KR102494471B1

KR102494471B1 - 약물 용기를 과충진하기 위한 디바이스 및 방법

Info

Publication number: KR102494471B1
Application number: KR1020207001627A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 비. 딕스; 더글러스 카멘; 케네스 에스. 그레헴
Original assignee: 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2023-02-06
Also published as: KR102675224B1; CA2973151A1; EA202090085A1; TWI787906B; EP3645401B1; MX2019015792A; DE212017000337U1; BR112019027300B1; US20240207516A1; TWI736704B; US20200155760A1; BR112019027300A2; EP4438501A2; US20230158237A1; AR110759A1; JP2023052394A; US11918785B2; KR20200023386A; KR20240096769A; WO2019005072A1

Abstract

1 차 패키징 컴포넌트를 과충진하는 방법 및 이러한 방법에 따라 제조된 의약품이 본원에 개시된다. 상기 방법은 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트에 제제화된 약물 물질의 부피를 도입하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 제제화된 약물 물질의 부피는 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 더 크다. 일부 경우에, 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기일 수 있다.

Description

약물 용기를 과충진하기 위한 디바이스 및 방법

본 개시의 다양한 실시형태는 1 차 패키징 컴포넌트를 과충진하기 위한 디바이스 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시의 특정 실시형태는 사전 충진가능한 주사기를 포함하여 주사기를 과충진하기 위한 디바이스 및 방법에 관한 것이다.

도입

주사기, 정맥내 유체 용기, 바이알(vial) 및 기타 약물 용기와 같은 1 차 패키징 컴포넌트는 최대량의 제제화된 약물 제품 또는 다른 유체를 보유하도록 특정된다. 예를 들어, 주사기는, 스토퍼링된 주사기의 내용물 또는 무결성을 손상시키지 않고도, 주사기의 스토퍼, 플런저 및 기타 부품의 적절한 기능을 계속 보장하면서 보유하도록 주사기가 테스트되었던 최대 부피로 또는 공칭 부피를 갖는 것으로 제조 및 판매될 수 있다. 특히, 일단 충진된 주사기가 패키징 및 선적과 같은 다양한 후-충진 공정을 통해 무결성을 유지하도록 보장하기 위해, 사전 충진가능한 주사기의 공칭 부피가 지정될 수 있다. 그러나, 일부 상황에서, 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피는, 예를 들어, 패키징의 공칭 부피와 원하는 투여 부피 사이의 불일치, 또는 적절한 더 큰 패키징의 부족으로 인해, 1 차 패키징 컴포넌트에서의 포함을 위한 제제화된 약물 물질의 원하는 부피 미만일 수 있다.

개요

본 개시는 의약품 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 1 차 패키징 컴포넌트를 제제화된 약물 물질로 과충진하는 것에 관한 것이다.

본 개시의 일 양태에서, 제제화된 약물 물질의 부피를 1 차 패키징 컴포넌트로 도입하는 단계로서, 제제화된 약물 물질의 부피가 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 더 큰, 상기 도입하는 단계, 및 1 차 패키징 컴포넌트 내에 스토퍼를 위치시키는 단계로서, 상기 스토퍼를 위치시키는 단계는 상기 스토퍼에 진공을 적용하는 단계를 포함하는, 상기 위치시키는 단계를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법이 제공된다.

일 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트는 주사기이다. 추가 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기이다. 추가 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트는 적어도 1 mL의 공칭 부피를 갖는 사전 충진가능한 주사기이다. 또 다른 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기이고, 공칭 부피는 1 mL이고, 그리고 1 차 패키징 컴포넌트 내에 스토퍼를 위치시키는 단계는 주사기의 플랜지에 최근접하는 스토퍼의 단부가 주사기의 플랜지로부터 약 2.5 mm 내지 약 5.0 mm 떨어져 있게 하도록 스토퍼를 주사기의 본체 안에 삽입하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트의 일부에 진공을 적용하는 것은 1 차 패키징 컴포넌트의 일부에 70 내지 75 mBar의 압력을 가하는 것을 포함한다.

일 실시형태에서, 제제화된 약물 물질의 부피는 1.05 mL 내지 1.30 mL이다. 추가 실시형태에서, 제제화된 약물 물질의 부피는 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피의 약 110% 내지 약 140%이다. 다른 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 적어도 0.05 mL 더 크다. 추가 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 단백질, 핵산 또는 유전자 요법 약제 중 하나를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 항체 및 하나 이상의 부형제(excipient)를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 항체 용액을 포함하며, 여기서 항체는 적어도 100 mg/mL의 농도로 용액에 존재한다. 추가 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 항체를 포함하고 적어도 5 cPoise의 점도를 갖는다.

일 실시형태에서, 방법은 1 차 패키징 컴포넌트를 추가 패키징에 배치하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 방법은 복수의 1 차 패키징 컴포넌트 각각에 대해 뱃치식으로(in a batch) 반복될 수 있다. 예를 들어, 1 차 패키징 컴포넌트의 뱃치는 80 개의 사전 충진된 주사기들을 포함할 수 있다.

본 개시 내용의 추가 양태에서, 의약품은 상기한 방법 중 하나에 의해 제조된다.

본 개시의 다른 양태에서, 제제화된 약물 물질의 부피를 사전 충진가능한 주사기에 도입하는 단계로서, 제제화된 약물 물질은 항체를 포함하고, 제제화된 약물 물질의 부피는 사전 충진가능한 주사기의 공칭 부피보다 더 큰, 상기 도입하는 단계, 및 진공 스토퍼링 공정 또는 진공 보조 스토퍼링 공정 중 하나를 사용하여 사전 충진가능한 주사기를 스토퍼링하는 단계를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트, 1 차 패키징 컴포넌트 안의, 공칭 부피보다 더 큰, 제제화된 약물 물질의 부피, 및 스토퍼를 포함하는, 의약품이 제공된다. 이 양태의 일 실시형태에서, 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기이다. 추가 실시형태에서, 사전 충진가능한 주사기는 본체와 본체의 개구부를 둘러싸는 플랜지를 가지며, 플랜지와 스토퍼 사이의 최소 거리는 적어도 2.5 mm이다. 또 다른 실시형태에서, 공칭 부피는 1mL이고 제제화된 약물 물질의 부피는 적어도 1.05 mL이다. 또 다른 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 단백질, 핵산, 혈액 성분, 백신, 항 알레르기제, 유전자 요법 약제, 항생제, 통증 관리 약제, 마취제 및/또는 호르몬을 포함한다. 추가 실시형태에서, 제제화된 약물 물질은 항체를 포함한다.

본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 다양한 예시적인 실시형태를 예시하고, 상세한 설명과 함께 개시된 실시형태의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 본 개시의 상이한 양태를 나타내고, 적절한 경우 상이한 도면에서 유사한 구조, 컴포넌트, 재료 및/또는 엘리먼트를 나타내는 참조 부호가 유사하게 표시된다. 구체적으로 도시된 것 이외의 구조, 컴포넌트 및/또는 엘리먼트의 다양한 조합이 고려되고 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 기술되고 예시된 많은 발명이 있다. 기술된 발명은 임의의 단일 양태 또는 그 실시형태로 제한되지 않으며, 이러한 양태 및/또는 실시형태의 임의의 조합 및/또는 치환으로 제한되지 않는다. 또한, 설명된 발명의 각각의 양태 및/또는 그 실시형태는 단독으로 또는 설명된 발명의 다른 양태 및/또는 그 실시형태 중 하나 이상의 다른 양태와 조합하여 사용될 수 있다. 간결성을 위해, 특정 치환 및 조합은 본 명세서에서 개별적으로 논의 및/또는 설명되지 않는다. 특히, "예시적인" 것으로 여기에 설명된 실시형태 또는 구현예는 예를 들어 다른 실시형태 또는 구현예보다 바람직하거나 유리한 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려, 실시형태(들)가 "예시" 실시형태(들)임을 반영하거나 나타내도록 의도된다.
도 1a 및 1b는 항체 농도, 제제 및 온도의 함수로서 예시적인 항체 용액의 점도를 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 도 2b는 본 개시에 따른, 과충진에 적합한 예시적인 1 차 패키징 컴포넌트의 컴포넌트들의 개략도이다.
도 3a는 본 개시에 따른 예시적인 과충진 및 스토퍼링된 1 차 패키징 컴포넌트의 개략도이다.
도 3b는 본 개시에 따른 예시적인 과충진 및 스토퍼링된 1 차 패키징 컴포넌트의 또 다른 개략도이다.
도 3c 및 3d는 본 개시에 따른 스토퍼링된 1 차 패키징 컴포넌트의 부분 개략도이다.
도 4는 본 개시에 따른 1 차 패키징 컴포넌트를 과충진하는 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 5a-5d는 과충진된 1 차 패키징 컴포넌트를 스토퍼링하는 예시적인 공정에서의 단계들의 개략도이다.
도 6a-6e는 과충진된 1 차 패키징 컴포넌트를 스토퍼링하는 다른 예시적인 공정에서의 단계들의 개략도이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 또는 임의의 다른 변형은 비배타적인 포함을 커버하도록 의도되어, 엘리먼트의 리스트를 포함하는 공정, 방법, 물품 또는 장치가 이들 엘리먼트를 포함할 뿐만 아니라, 이러한 프로세스, 방법, 물품 또는 장치에 명시적으로 열거되거나 내재되지 않은 다른 엘리먼트도 포함할 수 있게 한다. "예시적인"이라는 용어는 "이상적인" 보다는 "예"의 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에서 용어 "제 1", "제 2" 등은 임의의 순서, 수량 또는 중요도를 나타내지 않고, 엘리먼트, 구조, 단계 또는 프로세스를 다른 엘리먼트와 구별하기 위해 사용된다. 또한, 본원에서 용어 "a" 및 "an"은 수량의 제한을 나타내는 것이 아니라, 하나 이상의 참조된 항목의 존재를 나타낸다.

상세한 설명

본 개시의 실시형태는 1 차 패키징 컴포넌트를 과충진하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시의 실시형태는 주사기와 같은 약물 용기를 과충진하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 개시의 실시형태는 예를 들어 패키징, 판매 및 상업적 사용을 위해 사전 충진가능한 주사기(prefillable syringe, "PFS")를 과충진하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것일 수 있다. 본 개시의 맥락에서 "과충진"은 용기 및 그 내용물에 대해 원하는 수준의 안전성 및/또는 무결성을 여전히 유지하면서 용기의 공칭 부피보다 더 큰 부피의 물질을 갖는 용기를 충진하는 것을 지칭한다.

용기의 "공칭 부피"("지정된 부피" 또는 "지정된 용량"이라고도 함)는 용기 제조업체 또는 안전 표준 기구가 식별한 용기의 최대 용량을 지칭한다. 제조업체 또는 안전 표준 기구는 용기의 공칭 부피를 명시하여, 용기 밀폐 무결성을 유지하면서 및 내부에 포함된 유체의 안전, 멸균 및/또는 무균 특성을 유지하면서, 용기가 그 부피의 유체로 (무균성이든 아니든) 충진되거나 밀폐, 스토퍼링, 멸균, 패키징, 운송 및/또는 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 용기의 공칭 부피를 결정함에 있어서, 제조업체 또는 안전 표준 기구는 또한 정상적인 충진, 밀폐, 스토퍼링, 패키징, 운송 및 관리 절차 중에 발생하는 변동성을 고려할 수도 있다. 예를 들어, 충진가능한 주사기는 유체의 최대 공칭 부피까지 손 또는 기계로 충진된 다음, 충진 및 스토퍼링 기계류 및 툴 터칭 및 주사기의 내용물의 잠재적 오염없이, 통기관 또는 진공 스토퍼링될 수 있다.

용기를 과충진하는 것은 유체의 공칭 부피 이상으로 용기를 충진하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공칭 부피 1 mL의 유체를 갖는 PFS를 과충진하는 것은, 아래에 더 자세히 설명되는 바와 같이, 1 mL 이상의 유체로 PFS의 배럴을 충진하고, 일반적인 패키징, 운송 또는 관리 동안 스토퍼가 이동, 이탈 또는 달리 손상될 가능성이 없도록 PFS를 스토퍼링하는 것을 포함할 수 있다.

용어 "제제화된 약물 물질"은 치료 성분(예를 들어, 생물학적 제제 또는 전통적인 제약 화학 물질과 같은 활성 제약 성분) 및 하나 이상의 부형제 및 희석제를 포함하는 물질을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "의약품(drug product)"은 환자에게 패키징, 운송, 전달 및/또는 투여를 위해 1 차 패키징 컴포넌트로 분류된 제제화된 약물 물질의 부피를 지칭할 수 있다.

용어 "1 차 패키징 컴포넌트"는 제제화된 약물 물질과 직접 물리적으로 접촉하도록 설계되고 제조된 약물 용기와 같은 약물의 패키징 컴포넌트를 지칭한다. (예를 들어, Guidance for Industry on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, 미국 보건 및 인간 서비스 부, 식품 및 약물 관리국, 약물 평가 및 연구 센터, 및 바이올로직 평가 및 연구 센터(1999 년 5 월)를 참조, 이는 본원에 참조로 포함된다.) 1 차 패키징 컴포넌트의 예는 사전 충진가능한 주사기, 루어(Luer) 주사기, 카트리지, 및 유리, 플라스틱 및/또는 다른 재료로 제조된 바이알을 포함한다.

제제화된 약물 물질이(예를 들어, 무균 충진 공정 또는 비무균 충진 공정으로) 패키징, 멸균, 판매 및/또는 사용되는 1 차 패키징 컴포넌트는 사용하기에 적합하거나 원하는 양의 제제화된 약물 물질(예를 들어, 제제화된 약물 물질의 단일 용량)을 함유할 수 있는 한편, 또한 패키징 공정, 운송 및 사용에 견뎌서, 안전하고 밀폐된 상태를 유지하고, 구조적 완전성 및 무균성(예를 들어, 무균 상태)을 유지하고, 의료 전문가, 환자 및 다른 사람에 의해 취급하기에 안전한 상태를 유지하고, 제제화된 약물 물질을 손상 또는 원치 않는 변경의 위험으로부터 보호하면서 사용될 수 있는 것이 일반적으로 바람직하다. 종종, 표준화되거나 대량 생산된 패키징 컴포넌트는 0.5 mL, 1 mL, 1.5 mL, 2 mL, 2.25 mL, 2.5 mL, 3 mL, 5mL 등과 같은 표준 또는 일반적으로 사용되는 공칭 부피를 가질 수 있다. 그러나, 제제화된 약물 물질의 원하거나 적합한 부피는 액체 투여 형태의 활성 성분의 처방된 투여량, 용해도 및 다른 요인에 기초하여 이러한 양을 넘어서 변할 수 있다(예를 들어, 0.5 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 또는 2 mL 내지 3 mL). 예를 들어, 액체 투여 형태에서 활성 성분의 농도를 증가시키면 용액 중 활성 성분의 단기 및 장기 안정성 및 용해도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 활성 성분(예를 들어, 항체)의 농도를 증가시키면 또한 액체의 점도를 바람직하지 않은 수준, 예를 들어 (주사기로부터의 주입과 같이) 디바이스로부터 쉽게 투여할 수 없는 수준 또는 환자 신체에 부적합한 수준으로 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 도 1a 및 1b는 2 개의 예시적인 액체 항체 제제의 점도의 플롯을 도시한다. 특히, 도 1a는 항체 농도의 함수로서 항체 A의 4 가지 상이한 제제의 점도의 플롯을 도시한다. 도 1b는 2 가지 상이한 온도(20℃ 및 25℃)에서 항체 농도의 함수로서 항체 B의 제제의 점도의 플롯을 도시한다. 도 1a-1b에 도시된 바와 같이, 각 제제의 점도는 항체 농도의 증가와 관련하여 지수적으로 증가한다. 따라서, 이들 예시적인 제제에 의해 입증된 바와 같이, 조성물 중 항체의 농도의 약간의 증가조차도 조성물의 점도 및 디바이스로의 로딩 또는 환자에의 투여에 대한 적합성에 비례하여 큰 영향(예를 들어, 지수적으로 큰 영향)을 가질 수 있다.

일부 경우에, 원하는 용량을 전달하기 위해, 약물 제품에 포함시키기 위한 제제화된 약물 물질의 부피는 의약품의 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 약간 더 클 수 있다(예를 들어, 제제화된 약물 물질의 원하는 부피는 1.1 mL 또는 1.2 mL 일 수 있고, 의약품의 1 차 패키징 컴포넌트는 단지 1 mL의 공칭 부피를 가질 수 있다). 이는 여러 가지 이유로 발생할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분에 대한 연구는 특정 용량의 활성 성분이 질병 상태의 치료에 효과적이거나 유리할 수 있음을 밝혀낼 수 있지만, 특정 용량은 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피만을 사용하여 전달할 수 없을 수 있으며, 이는 (상기 설명된 바와 같이) 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피와 동일한 부피의 액체에 특정 용량의 활성 성분을 포함시키는 것은 약물 생성물의 점도를 바람직하지 않은 수준으로 증가시킬 수 있기 때문이다. 다른 예로서, 공칭 부피의 유체 중 원하는 용량의 활성 성분의 농도는 환자를 치료하는데 안전하거나 효과적이기에는 너무 높을 수 있다(즉, 안전성, 효능 또는 규제 표준을 위해 더 낮은 농도가 요구된다). 따라서, 제제화된 약물 물질에서 활성 성분의 농도를 증가시키고 의약품에서의 제제화된 약물 물질의 총 부피를 더 낮게(즉, 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피 또는 그 미만으로) 유지하는 대신에, 의약품의 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피를 넘어서, 더 많은 부피의 제제화된 약물 물질을 의약품에 첨가하는 것이 실행 가능하거나 바람직하거나 필요할 수 있다.

또한, 더 큰 공칭 부피를 갖는 단일 약물 용기를 사용하거나, 또는 더 작은 공칭 부피를 갖는 2 개의 더 작은 약물 용기를 사용하는 대신에, 제제화된 약물 물질의 원하는 부피에 근접하지만 약간 그 미만인, 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트에 보다 제제화된 약물 물질을 적합화시키는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 공칭 부피가 1.5 mL 또는 2.0 mL 인 1 차 패키징 컴포넌트 대신에 1.2 mL의 제제화된 약물 물질을 공칭 부피가 1.0 mL 인 단일 1 차 패키징 컴포넌트로 패키징하거나, 또는 공칭 부피가 각각 1.0 mL 인 2 개의 1 차 패키징 컴포넌트 사이에서 1.2 mL의 제제화된 약물 물질을 분할하는 것이 바람직할 수도 있다. 이는 여러 가지 이유가 있을 수 있다. 예를 들면:

의약품에 포함시키기 위한 원하는 부피의 제제화된 약물 물질과 정확히 동일하거나 그보다 큰 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트는 쉽게 이용 가능하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 충진 준비된 주사기 또는 스테이크형 바늘 주사기와 같은 특정 유형의 주사기는 원하는 부피의 제제화된 약물 물질 이상의 공칭 부피를 갖는 크기로는 이용 가능하지 않을 수도 있다. 특히, 일부 유형의 1 차 패키징 컴포넌트는 제한된 작은 공칭 부피로 역사적으로 생산되어 왔다. 예를 들어, 일부 유형의 주사기는 1 mL 이하의 공칭 부피로 역사적으로 생산되어 왔다. 이들 주사기의 제조 툴링, 패키징, 살균 장비 및 공정, 및 전달 디바이스(예를 들어, 자동 주입기)는 제한된 범위의 주사기 크기를 위해 마찬가지로 설계될 수 있었다.

일부 경우에서, 규제 관리국(예를 들어, 미국 식품 의약 관리국)은 특정 크기의 1 차 패키징 컴포넌트로 약물을 분명히 전달할 수 있지만, 다른 크기의 1 차 패키징 컴포넌트로는 약물을 전달하지 못할 수 있다.

원하는 부피의 제제화된 약물 물질보다 큰 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트를 사용하면, 패키징 내에 너무 많은 "데드(dead)" 또는 빈 공간이 생겨서, 결과적으로 제제화된 약물 물질이 공기에 원하지 않게 노출될 수 있고, 원하지 않게 교반될 수 있고, 패키징에 기포가 생성될 수 있고, 및/또는 다른 합병증이 발생될 수 있으며;

원하는 부피의 제제화된 약물 물질보다 더 큰 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트를 사용하면 패키징 및 선적 비용이 더 증가할 수 있으며;

휴대용으로 설계된 의약품은 그것이 필요한 것보다 더 큰 크기를 갖는 패키징 컴포넌트에 있을 경우 휴대성이 떨어질 수 있으며;

비경구 의약품을 자가 투여하는 환자는 더 작은 주사기보다 더 큰 주사기로 주입하는 것을 더 싫어할 수 있으며;

여러 번(예를 들어, 1 일 2 회 일정으로) 투여되도록 설계된 의약품은 1 일 1 회와 같이 더 적은 횟수로 투여되도록 설계된 의약품과 비교하여 환자 순응도가 더 낮아질 수 있으며;

다른 디바이스(예를 들어, 자동 주입기, 펜, 바늘 덮개 또는 안전 디바이스와 같은 2 차 패키징 컴포넌트)와 함께 기능하도록 설계된 1 차 패키징 컴포넌트는 크기가 변할 경우 이러한 디바이스와의 호환성이 더 낮아질 수 있으며; 그리고/또는

원하는 부피의 제제화된 약물 물질보다 약간 더 작은 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트는 충진이 이루어질 때 덜 비싸거나 보다 쉽게 이용 가능할 수 있다.

이들 이유 중 임의의 것 또는 모두에 대해, 새로운 제조, 툴링, 패키징, 멸균 및/또는 전달 공정 및/또는 디바이스(또는 새로운 규제 간격)를 사용할 필요없이 허용 가능한 점도 수준을 유지하면서, 예를 들어 활성 성분 투여량의 증가를 허용하기 위해, 보다 작은 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트(예컨대, 주사기)로 제제화된 약물 물질의 증가된 부피를 전달하는 것이 바람직할 수도 있다.

그러나, 1 차 패키징 컴포넌트의 과충진으로 인한 몇 가지 결과는 1 차 패키징 컴포넌트 및/또는 그 안에 함유된 약물 물질의 안전성, 효능, 효율, 멸균 및 다른 양태에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 1 차 패키징 컴포넌트(예를 들어, 주사기)에 첨가된 부피의 제제화된 약물 물질은 패키징, 운송, 전달 및 투여 동안 1 차 패키징 컴포넌트가 안전하게 스토퍼링되고 취급될 수 있는 정도에 영향을 줄 수 있다.

본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은, 1 차 패키징 컴포넌트 및 그 내용물의 바람직한 폐쇄 및 무결성을 유지하면서, 패키징 컴포넌트가 공칭 부피보다 더 큰 제제화된 약물 물질의 부피로 충진되도록, 1 차 패키징 컴포넌트를 성공적으로 과충진시키는데 유리하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은 PFS를 성공적으로 과충진하는데 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 항체, 백신, 항생제, 통증 관리 약물, 마취제, 호르몬, 단백질, 소분자 및 임의의 다른 액체 또는 유체 제제화된 약물 물질과 같은 활성 성분을 갖는 제제화된 약물 물질을 포함하여, 비경구 투여를 위한 다양한 액체 또는 유체 제제화된 약물 물질로 PFS를 성공적으로 과충진하는데 사용될 수 있다. 본 개시의 양태는 액체로 PFS를 과충진하는 관점에서 설명되어 있지만, 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은 다양한 1 차 패키징 컴포넌트를 다양한 유형의 유체로 과충진하는데 적용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 개시는 생물학적 제제(예를 들어, 인간 모노클로날 항체와 같은 항체, 글리코실화 단백질 또는 다른 단백질, 핵산, 유전자 요법 약제, 또는 해독후 분자)를 포함하는 제제화된 약물 물질로 PFS를 과충진하는 것을 언급하지만, 당업자는 본 개시의 양태가 임의의 혈액 성분, 백신, 항 알레르기제, 항생제, 통증 관리 약물, 마취제, 호르몬 및/또는 소분자를 포함하는 것과 같은 임의의 제제화된 약물 물질로 PFS를 과충진하는 것을 고려한다는 것을 쉽게 인식할 것이다.

도 2a는 본 개시에 따라 과충진될 수 있는 예시적인 스테이크형 주사기(100)를 개략적 형태로 도시한다. 주사기(100)의 부품은 단면 형태로 도시되어 있다. 주사기(100)는 주사기(100)의 근위 단부에서 개구를 둘러싸는 플랜지(104) 및 주사기(100)의 원위 단부에서 바늘(110)로 이어지는 통로(106)를 가질 수 있는 본체(102)를 포함할 수 있다. 바늘(110)은 시스(108)에 의해 덮일 수 있다. 주사기(100)는 또한 바늘(110)을 덮을 수 있는 캡(120)을 포함할 수 있다. 캡(120)은 그립(122) 및 보강 팁(124)을 포함할 수 있다.

주사기(100)는 제제화된 약물 물질, 예컨대 표준 주사기 또는 긴 주사기의 비경구 투여를 위한 공칭 부피를 갖는 임의의 유형의 주사기일 수 있다. 예를 들어, 주사기(100)는 살균, 사전 충진, 패키징, 운송 및 일회용 투여에 적합한 PFS 일 수 있다. 주사기(100)는 유리, 플라스틱 및/또는 금속과 같은 임의의 적합한 재료 또는 재료의 조합으로 만들어질 수 있다. 주사기(100)는 예를 들어 0.3mL, 0.5mL, 1mL, 1.5mL, 2mL, 2.25mL, 2.5mL, 3mL, 5mL 또는 임의의 다른 공칭 부피와 같은 임의의 공칭 부피를 가질 수 있다. 예를 들어, 주사기(100)는 Ompi EZ-fill^® 주사기, Gerresheimer 레디 투 필(ready-to-fill) 주사기, BD Hypak SCF™ 주사기 또는 기타 벌크 처리된 레디 투 필 또는 사전 충진가능한 주사기일 수 있다. 그러나, 주사기(100)는 유체에서 공칭 부피 이상을 물리적으로 보유할 수 있는 능력을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사기(100)는 다용도 주사기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사기(100)는 자동 주입기에 로딩하기에 적합할 수 있다.

주사기(100)의 본체(102)는 적어도 공칭 부피의 주사기(100)를 유체에서 보유하도록 구성될 수 있다. 본체 (102)는 원통형일 수 있거나, 타원형 실린더 또는 직사각형 프리즘과 같은 임의의 다른 적합한 형상을 가질 수 있다. 본체(102)는 유리, 플라스틱, 금속 및/또는 실리콘과 같은 제제화된 약물 물질을 보유하기 위한 임의의 적합한 재료로 제조될 수 있다. 본체(102)는 또한 멸균, 충진, 스토퍼링, 패키징, 선적 및/또는 사용과 같은 다양한 처리 절차를 통해 무결성을 유지하기에 적합한 두께를 가질 수 있다. 본체(102)는 그 근위 단부에 개구(101)를 가질 수 있으며, 이를 통해 유체 및 스토퍼 조립체(예를 들어, 도 2b에 도시된 스토퍼 조립체(150))가 본체(102)의 내부(107) 내로 도입될 수 있다. 내부(107)는 본체(102) 전체에 걸쳐 실질적으로 일정한 단면 크기 및 형상을 가질 수 있어서, 예를 들어 스토퍼가 내부(107)를 통해 이동하면서 본체(102)의 벽의 내부 표면과 접촉 상태를 유지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본체(102)는 본체(102) 내에 배치된 임의의 내용물이 본체(102)의 벽을 통해 보일 수 있도록 투명할 수 있다.

플랜지(104)는 본체(102)의 근위 단부에서 개구(101)를 둘러쌀 수 있다. 플랜지(104)는 근위면(103) 및 원위면(105)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 플랜지(104)는 원위면(105) 주위의 그립(예를 들어, 손가락 그립 또는 기계적 그립)을 허용하고/하거나, 플런저가 본체(102) 내로 완전히 푸시될 때 플런저 플랜지(예를 들어, 도 2b에 도시된 플런저 플랜지(154))가 근위면(103)에 대해 놓이도록 구성될 수 있다. 플런저 로드(152)의 길이에 따라, 플랜지(104)는 플런저(150)의 본체(107) 내로의 삽입 거리를 제한하는 역할을 할 수 있다. 플랜지(104)는 타원형 프로파일, 원형 프로파일을 가질 수 있거나, 클립핑된 플랜지일 수 있다.

통로(106)는 본체(102)를 바늘(110)과 연결할 수 있다. 일부 실시형태에서, 통로(106)는 바늘(110)을 향해 푸시될 수 있는 유체의 부피 또는 흐름을 감소시키기 위해 내부(107)보다 실질적으로 더 좁을 수 있다. 바늘(110)은 유체가 본체(102)로부터 통로(106)를 통해 그리고 바늘(110)을 통해 통과할 수 있도록 통로(106)에 유체 연결될 수 있다. 바늘(110)과 통로(106) 사이의 연결은 당업계에 알려진 임의의 적합한 연결일 수 있다. 바늘(110)은 그 원위 단부 내에 또는 근처에 개구(도시되지 않음)를 가질 수 있으며, 이를 통해 유체가 배출될 수 있다. 바늘(110)은 스테인리스 스틸, 티타늄 또는 임의의 다른 금속과 같은 조직으로의 주입을 위한 임의의 적합한 생체 적합성 재료일 수 있다. 시스(108)는 예를 들어 바늘(110)의 팁을 보호하고/하거나 유체가 바늘(110)로부터 누출되는 것을 방지하기 위해 바늘(110)을 덮을 수 있다.

캡(120)은 바늘(110)을 덮고 본체(102) 및/또는 시스(108)에 고정되도록 크기 조절 및 구성될 수 있다. 캡(120)은 예를 들어 고무, 유리, 플라스틱, 열가소성 엘라스토머, 다른 중합체, 금속 또는 이러한 재료의 조합과 같은 바늘(110)을 보호하기에 적합한 임의의 재료로 제조될 수 있다. 캡(120)은 예를 들어 나사형 연결 또는 다른 연동 연결에 의해 임의의 알려진 제거 가능한 방식으로 본체(102)에 고정될 수 있다. 캡(120)은 예를 들어 캡(120)의 제거가 용이하도록 그립(122)을 포함할 수 있다.

도 2b는 예시적인 스토퍼 조립체(150)를 개략적 형태로 도시한다. 스토퍼 조립체(150)는 플런저 로드(152) 및 플런저 플랜지(154)를 포함할 수 있다. 스토퍼 조립체(150)는 또한 커넥터(158)를 통해 플런저 로드(152)에 연결될 수 있는 스토퍼(156)(단면 형태로 도시됨)를 포함할 수 있다. 스토퍼(156)는 또한 원주 방향의 리빙(160), 하나 이상의 돌출부(162) 및 상단(164)을 포함할 수 있다.

스토퍼 조립체(150)는, 플런저 로드(152) 및 스토퍼(156)가 주사기(100)의 본체 (102)에 꼭 맞도록 주사기(100)와 호환 가능(예를 들어, 적절한 크기 조절)될 수 있다. 플런저 로드(152)와 스토퍼(156)는 또한 서로 호환 가능하여, 스토퍼(156)가 예를 들어 커넥터(158)를 통해 플런저 로드(152)에 단단히 결합될 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, 플런저 로드(152)와 스토퍼(156)는 서로 호환되도록 특별히 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사기(100)가 1mL 주사기(예를 들어, 표준 또는 긴 주사기)이면, 플런저 로드(152)는 대응하는 1mL 플런저 로드일 수 있고, 스토퍼(156)는 플루오로 중합체 코팅된 스토퍼와 같은 대응하는 1mL 스토퍼일 수 있다. 일부 실시형태에서, 스토퍼(156)는 플런저 로드(152)에 연결되기 전에 본체(102)의 내부(107)에 삽입 가능하도록 제조될 수 있고, 그 후에 플런저 로드(152)는 커넥터(158)에 의해 삽입된 스토퍼(156)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 커넥터(158)가 스크류 커넥터인 실시형태에서, 스토퍼(156)는 커넥터(158)의 나선형 스크류 형상에 상보적인 방식으로 나사산이 형성되어 커넥터(158)가 나사 결합될 수 있는 공동을 가질 수 있다.

플런저 로드(152)는, 일단 커넥터(158)를 통해 스토퍼(156)에 연결되면, 본체(102)의 내부(107)를 통해 스토퍼(156)를 당기고 밀도록 크기 조절 및 구성될 수 있다. 따라서 플런저 로드(152)는 본체(102)의 내부(107)를 통해 스토퍼(156)를 이동시키는데 필요한 힘을 견디기에 적합한 임의의 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 플런저 로드(152)는 금속, 유리, 플라스틱, 다른 폴리머 또는 이들의 조합으로 만들어질 수 있다. 스토퍼(156)는 마찬가지로 내부(107) 내에 꼭 맞도록 크기 조절 및 구성될 수 있다. 예를 들어, 내부(107)가 실질적으로 일정한 원형 단면을 갖는 경우(즉, 본체(102)가 원통형인 경우), 스토퍼(156)는 마찬가지로 내부(107)의 직경 내에 꼭 맞도록 설계된 직경을 갖는 원형 단면을 가질 수 있다. 스토퍼(156)는 예를 들어 고무, 플라스틱, 실리콘, 또는 열가소성 엘라스토머와 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 재료로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 스토퍼 (156)는 스토퍼(156)의 재료와 본체(102) 내에 수용된 제제화된 약물 물질 사이의 상호 작용을 감소시키는 재료로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 스토퍼(156)는 테플론 또는 플루오로폴리머 필름, 또는 결합된 실리콘 오일로 코팅될 수 있다. 추가로, 스토퍼(156)는 원주 방향의 리빙(160) 및/또는 하나 이상의 돌출부(162)를 가질 수 있으며, 이는 본체(102)에서 스토퍼(156)의 이동성을 방지하지 않으면서 스토퍼(156)와 본체(102) 사이의 시일을 증가시키도록 구성될 수 있다.

도 3a는 스토퍼(156)의 상단(164)이 플랜지(104)의 원위면(105)을 지나 거리 A 만큼 삽입되는 곳까지 스토퍼(156) 및 플런저 로드(152)의 일부가 본체(102) 내부에 있도록, 주사기(100)에 삽입된 스토퍼 조립체(150)를 포함하는, 충진 및 스토퍼링된 주사기 조립체(200)를 개략적인 형태로 도시한다. 주사기 조립체(200)는 제제화된 약물 물질(202)로 충진된다.

제제화된 약물 물질(202)은 주사기 조립체(200) 내에 패키징하기에 적합한 임의의 유체 제제화된 약물 물질일 수 있다. 예를 들어, 제제화된 약물 물질(202)은 바늘(110)을 통한 비경구 투여에 적합한 임의의 유체일 수 있다. 제제화된 약물 물질(202)은 예를 들어 액체, 겔 또는 현탁액일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)은 액체 또는 겔 용액에 활성 제약 성분(API)을 포함할 수 있다. 이러한 API는 단백질(예를 들어, 인간 모노클로날 항체와 같은 항체, 글리코실화된 단백질 또는 다른 단백질), 핵산, 유전자 요법 약제, 항생제, 통증 관리 약물, 마취제, 호르몬 또는 기타 큰 또는 작은 분자 API와 같이 치료상 투여를 위한 임의의 적합한 API일 수 있다.

일부 실시형태에서, 주사기(100)에 도입된 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 클 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 적어도 약 3% 더 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 약 3% 내지 약 40% 더 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 약 3% 내지 약 30%, 약 12% 내지 약 25%, 또는 약 14% 내지 약 25% 더 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 또는 30% 더 클 수 있다. 추가 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 약 0.1 mL 내지 0.3 mL 더 클 수 있다. 예를 들어, 공칭 부피가 1mL 인 주사기에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 약 1.09 mL 내지 1.30 mL, 예컨대 약 1.10 mL 내지 1.27 mL, 1.10 mL 내지 1.25 mL, 또는 1.10 mL 내지 1.15 mL, 예컨대 1.09 mL, 1.10 mL, 1.11 mL, 1.12 mL, 1.13 mL, 1.14 mL, 1.15 mL, 1.16 mL, 1.17 mL, 1.18 mL, 1.19 mL, 1.20 mL, 1.21 mL, 1.22 mL, 1.23 mL, 1.24 mL, 1.25 mL, 1.26 mL, 또는 1.27 mL 일 수 있다. 다른 예에서, 공칭 부피가 2mL 인 주사기에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 약 2.09 mL 내지 2.30 mL, 예컨대 약 2.10 mL 내지 2.25 mL, 2.10 mL 내지 2.20 mL, 또는 2.10 mL 내지 2.15 mL, 예컨대 2.09 mL, 2.10 mL, 2.11 mL, 2.12 mL, 2.13 mL, 2.14 mL, 2.15 mL, 2.16 mL, 2.17 mL, 2.18 mL, 2.19 mL, 또는 2.20 mL 일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 주사기(100)의 공칭 부피보다 크지만 주사기(100)의 공칭 부피의 140%, 130% 또는 120% 미만일 수 있다.

일부 실시형태에서, 주사기(100)에 도입된 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 "데드 부피"로 인해, 예를 들어 스토퍼 조립체(150)가 본체(102)를 통해 완전히 푸시된 이후 통로(106) (및/또는 바늘(110))에 트랩된 상태로 있는 부피로 인해, 바늘(110)을 통해 주사기(100)로부터 방출될 수 있는 제제화된 약물 물질(202)의 부피보다 약간 더 클 수 있다. 예를 들어, 공칭 부피가 1mL 인 주사기에서, 제제화된 약물 물질(202)의 충진 부피는 1.19 mL일 수 있지만, 바늘(110)을 통한 제제화된 약물 물질(202)의 잠재적인 배출 부피 또는 투여 부피는 약 1.14mL일 수 있다. 추가 실시형태에서, 주사기(100)에 도입된 제제화된 약물 물질(202)의 부피는 제제화된 약물 물질(202)의 목표 부피 및 주사기(100)의 데드 부피의 조합보다 더 클 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 주사기(100)에 도입된 제제화된 약물 물질(202)의 목표 부피는, 충진 공정의 변동성을 고려하고 최소량의 제제화된 약물 물질(202)이 전달되는 것을 보장하기 위해, 바늘(110)을 통해 배출되는 제제화된 약물 물질(202)의 목표 부피보다 약간 더 클 수 있다.

일부 실시형태에서, 제제화된 약물 물질(202)이 첨가되고 스토퍼(156)가 본체(102) 내에 수용된 후에는, 본체(102)의 내부(107)에 공기 공간이 존재하지 않는다. 추가 실시형태에서, 그러한 공기 공간이 일부 존재할 수도 있다. 예를 들어, 1 mL의 공칭 부피를 갖는 주사기에서, 스토퍼(156)의 바닥 상의 임의의 지점으로부터 제제화된 약물 물질(202)의 용량 라인 상의 임의의 지점까지 측정되는 이러한 공기 공간은 약 0.01 mm 내지 약 1 mm일 수 있다. 일부 실시형태에서, 기존의 공기 공간은 상대적으로 작을 수 있어서, 도 3b의 기포(170)에 의해 도시된 바와 같이, 본체(102)가 그 측면에서 턴 온되는 경우 기포만이 보일 수 있다. 일부 실시형태에서, 기존의 공기 공간은 약 5 μL 내지 250 μL의 유체 부피, 예컨대 150 μL의 유체 부피를 차지할 수 있다.

거리 A는 플랜지(104)의 원위면(105)으로부터 스토퍼(156)의 상단(164)까지, 또는 본체(102)의 근위 단부의 개구(101)로부터 스토퍼(156)의 상단(164)까지의 거리일 수 있다. 일부 실시형태에서, 거리 A는 스토퍼(156) 전체가 본체(102) 내에 수용되도록 0보다 클 수 있다. 이것은 제제화된 약물 물질(202)이 본체(102) 내에 완전히 밀봉되는 것을 보장할 수 있다. 추가 실시형태에서, 거리 A는 실험적으로 결정된 임계값보다 더 클 수 있다. 예를 들어, 공칭 부피가 1 mL 인 일부 주사기에서, 거리 A는 적어도 약 1 mm일 수 있다. 일부 실시형태에서, 거리 A는 적어도 약 1.5 mm, 2 mm, 2.5 mm, 적어도 약 2.56 mm, 적어도 약 2.57 mm, 적어도 약 3 mm, 적어도 약 3.5 mm, 적어도 약 4 mm, 적어도 약 4.5 mm, 적어도 약 5.0 mm, 또는 적어도 약 5.5 mm 일 수 있다.

일부 실시형태에서, 거리 A는 주사기 조립체(200)에서 플런저 로드(152)가 본체(102)의 길이 방향 축에 대해 기울어질 수 있는 정도에 기초하여 실험적으로 부분 결정될 수 있다. 이는 스토퍼(156)가 이탈하여, (예를 들어, 주사기 조립체(200)의 패키징, 운송, 패키징 풀기 또는 사용 동안) 스토퍼(156)와 본체(102) 사이의 멸균 밀봉을 파괴하거나, 그렇지 않으면 스토퍼(156), 본체(102) 및/또는 주사기 조립체(200)의 일체성을 손상시키지 않게, 플런저 로드(152)의 과도한 기울어짐을 방지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 거리 A는 플런저 로드(152)의 임의의 기울어짐이 본체(102)의 벽과의 접촉에 의해 본체(102)의 길이 방향 축에 대해 주어진 각도 미만으로 제한되도록 충분히 클 수 있다.

도 3c 및 3d는 본체(102)의 내부(107)에서 스토퍼(156)의 대안적인 배치를 도시한다. 도 3c에서, 스토퍼(156)가 본체(102)의 벽으로부터 당겨지거나 주사기로부터 이탈되어, 스토퍼(156)의 일체성 및 스토퍼(156), 주사기(102) 및 제제화된 약물 물질(202)의 무균성을 손상시킬 수 있는 그러한 정도로(예를 들어, 각도 a로) 플런저 로드(152)가 기울어질 수 있기 때문에, 거리 A는 너무 작다. 도 3d에서, 플런저 로드(152)의 기울어짐이 본체(102)의 벽에 의해(예를 들어, 각도 b로) 제한되고 스토퍼(156)가 본체(102)의 벽으로부터 당겨져 이탈되거나 달리 손상되기에 충분하지 않도록, 거리 A가 적절하다. 일부 실시형태에서, 공칭 부피가 1 mL 인 특정 주사기의 경우, 예를 들어 각도 b는 예를 들어 20°, 15°, 12° 또는 10°보다 크지 않을 수 있다.

과충진 및 스토퍼링된 주사기와 같은 과충진 및 스토퍼링된 1 차 패키징 컴포넌트는 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 또한, 과충진 및 스토퍼링된 약물 용기를 패키징하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다.

도 4는 약물 용기와 같은 1 차 패키징 컴포넌트를 과충진하기 위한 방법(300)에서의 단계들의 흐름도를 도시한다. 단계 302에 따르면, 제제화된 약물 물질이 제조될 수 있다. 단계 304에 따르면, 공칭 부피를 보유하기 위한 규격을 갖는 약물 용기가 제조될 수 있다. 단계 306에 따르면, 약물 용기는 공칭 부피보다 더 큰 제제화된 약물 물질의 부피로 충진될 수 있다. 단계 308에 따르면, 약물 용기는 스토퍼링될 수 있다. 단계 310에 따르면, 약물 용기는 패키징될 수 있다.

단계 302에 따르면, 제제화된 약물 물질이 제조될 수 있다. 사용되는 제제화된 약물 물질(예를 들어, 도 3a 및 3b에 도시된 제제화된 약물 물질 (202))에 따라, 다양한 제조가 적절할 수 있다. 예를 들어, API는 환자에게 투여하기에 적합한 유체(예를 들어, 액체 또는 겔) 용액에서 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, API는 용액으로부터 API의 침전을 피하기 위해 제조될 수 있다. 추가 예로서, 사전 제조되고, 냉동되고, 저장된 제제화된 약물 물질은 스토리지로부터 제거되고 충진을 위해 적절한 온도, 예컨대 실온으로 해동될 수 있다. 다른 예로서, 약물 물질은 다양한 부형제 및/또는 완충제에 의해 희석되어 제제화된 약물 물질에 도달할 수 있다. 또 다른 예로서, 제제화된 약물 물질은 예를 들어 약물 용기의 충진 이전에 멸균을 보장하기 위해 여과 시스템을 통해 여과될 수 있다. 여과 시스템을 통해 제제화된 약물 물질을 여과하는 것은 제제화된 약물 물질의 해동, 풀링, 혼합, 온도 평형화, 여과 및/또는 전달 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

단계 304에 따르면, 공칭 부피를 갖는 갖는 약물 용기가 제조될 수 있다. 예를 들어, 도 3a 및 3b에 도시된 주사기 조립체(200)는 주사기(100)가 스토퍼 조립체(150)로부터 분리되도록 분해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 용기는 조립, 패키징에서 제거, 세척 또는 멸균될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 용기는 약물 용기를 제제화된 약물 물질의 부피로 자동 충진하기에 적합한 충진 기계에 로딩될 수 있다. 도 2a에 도시된 주사기(100)와 관련하여 전술한 바와 같이, 약물 용기는 임의의 공칭 부피를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 약물 용기는 대량으로, 예를 들어 80, 100, 160, 200 또는 그 이상의 약물 용기의 뱃치로 조립 및 멸균될 수 있다.

단계 306에 따르면, 약물 용기는 약물 용기의 공칭 부피보다 더 큰 제제화된 약물 물질의 부피로 충진될 수 있다. 이 충진 단계는 예를 들어 자동 충진 기계를 사용하는 기계 충진 공정, 반자동 충진 기계를 사용하는 기계 충진 공정에 의해 달성될 수 있거나 수동으로 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 용기 내의 부피가 공기 포켓 또는 기포를 흡인하는 것을 방지하기 위해 약물 용기를 진공하에 충진할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 약물 용기는 예를 들어 자동 충진 마감 공정을 사용하여 대량으로 충진될 수 있다. 예를 들어, 80, 100, 160, 200 이상의 약물 용기의 뱃치는 자동 충진 공정의 일부로서 충진될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 용기는 무균 조건으로 충진될 수 있다. 제조된 제제화된 약물 물질의 부피는 공칭 부피보다 더 큰 임의의 양일 수 있다. 예를 들어, 제조된 제제화된 약물 물질의 부피는, 주사기 조립체(200)에서 제제화된 약물 물질(202)과 관련하여 설명된 바와 같이, 공칭 부피보다 적어도 약 10% 더 클 수 있거나, 또는 공칭 부피보다 더 큰 임의의 다른 양일 수 있다.

단계 308에 따르면, 약물 용기는 스토퍼링될 수 있다. 스토퍼링은 약물 용기의 나머지 부분에 대한 스토퍼링 엘리먼트의 적절한 배치를 보장하는 것을 포함한다. 예를 들어, 주사기 조립체(200)와 관련하여, 스토퍼링은 스토퍼(156)의 상단(164)이 본체(102)의 플랜지(104)의 원위면(105)을 적어도 통과하여 스토퍼(156)가 본체(102)의 내부(107) 내에 완전히 있도록 하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스토퍼링은 주사기 조립체(200)와 관련하여 이전에 설명된 바와 같이, 스토퍼(156)의 상단(164)이 플랜지(104)의 원위면(105)을 지나서 적어도 원하는 거리까지 삽입되는 것을 보장하는 것을 포함할 수 있다.

단계 308에 따른 스토퍼링은 도 5a 내지 5d에 도시된 바와 같은 진공 스토퍼링 공정, 또는 도 6a 내지 도6e에 도시된 바와 같이 진공 보조된 스토퍼링 공정을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 본체(102)의 내부(107)에서 공기의 트랩핑을 방지하거나 감소시키고 스토퍼가 본체(102)의 내부(107)로 가능한 멀리까지 삽입되는 것을 촉진하기 위해 스토퍼링 동안 진공이 적용될 수 있다. 진공 스토퍼링 또는 진공 보조 스토퍼링은 주사기(100)의 과충진을 촉진할 수 있는데, 이는 진공이 본체(102)의 내부(107)에 일반적으로 트랩될 공기를 추가 부피의 제제화된 약물 물질(202)로 대체하는 것을 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 진공 스토퍼링 공정은 기계적 스토퍼링 부품이 유체와 접촉하지 않고도, 그리고 스토퍼의 바람직하지 않은 변형(예를 들어, 주름 또는 찢어짐)없이도, 약물 용기 내 유체에 근접하게 스토퍼가 끌어당겨질 수 있게 한다. 이러한 이유로, 진공 스토퍼링 공정 또는 진공 보조 스토퍼링 공정은 예를 들어 이러한 이점을 제공하지 않을 수 있는 기계적 스토퍼링 공정보다 바람직할 수 있다. 다른 실시형태에서, 단계 308에 따른 스토퍼링은 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 달성될 수 있다.

도 5a-5d는 하나의 예시적인 진공 스토퍼링 공정을 도시한다. 이 진공 스토퍼링 공정에서, 약물 용기의 원위면에 진공이 가해지고, 스토퍼는 진공에 의해 용기로 끌어당겨진다. 도 5a 내지 도 5d에 도시된 바와 같이, 진공 하우징(502)은 진공 하우징(502)을 둘러싸는 가스켓(504), 및 진공 도관(506)을 포함한다. 진공 하우징(502)은 스토퍼(156)를 보유하도록 크기가 정해지고 주사기 본체(102)의 직경과 유사한 직경을 가질 수 있다. 제제화된 약물 물질(202)은 주사기 본체(202)로 도입되었을 수도 있다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 스토퍼(156)는 스토퍼(156)의 공동(157)에 끼워질 수 있는 삽입 로드(508)의 도움으로 진공 하우징(502) 내로 도입될 수 있다. 도 5b에 도시된 바와 같이, 스토퍼(156)를 홀딩하는 진공 하우징(502)은, 가스켓(504)이 주사기 본체(102)의 플랜지(104)와 접촉되도록, 주사기 본체(102) 위에 위치될 수 있다. 가스켓(504)은 진공 하우징(502)과 본체(102)의 플랜지(104) 사이에 시일을 생성할 수 있다. 진공 도관(506)을 통해 스토퍼(156) 아래의 밀봉 영역(즉, 본체(102)의 내부(107))에 진공이 적용될 수 있다. 삽입 로드(508)의 도움으로, 진공은 도 5c에 도시된 바와 같이 스토퍼(156)가 진공 하우징(502)으로부터 본체(102) 내로 끌어당겨질 수 있게 한다. 진공은 스토퍼(156)가 가능한한 제제화된 약물 물질(202)에 가깝게 배치되는 것을 보장하는 것을 도울 수 있다. 마지막으로, 도 5d에 도시된 바와 같이, 진공 하우징(502)이 제거될 수 있다.

도 6a-6e는 하나의 예시적인 진공 보조의 스토퍼링 공정을 도시한다. 이 진공 보조의 스토퍼링 공정에서는, 약물 용기에 진공이 적용되고, 그리고 스토퍼를 압축하고 스토퍼를 약물 용기에 삽입하는데 스토퍼 삽입 튜브가 사용되며, 진공 생성된 흡입을 보조한다. 도 6a 내지 도 6e에 도시된 바와 같이, 스토퍼 삽입 튜브(602)는 스토퍼 삽입 튜브(602)를 둘러싸는 가스켓(604), 및 진공 도관(606)을 포함한다. 스토퍼 삽입 튜브(602)의 전부 또는 일부는 약간 압축된 구성으로 스토퍼(156)를 보유하도록 크기가 정해지고, 제제화된 약물 물질(202)이 도입된 주사기 본체(102) 내에 끼워질 수 있다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 스토퍼(156)는 스토퍼(156)의 공동(157)에 끼워질 수 있는 삽입 로드(608)의 도움으로 스토퍼 삽입 튜브(602) 내로 도입될 수 있다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 스토퍼(156)를 보유하는 스토퍼 삽입 튜브(602)가 주사기 본체(102)의 내부(107) 내로 도입될 수 있다. 가스켓(604)은 삽입 튜브(602)와 본체(102)의 플랜지(104) 사이에 시일을 생성할 수 있다. 진공 도관(606)을 통해 스토퍼(156) 아래의 밀봉된 영역에 진공이 적용될 수 있다. 도 6c에 도시된 바와 같이, 삽입 로드(608)는 삽입 튜브(602)를 통해 스토퍼(156)를 이동시키는데 사용될 수 있다. 진공은 스토퍼(156)를 본체(102) 내로 추가로 끌어당겨서 제제화된 약물 물질(202)에 근접하도록 도울 수 있다. 도 6d에 도시된 바와 같이, 삽입 튜브(602)가 제거될 수 있다. 삽입 로드(608)는 스토퍼(156)를 제자리에 보유하는데 도움을 줄 수 있어, 스토퍼(156)가 본체(102) 내에 끼워지도록 유지 및 팽창된다. 도 6e에 도시된 바와 같이, 삽입 튜브(608)가 제거될 수 있다. 일부 실시형태에서, 삽입 로드(608)는 삽입 튜브(602)를 제거하기 전에 제거될 수 있고, 진공은 삽입 로드(608)의 제거 후에 스토퍼(156)를 본체(102) 내로 끌어당기도록 삽입 튜브(602)를 통해 계속 적용될 수 있다.

진공 또는 진공 보조의 스토퍼링 공정을 사용하여 스토퍼를 용기 내로 끌어당기는 것은 기계적 스토퍼링 엘리먼트가 용기 내의 제제화된 약물 물질과 접촉할 가능성을 감소시켜서 제제화된 약물 물질의 무균성을 보존할 수 있다.

일부 실시형태에서, 도 5a-5d 및 6a-6e에 도시된 바와 같이, 스토퍼링 엘리먼트(예를 들어, 스토퍼(156))는 부착된 플런저 로드(예를 들어, 플런저 로드(152)) 없이도 진공 또는 진공 보조의 스토퍼링 공정을 사용하여 본체(102)의 내부(107)에 삽입 또는 끌어당겨질 수 있다. 플런저 로드는 스토퍼링이 완료된 후 (예를 들어, 공동(157)을 통해) 스토퍼에 연결될 수 있다.

단계 310에 따르면, 약물 용기는 패키징될 수 있다. 패키징은, 예를 들어 약물 용기의 선적에 적합한 플라스틱 패키징과 같은 2 차 패키징 컴포넌트(즉, 제제화된 약물 물질과 직접 접촉하지 않는 패키징)에 전체 스토퍼링된 약물 용기를 둘러싸는 것을 포함할 수 있다. 단계 310는 또한 또는 대안으로 하나 이상의 시일 및/또는 라벨을 스토퍼링된 약물 용기 또는 그 패키징에 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, (약물 용기 이외의) 패키징이 거의 또는 전혀 필요하지 않을 수도 있다.

스토퍼링 및 패키징된 약물 용기는 원하는 대로 저장, 선적 및/또는 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 용기는 무균 충진 공정을 통해 사전 멸균되고 충진 및 스토퍼링될 수 있다. 추가 실시형태에서, 패키징된 약물 용기는 "말단" 멸균될 수 있다. 말단 멸균은, 예를 들어 약물 용기 내의 제제화된 약물(예를 들어, 주사기 조립체(200) 내의 제제화된 약물 물질(202))을 비멸균 환경에 노출시키거나 또는 제제화된 약물 물질이 누출되게 하기 위해, 약물 용기(예를 들어, 주사기 조립체(200)의 스토퍼(156))의 스토퍼를 이동시킴으로써, 스토퍼링된 약물 용기에 부정적인 영향을 미치지 않는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 말단 멸균은 (i) 스토퍼링된 약물 용기 및 그 내용물을 용기 또는 제제화된 약물 물질 내부에 악영향을 줄 수 있는 온도 및/또는 압력에 노출시키지 않거나, 또는 (ii) 스토퍼(156)로부터 살균제 잔류물의 침출(leaching)을 초래하지 않는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 말단 멸균은 2017 년 3 월 27 일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/477,030 및 2017 년 3 월 17 일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/472,067에 개시된 것과 같은 기화된 과산화수소 멸균 공정에 의해 달성될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 말단 멸균은 또한 예를 들어 기화된 과산화수소를 이용하는 다른 공정, 에틸렌 옥사이드(EO) 살균, 방사선, 증기 또는 이산화질소(NO₂), 감마 방사선 살균, 전자 빔 살균 또는 당업계에 공지된 다른 공정에 의해 달성될 수 있다.

일부 실시형태에서, 전술한 단계 및 페이즈 중 임의의 것 또는 전부는 본 기술 분야에 공지된 다양한 준비, 충진 및 스토퍼링 기계 및 방법에 의해, 또는 수동 및 자동 동작의 조합에 의해 수동으로, 자동으로 실행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 기재된 단계 및 페이즈 중 임의의 것 또는 전부는 하나 이상의 뱃치의 약물 용기에서 실행될 수 있다. 뱃치는 예를 들어 그룹으로 제조, 과충진, 스토퍼링 등이 될 수 있는 복수의 동일한 약물 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사전 충진가능한 주사기의 뱃치는 10, 50, 80, 150, 160, 200, 1,000, 10,000, 20,000, 50,000, 100,000 이상의 사전 충진가능한 주사기를 포함할 수 있다. 또한, 전술한 방법(300)의 단계 중 임의의 단계는 생략되거나 다른 단계와 조합될 수 있다. 더욱이, 전술한 단계 및 페이즈 중 일부가 약물 용기 또는 보다 구체적으로 주사기와 관련하여 설명될 수 있지만, 본 명세서에 개시된 단계는 다양한 1 차 패키징 컴포넌트에 적용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 전술한 단계 중 하나 이상은 도 4에 도시된 순서를 벗어나서 수행될 수도 있다.

실시예

실시예 1

주사기의 과충진의 이론적 타당성을 다음과 같이 결정하였다. 1 mL BD Hypak PS Flurotec 플런저 스토퍼 및 1 mL BD Hypak 21510 PR C 플런저 로드(Beckton Dickinson Medical)로 쌍을 이룬 경우, 1.15 mL 또는 1.10 mL 투여된 약물 부피로 충진될 수 있는지를 결정하기 위해, 1 mL BD Hypak Physiolys SCF™ 로우 텅스텐 주사기(Beckton Dickinson Medical)를 분석하였다.

먼저, 투여된 약물 부피 1.15 mL 및 1.10 mL를 달성하는데 필요한 이론적 충진 부피를 결정하였다. 이론적 손실 부피(예를 들어, 데드 부피, 또는 가능한 많은 부피의 배출 후 주사기에 남아있는 부피, 및 충진 공정의 가변성에 기초한 원하는 부피로부터의 잠재적 음의 편차)를 주사기의 끌어당김으로부터의 측정치에 기초하여 결정하였고, 원하는 투여 약물 부피의 충진 높이를 계산하였고, 그리고 공정 중 제어(IPC) 능력을 계산하였다. 이러한 이론적 손실량은 다음과 같이 계산되었다.

파라미터	공칭 사례	최악의 사례
바늘 액적(needle droplet)으로 인한 부피 손실	0.003 mL	0.005 mL
주사기 데드 부피로 인한 부피 손실	0.006 mL	0.010 mL
IPC 능력	0.008 mL	0.012-0.014 mL
충진진 공정 능력	0.006 mL	0.008 mL

이러한 이론적 값을 1.15 mL 및 1.10 mL의 이론적 투여된 약물 부피에 합산함으로써, 공칭 사례에서 1.15 mL의 투여된 약물 부피를 달성하는데 필요한 이론적 충진 부피가 1.173 mL이고 1.10 mL의 투여된 약물 부피를 달성하는데 필요한 이론적 충진 부피가 1.123 mL인 것으로 결정되었다. 최악의 사례에서는, 1.15 mL의 투여된 약물 부피를 달성하는데 필요한 이론적 충진 부피가 1.187 mL 인 것으로 결정되었고, 1.10 mL의 투여된 약물 부피를 달성하는데 필요한 이론적 ㅈ충진 부피가 1.137 mL 인 것으로 결정되었다.

다음으로, 이 부피는 주사기의 치수를 사용하여 이론적으로 충진된 주사기 내에서 "약물 높이"로 전환되었다. 그후, 약물 높이를 주사기 및 스토퍼 조립체의 치수와 조합하여, 원하는 이론적 충진 부피로 충진된 주사기에서 이론적 스토퍼 위치를 결정하였다. "스토퍼 위치"는 충진된 주사기에서의 스토퍼의 상단과 주사기 플랜지의 원위면 사이의 거리(예를 들어, 본 개시의 도 3a 내지 3d의 거리 A)를 지칭한다. 각 주사기의 기포 높이도 또한 고려되었다. "기포 높이"는 충진된 주사기에서의 제제화된 약물 물질의 충진 라인과 스토퍼의 바닥 사이의 거리를 지칭한다. 과충진없이 스토퍼 높이는 7.65 +/- 0.4 mm이고 기포 높이는 4 mm +/- 1 mm 인 것으로 먼저 결정되었다. 이들 값은, 스토퍼를 주사기에 삽입하는 동안 주름, 갈라짐 및/또는 육안 검사의 통과 실패를 초래할 수 있는, 바람직하지 않은 스토퍼 압축이 없을 것임을 나타냈다. 그후 4.0mm의 고정 기포 높이를 가정하고, 원하는 과충진 투여 약물 부피(ADV) 1.15mL 및 1.10mL의 스토퍼 높이를 공칭 및 최악의 사례 시나리오를 가정하여 계산하였고, 상기 결정된 이론적 충진 부피는 다음과 같이 계산하였다:

파라미터	오리진 (Origin)	공칭 사례 1.15 mL ADV (mm)	최악의 사례 1.15 mL ADV (mm)	공칭 사례 1.10 mL ADV (mm)	최악의 사례 1.10 mL ADV (mm)
본체 내부 길이	주사기의 끌어당김	54.00	53.50	54.00	53.50
약물 높이	계산치	37.04	38.69	35.46	37.06
스토퍼 높이	계산치	7.85	8.25	7.85	8.25
본체 플랜지 두께	주사기의 끌어당김	1.90	1.90	1.90	1.90
기포 높이	고정	4.00	4.00	4.00	4.00
스토퍼 위치	계산치	5.11	2.56	6.69	4.19

다음, 테스트 중인 충진 및 스토퍼링된 주사기에서, 스토퍼에 의해 형성된 시일의 무결성을 손상시킬 수 있는 정도로, 스토퍼 조립체의 플런저 로드가 스토퍼를 변형시키기에 충분히 기울어지는 것을 제한하기 위해, 스토퍼가 주사기 플랜지 아래의 일정 거리에 있어야 한다고 결정되었다. 플런저 로드가 주사기 본체의 종축에 대해 12°보다 큰 각도로 기울어지지 않는 경우 스토퍼가 그러한 정도로 변형되지 않는 것으로 결정되었다. 주사기, 스토퍼 및 플런저의 제공된 치수에 기초하여, 이 길이는 +/- 0.5 mm의 공차를 갖는 3.0 mm 인 것으로 결정되었다. 따라서, 충진된 주사기의 스토퍼의 상단과 주사기 플랜지의 원위면 사이에서 (예를 들어, 도 3a 내지 도3d에 도시된 바와 같은 거리 A로) 적어도 2.5 mm 거리, 보다 구체적으로 3.0 mm +/- 0.5 mm 최소 거리가 유지되어야 하는 것으로 결정되었다.

마지막으로, 주사기 본체 내에서 스토퍼의 무결성을 잃지 않고도 과충진된 주사기를 달성하기 위해 원하는 이론적 약물 높이 및 스토퍼 위치를 변경할 수는 없기 때문에, 이론적으로 4.00 mm의 기포 높이가 감소될 것이라고 결정되었다. 최악의 사례 시나리오의 약물 높이 및 스토퍼 위치를 사용하여, 원하는 1.15 mL ADV 및 1.10 mL ADV의 기포 높이를 다음과 같이 계산하였다:

파라미터	최악의 사례 1.15 mL ADV (mm)	최악의 사례 1.10 mL ADV (mm)
본체 내부 길이	53.50	53.50
약물 충진 부피	1.173 mL	1.123 mL
약물 높이	38.69	37.06
스토퍼 높이	8.25	8.25
본체 플랜지 두께	1.90	1.90
스토퍼 위치	3.00+/-0.5	3.00+/-0.5
기포 높이	1.66+/-0.5	3.29+/-0.5

실시예 2

복수의 PFS는 다음과 같이 기계에 의해 과충진되었다. 5 개의 제제화된 물질(87.7 mg/mL의 항체 A, 131.6 mg/mL 항체 A, 175 mg/mL 항체 A, 위약(placebo) 용액 및 주사용 물(WFI))을 제조하고 -80℃에서 동결시켰다. 각각의 제제화된 물질을 냉동 스토리지에서 제거하고 16 시간 동안 해동시켰다. 제제화된 물질(WFI 제외)을 다음과 같이 혼합하고 여과한 후 2-8℃의 환경으로 옮겼다.

제제화된 물질	혼합 시간	pH	여과 시간	여과율	해동 후 실온에서의 총 노출 시간
플라시보	15 분	6.10	9 분	96%	30 분
87.7 mg/mL 항체 A	12 분	6.10	7 분	94%	50 분
131.6 mg/mL 항체 A	11 분	6.07	9 분	91%	71 분
175 mg/mL 항체 A	11 분	6.01	34 분	81%	106 분

여분의 여과 라인은 2 개의 Millipak 20 유닛 및 제품 경로를 위한 1/4" x 3/8" Pt 경화 실리콘 튜브로 구성되었다. 175 mg/mL 항체 A의 경우, 2 개의 Millipak 20 유닛이 초기에 사용되었고, Millipak 40 유닛에 의해 관통로의 일부가 스위치 아웃되었다. 여과 동력으로 연동 펌프를 사용하였다. 모든 1 차 필터는 표준 EP-024에 따라 테스트되었고 필터 무결성을 통과했다.

이 과정에서 충진된 PFS는 공칭 부피가 1mL 인 1mL BD Hypak Physiolys SCF™ 로우 텅스텐 주사기(Beckton Dickinson Medical)를 포함했다. 이 주사기는 1mL BD Hypak PS Flurotec 플런저 스토퍼 및 1mL BD Hypak 21510 PR C 플런저 로드(Beckton Dickinson Medical)와 쌍을 이루었다. 스토퍼 상단의 원하는 배치는 주사기 플랜지의 원위면 아래로 적어도 2.57 mm이었고, 바람직하게는 주사기 플랜지의 원위면 아래로 5.0 mm 내지 2.56 mm였다. 대안적으로, 스토퍼의 상단에 가장 가까운 스토퍼의 리브의 원하는 배치는 주사기 플랜지의 원위면 아래로 적어도 4.9 mm이었다. 이 절차에서의 충진은 INOVA H3-5V 상업적 규모 주사기 충진제를 사용하여 완료되었다. 스토퍼링은 Becton Dickson Hypak 스토퍼링 유닛을 사용하여 완료되었다. 스토퍼 높이(예를 들어, 스토퍼 상단과 주사기 플랜지의 원위면 사이의 거리)는 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정되었다.

주사기 충진제는 초기에 1.28 mL의 목표 충진 부피로 설정되었다. WFI를 사용하여, 10 회 분사된 주사기에 대해 평균 전달가능한 부피 1.27mL가 초래되었다. 스토퍼링 유닛의 70 mBar 및 750 ms 스토퍼 체류 시간의 진공 스토퍼 탱크 설정이 처음에 사용되었다. 이 충진 부피 및 스토퍼링 체류 시간 설정에서, 스토퍼링은 때때로 불완전하였고 WFI가 진공 챔버로 끌어당겨졌다.

그후 주사기 충진제는 1.19 mL의 목표 충진 부피로 설정되었다. 이는 진공 스토퍼링 설정 및 스토퍼 배치 요건을 위해 더 큰 동작 버퍼를 제공하면서 최소 전달가능한 부피 1.14 mL를 유지하기 위한 것이다. 스토퍼 체류 시간이 250ms로 변경되는 동안 진공 스토퍼링 설정은 70-75 mBar 사이로 유지되었다. WFI를 사용하여 테스트하면, 진공 챔버로의 제품 흡입 문제가 해결되었다. 그러나, 스토퍼링 배치 요건(스토퍼 상단이 주사기 플랜지의 원위면에서 적어도 3.0 mm)은 스토퍼링된 주사기에서 충족되었다. 바램보다 낮은 스토퍼링 일관성이 달성되었지만, 이는 주사기의 클립핑된 플랜지로 인한 것으로 결정되었다. 클립핑된 플랜지가 스토퍼링 일관성의 원인이라는 것을 확인하기 위해, 둥근 플랜지형의 1mL 길이 주사기가 각 80 개 주사기인 2 개 튜브(총 160 개의 주사기)를 주사기 충진제에 사용하였다. 이는 클립핑된 플랜지 주사기로 실행시 보여지는 스토퍼링 거부와 비교하여, 스토퍼링 거부가 현저히 감소된 결과를 가져왔다.

이어서, 목표 충진 부피 1.19 mL로 설정된 주사기 충진제를 사용하여 WFI, 위약 및 항체 A 제제 물질을 사용하여 주사기를 충진하였다. 160 개의 주사기를 5 개의 상이한 유체 각각으로 및 3 개의 상이한 기계 속도(40%, 65% 및 90%)에서 충진하였다(40% 속도에서의 87.7 mg/mL 항체 A를 제외(이 경우에는 35 개만이 충진됨) 및 65% 속도에서의 87.7 mg/mL 항체 A를 제외(이 경우에는 충분한 양의 제품이 이용 가능하지 않아 어떤 것도 충진되지 않음). 모든 주사기는 Hypak 스토퍼링 기계를 사용하여 스토퍼링되었다. 이어서, 각각의 뱃치로부터 20 개의 충진 및 스토퍼링된 주사기로부터의 전달가능한 부피를 측정하였다. 전달가능한 부피는 20 개의 주사기 각각으로부터 부피를 방출하고, 방출된 부피를 칭량하고, 다음 밀도를 사용하여 중량을 부피로 변환함으로써 측정되었다:

제제화된 물질	밀도
플라시보	1.023 g/mL
87.7 mg/mL 항체 A	1.047 g/mL
131.6 mg/mL 항체 A	1.059 g/mL
175 mg/mL 항체 A	1.072 g/mL

전달가능한 부피는 다음과 같이 계산되었다:

조건	평균 부피 (mL)	최대 부피 (mL)	최소 부피 (mL)
WFI - 40% 속도	1.18	1.19	1.16
WFI - 65% 속도	1.17	1.18	1.17
WFI - 90% 속도	1.18	1.20	1.15
플라시보 - 40% 속도	1.18	1.19	1.18
플라시보 - 65% 속도	1.18	1.19	1.18
플라시보 - 90% 속도	1.19	1.22	1.18
87.7 mg/mL 항체 A - 40% 속도	1.17	1.19	1.15
87.7 mg/mL 항체 A - 65% 속도	N/A*	N/A*	N/A*
87.7 mg/mL 항체 A - 90% 속도	1.19	1.20	1.17
131.6 mg/mL 항체 A - 40% 속도	1.16	1.19	1.14
131.6 mg/mL 항체 A - 65% 속도	1.18	1.20	1.16
131.6 mg/mL 항체 A - 90% 속도	1.17	1.19	1.15
175 mg/mL 항체 A - 40% 속도	1.19	1.20	1.17
175 mg/mL 항체 A - 65% 속도	1.18	211.1	1.17
175 mg/mL 항체 A - 90% 속도	1.18	1.20	1.15

* 이 테스트를 실행할 수 있는 제품이 충분하지 않았음.

스토퍼링 높이는 스토퍼 상단에서 주사기 플랜지의 원위면까지 측정되었으며, 다음과 같이 측정 및 계산되었다:

조건	평균 스토퍼링 높이 (mm)	최대 스토퍼링 높이 (mm)	최소 스토퍼링 높이 (mm)
WFI - 40% 속도	5.7	6.0	5.4
WFI - 65% 속도	5.4	5.5	5.4
WFI - 90% 속도	5.5	5.7	5.3
플라시보 - 40% 속도	5.4	5.5	5.4
플라시보 - 65% 속도	5.5	5.7	5.5
플라시보 - 90% 속도	5.8	6.0	5.5
87.7 mg/mL 항체 A - 40% 속도	5.5	5.8	5.4
87.7 mg/mL 항체 A - 65% 속도	N/A*	N/A*	N/A*
87.7 mg/mL 항체 A - 90% 속도	5.5	6.0	5.4
131.6 mg/mL 항체 A - 40% 속도	5.5	6.2	5.3
131.6 mg/mL 항체 A - 65% 속도	5.5	5.6	5.4
131.6 mg/mL 항체 A - 90% 속도	5.5	5.5	5.4
175 mg/mL 항체 A - 40% 속도	5.4	5.5	5.2
175 mg/mL 항체 A - 65% 속도	5.5	5.7	5.4
175 mg/mL 항체 A - 90% 속도	5.5	6.0	5.4

* 이 테스트를 실행할 수 있는 제품이 충분하지 않았음.

실시예 3

복수의 PFS는 다음과 같이 기계에 의해 과충진되었다. 3 개의 제제화된 물질(87.7 mg/mL 항체 A, 131.6 mg/mL 항체 A, 175 mg/mL 항체 A)을 제조하고 -80℃에서 동결시켰다. 각 물질을 냉동 스토리지에서 제거하여 16 시간 동안 해동시켰다. 물질을 다음과 같이 혼합하고, 여과하고, 2-8℃로 옮겼다:

제제화된 물질	혼합 시간	pH	여과 시간	여과율	해동 후 실온에서의 총 노출 시간
87.7 mg/mL 항체 A	12 분	6.04	7 분	94%	100 분
131.6 mg/mL 항체 A	12 분	6.11	11 분	93%	85 분
175 mg/mL 항체 A	11 분	6.02	21 분	91%	60 분

87.7 mg/mL 항체 A 및 131.6 mg/mL 항체 A에 대한 중복 여과 라인은 생성물 경로를 위한 2 개의 Millipak 20 및 1/4" x 3/8" Pt 경화 실리콘 튜브로 구성되었다. 175 mg/mL 항체 A에 대한 여분의 여과 라인은 생성물 경로를 위한 2 개의 Millipak 40 및 1/4" x 3/8" Pt 경화 실리콘 튜브로 구성되었다. 여과 동력으로 연동 펌프를 사용하였다.

이 절차로 충진된 PFS에는 1mL BD Hypak Physiolys SCF™ 로우 텅스텐 주사기(Beckton Dickinson Medical), 1mL BD Hypak PS Flurotec 플런저 스토퍼 및 1mL BD Hypak 21510 PR C 플런저 로드(Beckton Dickinson Medical)와 쌍을 이루었다. 스토퍼 상단의 바람직한 배치는 주사기 플랜지의 원위면 아래로 3.0mm 이상이었다. 이 절차의 작성은 Watson-Marlow 펌프를 사용하여 수작업으로 완료되었다. 스토퍼링은 Becton Dickson Hypak 스토퍼링 유닛을 사용하여 완료되었다.

이 절차에 대해 목표 충진 부피를 1.19 mL로 설정하였다. 160 개의 주사기(각각 80 개의 주사기의 2 개의 튜브)에 3 개의 상이한 제제화된 물질 각각을 충진하였다. 이어서, 각각의 뱃치로부터 10 개의 충진 및 스토퍼링된 주사기로부터의 전달가능한 부피를 측정하였다. 전달 가능한 부피는 각각의 주사기로부터 부피를 방출하고, 방출된 부피를 칭량하고, 표 5에 명시된 밀도를 사용하여 중량을 부피로 변환함으로써 측정되었다. 전달가능한 부피는 다음과 같이 계산되었다:

조건	평균 부피 (mL)	최대 부피 (mL)	최소 부피 (mL)
87.7 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	1.19	1.23	1.15
87.7 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	1.18	1.22	1.17
131.6 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	1.18	1.21	1.16
131.6 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	1.18	1.18	1.15
175 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	1.17	1.20	1.15
175 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	1.16	1.17	1.15

이들 부피를 표 6의 부피와 비교함으로써 알 수 있는 바와 같이, 전달 가능한 부피의 수동 충진 주사기는 전달 가능한 부피의 기계 충진 주사기와 비교될 수 있다.

버니어 캘리퍼를 사용하여 15 개의 손으로 충진된 샘플에 대해 스토퍼링 높이를 측정하고, 스토퍼의 상단에서 주사기 플랜지의 원위면까지 취해졌다. 측정은 다음과 같았다.

조건	평균 스토퍼링 높이 (mmL)	최대 부피 스토퍼링 높이 (mmL)	최소 부피 스토퍼링 높이 0mmL)
87.7 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	5.7	6.0	5.4
87.7 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	5.6	6.2	5.4
131.6 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	6.2	6.6	6.0
131.6 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	6.0	6.2	5.8
175 mg/mL 항체 A (Tub 2의 1)	6.2	6.8	6.0
175 mg/mL 항체 A (Tub 2의 2)	6.3	6.7	6.2

이러한 스토퍼링 높이를 표 7의 것들과 비교함으로써 알 수 있는 바와 같이, 수동 충진식 주사기의 스토퍼링 높이는 기계 충진식 주사기의 스토퍼링 높이와 비슷하였다.

상기 설명 및 예는 예시적인 것이며 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본 발명의 일반적인 범위를 벗어나지 않고 수많은 수정 및/또는 변경을 행할 수 있다. 예를 들어, 설명된 바와 같이, 전술한 실시형태(및/또는 그 양태)는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 전술한 실시형태의 일부는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 제거될 수 있다. 또한, 다양한 상황의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 실시형태의 교시에 특정 상황 또는 재료를 적응시키도록 수정될 수도 있다. 많은 다른 실시형태는 또한 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다.

값과 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 위 또는 아래의 10%의 변동을 지칭할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 실시형태(및 그 변형)의 다수의 목적 및 장점이 설명되지만, 그러한 모든 목적 또는 장점이 임의의 특정 실시형태에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어, 당업자는 여기에 설명된 시스템 및 기술이 본원에 교시 또는 제안될 수 있는 다른 목적 또는 장점을 반드시 달성하지 않고도, 본원에 교시된 바와 같이 하나의 장점 또는 장점 그룹을 달성하거나 최적화하는 방식으로 구현되거나 수행될 수 있음을 인식할 것이다.

Claims

의약품을 제조하는 방법으로서,
제제화된 약물 물질의 부피를 1 차 패키징 컴포넌트에 도입하는 단계로서, 상기 제제화된 약물 물질의 부피가 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 더 큰, 상기 도입하는 단계; 및
상기 제제화된 약물 물질의 도입된 부피를 밀봉하기 위해 상기 1 차 패키징 컴포넌트 내에 스토퍼(stopper)를 위치시키는 단계로서, 상기 스토퍼를 위치시키는 단계는 상기 스토퍼에 진공을 적용하는 단계를 포함하는, 상기 위치시키는 단계를 포함하고,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 일체형 본체를 포함하며, 상기 스토퍼는 상기 본체의 내부의 벽 내에서 이 내부의 벽에 인접하게 꼭 맞도록 크기 조절 및 구성되고,
상기 스토퍼는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 근위 단부로부터 원위에 있는 스토퍼 위치에서 위치되고,
상기 스토퍼 위치는, 상기 스토퍼에 연결된 플런저 로드의 기울어짐이 상기 본체의 벽에 의해 상기 본체의 길이방향 축에 대한 상기 플런저 로드의 최대 기울어짐 각도로 제한되는 위치에 있고, 상기 플런저 로드의 상기 최대 기울어짐 각도는 상기 스토퍼가 상기 본체의 상기 벽으로부터 이탈하는 것을 허용하기에 충분하지 않은 각도인, 상기 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 주사기인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한(prefillable) 주사기인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 적어도 1 mL의 공칭 부피를 갖는 사전 충진가능한 주사기인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질의 부피는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 적어도 0.05 mL 더 큰, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 단백질, 핵산 또는 유전자 요법 약제 중 하나를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 항체 및 적어도 하나의 부형제(excipient)를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 항체 용액을 포함하고, 항체는 적어도 100 mg/mL의 농도로 상기 용액에 존재하는, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 항체를 포함하고, 적어도 5 cPoise의 점도를 갖는, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트를 추가 패키징에 배치하는 단계를 더 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
복수의 의약품을 제조하는 방법으로서,
복수의 1 차 패키징 컴포넌트들 각각에 대해 청구항 1의 단계들을 뱃치식으로(in a batch) 반복하는 단계를 포함하는, 복수의 의약품을 제조하는 방법.
청구항 11에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트의 뱃치는 80 개의 사전 충진된 주사기들을 포함하는, 복수의 의약품의 제조 방법.
청구항 1의 방법에 의해 제조된, 의약품.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기이고, 상기 공칭 부피는 1mL이고, 상기 1 차 패키징 컴포넌트 내에 상기 스토퍼를 위치시키는 단계는 상기 주사기의 플랜지에 최근접하는 상기 스토퍼의 단부가 상기 주사기의 플랜지로부터 2.5 mm 내지 5.0 mm 떨어져 있게 하도록 상기 스토퍼를 상기 주사기의 본체 안에 삽입하는 단계를 더 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질의 부피는 1.05 mL 내지 1.30 mL 인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질의 부피는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피의 110% 내지 140% 인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트의 스토퍼에 진공을 적용하는 단계는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 스토퍼에 70 내지 75 mBar의 압력을 가하는 단계를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
의약품을 제조하는 방법으로서,
이론적 충진 부피를 결정하는 단계로서, 상기 이론적 충진 부피는 이론적 손실 부피 및 이론적 투여 약물 부피의 합인, 상기 이론적 충진 부피를 결정하는 단계;
상기 이론적 충진 부피 및 사전 충진가능한 주사기의 치수에 근거하여 약물 높이를 결정하는 단계;
제제화된 약물 물질의 부피를 상기 사전 충진가능한 주사기에 도입하는 단계로서, 상기 제제화된 약물 물질은 항체를 포함하고, 상기 제제화된 약물 물질의 부피는 상기 이론적 충진 부피에 대응하며 상기 사전 충진가능한 주사기의 공칭 부피보다 더 큰, 상기 도입하는 단계; 및
진공 스토퍼링 공정 또는 진공 보조 스토퍼링 공정 중 하나를 사용하여 상기 사전 충진가능한 주사기를 위한 스토퍼를 제공하는 단계로서, 상기 사전 충진가능한 주사기는 본체를 포함하며, 상기 스토퍼는 상기 본체의 내부의 벽내에 꼭 맞도록 크기 조절 및 구성되고, 상기 스토퍼는 상기 본체의 길이 방향 축에 대해 상기 스토퍼에 결합된 플런저 로드의 기울어짐이 상기 본체의 벽에 의해 상기 플런저 로드의 최대 기울어짐 각도로 제한되는, 상기 충진가능한 주사기의 근위 단부로부터 원위인 위치에서 스토퍼링되고, 상기 플런저 로드의 상기 최대 기울어짐 각도는 상기 본체의 상기 벽으로부터 상기 스토퍼를 이탈하고 밀봉을 손상시키기에 충분하지 않은 각도인, 상기 스토퍼를 제공하는 단계를 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
의약품을 제조하는 방법으로서,
이론적 충진 부피를 결정하는 단계로서, 상기 이론적 충진 부피는 이론적 손실 부피 및 이론적 투여 약물 부피의 합인, 상기 이론적 충진 부피를 결정하는 단계;
상기 이론적 충진 부피 및 사전 충진가능한 주사기의 치수에 근거하여 약물 높이를 결정하는 단계;
제제화된 약물 물질의 부피를 1 차 패키징 컴포넌트에 도입하는 단계로서, 상기 제제화된 약물 물질의 부피가 상기 이론적 충진 부피에 대응하며 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피보다 더 크고, 상기 제제화된 약물 물질의 부피는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피의 110% 내지 140%인, 상기 도입하는 단계;
상기 사전 충진가능한 주사기의 치수 및 상기 약물 높이에 근거하여 상기 사전 충진가능한 주사기 내에 스토퍼 위치를 결정하는 단계로서, 상기 스토퍼 위치는 상기 사전 충진가능한 주사기의 근위 단부로부터 원위에 있는, 상기 스토퍼 위치를 결정하는 단계; 및
상기 제제화된 약물 물질의 도입된 부피를 밀봉하기 위해 상기 1 차 패키징 컴포넌트 내에 스토퍼를 위치시키는 단계로서, 상기 스토퍼를 위치시키는 단계는 상기 스토퍼에 진공을 적용하는 단계를 포함하고, 상기 1 차 패키징 컴포너트는 상기 공칭 부피보다 더 크게 보유하도록 구성된 본체를 포함하는 주사기이고, 상기 스토퍼는 상기 본체의 내부의 벽내에 꼭 맞도록 크기 조절 및 구성되는, 상기 스토퍼를 위치시키는 단계를 포함하고,
상기 스토퍼는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 근위 단부로부터 원위에 있는 스토퍼 위치에서 위치되고, 상기 스토퍼 위치는 상기 본체의 길이 방향 축에 대해 상기 스토퍼에 연결된 플런저 로드의 기울어짐이 상기 본체의 벽에 의해 상기 플런저 로드의 상기 최대 기울어짐 각도로 제한되는 위치이고, 상기 플런저 로드의 최대 기울어짐 각도는 상기 본체의 상기 벽으로부터 스토퍼를 이탈하고 밀봉을 손상시키기에 충분하지 않은 각도이고,
상기 1 차 패키징 컴포넌트의 공칭 부피는 1 mL이고, 상기 플런저 로드의 최대 기울어짐 각도는 20°인, 의약품을 제조하는 방법.
청구항 19에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기이고, 상기 1 차 패키징 컴포넌트 내에 상기 스토퍼를 위치시키는 단계는 상기 주사기의 플랜지에 최근접하는 상기 스토퍼의 단부가 상기 주사기의 플랜지로부터 2.5 mm 내지 5.0 mm 떨어져 있게 하도록 상기 스토퍼를 상기 주사기의 본체 안에 삽입하는 단계를 더 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
의약품으로서,
일체형 본체 및 공칭 부피를 갖는 1 차 패키징 컴포넌트;
상기 1 차 패키징 컴포넌트 안의 제제화된 약물 물질의 부피로서, 상기 제제화된 약물 물질의 부피는 상기 공칭 부피보다 큰, 상기 제제화된 약물 물질의 부피; 및
플런저 로드에 결합되는 스토퍼로서, 상기 플런저 로드는 상기 스토퍼로부터 근위로 연장되고, 상기 스토퍼는 상기 본체의 내부의 벽내에서 이 내부의 벽에 인접하게 꼭 맞도록 크기 조절 및 구성되는, 상기 스토퍼를 포함하고,
상기 스토퍼는 상기 1 차 패키징 컴포넌트의 근위 단부로부터 원위에 있는 스토퍼 위치에서 위치되고,
상기 스토퍼 위치는 상기 본체의 길이 방향 축에 대해 상기 스토퍼에 연결된 플런저 로드의 기울어짐이 상기 본체의 벽에 의해 상기 플런저 로드의 최대 기울어짐 각도로 제한되는 위치이고, 상기 플런저 로드의 상기 최대 기울어짐 각도는 상기 본체의 상기 벽으로부터 상기 스토퍼를 이탈하고 밀봉을 손상시키기에 충분하지 않은 각도인, 의약품.
청구항 21에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 사전 충진가능한 주사기인, 의약품.
청구항 21에 있어서,
상기 공칭 부피는 1 mL이고 상기 제제화된 약물 물질의 부피는 적어도 1.05 mL인, 의약품.
청구항 21에 있어서,
상기 1 차 패키징 컴포넌트는 상기 본체 내의 개구부를 둘러싸는 플랜지를 갖는 사전 충진가능한 주사기이고, 상기 플랜지와 상기 스토퍼 사이의 최소 거리는 적어도 2.5 mm 인, 의약품.
청구항 21에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 단백질, 핵산, 혈액 성분, 백신, 항 알레르기제, 유전자 요법 약제, 항생제, 통증 관리 약제, 마취제 및 호르몬 중의 적어도 하나를 포함하는, 의약품.
청구항 21에 있어서,
상기 제제화된 약물 물질은 항체를 포함하고, 상기 1 차 패키징 컴포넌트 내의 상기 제제화된 약물 물질의 부피가 사전 결정된 이론적 충진 부피에 대응하며, 상기 이론적 충진 부피는 이론적 손실 부피 및 이론적 투여 약물 부피의 합인, 의약품.