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KR102500936B1 - 살바이러스 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

살바이러스 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102500936B1
KR102500936B1 KR1020197005272A KR20197005272A KR102500936B1 KR 102500936 B1 KR102500936 B1 KR 102500936B1 KR 1020197005272 A KR1020197005272 A KR 1020197005272A KR 20197005272 A KR20197005272 A KR 20197005272A KR 102500936 B1 KR102500936 B1 KR 102500936B1
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에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘)
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Abstract

본 발명은 살바이러스 화합물, 이를 포함하는 살바이러스 조성물 및 바이러스 감염의 치료, 멸균 및 소독을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 설포닐알킬사이클로덱스트린이다.

Description

살바이러스 화합물 및 이의 용도
본 발명은 살바이러스 화합물, 이를 포함하는 살바이러스 조성물 및 바이러스 감염의 치료, 멸균 및 소독을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
바이러스는 지구에서 가장 풍부한 생물학적 물질이고, 동물, 식물, 세균 및 진균을 포함하는 모든 유형의 세포 생명체를 감염시킬 수 있다. 바이러스 감염은 해마다 수백만 명의 사람들을 사망시키고 건강 관리 비용에 상당히 기여한다. 바이러스가 사회에 미칠 수 있는 부정적 영향은 식품, 작물 및 가축의 바이러스 감염부터 바이러스 감염, 예컨대, HIV, 에볼라(Ebola) 또는 지카(Zika)가 인간에 미치는 심각한 건강 영향까지 상당하다. 일부 바이러스 감염은 암과도 연관되어 있다(예컨대, 여성에서 네 번째로 가장 흔한 암인 자궁경부암과 연관되어 있는 인간 유두종바이러스(HPV)).
바이러스 감염과 싸우는 가장 좋은 방법은 백신접종이다. 그러나, 백신은 항상 이용될 수 있는 것이 아니고, 충분한 백신 보급률을 가진 후진국에서는 상당한 과제일 수 있다. 추가로, 일단 감염되면, 백신접종은 더 이상 유용하지 않고, 면역 시스템이 감염과 싸우는 것을 돕기 위해 약물이 필요하다.
바이러스가 복제하기 위해 이용하는 세포내 경로를 파괴함으로써 작용하는 항바이러스 약물은 종종 면역 시스템이 감염과 싸우는 것을 보조하기 위해 처방된다. 현재의 항바이러스 치료제들은 소분자, 면역 반응(예를 들면, 인터페론)을 자극할 수 있는 단백질, 또는 올리고뉴클레오타이드(REF-살바이러스 페이퍼 5)의 형태로 발견될 수 있다. 이 치료제들은 단지 몇몇 바이러스들, 예컨대, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 수두 대상포진 바이러스(VZV) 및 인플루엔자 바이러스에 초점을 맞춘다. 대다수의 바이러스들에 대한 특이적 항바이러스 치료는 결여되어 있다. 현재의 치료 방법은 전형적으로 세포내에서 바이러스 복제에 필수적이나 숙주 효소와 상이하여 어느 정도의 선택성을 허용하는 바이러스 효소에 작용한다. 그러나, 바이러스는 그의 복제를 위해 감염된 세포의 생합성 기구에 주로 의존하기 때문에, 항바이러스 약물의 특이성은 이러한 치료와 관련된 일반적인 고유 독성을 야기한다는 이상과는 종종 동떨어져 있다. 추가로, 바이러스는 신속히 돌연변이되고, 오류 유발 복제 기구 때문에 이러한 항바이러스제에 대한 내성을 종종 발생시킨다. 항바이러스 약물의 표적으로서 바이러스 특이적 단백질의 사용은 계통발생학적으로 관련 없고 구조적으로 상이한 다수의 바이러스들(예를 들면, 외부 지질 외피를 갖거나 갖지 않은 바이러스)에 작용하는 광범위 스펙트럼 항바이러스제를 개발하는 것을 어렵게 만든다. 이상적인 바이러스 약물은 숙주의 외부에서 작용하고 바이러스를 비가역적으로 억제하는 광범위 스펙트럼 무독성 물질, 즉 살바이러스 약물이라는 것을 추론할 수 있다. 현재 세포 환경의 외부에서만 활성을 나타내는 약물은 억제가 숙주 세포 부착 수용체 또는 바이러스 리간드에 가역적으로 결합하여 세포-바이러스 상호작용의 감소를 유발함으로써 달성된다는 점에서 바이러스 증식 억제 성질만을 나타낸다. 희석 시 약물이 세포 또는 바이러스로부터 방출되고 영구적인 불활성화가 일어나지 않아, 바이러스가 다시 한 번 감염시킬 수 있게 하기 때문에, 상기 상호작용의 가역적 성질은 이러한 물질이 의료 적용에 부적합하게 만든다. 설폰화된 선형 폴리사카라이드인 헤파란 설페이트(HS)는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 1 및 2, HPV, 뎅기 바이러스(DENY), 아데노바이러스 및 간염-C.5를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 바이러스들에 대한 세포 표면 부착 수용체로서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 항바이러스제로서 작용할 잠재력을 가진 HS 유사 또는 HS 결합 물질을 합성으로 생성하고자 하는 다수의 시도가 있었다. HS처럼 모두 고도로 설폰화된 중합체들인 3종의 폴리음이온성 항-HIV-1 살미생물제들(즉, 폴리설폰화된 PRO2000, 폴리설폰화된 Carraguard, 및 셀룰로스 Ushercell)만이 III 상 임상 시험에 도달하였다. 어느 중합체도 질 HIV-1 전파를 예방할 수 없었고 일부 경우 심지어 감염률을 증가시켰다. 한 가능한 설명은 이들의 효과가 단순히 바이러스 증식 억제이었으므로, 질액 및 정액이 결합의 완전한 상실 및 활성 바이러스 방출을 야기한, 바이러스 및 활성 화합물 둘 다의 희석을 유발하였다는 것이다.
또 다른 바이러스 치료 방법이 존재하나, 현재 의료적으로 적용될 수 없다. 이 방법은 바이러스 돌연변이에 의해 영향을 받지 않고 모든 공지된 바이러스들에 대해 효과적인 광범위 스펙트럼 방법이다. 이것은 살바이러스 작용으로서 지칭되고 바이러스가 살바이러스 물질과 접촉하였을 때 불활성 상태가 되게 한다. 살바이러스 약물은 바이러스에 대한 비가역적 효과를 갖고; 실제로 그의 효과는 바이러스와의 초기 상호작용 후 희석이 일어나는 경우에도 유지된다는 것을 주목해야 한다. 단순한 세제부터, 강산 또는 보다 더 개량된 중합체에 이르는 많은 살바이러스 물질들에 대한 엄청난 문헌들이 존재하고, 일부 경우 이온을 방출할 수 있는 나노입자는 공지된 살바이러스 분자이다. 예를 들면, 살바이러스성은 의료 장치 또는 바이러스와 접촉했을 수 있는 다른 표면을 세척하기 위한 멸균 용액에서 흔하다. 이들 경우 모두에서, 바이러스를 비가역적으로 억제하는 데 이용되는 방법은 고유 세포 독성 부작용을 가진다. 과제는 숙주에 대한 최소한의 부작용을 가짐으로써, 이상적으로 광범위 스펙트럼 방식으로 살바이러스 약물로서 작용할 수 있는 살바이러스 물질/분자를 찾는 것이다. 현재, 살바이러스 활성을 보이는 승인된 약물은 없다.
본 발명은 독특한 성질을 가진 살바이러스 화합물을 제공함으로써 이 문제점을 해결할 수 있었다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 가진 살바이러스 화합물을 제공한다:
Figure 112019018749092-pct00001
상기 식에서,
x는 6, 7 또는 8이고;
R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고;
Z는 O 또는 S이고;
y는 적어도 4이고;
R'은 H, -(CH2)y-SO3 -, -(CH2)-COOH, 중합체 또는 다른 물 가용화 기를 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공하는 다수의 알킬 설페이트 기들을 포함하는 살바이러스 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 살바이러스 화합물 유효량, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 및 바이러스와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 본 발명의 살바이러스 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 살바이러스 화합물 유효량 및 임의적으로 적어도 하나의 적합한 담체를 포함하는 살바이러스 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 살바이러스 조성물을 사용하는 단계를 포함하는 소독 및/또는 멸균 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 살바이러스 조성물, 및 살바이러스 조성물을 적용 및/또는 분배하기 위한 수단을 포함하는 장치를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 멸균 및/또는 소독을 위한 본 발명의 살바이러스 화합물 또는 본 발명의 살바이러스 조성물의 용도를 제공한다.
도 1a는 용량 반응 어세이(상부) 및 살바이러스 어세이(하부)에서 HSV-2에 대해 시험된 베타-사이클로덱스트린 설포네이트(시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 보여준다. 억제는 고농도에서 관찰되나, 살바이러스 효과는 관찰되지 않는다. 도 1b는 특허출원 제US2005209189A1호에 개시된 화합물을 보여준다. 400 ㎍/㎖까지 바이러스와의 상호작용이 없다. 도 1c는 알파-설페이트화된 사이클로덱스트린(시그마 알드리치)을 보여준다.
도 2는 HSV-2에 대해 시험된 합성된 CD 유도체(본 발명의 CD2)를 보여준다. 상부 - 용량 반응 및 바닥 - 살바이러스 어세이. 살바이러스 효과가 관찰되었다.
도 3은 렌티바이러스(lentivirus)에 대한 본 발명의 CD2에 대한 용량 반응 곡선을 보여준다.
도 4는 약 30분 후 거의 완전한 살바이러스 효과를 보여주는 살바이러스 시간 연구를 보여준다.
도 5는 렌티바이러스에 대한 본 발명의 CD2의 살바이러스 효과를 보여준다.
도 6은 인간 유두종바이러스(HPV)에 대한 본 발명의 CD2의 살바이러스 효과를 보여준다.
본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허출원들, 특허들 및 다른 참고문헌들은 전체로서 참고로 도입된다. 본원에서 논의된 공개문헌들 및 출원들은 본원의 출원일 전에 그들의 개시에 대해서만 제공된다. 본원에서 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공개문헌보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 추가로, 재료, 방법 및 예는 단지 예시하기 위한 것이고 제한하기 위한 것이 아니다.
모순이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본원의 보호 대상이 속하는 분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 하기 정의가 제공된다.
용어 "포함한다"는 일반적으로 포괄한다는 의미, 즉 하나 이상의 특징 또는 성분의 존재를 허용한다는 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 용어 "로 구성된" 및/또는 "본질적으로 구성된"로 기재된 유사한 실시양태를 포함할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" 및 "B"를 포함하기 위한 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수형 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스 증식 억제"는 바이러스의 파괴와 상이한, 바이러스의 생장 및/또는 발생 및/또는 복제의 억제를 지칭한다. 전형적으로, 억제 효과는 바이러스 캡시드를 코팅하거나 세포 표면 수용체를 효과적으로 차단하여, 바이러스와 세포 사이의 상호작용에 대한 장벽을 생성함으로써 수득된다. 그러나, 바이러스는 활성 상태로 남아있고, 방출될 수 있고 세포를 감염시킬 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "살바이러스"는 바이러스의 중화 및/또는 파괴를 지칭한다. 살바이러스 화합물과의 상호작용은 바이러스를 변경시키고 바이러스를 불활성 상태로 만들어, 추가 감염을 예방한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체적합성"은 살아있는 세포, 조직, 장기 또는 시스템에 적합하고 손상, 독성 또는 면역 시스템에 의한 거부의 위험을 갖지 않는다는 것을 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 4개 내지 50개, 바람직하게는 6개 내지 20개의 탄소 원자를 가진 직쇄 탄화수소 기 및 분지된 탄화수소 기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 알킬 기는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 알킬 기의 비-한정적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실이 있다.
바이러스 캡시드는 감염된 세포 내부에서 자가 조립을 통해 형성되고, 전이 가능한 상태, 즉 장기간 생존하나 영원하지 않는 상태로 유지된다. 바이러스가 숙주 세포에 부착할 때, 일련의 사건들이 캡시드 언폴딩을 야기하고 유전 물질이 세포 내로 방출된다. 따라서, 적합한 숙주 세포가 확인되었을 때 캡시드가 용이하게 언폴딩되어야 하기 때문에, 전이 가능한 상태는 필요하다. 각각의 결합 사건은 효과적인 바이러스 감염성에 중요한 결합 사건의 강도, 방향 및 순서로 초분자 상호작용에 의해 조절된다. 일련의 사건들에서 첫 번째 부착은 바이러스 리간드와 숙주 세포의 표면에서 발견되는 수용체, 예컨대, 다수의 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG) 결합 바이러스들에 대한 헤파란 설페이트(HS) 세포 수용체 사이에 일어난다는 것이 밝혀져 있다. 바이러스는 신속히 돌연변이될 수 있는 반면, 세포 부착 수용체는 바이러스 내부 및 트로프(trough) 둘 다에서 고도로 보존되어 있다.
광범위 스펙트럼 살바이러스 화합물을 개발하기 위한 생물모방물질(biomimetic) 전략이 개발되었다. 상기 전략은 독성을 제한하기 위해 공지된 생물독성 방법을 피하고 그 대신에 상기 화합물들의 상응하는 바이러스 리간드에 강하게 부착하고 궁극적으로 비가역적 바이러스 돌연변이를 유발하여, 가능하게는 바이러스 해체를 유발할 국소 바이러스 변형을 생성하기 위해 세포 수용체를 모방하는 것에 집중되었다. 광범위 스펙트럼 효능을 달성하기 위해, 상기 전략은 많은 바이러스들에 공통된 바이러스-세포 상호작용에 초점을 맞추었다. 이 상호작용들 중 하나는 바이러스 복제 주기의 첫 번째 단계를 나타내는, 바이러스와 세포 표면 부착 수용체 사이의 상호작용이다. 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG)가 거의 모든 유형의 진핵 세포들의 표면에서 발현되기 때문에, HIV-1, HSV, HCMV, HPV, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 및 필로바이러스를 포함하는 많은 바이러스들(살바이러스 refs 21)은 부착 수용체로서 HSPG를 이용한다. 바이러스와 HSPG 사이에 일어나는 결합은 통상적으로 바이러스 단백질의 염기성 아미노산의 스트레치(염기성 도메인)와 세포 표면의 당질층 내의 헤파란 설페이트(HS) 쇄의 음으로 하전된 설페이트화된 기의 결합을 통해 일어난다.
바이러스에 대한 강한 다가 결합을 유도하고 세포 부착 수용체, 예컨대, 헤파란 설페이트(HS) 수용체를 모방하기 위해 매우 높은 밀도의 긴 설폰산 종결 분자를 가진 화합물을 디자인함으로써, 놀랍게도 이러한 화합물이 바이러스와 상호작용할 때 바이러스의 비가역적 변화를 유발하여, 바이러스 파괴 및 바이러스 감염성의 영구적인 상실을 유발한다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 환형 당 유닛, 예컨대, 사이클로덱스트린을 화학적으로 변형시킴으로써, 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 광범위한 바이러스들에 대해 낮은 농도에서 살바이러스 성질을 보이는 생체적합성 살바이러스 분자를 제공할 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다.
본 발명의 한 양태는 HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공하는 다수의 (여러) 알킬 설페이트 기들을 포함하는 살바이러스 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 살바이러스 화합물은 매우 높은 밀도의 알킬 설페이트 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 살바이러스 화합물은 가까이 인접해 있는 여러(적어도 6개의) 알킬 설페이트 기들을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 알킬 설페이트 기는 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고, 이때 Z는 O 또는 S이고, y는 적어도 4이고, 바람직하게는 y는 4 내지 20이고, 바람직하게는 y는 7 내지 11이고, 가장 바람직하게는 y는 10이다. 다른 실시양태에서, y는 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11이다. 다른 실시양태에서, y는 최대 100, 최대 70, 최대 50, 최대 25, 최대 20, 최대 15이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 살바이러스 화합물은 약 3 kDa의 분자량을 가진다.
용어 "다수의 (여러) 알킬 설페이트 기들을 포함하는 살바이러스 화합물"은 화합물에 있는 OH 기들 중 일부가 OR 기로 전환된다는 것을 의미하고, 이때 R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고, 이때 Z는 O 또는 S이고, y는 적어도 4이고, 바람직하게는 y는 4 내지 20이고, 바람직하게는 y는 7 내지 11이고, 가장 바람직하게는 y는 10이다. 다른 실시양태에서, y는 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11이다. 다른 실시양태에서, y는 최대 100, 최대 70, 최대 50, 최대 25, 최대 20, 최대 15이다.
일반적인 지식과 반대로, 특정 길이, 즉 4개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 7개 내지 11개 탄소의 알킬 설페이트 기는 HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공할 뿐만 아니라 공지된 바이러스 증식 억제 효과와 상이한 살바이러스 효과도 제공한다는 것을 예상외로 발견하였다.
일부 실시양태에서, 살바이러스 화합물은 살바이러스 중합체 생체적합성 화합물이다.
본 발명의 중합체 생체적합성 화합물에서 중합체는 합성 중합체 및 천연 중합체 둘 다일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 합성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리(아크릴아마이드)(PAAm), 폴리(n-부틸 아크릴레이트), 폴리-(α-에스테르), (PEG-b-PPO-b-PEG), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(pNIPAAM) 및 폴리락틱글리콜산(PLGA)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 천연 중합체는 덱스트란, 덱스트린, 글루코스, 셀룰로스 및 사이클로덱스트린을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 천연 중합체는 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린 및 감마-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 중합체 생체적합성 화합물에서 중합체는 덴드리머(과다분지된 중합체)일 수도 있다. 중합체 생체적합성 화합물은 마이셀, 입자 또는 하이드로겔일 수 있다.
사이클로덱스트린(CD)은 알파(14)-결합 글루코피라노사이드 유닛으로 구성된 천연 생성 환형 글루코스 유도체이다. 이의 환형 구조는 좁은 면 상의 글루코스 유닛의 일차 하이드록실 및 보다 넓은 면 상의 이차 하이드록실을 가진 절두된 원뿔 모양을 생성한다. 이차 하이드록실 기가 그의 반응성에 영향을 미치는 강한 친수성을 갖기 때문에, 각각의 면은 용이하게 및 독립적으로 작용기화될 수 있다. 가장 흔히 사용되는 천연 CD는 각각 알파, 베타 및 감마로서 지칭되는 6-글루코피라노사이드 유닛, 7-글루코피라노사이드 유닛 및 8-글루코피라노사이드 유닛을 가진다. CD의 환형 구조 때문에, CD는 게스트 분자와 초분자 포함 복합체를 형성할 수 있는 소수성 캐비티(cavity)를 가진다. CD는 천연적으로 생성되고 용이하게 작용기화되고 게스트 포함을 위한 캐비티를 갖고 생체적합하기 때문에, 약물 전달, 공기청정제 등을 포함하는 많은 상업적 적용에서 사용된다.
CD의 각각의 면의 반응성의 차이는 광범위한 변형된 사이클로덱스트린들의 합성을 위해 사용되고 있다. CD의 일차 면은 보다 용이하게 변형되고, 이때 치환의 정도 및 위치를 조절할 수 있다. 우수한 이탈기를 가진 CD 유도체, 예컨대, 할로겐화된 CD는 CD 작용기화에 있어서 중요한 중간체이다. CD의 모든 일차 하이드록실 유닛들을 요오도 유닛들로 대체함으로써, 이차 하이드록실 및 단단한 절두된 원뿔 모양을 온전한 상태로 남기면서 일차 면의 완전한 작용기화를 가능하게 하는 중간체를 제공한다. 한 실시양태에서, 헵타키스-6-요오도-6-데옥시-베타-사이클로덱스트린을 합성한 후, 머캡토운데카오설포네이트(MUS)와 반응시켜, 운데카나오설포네이트 기를 가진 일차 면 상에서 작용기화된 CD를 생성하였다. 그 다음, 사이클로덱스트린의 이차 면을 독립적으로 변형시켜 추가 가용화 기, 염료 분자, 중합체 등을 도입할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (I)의 살바이러스 화합물을 개시한다:
Figure 112019018749092-pct00002
상기 식에서,
x는 6, 7 또는 8이고;
R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고;
Z는 O 또는 S이고;
y는 적어도 4이고, 바람직하게는 y는 4 내지 20이고, 바람직하게는 y는 7 내지 11이고, 가장 바람직하게는 y는 10이다. 다른 실시양태에서, y는 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11이다. 다른 실시양태에서, y는 최대 100, 최대 70, 최대 50, 최대 25, 최대 20, 최대 15이다.
R'은 H, -(CH2)y-SO3 -, -(CH2)-COOH, 중합체, 예컨대, PEG 또는 다른 물 가용화 기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R'은 H이다.
화학식 (I)의 살바이러스 화합물은 환형 화합물, 예를 들면, 사이클로덱스트린이라는 것이 이해된다.
본 발명의 살바이러스 화합물은 낮은 농도, 예컨대, 마이크로몰 수준 및/또는 나노몰 수준에서 광범위한 바이러스들, 예컨대, 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)에 대한 살바이러스 활성을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 하나 이상의 살바이러스 화합물 유효량, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
적절한 부형제, 담체 및 희석제에 관해서는 이들을 기술하는 표준 문헌, 예를 들면, 문헌(Vol. 5 of "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press 1990)의 제25.2장 및 문헌("Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", by H.P. Fiedler, Editio Cantor, 2002)을 참조할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제"는 일반적으로 안전하고 허용 가능한 독성을 가진 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 담체, 부형제 또는 희석제를 의미한다. 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학 용도를 위해서도 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제"는 하나 이상의 이러한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함한다.
임의적으로, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 추가 활성 물질, 바람직하게는 항바이러스 물질을 추가로 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 본 발명의 화합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제형들 및 약물들 내로 도입될 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에서 제공된 화합물은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 조합되어 약학 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대, 정제, 캡슐, 환제, 산제, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 따라서, 화합물의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 두개내 및/또는 기관내 투여를 포함하는 다양한 방식들에 의해 달성될 수 있다. 더욱이, 상기 화합물은 전신 방식보다는 오히려 국소 방식으로 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있고, 편리한 경구 투여를 위해 정제로 압착될 수 있거나 엘릭시르 또는 용액으로서 제형화될 수 있거나, 근육내 또는 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 경피 투여될 수 있고, 지속 방출 제형 등으로서 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 또는 서로 조합되어 투여될 수 있거나, 다른 공지된 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 본원에 참고로 도입되는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.))에서 발견된다. 뿐만 아니라, 약물 전달 방법의 간단한 검토를 위해서는 본원에 참고로 도입되는 문헌(Langer, Science (1990) 249:1527-1533)을 참조한다.
지속 방출 제제를 제조할 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예로는 성형된 제품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재하는, 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 있다. 지속 방출 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 [감마] 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해 불가능한 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해 가능한 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대, LUPRON DEPOT(TM)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산이 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마이크로에멀전에서 각각 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기법들은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))에 개시되어 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 방식, 즉 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 에멀전화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 하기 방법들 및 부형제들은 단지 예시하기 위한 것이고 결코 한정하기 위한 것이 아니다. 주사의 경우, 화합물(및 임의적으로 또 다른 활성 물질)은 이들을 원하는 경우 통상적인 첨가제, 예컨대, 가용화제, 등장성 물질, 현탁제, 에멀전화제, 안정화제 및 보존제와 함께 수성 또는 비수성 용매, 예컨대, 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고차 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀전화시킴으로써 제제로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제, 예컨대, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충제에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형화에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에서 공지되어 있다.
바람직하게는, 비경구 투여를 위한 약학 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 가용성을 증가시키는 적합한 안정화제 또는 물질도 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열원 무함유 물에 의해 재구성될 분말 형태로 존재할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 제형을 생성할 수 있는 본 발명의 살바이러스 화합물의 양은 치료되는 바이러스 질환, 포유동물 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 당분야에서 숙련된 자가 잘 이해하는 바와 같이, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식습관; 투여 시간 및 경로; 배출 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받는 특정 바이러스 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이라는 것도 이해될 것이다.
본 발명의 추가 양태는 바이러스 감염 및 바이러스와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 본 발명의 살바이러스 화합물 치료 유효량을, 이러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바이러스 감염 및 바이러스와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 본 발명의 살바이러스 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 HSPG 결합 바이러스이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 당분야에서 잘 인식되어 있고, 개, 고양이, 래트, 마우스, 원숭이, 소, 말, 염소, 양, 돼지, 낙타, 및 가장 바람직하게는 인간을 비롯한 포유동물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 바이러스, 예컨대, HSPG 결합 바이러스에 의해 감염된 대상체이다. 그러나, 다른 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체, 또는 이미 치료를 받은 대상체일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다. 따라서, 남성이든 아니면 여성이든 관계없이 성인, 소아 및 신생아 대상체가 커버된다.
"치료"는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 의미한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 바이러스, 예컨대, HSPG 결합 바이러스에 의해 감염된 대상체뿐만 아니라 바이러스 감염이 예방되어야 하는 대상체도 포함한다. 따라서, 본원에서 치료될 포유동물, 바람직하게는 인간은 바이러스, 예컨대, HSPG 결합 바이러스에 의해 감염된 것으로서 진단되었을 수 있거나, 바이러스, 예컨대, HSPG 결합 바이러스에 감염되기 쉬울 수 있거나 민감할 수 있다. 치료는 바이러스 감염으로 인한 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 호전시키거나, 및/또는 이러한 질환 또는 상태를 치유하거나, 및/또는 이러한 질환 또는 상태의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 예방은 예를 들면, 도입 후 바이러스 사건에 영향을 미침으로써 감염 또는 질환을 야기하는 바이러스의 능력을 약화시키거나 감소시키는 것을 의미한다.
치료될 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 소, 원숭이 등을 포함하는 포유동물로서 분류된 임의의 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
용어 "치료 유효량"은 수용자 대상체에서 바이러스, 예컨대, HSPG 결합 바이러스를 변경시키고 이 바이러스를 불활성 상태로 만들거나, 및/또는 그의 존재가 수용자 대상체에서 생리학적으로 검출 가능한 변화를 초래하는 경우, 예를 들면, 바이러스 감염과 관련된 적어도 하나의 증상을 호전시키거나, 예방하거나 적어도 하나의 바이러스 물질의 전파 속도를 감소시키기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 살바이러스 화합물 유효량 및 임의적으로 적어도 하나의 적합한 담체를 포함하는 살바이러스 조성물을 제공한다. "유효량"은 바이러스를 변경시키거나, 및/또는 바이러스를 파괴하거나, 및/또는 바이러스를 중화시키기에 충분한, 즉 살바이러스 효과를 수득하기에 충분한 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 적합한 담체는 안정화제, 방향제, 착색제, 에멀전화제, 증점제, 습윤화제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 살바이러스 조성물은 액체, 겔, 폼(foam), 분무제 또는 에멀전의 형태로 존재할 수 있다. 추가 실시양태에서, 살바이러스 조성물은 공기청정제, 멸균 용액 또는 소독 용액일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 살바이러스 조성물, 및 살바이러스 조성물을 적용 및/또는 분배하기 위한 수단을 포함하는 장치(또는 제품)를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수단은 분배기, 분무제 도포기, 또는 살바이러스 조성물로 적셔진 고체 지지체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지지체는 직포 또는 부직포, 직물, 종이 수건, 탈지면, 흡착 중합체 시트 또는 스폰지이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 살바이러스 화합물 또는 본 발명의 살바이러스 조성물을 사용하는 소독 및/또는 멸균 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 소독 및/또는 멸균 방법은 (i) 본 발명의 적어도 하나의 살바이러스 화합물 또는 본 발명의 살바이러스 조성물을 제공하는 단계, 및 (ii) 바이러스에 의해 오염된 표면 또는 바이러스에 의해 오염된 것으로 의심되는 표면을, 살바이러스 효과를 수득하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 적어도 하나의 살바이러스 화합물 또는 본 발명의 살바이러스 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 바이러스는 HSPG 결합 바이러스이고; 보다 바람직하게는 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이러스에 의해 오염된 표면은 인간 또는 동물 피부이다. 다른 실시양태에서, 바이러스에 의해 오염된 표면은 비-생체 표면, 예컨대, 의료 장치, 옷, 마스크, 가구, 방 등이다.
본 발명의 또 다른 양태는 멸균 및/또는 소독을 위한 본 발명의 살바이러스 화합물 또는 본 발명의 살바이러스 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 멸균 및 소독은 바이러스에 의해 오염된 표면 또는 바이러스에 의해 오염된 것으로 의심되는 표면이다. 바람직하게는, 바이러스는 HSPG 결합 바이러스이고; 보다 바람직하게는 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 표면은 인간 또는 동물 피부이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 표면은 비-생체 표면, 예컨대, 의료 장치, 옷, 마스크, 가구, 방 등이다. 한 실시양태에서, 살바이러스 조성물은 빈번한 사용을 위해 살바이러스 손 소독제로서 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 살바이러스 조성물은 분무에 의해 적용된다. 추가 실시양태에서, 살바이러스 조성물은 보호 마스크 상에 적용된다.
본 개시의 추가 예는 다음과 같다:
1. 하기 화학식 (I)을 가진 살바이러스 화합물:
Figure 112019018749092-pct00003
상기 식에서,
x는 6, 7 또는 8이고;
R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고;
Z는 O 또는 S이고;
y는 적어도 4이고;
R'은 H, -(CH2)y-SO3 -, -(CH2)-COOH, 중합체 또는 다른 물 가용화 기를 포함하는 군으로부터 선택된다.
2. 예 1에 있어서, y가 4 내지 20인 살바이러스 화합물.
3. 예 1 또는 2에 있어서, R'이 H, -(CH2)y-SO3 -, -(CH2)-COOH 및 중합체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 살바이러스 화합물.
4. 예 1 내지 3 중 어느 한 예에 있어서, y가 7 내지 11이고, R'이 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리(아크릴아마이드)(PAAm), 폴리(n-부틸 아크릴레이트), 폴리-(α-에스테르), (PEG-b-PPO-b-PEG), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(pNIPAAM), 폴리락틱글리콜산(PLGA), 덱스트란, 덱스트린, 글루코스, 셀룰로스 및 사이클로덱스트린을 포함하는 군으로부터 선택된 중합체인 살바이러스 화합물.
5. 예 1 내지 3 중 어느 한 예에 있어서, y가 7 내지 11이고, R'이 H인 살바이러스 화합물.
6. HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공하는 다수의 알킬 설페이트 기들을 포함하는 살바이러스 화합물.
7. 예 6에 있어서, HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공하는 여러 C7-C11 알킬 설페이트 기들을 포함하는 살바이러스 화합물.
8. 예 6 또는 7에 있어서, 살바이러스 화합물이 살바이러스 중합체 생체적합성 화합물이고, 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리(아크릴아마이드)(PAAm), 폴리(n-부틸 아크릴레이트), 폴리-(α-에스테르), (PEG-b-PPO-b-PEG), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(pNIPAAM), 폴리락틱글리콜산(PLGA), 덱스트란, 덱스트린, 글루코스, 셀룰로스 및 사이클로덱스트린을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 살바이러스 화합물.
9. 예 1 내지 8 중 어느 한 예의 하나 이상의 살바이러스 화합물 유효량, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
10. 예 1 내지 8 중 어느 한 예에 있어서, 바이러스 감염 및 바이러스와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 살바이러스 화합물.
11. 예 10에 있어서, 바이러스가 HSPG 결합 바이러스인 살바이러스 화합물.
12. 예 11에 있어서, 바이러스가 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 살바이러스 화합물.
13. 예 1 내지 8 중 어느 한 예의 살바이러스 화합물 유효량 및 임의적으로 적어도 하나의 적합한 담체를 포함하는 살바이러스 조성물.
14. 예 13의 살바이러스 조성물을 사용하는 단계를 포함하는 소독 및/또는 멸균 방법.
15. 예 13의 살바이러스 조성물, 및 살바이러스 조성물을 적용 및/또는 분배하기 위한 수단을 포함하는 장치.
16. 멸균 및/또는 소독을 위한 예 1 내지 8 중 어느 한 예의 살바이러스 화합물 또는 예 13의 살바이러스 조성물의 용도.
당분야에서 숙련된 자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 변경 및 변형 이외의 변경 및 변형을 받아들이기 쉽다는 것을 인식할 것이다. 본 발명이 그의 사상 또는 필수적인 특징을 벗어나지 않으면서 모든 이러한 변경 및 변형을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 본 명세서에서 개별적으로 또는 총체적으로 언급되거나 표시된 모든 단계들, 특징들, 조성물들 및 화합물들, 및 상기 단계들 또는 특징들 중 임의의 2개 이상의 단계들 또는 특징들의 임의의 모든 조합물들도 포함한다. 따라서, 본 개시는 모든 양태들에서 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위한 것으로서 간주되어야 하고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 표시되고, 동등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화들이 이 청구범위에 포함된다.
하기 설명은 하기 실시예를 참조함으로써 더 전체적으로 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 실시하는 방법을 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예
방법
달리 언급되어 있지 않은 한, 모든 출발 물질들을 시그마 알드리치로부터 구입하였고 받은 상태로 사용하였다. 15 MΩcm-1 이상의 저항성을 보장하는 Milli-QTM 시약 시스템으로 처리된 탈이온수에서 모든 수성 용액들을 제조하였다.
헵타키스-6-요오도-데옥시-베타-사이클로덱스트린(1)의 합성: CD1
무수 디메틸 포름아마이드(DMF)(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(4 g, 15.25 mmol, 22 eq)을 10분에 걸쳐 요오드(4 g, 15.76 mmol, 22 eq)에 첨가하였다. 이 혼합물을 건조된 베타-사이클로덱스트린(800 mg)에 첨가하였고, 용액을 8시간 동안 70℃까지 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 절반까지 농축하고 0℃까지 냉각시킨 후, 나트륨 메톡사이드(3.35 g, 메탄올 중의 25 중량% 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온하였다. 메탄올(400 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시켰고, 이 생성물을 수거하였다. 메탄올을 사용한 속슬렛(soxhlet) 추출을 이용하여 하룻밤 동안 고체를 세정하여 여분의 요오드 및 트리페닐포스핀을 제거하였고 순수한 헵타키스-6-요오도-데옥시-베타-사이클로덱스트린을 제공하였다.
CD2의 합성(2)
화합물(1)(CD1)(200 mg)을 질소 하에서 무수 디메틸 설폭사이드(DMSO)(10 ㎖)에 용해시켰다. 11-머캡토-1-운데칸설포네이트(MUS)(426.4 mg, 14 eq)를 질소 하에서 디메틸 설폭사이드(10 ㎖)에 용해시키고 화합물(1)의 용액과 혼합하였다. 트리에틸아민(204.9 ㎕, 14 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 3일 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 60℃에서 4일 동안 물에 대해 투석하였다(물을 하루에 2회 교체하였다). 용액을 건조하였다. 필요한 경우, (디에틸 에테르에서의) 침전을 이용할 수 있다.
억제 어세이 렌티바이러스(LV-VSV-G)
GFP를 레포터 유전자로서 보유하는 VSV-G 슈도타이핑된 렌티바이러스(LV-VSV-G)를 PBS에 재현탁하고 세포 감염 전에 37℃에서 1시간 동안 PBS에서 증가하는 농도의 시판되거나 합성된 사이클로덱스트린과 함께 항온처리하였다. 그 후, LV-VSV-G를 위해 바이러스/사이클로덱스트린의 혼합물을 HeLa 세포에 첨가하였다. 48시간 후 형질도입을 중단하였고, 세포를 실온에서 10분 내지 15분 동안 1% p-포름알데하이드(PFA)로 고정시키고 PBS에 재현탁하였다. LV-VSV-G의 형질도입 효율(% GFP+ 세포로서 계산됨)을 유세포분석으로 측정하였다.
억제 어세이 HSV-2
HSV 감염에 대한 사이클로덱스트린(CD)의 효과를 플라크 감소 어세이로 평가하였다. Vero 세포를 105개 세포의 밀도로 24웰 플레이트에서 24시간 전에 미리 플레이팅하였다. 증가하는 농도의 사이클로덱스트린을 1시간 동안 37℃에서 HSV-2(감염 다중도(MOI) 0.0003 플라크 형성 유닛(pfu)/세포)와 함께 항온처리한 후, 혼합물을 세포에 첨가하였다. 바이러스 흡착(37℃에서 2시간) 후, 바이러스 접종물을 제거하였고, 세포를 배지로 세척한 후, 1.2% 메틸셀룰로스를 함유하는 배지로 덮어씌웠다. 37℃에서 24시간(HSV-2) 동안 항온처리한 후, 세포를 고정시키고 20% 에탄올 중의 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였고, 바이러스 플라크를 카운팅하였다. 약물로 처리된 웰과 비처리된 웰을 비교함으로써 프리즘(Prism) 소프트웨어를 이용하여 플라크 형성을 50% 감소시키는 농도(IC50)를 측정하였다.
억제 어세이 HPV-16 PsV
293TT 세포를 100 ㎕의 중화 완충제(페놀 레드를 갖지 않은 DMEM, 10% FBS, 1% 글루타메이트, 1% 비필수 아미노산, 1% 페니실린-스트렙토마이신-펀기존(fungizone) 및 10 mM HEPES) 중의 2x104개 세포/웰의 밀도로 96웰 조직 배양 처리 평저 플레이트에서 24시간 전에 미리 플레이팅하였다. 희석된 PsV 스톡(80 ㎕/웰)을 96웰 비처리 멸균 폴리스티렌 플레이트(날지-넌크(Nalge-Nunc), 덴마크 로스킬레 소재)에 놓아두고, 20 ㎕의 연속적으로 희석된 사이클로덱스트린과 조합하고 37℃에서 1시간 동안 놓아두었다. 100 ㎕의 PsV-화합물 혼합물을 미리 플레이팅된 세포로 옮기고 72시간 동안 항온처리하였다. PsV의 최종 농도는 대략 1 ng/㎖ L1이었다. 항온처리 후, 25 ㎕의 상청액을 수거하였다. 그레이트 이스케이프(Great Escape) SEAP 화학발광 키트(비디 클론-텍(BD Clon-tech), 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 제조자에 의해 지시된 바와 같이 사용하여 상청액 중의 SEAP 함량을 측정하였다. 기질을 첨가한 지 30분 후, 왈락(Wallac) 1420 빅터(Victor) 발광측정기(퍼킨엘머 라이프 앤드 어날리티칼 사이언시스 인코포레이티드(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Inc.), 매사추세츠주 웰슬리 소재)를 이용하여 샘플을 판독하였다.
LV-VSV-G에 대한 살바이러스 활성의 평가
이전에 기재된 바와 같이(Shogan, 2006) 37℃에서 2시간 동안 유효 억제 농도의 사이클로덱스트린(CD)(100 ㎍/㎖)을 바이러스와 함께 항온처리함으로써 재조합 LV-VSV-G(106 TU/㎖ - MOI 10)의 HeLa 세포에의 형질도입에 대한 NP의 효과를 평가하였다. 항온처리 후, 높은 희석비로 적정하여 형질도입 효율을 측정하였고 유세포분석으로 GFP+ 세포의 백분율로서 계산하였다.
HSV-2 및 HPV-16에 대한 살바이러스 활성의 평가
바이러스(HSV-2 및 HPV-16에 대한 105 pfu)와 100 ㎍/㎖의 사이클로덱스트린(CD)을 37℃에서 상이한 시점(0분, 5분, 30분, 60분 또는 120분)에서 항온처리한 후, 일련의 희석비의 혼합물들을 사용하여 살바이러스 효과를 조사하였다. 나노입자가 효과적이지 않은 희석비에서 바이러스 역가를 계산하였다.
바이러스 수율 감소 어세이
이 어세이는 감염성 바이러스의 생성에 대한 화합물의 효과를 시험하여 화합물의 항바이러스 효과를 정량하는 것으로 완결된다. Vero 세포를 105개 세포/웰의 밀도로 24웰 플레이트에 시딩하고 일련의 희석비의 화합물의 존재 하에서 0.01 플라크 형성 유닛(pfu/세포)의 감염 다중도(MOI)로 HSV-2를 사용하여 이중으로 감염시켰다. 2시간 동안 37℃에서 흡착시킨 후, 바이러스 접종물을 제거하였고, 대조군 배양물이 광범위한 세포병리를 표시할 때까지 일련의 희석비의 사이클로덱스트린(CD)의 존재 하에서 배양물을 생장시켰다. 감염시킨 지 24시간 내지 48시간 후 상청액을 수거하고 적절한 경우 모았고, 세포 부재 바이러스 감염성 역가를 Vero 세포 단일층에서 플라크 어세이로 이중으로 측정하였다. 어세이의 종점은 비처리된 바이러스 대조군에 비해 50%까지 바이러스 수율을 감소시킨 사이클로덱스트린(CD)의 유효 농도(EC50)이었다.
FACS 분석
세포를 트립신으로 처리하고 PBS로 세척하고 실온에서 10분 동안 PBS 중의 1% PFA(파라포름알데하이드)로 고정시켰다. 샘플당 대략 2x104개 이벤트(세포)를 분석하였고, 자가형광의 배경을 측정하기 위해 바이러스를 갖지 않은 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 형질도입된 세포를 분석된 세포의 총 집단에 비해 GFP+ 세포의 백분율로서 계산하였다. BD FACSCalibur™ 유세포분석기(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))를 통해 LV-VSV-G로 형질도입된 세포에서의 GFP 단백질의 발현을 평가하였고, BD CELLQuest™ 소프트웨어(비디 바이오사이언시스)로 데이터를 분석하였다.
데이터 분석
모든 결과들(표 1 참조)은 3회의 독립적인 실험들로부터의 평균 값으로서 제공된다. 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 5.0(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)을 이용하여 가변 기울기-S자형 용량-반응 곡선에 맞추는 회귀 분석으로 억제 곡선에 대한 EC50 값을 계산하였다. EC50에 대한 CC50을 나눔으로써 선택성 지수 SI를 계산하였다.
Figure 112019018749092-pct00004

Claims (16)

  1. HSPG 결합 바이러스에 대한 살바이러스 화합물로서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (I)을 가진 화합물:
    Figure 112022113372409-pct00015

    상기 식에서,
    x는 6, 7 또는 8이고,
    R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고,
    Z는 O 또는 S이고,
    y는 적어도 8이고,
    y는 최대 17이고,
    R'은 H, -(CH2)y-SO3 -, 및 -(CH2)-COOH를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R'이 H일 때, -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -에서의 y는 적어도 11이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -에서의 y는 9 내지 17인 살바이러스 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R'은 H인 살바이러스 화합물.
  4. 유효량의 청구항 1의 하나 이상의 살바이러스 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 HSPG 결합 바이러스를 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 (I)을 가진 HSPG 결합 바이러스에 대한 살바이러스 화합물로서,
    상기 화합물은 HSPG 결합 바이러스에 대한 부착 수용체를 제공하는 적어도 6개의 -O-알킬 설페이트 기 또는 적어도 6개의 -S-알킬 설페이트 기로 그 일차 면이 작용기화된 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린 및 감마-사이클로덱스트린을 포함하는 살바이러스 화합물:
    Figure 112022113372409-pct00016

    상기 식에서,
    x는 6, 7 또는 8이고,
    R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO4 -이고,
    Z는 O 또는 S이고;
    y는 적어도 8이고,
    y는 최대 17이고,
    R'은 H이다.
  7. 삭제
  8. 유효량의 청구항 6의 하나 이상의 살바이러스 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 HSPG 결합 바이러스를 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인간 유두종바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스 및 렌티바이러스(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유래의 바이러스)를 포함하는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  10. 청구항 1 또는 6의 살바이러스 화합물 또는 청구항 4 또는 8의 약학 조성물, 및 상기 살바이러스 화합물 또는 약학 조성물을 적용하고/하거나 분배하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  11. 하기 화학식 (I)을 가진 살바이러스 화합물을 포함하는 HSPG 결합 바이러스를 치료하기 위한 약학 조성물:
    Figure 112022113372409-pct00017

    상기 식에서,
    x는 6, 7 또는 8이고,
    R'은 H이고,
    R은 -Z-CH2-(CH2)y-SO3 -이고,
    Z는 O 또는 S이고;
    y는 적어도 8이고,
    y는 최대 17이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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