컬럼(50 × 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기), 컬럼 온도 40℃, 이동 상: A-물 + 0.1% HCOOH/ B- CH3CN + 0.1% HCOOH, 유속: 1.0 mL/분, 진행시간 = 2.0분, 구배: t = 0분 3% B, t = 1.5분 99.9% B, t = 1.9분 99.9% B, t = 2.0분 3% B, 정지 시간 2.0분. 양극 ES 100-1000, 음극 ES 100-1000, UV 검출 DAD 210-350 nm.
액체 크로마토그래피-질량 분석법 B: 　피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 트레이스를 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS AcquityTM 시스템 상에서 취하여, Waters 단일 사중극자 질량 분석기에 결합하여, 교대되는 양극 및 음극 전기분무 이온화 모드에서 작동한다. 사용된 컬럼은 Cortecs UPLC C18, 1.6 μm, 2.1 × 50 mm이었다. 선형 구배가 적용되었으며, 95% A(A: 수 중 0.1% 포름산)에서 시작하여 2.5분의 총 진행 시간으로 2.0분에 걸쳐 95% B(B: MeCN 중 0.1% 포름산)에서 종결하였다. 컬럼 온도는 0.8 mL/분의 유속으로 40℃였다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법 C: 피크와 관련된 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 총 이온 전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래피 트레이스를 PDA 검출기가 장착된 UPLC/MS AcquityTM 시스템 상에서 취하여, Waters 단일 사중극자 질량 분석기에 결합하여, 교대되는 양극 및 음극 전기분무 이온화 모드에서 작동한다. [LC/MS-ES (+/-): Acquity UPLCTM BEH를 사용하여 수행된 분석, C18 컬럼(50 × 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기), 컬럼 온도 40℃, 이동 상: A- 0.1% v/v 암모니아 수용액 pH 10/ B- CH3CN, 유속: 1.0 mL/분, 진행시간 = 2.0분, 구배: t = 0분 3% B, t = 1.5분 99.9% B, t = 1.9분 99.9% B, t = 2.0분 3% B, 정지 시간 2.0분. 양극 ES 100-1000, 음극 ES 100-1000, UV 검출 DAD 210-350 nm.
분취용 HPLC 방법 D: WATERS AUTOPREP HPLC 상에서 분취용 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 190~400 nm에서 스캔하였다. 질량 분석계에는 양극 또는 음극 모드에서 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 장착되었다. 질량 분석계는 0.5 내지 1.0초의 스캔 시간으로 m/z 90~900으로 스캔하였다. 사용된 컬럼은 Luna C18, 5 μm, 100 × 3000 mm이었다. 상기 컬럼을 1분 동안 95% A(A: 수 중 0.1% NH4HCO3) 및 5% B(B: MeCN 중 0.1% NH4HCO3)로 용리시켰다. 15분에 걸쳐 70% A에서 시작하여 70% B에서 끝나는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 온도는 25 mL/분의 유속으로 실온에서 유지되었다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법 E: 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 Xtimate C18 2.1 × 30 mm, (3 μm 입자들)이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD)이다. MS 모드는 양성 전기분무 이온화였다. MS 범위는 100~1000이었다. 이동상 A는 물 중 0.037% 트리플루오로아세트산이었고, 이동상 B는 HPLC 등급 아세토니트릴 중 0.018% 트리플루오로아세트산이었다. 구배는 5% B에서 0.19분 동안 유지하면서 5~95% B(0.00~1.00분) 95~100% B(1.00~1.80분) 100~5% B(1.80~1.81분)이었다. 유속은 1.0 mL/분이었다.
중간체 1
5-클로로-2,2-디메틸-펜타노일 클로라이드
3,3-디메틸테트라하이드로피란-2-온 (2.0 g, 15.6 mmol)을 티오닐 클로라이드 (30 g, 252 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 B): m/z = 183.1, 185.1 [M+H]+.
중간체 2
O1-tert-부틸 O3-메틸 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-프로판디오에이트
0℃에서 O1-tert-부틸 O3-메틸 2-메틸프로판디오에이트(11.6 g, 61.6 mmol)를　DMF(100 mL) 중의 수소화나트륨(3.2 g, 60%, 80.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1-브로모-3-클로로-프로판(12.5 g, 79.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(150 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 265.2, 267.3 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 3
tert-부틸 5-클로로-2-포르밀-2-메틸-펜타노에이트
-78℃에서 아르곤 하에, DIBAL(93.1 mL, 1.0 M, 93.1 mmol)을 추가 깔때기를 통해 DCM(100 mL) 중 O1-tert-부틸 O3-메틸 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-프로판디오에이트(11.2 g, 42.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을　-78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서 포화 NH4Cl 용액(50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(6.1 g, 61%)을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 235.2, 237.3 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 4
tert-부틸 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-2-메틸-펜타노에이트
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(2.52 mL, 2.7 M, 6.82 mmol)를 DCE(5 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-2-포르밀-2-메틸-펜타노에이트(0.80 g, 3.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(0.51 g, 58%)을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 257.2, 259.3 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 5
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-2-메틸-펜탄산
TFA(2 mL)를 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-2-메틸-펜타노에이트(233 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 201.2, 203.2 [M+H]+.
상기 중간체와 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 6
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-2-메틸-펜타노일 클로라이드
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-2-메틸-펜탄산(150 mg)을 티오닐 클로라이드(10 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 68℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ　6.11 (t,　J　= 55.6 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.43 (t,　J　= 1.1 Hz, 3H).
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 7
tert-부틸 1-(3-클로로프로필)사이클로프로판카르복실레이트
-70℃에서 N2 하에 건조 THF(30 mL) 중 tert-부틸 사이클로프로판카르복실레이트(5 g, 35.16 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 21.10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -35℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 1-브로모-3-클로로-프로판(8.30 g, 52.74 mmol, 5.19 mL)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃에서 반응을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 8
1-(3-클로로프로필)사이클로프로판카르보닐 클로라이드
0℃에서 N2 하에 DCM(40 mL) 중 tert-부틸 1-(3-클로로프로필)사이클로프로판카르복실레이트(5 g, 22.86 mmol)의 용액에 TFA(15.40 g, 135.06 mmol, 10 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을　25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 25℃에서 포화 NaHCO3 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 × 20 mL)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 카르복실 산(2.4 g, 65%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 0℃ 에서 N2 하에 10분간 DCM (6 mL) 중 산(300 mg, 1.84 mmol) 및 DMF(26.97 mg, 0.37 mmol)의 용액에 (COCl)2 (280.99 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 25℃까지 가온하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 1
(E)-3-(5-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에날
DCM (200 mL) 중 5-플루오로피리딘-3-카르브알데하이드(10 g, 79.94 mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데하이드(24.33 g, 79.94 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카로 처리하고, 감압 하에서 증발시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)의 구배로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dddd, J = 8.9, 2.7, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H).
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 2
2-(4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-피라진
하이드라진 수화물(1.94 mL, 39.62 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 25 mL의 디에틸 에테르에 첨가하였다. 격렬하게 교반된 현탁액(교반 속도 1200 rpm)에 디에틸 에테르(25 mL) 중 (E)-3-(5-메틸피라진-2-일)프로프-2-에날(0.59 g, 3.96 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반한 후, 5% 중탄산 나트륨 수용액 200mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 B): m/z = 163.04 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 3
디-tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트
톨루엔(50 mL) 중 (E)-3-(5-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에날(5.9 g, 39.04 mmol)의 용액에 (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 트리메틸실릴 에테르(2.92 g, 8.98 mmol)에 이어,　tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트(13.6 g, 58.56 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔(23 mL)을 사용하여 반응 플라스크 벽으로부터 반응물을 세척하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 384.3 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 4
3-(4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로-피리딘
DCM (20 mL) 중　디-tert-부틸 3-(5-플루오로-3-피리딜)-5-하이드록시-피라졸리딘-1,2-디카르복실레이트(2.0 g, 5.22 mmol)의 용액에　2,2,2-트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시키고, 5% NaHCO3(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 B): m/z = 166.1 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 5
5-클로로-2,2-디메틸-1-[3-(5-메틸피라진-2-일)-3,4-디하이드로피라졸-2-일]펜탄-1-온
THF(10 mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸-펜타노일 클로라이드(364 mg, 1.99 mmol)의 용액을 2-(4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-피라진(0.22 g, 1.33 mmol) 및 트리에틸아민(0.55 mL, 3.98 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 및 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시킨 후(MgSO4), 농축 건조시켰다. 그리고나서, 미정제물을 헥산 중 EtOAc(0% 내지 100%)의 구배로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 309.15, 311.04 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 6
3-(5-플루오로-3-피리딜)-6,6-디메틸-3,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
요오드화 나트륨(67.8 mg, 0.45 mmol) 및 탄산 칼륨(93.0 mg, 0.67 mmol)이 로딩된 마이크로웨이브 바이알에 MeCN(10 mL) 중 5-클로로-1-[3-(5-플루오로-3-피리딜)-3,4-디하이드로피라졸-2-일]-2,2-디메틸-펜탄-1-온(70 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 출발 물질은 상응하는 요오도 중간체로의 전환을 나타낸다(LCMS (방법 B): m/z = 404.59 [M+H]+). 그리고나서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 110분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 B): m/z = 276.53 [M+H]+.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 7
5-클로로-1-[5-(3,5-디플루오로페닐)피라졸리딘-1-일]-2,2-디메틸-펜탄-1-온
2,2,2-트리플루오로아세트산(5.0 mL, 30.4 mmol) 중 5-클로로-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로피라졸-2-일]-2,2-디메틸-펜탄-1-온(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 트리에틸실란(0.24 mL, 1.52 mmol)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 5% NaOH 용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0~10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 8
1-(5-(5-브로모-3-피리딜)피라졸리딘-1-일-5-클로로-2,2-디메틸-펜탄-1-온
THF(5.0 mL) 중 1-(3-(5-브로모-3-피리딜)-3,4-디하이드로피라졸-2-일-5-클로로-2,2-디메틸-펜탄-1-온(150 mg, 0.40 mmol)의 용액에 리튬 트리에틸보로하이드라이드(0.50 mL, 1.7 M, 0.85 mmol)를 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다.　-78℃에서 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 켄칭하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc(30 mL) 중에 용해시키고, 5% NaOH 용액(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0~10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
상기 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다.
제조예 9
tert-부틸 (3S)-3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시피라졸리딘-1-카르복실레이트
단계 1: 0℃에서 톨루엔(35 mL, 7 vol) 중 4-플루오로신남알데하이드(5 g, 0.03 mol, 1당량)의 용액에 tert-부틸 2-((4-플루오로페닐)설포닐)하이드라진-1-카르복실레이트(12.6 g, 0.039 mol, 1.2당량) 및 (S)-(-)α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 트리메틸실릴 에테르(2.16 g, 0.006 mol, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료후, 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 15 내지 18% EtOAc로 용리하는, 컬럼 크로마토그래피(230~400 크기 메쉬)에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S)-3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-((4-니트로페닐)설포닐)피라졸리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 비활성 대기하에 메탄올(135 mL, 30 vol) 중 tert-부틸-(3S)-3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-2-((4-니트로페닐)설포닐)피라졸리딘-1-카르복실레이트(4.5 g, 0.009 mol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(6.62 g, 0.039 mol, 5 당량) 및 티오글리콜산(1.67 mL, 0.02 mol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료후, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)에 현탁시킨 다음, EtOAc(3 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 16 내지 20% EtOAc로 용리하는, 컬럼 크로마토그래피(230~400 크기 메쉬)에 의해 정제하여, tert-부틸 5-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 수득하였다. 참고: 이 화합물은 노실 탈보호동안 에피머화되었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz: 7.18 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.14 (dd, J 12, 5.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J 18.8, 12.0 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1:
과정 A
3-(5-플루오로-3-피리딜)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
3-(5-플루오로-3-피리딜)-6,6-디메틸-3,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(50 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 메탄올(4 mL)에 용해시켰다. 그리고나서, 소듐 시아노보로하이드라이드(114 mg, 1.82 mmol) 및 아세트산(0.1 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 거울상이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 6H). LCMS (방법 B): m/z = 278.38 [M+H]+.
실시예 2:
6,6-디메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
표제 화합물을 과정 A에 따라 제조하고, 분취용 HPLC로 정제하여 회백색 끈적한 고체로서 단리된 거울상이성질체의 혼합물로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 하기 조건으로 SFC에 의한 추가의 정제: 컬럼: Chiralpak AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동 상 A: CO2, 이동 상 B: MeOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=25%; 유속: 60 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar 제 2 용리 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.21 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 3.38-3.02 (m, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.21 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.40-1.14 (m, 6H). LCMS (방법 E): m/z = 275.4 [M+H]+, 1.419분.
실시예 3:
과정 B
3-(3,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
5-클로로-1-[5-(3,5-디플루오로페닐)피라졸리딘-1-일]-2,2-디메틸-펜탄-1-온(50.8 mg, 0.15 mmol)을 MeCN(5.0 mL)에 용해하고,　NaI(46.3 mg, 0.31 mmol) 및　K2CO3(63.5 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 EtOAc로 희석하고, 물(3 × 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(0~80% EtOAc/헥산)를 사용하여 미정제 반응 혼합물을 정제하여, 투명한 오일로서 라세미 화합물을 수득하였다. n-헥산/에탄올 90/10% v/v의 이동 상 및 17 mL/분의 유속을 사용하여 Chiralpak IA (25 x 2.0 cm), 5 μm 컬럼 상에서 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체를 분해하여, 제2 용리 거울상이성질체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 6.95-6.79 (m, 3H), 5.18 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 6H). LCMS (방법 A): m/z = 295.5 [M+H]+. E.e. = 98.6%, n-헥산/에탄올 90/10% v/v의 이동 상을 사용하여 Chiralpak IA(25 x 0.46 cm), 5 μm 컬럼 상에서 측정함, 유속: 1.0 mL/분, 체류 시간: 7.5 분.
실시예 4:
3-(3,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
과정 B에 따라 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 라세믹 3-(3,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온을 수득하였다. n-헥산/에탄올 90/10% v/v의 이동 상 및 17 mL/분의 유속을 사용하여 Chiralpak IA (25 x 2.0 cm), 5 μm 컬럼 상에서 키랄 HPLC에 의해 라세미 화합물을 분해하여, 제2 용리 거울상이성질체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-6.92 (m, 3H), 5.18 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.23 (br. S., 2H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.57-2.41 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 6H). LCMS (방법 C): m/z = 295.2 [M+H]+. E.e. = 99.6%, n-헥산/에탄올 90/10% v/v의 이동 상을 사용하여 Chiralpak IA(25 x 0.46 cm), 5 μm 컬럼 상에서 측정함, 유속: 1.0 mL/분, 체류 시간: 8.6 분.
실시예 5:
3-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 라세미 화합물을 수득하였다. n-헥산/2-프로판올 90/10% v/v의 이동 상 및 17 mL/분의 유속을 사용하여 Chiralpak AD-H(25 x 2.0 cm), 5 μm 컬럼 상에서 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분해하여, 제2 용리 거울상이성질체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.85 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.23 (br. s., 2H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 6H). LCMS (방법 A): m/z = 277.3 [M+H]+. E.e.> 99%, n-헥산/2-프로판올 90/10% v/v의 이동 상을 사용하여 Chiralpak IA(25 x 0.46 cm), 5 μm 컬럼 상에서 측정함, 유속: 1.0 mL/분, 체류 시간: 8.4 분.
실시예 6:
3-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)-5-플루오로-벤조니트릴
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.30 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 6H). LCMS (방법 B): m/z = 302.1 [M+H]+.
실시예 7:
4-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)벤조니트릴
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.60 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 6H). LCMS (방법 B): m/z = 284.1 [M+H]+.
실시예 8:
(7S,9aR)-4-에틸-7-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,3,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온
메틸 2-(클로로메틸)-2-메틸부타노에이트를 Zhang-Jie Shi et al (Org. Lett., 2016, 18 (9), pp 2040-2043)에 기술된 조건에 따라 제조하였다. THF(15 mL) 중 디이소프로필아민(1.68 mL, 12 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 4.8 mL, 12 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(5 mL) 중 메틸 2-메틸부티레이트(1.32 mL, 10 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 그 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 클로로요오도메탄(0.73 mL, 10 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하여, 온도가 실온에 도달하도록 하였다. 0℃에서 혼합물을 물로 켄칭하고 Et2O(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.73 (m, 4H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
2-(클로로메틸)-2-메틸부탄 산은 Zhang-Jie Shi et al (Org. Lett., 2016, 18 (9), pp 2040-2043)에 기술된 조건에 따라 제조하였다. 0℃에서 진한 HCl(15 mL)을 메틸 2-(클로로메틸)-2-메틸부타노에이트(1.15 g, 7.0 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 방치하였다. 이 시점에서 반응 분취량의 NMR을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하여 상당한 양의 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후 NMR에 의한 확인은 표제 화합물로의 거의 완전한 전환을 보여주었다. 물을 뜨거운 혼합물에 첨가하고, 이것을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜, 표제 화합물과 메틸 2-(클로로메틸)-2-메틸부타노에이트의 약 1.75:1 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 표제 화합물로부터의 신호만 보고됨 δ 3.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.86-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (방법 A): m/z = 149.0 [M-H]-, 0.81분
(2R,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-일]메탄올: THF(25 mL) 중 에틸 (2R,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.36 g, 5.72 mmol)의 용액을 0℃에서 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(260.35 mg, 6.86 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 1M NaOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 12.1, 9.0 Hz, 1H).
2-(클로로메틸)-1-[(2S,5R)-2-(3-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-2-메틸-부탄-1-온: 2-(클로로메틸)-2-메틸-부타노일 클로라이드(123.82 mg, 0.73 mmol)를 DCM (5 mL) 중 [(2R,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-일]메탄올(171.59 mg, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민(0.31 mL, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 그리고나서, 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 328.14, 329.99 [M+H]+.
(7S,9aR)-4-에틸-7-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,3,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온: DMF(5 mL) 중 2-(클로로메틸)-1-[(2S,5R)-2-(3-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-2-메틸-부탄-1-온(210 mg, 0.64 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(128.11 mg, 3.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 방법 D를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(체류 시간 11.24분). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.25 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 13.3, 12.6, 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.40 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H). LCMS (방법 B): m/z = 292.29 [M+H]+.
(2R,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 에피머화에 의해 제조될 수 있는 (2S,5S)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용한 유사한 과정을 사용하여, (7S,9aS)-4-에틸-7-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,3,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온이 제조될 수 있었다.
실시예 9:
5-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)피리딘-3-카르보니트릴
3-(5-브로모-3-피리딜)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온: 표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS (방법 B): m/z = 338.3, 340.3 [M+H]+.
5-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)피리딘-3-카르보니트릴: DMF(2.0 mL) 중 3-(5-브로모-3-피리딜)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.41 mg, 0.036 mmol) 및 시안화 아연(13.9 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다.　 -78℃에서 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 5% NaOH 용액(20 mL), DI 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0~80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 거울상이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ　8.77 (d,　J　= 1.9 Hz, 1H), 8.75 (d,　J　= 2.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 6H). LCMS (방법 B): m/z = 285.3 [M+H]+.
실시예 10 및 11
6-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로-3-피리딜)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 거울상이성질체의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체의 제1 용리 혼합물로서 6-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로-3-피리딜)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(실시예 10). LCMS (방법 B): m/z = 314.3 [M+H]+.
거울상이성질체의 제2 용리 혼합물로서 6-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로-3-피리딜)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(실시예 11). LCMS (방법 B): m/z = 314.3 [M+H]+.
실시예 12 및 13
6-(디플루오로메틸)-6-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 거울상이성질체의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체의 제1 용리 혼합물을 하기 조건으로 SFC에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼: Chiralpak AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동 상 A: CO2, 이동 상 B: MeOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=28%; 유속: 60 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar, 제2 용리 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(실시예 12). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.44 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.98-6.34 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.55-3.17 (m, 3H), 2.84 (br s, 1H), 2.62-2.40 (m, 5H), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 4H), 1.42-1.14 (m, 2H). LCMS (방법 E): m/z = 311.4 [M+H]+, 1.483분.
거울상이성질체의 제2 용리 혼합물을 하기 조건으로 SFC에 의해 정제하였다: 컬럼: Chiralpak AD-H 250 × 30 mm i.d. 5 μm; 이동 상 A: CO2, 이동 상 B: MeOH (0.1% NH3H2O); 구배: B%=28%; 유속: 60 g/분; 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar, 제2 용리 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(실시예 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.56-5.90 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.45-3.08 (m, 3H), 2.88-2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.06-1.52 (m, 5H), 1.46-1.29 (m, 3H). LCMS (방법 E): m/z =311.4 [M+H]+, 1.501분.
실시예 14 및 15
5-[6-(디플루오로메틸)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일]피리딘-3-카르보니트릴
3-(5-브로모-3-피리딜)-6-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온: 표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 거울상이성질체의 제1 용리 혼합물 및 거울상이성질체의 제2 용리 혼합물을 수득하였다.
5-(6-(디플루오로메틸)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)피리딘-3-카르보니트릴(실시예 14): 3-(5-브로모-3-피리딜)-6-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(0.05 g, 0.13 mmol)(거울상이성질의 제1 용리 혼합물) 및 DMF(3 mL) 중 Zn(CN)2(16 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(46 mg, 40.08 μmol)를 25℃에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)에 부었다. 수상을 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하여: 컬럼: Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm; 이동 상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; B%: 30%~45% 10.5분에 걸쳐, 무색의 오일로서 거울상이성질체의 혼합물을 제공하였다. 하기 조건으로 SFC에 의해 추가로 정제하여: 컬럼: AD (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동 상: [0.1% NH3H2O - MeOH]; B%: 30%~30% 10분에 걸쳐, 제2 용리 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(실시예 14). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.32 (br s, 2H), 2.85-3.05 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 1.89-2.11 (m, 4H), 1.68 (br d, J=12.42 Hz, 1H), 1.40 (br s, 3H); LC-MS (방법 E): m/z = 321.3 [M+H]+, 1.471분.
5-(6-(디플루오로메틸)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)피리딘-3-카르보니트릴(실시예 15): 3-(5-브로모-3-피리딜)-6-(디플루오로메틸)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온(0.2 g, 0.53 mmol)(거울상이성질의 제2 용리 혼합물) 및 DMF(3 mL) 중 Zn(CN)2(63 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(185 mg, 0.16 mmol)를 25℃에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 부었다. 수상을 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하여: 컬럼: Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm; 이동 상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; B%: 30%-45% 10.5분에 걸쳐, 거울상이성질체의 혼합물을 수득하였다. 하기 조건으로 SFC에 의해 추가로 분리하여: 컬럼: AD (250 mm × 30 mm, 5 μm); 이동 상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 30%~30% 10분에 걸쳐, 제2 용리 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다(실시예 15). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 5.92-6.93 (m, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.11-3.45 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.49-1.71 (m, 1H), 1.34 (br s, 3H). LC-MS (방법 E): m/z = 321.3 [M+H]+, 1.469분.
실시예 16:
3-(5-플루오로-3-피리딜)스피로[1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-5-온
표제 화합물을 과정 A에 따라 제조하고, 하기 조건으로 prep-HPLC에 의해 정제하여(컬럼: Luna C18 100 × 30 mm 5 μm; 이동 상 A: 물(0.1% TFA), 이동 상 B: ACN; B%: 10%~35% 10분에 걸쳐) 거울상이성질체의 혼합물로서 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS (방법 E): m/z = 276.3 [M + H]+, 1.190 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.26 (m, 2H), 7.30 (td, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J=6.4, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.17 (td, J=6.0, 11.6 Hz, 1H), 3.11- 2.94 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.14 (qd, J=6.4, 14.4 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.63 (dt, J=3.2, 7.2 Hz, 1H), 1.34 (ddd, J=4.0, 6.4, 10.0 Hz, 1H), 0.98 (ddd, J=4.4, 6.0, 10.0 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J=4.4, 6.8, 9.2 Hz, 1H), 0.50 (ddd, J=4.0, 6.4, 9.2 Hz, 1H).
실시예 17 및 18
6-(디플루오로메틸)-6-에틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온
표제 화합물을 과정 B에 따라 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 거울상이성질체의 제1 용리 혼합물을 수득하고, 이를 하기 조건으로 SFC에 의해 추가로 정제하였다(컬럼: IC-H (250 × 30 mm, 5 μm); 이동 상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 25%~25% 10분에 걸쳐) 제2 용리 거울상이성질체를 수득하였다(실시예 17). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.63 - 5.99 (m, 1H), 5.22 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 1H), 2.20-1.86 (m, 1H), 2.22-1.86 (m, 2H), 1.86-1.45 (m, 4H), 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS (방법 E): m/z = 325.4 [M+H]+, 1.565분 및 거울상이성질체의 제2 용리 혼합물(실시예 18). m/z = 325.3 [M+H]+.
시험관내 분석 1
화학식 I의 화합물에 의한 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 억제
형광 극성 결합(FP 결합) 분석(Berger S.B. et al. (2015) Cell Death Discovery, 1: 15009; Maki J.L. et al. (2012) Anal Biochem., 427(2): 164-174)은 10 nM의 GST-hRIPK1(8-327) 효소 및 5 nM의 형광-표지 리간드 (14-(2-{[3-({2-{[4-(시아노메틸)페닐]아미노}-6-[(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노) 프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타하이드로벤조[2",3"]인돌리지노[8",7":5',6']피라노 [3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-륨-2-설포네이트를 사용하여, 10.1 μL/웰의 최종 용량으로 실온(RT)에서 폴리스티렌 저용량 384-웰 블랙 플레이트에서 수행하였다.
시험 화합물을 분석에서 100배 최종 농도로 DMSO에 연속 희석시켰다(1% DMSO 최종).　 384-웰 플레이트의 각 웰에 0.1 μL의 화합물 용액(또는 대조군의 경우 DMSO) 이후, 5 μL의 GST-hRIPK1(8-327)을 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM NaCl, 50 mM MgCl2, 0.02% CHAPS, 0.5 mM DTT 및 0.01% Pluronic F127)의 최종 농도의 2배로 분산시켰다.　음성 대조군의 경우, 효소 첨가는 분석 완충액만으로 대체되었다.
분석 완충액에서 최종 농도의 2배로 5 μL의 형광-표지된 리간드를 첨가한 후, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.　마지막으로, 여기 λ = 531 nm FP 및 방출 λ = 595 nm FP (S & P-pol)에 대한 필터를 사용하여 Envision(PerkinElmer) 플레이트 판독기에 의해 FP 값으로서 결합을 측정하였다.
시험 화합물 억제는 내부 분석 대조군의 억제 백분율로 표현되었다.　농도 반응 곡선의 경우, 정규화된 데이터가 적합하고, IC50은 Excel용 XL-fit(IDBS)를 사용하여 결정된다. 최소 2회의 독립적인 실험에 대해 평균값을 결정하기 위해 IC50을 평균내었다.
예시 화합물의 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 활성을 상기 일반적인 과정에 따라 결정하였다. 결과는 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
본 개시 내용의 다양한 실시형태가 본 명세서에 개시되어 있지만, 당업자의 일반적인 지식에 따라 본 개시 내용의 범위 내에서 많은 조정 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 개시 내용의 임의의 양태에 대한 공지된 등가물의 치환을 포함한다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 단어 "포함하는"은 본 명세서에서 문구 "포함하지만 이에 제한되지 않는"과 실질적으로 동등한 개방-형 용어로 사용되며, 단어 "포함한다"는 대응하는 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 단수형태는 달리 문맥에서 명확히 언급하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "사물"에 대한 언급은 하나 초과의 그러한 것을 포함한다. 본원에서의 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 개시 내용의 선행 기술이라는 점을 인정하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 우선권 문서(들) 및 모든 공보들은 각각의 개별 공보가 본 명세서에서 참고로 포함되고 완전하게 설정된 것처럼 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서는 실질적으로 전술한 바와 같이, 그리고 실시예 및 도면을 참조하여 모든 실시형태 및 변형을 포함한다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화된 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체로서, 식 중:
    X는 N 또는 CR4이며, 여기서 R4는 H이며;
    Cy는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 CR5R6 또는 O이며;
    R1은 선택적으로 치환된 알킬이며;
    R2는 시아노, 수소, 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하며;
    각 R3은 독립적으로 할로, 시아노 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
    여기서 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 할로, 시아노 또는 알킬인 치환기로 대체되는 것을 의미하는 것인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 N인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 CR4인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Y2은 O이고, Y1 및 Y3은 CR5R6인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Y3은 O이고, Y1 및 Y2는 CR5R6인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y1, Y2 및 Y3은 CR5R6인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Y3이 CF2인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Y1, Y2 및 Y3은 CH2인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Cy가 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜 또는 선택적으로 치환된 피라진인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Cy가 독립적으로 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고, 여기서,
    R10이 독립적으로 시아노, 할로 또는 C1-12 알킬인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Cy가 5-시아노-피리드-3-일, 5-플루오로-피리드-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 5-메틸피라진-2-일, 3,4-디플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 선택적으로 치환된 알킬인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1이 디플루오로메틸, 시아노메틸, 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물.
  16. 하기의 화합물:
    (a)
    3-(5-플루오로-3-피리딜)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    4-에틸-7-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,3,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)벤조니트릴;
    3-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    3-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)-5-플루오로-벤조니트릴;
    6,6-디메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    5-(6,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일)피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(디플루오로메틸)-6-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    3-(5-플루오로-3-피리딜)스피로[1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-5-온;
    7-(5-플루오로-3-피리딜)-4,4-디메틸-2,7,8,9-테트라하이드로-1H-피라졸로[1,2-d][1,4,5]옥사디아제핀-5-온;
    6-(디플루오로메틸)-3-(5-플루오로-3-피리딜)-6-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    2-[6-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-6-일]아세토니트릴;
    2-[3-(5-플루오로-3-피리딜)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-6-일]아세토니트릴;
    5-[6-(디플루오로메틸)-6-메틸-5-옥소-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-3-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    7,7-디플루오로-3-(5-플루오로-3-피리딜)-6,6-디메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    5-[6-(디플루오로메틸)-6-메틸-5-옥소-2,3,7,8,9,9a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]아제핀-3-일]피리딘-3-카르보니트릴; 또는
    6-(디플루오로메틸)-6-에틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-1,2,3,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[1,2-a]디아제핀-5-온;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화된 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체;
    (b)

    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화된 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 또는
    (c)



    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 중수소화된 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 병, ALS, 파킨슨 병 또는 치매인, 약제학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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