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KR102486298B1 - 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(ido)의 억제제 - Google Patents

인돌아민-2,3-디옥시게나아제(ido)의 억제제 Download PDF

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KR102486298B1
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alkyl
mmol
cancer
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싱 다이
야오린 왕
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인벤티스바이오 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 IDO와 연관된 질병, 예를 들어 암 또는 감염성 질환(예를 들어, 바이러스 또는 세균 감염성 질환)을 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명에서는 약학 조성물, 키트, 방법, 및 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 사용하는 용도가 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112018088869271-pct00242

Description

인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO)의 억제제
관련 특허 출원
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2016년 2월 9일자로 출원된 미국 특허 가출원 제U.S.S.N. 62/293,219호 및 2016년 7월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제U.S.S.N. 62/362,875호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문은 본원에 참고로 인용된다.
인돌아민 2,3-디옥시게나아제(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO), 예를 들어 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1)은 필수 아미노산인 L-트립토판의 N-포르밀키뉴레닌(N-formylkynurenine)으로의 분해를 촉매하는 헴 함유 효소(heme-containing enzyme)의 패밀리이다. 이는 트립토판의 분해에서 초기 단계 및 속도 제한 단계에서 중요한 역할을 한다.
IFNγ에 의해 유도되는 효소인 IDO(예를 들어, IDO1)는 다양한 생리적 및 병리적 환경(setting)에서 면역 반응의 중심 조절 인자들 중 하나인 것으로 보고되어 있다. IDO는 종양 미세 환경에서 트립토판의 분해를 통해 면역 억제를 야기한다(Selvan et al., Curr . Cancer Drug Targets, 2015; Baren and Eynde Cancer Immunology Research, 2015). IDO의 과발현은 다양한 종양(예를 들어, 결장암, 난소암 및 유방암)에서 관측되었으며, 이는 면역 감시(immunosurveillance)로부터 종양 세포의 도피(escape)를 가능하게 하는 것으로 생각된다(Godin-Ethier et al., Clinical Cancer Research, 2011 Nov 15; 17(22): 6985-91). 또한, Treg 세포는 수지상 세포에서 IDO 매개성 트립토판 이화작용을 조절하는 것으로 밝혀져 있다(Fallarino, et al. Nature Immunology 2003). 게다가, IDO는 바이러스 감염 및 알츠하이머병과 같은 기타 질병과 연관되어 있었다. 따라서, IDO는 감염성 질환 및 알츠하이머병과 같은 기타 질병에서뿐만 아니라 암, 예를 들어 암 면역 요법에서 유망한 표적이다.
본 발명은 IDO1와 같은 IDO를 억제하고, 이로 인해 종양 미세 환경 및 주변 림프절에서 트립토판 이화작용 및 키뉴레닌의 감소를 억제하는 화학식 (I)의 화합물과 같은 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 화합물은 암(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 골육종 및 신경아세포종)과 같은 증식성 질병 및 바이러스 또는 세균 감염성 질환(예를 들어, 간염 및 HIV)과 같은 감염성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 약학 조성물, 키트, 방법 및 본원에 기재된 임의의 화합물의 용도가 또한 기재되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
[화학식 I]
Figure 112018088869271-pct00001
상기 식에서, W는 -O-, -S- 또는 결합이고; Q는 -C(=O)NH- 또는 결합이고; Y는 원자가가 허용되는 바와 같이 -CR8= 또는 -N=이다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 가능한 염은
R1은 -C(=O)OH, -C(=O)OR10, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -NHSO2R9, -C(=O)NHSO2R9, -C(=O)NHC(=O)OR10 또는 -SO2NHC(=O)R10이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이거나, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원의 카보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 12원의 헤테로시클릴(예를 들어, 헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴 또는 아릴설포닐이거나; R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클릴(예를 들어, 헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 7원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 -C(=O)R7이고;
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐이고; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)OH, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -NHSO2R9, -C(=O)NHSO2R9, -C(=O)NHC(=O)OR10 또는 -SO2NHC(=O)R10이다.
특정 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 12원의 헤테로시클릴(예를 들어, 헤테로시클로알킬), 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 아릴설포닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고:
[화학식 II]
Figure 112018088869271-pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 (II)의 예시적인 화합물은 하기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018088869271-pct00003
Figure 112018088869271-pct00004
Figure 112018088869271-pct00005
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
[화학식 III]
Figure 112018088869271-pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 Q는 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 (III)의 예시적인 화합물은 하기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018088869271-pct00007
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
[화학식 IV]
Figure 112018088869271-pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y 및 Q는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 예시적인 화합물은 하기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018088869271-pct00009
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
[화학식 V]
Figure 112018088869271-pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (V)의 예시적인 화합물은 하기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018088869271-pct00011
Figure 112018088869271-pct00012
Figure 112018088869271-pct00013
Figure 112018088869271-pct00014
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 키뉴레닌 레벨의 감소를 초래하는 IDO 및 트립토판 이화작용을 억제하기 위해 유효량의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 유효량은 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 IDO와 연관된 질병(예를 들어, 암 또는 감염성 질환)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본원에 기재된 임의의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 표적 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 신경아세포종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, 치료될 대상체는 포유동물(예를 들어, 인간 또는 비인간 포유동물)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 IDO 억제 화합물 및 다른 항암 요법 둘 모두를 이용하는 암 환자에 대한 병용 요법(combined therapy)을 제공하며, 이는 면역 요법, 방사선 요법, 수술, 화학요법 및 세포 요법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 기타 항암 요법은 하나 이상의 항암제의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 또는 이의 약학 조성물을 구비한 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본원에 기재된 키트는 단일 투여량 또는 다중 투여량의 화합물 또는 약학 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 방법에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 화합물 또는 약학 조성물을 사용하기 위한 설명서를 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암과 같은 증식성 질병을 치료하는데 사용하기 위한, 및/또는 표적 질병을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 대한 세부사항이 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 특허 청구범위로부터 자명해질 것이다.
정의
특정 작용기 및 화학 용어에 대한 정의는 하기에 더욱 상세하게 기재되어 있다. 화학 원소는 원소의 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 뒷면)에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 특정 작용성 모이어티(moiety) 및 반응성뿐만 아니라 유기 화학의 일반적인 원리는 다음 문헌들에 기재되어 있다: Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. 본 발명은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도된 것은 아니다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개개의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography, HPLC) 및 키랄 염(chiral salt)의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있고; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음 문헌들: Jacques et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Reolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참고한다. 본 발명은 실질적으로 다른 이성질체를 포함하지 않는 개개의 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 추가로 포함한다.
값의 범위가 나열된 경우, 이는 각각의 값 및 그 범위 내에 있는 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6을 포함하는 것으로 의도된다.
"지방족(aliphatic)"이란 용어는 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 비시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함하며, 이는 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식되는 바와 같이, "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하지만 이에 한정되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, "알킬(alkyl)"이란 용어는 선형, 분지형 및 시클릭 알킬기를 포함한다. "알케닐(alkenyl)", "알키닐(alkynyl)" 등과 같은 기타 일반 용어에 유사한 관례가 적용된다. 더욱이, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬(lower alkyl)"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이들 알킬기(시클릭, 비시클릭, 치환, 비치환, 분지형 또는 비분지형)를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 기타 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 여전히 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 기타 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이들 기는 또한 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 알케닐기는 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길(propargyl)), 1-프로피닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알킬"이란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-10 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀) 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬기의 추가적인 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬"), 하나 이상의 치환기(예를 들어, F와 같은 할로겐)로 치환된다("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬기는 비치환된 C1-10 알킬(비치환된 C1-6 알킬과 같은, 예를 들어 -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 치환된 C1-10 알킬(치환된 C1-6 알킬과 같은, 예를 들어 -CF3)이다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 삼중결합을 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼("C2-20 알케닐")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합은 (2-부테닐에서와 같이) 내부 또는 (1-부테닐에서와 같이) 말단에 존재할 수 있다. C2-4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6)뿐만 아니라 전술한 C2-4 알케닐도 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알케닐기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 알케닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐기에서, 입체화학이 명시되어 있지 않은 C=C 이중결합(예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure 112018088869271-pct00015
)은 (E) 또는 (Z) 이중결합일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합 및 선택적으로 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼("C2-20 알키닐")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합은 (2-부티닐에서와 같이) 내부 또는 (1-부티닐에서와 같이) 말단에 존재할 수 있다. C2-4 알키닐기의 예는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. C2-6 알케닐기의 예는 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등뿐만 아니라 전술한 C2-4 알키닐기도 포함한다. 알키닐의 추가적인 예는 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알키닐기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉, 비치환되거나("비치환된 알키닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카보시클릴(carbocyclyl)" 또는 "카보시클릭(carbocyclic)"은 비방향족 고리 시스템에서 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소기의 라디칼("C3-10 카보시클릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 카보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카보시클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카보시클릴"). 예시적인 C3-6 카보시클릴기는 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 C3-8 카보시클릴기는 시클로헵틸(C7), 시클로헵테닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 시클로옥테닐(C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐(C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐(C8) 뿐만 아니라 전술한 C3-6 카보시클릴기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 C3-10 카보시클릴기는 시클로노닐(C9), 시클로노네닐(C9), 시클로데실(C10), 시클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 뿐만 아니라 전술한 C3-8 카보시클릴기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상술한 실시예에 예시한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카보시클릴기는 모노시클릭("모노시클릭 카보시클릴")이거나 바이시클릭 시스템("바이시클릭 카보시클릴")과 같은 융합(fused), 가교(bridged) 또는 스피로(spiro) 고리 시스템을 함유하며, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 또한, "카보시클릴"은 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 상기 정의된 바와 같은 카보시클릭 고리는 부착점(point of attachment)이 카보시클릭 고리 상에 있는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되며, 이러한 경우에 탄소의 개수는 계속해서 카보시클릭 고리 시스템 내의 탄소의 개수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 카보시클릴기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 카보시클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카보시클릴기는 비치환된 C3-10 카보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카보시클릴기는 치환된 C3-10 카보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭의 포화 카보시클릴기("C3-10 시클로알킬")이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬기의 예는 시클로펜틸(C5) 및 시클로헥실(C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬기의 예는 시클로프로필(C3) 및 시클로부틸(C4) 뿐만 아니라 전술한 C5-6 시클로알킬기를 포함한다. C3-8 시클로알킬기의 예는 시클로헵틸(C7) 및 시클로옥틸(C8) 뿐만 아니라 전술한 C3-6 시클로알킬기를 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 시클로알킬기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 시클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 선택된다("3원 내지 10원의 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴기는 모노시클릭("모노시클릭 헤테로시클릴")일 수 있거나, 바이시클릭 시스템("바이시클릭 헤테로시클릴")과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템일 수 있으며, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 개의 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 또한, "헤테로시클릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 부착점이 카보시클릴 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있는 하나 이상의 카보시클릴기와 융합되어 있는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 부착점이 헤테로시클릭 고리 상에 있는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우에 고리원(ring member)의 개수는 계속해서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 고리원의 개수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클릴의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로시클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 비치환된 3원 내지 10원의 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 치환된 3원 내지 10원의 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 선택된다("5원 내지 10원의 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원의 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 8원의 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 6원의 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 3원의 헤테로시클릴기는 아지르디닐, 옥시라닐, 티이라닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원의 헤테로시클릴기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로시클릴기는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로시클릴기는 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로시클릴기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로시클릴기는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로시클릴기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로시클릴기는 트리아지나닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원의 헤테로시클릴기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원의 헤테로시클릴기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원의 헤테로시클릴기(본원에서 5,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원의 헤테로시클릴기(본원에서 6,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아릴(aryl)"은 방향족 고리 시스템에서 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6개, 10개 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 아릴 고리가, 상기 정의된 바와 같이, 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 상에 있는 하나 이상의 카보시클릴 또는 헤테로시클릴기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 같은 경우에 탄소 원자의 개수는 계속해서 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 개수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬(aralkyl)"은 알킬 및 아릴의 서브세트(subset)이고, 선택적으로 치환된 아릴기에 의해 치환되는 선택적으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 선택적으로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 선택적으로 치환된 페네틸(phenethyl)이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 10원의 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 또는 두 개의 고리 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리가, 상기 정의된 바와 같이, 부착점이 헤테로아릴 고리 상에 있는 하나 이상의 카보시클릴 또는 헤테로시클릴기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 같은 경우 고리원의 개수는 계속해서 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리원의 개수를 나타낸다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가, 상기 정의된 바와 같이, 부착점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 하나 이상의 아릴기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 같은 경우 고리원의 개수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리원의 개수를 나타낸다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이시클릭 헤테로아릴기(예를 들어, 인돌일, 퀴놀리닐, 카바졸일 등)의 경우, 부착점은 2개의 고리 중 하나, 즉 헤테로원자를 포함하는 고리(예를 들어, 2-인돌일) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌일) 중 하나의 고리 상에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 10원의 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원의 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 8원의 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에서 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각은 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5원 내지 6원의 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5원 내지 6원의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로아릴기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 비치환된 5원 내지 14원의 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환된 5원 내지 14원의 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일 및 이소티아졸일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 트리아졸일, 옥사디아졸일 및 티아디아졸일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로아릴기는 테트라졸일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로아릴기는 피리디닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로아릴기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로아릴기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원의 헤테로아릴기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 5,6-바이시클릭 헤테로아릴기는 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈옥사디아졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 인돌리지닐 및 퓨린일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 6,6-바이시클릭 헤테로아릴기는 나프티리딘일, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬(heteroaralkyl)"은 알킬 및 헤테로아릴의 서브세트이고, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기에 의해 치환된 선택적으로 치환된 알킬기를 지칭한다.
"불포화된(unsaturated)" 또는 "부분적으로 불포화된(partially unsaturated)"이란 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분적으로 불포화된" 고리 시스템은 다중의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 추가로 의도되지만, 방향족 기(예를 들어, 아릴기 또는 헤테로아릴기)를 포함하는 것으로는 의도되지 않는다. 마찬가지로, "포화된(saturated)"은 이중결합 또는 삼중결합을 함유하지 않는 기, 즉 모두 단일결합을 함유하는 기를 지칭한다.
2가의 가교기(bridging group)인 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 카보시클릴기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 '-엔'이란 접미어를 사용하여 추가로 지칭되며, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 지칭된다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된(optionally substituted)"이란 용어는 치환되거나 비치환되는 것을 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 선택적으로 치환된다. "선택적으로 치환된"이란 용어는 치환 또는 비치환되는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 카보시클릴기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환" 또는 "비치환된" 알킬기, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐기, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐기, "치환" 또는 "비치환된" 카보시클릴기, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴기, "치환" 또는 "비치환된" 아릴기 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, "치환된(substituted)"이란 용어는 그 앞에 "선택적으로"라는 용어가 선행하든지 그렇지 않든지 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응과 같은 변형을 동시에 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 교체된다는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조 내의 1 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 서로 상이하다. "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 이용한 치환을 포함하는 것으로 고려되며, 이때 본원에 기재된 임의의 치환기는 안정한 화합물의 형성을 초래한다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 이러한 모든 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키며 안정한 모이어티의 형성을 초래하는, 본원에 기재된 바와 같은 수소 치환기 및/또는 임의의 적절한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대 이온이고; 또는
탄소 원자 상의 2개의 같은 자리 수소(geminal hydrogen)는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 교체되고;
Raa의 각각의 예는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Raa 기는 연결되어 3원 내지 14원의 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원의 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rbb의 각각의 예는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rbb 기는 연결되어 3원 내지 14원의 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원의 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대 이온이고;
Rcc의 각각의 예는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rcc 기는 연결되어 3원 내지 14원의 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원의 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rdd의 각각의 예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 2개의 같은 자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대 이온이고;
Ree의 각각의 예는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카보시클릴, C6-10 아릴, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴 및 3원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rff의 각각의 예는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 Rff 기는 연결되어 3원 내지 14원의 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원의 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고; 및
Rgg의 각각의 예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3-C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카보시클릴, C6-10 아릴, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴이거나; 2개의 같은 자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대 이온이다.
Rgg의 각각의 예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3-C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카보시클릴, C6-10 아릴, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴이거나; 2개의 같은 자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대 이온이다.
"반대 이온(counterion)" 또는 "음이온성 반대 이온(anionic counterion)"은 전자 중성(electronic neutrality)을 유지하기 위하여 양으로 하전된 기와 관련된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대 이온은 1가(즉, 하나의 형식(formal) 음전하를 포함함)일 수 있다. 음이온성 반대 이온은 또한 2가 또는 3가와 같은, 다가(즉, 1개 초과의 형식 음전하를 포함함)일 수 있다. 예시적인 반대 이온은 할라이드 이온(예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포 설포네이트(10-camphor sulfonate), 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 카복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 - 및 카르보란 음이온(예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대 이온은 CO3 2-, HPO4 2 -, PO4 3- , B4O7 2 -, SO4 2-, S2O3 2 -, 카복실레이트 음이온(예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말리에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파테이트, 글루타메이트 등) 및 카르보란을 포함한다.
"할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(아이오도, -I)를 지칭한다.
"아실(acyl)"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에서 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴을 포함하나 이에 한정되지 않고, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기가 연결되어 3원 내지 14원의 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원의 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(아미노 보호기로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보시클릴, 3원 내지 14원의 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5원 내지 14원의 헤테로아릴기를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에서 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에서 참고로 포함된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기술된 것들을 포함한다.
예를 들어, 아미드기(예를 들어, -C(=O)Raa)와 같은 질소 보호기는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
카바메이트기(예를 들어, -C(=O)ORaa)와 같은 질소 보호기는 메틸 카바메이트, 에틸카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀일 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸일메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 시클로부틸 카바메이트, 시클로헥실 카바메이트, 시클로펜틸 카바메이트, 시클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸시클로부틸 카바메이트, 1-메틸시클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
설폰아미드기(예를 들어, -S(=O)2Raa)와 같은 질소 보호기는 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 페나실설폰아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N,N '-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로늄- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트 화합물(chelate), N-아연 킬레이트 화합물, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포아미데이트, 디벤질 포스포아미데이트, 디페닐 포스포아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 X-, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기(하이드록실 보호기로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에서 참고로 포함된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기술된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카보닐(BOC 또는 Boc), 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디설퓨란-2-일, 벤즈이소티아졸일 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트(Ts)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"탄화수소 사슬(hydrocarbon chain)"은 치환 또는 비치환된 2가 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 지칭한다. 탄화수소 사슬은 (1) 탄화수소 사슬의 2개의 라디칼 사이에 바로 하나 이상의 탄소 원자의 사슬; (2) 선택적으로 탄소 원자의 사슬(들) 상의 하나 이상의 수소 원자; 및 (3) 선택적으로 탄소 원자의 사슬(들) 상의 하나 이상의 치환기(수소가 아닌 "비사슬형 치환기")를 포함한다. 탄소 원자의 사슬은 연속적으로 연결된 탄소 원자("사슬 원자(chain atom)" 또는 "탄소 단위(carbon unit)")로 이루어져 있고, 수소 원자 또는 헤테로원자를 포함하지 않는다. 그러나, 탄화수소 사슬의 비사슬형 치환기는 수소 원자, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 임의의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄화수소 사슬(-CAH(CBH2CCH3)-)은 1개의 사슬 원자 CA, CA 상의 1개의 수소 원자 및 비사슬형 치환기(-(CBH2CCH3))를 포함한다. "Cx 탄화수소 사슬"(여기서, x는 양의 정수임)이란 용어는 탄화수소 사슬의 2개의 라디칼 사이에 x개의 사슬 원자(들)을 포함하는 탄화수소 사슬을 지칭한다. x의 가능한 값이 1개 이상 있는 경우, x의 가능한 가장 작은 값은 탄화수소 사슬의 정의를 위해 사용된다. 예를 들어, -CH(C2H5)-는 C1 탄화수소 사슬이고,
Figure 112018088869271-pct00016
는 C3 탄화수소 사슬이다. 값의 범위가 사용되는 경우, 범위의 의미는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C3-10 탄화수소 사슬은 탄화수소 사슬의 2개의 라디칼 사이에 바로 있는 탄소 원자의 가장 짧은 사슬의 사슬 원자의 개수가 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개인 탄화수소 사슬을 지칭한다. 탄화수소 사슬은 포화될 수 있다(예를 들어, -(CH2)4-). 탄화수소 사슬은 또한 포화되지 않을 수 있으며, 탄화수소 사슬 내의 임의의 위치에 하나 이상의 C=C 및/또는 C≡C 결합을 포함한다. 예를 들어, -CH=CH-(CH2)2-, -CH2-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH=CH-는 모두 비치환되고 불포화된 탄화수소 사슬의 예이다. 특정 실시양태에서, 탄화수소 사슬은 비치환되어 있다(예를 들어, -C≡C- 또는 -(CH2)4-). 특정 실시양태에서, 탄화수소 사슬은 치환되어 있다(예를 들어, -CH(C2H5)- 및 -CF2-). 탄화수소 사슬 상의 임의의 2개의 치환기는 연결되어 선택적으로 치환된 카보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어,
Figure 112018088869271-pct00017
,
Figure 112018088869271-pct00018
,
Figure 112018088869271-pct00019
,
Figure 112018088869271-pct00020
,
Figure 112018088869271-pct00021
및
Figure 112018088869271-pct00022
는 모두 탄화수소 사슬의 예이다. 반면, 특정 실시양태에서,
Figure 112018088869271-pct00023
및
Figure 112018088869271-pct00024
는 본원에 기재된 탄화수소 사슬의 범주 내에 있지 않다. Cx 탄화수소 사슬의 사슬 원자가 헤테로원자로 교체되는 경우, 그 결과 얻어진 기는 Cx -1 탄화수소 사슬과는 대조적으로 사슬 원자가 헤테로원자로 교체된 Cx 탄화수소 사슬로서 지칭된다. 예를 들어,
Figure 112018088869271-pct00025
는 1개의 사슬 원자가 산소 원자로 교체된 C3 탄화수소 사슬이다.
"이탈기(leaving group)"란 용어는 합성 유기 화학 분야에서 이의 통상의 의미를 가지며, 친핵체(nucleophile)에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참고한다. 적절한 이탈기의 예는 할로겐 (예컨대, F, Cl, Br 또는 I(요오드)), 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬-카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 픽실(pixyl) 및 할로포르메이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 활성화되고 치환된 하이드록실기(예를 들어, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에서 정의된 바와 같음)이다. 일부 경우에, 이탈기는 톨루엔설포네이트(토실레이트, -OTs), 메탄설포네이트(메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠설포닐옥시(브로실레이트, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3(노나플레이트, -ONf) 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, -OTf)와 같은 설폰산 에스테르이다. 일부 경우에, 이탈기는 p-브로모벤젠설포닐옥시와 같은 브로실레이트이다. 일부 경우에, 이탈기는 2-니트로벤젠설포닐옥시와 같은 노실레이트이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 설포네이트 함유기이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 토실레이트기이다. 이탈기는 포스핀옥사이드(예를 들어, 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 도중에 형성됨) 또는 에폭시드 또는 시클릭 설페이트와 같은 내부 이탈기일 수 있다. 이탈기의 다른 비제한적인 예는 물, 암모니아, 알코올, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염 및 구리 모이어티이다.
"약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이란 용어는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 이들의 염을 지칭하며, 합리적인 이득/위험 비율에 적합하다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 본원에 참고로 포함된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세하게 기술하고 있다. 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같이 당해 기술분야에 공지된 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노기의 염이 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 적당한 염기로부터 유래한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"용매화물(solvate)"이란 용어는 주로 가용매 분해 반응(solvolysis reaction)에 의해 용매와 관련된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 결합(physical association)은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸에테르 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 결정 형태로 제조될 수 있으며, 용매화될 수 있다. 적절한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하며, 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 특정한 경우, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에 단리 가능할 것이다. "용매화물"은 용액상(solution phase) 용매화물 및 단리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
"수화물(hydrate)"이란 용어는 물과 관련된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 개수는 수화물 내의 화합물 분자의 개수에 대해 명확한 비율로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어, 일반 화학식인 R·x H2O로 나타낼 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고, x는 0 초과의 숫자이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일수화물(x는 1임), 저급 수화물(x는 0 초과 1 미만의 숫자임; 예를 들어, 반수화물(hemihydrate)(R·0.5 H2O)) 및 다가수화물(polyhydrate)(x는 1 초과의 숫자임; 예를 들어, 2수화물(R·2 H2O) 및 6수화물(R·6 H2O))을 포함하는 1 초과의 수화물 형태를 형성할 수 있다.
"호변 이성질체(tautomer)" 또는 "호변이성(tautomeric)"이란 용어는 수소 원자의 적어도 1회의 형식상 이동 및 적어도 1회의 원자가의 변화(예를 들어, 단일결합에서 이중결합, 삼중결합에서 단일결합 또는 그 반대 결합으로의 변화)로 인해 발생한 2개 이상의 상호전환 가능한 화합물을 지칭한다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 의존한다. 호변 이성질체화(tautomerization)(즉, 호변이성 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성질체화는 케토-엔올, 아미드-이미드, 락탐-락팀, 에나민-이민 및 에나민-(상이한 에나민) 호변 이성질체화를 포함한다.
동일한 분자 화학식을 갖지만 이들 원자의 특성 또는 결합의 순서가 다르거나 공간에서 이들의 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"로 지칭하는 것 또한 이해되어야 한다. 공간에서 이들의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체(stereoisomer)"로 지칭된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체(diastereomer)"로 지칭되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것들은 "거울상 이성질체(enantiomer)"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 이는 4개의 상이한 기에 결합되며, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열(absolute configuration)을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙(sequencing rule)에 의해 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식으로 설명되며, 이는 우회전성(dextrorotatory) 또는 좌회전성(levorotatory)(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물(racemic mixture)"로 지칭된다.
"다형체(polymorph)"란 용어는 특정한 결정 패킹 배열(crystal packing arrangement)에서의 화합물(또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 주로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 하나의 결정 형태가 지배적일 수 있도록 한다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
"프로드러그(prodrug)"란 용어는 절단 가능한 기(cleavable group)를 가지며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭하며, 이는 생체 내(in vivo)에서 약학적으로 활성이다. 이와 같은 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 이들의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 포유류 생물체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985을 참조). 프로드러그는 예를 들어, 적절한 알코올과 모산(parent acid)의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 치환 또는 비치환된 아민, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물과 모산 화합물의 반응에 의해 제조된 아미드와 같은 당해 기술분야의 임상의에게 널리 공지된 산 유도체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 상에 부속된 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 특정한 프로드러그이다. 일부 경우에, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르형 프로드러그를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
"억제(inhibition)", "억제하는(inhibiting)", "억제하다(inhibit)" 또는 "억제제(inhibitor)"란 용어는 비히클에 대해 상대적으로 세포 내 특정 생물학적 과정의 활성(예를 들어, IDO 효소의 활성)을 감소, 지연, 중지 및 방지하기 위한 화합물의 능력을 지칭한다.
화합물, 약학 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 IDO 효소의 활성을 "선택적으로(selectively)", "특이적으로(specifically)" 또는 "경쟁적으로(competitively)" 억제하는 것으로 지칭되는 경우, 화합물, 약학 조성물, 방법, 용도 또는 키트는 IDO 효소와는 상이한 적어도 하나의 단백질의 활성보다 큰 정도(예를 들어, 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 30배, 적어도 약 100배, 적어도 약 1,000배 또는 적어도 약 10,000배)로 IDO 효소의 활성을 억제한다.
"이상 활성(aberrant activity)"이란 용어는 정상 활성에서 벗어난 활성을 지칭한다. "증가된 활성"이란 용어는 정상 활성보다 높은 활성을 지칭한다.
"조성물(composition)" 및 "제형(formulation)"이란 용어는 상호교환적으로 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체(subject)"는 인간 (즉, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이 또는 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 고령 성인)) 또는 비인간 동물을 지칭한다. "환자(patient)"는 질병의 치료를 필요료 하는 인간 대상체를 지칭한다.
"생물학적 샘플(biological sample)"이란 용어는 조직 샘플(예컨대, 조직 절편 및 조직의 침 생검(needle biopsy)); 세포 샘플(예를 들어, 세포 도말 표본(cytological smear)(예컨대, Pap 또는 혈액 도말 표본) 또는 현미 해부(microdissection)에 의해 수득된 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플(예컨대, 효모 또는 세균의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 소기관(예컨대, 세포를 용해하고, 원심분리 또는 다른 방법에 의해 이의 성분을 분리함으로써 수득됨)을 포함하는 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직(예를 들어, 수술적 생검 또는 침 생검에 의해 수득됨), 유두 유출액(nipple aspirate), 젖, 질액, 타액, 면봉 샘플(swab)(예컨대, 구강 면봉 샘플), 또는 제1 생물학적 샘플로부터 유래된 생체분자를 함유하는 임의의 재료를 포함한다.
"투여하다(administer)", "투여하는(administering)" 또는 "투여(administration)"란 용어는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 대상체 내로 또는 대상체에 이식하고, 흡수시키고, 섭취시키고, 주사하고, 흡입시키거나 그렇지 않으면 도입하는 것을 지칭한다.
"치료(treatment)", "치료하다(treat)" 및 "치료하는(treating)"이란 용어는 본원에 기재된 질병을 반전시키고, 완화시키고, 이의 발병을 지연시키거나 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 질병의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발현되거나 관측된 이후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료제는 질병의 징후 또는 증상의 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 질병의 발생을 지연 또는 예방하기 위해 (예를 들어, 증상의 이력 및/또는 병원균에 대한 노출 측면에서) 증상의 개시 이전에 감수성(susceptible) 대상체에 투여될 수 있다. 치료는 또한 예를 들어, 재발을 지연 또는 예방하기 위해 증상이 해소된 이후에도 계속될 수 있다.
"상태(condition)", "질병(disease)" 및 "질환(disorder)"이란 용어는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량(effective amount)"은 소정의 생물학적 반응, 즉 상태의 치료를 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 소정의 생물학적 종점(biological endpoint), 화합물의 약물 동력학, 치료될 상태, 투여 방식 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 이러한 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 치료량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 투여량으로 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 투여량으로 본원에 기재된 화합물의 합해진 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount"은 상태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하거나, 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 치료제 단독 또는 다른 치료약과의 조합의 양을 의미하며, 이는 상태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공한다. "치료학적 유효량"이란 용어는 전체적인 치료를 개선시키고, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 방지하고/하거나, 다른 치료제의 치료 효능 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"은 상태 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 치료제 단독 또는 다른 약품과의 조합의 양을 의미하며, 이는 상태의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전체적인 예방을 개선시키거나 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
"증식성 질병(proliferative disease)"은 세포의 증식에 의해 비정상적인 성장 또는 확장으로 인해 발생하는 질병을 지칭한다(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질병은 1) 정상적인 정지 세포(quiescent cell)의 병적인 증식; 2) 이들의 정상적인 위치로부터 세포의 병적인 이동(예를 들어, 종양 신생 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나아제(matrix metalloproteinase)(예를 들어, 콜라게나아제(collagenase), 젤라티나아제(gelatinase) 및 엘라스타아제(elastase))와 같은 단백질 분해 효소의 병적인 발현; 또는 4) 증식성 망막증 및 종양 전이에서와 같은 병적인 혈관신생(angiogenesis)과 연관될 수 있다. 예시적인 증식성 질병은 암(즉, "악성 신생물(malignant neoplasm)"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질병 및 자가면역 질환을 포함한다.
"신생물(neoplasm)" 및 "종양(tumor)"이란 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 종괴의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하며 정상 조직의 성장과 조화되지 않는, 조직의 비정상적인 종괴(mass)를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 하기 특징들: 세포 분화의 정도(형태 및 기능성을 포함함), 성장 속도, 국소 침습(invasion) 및 전이에 따라 "양성(benign)" 또는 "악성(malignant)"일 수 있다. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되어 있고, 악성 신생물보다 특징적으로 느린 성장을 보이며, 원발 부위(site of origin)에 국소화되어 있다. 또한, 양성 신생물은 원격 부위(distant site)로 침투(infiltrate), 침입(invade) 또는 전이하는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 지방종(lipoma), 연골종(chondroma), 선종(adenoma), 연성섬유종(acrochordon), 노인성 혈관종(senile angioma), 지루성 각화증(seborrheic keratos), 검버섯(lentigo) 및 피지샘 증식증(sebaceous hyperplasia)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물로 발전할 수 있으며, 이는 종양의 신생 세포의 아개체군(subpopulation)에서의 추가적인 유전적 변화로부터 야기될 수 있으며, 이들 종양은 "전암성 신생물(pre-malignant neoplasm)"로 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종(teratoma)이다. 반면, "악성 신생물"은 일반적으로 분화가 거의 되어 있지 않고(퇴화(anaplasia)), 주변 조직의 진행성 침투, 침입 및 파괴를 동반한 특징적으로 빠른 성장을 보인다. 더욱이, 악성 신생물은 일반적으로 원격 부위로 전이하는 능력을 갖는다. "전이(metastasis)", "전이성(metastatic)" 또는 "전이하다(metastasize)"란 용어는 1차(primary) 또는 원발성(original) 종양에서 다른 기관 또는 조직으로의 암성 세포의 확산 또는 이동을 지칭하며, 전형적으로 2차(전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직이 아니라 1차 또는 원발성 종양의 조직 유형의 "2차 종양(secondary tumor)" 또는 "2차 세포 종괴(secondary cell mass)"의 존재에 의해 확인 가능하다. 예를 들어, 뼈로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암이라고 하며, 뼈 조직에서 성장하는 암성 전립선 암세포를 포함한다.
"암(cancer)"이란 용어는 제어 불가능하게 증식하며 정상적인 신체 조직을 침투하고 파괴하는 능력을 갖는 비정상적인 세포의 발생을 특징으로 하는 질병의 부류를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]을 참고한다. 예시적인 암은 혈액 악성종양(hematological malignancy)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 암은 청각 신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관 암종(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioblastoma)(예를 들어, 성상 세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 결장암(colorectal cancer)(예를 들어, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 직결장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의 세포종(ependymoma); 내피세포육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁 내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ocular cancer)(예를 들어, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질적 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST); 생식세포 암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평세포암종(oral squamous cell carcinoma)); 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(alpha chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumors); 면역성 아밀로이드병증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신아세포종(nephroblastoma), 윌름 종양(Wilms' tumor)으로도 알려져 있음, 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer, HCC), 악성 간암종(malignant hepatoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 폐의 선암); 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)); 근육암(muscle cancer); 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(mesothelioma; myeloproliferative disorder, MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia Vera; PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis; ET), 골수 섬유증(myelofibrosis; MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia; AMM), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)); 신경아세포종(neuroblastoma); 신경 섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경 섬유종증(neurofibromatosis, NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관 췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor; GEP-NET), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭포선암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암(ovarian adenocarcinoma)); 유두상 선암(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암(pancreatic andenocarcinoma), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN), 도세포 종양(Islet cell tumors)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 송과체종(pinealoma); 원시 신경외배엽성 종양(primitive neuroectodermal tumor; PNT); 혈장세포 종양형성(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma, KA), 흑색종(melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma, BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 지방 육종(liposarcoma), 악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종(papillary carcinoma of the thyroid), 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma, PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병(Paget's disease))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 비제한적인 실시양태는 개략적이며, 일정한 비율로 그려지도록 의도된 것이 아닌 첨부된 도면을 참고하여 일례로서 기재될 것이다. 도면에서, 도시된 각각의 동일하거나 거의 동일한 구성 요소는 전형적으로 하나의 숫자로 표시된다. 명확성을 위해, 모든 구성 요소가 모든 도면에 표기되는 것은 아니며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이해할 수 있도록 예시가 필요한 것이 아닌 경우 본 발명의 각 실시예의 모든 구성 요소가 도시되어 있지는 않다.
도 1은 SKOV-3 세포에서 화합물 9 및 INCB-24360에 의한 키뉴레닌 생산의 억제를 나타낸 도표이다.
도 2는 화합물 9의 존재 또는 부재 시에 LPS 유도성 마우스 혈장 키뉴레닌 레벨을 나타낸 도표이다.
도 3은 화합물의 처리 이후에 인간 전혈 샘플에서 키뉴레닌의 감소를 나타낸 도표를 포함한다. 패널 A: 각각의 화합물의 농도의 함수로서, 화합물 84 및 화합물 INCB-24360 각각에 의한 키뉴레닌 대 트립토판 비율의 억제율(%). 패널 B: 각각의 화합물의 농도의 함수로서, 화합물 84 및 화합물 INCB-24360 각각에 의한 키뉴레닌의 억제율(%).
도 4는 IDO 억제제가 T 세포 및 HeLa 세포의 공배양 배지에서 IFN-감마의 생산을 증가시키며, 이는 IDO 억제제에 의해 T 세포가 활성화된다는 것을 암시한다는 것을 보여주는 도표이다. 이러한 검정에서 INCB-24360 및 화합물 120의 EC50은 각각 41 nM 및 9.1 nM이다.
상세한 설명
본 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 억제제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 키뉴레닌 레벨의 감소를 초래하는 IDO의 억제 및 트립토판 이화작용의 억제를 통해 증식성 질병(예를 들어, 암)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 본원에 기재된 예시적인 IDO 억제 화합물은 시험관 내(in vitro) 효력(potency) 및 생체 내 효능(efficacy)을 성공적으로 증명하였다. 더욱이, 이들 화합물은 당해 기술분야에 공지된 다른 IDO 억제제, 예를 들어 INCB-24360, 및 국제 공개공보 제WO2014150677호 및 제WO2014150646호에 개시된 다른 IDO 억제제와 비교하여 보다 양호한 효력, 및/또는 보다 낮은 인간 간세포 제거율(clearance)을 나타내었다. 또한, 본 발명에서는 약학 조성물, 키트, 및 암과 같은 증식성 질병을 치료하기 위해 본원에 기재된 IDO 억제제를 이용하는 방법이 제공된다.
IDO 억제 화합물
본 발명의 일 측면은 본원에 기재된 바와 같은 IDO 억제 화합물뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정(co-crystal), 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그에 관한 것이다. 이들 화합물은 대상체에서 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그이고:
[화학식 I]
Figure 112018088869271-pct00026
상기 식에서, R1 내지 R6, W, Y 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 (I)은 Y를 함유하는 방향족 고리와 치환기인 R1, R2 및 R3을 연결시키는 링커 W를 포함한다. 일부 실시양태에서, W는 -O-일 수 있다. 일부 실시양태에서, W는 -S-일 수 있다. 일부 실시양태에서, W는 결합일 수 있다.
추가로, 화학식 (I)은 Y를 함유하는 방향족 고리에 부착된 -NH- 링커와 R6 치환기를 연결시키는 링커 Q를 포함한다. 일부 실시양태에서, Q는 -C(=O)NH-일 수 있다. 일부 실시양태에서, Q는 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, -Q(R6)는
Figure 112018088869271-pct00027
일 수 있다.
화학식 (I)에서, Y는 방향족 고리 내에 있다. 일부 실시양태에서, Y는 -CR8=이며, 여기서 R8은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R8은 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 -CN일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 -OH일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 치환 또는 비치환된 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다. 일 실시예에서, Y는 -CH=일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R1은 -C(=O)OH일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴(예를 들어, 헤테로시클릭 고리 시스템 내에 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 포함하며, 여기서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3원 내지 9원의 모노시클릭 헤테로시클릴)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 헤테로아릴 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5원의 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 6원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 화학식:
Figure 112018088869271-pct00028
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 -NHSO2R9 또는 -C(=O)NHSO2R9일 수 있으며, 여기서 R9는 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R9는 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHC(=O)OR10 또는 -SO2NHC(=O)R10일 수 있으며, 여기서 R10은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R10은 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10은 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)OR10이며, 여기서 R10은 본원에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, R1은 선택적으로 치환된 -C(=O)O-C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R2 및/또는 R3은 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및/또는 R3은 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및/또는 R3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및/또는 R3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알콕시(예를 들어, 치환 또는 비치환된 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 3원 내지 8원의 카보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 3원 내지 6원의 카보시클릭 고리(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 비치환된 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로부틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 비치환된 시클로부틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환된 시클로부틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 화학식:
Figure 112018088869271-pct00029
의 치환된 시클로부틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 비치환된 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 3원 내지 8원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 3원 내지 9원의 헤테로시클릭 고리(예를 들어, 헤테로시클릭 고리 시스템 내에 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 포함하며, 여기서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 1개, 2개 또는 3개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5원 내지 9원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리)를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 연결되어 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 비치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환된 에틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 비치환된 에틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 비치환된 이소프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 이소부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 화학식:
Figure 112018088869271-pct00030
,
Figure 112018088869271-pct00031
,
Figure 112018088869271-pct00032
또는
Figure 112018088869271-pct00033
일 수 있으며, 여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 -CF3일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 프로피닐 또는 부티닐)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 페닐 또는 벤질)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식:
Figure 112018088869271-pct00034
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 화학식
Figure 112018088869271-pct00035
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는
Figure 112018088869271-pct00036
또는
Figure 112018088869271-pct00037
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 3원 내지 12원의 헤테로시클릴(예를 들어, 헤테로시클릭 고리 시스템 내에 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 포함하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 1개, 2개 또는 3개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3원 내지 12원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 화학식:
Figure 112018088869271-pct00038
,
Figure 112018088869271-pct00039
또는
Figure 112018088869271-pct00040
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 치환 또는 비치환된 아릴 (C1-C6 알킬)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및/또는 R5는 아릴설포닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 하기 화합물 중 하나이다:
Figure 112018088869271-pct00041
,
Figure 112018088869271-pct00042
,
Figure 112018088869271-pct00043
,
Figure 112018088869271-pct00044
,
Figure 112018088869271-pct00045
또는
Figure 112018088869271-pct00046
.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 하기 화합물들 중 하나이다:
Figure 112018088869271-pct00047
,
Figure 112018088869271-pct00048
또는
Figure 112018088869271-pct00049
.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 6원의 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 6원의 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 피페리딘을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 선택적으로 치환된 모르폴린을 형성할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 N과 함께 연결되어 하기 화합물 중 하나를 형성할 수 있다:
Figure 112018088869271-pct00050
,
Figure 112018088869271-pct00051
또는
Figure 112018088869271-pct00052
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서 R6은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 이소프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018088869271-pct00053
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 치환 또는 비치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018088869271-pct00054
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 벤조일일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 페닐 또는 벤질)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 벤질일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018088869271-pct00055
일 수 있으며, 여기서 R6A는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR6a, 또는 치환 또는 비치환된 설포닐기일 수 있으며, 여기서 R6a는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있고; k는 0, 1 또는 2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6A는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6a는 -CN일 수 있다. 일부 실시양태에서, k는 0일 수 있다. 일부 실시양태에서, k는 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, k는 2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 하기 화학식 중 하나일 수 있다:
Figure 112018088869271-pct00056
,
Figure 112018088869271-pct00057
,
Figure 112018088869271-pct00058
,
Figure 112018088869271-pct00059
,
Figure 112018088869271-pct00060
,
Figure 112018088869271-pct00061
,
Figure 112018088869271-pct00062
,
Figure 112018088869271-pct00063
,
Figure 112018088869271-pct00064
,
Figure 112018088869271-pct00065
,
Figure 112018088869271-pct00066
,
Figure 112018088869271-pct00067
또는
Figure 112018088869271-pct00068
. 일부 실시양태에서, R6은 헤테로시클릭 고리 시스템 내에 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 포함하는, 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원(예를 들어, 4원, 5원, 6원 또는 7원)의 모노시클릭 헤테로시클릴일 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 1개, 2개 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018088869271-pct00069
또는
Figure 112018088869271-pct00070
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 헤테로시클릭 고리 시스템 내에 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 포함하는, 치환 또는 비치환된 7원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로시클릴일 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리 시스템 내의 1개, 2개 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, R6은 하기 화학식 중 하나일 수 있다:
Figure 112018088869271-pct00071
,
Figure 112018088869271-pct00072
,
Figure 112018088869271-pct00073
,
Figure 112018088869271-pct00074
,
Figure 112018088869271-pct00075
,
Figure 112018088869271-pct00076
,
Figure 112018088869271-pct00077
또는
Figure 112018088869271-pct00078
. 일부 실시양태에서, R6은 하기 화학식 중 하나일 수 있다:
Figure 112018088869271-pct00079
,
Figure 112018088869271-pct00080
,
Figure 112018088869271-pct00081
,
Figure 112018088869271-pct00082
,
Figure 112018088869271-pct00083
,
Figure 112018088869271-pct00084
또는
Figure 112018088869271-pct00085
,
Figure 112018088869271-pct00086
또는
Figure 112018088869271-pct00087
. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴일 수 있으며, 여기서 헤테로아릴 고리 시스템 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 일부 실시양태에서, R6은 화학식:
Figure 112018088869271-pct00088
또는
Figure 112018088869271-pct00089
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 치환 또는 비치환된 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 아릴옥시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 -C(=O)R7일 수 있으며, 이때 R7은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018088869271-pct00090
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식: 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V) 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그 중 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 본원에 기재된 화합물인 화합물 1-30, 59, 62-67, 83, 85, 90중 하나의 화학식, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그 중 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 본원에 기재된 화합물인 화합물 31-35중 하나의 화학식, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그 중 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물 36-46중 하나의 화학식, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그 중 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 본원에 기재된 화합물 47-58, 60, 61, 68-82, 84, 86-89, 91-125 및 126-128, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 동위원소로 표지된 유도체 또는 프로드러그 중 하나일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 예시적인 IDO 억제 화합물 및 이들의 특성 분석을 하기 표 1에 제공하였다:
[표 1]
화학식 (I)의 화합물의 특성 분석
Figure 112018088869271-pct00091
Figure 112018088869271-pct00092
Figure 112018088869271-pct00093
Figure 112018088869271-pct00094
Figure 112018088869271-pct00095
Figure 112018088869271-pct00096
Figure 112018088869271-pct00097
Figure 112018088869271-pct00098
Figure 112018088869271-pct00099
Figure 112018088869271-pct00100
Figure 112018088869271-pct00101
Figure 112018088869271-pct00102
Figure 112018088869271-pct00103
Figure 112018088869271-pct00104
Figure 112018088869271-pct00105
Figure 112018088869271-pct00106
Figure 112018088869271-pct00107
Figure 112018088869271-pct00108
Figure 112018088869271-pct00109
Figure 112018088869271-pct00110
Figure 112018088869271-pct00111
Figure 112018088869271-pct00112
Figure 112018088869271-pct00113
Figure 112018088869271-pct00114
Figure 112018088869271-pct00115
본원에 기재된 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 기재된 합성 경로에서 사용된 화학물질은 예를 들어, 용매, 시약, 촉매 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 또한, 상기 기재된 방법은 화합물의 합성을 궁극적으로 가능하게 하기 위하여 적절한 보호기를 부가하거나 제거하기 위해 본원에 구체적으로 개시된 단계 이전 또는 이후에 복수의 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 게다가, 다양한 합성 단계가 원하는 화합물을 제공하기 위해 교번(alternate) 순서(sequence or order)로 수행될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환(synthetic chemistry transformations) 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 문헌]에 기술된 것들을 포함한다.
본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 예시적인 개략도가 하기에 제공된다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건 또한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당해 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반 반응식 A에 따라 제조될 수 있다. G가 할로겐인 화합물 A1은 상업적으로 이용 가능하거나, 유기/의료 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 변환을 통해 합성될 수 있다. 화합물 A2는 THF, DMF, NMP 등과 같은 용매에서 아민 HNR4R5에 의해 할로겐의 염기 또는 팔라듐 촉진된 변위(displacement)에 의해 A1으로부터 제조될 수 있다. 니트로기의 환원은 수소 분위기하에 또는 메탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매 중에서 차콜(charcoal) 담지 팔라듐과 같은 환원 조건이지만 이로 제한되지 않는 환원 조건하에서 수행되어 중간물질 A3을 얻을 수 있다. 주위 온도와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서, 이소시아네이트 A4로 아닐린 A3의 처리를 수행하여 중간물질 A5를 얻을 수 있다. 니트릴 A5를 산성 또는 알칼리 조건하에 가수분해하여 화합물 I-a를 제조할 수 있다. 한편, 니트릴 A5는 끓는점 또는 이의 주위 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 NaN3, TMSN3 또는 트리부틸틴아지드와 같은 아지드와 함께 가열함으로써 테트라졸 I-b로 전환될 수 있다.
반응식 A: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 A]
Figure 112018088869271-pct00116
반응식 B: 산 유도체 I-a의 제조
[반응식 B]
Figure 112018088869271-pct00117
반응식 B는 중간물질 A3을 산 유도체 I-a로 전환하기 위한 대안적인 방법이 예시되어 있다. 니트릴 A3은 산성 또는 알칼리 조건하에 가수분해되어 B1을 제조할 수 있다. 주위 온도와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서, 이소시아네이트 A4로 아닐린 B1의 처리를 수행하여 I-a를 얻는다.
반응식 C: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 C]
Figure 112018088869271-pct00118
본 발명의 화합물은 또한 일반 반응식 C에 따라 제조될 수 있다. G가 할로겐인 화합물 C1은 상업적으로 이용 가능하거나, 유기/의료 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 변환을 통해 조립될 수 있다. 화합물 C2는 THF, DMF, NMP 등과 같은 용매 중에서 아민 HNR4R5에 의해 할로겐의 염기 또는 팔라듐 촉진된 변위에 의해 C1로부터 제조될 수 있다. 니트로기의 환원은 수소 분위기하에 또는 메탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매 중에서, 차콜 담지 팔라듐과 같은 환원 조건이지만 이로 제한되지 않는 환원 조건하에 수행되어 중간물질 C3을 얻을 수 있다. 주위 온도와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서, 이소시아네이트 A4로 아닐린 C3의 처리를 수행하여 중간물질 C5를 얻을 수 있다. C4의 I-a로의 비누화(saponification)는 일반적으로 수성 또는 혼합 수성/유기 용매 중의 알칼리 금속 수산화물의 사용에 의해 달성될 수 있다.
반응식 D: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 D]
Figure 112018088869271-pct00119
본 발명의 화합물은 또한 일반 반응식 D에 따라 제조될 수 있다. G가 할로겐인 화합물 D1은 상업적으로 이용 가능하거나, 유기/의료 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 변환을 통해 조립될 수 있다. 화합물 D2는 THF, DMF, NMP 등과 같은 용매 중에서 아민 HNR4R5에 의해 할로겐의 염기 또는 팔라듐 촉진된 변위에 의해 D1으로부터 제조될 수 있다. 팔라듐 촉진된 가교(cross-coupling)는 티올 에테르 D3을 생성할 수 있다. 니트로기의 환원은 수소 분위기하에 또는 메탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매 중에서, 차콜 담지 팔라듐과 같은 환원 조건이지만 이로 제한되지 않는 환원 조건하에 수행되어 중간물질 D4를 얻을 수 있다. 주위 온도와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 이소시아네이트 A4로 아닐린 D4의 처리를 수행하여 중간물질 D5를 얻을 수 있다. 티올 에테르 D5의 탈보호는 티올 D6을 제공할 수 있으며, 이는 변위 조건하에 에스테르 유도체 D7로 전환될 수 있다. D7의 IV-a로의 비누화는 일반적으로 수성 또는 혼합 수성/유기 용매 중의 알칼리 금속 수산화물의 사용에 의해 달성될 수 있다.
반응식 E: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 E]
Figure 112018088869271-pct00120
반응식 E를 참고하면, V가 CN 또는 에스테르인 화합물 E1은 상기 기재된 변환을 이용하여 제조될 수 있다. 아닐린 E1은 티오닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 처리에 의해 이소티오시아네이트로 전환될 수 있다. 이소티오시아네이트를 o-디이민으로 처리한 후, 염기의 존재하에 반응물을 가열하여 벤즈이미다졸 E3을 형성할 수 있다. E3의 V-a로의 비누화는 일반적으로 수성 또는 혼합 수성/유기 용매 중의 알칼리 금속 수산화물의 사용에 의해 달성될 수 있다.
반응식 F: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 F]
Figure 112018088869271-pct00121
반응식 F에서, 화합물 F1은 X-R18의 할로겐의 염기 또는 팔라듐 촉진된 변위에 의해 아민 E1으로부터 제조될 수 있다. F1의 V-b로의 비누화는 일반적으로 수성 또는 혼합 수성/유기 용매 중의 알칼리 금속 수산화물의 사용에 의해 달성될 수 있다.
반응식 G: 화학식 (I)의 화합물의 제조
[반응식 G]
Figure 112018088869271-pct00122
반응식 G에서, 화합물 F1은 염기의 존재하에 염화아실로 처리하는 것과 같은 아미드 형성에 의해 아민 E1로부터 제조될 수 있다. G1의 V-c로의 비누화는 일반적으로 수성 또는 혼합 수성/유기 용매 중의 알칼리 금속 수산화물의 사용에 의해 달성될 수 있다.
약학 조성물 및 키트
본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 약학 조성물은 증식성 질병(예를 들어, 암) 및 감염성 질환(예를 들어, 바이러스 또는 세균 감염성 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 치료제와 같은 제2 치료제, 예를 들어 항암제 또는 항바이러스제를 더 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 유효량의 화합물 또는 약학 조성물과 접촉된 세포는 시험관 내(in vitro)에 있다. 특정 실시양태에서, 접촉된 세포는 생체 외(ex vivo)에 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 생체 내(in vivo)에 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 악성 세포(예를 들어, 악성 혈액 세포)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물에서 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료학적 유효량(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하는데 효과적인 양)이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질병은 암이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질병은 암, 예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 신세포 암종, 방광암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 위장관암, 간암, 췌장암, 흑색종, 백혈병, 림프종 등이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 유효량(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 예방하고/하거나 이를 필요로 하는 대상체를 증식성 질병에 차도가 있게끔 유지하는데 효과적인 양)이다.
본원에 기재된 약학 조성물은 약학 산업 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이 같은 제조 방법은 본원에 기재된 화합물(즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시킨 후, 필요하고/하거나 바람직한 경우 생성물을 소정의 단일 투여 또는 다중 투여 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약학 조성물은 단일 단위 투여량 및/또는 복수의 단일 단위 투여량으로서 대량으로 제조되고, 포장되고/되거나 판매될 수 있다. "단위 투여량(unit dose)"은 소정의(predetermined) 양의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 개별 양(discrete amount)이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 수 있는 활성 성분의 투여량과 동일하고/하거나, 이 같은 투여량의 1/2 또는 1/3과 같이 투여량의 적정 일부(convenient fraction)이다.
본원에 기재된 약학 조성물 내의 활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적인 양은 치료될 대상체의 동일성(identity), 크기 및/또는 상태에 따라 달라질 것이고, 조성물이 투여될 경로에 따라 추가로 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약학 조성물을 제조하는데 사용되는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
경구 및 비경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로 에멀전(microemulsion), 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드와 같은 가용화제 및 유화제, 오일(예를 들어, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같이 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 컨쥬게이트는 크레모포르®(Cremophor®), 알코올, 오일, 개질 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매들 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어, 세균 체류 필터를 통한 여과에 의해 또는 살균제를 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해하거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이 같은 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 소디움 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 및/또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 보습제, (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜 및 소듐 라우릴설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등뿐만 아니라 락토오스 또는 유당과 같은 이 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅제 및 약리학 분야에 널리 공지된 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 셀(shell)을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 이들은 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출 또는 바람직하게는 장관(intestinal track)의 특정 부분에서 방출하는 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌글리콜뿐만 아니라 락토오스 또는 유당과 같은 이러한 부형제 등을 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상술한 바와 같이 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제, 및 약학 제형 분야에 널리 공지된 기타 코팅제와 같은 코팅 제 및 셀을 이용하여 제조될 수 있다. 이 같은 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이 같은 투여 형태는, 정상 관행에서와 같이, 불활성 희석제를 제외한 추가적인 물질, 예를 들어 타정 윤활제(tableting lubricant), 및 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스와 같은 다른 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 캡슐화제의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 피내(intradermal) 약학 조성물을 전달하는데 사용하기 위한 적합한 기구는 짧은 니들 기구(needle device)를 포함한다. 피내 조성물은 피부에침투하기에 효과적인 니들의 길이를 제한하는 기구에 의해 투여될 수 있다. 대안적 또는 추가적으로, 기존의 주가기도 피내 투여의 전형적인 망투 방법(Mantoux)에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 주사기를 통해 및/또는 니들을 통해 진피에 액체 제형을 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 피부의 외층을 통과하여 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속화하기 위해 압축 가스를 이용하는 발사형 분말(ballistic powder)/입자 전달 장치도 적합하다.
본원에서 제공된 약학 조성물에 대한 설명이 주로 인간에 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것일지라도, 이 같은 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합하게 만들기 위해 인간에 투여하기에 적합한 약학 조성물의 개질은 잘 알려져 있으며, 통상의 지식을 가진 수의학 약리학자라면 통상의 실험에 의해 이 같은 개질을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 생물체에 대한 특정의 치료학적 유효 투여량 수준은 치료될 질병 및 질환의 중등도(severity); 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이; 사용된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 분비 속도; 치료 기간; 사용된 특정 활성 성분과 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의료 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
또한, 키트(예를 들어, 약학 팩(pharmaceutical pack))가 본 발명에 포함된다. 제공된 키트는 본원에 기재된 약학 조성물 또는 화합물 및 용기(예를 들어, 바이알(vial), 앰풀(ampule), 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지(dispenser package) 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 선택적으로 본원에 개시된 약학 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공되는 본원에 기재된 약학 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병(예를 들어, 비소세포 폐암 소세포 폐암, 유방암, 신세포 암종, 방광암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 위장관암, 간암, 췌장암, 흑색종, 백혈병, 림프종 등)을 치료하고/하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 예방하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트 내에 포함된 화합물 또는 약학 조성물을 사용하기 위한 설명서를 더 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관이 요구하는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 설명서는 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하고/하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 예방하기 위해 제공된다. 본원에 기재된 키트는 별개의 조성물로서 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 약학적 약제(pharmaceutical agent)를 포함할 수 있다.
치료 방법
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 본원에 기재된 예시적인 IDO 억제 화합물은 시험관 내 효력 및 생체 내 효능을 성공적으로 입증하였다. 본원에 기재된 화합물은 키뉴레닌 레벨의 감소를 초래하는 IDO의 억제 및 트립토판 이화작용의 억제를 통해 증식성 질병(예를 들어, 암)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱이, 이들 화합물은 INCB-24360, 및 국제 공개공보 제WO2014150677호 및 제WO2014150646호에 개시된 다른 IDO 억제제를 포함하여, 당해 기술분야에 공지된 다른 IDO 억제제와 비교하여 보다 낮은 인간 간세포 제거율을 나타내었다. 따라서, 본 발명은 IDO와 관련된 질병을 본원에 기재된 하나 이상의 IDO 억제 화합물로 치료하기 위한 방법을 제공한다. IDO와 관련된 질병으로는 암, 감염성 질환 및 알츠하이머병을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 감염성 질환은 바이러스 감염이다.
따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기재된 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 예방하는 방법에 관한 것이며, 방법은 본원에 기재된 유효량(예를 들어, 예방적 유효량)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 약학 조성물은 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 내 식증식성 질병은 암(예를 들어, 암(비소세포 폐암, 소세포 폐암), 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 또는 골육종)이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질병은 염증성 질환이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질병은 면역 관련 질병이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 추가적인 약학적 약제를 대상체에 투여하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 생물학적 샘플을 추가적인 약제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 조직을 추가적인 약학적 약제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화학요법, 면역요법(예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체), 세포 요법(예를 들어, CAR-T 세포 요법), 수술 및/또는 이식(예를 들어, 골수 이식)과 같은 제2의 항암 요법을 이용하여 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 제2의 항암 요법은 임상 사용 또는 임상 실험에 사용되는 항암 약물을 포함하는 하나 이상의 항암제, 예를 들어 당해 기술분야에 공지된 항암제의 사용을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 소화관 내(예를 들어, 경구), 비경구 및/또는 정맥 내 경로를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥 내 투여(예를 들어, 전신성 정맥 내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급(lymph supply)을 통한 국부 투여 및/또는 병변 부위(affected site)로의 직접 투여 경로가 있다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 약제의 특성(예를 들어, 위장관 환경에서의 그것의 안정성) 및/또는 대상체의 상태(예를 들어, 개체가 경구 투여를 용인할 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 인자들에 의존할 것이다.
유효량을 성취하기 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 인종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 질환의 중증도, 특정 화합물의 동일성, 투여 방식 등에 따라 대상체 마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 투여량(예를 들어, 단일 경구 투여량) 또는 다중 투여량(예를 들어, 다중 경구 투여량)으로 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량이 대상체에 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우, 다중 투여량 중 임의의 2회 투여량은 본원에 기재된 화합물을 상이하거나 실질적으로 동일한 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량이 대상체에 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우, 다중 투여량을 대상체에 투여하거나 다중 투여량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 2회 투여, 1일 1회 투여, 격일로 1회 투여, 이틀 걸러 1회 투여, 매주 1회 투여, 2주마다 1회 투여, 2주 걸러 1회 투여 또는 4주마다 1회 투여이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량을 대상체에 투여하거나 다중 투여량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 1회 투여이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량을 대상체에 투여하거나 다중 투여량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 2회 투여이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량을 대상체에 투여하거나 다중 투여량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 3회 투여이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량이 대상체에 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우, 다중 투여량의 첫 번째 투여와 마지막 투여 사이의 기간은 한나절(half a day), 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 생물학적 샘플, 조직, 또는 세포의 일생이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량의 첫 번째 투여와 마지막 투여 사이의 기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 투여량의 첫 번째 투여와 마지막 투여 사이의 기간은 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포의 일생이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량(예를 들어, 단일 투여량, 또는 다중 투여량 중 임의의 투여량)은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 0.1 ㎍ 내지 1 ㎍, 0.001 ㎎ 내지 0.01 ㎎, 0.01 ㎎ 내지 0.1 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 1 ㎎, 1 ㎎ 내지 3 ㎎, 3 ㎎ 내지 10 ㎎, 10 ㎎ 내지 30 ㎎, 30 ㎎ 내지 100 ㎎, 100 ㎎ 내지 300 ㎎, 300 ㎎ 내지 1,000 ㎎ 또는 1 g 내지 10 g 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 3 ㎎ 내지 10 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 10 ㎎ 내지 30 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 30 ㎎ 내지 100 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 투여량은 독립적으로는 10㎎ 내지 30㎎(범위 값 포함)의 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 30 ㎎ 내지 100 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 100 ㎎ 내지 300 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량은 독립적으로 본원에 개시된 화합물을 포함한 300 ㎎ 내지 1,000 ㎎ 사이의 투여량을 포함한다.
본원에 기재된 투여량 범위는 성인에게 제공되는 약학 조성물을 투여하기 위한 지침을 제공한다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여될 양은 의료 개업의 또는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여된 양보다 작거나 이와 동일할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 또는 조성물은 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하기에 유용한 하나 이상의 추가적인 약제(예를 들어, 치료학적 및/또는 예방적 활성제)와 함께 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 이들의 활성(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하고/하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 예방할 때의 활성(예를 들어, 효력 및/또는 효능)을 개선하고, 생체 이용 가능성을 개선하고, 안전성을 개선하고, 약물 내성을 줄이고, 물질대사를 줄이고/이거나 개질하고, 분비를 억제하고/하거나 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포 내 분포를 개질하는 추가적인 약제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 사용된 요법은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 이는 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 인정될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가적인 약제를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물은 화합물 및 추가적인 약제 중 하나를 포함하지만 둘 모두를 포함하지는 않는 약학 조성물에서는 나타나지 않는 상승효과(synergistic effect)를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가적인 약제와 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어, 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하는데 병용 요법으로서 유용할 수 있다. 약학적 약제는 치료학적 활성제를 포함한다. 또한, 약학적 약제는 예방적 활성제를 포함한다. 약학적 약제는 약물 화합물(예를 들어, 미국 연방 규정집(Code of Federal Regulations; CFR)에서 제공되는 바와 같이 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 수의용으로 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 점액 단백질, 지질 단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 유기 소분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가적인 약제는 증식성 질병을 치료하는데 유용한 약학적 약제이다. 특정 실시양태에서, 추가적인 약제는 증식성 질병을 예방하는데 유용한 약학적 제제이다. 특정 실시양태에서, 추가적인 약학적 제제는 증식성 질병을 치료 및/또는 예방하기 위해 규제 기관(예를 들어, 미국 FDA)에 의해 승인된 약학적 제제이다. 각각의 추가적인 약학적 제제는 그 약학적 제제에 대해 결정된 투여량으로 및/또는 시간표에 따라 투여될 수 있다. 또한, 추가적인 약학적 제제는 단일 투여량으로 서로 함께 투여될 수 있고/있거나, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 투여될 수 있거나, 상이한 투여량으로 별도로 투여될 수 있다. 요법(regimen)에서 사용하기 위한 특정 조합에 의해 본원에 기재된 화합물과 추가적인 약제(들)의 적합성 및/또는 구현될 소정의 치료 및/또는 예방 효과가 설명될 것이다. 일반적으로, 추가적인 약제(들)는 이들이 개별로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준의 조합으로 사용되는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 사용되는 수준은 개별로 사용되는 이들 수준보다 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 부가적인 약제는 항증식제(anti-proliferative agent; 예를 들어 함암제)이다. 특정 실시양태에서, 추가적인 약제는 항암제, 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent), 항염증성제, 면역 억제제, 항세균제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤 저하제, 항-당뇨제, 항-알레르기제, 통증 완화제 또는 이들의 조합이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물은 이식(예를 들어, 골수 이식, 줄기세포 이식), 수술, 방사선 요법, 세포 요법(예를 들어, CAR-T 세포 요법), 면역요법(예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 암 백신) 및 화학요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항암 요법과 함께 투여될 수 있다. IDO 억제 화합물에 의한 치료는 다른 요법과 동시에 또는 그 이후에 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 IDO 억제 화합물이 바이러스 감염을 치료하는데 사용되는 경우, 이는 본원에 개시된 임의의 IDO 억제 화합물과는 상이할 수 있는 제2 항바이러스제와 함께 동시-사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 항바이러스제는 항바이러스 백신이다. 제2 항바이러스제는 IDO 억제 화합물의 투여 이전에, 동시에 및 이후에 투여될 수 있다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, IDO 억제제를 포함하는 다른 병용 요법 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 국제 공개공보 제WO2015006520호를 참고하며, 이의 관련 전문은 본원에 인용된 목적 또는 청구주제를 위해 참고로 포함된다.
추가의 설명 없이도 당해 기술분야의 숙련자라면 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 구체적인 실시양태는 단순히 예시적인 것으로 이해되어야 하지만, 임의의 방식으로 본 발명의 나머지 부분을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 공개공보는 본원에서 인용된 목적 또는 청구주제를 위해 참고로 인용된다.
실시예
본 발명이 보다 완전히 이해되도록 하기 위하여, 하기 실시예가 제시된다. 본원에 기재된 합성 실시예 및 생물학적 실시예는 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되지만, 임의의 방식으로 이들의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예 1
Figure 112018088869271-pct00123
단계 1: 1 -1의 합성
100 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 황산(50 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(5 g, 37.00 mmol)의 용액을 넣었다. 이 단계 이후에 0℃에서 10분 동안 질산칼륨(5.6 g)을 일부분씩(portionwise) 첨가하였다. 얻어진 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 150 ㎖의 물/얼음에 부었다. 얻어진 용액을 3 x 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 100 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드(6 g, 82%의 수율)를 얻었다.
단계 2: 1 -2의 합성
250 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 DMSO(60 ㎖) 중의 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드(6 g, 30.28 mmol)의 용액, 비스(2-메틸프로필)아민(5.86g, 45.34mmol) 및 DIEA(7.81g, 60.66mmol)를 넣었다. 얻어진 용액을 100℃까지 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 50 ㎖의 물을 첨가함으로써 켄칭(quenching)하였다. 얻어진 용액을 3 x 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 100 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세트아미드(7 g, 75%의 수율)를 얻었다.
단계 3: 화합물 1-3의 합성
250 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 디옥산(70 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세트아미드(7 g, 22.77 mmol)의 용액, TFAA(7 ㎖) 및 트리에틸아민(3 ㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 100℃까지 가열하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이어 반응액을 50 ㎖의 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 3 x 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 100 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:20 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(6.1 g, 93%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 1-4의 합성
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 에탄올/H2O(30/10 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(3 g, 10.37 mmol)의 용액, Fe(3.49 g) 및 NH4Cl(380 ㎎, 7.10 mmol)을 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 3 x 50 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]아세토니트릴(1.1 g, 41%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 1-5의 합성
100 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]아세토니트릴(1.1 g, 4.24 mmol)의 용액, 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(790 ㎎, 5.09 mmol) 및 트리에틸아민(860 ㎎, 8.50 mmol)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(시아노메틸)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(700 ㎎, 40%의 수율)를 얻었다.
단계 6: 화합물 1의 합성
8 ㎖의 밀봉 튜브 내에 에탄올/H2O(5/1 ㎖) 중의 1-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(시아노메틸)페닐]-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아(300 ㎎, 0.72 mmol)의 용액 및 수산화나트륨(15% (aq.))(1 ㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 pH 6으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: 워터스(Waters) X-bridge RP18, 19*150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: ACN/물(0.05% NH3H2O)(5.6분 이내에 20% 내지 38%); 유속: 20 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC(Prep-HPLC)에 의해 조(crude) 생성물을 정제하였다. 이로 인해 황백색 고체로서 72.2 ㎎(23%의 수율)의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]아세트산이 생성되었다. LCMS (ES, m/z): 434 [M+H]+. HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 2
Figure 112018088869271-pct00124
단계 1: 화합물 2-1의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(2 g, 6.91 mmol)의 용액에 수소화나트륨(250 ㎎, 6.25 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 아이오도메탄(1.18 g, 8.31 mmol)을 한 방울씩(dropwise) 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하기 전에 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 플래시-프렙-HPLC(Flash-Prep-HPLC)[컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.05% 탄산수소암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 30분 이내에 35%의 아세토니트릴 내지 78%의 아세토니트릴]에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(660 ㎎, 31%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 2-2의 합성
에탄올(20 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]프로판니트릴(600 ㎎, 1.98 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(300 ㎎)을 첨가하였다. 반응물을 H2 벌룬(H2 balloon) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(530 ㎎, 72%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 2-3의 합성
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]프로판니트릴(546 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민(610 ㎎, 6.03 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(456 ㎎, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 진공 하에 농축하고, 플래시-프렙-HPLC[컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.05% 탄산수소암모늄), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 30분 이내에 45%의 아세토니트릴 내지 85%의 아세토니트릴]에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(450 ㎎, 40%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 2의 합성
에탄올(4 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노에틸)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(60 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 수산화나트륨(400 ㎎, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해하고, 염화수소(4 N)를 사용하여 pH를 pH 4로 조절하였다. 이어 혼합물을 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(20 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프렙-HPLC[컬럼: 워터스 X-bridge C18, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 물(0.05% 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 25% 아세토니트릴 내지 60% 아세토니트릴; 8분; 검출기: 254 ㎚]에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(15.8 ㎎, 25%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 448.3 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.58 -3.51(m, 1H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.69-1.61 (m, 2 H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 3
Figure 112018088869271-pct00125
단계 1: 화합물 3-1의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(250 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(11 g, 81.40 mmol)의 용액에 수소화나트륨(3.91 g, 97.75 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, 브로모에탄(9.76 g, 89.57 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼을 사용하여 잔류물을 정제하여 2-(4-플루오로페닐)부탄니트릴(9 g, 83%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 3-2의 합성
0℃에서 황산(200 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)부탄니트릴(9 g, 55.21 mmol)의 용액에 질산칼륨(8.28 g, 82.82 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(600 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)부탄니트릴(5 g, 44%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 3-3의 합성
디메틸설폭시드(100 ㎖) 중의 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)부탄니트릴(5 g, 24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6.2 g, 48 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(3.7 g, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]부탄니트릴(4 g, 53%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 3-4의 합성
메탄올(20 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]부탄니트릴(4 g, 12.60 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(0.4 g)의 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]부탄니트릴(3 g, 83%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 3-5의 합성
에탄올(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]부탄니트릴(1.16 g, 4.04 mmol) 및 수산화칼륨(1.13 g, 20.14 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 염화수소(2 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 pH 7로 조절하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 4-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐] 옥산-4-카복실산(1.16 g, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 3-6의 합성
테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]부탄산(1.16 g, 3.79 mmol), 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(707 ㎎, 4.56 mmol) 및 트리에틸아민(768 ㎎, 7.59 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 라세미 형태로서 목적하는 생성물을 얻었다. (컬럼: XBridge RP, 5 ㎛, 19*150 ㎜; 이동상 A: 물 중의 10 mmol/ℓ의 NH4HCO3; 이동상 B: ACN; 유속: 30 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 45% B 내지 85% B; 검출기: 254 ㎚).
단계 7: 키랄 분리
단계 6으로부터의 라세미 생성물을 하기 조건으로 키랄 프렙-HPLC에 의해 분리하여 본 실시예의 화합물 3A 및 화합물 3B를 얻었다. (컬럼: IA, 20 mmd*250 mmd; 이동상: 3% 알코올 함유 헥산; 유속: 15 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚.).
본 실시예의 화합물 3A: 잔류 시간: 30.07분. LRMS: (ES, m/z): 462.4 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.8, 1H), 2.65 (d, J = 6.3, 4H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 15H).
본 실시예의 화합물 3B: 잔류 시간: 38.62분. LRMS (ES, m/z): 462.4 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.66 (d, J = 6.6, 4H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 3H), 0.85-0.80 (m, 15H).
실시예 4
Figure 112018088869271-pct00126
단계 1: 화합물 4-1의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(7 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(0.7 g, 3.46 mmol)의 용액에 수소화나트륨(250 ㎎, 10.37 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 아이오도메탄(0.858 g, 6.05 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 16시간 동안 교반한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하고, 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 결합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/15)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(300 ㎎, 39%의 수율)을 얻었다.
실시예 2에서 유사한 단계를 따라서 본 실시예의 화합물 4를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 4: LRMS (ES, m/z): 462.40 [M+H]+; 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.05 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H)
실시예 5
Figure 112018088869271-pct00127
단계 1: 화합물 5의 합성
톨루엔(15 ㎖) 중의 아지도트리메틸실란(185 ㎎, 1.61 mmol)의 용액에 톨루엔(1.8 ㎖) 중의 클로로디에틸알루만(194 ㎎, 1.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 톨루엔(20 ㎖) 중의 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노에틸)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(230 ㎎, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: 워터스 XBridge C18, 19 x 150 ㎚; 이동상 A: 물(0.05% 암모니아), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 25% 아세토니트릴 내지 52% 아세토니트릴; 6.8분, 25 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 분획을 조합하고, 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 목적하는 라세미 생성물(60 ㎎, 24%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 키랄 분리
라세미 화합물(racemate; 60 ㎎)을 하기 조건[컬럼: AD-H; 이동상 A: 5% 헥산, 이동상 B: 에탄올; 농도구배: 5% 에탄올; 25 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 키랄-프렙-HPLC에 의해 분해하였다. 수집된 분획을 조합하고, 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(화합물 5A; 15.3 ㎎, 26%의 수율, RT = 4.33분 및 화합물 5B; 13.3 ㎎, 22%의 수율, RT = 5.45분)을 얻었다.
화합물 5A: LCMS (ES, m/z): 472.5 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.70-1.59 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
화합물 5B: LCMS (ES, m/z): 472.5 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.64 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.67-1.56 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 6
Figure 112018088869271-pct00128
단계 1: 화합물 6-1의 합성
아세토니트릴(30 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(2.0 g, 6.91 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor; 4.9 g, 13.84 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼을 사용하여 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.55 g, 26%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 6-2의 합성
아세트산(5 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-플루오로-5-니트로페닐]아세토니트릴(550 ㎎, 1.79 mmol)의 용액에 철(1.0 g, 17.86 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50 ㎖)에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.4 g, 81%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 6-3의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-플루오로페닐]아세토니트릴(190 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(160 ㎎, 1.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 g, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석한 후, 물(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.14 g, 47%)을 얻었다.
단계 4: 화합물 6의 합성
톨루엔(3 ㎖) 중의 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(시아노메틸)-3-플루오로페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(140 ㎎, 0.32 mmol), 트리메틸실릴 아지드(300 ㎎, 2.60 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플우로라이드(500 ㎎, 1.91 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하였다. 잔류물(420 ㎎)을 하기 조건[컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 ㎜; 이동상: 물(0.05% TFA) 및 ACN/MeOH(8분 이내에 15% 내지 최고60.0%); 검출기: UV 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물(36.2 ㎎, 24%)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 476.4 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 11.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 0.83 (d, J = 4.5 Hz, 12H).
실시예 7
Figure 112018088869271-pct00129
단계 1: 화합물 7-2의 합성
0℃에서 톨루엔(160 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(8 g, 59.20 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄(11.28 g, 60.04 mmol), 수산화칼륨(27 g, 481.20 mmol, 8.00당량), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(200 ㎎, 0.62 mmol) 및 물(8 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 1-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1-카보니트릴(5 g, 52%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 7-3의 합성
0℃에서 황산(100 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카보니트릴(5 g, 31.02 mmol)의 용액에 질산칼륨(4.7 g, 46.49 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 40분 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(300 ㎖)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖ x 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 1-(4-플루오로-3-니트로페닐) 시클로프로판-1-카보니트릴(1.6 g, 25%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 7-4의 합성
디메틸설폭시드(50 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐) 시클로프로판-1-카보니트릴(1.6 g, 7.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 g, 15.48 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(1.2 g, 9.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 물(150 ㎖)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 1-[4-[비스(2-메틸프로필) 아미노]-3-니트로페닐] 시클로프로판 -1-카보니트릴(1.94 g, 79%)을 얻었다.
단계 4: 화합물 7-5의 합성
메탄올(20 ㎖) 중의 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐] 시클로프로판 -1-카보니트릴(1.9 g, 6.02 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(0.19 g)의 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로프로판-1-카보니트릴(1.0 g, 58%)을 얻었다.
단계 5: 화합물 7-6의 합성
에탄올(10 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로프로판-1-카보니트릴(500 ㎎, 1.75 mmol) 및 수산화칼륨(5 ㎖, H2O 중의 3 M)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 염화수소 수용액(2 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 7로 조절한 후, 혼합물을 에틸아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로프로판-1-카복실산(530 ㎎, 99%)을 얻었다.
단계 6: 화합물 7의 합성
테트라하이드로퓨란(353 ㎎, 4.89 mmol) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로프로판-1-카복실산(530 ㎎, 1.74 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(324 ㎎, 2.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 프렙-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상 A: 0.05% NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유속: 25 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 25% B 내지 85% B; 검출기: UV 254 ㎚)에 의해 정제하여 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]시클로프로판-1-카복실산(146.8 ㎎, 18%의 수율)을 얻었다. LRMS: (ES, m/z): [M+H]+ = 460.3. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, br, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 8
Figure 112018088869271-pct00130
단계 1: 화합물 8-2의 합성
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(5 g, 37 mmol)의 용액에 수소화나트륨(3.7 g, 154 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(8.59 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/9)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 4-(4-플루오로페닐)옥산-4-카보니트릴(3.69 g, 49%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 8-3의 합성
0℃에서 황산(30 ㎖) 중의 4-(4-플루오로페닐)옥산-4-카보니트릴(3.69 g, 17.98 mmol)의 용액에 질산칼륨(2.73 g, 27.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(250 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖ x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/9)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)옥산-4-카보니트릴(2.38 g, 53%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 8-4의 합성
디메틸설폭시드(10 ㎖) 중의 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)옥산-4-카보니트릴(2.30 g, 9.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.37 g, 18.37 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(1.42 g, 11.02 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 100℃까지 가온하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 4-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐] 옥산-4-카보니트릴(2.7 g, 82%)을 얻었다.
단계 4: 화합물 8-5의 합성
메탄올(50 ㎖) 중의 4-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]옥산-4-카보니트릴(2.7 g, 7.51 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(0.3 g)의 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 25℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 4-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필) 아미노]페닐]옥산-4-카보니트릴(1.62 g, 65%)을 얻었다.
단계 5: 화합물 8-6의 합성
에탄올(10 ㎖) 중의 4-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]옥산-4-카보니트릴(500 ㎎, 1.52 mmol) 및 수산화칼륨(H2O 중의 3 M, 5 ㎖)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 4-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]옥산-4-카복실산(520 ㎎, 98%)을 얻었다.
단계 6: 화합물 8의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 4-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]옥산-4-카복실산(520 ㎎, 1.49 mmol), 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(279 ㎎, 1.80 mmol) 및 트리에틸아민(303 ㎎, 2.99 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 프렙-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 0.05% NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유속: 25 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 25% B 내지 85% B; 검출기: UV 254 ㎚)에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 4-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]옥산-4-카복실산(88.56 ㎎, 12%)을 얻었다. LRMS (ES, m/z): [M+H]+= 504.5. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.7, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.34 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 9
Figure 112018088869271-pct00131
단계 1: 화합물 9-1의 합성
250 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 DMSO(100 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(5 g, 17.28 mmol)의 용액을 넣은 후, 10℃에서 수소화나트륨(2.77 g, 69.25 mmol)을 소량씩(in portion) 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1,4-디브로모부탄(7.47 g, 34.60 mmol)을 10℃에서 교반하면서 5분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어 반응액을 50 ㎖의 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 3 x 100 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 100 ㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(2.5 g, 42%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 9-2의 합성
50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 메탄올(10 ㎖), 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(1 g, 2.91 mmol) 및 황산(5 ㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 탄산나트륨(10% (aq.))을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 8로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 3 x 50 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:20 내지 1:5)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 메틸 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카복실레이트(450 ㎎, 41%의 수율)를 얻었다.
단계 3: 화합물 9-3의 합성
메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카복실레이트(450 ㎎, 1.20 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(500 ㎎)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 3회 플러싱(flush)한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 메틸 1-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)시클로펜탄카복실레이트(350 ㎎, 85%의 수율)를 얻었다.
단계 4: 화합물 9-4의 합성
25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라하이드로퓨란(5 ㎖), 메틸 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실레이트(350 ㎎, 1.01 mmol), 트리에틸아민(202 ㎎, 2.00 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(188 ㎎, 1.21 mmol)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 메틸 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실레이트(250 ㎎, 49%의 수율)를 얻었다.
단계 5: 화합물 9의 합성
25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실레이트(250 ㎎, 0.50 mmol)의 용액 및 수산화나트륨(1 ㎖, 15% (aq.))을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 pH 6으로 조절하였다. 얻어진 용액을 3 x 10 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 10 ㎖의 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건[컬럼: SunFire C18 5 ㎛ 19*150 ㎜; 이동상; CH3CN/물(0.05% NH3H2O; 농도구배: 7분 이내에 51% 내지 65%; 유속: 20 ㎖/분; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 정제하였다. 이로 인해 황백색 고체로서 79.5 ㎎(33%의 수율)의 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실산이 생성되었다. LCMS: (ES, m/z): 488.3 [M+H]+. HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 10
Figure 112018088869271-pct00132
단계 1: 화합물 10-1의 합성
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 에탄올(30 ㎖) 중의 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(1.5 g, 4.37 mmol)의 용액, Fe(1.47 g, 26.25 mmol) 및 NH4Cl(162 ㎎, 3.03 mmol)을 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 150 ㎖의 에틸아세테이트에 용해하고, 물(50 ㎖) 및 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(600 ㎎, 44%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 10-2의 합성
50 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라하이드로퓨란(10 ㎖), 트리에틸아민(387 ㎎, 3.82 mmol) 및 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(600 ㎎, 1.91 mmol)을 넣었다. 이러한 단계 이후에 0℃에서 교반하면서 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(356㎎, 2.30mmol)을 한방울 씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:20 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노시클로펜틸)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(500 ㎎, 56%의 수율)를 얻었다.
단계 3: 화합물 10의 합성
불활성의 질소 분위기로 퍼징(purging)되고 유지된 50 ㎖의 2구 둥근 바닥 플라스크 내에 아지도소듐(62 ㎎, 0.95 mmol) 및 톨루엔(3 ㎖)을 넣었다. 이러한 단계 이후에 0℃에서 교반하면서 디에틸암모늄 클로라이드(0.9 M)(1.07 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔(1 ㎖) 중의 1-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노시클로펜틸)페닐]-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아(300 ㎎, 0.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 가열하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 10 ㎖의 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 3 x 50 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건[컬럼: 워터스 Sunfire C18 19*150 mm 5 ㎛; 이동상, CH3CN/물(0.05% TFA), 65% sowl 74% (7분); 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 정제하였다. 이로 인해 트리플루오로아세트산 염으로서 60 ㎎(15%의 수율)의 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-[1-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로펜틸]페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아가 생성되었다. LCMS. (ES, m/z): 512 [M+H-CF3COOH]+. HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 6H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 11
Figure 112018088869271-pct00133
단계 1: 화합물 11-1의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(20.0 g, 148 mmol)의 용액에 수소화나트륨(17.8 g, 440 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 1,4-디브로모부탄(38.4 g, 178 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트(1 ℓ)로 희석하고, 물(600 ㎖) 및 염수(600 ㎖)로 세척하였다. 결합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(22.1 g, 71%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 11-2의 합성
0℃에서 진한 황산(200 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)시클로펜탄카보니트릴(22.1 g, 117 mmol)의 용액에 질산칼륨(17.7 g, 175 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물(1 ℓ)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트(600 ㎖ x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/6)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(15.2 g, 55%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 11-3의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(45 ㎖) 중의 시클로헥산아민(5 g, 50.42 mmol) 및 트리에틸아민(8 ㎖)의 용액에 2-메틸프로파노일 클로라이드(5 g, 46.93 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄(150 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 디클로로메탄(150 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(7.5 g, 88%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 11-4의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(140 ㎖) 중의 N-시클로헥실-2-메틸프로판아미드(7 g, 41.36 mmol)의 용액에 리튬알루미늄 4수소화물(6.5 g, 171.28 mmol)을 수회 소량씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄(250 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 에틸아세테이트(200 ㎖ x 2)로 세척하였다. 결합된 유기상을 분리하여 염수(300 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(4 g, 62%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 11-5의 합성
디메틸 설폭시드(20 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로펜탄-1-카보니트릴(1 g, 4.27 mmol)의 용액에 N-(2-메틸프로필)시클로헥산아민(1 g, 6.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.65 g, 12.77 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(100 ㎖ x 5)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/99)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1 g, 63%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 11-6의 합성
아세트산(10 ㎖) 중의 1-[4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(1 g, 2.71 mmol)의 용액에 철(1.5 g, 26.86 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여액을 물(100 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 값을 pH 9로 조절하였다. 유기상을 분리하고, 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/25-1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(597 ㎎, 65%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 11-7의 합성
에탄올(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(200 ㎎, 0.589 mmol)의 용액에 수산화칼륨(3 g, 53.47 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해하고, 염화수소(1 N)를 사용하여 pH 값을 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하고, 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상(A: MeCN, B: H2O(0.1% TFA), MeCN = 50%; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물(85 ㎎, 40%의 수율)을 얻었다.
단계 8: 화합물 11의 합성
테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실산(85 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(51 ㎎, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민(111 ㎎, 1.10 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물(50 ㎖)에 다시 용해하고, HCl(1 N)을 사용하여 pH 값을 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하고, 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상(A: MeCN, B: H2O), MeCN = 96%; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(26.6 ㎎, 22%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 514.50 [M+1]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.23 (s, 1H), 9.37 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.22-6.99 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 1H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.77-1.47 (m, 9 H), 1.40-1.00 (m, 9 H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 12
Figure 112018088869271-pct00134
단계 1: 화합물 12-1의 합성
디메틸설폭시드(20 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로펜탄-1-카보니트릴(1.5 g, 6.40 mmol), 4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민(950 ㎎, 7.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.65 g)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(80 ㎖)로 희석하고, 물(60 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(2.1 g, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 12-2의 합성
테트라하이드로퓨란(25 ㎖) 중의 1-[4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(2.1 g, 6.01 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(720 ㎎, 18.00 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔(1.22 g, 9.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액(5 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭한 후, 80 ㎖의 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물(60 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/15)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.0 g, 41%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 12-3의 합성
아세트산(10 ㎖) 중의 1-[4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(1.0 g, 2.48 mmol)의 용액에 철(690 ㎎, 12.32 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(60 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖ x 3), 물(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.8 g, 86%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 12-4의 합성
에틸아세테이트(3 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(280 ㎎, 0.75 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(28 ㎎) 및 트리에틸아민(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 이어 반응액을 수소 벌룬 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.16 g, 57%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 12-5의 합성
에탄올(4 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(160 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 수산화칼륨(1.12 g, 19.96 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하고, 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(90 ㎎, 54%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 12의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실산(90 ㎎, 0.23 mmol), 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(53 ㎎, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민(69 ㎎, 0.69 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어 에틸아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상: 워터스(10 mmol/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(8분 이내에 35.0% ACN 내지 최고 70.0%); 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물(52.1㎎, 42%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 550.50 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.15-6.94 (m, 3H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.08-1.24 (m, 17 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 13
Figure 112018088869271-pct00135
단계 1: 화합물 13-2의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 리튬알루미늄 4수소화물(3.0 g, 88.44 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(5.0 g, 26.72 mmol)의 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)으로 희석한 후, 물(3 ㎖), 15% 수산화나트륨(3 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(3.1 g, 61%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 13-3의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 3,3,3-트리플루오로프로판산(2.28 g, 17.81 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.2 g)의 용액에 0℃에서 HATU(9.25 g)를 소량씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민(3.1 g, 16.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온하시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(2.4 g, 49%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 13-4의 합성
보란-테트라하이드로퓨란 복합체(10 ㎖, 1 M) 중의 3,3,3-트리플루오로-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]프로판아미드(2.3 g, 7.64 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 메탄올(10 ㎖) 및 진한 HCl(3 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/3)를 사용하는 실리카겔 컬럼을 사용하여 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.0 g, 46%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 13-5의 합성
디메틸 설폭시드(10 ㎖) 중의 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)아민(720 ㎎, 2.51 mmol), 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로펜탄-1-카보니트릴(590 ㎎, 2.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.65 g)의 용액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 물(30 ㎖ x 2) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.47 g, 37%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 13-6의 합성
아세트산(5 ㎖) 중의 1-[3-니트로-4-([[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(470 ㎎, 0.94 mmol)의 용액에 철(0.26 g)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.33 g, 75%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 13-7의 합성
물(1 ㎖) 및 에탄올(4 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-([[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(330 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 KOH(1.12 g, 19.96 mmol)를 첨가하였다. 이어 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(20 ㎖ x 2)로 추출하고, 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(160 ㎎, 47%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 13의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(38 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 1-[3-아미노-4-([[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)페닐]시클로펜탄-1-카복실산(80 ㎎, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민(48 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트(20 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*50 ㎜, 5 ㎛, 13 ㎚; 이동상: 워터스 (0.1% FA) 및 ACN(8분 이내에 60.0% ACN 내지 최고 90.0%, 2분 이내에 90.0%로 유지); 검출기: UV 254㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물(47.4㎎, 45%의 수율)을 얻었다. LCMS C30H27F8N3O4 (ES, m/z): 646.4 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (brs, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 6H).
실시예 14
Figure 112018088869271-pct00136
단계 1: 화합물 14의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-([[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)페닐]시클로펜탄-1-카복실산(80 ㎎, 0.16 mmol), 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠(32 ㎎, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(48 ㎎)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 ㎛; 이동상: 워터스(0.1% FA) 및 ACN(8분 이내에 50.0% ACN 내지 최고 80.0%, 2분 이내에 80.0%로 유지); 검출기: UV 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물(31.5 ㎎, 32 %의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 624.30 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 6H).
실시예 15
Figure 112018088869271-pct00137
단계 1: 화합물 15-1의 합성
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 2-메틸프로판-1-아민(480 ㎎, 6.56 mmol)의 용액에 옥산-4-온(723 ㎎, 7.22 mmol) 및 아세트산(0.05 ㎖)을 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.66 g, 26.42 mmol)를 첨가하기 전에, 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염화암모늄(50 ㎖)의 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(0.80 g, 78%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 15-2의 합성
실온에서 디메틸설폭시드(30 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로펜탄-1-카보니트릴(1.0 g, 4.274 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 g, 8.548 mmol) 및 N-(2-메틸프로필)옥산-4-아민(1.0 g, 6.411 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(30 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(40 x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:25)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 목적하는 생성물(0.30 g, 19 %의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 15-3의 합성
메탄올(10 ㎖) 중의 1-[4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]-3-니트로페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(0.3 g, 0.808 mmol)의 용액에 N2 하에 탄소 담지 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기(degassing)하고, H2로 수회 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 H2 벌룬 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(10 ㎖ x 3)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(2:7)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 목적하는 생성물(0.18 g, 65%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 15-4의 합성
에탄올(10 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카보니트릴(0.18 g, 0.528 mmol)의 용액에 수산화칼륨(0.29 g, 5.28 mmol) 및 물(6 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 130℃에서 3일 동안 교반하였다. 수조/얼음 수조를 사용하여 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 염산(1 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 5로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(0.16 g, 84%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 15의 합성
디클로로메탄(12 ㎖) 중의 3-메틸-1,2-옥사졸-5-아민(0.12 g, 1.22 mmol)의 용액에 N2 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.21 g, 1.663 mmol) 및 트리포스겐(0.12 ㎎, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 1-[3-아미노-4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]페닐]시클로펜탄-1-카복실산(0.11 g, 0.31 mmol, 1.00당량)을 첨가하고, 이어 트리에틸아민(0.19 g, 1.83 mmol, 6.00당량)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 메탄올(8 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 프렙-HPLC[컬럼, XBridge, RP18, 19*150 ㎜; 이동상: A: 포름산(aq.)(0.1%), B: 아세토니트릴(8분 이내에 35% 내지 75%); 유속: 25 ㎖/분; 검출기; 254 ㎚]에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물(72.3 ㎎, 49%의 수율)을 얻었다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 485.4. 1HNMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.76-1.57 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 6H).
실시예 16
Figure 112018088869271-pct00138
단계 1: 화합물 16-1의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]아세토니트릴(1.0 g, 3.46 mmol)의 용액에 수소화나트륨(410 ㎎, 10.25 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 동일한 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 1,3-디브로모프로판(840 ㎎, 4.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 물(2 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 물(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.4 g, 35%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 16-2의 합성
아세트산(10 ㎖) 중의 1-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(400 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 철(680 ㎎, 12.14 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.198 g, 54%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 16-3의 합성
실온에서 에탄올(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(198 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 수산화칼륨(110 ㎎, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(10/1)을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(110 ㎎, 52%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 16의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(82 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(53 ㎎, 0.52 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(60 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상: 물(10 mmol/ℓ NH4HCO3) 및 ACN(8분 이내에 15.0% ACN 내지 최고 65.0%); 검출기: UV 254; 220 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(44.7 ㎎, 37%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 474.50 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm):δ 9.23 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90-2.61 (m, 6H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 17
Figure 112018088869271-pct00139
단계 1: 화합물 17의 합성
실온에서 테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 3-메틸-1,2-옥사졸-5-아민(98.1 ㎎, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(175 ㎎, 1.35 mmol)의 용액에 THF(3 ㎖) 중의 디트리클로로메틸 카보네이트(101 ㎎, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(152 ㎎, 1.50 mmol) 및 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(80 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(4 ㎖)에 용해하고, 하기 조건[컬럼: XBridge, C18, 19*50 mm; 이동상: H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN, 8분 이내에 35% 내지 55%; 유속: 25 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(27.5 ㎎, 6%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 443.5 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 6H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 12H).
실시예 18
Figure 112018088869271-pct00140
단계 1: 화합물 18의 합성
실온에서 테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 피리미딘-5-아민(95.1 ㎎, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(175 ㎎, 1.35 mmol)의 용액에 THF(3 ㎖) 중의 디트리클로로메틸 카보네이트(101 ㎎, 0.34 mmol)의 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(152 ㎎, 1.50 mmol) 및 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(80 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge, C18, 19*50 mm; 이동상: H2O(0.05% NH4HCO3)/MeCN, 8분 이내에 35% 내지 55%; 유속: 25 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(72.7 ㎎, 17%의 수율)을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 440.5 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.01 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.94-1.50 (m, 4H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 12H).
실시예 19
Figure 112018088869271-pct00141
단계 1: 화합물 19-1의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(270 ㎎, 0.90 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(210 ㎎, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민(182 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/1)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(230 ㎎, 56%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 19의 합성
3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노시클로부틸)페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(120 ㎎, 0.26 mmol), 트리메틸실릴 아지드(152 ㎎, 1.32 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플우로라이드(345 ㎎, 1.32 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(10 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로 에틸아세테이트/석유 에테르(5/1)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(43.4 ㎎, 33%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 498.5 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 20
Figure 112018088869271-pct00142
단계 1: 화합물 20-2의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(20 g, 148.00 mmol)의 용액에 수소화나트륨(10.66 g, 444.17 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,3-디브로모프로판(32.58 g, 161.38 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄(50 ㎖)으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(300 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(13.6 g, 52%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 20-3의 합성
0℃에서 황산(136 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(13.6 g, 77.6 mmol)의 용액에 질산칼륨(11.6 g, 114.7 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(500 ㎖)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(200 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(2/3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(12.6 g, 39 %의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 20-4의 합성
1,4-디옥산(126 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카복사미드(12.6 g, 52.89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(16 ㎖) 및 트리에틸아민(6.7 ㎖)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(160 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 ㎖ x 5)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/9)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(10.5 g, 90%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 20-6의 합성
디메틸 설폭시드(6 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(600 ㎎, 2.72 mmol) 및 N-에틸시클로헥산아민(416 ㎎, 3.27 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1057.1 ㎎, 8.18 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖ x 2) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건(IntelFlash-1)[컬럼: 실리카겔 컬럼; 이동상: 메탄올/디클로로메탄(20분 이내에 0%에서 8%까지 증가); 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(700 ㎎, 78%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 20-7의 합성
아세트산(7 ㎖) 중의 1-[4-[시클로헥실(에틸)아미노]-3-니트로페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(700 ㎎, 2.14 mmol)의 용액에 철(2.39 g, 42.79 mmol)을 첨가하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하기 전에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH 값을 pH 9로 조절하였다. 고체를 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(200 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(600 ㎎, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 20-8의 합성
에탄올(9 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(에틸)아미노]페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(550 ㎎, 1.85 mmol)의 용액에 수산화칼륨(1.56 g, 27.76 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 희석하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 혼합물의 pH 값을 pH 4로 조절한 후, 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(450 ㎎, 77%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 20의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(에틸)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(210 ㎎, 0.66 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(154.7 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민(200.9 ㎎, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(50 ㎖)를 첨가하기 전에 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖ x 2) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: 물(10 mmol/ℓ NH4HCO3)/CH3CN; MeCN(8분 이내에 25.0% 내지 55.0%); 검출기: UV 245 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(80.4 ㎎, 26%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 472.5 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ9.39 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19-7.94 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.22-6.97 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.97-1.53 (m, 7 H), 1.20-1.00 (m, 5H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 21
Figure 112018088869271-pct00143
단계 1: 화합물 21-1의 합성
디메틸설폭시드(10 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(1 g, 4.54 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.76 g, 13.62 mmol)을 첨가하고, 이어 N-(2-메틸프로필)시클로헥산아민(777 ㎎, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: CAN; 농도구배: 45% 내지 100% ACN; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.8 g, 50%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 21-2의 합성
에틸아세테이트(5 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖) 중의 1-[4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(800 ㎎, 2.25 mmol)의 용액에 철(1.26 g, 22.56 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(1500 ㎖)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 탄산나트륨을 사용하여 여액의 pH 값을 pH 9로 조절하였다. 유기상을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/6)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.5 g, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 21-3의 합성
에탄올(6 ㎖) 및 물(1.5 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(300 ㎎, 0.92 mmol)의 용액에 수산화칼륨(900 ㎎, 16.04 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 혼합물의 pH 값을 pH 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하고, 포화 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(0.3 g, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 21의 합성
테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[시클로헥실(2-메틸프로필)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(300 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민(264 ㎎, 2.61 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(149 ㎎, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 하기 조건[컬럼: 워터스 XBridge C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 물(0.05% NH4HCO3), 이동상 B: CAN; 농도구배: 8분 이내에 25% CAN 내지 50% ACN; 검출기: UV 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(62.5 ㎎, 14%의 수율)을 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 500.30 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 2.83-2.52 (m, 4H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.93-1.53 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.37-0.86 (m, 6H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 22
Figure 112018088869271-pct00144
단계 1: 화합물 22-1의 합성
디메틸 설폭시드(10 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(1 g, 4.54 mmol)의 용액에 N-(2-메톡시에틸)시클로헥산아민(1.16 g, 7.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.74 g)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(0.7 g, 43%의 수율)을 얻었다.
실시예 21에서 유사한 단계 2 내지 4에 따라서 화합물 22를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 22: LCMS (ES, m/z): 502.4 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 3.24-3.07 (m, 7 H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.23-1.00 (m, 4H).
실시예 23
Figure 112018088869271-pct00145
단계 1: 화합물 23-1의 합성
디메틸설폭시드(10 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(500 ㎎, 2.27 mmol)의 용액에 2-메틸-1-[(2-메틸프로필)아미노]프로판-2-올(330 ㎎, 2.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(354 ㎎, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(350 ㎎, 45%)을 얻었다.
실시예 21에서 유사한 단계 2 내지 4에 따라서 화합물 23을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 23: LCMS (ES, m/z): 490.3 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.98 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 24
Figure 112018088869271-pct00146
단계 1: 화합물 24-1의 합성
디메틸 설폭시드(6 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(500 ㎎, 2.27 mmol)의 용액에 N-에틸옥산-4-아민(350 ㎎, 2.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(870 ㎎)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(30 ㎖ x 5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(3/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(480 ㎎, 64%의 수율)을 생성하였다.
실시예 21에서 유사한 단계 2 내지 4에 따라서 화합물 24를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 24: LCMS (ES, m/z): 474.3 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 3H), 2.72-2.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 4H), 1.42-1.37 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 25
Figure 112018088869271-pct00147
단계 1: 화합물 25-1의 합성
DMSO(20 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(1 g, 4.54 mmol), N-(2-메틸프로필)옥산-4-아민(1.43 g, 9.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.34 g, 18.11 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 물(100 ㎖ x 5) 및 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.4 g, 19%의 수율)을 얻었다.
실시예 21에서 유사한 단계 2 내지 4에 따라서 화합물 25를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 25: LCMS (ES, m/z): 502.4 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.8 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.8, 1H), 8.00-7.82 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.95-2.59 (m, 5H), 2.42-2.12 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 4H), 1.61-1.37 (m, 2H), 1.36-1.17 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 26
Figure 112018088869271-pct00148
단계 1: 화합물 26-1의 합성
디클로로메탄(60 ㎖) 중의 티안-4-온(4.77 g, 41.06 mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민(2 g, 27.35 mmol)의 용액에 아세트산(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(6.87 g, 109.33 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/7)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.4 g, 30%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 26-2의 합성
디메틸설폭시드(10 ㎖) 중의 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(1.04 g, 4.72 mmol) 및 N-(2-메틸프로필)티안-4-아민(750 ㎎, 4.33 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(835 ㎎, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고, 물(100 ㎖ x 3) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: CAN; 농도구배: 55% ACN 내지 95% ACN; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(370 mg, 21%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 26-3의 합성
0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 1-[4-[(2-메틸프로필)(티안-4-일)아미노]-3-니트로페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(340 ㎎, 0.91 mmol)의 용액에 3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산(240 ㎎, 1.39mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(380 ㎎, crude)을 얻었다.
단계 4: 화합물 26-4의 합성
에틸아세테이트(8 ㎖) 및 메탄올(8 ㎖) 중의 화합물 26-3(330 ㎎, 0.81 mmol)의 용액에 니켈(200 ㎎, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(265 ㎎, 87%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 26-5의 합성
에탄올(6 ㎖) 및 물(1.5 ㎖) 중의 화합물 26-4(265 ㎎, 0.71 mmol)의 용액에 수산화나트륨(1.2 g, 30.00 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 혼합물의 pH 값을 pH 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고, 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(180 ㎎, 65%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 26의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 화합물 26-4(180 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(78 ㎎, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(69 ㎎, 0.68 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 하기 조건[컬럼: XBridge, C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 물(0.05% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 농도구배: 8분 이내에 35% ACN 내지 60% ACN; 검출기: UV 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(92.2 ㎎, 37%의 수율)을 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 550.1 [M+H]+. 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.39-2.19 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H),1.81-1.68 (m, 1H), 1.41-1.21 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 27
Figure 112018088869271-pct00149
단계 1: 화합물 27-1의 합성
아세트산(2.5 ㎖) 중의 1-[4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]-3-니트로페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(250 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 철(392 ㎎)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하고, 탄산나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH 값을 pH 9로 조절하였다. 고체를 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 ㎖ x 2) 및 물(60 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(80 ㎎, 35%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 27-2의 합성
에탄올(3 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]페닐]시클로부탄-1-카보니트릴(80 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 수산화칼륨(449 ㎎, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해하고, 염화수소(1 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 pH 4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(70 ㎎, 83%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 27의 합성
테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 중의 3-메틸-1,2-옥사졸-5-아민(57 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(101 ㎎, 0.78 mmol)을 첨가하고, 이어 테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 중의 디트리클로로메틸 카보네이트(58 ㎎, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[(2-메틸프로필)(옥산-4-일)아미노]페닐]시클로부탄-1-카복실산(70 ㎎, 0.20 mmol)의 용액 및 트리에틸아민(87 ㎎, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어 얻어진 용액을 진공 하에 농축하고, 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상 A: ACN, 이동상 B: 물(0.05% FA); 농도구배: 8분 이내에 28% ACN 내지 55% ACN; 검출기: UV 254㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(10.5 ㎎)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 471.3 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 5H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H), 2.00-2.66 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 28
Figure 112018088869271-pct00150
단계 1: 화합물 28-1의 합성
0℃에서 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 1-메틸피페리딘-4-온(3.06 g, 27.07 mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민(1.8 g, 24.61 mmol)의 용액에 아세트산(0.1 ㎖, 촉매)을 첨가하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(6.2 g, 98.51 mmol, 4.00당량)를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(400 ㎖)로 희석하고, 물(400 ㎖ x 2) 및 염수(400 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, 메탄올(10 ㎖) 중의 옥살산 2수화물(2.2 g)의 용액을 첨가하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물(50 ㎖)에 다시 용해하였다. 수산화나트륨 수용액(15%)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(400 ㎖ x 4)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(650 ㎎, 16%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 28-2의 합성
디메틸설폭시드(6 ㎖) 중의 1-메틸-N-(2-메틸프로필)피페리딘-4-아민(441.4 ㎎, 2.59 mmol) 및 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(474 ㎎, 2.15 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(883.1 ㎎, 6.83 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물(100 ㎖ x 2) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: 실리카겔; 이동상 A: 디클로로메탄, 이동상 B: 메탄올; 농도구배: 20분 이내에 0% 메탄올 내지 8% 메탄올; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(600 ㎎, 75%의 수율)을 얻었다.
실시예 21에서 유사한 단계 2 내지 4를 따라서 화합물 28을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 28: LRMS: (ES, m/z): 515.3 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 5H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.52-1.21 (m, 5H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 29
Figure 112018088869271-pct00151
단계 1: 화합물 29-2의 합성
-78℃에서 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(1.35 g, 9.99 mmol)의 용액에 MeLi(10 ㎖, 1 M)을 한방울 씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)옥시란(1.37 g, 10.00 mmol) 및 요오드화메틸마그네슘(4 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(200 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.3 g, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 29-3의 합성
0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시시클로부탄-1-카보니트릴(750 ㎎, 3.92 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane; 2.5 g, 0.01 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 물/얼음(100 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하기 전에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 이어 여액을 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(550 ㎎, 74%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 29-4의 합성
0℃에서 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-3-옥소시클로부탄-1-카보니트릴(210 ㎎, 1.11 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플우로라이드(563 ㎎, 3.49 mmol)를 한방울 씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(160 ㎎, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 29-5의 합성
0℃에서 진한 황산(2 ㎖) 중의 3,3-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(160 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 질산칼륨(92 ㎎)을 소량씩 첨가하였다. 이어 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/30)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(150 ㎎, 72%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 29-6의 합성
1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 3,3-디플루오로-1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카복사미드(150 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.5 ㎖) 및 트리에틸아민(1.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물/얼음(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(100 ㎎, 71%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 29-7의 합성
디메틸 설폭시드(2 ㎖) 중의 3,3-디플루오로-1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(100 ㎎, 0.39 mmol, 1.00당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(76 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(60 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 이어 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물/얼음(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(60 ㎎, 42%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 29-8의 합성
디메틸 설폭시드(2 ㎖) 중의 3,3-디플루오로-1-(4-플루오로-3-니트로페닐)시클로부탄-1-카보니트릴(100 ㎎, 0.39 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(76 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(60 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물/얼음(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(60 ㎎, 42%의 수율)을 얻었다.
단계 8: 화합물 29-9의 합성
에탄올(2 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카보니트릴(40 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 수산화칼륨(10 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(1 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 프리-TLC(Pre-TLC)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(40 ㎎, 88%의 수율)을 얻었다.
단계 9: 화합물 29의 합성
테트라하이드로퓨란(4 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카복실산(40 ㎎, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(17 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(21 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(20 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프리-TLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(15.7 ㎎, 27%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 510.5 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.01 (brs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.67 (d, J = 6 Hz, 4H), 1.70-1.61 (m, 2H), 0.91 (s, 12H).
실시예 30
Figure 112018088869271-pct00152
단계 1: 화합물 30-1의 합성
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 1-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카보니트릴(500 ㎎, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민(196 ㎎, 1.94 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(254 ㎎, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/얼음(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(700 ㎎, 96%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 30의 합성
1-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-(1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐]-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아(500 g, 1.02 mol), 트리메틸실릴 아지드(1.2 g, 10.42 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플우로라이드(2.7 g, 10.33 mmol)의 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물/얼음(100 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: XBbridge Prep C18 OBD, 19 x 150 ㎚ 5 ㎛; 이동상 물(0.05%TFA) 및 ACN/MEOH(8분 이내에 15% 내지 최고 60.0%); 검출기: UV 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(132.9 ㎎, 24 %의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 534.2 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.68-1.59 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6 Hz, 12H).
실시예 31
Figure 112018088869271-pct00153
단계 1: 화합물 31-2의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로페놀(1 g, 6.37 mmol) 및 탄산칼륨(1.76 g, 12.73 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 메틸 2-브로모아세테이트(1.17 g, 7.65 mmol)을 한방울 씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어 반응액을 물(15 ㎖)을 첨가함으로써 켄징하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(800 ㎎, 55%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 31-3의 합성
디메틸 설폭시드(10 ㎖) 중의 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페녹시)아세테이트(800 ㎎, 3.49 mmol), 비스(2-메틸프로필)아민(676 ㎎, 5.23 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.35 g, 10.45 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:20-1:5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(800 ㎎, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 31-4의 합성
에틸아세테이트(10 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 메틸 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페녹시]아세테이트(800 ㎎, 2.36 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(500 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올(10 ㎖ x 3)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(400 ㎎, 55%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 31-5의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 메틸 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페녹시]아세테이트(300 ㎎, 0.97 mmol)의 용액에 트리에틸아민(147 ㎎, 1.45 mmol)을 첨가하고, 이어 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(181 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(180 ㎎, 40%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 31의 합성
테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 메틸 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페녹시]아세테이트(150 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.3 ㎖, 15% (aq.))을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 하기 조건: [컬럼: 워터스 XBridge RP18, 19*150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: ACN/물(0.05% TFA)(7분 이내에 17% 내지 43%); 유속: 20 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 황백색 고체로서 목적하는 생성물(30.7 ㎎, 21%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 450.2 [M+H]+; 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.61 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.64-1.55 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 32
Figure 112018088869271-pct00154
단계 1: 화합물 32-1의 합성
N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로페놀(10 g, 63.65 mmol) 및 탄산칼륨(17 g, 123.00 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(23 g, 127.05 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응액을 물(150 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/50)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(11 g, 67%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 32-2의 합성
디메틸설폭시드(40 ㎖) 중의 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(10 g, 38.88 mmol), 디이소프로필에틸아민(10 g, 77.38 mmol) 및 비스(2-메틸프로필)아민(7 g, 54.16 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 물(100 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(11 g, 77%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 32-3의 합성
메탄올(20 ㎖) 중의 메틸 2-[4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페녹시]-2-메틸프로파노에이트(6 g, 16.37 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(0.9 g)의 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(3.1 g, 56%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 32-4의 합성
테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 메틸 2-[3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페녹시]-2-메틸프로파노에이트(500 ㎎, 1.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민(451 ㎎, 4.46 mmol)을 첨가하고, 이어 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(346 ㎎, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/25)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(570 ㎎, 78%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 32의 합성
테트라하이드로퓨란(8 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 화합물 32-4(650 ㎎, 1.32 mmol) 및 수산화리튬(64 ㎎, 2.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 염화수소 수용액(2 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 7로 조절하였다. 이어 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프렙-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 0.05% 중탄산암모늄 함유 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 25% B 내지 85% B; 검출기: UV 254 ㎚)에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 분획을 농축하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(95.3 ㎎, 14%의 수율)을 얻었다. LRMS (ES, m/z): 478.3 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 33
Figure 112018088869271-pct00155
단계 1: 화합물 33-1의 합성
디클로로메탄(12 ㎖) 중의 피리미딘-5-아민(565 ㎎, 5.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.046 g, 8.09 mmol)의 용액에 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 디트리클로로메틸 카보네이트(601 ㎎, 2.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 화합물 32-3(500 ㎎, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민(902 ㎎, 8.91 mmol, 6.00당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응액을 메탄올을 첨가하고 이어 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 이후, 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(570 ㎎, 84%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 33의 합성
테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 화합물 33-1(500 ㎎, 1.09 mmol) 및 수산화리튬(53 ㎎, 2.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화수소 수용액(2 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 7로 조절하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프렙-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 0.05% NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유속: 25 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 25% B 내지 85% B; 검출기: UV 254 ㎚)에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 분획을 농축하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(122.9 ㎎, 25%의 수율)을 얻었다. LRMS (ES, m/z): 444.4 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.92 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 34
Figure 112018088869271-pct00156
단계 1: 화합물 34-1의 합성
디클로로메탄(12 ㎖) 중의 3-메틸-1,2-옥사졸-5-아민(583 ㎎, 5.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.04 g, 8.08 mmol)의 용액에 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 디트리클로로메틸 카보네이트(601 ㎎, 2.03 mmol)의 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 화합물 32-3(500 ㎎, 1.49 mmol)의 용액 및 트리에틸아민(902 ㎎, 8.91 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/20)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(580 ㎎, 85%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 34의 합성
테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 화합물 34-1(500 ㎎, 1.09 mmol) 및 수산화리튬(52 ㎎, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화수소 수용액(2 N)을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 7로 조절하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프렙-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 0.05% 중탄산암모늄 함유 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 25 ㎖/분; 농도구배: 8분 이내에 25% B 내지 85% B; 검출기: UV 254 ㎚)에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 분획을 농축하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(58.8 ㎎, 12%의 수율)을 얻었다. LRMS (ES, m/z): 447.3 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.23 (s, br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 12H).
실시예 35
Figure 112018088869271-pct00157
단계 1: 화합물 35-1의 합성
디메틸 설폭시드(10 ㎖) 중의 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(500 ㎎, 1.95 mmol), N-이소부틸시클로헥산아민(450 ㎎, 2.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(750 ㎎, 5.85 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물(60 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/8)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(250 ㎎, 33%의 수율)을 얻었다.
실시예 32에서 유사한 단계 3 내지 5를 따라서 화합물 35를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 35: LCMS (ES, m/z): 504.4 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.83-2.62 (m, 3H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 8 H), 1.23-1.11 (m, 5H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 36
Figure 112018088869271-pct00158
단계 1: 화합물 36-1의 합성
불활성 질소 분위기하에 퍼징되고 유지된 50 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 설푸로클로라이드산(sulfurochloridic acid; 19.6 g, 168.21 mmol)을 넣었다. 이러한 단계 이후에 65℃에서 5분 동안 교반하면서, 1-플루오로-2-니트로벤젠(10 g, 70.87 mmol)을 한방울 씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 50 ㎖의 물/얼음에 부었다. 혼합물을 3 x 50 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 100 ㎖의 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 이어 2 x 100 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(9 g, 53%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 36-2의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 톨루엔(90 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(9 g, 37.56 mmol)의 용액을 넣었다. 이러한 단계 이후에 60분 이내에 수개의 배치 형태로 PPh3(29.5 g, 112.47 mmol)을 첨가하였다(발열성). 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서, 여기에 물(50 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 x 100 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 200 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 목적하는 생성물(4 g, 61%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 36-3의 합성
불활성 질소 분위기하에 퍼징되고 유지된 100 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠-1-티올(4 g, 23.10 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(4.24 g, 27.72 mmol)의 용액을 넣었다. 이러한 단계 이후에 0℃에서 10분 이내로 교반하면서 DIEA(5.97 g, 46.19 mmol)를 한방울 씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 용액을 50 ㎖의 H2O로 희석하였다. 반응액을 3 x 50 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 목적하는 생성물(4 g, 71%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 36-4의 합성
불활성 질소 분위기하에 퍼징되고 유지된 100 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 DMSO(40 ㎖) 중의 메틸 2-[(4-플루오로-3-니트로페닐)설파닐]아세테이트(4 g, 16.31 mmol), 비스(2-메틸프로필)아민(3.16 g, 24.45 mmol, 1.5당량) 및 DIEA(4.2 g, 32.50 mmol, 2.0당량)의 용액을 넣었다. 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 용액을 40 ㎖의 H2O로 희석하고, 3 x 50 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 목적하는 생성물(3.1 g, 54%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 36-5의 합성
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸아세테이트(30 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중의 메틸 2-([4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐]설파닐)아세테이트(3 g, 8.46 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(100 ㎎)의 용액을 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소(벌룬) 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(2 g, 73%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 36-6의 합성
100 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 메틸 2-([3-아미노-4-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]설파닐)아세테이트(2 g, 6.16 mmol), 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(1.15 g, 7.41 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 g, 12.35 mmol)의 용액을 넣었다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 목적하는 생성물(1.5 g, 51%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 36의 합성
에탄올(3 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 메틸 2-([4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]설파닐)아세테이트(250 ㎎, 0.52 mmol)의 용액에 수산화나트륨(15% (aq.))(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화수소(1 N)를 사용하여 용액의 pH 값을 pH 6으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: 워터스 XBridge RP18, 19*150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: ACN/물(0.05% NH3H2O)(6.5분 이내에 15% 내지 40%); 유속: 20 ㎖/분; 검출기: 254 ㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 이로 인해 백색 고체로서 목적하는 생성물(60 ㎎, 25%의 수율)이 생성되었다. LCMS (ES, m/z): 466 [M+H]+. HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 37
Figure 112018088869271-pct00159
단계 1: 화합물 37-1의 합성
디메틸설폭시드(50 ㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(5 g, 22.73 mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)아민(3.53 g, 27.31 mmol)을 첨가하고, 이어 N,N-디이소프로필에틸아민(3.53 g, 27.36 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(200 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(7 g, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 37-2의 합성
디옥산(100 ㎖) 중의 4-브로모-N,N-비스(2-메틸프로필)-2-니트로알라닌(7 g, 21.26 mmol), 페닐메탄티올(3.125 g, 25.16 mmol), Pd2(dba)3CHCl3(2.2 g, 2.13 mmol), XantPhos(1.23 g, 2.12 mmol) 및 트리에틸아민(4.31 g, 42.67 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/15 내지 1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(4 g, 51%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 37-3의 합성
에탄올(20 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 4-(벤질설파닐)-N,N-비스(2-메틸프로필)-2-니트로알라닌(1 g, 2.68 mmol)의 용액에 철(750 ㎎, 13.43 mmol)을 첨가하고, 이어 염화암모늄(710 ㎎, 13.40 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10 내지 1/3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(340 ㎎, 37%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 37-4의 합성
테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 4-(벤질설파닐)-1-N,1-N-비스(2-메틸프로필)벤젠-1,2-디아민(200 ㎎, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민(71 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(109 ㎎, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(15 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(150 ㎎, 52%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 37-5의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중의 3-[5-(벤질설파닐)-2-[비스(2-메틸프로필)아미노]페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(150 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 염화알루미늄(398 ㎎, 2.98 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이어 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(15 ㎖ x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(70 ㎎, 57%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 37-6의 합성
디메틸설폭시드(1 ㎖) 중의 3-[2-[비스(2-메틸프로필)아미노]-5-설파닐페닐]-1-(2,4-디플루오로페닐)우레아(70 ㎎, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(33.5 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(36.7 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(5 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5 내지 1/3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(60 ㎎, 67%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 37의 합성
테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중의 에틸 2-([4-[비스(2-메틸프로필)아미노]-3-[[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]아미노]페닐]설파닐)-2-메틸프로파노에이트(60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(6.9 ㎎, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래시-프렙-HPLC[컬럼: 워터스 X-bridge C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 물(0.05% NH4HCO3), 이동상 B: CAN; 농도구배: 10분 이내에 50% ACN 내지 90% CAN; 검출기: UV 254 ㎚]에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(12 ㎎, 21%의 수율)을 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 494.2 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 2.74 (d, J = 14.1 Hz, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 38
Figure 112018088869271-pct00160
단계 1: 화합물 38-1의 합성
테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 4-(벤질티오)-N1,N1-디이소부틸벤젠-1,2-디아민(600 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 5-이소시아네이토피리미딘(862 ㎎, 7.12 mmol)을 첨가하고, 이어 트리에틸아민(930 ㎎, 9.19 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(2/3)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(600 ㎎, 74%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 5 내지 7을 따라서 화합물 38을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 38: LCMS (ES, m/z): 460.2 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 2.75(d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 39
Figure 112018088869271-pct00161
단계 1: 화합물 39-1의 합성
테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 4-(벤질티오)-N1,N1-디이소부틸벤젠-1,2-디아민(175 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 5-이소시아네이토-3-메틸이소옥사졸(253 ㎎, 2.04 mmol)을 첨가하고, 이어 트리에틸아민(310 ㎎, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 45℃에서 12시간 동안 교반한 후, 75℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물/얼음(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(20 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(100 ㎎, 42%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 5 내지 7을 따라서 화합물 39를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 39: LCMS (ES, m/z): 463.6 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, CH3OD, ppm): δ 8.15 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 2.73 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 40
Figure 112018088869271-pct00162
단계 1: 화합물 40-1의 합성
50 ㎖의 밀봉 튜브 내에 시클로헥산아민(2 g, 20.17 mmol), 2,2-디메틸옥시란(1.45 g, 20.11 mmol) 및 에탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 석유 에테르(20 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 용리액으로서 메탄올 및 디클로로메탄(1:10)을 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(2.4 g, 69%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 40-2의 합성
디메틸설폭시드(10 ㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.45 g, 6.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.70 g, 13.15 mmol)의 용액에 화합물 41-1(1.35 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.42 g, 58%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 40을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 40: LRMS (ES, m/z) 536.4 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, MeOD, ppm) 8.14 (s, 1H), 8.14-7.93 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 7.07-6.92 (m, 2H), 4.62 (br, 1H), 3.14 (br, 2H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.36-1.03 (m, 5H), 1.00 (s, 6H).
실시예 41
Figure 112018088869271-pct00163
단계 1: 화합물 41-1의 합성
디메틸 설폭시드(20 ㎖) 중의 N-이소부틸시클로헥산아민(1.0 g, 6.45 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.42 g, 6.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.66 g, 12.9 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 물(60 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.34 g, 59 %의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 41을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 41: LCMS (ES, m/z): 520.4 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.72 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 8 H), 1.21-0.98 (m, 4H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 42
Figure 112018088869271-pct00164
단계 1: 화합물 42-1의 합성
DMSO(2 ㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(6.1 g, 27.73 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(7.2 g, 55.81 mmol)을 첨가하고, 이어 N-에틸옥산-4-아민(2.4 g, 18.58 mmol)을 첨가하였다. 140℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(60 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(60 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(60 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르(1/40)를 사용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-에틸옥산-4-아민(5.5 g, 60%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 42를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 42: LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 494.4. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.43 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 3H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.45-1.22 (m, 8H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 43
Figure 112018088869271-pct00165
단계 1: 화합물 43-1의 합성
실온에서 테트라하이드로퓨란(60 ㎖) 중의 옥산-4-온(7.5 g, 75 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-1-아민(4.96 g, 68 mmol)을 첨가하고, 이어 아세트산(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3(28.83 g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 물(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(60 ㎖ x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(60 x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 N-(2-메틸프로필)옥산-4-아민(6.2 g, crude)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 43을 합성하였다.
본 실시예의 화합물 43: LC-MS (ES, m/z): 522.4 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3-d6, ppm) δ 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.91 (t, 2H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 12H), 0.70 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 44
Figure 112018088869271-pct00166
단계 1: 화합물 44-1의 합성
디클로로메탄(130 ㎖) 중의 2-메틸프로판-1-아민(5.76 g, 78.76 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-온(9.80 g, 86.60 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(50.1 g, 236.39 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 이어 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물의 pH 값을 9로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(500 ㎖ x 4)으로 추출하였다. 유기상을 염수(1000 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(6 g, 45%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 44-2의 합성
디메틸설폭시드(20 ㎖) 중의 1-메틸-N-(2-메틸프로필)피페리딘-4-아민(1.98 g, 11.64 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.7 g, 7.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.01 g, 23.30 mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(500 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: 실리카겔; 이동상 A: 석유 에테르, 이동상 B: 에틸아세테이트; 농도구배: 25분 이내에 0% 에틸아세테이트 내지 100% 에틸아세테이트; 검출기: UV 254㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.2 g, 42%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 44를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 44: LCMS (ES, m/z): 535.4 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 7 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 45
Figure 112018088869271-pct00167
단계 1: 화합물 45-1의 합성
디클로로메탄(75 ㎖) 중의 시클로헥사논(7.8 g, 79.48 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민(5 g, 66.57 mmol)의 용액에 아세트산(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(16.7 g, 265.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액(50 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하고, 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/4 내지 100/1)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(6 g, 57%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 45-2의 합성
디메틸설폭시드(30 ㎖) 중의 N-(2-메톡시에틸)시클로헥산아민(5 g, 31.80 mmol) 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(8.4 g, 38.18 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(6.2g, 47.97mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(200 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 물(100 ㎖ x 2) 및 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: C18 실리카겔; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: ACN, 농도구배: 55% CAN 내지 100% ACN; 검출기: UV 254 ㎚]으로 플래시-프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(8 g, 70%의 수율)을 얻었다.
실시예 37에서 유사한 단계 2 내지 7을 따라서 화합물 45를 합성하였다.
본 실시예의 화합물 45: LCMS (ES, m/z): 522.2 [M+H]+. 1HNMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 9.40 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.20-0.90 (m, 5H).
실시예 46
Figure 112018088869271-pct00168
단계 1: 화합물 46-1의 합성
디메틸설폭시드(30 ㎖) 중의 N-(2-메틸프로필)티안-4-아민(3.1 g, 17.89 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3.94 g, 17.91 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.62 g, 35.75 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 물(80 ㎖) 및 염수(80 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/10)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(1.5 g, 22%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 46-2의 합성
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(2-메틸프로필)티안-4-아민(1.5 g, 4.02 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(2.1 g, 12.17 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하였다. 반응액을 포화 아황산수소나트륨 용액(30 ㎖), 물(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(0.6 g, 37%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 46-3의 합성
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 46-2(200 ㎎, 0.49 mmol), 페닐메탄티올(68 ㎎, 0.55 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3(26 ㎎, 0.03 mmol), XantPhos(30 ㎎, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민(76 ㎎)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 에틸아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(150 ㎎, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 46-4의 합성
아세트산(5 ㎖) 중의 화합물 46-3(150 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 철(187 ㎎, 3.35 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여액을 포화 탄산나트륨 용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(130 ㎎, 93%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 46-5의 합성
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중의 화합물 46-4(130 ㎎, 0.31 mmol), 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(73 ㎎, 0.47 mmol) 및 트리에틸아민(95 ㎎, 0.94 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/2)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(120 ㎎, 67%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 46-6의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중의 화합물 46-5(120 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 AlCl3(240 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(80 ㎎, 79%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 46-7의 합성
디메틸설폭시드(3 ㎖) 중의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(51 ㎎, 0.26 mmol), 화합물 46-6(80 ㎎, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44 ㎎, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1/5)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(70 ㎎, 71%의 수율)을 얻었다.
단계 8: 화합물 46의 합성
에탄올(1.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 화합물 46-7(70 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 LiOH(160 ㎎, 6.68 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 하기 조건[컬럼: X Bridge Shield RP18 OBD, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 물(10 mmol/ℓ NH4HCO3), 이동상 B: CAN; 농도구배: 8분 이내에 15% ACN 내지 40%; 검출기: UV 254㎚]으로 프렙-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(27.6㎎, 41%의 수율)을 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 570.2 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): ppm δ 9.48 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 7 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 47
Figure 112018088869271-pct00169
단계 1: 화합물 47-1의 합성
실온에서 클로로포름(12 ㎖) 중의 화합물 9-3(346 ㎎, 1 mmol)의 용액에 탄산칼륨(552 ㎎, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후, 클로로포름 (8 ㎖) 중의 티오포스겐(230 ㎎, 2 mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 제조용 TLC 플레이트(석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)에 의해 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(180 ㎎, 46%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 47-2의 합성
아세토니트릴(10 ㎖) 중의 화합물 47-1(194 ㎎, 0.5 mmol), 및 1,2-디아미노벤젠(54 ㎎, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(129 ㎎, 1 mmol) 및 HATU(285 ㎎, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(아세토니트릴/0.05% TFA. = 10% 내지 95%)에 의해 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(110 ㎎, 47%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 47의 합성
테트라하이드로퓨란/메탄올(1.4 ㎖, 부피/부피 = 1/1) 중의 화합물 47-2(110 ㎎, 0.24 mmol) 및 수산화리튬(0.7 ㎖, 0.7 mmol, 1 M 수용액(aq.))의 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조절하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(아세토니트릴/0.02% 수산화암모늄 수용액 = 10% 내지 95%)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(11.73 ㎎, 11%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 12.15-12.08 (m, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.97-6.87 (m 3H), 2.59-2.48 (m, 6H), 1.78-1.56 (m, 8H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
실시예 48
Figure 112018088869271-pct00170
단계 1: 화합물 48-1의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중의 화합물 9-3(121 ㎎, 0.35 mmol), 아이오도벤젠(143 ㎎, 0.7 mmol), Pd2(dba)3(16 ㎎, 0.018 mmol), PCy3(10 ㎎, 0.035 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(50 ㎎, 0.5 mmol)의 용액을 마이크로파(microwave) 조건 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 반응액을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 프리-TLC(석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(53 ㎎, 36%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 48의 합성
테트라하이드로퓨란/메탄올(1 ㎖, 부피/부피 = 1/1) 중의 화합물 48-1(53 ㎎, 0.125 mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬(0.5 ㎖, 0.5 mmol, 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조절하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 프리-TLC(석유 에테르/에틸아세테이트 = 7/1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(40 ㎎, 78%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.87-6.84 (m 2H), 2.58-2.53 (m, 6H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
실시예 49
Figure 112018088869271-pct00171
단계 1: 화합물 49-1의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중의 화합물 9-3(277 ㎎, 0.8 mmol), 2-브로모피리미딘(254 ㎎, 1.6 mmol), Pd2(dba)3(37 ㎎, 0.04 mmol), PCy3(22 ㎎, 0.08 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(115 ㎎, 1.2 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 반응액을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 제조용 TLC 플레이트(석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 2: 화합물 49의 합성
테트라하이드로퓨란/메탄올(4.8 ㎖, 부피/부피 = 1/1) 중의 화합물 49-1(40 ㎎, 0.8 mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬(2.4 ㎖, 2.4 mmol, 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 1 N HCl을 이용하여 용액의 pH를 6으로 조절하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(8.92 ㎎, 19%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 411.2 [M+H]+. HNMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 6H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
실시예 50
Figure 112018088869271-pct00172
단계 1: 화합물 50-1의 합성
메탄올(4 ㎖) 중의 화합물 25-2(500 ㎎, 1.4 mmol)의 용액에 0℃에서 황산(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸아세테이트 = 4/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(130 ㎎, 23%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 50-2의 합성
메탄올(5 ㎖) 중의 화합물 50-1(80 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(40 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물(50 ㎎, 69%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 50-3의 합성
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 화합물 50-2(50 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민(43 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 이어 염화이소부티릴(30 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 프리-TLC(석유 에테르/에틸아세테이트 = 4/1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(30 ㎎, 50%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 50의 합성
메탄올(1 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 중의 화합물 50-3(30 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 수산화리튬 용액(1 ㎖, 1N)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산(1N)으로 산성화한 후, 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 프리-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체(10 ㎎, 34%의 수율)로서 목적하는 생성물을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 417.2 [M+H]+. HNMR (400 MHz,DMSO-d6, ppm): δ 8.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 2H),1.88-1.86 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 51
Figure 112018088869271-pct00173
단계 1: 화합물 78-1의 합성
1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 중의 화합물 50-2(105 ㎎, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 시클로펜타논(90 ㎎, 1.07 mmol) 및 트리플루오로아세트산(90 ㎎, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(150 ㎎, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액(20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 프리-TLC(용리액; 석유 에테르:에틸아세테이트 = 4:1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(50 ㎎, 40%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 78의 합성
테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 및 메틸알코올(1.5 ㎖) 중의 화합물 78-1(50 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 수산화리튬(1 M, 1.5 ㎖, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 염산(1 N)을 이용하여 반응액을 pH 4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 목적하는 생성물(22 ㎎, 44%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 415.3 [M+H]+. 1HNMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 3.91(d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.26-3.21(m, 1H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H),2.78-2.71 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.86-1.37 (m, 12H), 0.82(dd, J1 = 24.8Hz, J2=6.4 Hz, 6H).
실시예 52
Figure 112018088869271-pct00174
단계 1: 화합물 83-1의 합성
0℃에서 디메틸포름아미드(120 ㎖) 중의 2-클로로-5-피리딘아세토니트릴(14.3 g, 94 mmol)의 용액에 수소화나트륨(8.6 g, 216 mmol, 오일 중 60%)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 1,3-디브로모프로판(20 g, 98.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)에 의해 켄칭하였다. 에틸아세테이트(200 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유 에테르 대 석유 에테르/에틸아세테이트 = 3/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(9.4 g, 52%의 수율)을 얻었다.
단계 2: 화합물 83-2의 합성
실온에서 물/메탄올(6 ㎖, 부피/부피 = 1/2) 중의 수산화칼륨(840 ㎎, 15 mmol)의 용액에 메톡시드나트륨(3.6 g, 20 mmol, 메탄올 중의 30%) 및 화합물 83-1(960 ㎎, 5 mmol)을 첨가하였다. 이어 반응액을 48시간 동안 100℃까지 가열하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 약 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(50 ㎖ x 4)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물(950 ㎎, 92%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 화합물 83-3의 합성
0℃에서 진한 황산(concentrated sulfuric acid, 2 ㎖) 중의 화합물 83-2(350 ㎎, 1.7 mmol)의 용액에 진한 질산(1㎖)을 한방울씩 첨가하였다. 반응액을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 0℃에서 50% 수산화나트륨을 사용하여 혼합물의 pH 값을 4로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(MeCN/0.05% TFA 수용액 = 5% 내지 95%)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(180 ㎎, 42%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 화합물 83-4의 합성
0℃에서 염화티오닐(3 ㎖) 중의 화합물 83-3(504 ㎎, 2 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드(292 ㎎, 4 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 반응액을 16시간 동안 80℃까지 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해한 후, 0℃에서 메탄올(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC(MeCN/0.05% TFA 수용액 = 5% 내지 95%)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(400 ㎎, 74%의 수율)을 얻었다.
단계 5: 화합물 83-5의 합성
N-메틸-2-피롤리돈(2 ㎖) 중의 화합물 83-4(135 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(97 ㎎, 0.75 mmol) 및 디이소부틸아민(97 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC(MeCN/0.05% TFA 수용액 = 5% 내지 95%)에 의해 혼합물을 직접 정제하여 목적하는 생성물(168 ㎎, 93%의 수율)을 얻었다.
단계 6: 화합물 83-6의 합성
메탄올(10 ㎖) 중의 화합물 83-5(554 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 탄소 담지 10% 팔라듐(110 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유 에테르 대 석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(400 ㎎, 80%의 수율)을 얻었다.
단계 7: 화합물 83-7의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 화합물 83-6(80 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민(50 ㎎, 0.48 mmol) 및 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠(75 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 프리-TLC(석유 에테르/에틸아세테이트 = 6/1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 ㎎, 68%의 수율)을 얻었다.
단계 8: 화합물 83의 합성
메탄올(2 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 중의 화합물 83-7(80 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 수산화리튬 용액(2 ㎖, 1 M, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산(1 N)으로 산성화하고, 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 프리-TLC(용리액; 석유 에테르:에틸아세테이트 = 1:1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물(65.2 ㎎, 백색 고체, 86%의 수율)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 475.3 [M+H]+. HNMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.41 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 2.96 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.38-2.31(m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H),1.80-1.75 (m, 1H), 1.73-1.66(m, 2H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
실시예 53
Figure 112018088869271-pct00175
단계 1: 화합물 120-1의 합성
디메틸설폭시드(30 ㎖) 중의 화합물 83-4(1.7 g, 6.3 mmol)의 용액에 N-에틸옥산-4-아민(1.6 g, 12.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유 에테르 대 석유 에테르/에틸아세테이트 = 4/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 목적하는 생성물(1.6 g, 69%의 수율)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 120-2의 합성
메탄올(50 ㎖) 중의 화합물 120-1(1.6 g, 4.4 mmol)의 용액에 탄소 담지 10% 팔라듐(320 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유 에테르 대 석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 연회색 오일로서 목적하는 생성물(950 ㎎, 65%의 수율)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 120-3의 합성
메틸벤젠(4 ㎖) 중의 화합물 120-2(80 ㎎, 0.24 mmol), 1-클로로-4-아이오도벤젠(114 ㎎, 0.48 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(46 ㎎, 0.48 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11 ㎎, 0.012 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(11 ㎎, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 N2 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 제조용 TLC(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)에 의해 조 생성물을 정제하여 황색 겔로서 목적하는 생성물(45 ㎎, 42%의 수율)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 120의 합성
테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 및 메틸알코올(1.5 ㎖) 중의 화합물 120-3(45 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물에 수산화리튬(1 M, 1.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염산(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하고, 에틸아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 제조용 TLC(용리액: 디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)에 의해 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(32 ㎎, 73%의 수율)을 얻었다.
실시예 54: HeLa 세포에서 키뉴레닌 생산의 억제
HeLa 세포(인간 자궁경부암에서 유래됨)에서 키뉴레닌의 생산 억제에 미치는 본원에 기재된 화합물의 영향을 결정하였다. 예시적 결과를 표 2에 나타내었다. HeLa 세포를 2 mM L-글루타민 및 10% 소태아 혈청(FBS, GIBCO에서 구입)을 포함한 RPMI 1640/페놀 레드 프리 배지(GIBCO에서 구입)에 웰 당 5 x 103개의 밀도로 96-웰 배양 플레이트 내로 시딩하여, 37℃ 배양기에서 5% CO2 하에 밤새 성장시켰다. 24시간 후, 인간 IFN-γ(GIBCO에서 구입)(최종 농도: 50 ng/㎖) 및 시험 화합물 용액(연속적으로 다른 웰에 희석됨)을 각 웰 당 200 ㎕의 최종 부피로 각 웰에 첨가하였다. 화합물과 함께 배양 48시간 후, 140 ㎕의 상층액을 각 웰로부터 취하여 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 10 ㎕의 6.1 N 트리클로로아세트산을 각 웰에 첨가하고, 혼합하여 50℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어 반응 혼합물을 10분 동안 2,500 rpm에서 원심 분리하고, 각 웰 당 100 ㎕의 상층액을 다른 96-웰 플레이트로 옮겨 아세트산 중의 2%(중량/부피) p-디메틸아미노벤즈알데히드와 혼합하였다. 키뉴레닌에서 유래된 황색을 SPECTRAmax i3 판독기를 이용하여 480㎚에서 측정하였다. 각 화합물의 농축을 3회 수행하였고, 화합물의 IC50 값은 그래프패드 프리즘 5.0(Graphpad Prism 5.0)을 사용하는 비선형 회귀법(nonlinear regression)을 이용하여 계산하였다.
INCB-24360과 같은 다른 IDO 억제제와 비교하여, 본원에 기재된 대표 화합물, 대조군 1 및 2의 억제 활성을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
대표 화합물의 억제 활성
Figure 112018088869271-pct00176
Figure 112018088869271-pct00177
Figure 112018088869271-pct00178
*: 대조군 1: 3-(3-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산. 국제공개공보 WO2014/150646의 실시예 30을 참조.
**: 대조군 2: (1R,2S)-2-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(3-메틸이소옥사졸-5-일)우레이도)페닐)시클로프로판카복실산. 국제공개공보 WO2014/150677의 실시예 30을 참조.
실시예 55: SKOV -3 세포에서 키뉴레닌의 생산 억제
SKOV-3 세포(인간 난소암에서 유래됨)에서 키뉴레닌의 생산 억제에 미치는 본원에 기재된 화합물의 영향을 실시예 A에 기재된 바와 같은 유사한 실험 절차를 이용하여 결정하였다. 예시적인 결과를 도 1에 나타내었다.
10% FBS가 포함된 DMEM 배지에서 SKOV-3 세포를 성장시켰다는 것을 제외하고는 실시예 A에서와 유사하게 검정을 실시하였다. 도 1은 INCB-24360 및 화합물 9에 대한 IC50이 각각 10.2 nM 및 7.4 nM에서 결정되었음을 보여준다. 화합물 9의 구조를 하기에 나타내었다:
Figure 112018088869271-pct00179
실시예 56: 마우스에서 LPS 유도성 혈장 키뉴레닌의 억제
마우스에서 지질 다당류(LPS)-유도성 혈장 키뉴레닌의 억제에 미치는 본원에 기재된 화합물의 영향을 결정하였다. 예시적 결과를 도 2에 나타내었다. 암컷 Balb/c 마우스(약 20g; 바이탈 리버 래보라토리 애니멀 컴퍼니 리미티드(Vital River Laboratory Animal Co., Ltd.)로부터 입수)를 복강 내 주사를 통해 비히클 대조군(식염수) 또는 5 ㎎/㎏의 LPS로 처리한 후, LPS 주사 5분 이내에 화합물 9를 30 mpk의 경구 투여량으로 처리하였다. LPS 또는 LPS + 화합물 9에 의한 처리 후 12시간 및 24시간 시점에서 안와후부 천자(retro-orbital puncture)(최대량의 채혈(terminal bleeding))를 통해 혈액 샘플(500 ㎕)을 K2EDTA 튜브에 수집하였다. 비히클 대조 그룹의 경우, 투여 후 24시간 시점에서 혈장 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 수집 후 얼음 상에 놓고, 수집 직후 4℃(2000 g, 5분)에서 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 키뉴레닌 레벨은 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 각각의 그룹은 3마리의 마우스를 포함하며, 평균 혈장 키뉴레닌 레벨은 도 2에 플롯팅되어 있다. 도 2는 기준치(baseline)(비히클 대조 그룹)와 비교하여 LPS 유도성 마우스 혈장 키뉴레닌 레벨을 나타내며, IDO 억제제인 화합물 9와 LPS의 동시 처리는 LPS 단독 처리와 비교하여 12시간 및 24시간 시점에서 각각 72%의 감소 및 85%의 감소로 혈장 키뉴레닌을 기준치 이하의 레벨로 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 57: 인간 간세포 제거율 연구
본원에 기재된 화합물의 시험관 내 인간 간세포 제거율을 Bioremediation IVT(뉴욕주 웨스트버리 소재; 카탈로그 번호: X008001, 제품 번호: TQJ)로부터 구입한 풀링(pooling)된 인간 간세포를 이용하여 연구하였다. 제조사의 설명서에 따라 검정을 수행하였다. 간단하게는, 시험 화합물 및 양성 대조군(베라파밀(Verapamil))의 10 mM 스톡(stock) 용액을 100% DMSO에 제조하였다. 연구에 사용된 해동 배지(50 ㎖)는 31 ㎖의 윌리엄 E(Williams E) 배지(GIBCO 카탈로그 번호: 12551-032); 15 ㎖의 등장성 퍼콜(isotonic percoll; GE Healthcare 카탈로그 번호: 17-0891-09); 500 ㎕의 100XGlutaMax(GIBCO 카탈로그 번호: 35050); 750 ㎕의 HEPES(GIBCO 카탈로그 번호: 15630-080); 2.5㎖의 FBS(Corning 카탈로그 번호: 35-076-CVR); 50 ㎕의 인간 인슐린(GIBCO 카탈로그 번호: 12585-014) 및 5 ㎕의 덱사메사손(dexamethasone; NICPBP)으로 이루어져 있다. 배양 배지는 1xGlutaMax가 포함된 윌리엄 E 배지로 만들었다. 해동 배지 및 배양 배지(무혈청) 둘 모두를 사용하기 전에 37℃ 수조에 적어도 15분 동안 넣어 두었다. 198 ㎕의 50% 아세토니트릴/50% 물과 2 ㎕의 10 mM 스톡 용액을 조합하여 화합물 스톡 용액을 100 μM로 희석하였다. 검정에서는 베라파밀을 양성 대조군으로 사용하였다. 냉동 보관(cryopreservation)된 간세포의 바이알을 저장소로부터 꺼내 37℃ 수조에서 부드럽게 흔들어 해동시켰다. 바이알의 내용물을 50 ㎖ 해동 배지 코니컬 튜브에 부었다. 바이알을 실온에서 100 g로 10분 동안 원심 분리하였다. 해동 배지를 빨아내고, 간세포를 무혈청 배양 배지로 다시 현탁하여 약 1.5 x 106개의 세포/㎖를 수득하였다. 간세포의 생존력 및 밀도를 트리판 블루 배제법(trypan blue exclusion)을 이용하여 계수한 후, 세포를 무혈청 배양 배지로 0.5 x 106개의 생존 세포/㎖의 작업 세포 밀도로 희석하였다. 이어 기질 턴오버(substrate turnover)가 거의 관측되지 않도록, 효소 활성을 제거하기 위해 간세포 일부를 0.5 x 106개의 생존 세포/㎖로 음성 대조군으로서 플레이트에 첨가하기 전에 5분 동안 가열하였다. 가열된 간세포를 음성 대조군 샘플을 제조하기 위해 사용하였다. 198 ㎕의 간세포 분취액을 96-웰 미코팅 플레이트의 각 웰에 분주하였다. 플레이트를 대략 10분 동안 500 rpm으로 회전 교반기(orbital shaker) 상의 배양기에 놓아두었다. 100 μM 시험 화합물 또는 양성 대조군의 2 ㎕ 분취액을 미코팅 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 이러한 검정을 2회 수행하였다. 플레이트를 지정된 시간 동안 500 rpm으로 회전 교반기 상의 배양기에서 배양하였다. 25 ㎕의 내용물을 옮기고, IS(200 nM 이미프라민(imipramine), 200 nM 라베탈롤(labetalol) 및 200 nM 디크로페낙(diclofenac))을 포함한 6배의 부피(150 ㎕)의 차가운 아세토니트릴과 혼합하여 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분의 시점에서 반응을 종료하였다. 샘플을 3,220 g에서 25분 동안 원심 분리하고, 150 ㎕의 상층액 분취액을 LC-MS/MS 분석용으로 사용하였다. 데이터 분석을 위해, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 모든 계산을 수행하였다. 피크 면적(peak area)을 추출 이온 크로마토그램(extracted ion chromatogram)으로부터 결정하였다. 모 화합물(parent compound)의 시험관 내 반감기(t1/2)를 모체 소멸율(parent disappearance)(%) 대 시간 곡선의 회귀 분석에 의해 결정하였다. 시험관 내 반감기(시험관 내 t1/2)는 기울기 값으로부터 결정되었다: 시험관 내 t1/2 = 0.693/k. 시험관 내 t1/2(단위: 분)의 스케일업(scale-up) 비결합 고유 제거율(스케일업 비결합 CLint; 단위: ㎖/분/kg)로의 변환은 하기 방정식(2회 측정치의 평균)을 이용하여 이루어졌다: 스케일업 비결합 CLint = kV/N x 스케일링 인자(여기서, V는 배양 부피(0.5 ㎖)이고; N은 웰 당 간세포의 개수(0.25 x 106개의 세포)임). 인간 간세포를 이용한 생체 내 고유 제거율 예측을 위한 스케일링 인자는 다음과 같이 열거되어 있다: 간 중량(간(g)/체중(㎏)): 25.7; 간세포 농도(간 1g 당 106개의 세포): 99; 스케일링 인자: 2544.3.
[표 3]
예시적 화합물의 인간 간세포 제거율
Figure 112018088869271-pct00180
*: 대조군 1: 3-(3-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산. 국제공개공보 제WO2014/150646호의 실시예 30을 참고.
실시예 58: 인간 전혈 검정에서 IDO의 억제
약 50 내지 80 ㎖의 인간 혈액을 각각의 건강한 기증자로부터 소듐 헤파린(sodium heparin)이 함유된 튜브에 수집하였다. 인간 혈액을 함유하는 튜브를 사용할 준비가 될 때까지 회전자(rotator) 상에 놓아두었다. 검정을 위해 하기 용액을 제조하였다: RPMI 배지(10 mM HEPES 함유) 내 1,000 ng/㎖의 10X LPS(Sigma #L2630) 용액, RPMI 배지(10 mM HEPES 함유) 내 10X INF-감마(R&D Systems #CA31639) 용액, 100% DMSO 중 75X 화합물/억제제 용액. 전량의 인간 혈액을 튜브에서 리저버(reservoir) 디쉬 내에 붓고, 약 120 ㎕의 혈액을 접시로부터 96-웰 플레이트(폴리프로필렌 U-바닥 투명 플레이트)의 각 웰로 옮겼다. 이어 15 ㎕의 각각의 10X LPS 및 10X INF-감마 및 2 ㎕의 75X 화합물 용액을 각 웰에 첨가하였다. 96-웰 플레이트를 부드럽게 회전시켜 용액을 혼합한 후, 통기성 막(breathable membrane)으로 덮었다. 플레이트를 세포 배양기(5% CO2 하의 37℃)로 옮겼다. 18시간의 배양 이후, 혈액 세포로부터 혈장을 분리하기 위해 플레이트를 중단 없이 1,800 rpm으로 10분 동안 회전시켰다. 60 ㎕의 혈장을 각 웰로부터 세포의 파괴 없이 부드럽게 제거하였다. 혈장 중의 키뉴레닌 및 트립토판을 LC-MS 방법으로 분석하였다.
도 3의 패널 A는 각각의 화합물의 농도의 함수로서 화합물 84 및 화합물 INCB-24360 각각에 의한 키뉴레닌/트립토판의 억제 비율(%)을 나타낸다. 도 3의 패널 B는 각각의 화합물의 농도의 함수로서 화합물 84 및 화합물 INCB-24360 각각에 의한 키뉴레닌의 억제율(%)을 나타낸다.
실시예 59: T 세포 및 HeLa 세포 공배양 검정
HeLa 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 포함된 100 ㎕의 세포 성장 배지인 DMEM 중의 각 웰 당 5,000개의 세포), 5% CO2 하에 37℃에서 배양하였다. 밤새 배양한 후, 200 ㎕의 INF-감마(성장 배지 중의 50 ng/㎖)를 플레이트에 첨가하고, 추가의 48시간 동안 다시 배양기로 되돌려놓았다. SepMateTM-50 원심 분리 튜브를 이용하여 제조사의 설명서(Stemcell)에 따라 인간 기증자로부터 PBMC를 단리하였다. 이어 EasySep 인간 T 세포 단리 키트(Stemcell)를 이용하여 CD3 T 세포를 PBMC로부터 단리하였다. 96-웰 플레이트를 200 ㎕의 공배양 배지(RPMI-1640+ 10% FBS + 1% 페니실린/스트렙토마이신)로 2회 세척하였다. 고용량 항-CD3/CD28 비드(bead) 및 공배양 배지(RPMI-1640 + 10% FBS + 1% 페니실린/스트렙토마이신)를 이용하여 CD3 T 세포의 밀도를 5 x 105개의 세포/㎖로 조절하고, 200 ㎕/웰을 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물을 상이한 농도로 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가의 72시간 동안 배양하였다. 공배양 배지(100 ㎕) 중의 INF-감마의 레벨을 이바이오사이언스(eBioscience)사의 인간 IFN-감마 ELISA Ready-SET-GO 키트를 이용하여 분석하였다. 본 실시예로부터 얻은 결과를 도 4에 나타내었다.
등가 및 범위
특허청구범위에서, 단수와 같은 관사는 문맥에서 상충되거나 명백하게 달리 언급하지 않은 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 한 그룹의 하나 이상의 구성원들 "또는" 이들 사이를 포함하는 특허청구범위 또는 설명은, 문맥에서 상충되거나 명백하게 달리 언급하지 않은 한, 그룹 구성원들 중 하나, 하나 초과 또는 전부가 주어진 생성물 또는 공정에 존재 또는 사용하거나, 그렇지 않는 경우에 이와 관련이 있는지를 충족하는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 하나의 구성원만이 주어진 생성물 또는 공정에 존재 또는 사용하거나, 그렇지 않는 경우에 이와 관련이 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원들 중 1개 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재 또는 사용하거나, 그렇지 않는 경우에 이와 관련이 있는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은, 열거된 특허청구범위의 청구항들 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 한정, 성분, 조항 및 기술 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 치환을 포괄한다. 예를 들어, 임의의 청구항에 종속하는 다른 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속하는 임의의 기타 청구항에 기재된 하나 이상의 한정을 포함하는 것으로 변형될 수 있다. 성분들이 목록, 예를 들어 마쿠쉬 그룹(Markush group)의 형태로 나타나 있는 경우, 성분들의 각각의 서브그룹도 표시되어 있으며, 임의의 성분(들)은 그룹에서 제외될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 성분 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면는 이 같은 성분 및/또는 특징으로 이루어져 있거나 본질적으로는 이들로 이루어져 있는 것으로 이해하여야 한다. 단순화를 위해, 이들 실시양태는 본원에 이러한 용어들로 구체적으로 기술되어 있지 않다. 또한 "포함하기" 및 "함유하기"란 용어들은 열린 개념이며 부가적인 성분 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 주지된다. 범위가 주어진 경우, 양 종점을 포함한다. 또한, 문맥상 그리고 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 이해로부터 달리 표시되거나 달리 자명하지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 상기 범위의 하한의 1/10 단위까지 나타내는 것으로 추정할 수 있다.
본 출원은 다양한 등록 특허, 공개 특허 출원, 학술 논문 및 기타 공개공보를 지칭하며, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다. 인용된 참조문헌과 본 명세서 사이에 서로 상충점이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술 범위 내에 있는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 특허청구범위의 하나 이상의 청구항으로부터 명확하게 배제될 수 있다. 이 같은 실시양태가 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에 본원에서 명확하게 배제되는 것으로 기술되어 있지 않더라도 이들은 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재성과의 관련성이 있든지 또는 없든지 간에 임의의 이유로 인해 임의의 특허청구범위에서 제외될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련자라면 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 대한 수많은 등가예를 단지 통상의 실험을 통해 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도된 것은 아니지만, 오히려 첨부된 특허청구범위에 기재된 바와 같다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기 특허청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 진의 또는 범주로부터 벗어나지 않는 한 이러한 설명에 대한 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (42)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    [화학식 I]
    Figure 112022090767906-pct00247

    상기 식에서,
    W는 결합이고;
    Q는 결합이고;
    Y는 원자가가 허용되는 바와 같이 -CR8= 또는 -N=이고;
    R1은 -C(=O)OH, -C(=O)OR10, 또는,
    Figure 112022090767906-pct00248

    이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 R2 및 R3은 연결되어, 각각 비치환 또는 플루오르로 치환된, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리, 시클로헥실 고리 또는 테트라하이드로피라닐 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 시클로알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 3원 내지 12원의 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 하이드록실, 메틸, CF3, 시클로프로필, 플루오르, C1-6 알콕시로 치환된 페닐, CF30-페닐, C1-6 알콕시, 및 CF3O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 것이거나; 또는, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 연결되어 이하:
    Figure 112022090767906-pct00249

    또는
    Figure 112022090767906-pct00250
    중 하나를 형성하고;
    R6은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C8 시클로알케닐, 아릴, 4원 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클릴, 7원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로시클릴, 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, OH, C1-6 알콕시, CH3SO2 및 CF3CH2-로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 것이며;
    R8은 수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고; 및
    R10은 C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐인
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    [화학식 II]
    Figure 112022011672814-pct00251
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -C(=0)OH 또는
    Figure 112022011672814-pct00252
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 연결되어, 각각 비치환 또는 플루오르로 치환된, 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리, 시클로헥실 고리 또는 테트라하이드로피라닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 연결되어 비치환된 시클로프로필 고리, 비치환된 시클로부틸 고리,
    Figure 112022090767906-pct00347
    , 비치환된 시클로펜틸 고리, 또는 비치환된 시클로헥실 고리를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 3원 내지 12원의 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환 또는 하이드록실, 메틸, CF3, 시클로프로필, 플루오르, C1-6 알콕시로 치환된 페닐, CF30-페닐, C1-6 알콕시, 및 CF3O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된 것인 화합물
  7. 제6항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112022090767906-pct00253
    ,
    Figure 112022090767906-pct00254
    ,
    Figure 112022090767906-pct00255
    ,
    Figure 112022090767906-pct00256
    ,
    Figure 112022090767906-pct00257
    ,
    Figure 112022090767906-pct00258
    ,
    Figure 112022090767906-pct00259
    ,
    Figure 112022090767906-pct00260
    ,
    Figure 112022090767906-pct00261
    ,
    Figure 112022090767906-pct00262
    ,
    Figure 112022090767906-pct00263
    ,
    Figure 112022090767906-pct00264
    또는
    Figure 112022090767906-pct00265
    ,
    상기 식에서 R은 C1-C6 알킬 또는 CF3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R6은 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112022090767906-pct00266
    ,
    Figure 112022090767906-pct00267
    ,
    Figure 112022090767906-pct00268
    ,
    Figure 112022090767906-pct00269
    ,
    Figure 112022090767906-pct00270
    ,
    Figure 112022090767906-pct00271
    ,
    Figure 112022090767906-pct00272
    ,
    Figure 112022090767906-pct00273
    또는
    Figure 112022090767906-pct00274
    ,
    상기 식에서, R6A는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR6a, 또는 CH3SO2이고;
    여기서 R6a는 수소, 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    k는 0, 1 또는 2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R6은 하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure 112022011672814-pct00275

    또는
    Figure 112022011672814-pct00276
    .
  10. 하기 화합물에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022090767906-pct00277
    ,
    Figure 112022090767906-pct00278
    ,
    Figure 112022090767906-pct00279
    ,
    Figure 112022090767906-pct00280
    ,
    Figure 112022090767906-pct00281
    ,
    Figure 112022090767906-pct00282
    ,
    Figure 112022090767906-pct00283
    ,
    Figure 112022090767906-pct00284
    ,
    Figure 112022090767906-pct00285
    ,
    Figure 112022090767906-pct00286
    ,
    Figure 112022090767906-pct00287
    ,
    Figure 112022090767906-pct00288
    ,
    Figure 112022090767906-pct00289
    ,
    Figure 112022090767906-pct00290
    ,
    Figure 112022090767906-pct00291
    ,
    Figure 112022090767906-pct00292
    ,
    Figure 112022090767906-pct00293
    ,
    Figure 112022090767906-pct00294
    ,
    Figure 112022090767906-pct00295
    ,
    Figure 112022090767906-pct00296
    ,
    Figure 112022090767906-pct00297
    ,
    Figure 112022090767906-pct00298
    ,
    Figure 112022090767906-pct00299
    ,
    Figure 112022090767906-pct00300
    ,
    Figure 112022090767906-pct00301
    Figure 112022090767906-pct00302
    ,
    Figure 112022090767906-pct00303
    ,
    Figure 112022090767906-pct00304
    ,
    Figure 112022090767906-pct00305
    ,
    Figure 112022090767906-pct00306
    ,
    Figure 112022090767906-pct00307
    ,
    Figure 112022090767906-pct00308
    ,
    Figure 112022090767906-pct00309
    ,
    Figure 112022090767906-pct00310
    ,
    Figure 112022090767906-pct00311
    ,
    Figure 112022090767906-pct00312
    ,
    Figure 112022090767906-pct00313
    ,
    Figure 112022090767906-pct00314
    ,
    Figure 112022090767906-pct00315
    ,
    Figure 112022090767906-pct00316
    ,
    Figure 112022090767906-pct00317
    ,
    Figure 112022090767906-pct00318
    ,
    Figure 112022090767906-pct00319
    ,
    Figure 112022090767906-pct00320
    ,
    Figure 112022090767906-pct00321
    ,
    Figure 112022090767906-pct00322
    ,
    Figure 112022090767906-pct00323
    ,
    Figure 112022090767906-pct00324
    ,
    Figure 112022090767906-pct00325
    ,
    Figure 112022090767906-pct00326
    ,
    Figure 112022090767906-pct00327
    ,
    Figure 112022090767906-pct00328
    ,
    Figure 112022090767906-pct00329
    ,
    Figure 112022090767906-pct00330
    ,
    Figure 112022090767906-pct00331
    ,
    Figure 112022090767906-pct00332
    ,
    Figure 112022090767906-pct00333
    ,
    Figure 112022090767906-pct00334
    ,
    Figure 112022090767906-pct00335
    ,
    Figure 112022090767906-pct00336
    ,
    Figure 112022090767906-pct00337
    ,
    Figure 112022090767906-pct00338
    ,
    Figure 112022090767906-pct00339
    ,
    Figure 112022090767906-pct00340
    ,
    Figure 112022090767906-pct00341
    ,
    Figure 112022090767906-pct00342
    ,
    Figure 112022090767906-pct00343
    ,
    Figure 112022090767906-pct00344
    ,
    Figure 112022090767906-pct00345
    , 또는
    Figure 112022090767906-pct00346
    .
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    암은 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    면역 요법, 방사선 요법, 화학 요법, 세포 요법, 수술이거나 또는 항암제를 포함하는, 다른 항암 요법으로, 대상체를 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    추가 항바이러스제 또는 항바이러스 백신을 포함하는 추가 항바이러스 요법을 임의로 수반하는, 바이러스 감염성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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