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KR102275319B1 - 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법 - Google Patents

말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR102275319B1
KR102275319B1 KR1020150170394A KR20150170394A KR102275319B1 KR 102275319 B1 KR102275319 B1 KR 102275319B1 KR 1020150170394 A KR1020150170394 A KR 1020150170394A KR 20150170394 A KR20150170394 A KR 20150170394A KR 102275319 B1 KR102275319 B1 KR 102275319B1
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유키 수카
유지 하라다
다케루 와타나베
시오리 노나카
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신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 중금속을 사용하지 않고 간편하게 말단에 아미노기를 갖는 협분산이면서 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조하는 방법은, 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 알킬렌옥시드를 반응시키고, 반응 생성물과 화학식 (I)로 표시되는 친전자제를 반응시켜서, 얻어진 생성물을 중금속을 사용하지 않고 탈보호하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법이다.
Figure 112015117779125-pat00059

(RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기; RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기; k는 2 내지 5의 정수; M은 알칼리 금속)
Figure 112015117779125-pat00060

(RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 H이고 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 서로 결합해서 환상 보호기를 형성하고, 또한 상기 보호기는 중금속을 사용하지 않고 탈보호할 수 있음; RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기; X는 탈리기)

Description

말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING POLYALKYLENE GLYCOL DERIVATIVE HAVING AMINO GROUP AT END}
본 발명은 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 들어, 약물 수송계의 분야에 있어서, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로 형성되는 블록 공중합체를 사용하여, 고분자 미셀에 약물을 봉입하는 방법이 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 이 방법을 사용함으로써, 고분자 미셀이 약제의 캐리어로서 기능하여, 생체 내에서의 약제의 서방화나 병변 부위에의 집중적 투여를 포함하여 다양한 효과를 얻을 수 있다.
친수성 세그먼트로서는, 폴리알킬렌글리콜 골격을 사용한 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 폴리알킬렌글리콜 골격을 갖는 화합물은, 생체 내에서의 독성이 낮을 뿐 아니라, 신장에서의 배설을 지연시키는 것이 가능하다. 그 결과, 폴리알킬렌글리콜 골격을 갖지 않은 화합물과 비교하여, 혈중에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있다. 그 때문에, 폴리알킬렌글리콜 유도체로 약제를 미셀화해서 사용하는 경우, 그의 투여량이나 투여 횟수의 감소를 실현할 수 있다.
폴리알킬렌글리콜 유도체 중, 말단에 아미노기를 갖는 화합물은 α-아미노산-N-카르복시 무수물과의 개환 중합 반응에 의해 폴리알킬렌글리콜 골격과 아미노산 골격으로 구성되는 블록 공중합체로 유도하는 것이 가능하다. 그리고, 얻어진 블록 공중합체를 사용해서 고분자 미셀 내에 약제를 봉입하는 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조).
이러한, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 합성 방법도 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 4, 5를 참조). 이들 방법에서는, 1가 알코올의 금속염을 중합 개시제에 사용해서 알킬렌옥시드의 중합을 행한 후, 중합 말단을 수산기, 계속해서 2-시아노에톡시기로 변환하고, 시아노기의 수소 환원을 거쳐서 최종적으로 아미노기 함유 치환기(3-아미노-1-프로폭시기)로 유도한다.
치환 디에틸렌글리콜의 칼륨염을 사용한 디글라임 중에서의 에틸렌옥시드의 중합 예가 알려져 있으며, 이 예에서는 금속염을 중합 용매에 용해시키기 위해서 금속염 합성시, 개시제 원료인 알코올을 과잉량 남기고 있다. 또한, 80 내지 140℃의 반응 온도를 필요로 하는 것이 명기되어 있다(특허문헌 6을 참조).
일본 특허 제2690276호 공보 일본 특허 제2777530호 공보 일본 특허 공개 (평)11-335267호 공보 일본 특허 제3050228호 공보 일본 특허 제3562000호 공보 일본 특허 제4987719호 공보
중합 개시제로서 사용되는 1가 알코올의 금속염은, 중합 용매(예를 들어 테트라히드로푸란(이하, THF라 약기함) 등의 유기 용매) 중에 완전히 용해시키는 것이 어려운 경우가 많아, 금속염을 중합 용매에 용해시키기 위해서는, 금속염 합성시, 개시제 원료인 알코올을 과잉량 남겨 둘 필요가 있다(예를 들어 특허문헌 4에서는 중합 개시제인 나트륨메톡시드 2mol에 대하여 메탄올 13mol, 특허문헌 6에서는 중합 개시제인 디에틸렌글리콜모노메틸에테르의 칼륨염 0.024mol에 대하여 디에틸렌글리콜모노메틸에테르 0.209mol). 그런데, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없어, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다(특허문헌 4, 6을 참조). 또한, 중합 개시제가 중합 용매에 용해되지 않으면 계 내가 균일해지지 않기 때문에, 용해된 중합 개시제로부터만 중합이 진행되어, 얻어지는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 분산도가 넓어진다는 문제점이 있다.
또한, 1가 알코올은 미량의 수분을 포함하는 경우가 많다. 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조해서 알킬렌옥시드와의 중합을 행하면, 양쪽 말단이 수산기인 고분자 화합물(이하, 디올 중합체라 약기)이 부생된다. 1가 알코올의 비점이 물보다 충분히 높은 경우에는, 감압 하에서 탈수함으로써 수분량을 저감시킬 수 있지만, 예를 들어 말단이 메틸기인 경우에 사용하는 메탄올은 비점이 물보다도 낮기 때문에, 감압 하에서 탈수하여 수분을 제거할 수는 없다. 그 때문에, 메탄올을 사용해서 금속염을 제조해서 알킬렌옥시드의 중합을 행하면, 디올 중합체의 생성을 피할 수 없다. 디올 중합체는, 구조나 분자량 등의 여러 물성이 목적물과 유사하기 때문에, 분리 정제하는 것은 매우 어렵다. 디올 중합체를 불순물로서 포함한 채 이전의 반응을 진행시킨 경우, 적절한 반응 조건을 선택하지 않으면, 양쪽 말단에 아미노기를 포함하는 중합체가 생성된다. 이러한 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 설계상, 목적으로 하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 발생하기 때문에, 중합 반응을 행할 때는 수분을 최대한 낮게 억제해야만 한다.
또한, 중금속은 생체 내에 과잉으로 축적되면 악영향을 미치는 것으로 알려져 있는데, 특허문헌 4나 특허문헌 5에 기재된 합성법에서는, 레이니 니켈 촉매를 사용한 수소 환원에 의해 시아노기를 아미노메틸기로 변환하고 있기 때문에, 최종 생성물 중에 미량의 금속이 혼입될 가능성이 염려되고 있다. 또한, 이 반응은 일반적으로 고온이 필요하며, 그에 따른 아크릴로니트릴의 β 탈리가 진행되어, 목적물을 수율 좋게 얻을 수 없다는 점이나, 니트릴 환원의 중간체인 이민에의 아민 부가 반응에 의해 발생하는 ２급, 3급 아민이 생성되는 리스크가 있는 등과 같은 문제도 남아있었다.
본 발명에서는, 상기 종래 기술에서의 여러 문제를 해결하고, 중금속 촉매를 사용하지 않고, 온화한 반응 조건에서 간편하게, 협분산이면서 또한 고순도인 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 중합 용매에 대한 충분한 용해성을 갖는 화합물을 중합 개시제에 사용함으로써, 온화한 조건에서의 알킬렌옥시드의 중합을 실현하고, 또한 얻어진 중합물을 아미노기가 보호된 친전자제와 반응시킴으로써, 중금속 촉매를 사용하지 않고, 간편한 공정으로, 최종적으로 말단에 아미노기를 갖는 고순도인 협분산 폴리알킬렌글리콜로 유도할 수 있음을 알아내었다.
즉, 본 발명은 하기 (a) 내지 (c)의 공정을 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
(a) 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시키는 공정과;
Figure 112015117779125-pat00001
(화학식 (V) 중, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이며, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, k는 2 내지 5의 정수를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타냄)
(b) 상기 공정 (a)에서 얻어진 반응 생성물과 하기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제를 반응시키는 공정과;
Figure 112015117779125-pat00002
(화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, 또한 상기 보호기는 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기이며, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, X는 탈리기를 나타냄)
(c) 상기 공정 (b)에서 얻어진 반응 생성물을 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하는 공정.
본 발명은 또한 다른 형태에 의하면, 하기 [공정 1] 내지 [공정 4]를 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112015117779125-pat00003
(화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, 또한 상기 보호기는 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기이며, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이며, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, X는 탈리기를 나타내고, n은 3 내지 450의 정수임)
[공정 1] 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, M, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+ 및 RZO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물(화학식 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, RX는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타내고, RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
Figure 112015117779125-pat00004
(화학식 (IV) 중, RA 3 및 RA 4는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 3 및 RA 4와 동일하고, k는 2 내지 5의 정수를 나타냄)
Figure 112015117779125-pat00005
(화학식 (V) 중, RA 3, RA 4 및 k는 상기 화학식 (IV)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (IV)의 RA 3, RA 4 및 k와 동일하고, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
[공정 2] 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을, 중합 용매 중에서 알킬렌옥시드와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
Figure 112015117779125-pat00006
(화학식 (VI) 중, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 3, RA 4 및 n과 동일하고, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
[공정 3] 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
[공정 4] 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하여, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
본 발명에 따르면, 의약품이나 화장품 등의 분야에서 사용되는 블록 공중합체의 원료로서 유용한, 아미노기 함유 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법을 사용함으로써, 중합 속도를 저하시키는 원인인 중합 개시제 원료 알코올의 실질적인 존재 없이 중합이 가능하게 되어, 종래보다도 온화한 조건에서 알킬렌옥시드의 중합을 행할 수 있음과 함께, 미량의 수분에 기인하는 디올 중합체 등의 불순물의 생성을 억제하여, 간편한 공정으로, 고순도이면서 협분산의 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 이 방법이 정제 공정도 포함하는 경우에는, 폴리알킬렌글리콜 유도체의 정제 및 취출 시에 동결 건조가 불필요하기 때문에, 공업적인 규모로 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조할 수 있고, 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있다는 가일층의 이점을 갖는다. 또한, 아미노기가 보호된 친전자제를 사용함으로써, 중금속을 사용한 환원법을 사용하지 않아도 되어, 그에 수반하는 부생성물의 혼입을 방지할 수 있기 때문에, 의약품에 있어서 피해야 할 중금속 불순물과 부생성물의 혼입이라는 리스크를 저감하는 것이 가능하게 된다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 폴리알킬렌글리콜 유도체는, 중합 시에 중합 개시제가 계 내에 균일하게 용해되어 있기 때문에 협분산성이며, 약물 수송계의 분야에서 유용한 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로 형성되는 블록 공중합체로 유도할 때 매우 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명은, 일 실시 형태에 의하면, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법으로서, 하기에 나타낸 [공정 2], [공정 3] 및 [공정 4]를 포함하는 방법이다. 또한 본 발명은, 바람직한 실시 형태에 따르면, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법으로서, 하기에 나타낸 [공정 1] 내지 [공정 4]를 순차 거치는 방법이다.
[공정 1] 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, M, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+ 및 RZO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물(화학식 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, Rx는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타내고, RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
[공정 2] 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을, 중합 용매 중에서 알킬렌옥시드와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
[공정 3] 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
[공정 4] 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하여, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
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상기 화학식 (I) 및 (II) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, 또한 상기 보호기는 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기이다. RA 1a 및 RA 1b의 구체예는 후술하는 [공정 3]의 설명 중에 기재하는 바와 같다.
상기 화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이다. RA 2의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에틸기, n-프로필기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리된 기를 들 수 있다.
상기 화학식 (II) 내지 (VI) 중, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이다. RA 3의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 페닐기, 0-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기, 3,5-크실릴기, 메시틸기, 비닐기, 알릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기를 들 수 있다.
상기 화학식 (II) 내지 (VI) 중, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이다. 그 중에서도, 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기가 바람직하다. 즉, 에틸렌기 또는 프로필렌기가 바람직하다. (RA 4O)n은 1종의 옥시알킬렌기, 예를 들어 옥시에틸렌기, 또는 옥시프로필렌기만으로 구성되어 있어도 되고, 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있어도 된다. 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있는 경우, (RA 4O)n은 2종 이상의 다른 옥시알킬렌기가 랜덤 중합한 것이어도 되고, 블록 중합한 것이어도 된다.
상기 화학식 (I) 중, X는 탈리기를 나타낸다. X의 탈리기의 구체예로서는, Cl, Br, I, 트리플루오로메탄술포네이트(이하, TfO라 기재함), p-톨루엔술포네이트(이하, TsO라 기재함), 메탄술포네이트(이하, MsO라 기재함) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 (II), (III) 및 (VI) 중, n은 3 내지 450의 정수이다. 바람직하게는 n=10 내지 400, 더욱 바람직하게는 n=20 내지 350이다.
상기 화학식 (IV) 및 (V) 중, k=2 내지 5이다. 화학식 (V)에서의 (RA 4O)의 반복 단위는 중합 용매에 대한 용해성을 높인다는 효과를 갖고 있으며, 그 관점에서 보면 k는 2 이상인 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, 고순도이면서 또한 증류시킬 수 있는 비점으로 하는 것을 생각하면, k=2 내지 4로 하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (V) 및 (VI) 중, M은 알칼리 금속이다. M의 알칼리 금속의 구체예로서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 나트륨-칼륨 합금 등을 들 수 있다.
이하의 실시 형태의 설명에서는, 시계열에 따라, [공정 1] 내지 [공정 4]의 순서대로 설명한다.
[공정 1]에서는, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 합성한다.
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[공정 1]에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 반응시키는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물이란, M으로 표시되는 알칼리 금속, M+H-로 표시되는 알칼리 금속의 수소화물, RX -M+, [RY]·-M+로 표시되는 유기 알칼리 금속(RX는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타냄) 및 RZO-M+로 표시되는 1가 알코올의 알칼리 금속염(RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 말하는 것으로 한다.
M의 알칼리 금속의 구체예로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 나트륨-칼륨 합금 등을 들 수 있다. M+H-의 구체예로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다. RX -M+의 구체예로서는, 에틸리튬, 에틸나트륨, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 1,1-디페닐헥실리튬, 1,1-디페닐-3-메틸펜틸리튬, 1,1-디페닐메틸칼륨, 쿠밀나트륨, 쿠밀칼륨, 쿠밀세슘 등을 들 수 있다. [RY]·-M+의 구체예로서는, 리튬나프탈레니드, 나트륨나프탈레니드, 칼륨나프탈레니드, 안트라센리튬, 안트라센나트륨, 안트라센칼륨, 비페닐나트륨, 나트륨2-페닐나프탈레니드, 페난트렌나트륨, 나트륨아세나프틸레니드, 나트륨벤조페논케틸, 나트륨1-메틸나프탈레니드, 칼륨1-메틸나프탈레니드, 나트륨1-메톡시나프탈레니드, 칼륨1-메톡시나프탈레니드 등을 들 수 있고, 이들 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. RZO-M+에서의 RZ의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물로서는, 부반응을 억제하는 관점에서, 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨이 바람직하고, 또한 반응성을 높이는 관점에서, 나트륨나프탈레니드, 칼륨나프탈레니드, 안트라센나트륨, 안트라센칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드가 바람직하다.
[공정 1]에서 사용되는 알칼리 금속, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+, 및/또는 RZO-M+의 사용량은, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 0.5 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.8 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0당량이다. 특히 사용하는 알칼리 금속 화합물이 후의 [공정 2]에서 중합 개시제로서도 작용할 수 있는 경우에는, 알칼리 금속 화합물의 사용량을 1.0당량 이하로 할 필요가 있다. 또한, 예를 들어 칼륨메톡시드와 같이 개시제 원료 알코올과 반응한 후에 알코올을 생성하는 알칼리 금속 화합물을 사용하는 경우에는, [공정 1]에서 생성하는 메탄올을 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 합성 후에 감압 증류 제거할 필요도 있으며, 평형 반응에 의해 생성하는 칼륨메톡시드가 후의 [공정 2]에서 중합 개시제로서 작용하지 않도록 할 필요가 있다.
[공정 1]에서, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 합성할 때는, 예를 들어 적절한 용매에, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 첨가해서 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 중에 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 적절한 용매 중에 혼합한 것을 적하해도 되고, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 적절한 용매 중에 혼합한 것에 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 적하해도 된다. [공정 1]에서 사용하는 용매의 구체예로서는, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있다. 용매로서는, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용해서 증류한 것을 사용할 수 있다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 또한, [공정 1]의 반응은, 예를 들어 -78 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도(예를 들어, 0℃ 내지 THF의 환류 온도인 66℃)에서 행한다. 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행해도 된다.
그 중에서도, [공정 1]에서 사용하는 용매로서는, 후의 [공정 2]에서 중합 용매로서 사용하는 용매와 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하다. [공정 1]에서 합성된 중합 개시제가 [공정 2]에서 사용하는 중합 용매에 용해되는지 여부를, [공정 1]의 중합 개시제 합성시에 미리 확인할 수 있기 때문이다. 구체적으로는, 예를 들어 [공정 1]의 반응 용매로서 THF를, 알칼리 금속 화합물로서 수소화칼륨(예를 들어, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대하여 1.0당량 이하의 수소화칼륨)을, [공정 2]의 중합 용매로서 THF를 사용하는 경우, 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해성을 이하와 같이 확인할 수 있다. [공정 1]에서의 반응이 진행되어 분말 상태의 수소화칼륨이 감소함과 함께 수소가 발생한다. 이때 생성되는 상기 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제가, [공정 1]의 반응 용매인 THF에 석출되지 않고, 또한 최종적으로 수소화칼륨이 모두 반응했을 때 반응 용액 중에 염의 석출 및 백탁이 없는지 여부를 확인함으로써, 후의 [공정 2]에서의 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해성을 사전에 확인할 수 있다.
또한, [공정 2]에서 사용하는 중합 용매에 대한 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제의 용해성을 미리 확인하는 다른 방법으로서는, 하기 방법을 예시할 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 상기와 같이 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시켜서 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 합성하고, 그 후 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제 이외의 용매나 시약을 통상의 방법에 의해 제거하여, 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 취출한다. 얻어진 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를, 예를 들어 20wt％의 농도로 후의 [공정 2]에서 사용하는 중합 용매에 용해시켜, 육안에 의해 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는지를 확인할 수 있다.
상술한 바와 같이, 중합 개시제의 원료인 1가 알코올이 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조하고, 그 중합 개시제를 사용해서 알킬렌옥시드와의 중합을 행하면, 디올 중합체가 부생된다. 디올 중합체는 목적물로부터 분리하는 것이 매우 어렵고, 또한 디올 중합체나 그것 유래의 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 목적하는 성능을 얻을 수 없게 될 가능성이 높다. 그 때문에, 후의 [공정 2]에서 중합 반응을 행할 때는, 화학식 (V)로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 용해시킨 반응계의 수분을 최대한 낮게 억제하는 것이 바람직하다. 이에 관해서, 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 전구체인 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 RA 3=CH3, RA 4=CH2CH2, k=2인 경우, 비점이 194℃로 높아, 물과의 비점 차가 충분히 있기 때문에, 감압 건조를 행함으로써 물을 분리하는 것이 가능하다. 그 때문에, [공정 1]에서의 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물과의 반응 전에는, 상기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대하여 충분히 감압 건조를 행한 후에 증류를 행하는 것이 바람직하다. 그 경우, 증류 후의 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하가 되도록 한다. 이렇게 중합 개시제의 원료인 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 수분을 최대한 포함하지 않는 상태로 함으로써, 얻어진 중합 개시제를 사용해서 중합 반응을 행할 때, 디올 중합체의 부생을 보다 잘 억제할 수 있다.
또한, [공정 1]에서 사용한 화학식 (IV)로 표시되는 원료 알코올의 물질량과 [공정 1] 종료 후의 반응 용액의 전체의 무게로부터, [공정 1] 종료 후의 반응 용액(중합 개시제 합성 후의 반응 용액) 중의, 중합 개시제로서 작용할 수 있는 물질의 농도(mmol/g)를 구할 수 있다. 즉, [공정 1] 종료 후의 반응 용액 중의, 중합 개시제로서 작용할 수 있는 물질의 농도는, 「사용한 원료 알코올(IV)의 물질량(mmol)/[공정 1] 종료 후의 반응 용액 전체의 무게(g)」로 구할 수 있다. [공정 1] 종료 후의 반응 용액 중에 화학식 (IV)로 표시되는 원료 알코올이 남아 있는 경우에는, 그 원료 알코올도 중합 개시제로서 작용하기 때문이다(다음 공정 2에서의 반응은 평형 반응이기 때문에, 화학식 (V)로 표시되는 화합물이 중합 개시제로서 반응해서 생성된 중합체 말단 알콕시드가 원료 알코올(IV)의 프로톤을 인발하여, 알콕시드(중합 개시제)로서 작용시킨다.) 단 후술하는 바와 같이, [공정 1]의 종료 후의 반응 용액 중의 원료 알코올 잔량은 가능한 한 적은 것이 바람직하다. [공정 1]의 종료 후의 반응 용액은, 그대로 후의 [공정 2]에서의 중합 개시제 용액으로서 사용할 수 있다.
종래, 일반적으로 사용되고 있는 중합 개시제는, THF 등의 중합 용매에 단독으로는 용해되지 않는 경우가 많다. 예를 들어, 알킬렌옥시드의 중합을 THF 중에서 행하는 경우, 중합 말단을 메틸기로 하고자 할 때 종래부터 일반적으로 사용되는 중합 개시제의 CH3O-M+(M은 알칼리 금속)는, THF에 단독으로는 용해되지 않는다. 그 때문에, 중합 개시제를 중합 용매에 용해시켜, 균일한 중합을 행하기 위해서는, 개시제 원료 알코올인 메탄올을 과잉량 사용할 필요가 있다. 그러나, 이들 알코올이 반응계 중에 과잉으로 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없으며, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해지는 경우가 있다. 이에 반해, 본 발명의 제조 방법에서 중합 개시제로서 사용되는 화학식 (V)로 표시되는 화합물은 THF 등의 중합 용매에 쉽게 용해되며, 개시제 원료 알코올의 존재를 필요로 하지 않기 때문에, 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하다.
이와 같이, 다음의 [공정 2]에서 온화한 조건에서 충분한 중합 속도를 얻기 위해서는, [공정 1]에서, 개시제 원료 알코올 잔량이 적은 상태의 중합 개시제를 합성하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 화학식 (IV)로 표시되는 개시제 원료 알코올로부터 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후의, 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (IV)로 표시되는 원료 알코올의 물질량 비율이, 100:0 내지 80:20(mol％)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100:0 내지 90:10(mol％)이 되도록 반응시킨다. 그러기 위해서는, [공정 1]을, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 사용 몰수가 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 0.8 내지 1.5, 바람직하게는 0.9 내지 1.0이 되는 조건에서 행하는 것이 바람직하다. 즉, [공정 1]에서는, 개시제 원료 알코올 잔량이 적은 반응물을 얻는 것이 바람직하다.
또한, 상술한 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후에, 화학식 (IV)로 표시되는 개시제 원료 알코올을 반응계로부터 감압 증류 제거하는 것도 가능하다. 그 경우, [공정 1]의 종료 후의 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (IV)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율이 100:0 내지 98:2(mol％)가 될 때까지 원료 알코올을 제거하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100:0 내지 99:1(mol％)이 될 때까지 원료 알코올을 제거한다. 원료 알코올 잔량을 적게 함으로써, 다음 [공정 2]에서의 중합 속도를 보다 높일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서는, 상술한 바와 같이, 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해도 향상 요인이며, 한편 중합 속도 저하 요인이기도 한, 화학식 (IV)로 표시되는 개시제 원료 알코올 화합물이 남아 있지 않아도, 중합 개시제인 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 중합 용매에 용해할 수 있다. 그 역할을 하는 구조가 화학식 (V) 중의 (RA 4O)의 반복 단위이며, 상기 구조를 가짐으로써 중합 개시제와 중합 용매와의 상용성이 높아져서, 개시제 원료 알코올의 실질적인 존재 없이, 중합 개시제를 중합 용매에 용해시킬 수 있다. 그 결과, 균일한 계에서의 중합이 가능하게 되고, 온화한 조건에서의 협분산 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조가 가능하게 된다.
[공정 2]에서는, 화학식 (V)로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 중합 용매 중에서 알킬렌옥시드와 반응시켜, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 합성한다.
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[공정 2]에서는, 바람직하게는 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 완전히 용해시킨 후, 알킬렌옥시드와 반응시킨다. 상기한 바와 같이 화학식 (V)로 표시되는 화합물은, 그 원료 알코올인 화학식 (IV)로 표시되는 화합물이 실질적으로 존재하지 않아도 중합 용매에 쉽게 용해된다. 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 완전히 용해할 수 있음은, 예를 들어 육안에 의해 중합 용매 중에 염의 석출이나 백탁이 보이지 않음으로써 확인할 수 있다. 이때, 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 질량에 대한 중합 용매의 질량이 10배량 이하(또한 1배량 이상)의 상태에서, 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는 것이 바람직하다. 즉, 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 포함하는 중합 용매 용액 중의 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 농도로서는, 9.1중량％ 이상(또한 50중량％ 이하)의 상태에서, 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는 것이 바람직하다. 상기와 같이 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 완전히 용해할 수 있었음을 확인한 후에는, 확인시의 농도인 채로 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 포함하는 중합 용매 용액을 중합 반응에 사용해도 되고, 또한 중합 용매를 첨가해서 희석한 상태로 중합 반응에 사용해도 된다. 또한, 중합 용매의 양은, 중합 반응 개시 시에 있어서, 사용하는 알킬렌옥시드의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 25배량이 되도록 조정되면 된다.
또한, 상기한 바와 같이, 원료 알코올의 존재는 중합 속도의 저하 요인이 되기 때문에, [공정 2]에서는, 원료 알코올이 적은 상태에서 중합 개시제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, [공정 1]에서 얻어진, 바람직하게는 100:0 내지 80:20의 물질량 비율로 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (IV)로 표시되는 원료 알코올을 포함하는 반응 혼합물을, 그대로 중합 용매에 용해시켜서 사용하는 것이 바람직하다.
[공정 2]에서 사용하는 중합 용매로서는, 중합 개시제와의 상용성이 높다는 관점에서, 탄소수 4 내지 10의 환상 에테르 화합물이나 직쇄상, 또는 분지상의 에테르 화합물이 바람직하게 사용된다. 환상 에테르 화합물의 구체예로서는, 푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디메틸푸란, 2,5-디메틸푸란, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 3-메틸테트라히드로푸란, 2,5-디메틸테트라히드로푸란, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 1,3-디옥솔란, 2-메틸-1,3-디옥솔란, 4-메틸-1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 3, 4-디히드로-2H-피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 2,4-디메틸-1,3-디옥산, 1,4-벤조디옥산, 1,3,5-트리옥산, 옥세판 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 직쇄상, 또는 분지상의 에테르 화합물의 구체예로서는, 모노에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 특히, THF가 바람직하게 사용된다. 또한, 에테르 화합물 이외의 유기 용매를 사용하는 것도 가능하고, 그의 구체예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 사용하는 유기 용매는, 단체 용제이어도 되고, 2종 이상을 조합해서 사용해도 되고, 조합하는 경우의, 화합물의 조합, 및 그의 혼합비는 한정되지 않는다.
중합 반응에 사용하는 중합 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 알킬렌옥시드의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 3 내지 20배량이다. 중합 용매는, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용해서 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 중합 용매의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
사용하는 알킬렌옥시드의 구체예로서는, 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드, 부틸렌옥시드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 중합하기 쉬운 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드가 바람직하다. 중합 반응에 사용하는 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 알킬렌옥시드와의 사용량 비로서는, 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (V)로 표시되는 화합물:알킬렌옥시드의 물질량 비로서, 예를 들어 1:1 내지 1:448, 바람직하게는 1:10 내지 1:400이다.
[공정 2]에서는, 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 중합 용매에 용해시킨 반응계에 알킬렌옥시드를 일괄 첨가해도 되고, 알킬렌옥시드를 중합 용매에 용해시킨 용액을 상기의 반응계에 적하해도 된다. 중합 반응은, 예를 들어 30 내지 60℃의 온도에서 실시하고, 바람직하게는 40 내지 60℃, 또한 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 실시한다. 중합 반응 시의 압력은, 예를 들어 1.0MPa 이하, 바람직하게는 0.5MPa 이하이다. 중합 반응의 진행도는 GPC로 추적하여, 알킬렌옥시드의 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다. 본 발명에서 중합 개시제로서 사용하는 화학식 (V)로 표시되는 화합물은, 상기와 같이 중합 용매에 용해되기 쉬우며, 개시제 원료 알코올의 존재를 필요로 하지 않기 때문에, 중합 시에는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건을 필요로 하지 않고, 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하다. 상기한 바와 같이 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 사용함으로써, 온화한 조건 하에서 화학식 (VI)으로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (V)로 표시되는 중합 개시제를 사용하는(바람직하게는 [공정 1] 및 [공정 2]를 포함함), 화학식 (VI)으로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에도 관한 것이다.
[공정 3]에서는, 이전의 [공정 2]에서 얻어진 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시켜, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 합성한다.
Figure 112015117779125-pat00010
바람직하게는, [공정 3]에서는, [공정 2]에서 얻어진 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 그대로 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와의 반응에 사용한다. 이에 의해, 분리 정제 공정의 간략화에 수반되는 비용 억제를 실현할 뿐만 아니라, 정제 작업에 수반되는 수율의 저하(중합체의 제조 설비에의 부착이나 빈용매에의 용해 등에 의한 수율의 저하)를 억제할 수 있다는 이점을 초래한다.
즉, [공정 3]에서는, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 포함하는 [공정 2] 종료 후의 반응액을 그대로 사용해도 되고, 농축해서 사용하는 것도 가능하다. 반응액을 농축하는 경우, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 될 때까지 농축한다. [공정 3]의 반응에서는, [공정 2] 종료 후의 반응액 또는 그의 농축액 내에 화학식 (I)로 표시되는 친전자제를 첨가해서 반응시키는 것이 바람직하다. 화학식 (I)로 표시되는 친전자제의 반응계에의 첨가 방법으로서는, 반응계에 일괄 첨가해도 되고, 적절한 용매에 화학식 (I)로 표시되는 친전자제를 용해시킨 용액을 반응계에 적하해도 된다. 이때 사용하는 용매로서는, 예를 들어 [공정 2]에서 중합 용매로서 예시한 용매와 동일한 용매를 들 수 있다. 이 반응에 사용하는 화학식 (I)로 표시되는 친전자제의 양은, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 20당량이며, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
[공정 3]의 반응은 촉매 없이 진행되는데, 더 반응을 가속하기 위해서 염기성 화합물을 반응계에 첨가할 수 있다. 그 경우, 사용되는 염기성 화합물로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨tert-부톡시드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 첨가량은, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
[공정 3]의 반응은, 예를 들어 30 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 50℃, 또한 바람직하게는 30 내지 45℃의 온도에서 실시할 수 있다. 반응은 NMR에 의해 추적하여, 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다.
[공정 3]에서는, 상기한 바와 같이, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과의 반응에 화학식 (I)로 표시되는 친전자제(본 명세서 중, 「친전자제 (I)」라고 칭하기도 함)를 사용한다. [공정 3]에서는, 친전자제로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 사용하기 위해서, 비교적 소량의 친전자제를 사용하는 것만으로, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 구핵 반응을 완결할 수 있다는 이점이 있다. 한편, 종래와 같이, 친전자제로서 아크릴로니트릴을 사용하는 경우에는, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 구핵 반응을 100％ 진행시키기 위해서, 대과잉량의 친전자제가 필요한 경우가 있어, 폴리아크릴로니트릴이 부생될 가능성이 있지만, 본 발명의 방법에서는 이러한 부생성물은 발생하지 않는다.
[공정 3]에서 사용하는 친전자제 (I)는, 상기한 바와 같이, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기로 아미노기가 보호되어 있다. 친전자제 (I)는, 화학식 (I) 중의 RA 1a 및 RA 1b로 표시되는 보호기의 종류에 따라, 예를 들어 이하의 바람직한 친전자제 (I-I) 내지 (I-IV)로 분류해서 예시할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
친전자제 (I-I)는, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a 및 RA 1b가 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내는 경우이거나, 또는 한쪽이 수소 원자, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내는 경우이며, RA 1a 및/또는 RA 1b가 Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기(트리알킬실릴기)인 경우의 친전자제이다.
상기의 Si(R1)3으로 표시되는 구조 중, R1은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이다. 또는, R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 된다. R1의 구체예로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다. 또한, R1이 서로 결합해서 규소 원자와 함께 환을 형성하는 경우에는 이들 기로부터 수소 원자가 하나 탈리된 기를 들 수 있다.
Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기의 바람직한 구체예로서는, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
친전자제 (I-II)는, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a 및 RA 1b가 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내는 경우이거나, 또는 한쪽이 수소 원자, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내는 경우이며, RA 1a 및/또는 RA 1b가 RA 6OCO로 표시되는 구조의 보호기인 경우의 친전자제이다.
상기의 RA 6OCO로 표시되는 구조 중, RA 6은 탄소수 1 내지 20의 1가 탄화수소 잔기이며, 해당 잔기는 할로겐 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 규소 원자, 인 원자 또는 붕소 원자를 포함하고 있어도 된다.
RA 6OCO의 구조로 나타내는 보호기의 구체예로서는, 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, tert-아밀옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-할로에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸옥시 카르보닐기, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 2-(2'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(4'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(N,N-디시클로헥실카르복시아미드)에틸옥시카르보닐기, 1-아다만틸옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 1-이소프로필알릴옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기, 4-니트로신나밀옥시카르보닐기, 8-퀴놀릴옥시카르보닐기, N-히드록시피페리디닐옥시카르보닐기, 알킬디티오카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, p-브로모벤질옥시카르보닐기, p-클로로벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기, 4-메틸술피닐벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, 디페닐메틸옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-티옥산틸)]메틸옥시카르보닐기, 4-메톡시페나실옥시카르보닐기, 2-메틸티오에틸옥시카르보닐기, 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐기, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸옥시카르보닐기, [2-(1,3-디티아닐)]메틸옥시카르보닐기, 4-메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2,4-디메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2-포스포니오에틸옥시카르보닐기, 2-트리페닐포스포니오이소프로필옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-시아노에틸옥시카르보닐기, m-클로로-p-아실옥시벤질옥시카르보닐기, p-(디히드록시보릴)벤질옥시카르보닐기, 5-벤조이속사졸릴메틸옥시카르보닐기, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸옥시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, m-니트로페닐옥시카르보닐기, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐기나 페닐(o-니트로페닐)메틸옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 그 중에서도, tert-부틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기가 바람직하다.
친전자제 (I-III)는, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a 및 RA 1b가 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기인 경우의 친전자제이다.
이러한 친전자제 (I-III)에 있어서의 환상 보호기로서는, N-프탈로일기, N-테트라클로로프탈로일기, N-4-니트로프탈로일기, N-디티아숙시로일기, N-2,3-디페닐말레오일기, N-2,5-디메틸피롤릴기, N-2,5-비스(트리이소프로필실록시)피롤릴기, N-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실라이소인도일기, 3,5-디니트로-4-피리도닐기나 1,3,5-디옥사지닐기, 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디실라-1-아자시클로펜탄 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, N-프탈로일기가 바람직하다.
친전자제 (I-IV)는, RA 1a 및/또는 RA 1b가 상기 친전자제 (I-I)의 보호기(Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기), 상기 친전자제 (I-II)의 보호기(RA 6OCO로 표시되는 구조의 보호기) 및 상기 친전자제 (I-III)의 보호기(RA 1a 및 RA 1b가 서로 결합해서 질소 원자와 함께 환을 형성하고 있는 환상 보호기) 이외의 보호기인 경우의 친전자제이다.
이러한 친전자제 (I-IV)에 있어서의 보호기로서는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, (2-트리메틸실릴)에탄술포닐기, 알릴기, 피발로일기, 메톡시메틸기, 디(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조수베릴기, 트리닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기, 9-페닐플루오레닐기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기, N-3-아세톡시프로필기 등을 예시할 수 있지만, 이들 보호기에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, 벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 알릴기가 바람직하다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제는, 바람직하게는 상기한 친전자제 (I-I) 내지 (I-IV) 중 어느 하나이며, 그 중에서 하기 화학식 (I-I-I)로 표시되는 친전자제가 보다 바람직하다. 즉, 화학식 (I) 중의 RA 1a 및 RA 1b가, 서로 독립적으로 트리알킬실릴기인 친전자제가 보다 바람직하다. 아미노기의 보호기가 모두 트리알킬실릴기이기 때문에, 후의 [공정 4]에서의 탈보호가 용이하고, 또한 [공정 3]의 염기성의 반응액 내에서 안정된다는 이점을 갖는다. 또한, RA 1a 또는 RA 1b로서의 수소 원자를 갖고 있지 않고, 그 때문에 불필요한 반응이 일어나기 어렵다는 이점도 있다. 그 때문에, 보다 간편하면서도 또한 안정되게 협분산이면서 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조를 행하는 것이 가능하게 된다.
Figure 112015117779125-pat00011
(상기 화학식 (I-I-I) 중, R1은 상기 친전자제 (I-I)에 있어서의 R1과 동일하고, RA 2 및 X는 상기 화학식 (I) 중의 RA 2 및 X와 동일함)
상기의 친전자제 (I-I) 내지 (I-IV)는, 종래 공지된 다양한 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 친전자제 (I-I)의 합성 방법으로서는, 탈리기를 가진 아민에 대하여 실릴화제를 사용해서 아미노기의 보호를 하는 것을 들 수 있다. 탈리기를 가진 아민의 구체예로서는, 3-브로모프로필아민브롬화수소산염, 3-클로로프로필아민염화수소산염 등의 할로겐화 아민을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 실릴화제의 구체예로서는, 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴, 트리플루오로메탄술폰산트리에틸실릴(이하, TESOTf라고 기재함) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
친전자제 (I-I) 합성의 다른 방법으로서는, 아미노기를 실릴 보호한 알코올을, 술폰산 할로겐화물과 반응시킴으로써, 말단의 히드록시기를 탈리기로 변환하는 방법을 들 수 있다. 아미노기를 실릴 보호한 알코올의 구체예로서는, 3-비스(트리메틸실릴)아미노-1-프로판올, 3-비스(트리에틸실릴)아미노-1-프로판올 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 술폰산 할로겐화물의 구체예로서는, 염화파라톨루엔술포닐(이하, TsCl이라 기재함), 염화메탄술포닐(이하, MsCl이라 기재함) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
친전자제 (I-II)의 합성 방법으로서는, 탈리기를 가진 아민에 대하여 카르바메이트화제를 사용해서 아미노기의 보호를 하는 것을 들 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 탈리기를 가진 아민의 구체예로서는, 3-브로모프로필아민브롬화수소산염, 3-클로로프로필아민염화수소산염 등의 할로겐화 아민을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 카르바메이트화제의 구체예로서는, 디-tert-부틸디카르보네이트, 클로로포름산벤질, 클로로포름산플루오레닐메틸, 클로로포름산2,2,2-트리클로로에틸, 클로로포름산알릴 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
친전자제 (I-III)의 합성 방법으로서는, 환상 산 무수물에 아미노알코올을 반응시켜서, 얻어진 환상 이미드알코올을 술폰산 할로겐화물과 반응시킴으로써, 말단의 히드록시기를 탈리기로 변환하는 방법을 들 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 환상 산 무수물의 구체예로서는, 무수 프탈산 등을 들 수 있고, 아미노알코올의 구체예로서는, 3-아미노-1-프로판올 등을 들 수 있고, 환상 이미드알코올의 구체예로서는, N-(3-히드록시프로필)프탈이미드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 술폰산 할로겐화물의 구체예로서는, TsCl, MsCl 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
친전자제 (I-IV)의 합성 방법으로서는, 탈리기를 가진 각각 대응하는 보호기에 아미노알코올을 반응시켜서, 얻어진 보호 아미노알코올을 술폰산 할로겐화물과 반응시킴으로써, 말단의 히드록시기를 탈리기로 변환하는 방법을 들 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 탈리기를 가진 보호기의 구체예로서는, 벤질브로마이드, TsCl, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드, 알릴브로마이드 등을 들 수 있고, 아미노알코올의 구체예로서는 3-아미노-1-프로판올 등을 들 수 있고, 보호 아미노알코올의 구체예로서는 3-비스벤질아미노-1-프로판올, 3-비스(p-톨루엔술포닐)아미노-1-프로판올, 3-비스(니트로벤젠술포닐)아미노-1-프로판올, 3-비스알릴아미노-1-프로판올 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
[공정 3]의 반응 생성물인 화학식 (II)로 표시되는 화합물은, 다음 공정으로 옮겨지기 전에, 고체로서 반응계로부터 취출해서 사용할 수 있다. 그 경우, [공정 3] 종료 후의 반응액을 그대로, 또는 농축한 후, 빈용매에 적하해서 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 정석을 행할 수 있다. 농축할 때는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다. 또한, 정석을 행하기 전에 에테르화 반응에서 발생한 염을 여과에 의해 반응액으로부터 제거함으로써, 불순물 혼입을 방지하고, 순도가 높은 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 취출할 수 있다.
[공정 3]의 에테르화 반응에서 발생한 염을 여과에 의해 반응 용액으로부터 제거하는 공정은 그대로 반응 용매로 행해도 되고, 양(良)용매로 치환하고 나서 행해도 된다. 그 경우의 양용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염이 석출되기 쉬운 용매를 사용하면 중합체 중에 잔존하는 염을 저감시킬 수 있기 때문에, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 3]에서 발생한 중합체는, 그의 구조에 산소 원자를 다량으로 포함하기 때문에, 에테르화 반응에서 발생한 염을 중합체 내에 도입해버리는 경우가 있다. 그 경우 흡착재를 사용해서 염을 제거할 수 있다. 흡착재로서는 수산화알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 200」), 합성 하이드로탈사이드(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 500」), 합성 규산마그네슘(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 600」), 합성 규산알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 700」, 산화알루미늄·산화마그네슘 고용체(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「KW-2000」), 도미타 제약(주) 제조 「도미타 AD700NS」) 등이 사용되지만, 염을 제거할 수 있는 성능을 갖는 것이라면 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도 이온 포착능이 높은 점에서 KW-2000이 바람직하다. 흡착제의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.01 내지 10배량, 바람직하게는 0.1 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이지만, 특별히 제한되지는 않는다. 흡착제는, 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과, 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와의 반응이 종료된 시점에서, 반응액에 직접 투입할 수도 있고, 반응이 종료되고 생성된 알칼리 금속염을 여과한 후에 반응액에 투입해도 된다. 투입 후 0.5 내지 6시간 반응시킨 후, 여과에 의해 제거를 행할 수 있는데, 반응 시간은 특별히 한정되지 않는다. 흡착재를 사용할 때의 방법으로서는, 뱃치식으로서 반응 용액 중에 흡착재를 첨가, 교반해도 되고, 칼럼식으로서 흡착재를 충전한 칼럼 상에 반응 용액을 통과시켜도 된다. 흡착 처리를 행하는 경우의 용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염의 흡착능을 높이기 위해서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
또한, 상기한 바와 같이, [공정 3]에서는, 공정 간략화의 관점에서, [공정 2]에서 얻어지는 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 그대로 친전자제 (I)와의 반응에 사용하는 것이 바람직하다(정제를 거치지 않는 형태). 즉, [공정 2] 후에 음이온을 남긴 채 친전자제 (I)를 반응시키는 것이 바람직하다. 이 경우, (VI)→(II)와 같이, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물로부터 직접, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 합성한다.
또는, [공정 3]에서는, [공정 2]에서 얻어지는 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 산성 화합물 등에 의해 반응 정지시키고, 이에 의해 얻어진 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 정제하고, 이것을 친전자제 (I)와 반응시킴으로써 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 합성할 수도 있다(정제를 거치는 형태). 즉, [공정 2] 후에 음이온을 일단 산 등으로 반응 정지시키고 나서 친전자제 (I)를 반응시켜도 된다. 구체적으로는, [공정 2] 종료 후의 반응액에 산성 화합물 등을 첨가하여, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 반응 정지시킴으로써, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물로 변환한다. 계속해서, 얻어진 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을, 예를 들어 빈용매에의 적하에 의한 정석에 의해 정제하여, 반응계로부터 취출한다. 계속해서, 취출한 정제 후의 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을, 염기성 화합물 존재 하에서, 친전자제 (I)와 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 이 경우에는, 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물이, 염기성 화합물과의 반응에 의해 다시 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물로 되돌려진 후에, 친전자제 (I)와 반응하게 된다. 즉, (VI)→(IX)→(VI)→(II)와 같이, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물로부터 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 경유해서 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 합성한다.
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(화학식 (IX) 중, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 3, RA 4 및 n과 동일함)
이 정제를 거치는 형태에서는, 반응 정지 후, 얻어지는 화학식 (IX)로 표시되는 화합물에 대해서, 예를 들어 1H-NMR에 의한 분석을 하여, [공정 2]의 중합에 의해 생성물이 원하는 대로 합성할 수 있었는지 여부를 확인할 수 있다. 또한, 중합으로 생성한 저분자 화합물을 빈용매에의 적하에 의한 정석에 의해 반응계로부터 제거한 후에 친전자제 (I)와의 반응을 행하기 때문에, 저분자 화합물이 친전자제 (I)와 반응해서 아미노기를 갖는 화합물로 변환되는 것을 방지할 수 있다.
반응 정지에 사용되는 산성 화합물의 구체예로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 오르가노(주) 제조 앰버리스트 시리즈 등의 고체 산 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량으로서는, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다. 이들 산성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
또한 알코올이나 물 등의 프로톤성 화합물과 염기 흡착재를 조합해서 반응을 정지할 수도 있다. 프로톤성 화합물의 구체예로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올, 물 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 프로톤성 화합물의 사용량으로서는, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다. 이들 프로톤성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 흡착재로서는 상술한 [공정 3]에 기재한 바와 같은 흡착재를 사용할 수 있지만, 특별히 제한되지는 않는다. 흡착제의 사용량은 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.01 내지 10배량, 바람직하게는 0.02 내지 1배량, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.5배량이지만, 특별히 제한되지는 않는다.
반응 정지 후, 그대로 빈용매로 정석을 행해도 되고, 양용매로 치환하고 나서 정석을 행해도 된다. 그 경우의 양용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다.
빈용매로서는, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소나 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있을 뿐 아니라, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 또한, 다른 용매와 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는 다른 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 빈용매로서 2종 이상의 용매를 혼합해서 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
정석에 의해, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는, 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직하지만, 세정 용매의 사용량도 포함해서 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다. 상기한 바와 같이 [공정 1] 및 [공정 2], 및 [공정 2]에서 얻어진 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 산성 화합물 또는 프로톤성 화합물로 반응 정지시킴으로써, 화학식 (IX)로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체를 얻을 수 있다. 즉, 본 발명은 상기의 공정을 포함하는, 화학식 (IX)로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에도 관한 것이다.
그 후의 화학식 (IX)로 표시되는 화합물과 친전자제 (I)와의 반응 시에 사용되는 염기성 화합물의 구체예로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 첨가량은, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
화학식 (IX)로 표시되는 화합물과 친전자제 (I)와의 반응 시의 반응 온도 등의 조건은, 상기한 정제를 거치지 않는 형태에서의, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과 친전자제 (I)의 반응 조건과 마찬가지이다. 또한, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물과 친전자제 (I)의 반응에 의해 얻어지는 화학식 (II)로 표시되는 화합물은, 다음 공정으로 옮겨지기 전에 고체로서 반응계로부터 취출해서 사용할 수 있지만, 그 방법도, 상기한 정제를 거치지 않는 형태에서의, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 취출하는 방법과 마찬가지이다.
[공정 4]에서는, [공정 3]에서 얻어진 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 있어서의 보호기의 탈보호를 행한다. 이 탈보호는, 중금속 촉매를 사용하지 않고 행해진다. 또한, 여기에서 말하는 중금속 촉매는, 예를 들어 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, Cr 등의 중금속을 원료로 한 촉매이다.
[공정 4]에서, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호를 행할 때의 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기 화학식 (II) 중의 RA 1a 및/또는 RA 1b가 실릴기인 경우(친전자제 (I-I))는, 산 촉매 하에서, 물 또는 알코올(R6OH: 식 중 R6은 탄소수 1 내지 5의 탄화수소기임)과 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다. 사용하는 산 촉매의 구체예로서는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 오르가노(주) 제조 앰버리스트 시리즈 등의 고체 산 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 0.01 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 100당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 이들 산성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
또한, 예를 들어 RA 1a 및/또는 RA 1b가 tert-부틸옥시카르보닐기인 경우(친전자제 (I-II))는, 트리플루오로아세트산이나 염산 등의 강산을 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 작용시킴으로써 탈보호할 수 있다. 이들 강산의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 0.01 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 100당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
예를 들어 RA 1a 및 RA 1b가 N-프탈로일기인 경우(친전자제 (I-III))는, 알코올 중에서 히드라진 수화물을 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 프탈로일기를 탈리할 수 있다. 사용되는 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올 등을 예시할 수 있다. 알코올의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 100배량, 바람직하게는 3 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10배량이다. 사용되는 히드라진 수화물의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 1 내지 50당량, 바람직하게는 2 내지 20당량, 더욱 바람직하게는 3 내지 10당량이다.
예를 들어 RA 1a 및/또는 RA 1b가 벤질기나 알릴기인 경우(친전자제 (I-IV))는, 액체 암모늄과 금속 나트륨을 사용하는 버치 환원의 조건에서, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 탈보호를 행할 수 있다. 사용되는 액체 암모늄의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 100배량, 바람직하게는 3 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10배량이다. 사용되는 금속 나트륨의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 2 내지 50당량, 바람직하게는 2 내지 10당량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5당량이다. 이상의 예와 같이 중금속 촉매를 사용하지 않는 조건을 적절하게 선택함으로써, 탈보호를 행할 수 있고, 그 조건은 한정되지 않는다.
산 촉매에 의해 탈보호한 경우, 생성된 화학식 (III)으로 표시되는 아민과 산이 염을 형성해서 산을 제거할 수 없는 경우가 있다. 그때, 생성된 염에 염기성 화합물을 첨가해서 산과 반응시키면, 첨가한 염기성 화합물과 산의 염이 형성되어, 화학식 (III)으로 표시되는 아민을 취출할 수 있다. 이때 생성된 염은 여과에 의해 제거할 수 있다. 발생된 염이 중합체 내에 도입되어버린 경우, 흡착재를 사용해서 염을 제거할 수 있다. 그때의 흡착재로서는 상술한 [공정 3]에 기재한 바와 같은 흡착재를 사용할 수 있지만, 특별히 제한되지는 않는다. 흡착제의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.01 내지 10배량, 바람직하게는 0.1 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이지만, 특별히 제한되지는 않는다. 사용하는 염기성 화합물로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 첨가량은, 탈보호에 사용한 산 촉매의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다. 여과를 행할 때의 용매로서는 반응 용매를 그대로 사용해도 되고, 염이 석출되기 쉬운 용매로 치환하고 나서 여과해도 된다. 염이 석출되기 쉬운 용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 여과성을 높이기 위해서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
산 촉매를 제거할 때, 염기성 화합물을 첨가하지 않고 직접 흡착재를 반응계에 첨가할 수도 있지만, 그 경우 여과성이 저하될 가능성이 있기 때문에, 상술한 염기성 화합물을 첨가한 후에 흡착재를 사용하는 것이 바람직하다.
탈보호 후, 그대로 빈용매로 정석을 행해도 되고, 양용매로 치환하고 나서 정석을 행해도 되고, 또한 상술한 염기성 화합물과의 반응과 흡착재 처리를 하고 나서 정석을 행해도 된다. 양용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다.
빈용매로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소나 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있을 뿐 아니라, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 또한, 다른 용매와 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는 다른 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 빈용매로서 2종 이상의 용매를 혼합해서 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 4]에서는, 정석에 의해, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는, 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직하지만, 세정 용매의 사용량도 포함해서 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
본 발명에서는, 아미노기는 상기와 같은 탈보호에 의해 얻어지기 때문에, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법으로 생성될 수 있는 부생성물(하기 (VII) 내지 (IX)로 표시되는 화합물)은 실질적으로 생성되지 않고, 최종적으로 화학식 (III)으로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산이면서 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체를 합성할 수 있다. 이에 반해, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법으로 시아노에틸화물을 수소 환원해서 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체로 유도하는 경우, 아크릴로니트릴의 β 탈리를 수반하기 때문에, 하기 화학식 (IX)로 나타내는 PEG 유도체 및 폴리아크릴로니트릴의 부생을 방지할 수 없다. 또한, 상기 수소 환원 공정에서는 니트릴의 환원 중간체인 이민에 생성물의 아민이 부가됨으로써, 하기 화학식 (VII), (VIII)로 표시되는 ２급, 3급 아민 화합물이 부생될 가능성이 있다. 이들 부반응은 반응계에의 암모니아나 아세트산의 첨가에 의해 억제할 수 있지만, 종래의 방법으로 완전히 제어하는 것은 곤란하다.
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(상기 화학식 (VII) 내지 (IX) 중, RA 2, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (I) 내지 (III)의 RA 2, RA 3, RA 4 및 n과 동일함)
[공정 4] 후에 행하는 [공정 5] 내지 [공정 8]은 임의 선택적인 정제 공정이다. 또한, [공정 3]에서 얻어진 화학식 (II)로 표시되는 화합물에서의 보호기를 산으로 탈보호할 수 있는 보호기인 경우에는, [공정 3] 후에 [공정 5] 내지 [공정 8]을 행함으로써, 탈보호도 동시에 행할 수 있고, 또한 공정을 간략화할 수 있다. 즉, 이 경우에는, [공정 4](화학식 (II)로 표시되는 화합물의 탈보호에 의해 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정)는, 구체적으로는 [공정 5] 내지 [공정 8]의 조작에 의해 실시할 수 있다. 또한, 하기와 같이 [공정 5] 내지 [공정 8]은, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 정제 및 취출 시에 동결 건조를 필요로 하지 않는다. 그 때문에 [공정 5] 내지 [공정 8]을 포함하는 방법에서는, 공업적인 규모로 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조할 때의 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있다는 이점을 갖는다.
[공정 5]에서는, [공정 3] 또는 [공정 4]에서 얻어진 반응 생성물을, 강산성 양이온 교환 수지와 반응시킨 후, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 이외의 물질을 분리한다.
[공정 5]에서 사용하는 강산성 양이온 교환 수지의 구체예로서는, 오르가노(주) 제조 앰버라이트 시리즈(IR120B, IR124B, 200CT, 252), 오르가노(주) 제조 앰버제트 시리즈(1020, 1024, 1060, 1220), 미쯔비시 가가꾸(주) 제조 다이아이온 시리즈(예를 들어, SK104, SK1B, SK110, SK112, PK208, PK212, PK216, PK218, PK220, PK228, UBK08, UBK10, UBK12, UBK510L, UBK530, UBK550), 다우·케미컬(주) 제조 DOWEX 시리즈(50W×250-100, 50W×2100-200, 50W×4100-200, 50W×850-100, 50W×8100-200, 50W×8200-400, HCR-S, HCR-W2(H)) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 강산성 양이온 교환 수지의 사용량으로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 1 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 20배량이다.
강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 사전에 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리하고 나서 사용해도 된다. 강산성 양이온 교환 수지는 술폰산의 알칼리 금속염의 상태로 판매되고 있는 경우도 많아, 산성 화합물로 사전에 처리해서 사용함으로써 술포기가 재생되어, 반응 효율을 높이는 것이 가능하다. 이 경우, 사용되는 산성 화합물로서는, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량은, 강산성 양이온 교환 수지의 질량, 예를 들어 1 내지 15배량, 바람직하게는 1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 8배량이다. 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리한 후, 수세에 의해 수지 중으로부터 산성 화합물을 분리하여, 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 수용성 유기 용매로 물을 분리한다.
[공정 3] 또는 [공정 4]에서 얻어진 반응 생성물을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시키는 방법으로서는, 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에, 생성물 용액을 흘려서 흡착시키는 방법이나, 수지가 충전된 카트리지와, [공정 3] 또는 [공정 4]를 실시한 반응조와의 사이에서 조생성물 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. [공정 3] 후에 [공정 5]를 행하는 경우에는, 강산성 양이온 교환 수지의 촉매 하에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 물 또는 알코올(R3OH: 식 중 R3은 탄소수 1 내지 5의 탄화수소기임)을 반응시킴으로써, 탈보호 후에, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 강산성 양이온 교환 수지에 흡착시킬 수 있다.
계속해서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를 물 또는, 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 세정을 행해, 목적물 이외의 화합물을 분리한다. 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올, n-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 네오펜틸알코올 등을 예시할 수 있다. 세정을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올과의 혼합물, 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올, 또는 그들의 혼합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
[공정 6]에서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 물 또는 1가 알코올 중에 추출한다. 반응을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올과의 혼합물, 또는 2종 이상의 알코올 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시키는 방법으로서는, [공정 5]와 마찬가지로, 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 염기성 화합물의 용액을 흘려서 반응시키는 방법이나, 이온 교환 수지가 충전된 카트리지와 [공정 3], [공정 4] 및 [공정 5]를 실시한 반응조와의 사이에서, 염기성 화합물의 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 6]에서 사용하는 1가 알코올의 구체예로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올, n-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 네오펜틸알코올 등을 예시할 수 있다. 물 또는 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
[공정 6]에서 사용하는 염기성 화합물로서는, 물 또는 유기 용매에 용해한 암모니아(예를 들어, 암모니아수나 암모니아의 메탄올 용액 등)가 적절하게 사용되지만, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류 등도 사용할 수 있다. 제1급의 지방족 아민류로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민 등, 제2급의 지방족 아민류로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민, 디-sec-부틸아민 등, 제3급의 지방족 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-sec-부틸아민 등, 혼성 아민류로서는 예를 들어 디메틸에틸아민, 메틸에틸프로필아민, 벤질아민, 페네틸아민, 벤질디메틸아민 등, 방향족 아민류 및 복소환 아민류의 구체예로서는 아닐린 유도체(예를 들어 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-프로필아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2-메틸아닐린, 3-메틸아닐린, 4-메틸아닐린, 에틸아닐린, 프로필아닐린, 트리메틸아닐린, 2-니트로아닐린, 3-니트로아닐린, 4-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2,6-디니트로아닐린, 3,5-디니트로아닐린, N,N-디메틸톨루이딘 등), 디페닐(p-톨릴)아민, 메틸디페닐아민, 트리페닐아민, 페닐렌디아민, 나프틸아민, 디아미노나프탈렌이나 피리딘 유도체(예를 들어 피리딘, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 4-(1-부틸펜틸)피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 트리에틸피리딘, 페닐피리딘, 3-메틸-2-페닐피리딘, 4-tert-부틸피리딘, 디페닐피리딘, 벤질피리딘, 메톡시피리딘, 부톡시피리딘, 디메톡시피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-(1-에틸프로필)피리딘, 아미노피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 또한, 염기성 화합물로서 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 수용액을 사용할 수도 있다. 염기성 화합물의 사용량은, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5배량이다.
[공정 7]에서는, [공정 6]의 반응액을 농축한 후, 반응액에 포함되는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하고, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 농도가 10 내지 50질량％가 되도록 제조한다.
[공정 7]에서 사용되는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 양용매로서는, THF 이외에, [공정 3]에서 예시한 양용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 양용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다.
[공정 8]에서는, [공정 7]에서 농축해서 얻어진 용액을, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 빈용매 중에 적하하여, 석출시킴으로써 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
[공정 8]에서 사용되는 빈용매로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는, [공정 3]에서 예시한 빈용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는, 단독으로 사용할 수도 있을 뿐 아니라, 다른 용매와 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는 다른 용매로서는, [공정 3]에서 예시한 다른 용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 또한, 혼합해서 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 8]에서는, 정석에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행해, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직하지만, 세정 용매의 사용량도 포함해서 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
또한, [공정 6] 이후의 조작에 있어서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 수용액으로서 취출한 경우, 그 수용액을 동결 건조시킴으로써 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 취출해도 된다. 단, 동결 건조를 행하기 위해서는 특수한 설비가 필요하고, 완전히 물을 제거하기 위해서는 장시간을 필요로 하기 때문에, 공업적인 규모로 제조를 행하는 것이 어려운 경우가 있다. 본 발명에서는, 바람직하게는 상기와 같이 유기 용매를 사용한 정제를 행함으로써, 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있다.
본 발명의 [공정 1] 내지 [공정 4], 또는 [공정 1] 내지 [공정 4] 또는 [공정 1] 내지 [공정 3]에 이어서 [공정 5] 내지 [공정 8]을 실시한 후에 얻어지는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은, 중합시, 개시 반응이 성장 반응보다 충분히 빠르고, 또한 정지 반응의 요인인 수분의 혼입이 적고, 또한 중합 개시제가 중합 용매 중에 균일하게 용해하고 있기 때문에, 협분산 중합체를 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은, 협분산성이며, 그의 분산도(중량 평균 분자량(Mw)/수 평균 분자량(Mn))는 예를 들어 1.0 내지 1.20이며, 바람직하게는 1.0 내지 1.10이며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.06이다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 분자량은, 중량 평균 분자량(Mw)으로서, 5,000 내지 25,000이 바람직하고, 8,000 내지 15,000이 보다 바람직하다. 또한, 본 명세서에서, 중합체의 분자량 및 분산도는, 겔 침투 크로마토그래피(이하, GPC라 약기)를 사용하여 측정을 행한 경우의 값을 말하는 것으로 한다.
[공정 1] 내지 [공정 4], 또는 [공정 1] 내지 [공정 4] 또는 [공정 1] 내지 [공정 3]에 이어서 [공정 5] 내지 [공정 8]을 실시한 후에 얻어지는 생성물 중의, 부생성물(VII) 및 (VIII)(상기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 및 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물)의 혼입량은, GPC에 의해 측정된 면적 함유율(％)로, 화학식 (III), (VII) 및 (VIII)로 표시되는 화합물의 총 면적에 대하여 3％ 이하인 것이 바람직하고, 1％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 및 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 모두 포함하지 않는 것이다. 또한, 실제로는, 본 실시 형태에 의하면, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 및 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물은 모두 생성되지 않는다.
[공정 1] 내지 [공정 4], 또는 [공정 1] 내지 [공정 4] 또는 [공정 1] 내지 [공정 3]에 이어서 [공정 5] 내지 [공정 8]을 실시한 후에 얻어지는 생성물 중의, 부생성물(IX)(상기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물)의 혼입량은, 프로톤 핵자기 공명(1H-NMR)에 의해 측정된 조성비 함유율(mol％)로, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 총 물질량에 대하여, 2mol％ 이하인 것이 바람직하고, 1mol％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 것이다. 또한, 실제로는, 본 실시 형태에 의하면, 화학식 (IX)로 표시되는 화합물은 생성되지 않는다.
또한, [공정 1] 내지 [공정 4], 또는 [공정 1] 내지 [공정 4] 또는 [공정 1] 내지 [공정 3]에 이어서 [공정 5] 내지 [공정 8]을 실시한 후에 얻어지는 생성물은, 상기한 바와 같은 부생성물(화학식 (VII) 내지 (IX)로 표시되는 화합물)을 실질적으로 포함하지 않는 것이다. 바람직하게는, 상기한 GPC 및 1H-NMR에 의한 측정 결과로부터 환산한, 주 생성물(화학식 (III)으로 표시되는 화합물)의 총량을 XA, 부생성물의 총량을 XB로 했을 때, XA/(XA+XB)가 0.95 이상인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은 상기와 같은 부생성물을 포함하지 않는 것이다.
[공정 1] 내지 [공정 4], 또는 [공정 1] 내지 [공정 4] 또는 [공정 1] 내지 [공정 3]에 이어서 [공정 5] 내지 [공정 8]을 실시한 후에 얻어지는 생성물 중의, 고주파 유도 결합 플라스마 질량 분석계(ICP-MS)에 의해 측정된 중금속 불순물 함유량으로서는 100ppb 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10ppb 이하이다. 생성물 중의 중금속 불순물량 측정은, 상기의 ICP-MS를 사용해서 행하는 것이 일반적인데, 이 측정 방법에 한정되지는 않는다. ICP-MS에 의해 분석을 할 때는 중합체 샘플을 용매로 희석해서 측정을 행한다. 사용하는 용매는 중합체가 용해되고, 또한 금속을 포함하지 않는 것임이 필수이다. 초순수나 전자 공업용 N-메틸-2-피롤리돈 등이 특히 바람직하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 희석율은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10 내지 100,000배, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000배이다.
상술한 바와 같이, 중금속이 생체 내에 축적되면 악영향을 미치는 것으로 알려져 있는데, 예를 들어 특허문헌 4나 5에 기재된 종래의 합성법에서는, 레이니 니켈 촉매를 사용해서 시아노기를 아미노메틸기로 변환하고 있기 때문에, 생성물 중으로의 중금속의 혼입이 염려된다. 일·미 EU 의약품 규제 조화 국제 회의(ICH)에서 보고된 「ICH Q3D: 의약품의 금속 불순물 가이드 라인(안)」에 의하면, 금속 불순물 중 위험율 평가가 필요한 금속 불순물로서 클래스 1에 As, Pb, Cd, Hg, 클래스 2A에 V, Mo, Se, Co, 클래스 2B에 Ag, Au, Tl, Pd, Pt, Ir, Os, Rh, Ru, 클래스 3에 Sb, Ba, Li, Cr, Cu, Sn, Ni가 예시되어 있다. 수소 환원 반응에서 사용되는 중금속으로서는 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, Cr 등을 들 수 있지만, 이것들은 위험율 평가가 필요한 중금속으로서 들 수 있어, 이후 점점 혼입 저감이 요구된다.
이에 반해, 본 발명의 방법은 중금속 촉매의 사용을 필요로 하지 않기 때문에, 생성물 중에 중금속이 혼입된다는 우려가 없다. 그 결과, 특히 의약품 용도로 사용하는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻기에 적합한 제조 방법이라고 할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것이 아니다. 또한, 실시예 중에서의 분자량의 표기에 있어서, 중량 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)의 수치는 GPC에 의해 폴리에틸렌글리콜 환산값으로서 측정한 것이다. 또한, GPC는 하기 조건에서 측정을 행하였다.
칼럼: TSK gel SuperAWM-H, SuperAW-3000
전개 용매: DMF(브롬화리튬 0.01mol/L 용액)
칼럼 오븐 온도: 60℃
샘플 농도: 0.20wt％
샘플 주입량: 25μl
유량: 0.3ml/min
[합성예 1] 중합 개시제 (Va)의 합성
500mL의 2구 가지형 플라스크 중에 교반자를 투입한 후, 정류관, 온도계, 리빗히 냉각기, 분류관, 50mL의 가지 플라스크(2개), 300mL 2구 플라스크(1개)를 접속하여, 증류 장치를 조립하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 디에틸렌글리콜모노메틸에테르(도꾜 가세이 고교(주) 제조)를 500mL 2구 가지형 플라스크 내에 투입하여, 감압 증류를 행하였다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다(함수율 측정은 칼 피셔 수분계에 의함. 이하 마찬가지임).
3L의 2구 가지형 플라스크 중에 교반자를 투입한 후, 정류관, 온도계, 딤로스 냉각기, 분류관, 200mL의 가지 플라스크와 2L 2구 플라스크를 접속하여, 증류 장치를 조립하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 무수 THF(간또 가가꾸(주) 제조), 금속 나트륨편(간또 가가꾸(주) 제조), 벤조페논(도꾜 가세이 고교(주) 제조)을 3L 2구 가지형 플라스크 내에 투입하고, 상압 하에서 5시간 환류를 행하였다. 3L 2구 가지형 플라스크 내가 청자색으로 된 것을 확인한 후, 2L 2구 플라스크 중에 증류 THF를 취출하였다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다.
질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서 수소화칼륨 15.98g(간또 가가꾸(주) 제조, 미네랄 오일 형상)을 칭량하여, 온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL 4구 플라스크 내에 수소화칼륨을 질소 기류 하에서 투입하였다. 헥산 세정에 의해 미네랄 오일을 분리한 후, 약 2시간 진공 건조해서 6.193g(154mmol)의 수소화칼륨을 얻었다. 플라스크 내에 시린지로 증류 THF 127.65g을 첨가하였다. 적하 깔때기에 증류 디에틸렌글리콜모노메틸에테르 18.737g(156mmol)을 소량씩 적하하였다. 숙성을 2시간 실시하여, 중합 개시제 (Va)의 THF 용액 148.62g(1.05mmol/g)을 얻었다. 이때 염의 석출 및 백탁은 관측되지 않았다((Va) 질량/THF 용액 질량=16.6중량％). 상기 반응에 의해 합성된 중합 개시제 (Va)와 개시제 원료 알코올의 물질량 비율은 99:1(mol％)이다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00014
[합성예 1-1] 중합 개시제 (Va)의 다른 방법에 의한 합성
디에틸렌글리콜모노메틸에테르와 THF의 증류는 상기 [합성예 1]과 마찬가지의 방법으로 행하였다.
질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서 100mL 3구 플라스크 내에 나프탈렌 1.28g, 칼륨 0.43g을 칭량하여, 1시간 진공 건조하였다. 그 후 질소 분위기 하로 되돌리고, 플라스크 내에 시린지로 증류 THF 13.58g을 첨가하였다. 1시간 교반하여, 칼륨나프탈레니드의 THF 용액을 조정했다(0.65mmol/g). 한편, 질소 분위기 하에서, 50mL 3구 플라스크 내에 증류 디에틸렌글리콜모노메틸에테르 1.00g을 시린지로 칭량하였다. 거기에 상기 조정한 칼륨나프탈레니드의 THF 용액을 상온에서 12.33g 적하하였다. 숙성을 1시간 실시하여, 중합 개시제 (Va)의 THF 용액 13.33g(0.64mmol/g)을 얻었다. 이때 염의 석출 및 백탁은 관측되지 않았다((Va) 질량/THF 용액 질량=9.9중량％). 상기 반응에 의해 합성된 중합 개시제 (Va)와 개시제 원료 알코올의 물질량 비율은 96:4(mol％)이다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00015
[합성예 2] 친전자제 (Ia)의 합성
(2-1) 실릴 보호체 (I-1)의 합성
300ml 3구 플라스크에 3-아미노-1-프로판올 6.0g, 트리에틸아민 28.74g, 톨루엔 18.0g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 TESOTf 75.0g을 적하하였다. 그 후 80℃에서 25시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류해서 실릴 보호체 (I-1)를 31.47g(수율 93.3％) 얻었다.
실릴 보호체 (I-1)
무색 액체
비점 133-138℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (18H, q), 0.94 (27H, t), 1.62 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.54 (2H, t)
Figure 112015117779125-pat00016
식 중 TES는 트리에틸실릴기이다.
(2-2) 아미노기 실릴 보호 알코올체 (I-2)의 합성
200ml 1구 플라스크에 실릴 보호체 (I-1) 30.98g, 메탄올 30.98g, 나트륨메톡시드 0.2g을 투입하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 트리에틸메톡시실란을 감압 증류 제거하고, 다시 메탄올 30.98g을 넣어서 60℃에서 교반하였다. 마찬가지의 조작을 반복하여, 반응이 완결된 후 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 톨루엔으로 용매 치환한 후, 염을 여과로 제거하였다. 그 후 톨루엔을 감압 증류 제거해서 아미노기 실릴 보호 알코올체 (I-2)를 22.66g(조수율 96.4％) 얻었다. 이 조생성물은 중간체로서 충분한 순도를 갖고 있으며, 그대로 다음 공정에 사용하였다.
아미노기 실릴 보호 알코올체 (I-2)
무색 액체
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (12H, q), 0.93 (18H, t), 1.67 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.59 (2H, m)
Figure 112015117779125-pat00017
(2-3) 친전자제 (Ia)의 합성
50ml 3구 플라스크에 TsCl 4.7g, 염화메틸렌 5g, 트리에틸아민 5.0g 투입하고, 아미노기 실릴 보호 알코올체 (I-2) 5.0g을 염화메틸렌 10.0g에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 적하하였다. 상온으로 되돌려서 13시간 교반한 후, 물로 켄칭해서 톨루엔으로 추출하였다. 그 후 톨루엔 용액을 농축해서 친전자제 (Ia)를 7.6g(조수율 100％) 얻었다. 이 조생성물은 중간체로서 충분한 순도를 갖고 있으며, 그대로 다음 공정에 사용하였다.
친전자제 (Ia)
갈색 액체
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.54 (12H, q), 0.89 (18H, t), 1.68 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71 (2H, m), 3.98 (2H, t)
Figure 112015117779125-pat00018
[합성예 3] 친전자제 (Ib)의 합성
200ml 3구 플라스크에 3-브로모프로필아민브롬화수소산염 15.93g, 트리에틸아민 27.26g, 톨루엔 47.79g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 TESOTf 50.00g을 적하하였다. 그 후 80℃에서 63시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류해서 친전자제 (Ib)를 8.00g(수율 30.0％) 얻었다.
친전자제 (Ib)
무색 액체
비점 108℃/30Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.61 (12H, q), 0.94 (18H, t), 1.92 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.31 (2H, t)
Figure 112015117779125-pat00019
[합성예 4] 친전자제 (Ic) 내지 (Ii)의 합성
TESOTf를 각각 대응하는 보호화제로 바꾼 것 이외는 [합성예 3]과 마찬가지로 하여 하기 친전자제 (Ic) 내지 (Ii)를 합성하였다.
Figure 112015117779125-pat00020
상기 화학식 중, TMS는 트리메틸실릴, TBS는 tert-부틸디메틸실릴, Boc는 tert-부톡시카르보닐이다.
[중합체 합성예 1] 중합체 (VIa)의 합성
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 2L 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 2L 4구 플라스크 내에 상술한 [합성예 1]에서 얻어진 중합 개시제 (Va)의 THF 용액 4.96g(1.05mmol/g)과 증류 THF 420g을 첨가하였다.
적하 깔때기에 에틸렌옥시드 60g과 증류 THF 120g을 투입하고, 2L 4구 플라스크 내에 조금씩 적하하였다. 2L 4구 플라스크 내의 온도가 안정된 것을 확인한 후, 45℃로 온도를 유지한 오일 배스에 2L 4구 플라스크를 침지하고, 8시간 숙성을 행하였다. 반응 종료 후, 오일 배스를 제거하고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 반응계를 소량 샘플링하고, 아세트산으로 켄칭해서 GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,500, Mw/Mn=1.04이었다.
Figure 112015117779125-pat00021
[중합체 합성예 1-1] 중합체 (IXa)의 합성
2L의 고압 가스 반응 용기를 질소 퍼징에 의해 건조하고, 질소 분위기 하 상술한 [합성예 1]에서 얻어진 중합 개시제 (Va)의 THF 용액 8.30g(1.05mmol/g, 8.72mmol)과 증류 THF 1008g을 첨가하였다. 반응 용기를 45℃까지 승온한 후, 에틸렌옥시드 112g을 연속적으로 압입한 후, 계 내의 압력을 질소 가압에 의해 0.15MPa로 조절하였다. 45℃에서 교반하면 계 내의 압력은 서서히 저하되어 가고, 6시간 경과한 시점에서 0.11MPa로 안정되어 반응의 종점으로 하였다. 계속해서 H2O 0.32g으로 반응 정지시키고 KW-2000(교와 가가꾸 고교) 10g을 추가하여 2시간 교반함으로써 흡착 처리하고, 여과에 의해 KW-2000을 제거하였다. 반응 용액을 농축해서 448g으로 한 후, 교반자가 들어있는 3L 비이커 중에 헥산 1120g을 넣고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 반응액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 560g으로 10분간 세정을 행하고, 얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 107g의 중합체 (IXa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=12500, Mw/Mn=1.02이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00022
[중합체 합성예 2] 중합체 (IIa)의 합성
건조시킨 100ml 3구 플라스크에 [중합체 합성예 1]에서 얻어진 중합체 (VIa)의 THF 용액 26g(고형분 환산으로 2.6g분)을 시린지로 분취하였다. 질소 기류 하에서 친전자제 (Ia) 0.298g, 칼륨tert-부톡시드의 THF 용액(1mol/L) 0.43ml를 첨가하고, 40℃로 유지하면서 5시간 숙성을 행하였다. 반응 종료 후, 40℃인 상태에서 여과를 행해 석출된 염을 제거하였다. 교반자가 들어있는 200mL 비이커 중에 헥산 26g을 넣고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 반응액을 5분에 걸쳐 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 13g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 2.30g의 중합체 (IIa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8800, Mw/Mn=1.04이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
또한, 중합체 (VIa)로 정제하지 않고 계속해서 친전자제와 반응을 행하기 때문에, 본 합성예는 대폭 공정이 간략화되어 있는 것을 알 수 있다.
Figure 112015117779125-pat00023
[중합체 합성예 2-1] 중합체 (IIa)의 합성
2L의 고압 가스 반응 용기를 질소 퍼징에 의해 건조하고, 질소 분위기 하에서, 상술한 [합성예 1]에서 얻어진 중합 개시제 (Va)의 THF 용액 8.30g(1.05mmol/g, 8.72mmol)과 증류 THF 1008g을 첨가하였다. 반응 용기를 45℃까지 승온한 후, 에틸렌옥시드 112g을 연속적으로 압입한 후, 계 내의 압력을 질소 가압에 의해 0.15MPa로 조절하였다. 45℃에서 교반하면 계 내의 압력은 서서히 저하되어 가고, 6시간 경과한 시점에서 0.11MPa로 안정되어 반응의 종점으로 하였다. 40℃까지 냉각한 후, 친전자제 (Ia) 8.14g을 THF 81.4g에 용해시켜 계 내에 압입하고, 또한 칼륨tert-부톡시드의 THF 용액(1mol/L) 8.9ml를 THF 50g으로 희석해서 계 내에 압입하였다. 계속해서 40℃로 유지하면서 5시간 숙성을 행하였다. 석출된 염을 여과에 의해 분별하고, 여과액에 흡착재 KW-2000을 11g 첨가해서 2시간 교반한 후 여과에 의해 흡착재를 제거하였다. 반응액을 농축해서 448g으로 한 후, 교반자가 들어있는 3L 비이커 중에 헥산 1120g을 넣고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 반응액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 560g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 한번 더 마찬가지의 세정을 반복한 후, 얻어진 백색 분말을 진공 건조하였다. 그 결과, 109g의 중합체 (IIa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=12900, Mw/Mn=1.02이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00024
또한, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 중합체 합성예 (1-1), 중합체 합성예 (2-1)에서는 화학양론적으로 에틸렌옥시드와의 중합이 진행되어 있음을 알 수 있다.
Figure 112015117779125-pat00025
[중합체 합성예 3] 중합체 (IIIa)의 합성
50mL 3구 플라스크에 [중합체 합성예 2]에서 얻어진 중합체 (IIa) 1.0g, THF 9.0g, 1N HClaq. 0.4ml를 투입하여 40℃에서 4시간 교반하였다. 그 후, 25wt％ NaOHaq. 0.2ml로 반응을 정지하였다. 반응 용액을 농축해서 물을 제거한 후, THF 5.7g으로 중합체 용액을 조정하고, 석출된 염을 여과하였다. 교반자가 들어있는 100mL 비이커 중에 헥산 10g을 넣고, 얻어진 반응액을 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 5g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 0.7g의 중합체 (IIIa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8500, Mw/Mn=1.05이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
또한, [중합체 합성예 2]에서 중합체 (IIa)를 반응 후 정제하지 않고 계속해서 염산을 첨가해서 탈보호해도 되며, 그 경우 더욱 공정을 간략화할 수 있었다.
Figure 112015117779125-pat00026
[중합체 합성예 3-1] 중합체 (IIIa)의 합성
1L 3구 플라스크에 [중합체 합성예 2-1]에서 얻어진 중합체 (IIa) 100g, MeOH 400g, 아세트산 5.00g을 투입하여 35℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, 나트륨메틸레이트 28％ 메탄올 용액을 24.12g으로 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 농축해서 톨루엔으로 용매 치환하여 450g의 중합체 용액을 조정하고, 석출된 염을 여과하였다. 얻어진 중합체 용액에 흡착재 KW-2000을 100g 첨가하여 35℃에서 1시간 처리를 해서 미량의 염을 제거하였다. 교반자가 들어있는 3L 비이커 중에 헥산 1000g, 아세트산에틸 500g을 넣고, 얻어진 반응액을 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 600g, 아세트산에틸 300g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 90g의 중합체 (IIIa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=13,000, Mw/Mn=1.02이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00027
[중합체 합성예 4] 중합체 (IIIa)의 정제
양이온 교환 수지 DIAION PK-208(미쯔비시 가가꾸(주) 제조) 50g을 충전한 카트리지 내를 1N 염산 300g으로 세정한 후, 이온 교환수 300g으로 3회, 계속해서 메탄올 300g으로 1회, 카트리지의 세정을 행하였다. 500mL 2구 플라스크에 [중합체 합성예 3]에서 얻어진 중합체 (IIIa)의 메탄올 5wt％ 용액(중합체 함유량 10g)을 투입하고, 중합체 용액을 상술한 카트리지 내에 펌프를 사용해서 이송하였다. 카트리지의 액체 배출구로부터 나온 메탄올 용액을 원래의 500mL 가지형 플라스크에 합치고, 이 조작을 2시간 계속해서 중합체 (IIIa)를 양이온 교환 수지에 흡착시켰다. 그 후, 카트리지 내의 수지를 메탄올 300g으로 1회 세정한 후, 7N 암모니아 용액(메탄올 용액, 간또 가가꾸(주) 제조)을 50g 사용해서 중합체 (IIIa-2)를 양이온 교환 수지로부터 용리시켰다. 또한, 양이온 교환 수지로부터의 용리 공정 이후의 정제 중합체를 (IIIa-2)로 나타낸다.
또한 중합체 (IIIa) 대신에 중합체 (IIa)를 사용해도 양이온 교환 수지 촉매 하, 메탄올 용액으로 탈보호가 진행되므로, 탈보호와 정제를 동시에 행할 수 있어, 공정을 더욱 간략화할 수 있었다.
얻어진 용리액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 거의 건고될 때까지 감압 농축을 실시한 후, 톨루엔으로 용매 치환하고, 중합체 (IIIa-2)의 고형분 농도가 25wt％가 되도록 제조하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 헥산 100g과 아세트산에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 중합체 (IIIa-2)의 25wt％ 용액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 교반을 행하고, 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 50g과 아세트산에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 8.51g의 중합체 (IIIa-2)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,500, Mw/Mn=1.05이었다.
[중합체 합성예 5] 중합체 (VIb) 내지 (VIf)의 합성
[중합체 합성예 1]에서, 중합 개시제 (Va)(1.05mmol/g THF 용액)의 사용량을 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (VIb) 내지 (VIf)를 합성하였다. 분석 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00028
[중합체 합성예 6] 중합체 (IIb) 내지 (IIf)의 합성
[중합체 합성예 2]에서, 출발 원료의 중합체 (VIa)를 상기 중합체 (VIb) 내지 (VIf)로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (IIb) 내지 (IIf)를 합성하였다. 분석 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00029
[중합체 합성예 7] 중합체 (IIIb) 내지 (IIIf)의 합성
[중합체 합성예 3] 및 [중합체 합성예 4]에서, 출발 원료의 중합체 (IIa)를 상기 중합체 (IIb) 내지 (IIf)로 바꾸는 것 이외는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (IIIb) 내지 (IIIf)를 합성하였다. 분석 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00030
[중합체 합성예 8] 중합체 (IIIg) 내지 (IIIn)의 합성
[중합체 합성예 2]에서의 친전자제 (Ia)를 (Ib) 내지 (Ii)로 바꾸어서 탈보호 조건을 바꾸는 것 이외는 [중합체 합성예 1] 내지 [중합체 합성예 4]와 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (IIIg) 내지 (IIIn)를 합성하였다. 친전자제 (Ib) 내지 (Ie), (Ii)를 사용한 경우의 탈보호는 중합체 합성예 3과 마찬가지로 해서 행하였다. 친전자제 (If), (Ih)를 사용한 경우의 탈보호는, 액체 암모늄과 금속 나트륨을 사용하는 버치 환원의 조건에서, 탈보호를 행하였다. 친전자제 (Ig)를 사용한 경우의 탈보호는, 알코올 중에서 히드라진 수화물을 반응시킴으로써, 탈보호를 행하였다. 분석 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00031
[비교 중합체 합성예 1] 중합체 (IXa)의 합성
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL의 4구 가지형 플라스크 중에 교반자와 중합 개시제로서, 칼륨메톡시드(간또 가가꾸(주) 제조) 71mg(1.01mmol)을 투입하고, 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다.
그 후, 질소 기류 하에서 4구 플라스크 내에 메탄올(도꾜 가세이 고교(주) 제조) 40μL(1.00mmol) 및 증류 THF 140g을 투입하고, 칼륨메톡시드가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반을 행하였다. 상기 방법에 의해 합성된 중합 개시제 칼륨메톡시드와 개시제 원료 알코올인 메탄올의 물질량 비율은 50:50(mol％)이다.
적하 깔때기 내에 에틸렌옥시드 35g과 증류 THF 60g의 혼합 용액을 투입하고, 내온을 35℃ 이하로 유지하면서 4구 플라스크 내에 소량씩 적하하였다. 전량 적하 후, 내온을 50℃ 이하로 유지하면서 80시간 교반을 행하였다.
에틸렌옥시드의 전화율에 변화가 없어진 것을 확인한 후, 플라스크 내에 아세트산 0.06g을 첨가하였다. 질소 버블링에 의해 에틸렌옥시드를 제거한 후, 반응액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 고체가 석출될 때까지 반응액을 농축하였다. 중합체의 조생성물 23g을 톨루엔 46g에 재용해한 후, 적하 깔때기에 이송하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 이소프로필에테르 138g을 투입하고, 적하 깔때기를 사용해서 중합체 용액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 이소프로필에테르 69g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 2회 실시하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.54g의 비교 중합체 (IXa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,200, Mw/Mn=1.16이었다.
Figure 112015117779125-pat00032
[비교 중합체 합성예 2] 중합체 (Xa)의 합성
온도계, 딤로스 냉각기, 분류관, 300mL 가지형 플라스크를 접속한 500mL 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다. 중합체 (VIa)의 THF 용액(고형분 환산으로 10g분)을 시린지로 분취하고, 질소 기류 하에서 500mL 4구 플라스크 내에 투입하였다. 500mL 4구 플라스크 내의 온도를 40℃ 이내로 유지하면서, 중합체 용액의 농축을 행해, 고형분 농도가 25wt％가 되도록 제조하였다.
질소 기류 하에서 500mL 4구 플라스크 내에 아크릴로니트릴 1.0g을 투입하고, 500mL 4구 플라스크 내의 온도를 40℃로 유지하면서, 3시간 숙성을 행하였다. 반응 종료 후, 오일 배스를 제거하고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 계 내에 아세트산 0.2g을 첨가해서 켄칭한 후, 알칼리 흡착제 「교와드 700」(교와 가가꾸 고교(주) 제조)을 10g 첨가하고, 3시간 반응을 행하였다. 알칼리 흡착제를 여과한 후, 여과액을 300mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 비교 중합체 (Xa)의 고형분 농도가 25wt％가 될 때까지 농축하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 헥산 100g과 아세트산에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 농축액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 50g과 아세트산에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 9.12g의 비교 중합체 (Xa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,800, Mw/Mn=1.05이었다.
Figure 112015117779125-pat00033
[비교 중합체 합성예 3] 중합체 (IIIo)의 합성
500mL의 수소 환원용 오토클레이브 중에 5.0g의 중합체 (Xa), 5.0g의 레이니 코발트 촉매 R-400(닛코리카(주) 제조), 45.0g의 메탄올, 3.5mL의 암모니아의 1N 메탄올 용액(알드리치 제조)을 실온에서 투입하였다. 그 후, 수소 가스(압력=10kg/cm2)를 봉입하고, 내온이 120℃가 될 때까지 가온하여, 그대로 6시간 반응을 행하였다. 실온까지 냉각한 후, 압력을 대기압으로 복귀시킨 후, 질소를 불어 넣으면서 계 내의 암모니아를 제거하였다. 여과에 의해 레이니 코발트 촉매를 제거한 후, 여과액을 100mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 건고될 때까지 감압 농축을 실시한 후, 중합체 (IIIo)와 하기 화학식 (VIIo) 내지 (IXo)의 혼합물을 4.5g 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,900, Mw/Mn=1.11이었다.
반응 스킴과 부생성물을 이하에 나타내었다.
Figure 112015117779125-pat00034
[중합체 합성예 3과 비교 중합체 합성예 3에서 얻어진 생성물의 불순물 함유량 분석]
[중합체 합성예 3]에서 얻어진 생성물과 [비교 중합체 합성예 3]에서 얻어진 생성물 중의 불순물 함유량 분석을 하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6 중 mPEG로 나타낸 화합물이란, [비교 중합체 합성예 3] 중, 화학식 (IXo)에 상당하는 화합물이며, 말단에 시아노에틸기를 갖는 중합체로부터 아크릴로니트릴이 β 탈리된 화합물이다. mPEG의 조성비는 H-NMR 측정에 의해 산출하였다. 먼저, [중합체 합성예 3]과 [비교 중합체 합성예 3]에서 얻어진 생성물을 각각 10mg 측정해서 취하고, 0.75ml의 CDCl3에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물을 50mg 첨가하여, 1일 방치한 후 측정하였다. 이 처리에 의해 생성되는 하기 화학식 (IX-1)로 표시되는 화합물의 에스테르 α위치 메틸렌 유래의 프로톤과 하기 화학식 (III-1)로 표시되는 화합물의 아미드 α위치 메틸렌 유래의 프로톤과의 비에 의해 mPEG의 조성비를 산출하였다.
표 6 중 2, 3급 아민으로 나타낸 화합물이란, [비교 중합체 합성예 3] 중, 화학식 (VIIo), (VIIIo)에 상당하는 화합물이다. 그의 혼입량은 GPC에 의해 측정하고, 2배, 3배 분자량에 상당하는 중합체의 면적 퍼센트로부터 산출하였다.
이들 결과로부터, 비교 중합체 (IIIo)에서는 수소 환원에 의한 아크릴로니트릴의 β 탈리와 2, 3급 아민의 생성이 관측되었지만, 실시예 중합체 (IIIa)에서는 그것들의 부생물이 관측되지 않았다.
Figure 112015117779125-pat00035
Figure 112015117779125-pat00036
[중합체 합성예 3, 4와 비교 중합체 합성예 3에서 얻어진 생성물의 금속 분석]
[중합체 합성예 3] 및 [중합체 합성예 4] 각각에서 얻어진 생성물과 [비교 중합체 합성예 3]에서 얻어진 생성물의 고주파 유도 결합 플라스마 질량 분석계(ICP-MS, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 7500cs)에 의한 금속 불순물 분석을 하였다. 측정은 중합체를 초순수로 100배 희석한 샘플을 사용하고, 표준 첨가법에 의해 분석을 하였다. 분석 결과(고형분 환산값)를 표 7에 나타내었다(단위는 ppb).
금속 분석의 결과, 비교 중합체 (IIIo)에서는 환원시에 사용한 중금속이 혼입되는 것에 반해, 실시예의 중합체 (IIIa) 및 중합체 (IIIa-2)에서는 합성 과정에서 중금속 촉매를 사용하지 않기 때문에, 중금속이 포함되지 않는 것을 알 수 있다.
Figure 112015117779125-pat00037
[합성예 5] 중합 개시제 (Vb) 내지 (Vg)의 합성
원료 알코올을 하기 표의 알코올로 바꾼 것 이외는 [합성예 1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 중합 개시제 (Vb) 내지 (Vg)를 합성하였다.
Figure 112015117779125-pat00038
Figure 112015117779125-pat00039
[비교 합성예 1] 비교 중합 개시제 (Vh) 내지 (Vk)의 합성
원료 알코올을 하기 표의 알코올로 바꾼 것 이외는 [합성예 1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 중합 개시제 (Vh) 내지 (Vk)를 합성하였다.
Figure 112015117779125-pat00040
Figure 112015117779125-pat00041
[합성예 1, 5 및 비교 합성예 1에서 얻어진 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해성 비교]
다음으로 중합 개시제 (Va) 내지 (Vg)와 비교 중합 개시제 (Vh) 내지 (Vk)의 중합 용매에 대한 용해성의 결과를 나타낸다. 각각 중합 용매인 THF에 20wt％의 농도로 용해시킨 결과를 표에 나타내었다. 육안에 의한 탁함이 전혀 나타나지 않는 것은 「○」, 탁함이 나타나거나 전혀 녹지 않은 것은 「×」를 기재하였다. 그 결과, 쇄 길이가 긴 개시제 (Va) 내지 (Vg)에서는 개시제가 용매에 용해되었다. 한편, 비교 개시제 (Vh) 내지 (Vk)에서는 용매에 용해되지 않았다.
Figure 112015117779125-pat00042
중합체 합성예 1 및 비교 중합체 합성예 1에서, 후자가 개시제 원료 알코올의 존재 때문에 80시간이나 중합 시간을 필요로 하고 있는 것에 반해, 전자는 개시제 원료 알코올의 잔량이 적어도 THF에 가용인 개시제를 사용함으로써 8시간 이내에 중합 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해 온화한 조건 하에서의 알킬렌옥시드 중합이 실현되었다. 또한, 중합체 합성예 2에서는 중합체 합성예 1의 반응액을 직접 반응에 사용함으로써, 공정을 대폭 간략화할 수 있었다. 또한 중합체 합성예 4에서는 이온 교환 수지를 사용한 수지의 정제에 유기 용매를 사용함으로써, 최종 공정에서 동결 건조를 사용하지 않고, 간편한 방법으로 중합체의 정제를 행하는 것이 가능하게 되었다.
중합체 합성예 2, 3 및 비교 중합체 합성예 2, 3에서, 후자에서는 시아노기의 환원에 중금속을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 필요로 하는 것에 반해, 전자에서는 아미노기가 보호기로 보호된 친전자제를 사용하고 있기 때문에, 탈보호를 행하는 것만으로 원하는 중합체를 합성할 수 있었다. 비교 중합체 (IIIo)에서는 수소 환원에 의해 아크릴로니트릴의 β 탈리와 2, 3급 아민의 생성이 일어났지만, 실시예 중합체 (IIIa)에서는 어떤 생성도 관측할 수 없었다(표 6).
또한, 금속 분석의 결과로부터, 중합체 합성예 3, 4 및 비교 중합체 합성예 3에서, 비교 중합체 (IIIo)에서는 환원시에 사용한 중금속이 혼입되는 것에 반해, 실시예 중합체 (IIIa, IIIa-2)에서는 합성예 3, 4에서 중금속을 사용하고 있지 않기 때문에, 중금속이 본질적으로 혼입되지 않는 것을 알 수 있다(표 7). 또한 강산성 양이온 교환 수지에 의한 정제에 의해 K 금속 혼입량을 저감시킬 수 있었다. 그 결과, 본 발명에 의해, 의약품에 있어서 악영향을 미칠 가능성이 있는 중금속의 혼입이 없는 아미노기 함유 협분산 폴리알킬렌글리콜 유도체의 합성을 달성할 수 있었다. 또한, 알킬렌옥시드의 중합으로부터 친전자제에 의한 말단 정지 반응, 계속되는 탈보호를 연속해서 행할 수 있어, 공정의 간략화도 달성되었다.
본 발명에 따른 아미노기 함유 협분산이면서 또한 고순도 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법은, 의약품이나 화장품 등의 분야에서 사용되는 블록 공중합체의 원료를 제공할 수 있다.

Claims (24)

  1. [공정 2] 내지 [공정4]를 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법:
    [공정 2] 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시키는 공정;
    Figure 112021037106420-pat00063

    (화학식 (V) 중, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이며, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, k는 2 내지 5의 정수를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타냄)
    [공정 3] 상기 [공정 2]에서 얻어진 반응 생성물과 하기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제를 반응시키는 공정;
    Figure 112021037106420-pat00064

    (화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, X는 탈리기를 나타내고,
    상기 보호기는 하기 (I-I), (I-II) 및 (I-IV) 중 하나로부터 선택됨:
    (I-I) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가, Si(R1)3(화학식 중, R1은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 됨)으로 표시되는 구조의 보호기;
    (I-II) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가 RA 6OCO(화학식 중, RA 6은 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 잔기이며, 해당 잔기는 할로겐 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 규소 원자, 인 원자 또는 붕소 원자를 포함하고 있어도 됨)로 표시되는 구조의 보호기; 및
    (I-IV) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가 벤질기, p-메톡시벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, (2-트리메틸실릴)에탄술포닐기, 알릴기, 피발로일기, 메톡시메틸기, 디(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조수베릴기, 트리닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기, 9-페닐플루오레닐기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기 및 N-3-아세톡시프로필기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기를 나타내는 친전자제)
    [공정 4] 상기 [공정 3]에서 얻어진 반응 생성물을 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하는 공정.
  2. 제1항에 있어서, [공정 1]을 추가로 포함하고, [공정 2] 내지 [공정 4]가 하기와 같은 방법:
    Figure 112021037106420-pat00045

    (화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3, RA 4 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같으며, n은 3 내지 450의 정수임)
    [공정 1] 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, M, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+ 및 RZO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물(화학식 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, RX는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타내고, RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    Figure 112021037106420-pat00046

    Figure 112021037106420-pat00047

    (화학식 중, RA 3, RA 4 및 k는 제1항에서 정의한 바와 같으며, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
    [공정 2] 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을, 중합 용매 중에서 알킬렌옥시드와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    Figure 112021037106420-pat00048

    (화학식 (VI) 중, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
    [공정 3] 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
    [공정 4] 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하여, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 [공정 3]에서 사용하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제가 하기 화학식 (I-I-I)로 표시되는 친전자제인 방법.
    Figure 112021037106420-pat00049

    (화학식 (I-I-I) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성할 수도 있고, RA 2 및 X는 상기 화학식 (I)에 대해서 정의한 바와 같음)
  4. 제2항에 있어서, 상기 [공정 3]에서 사용하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제가 하기 화학식 (I-I-I)로 표시되는 친전자제인 방법.
    Figure 112021037106420-pat00065

    (화학식 (I-I-I) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성할 수도 있고, RA 2 및 X는 상기 화학식 (I)에 대해서 정의한 바와 같음)
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 3]에서, 상기 [공정 2]에서 얻어진 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시키는 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 1]에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물로부터 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 합성한 후의, 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 물질량 비율이 100:0 내지 80:20이 되도록, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시키는 방법.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 1]에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물로부터 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 합성한 후, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 감압 증류 제거함으로써, 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 물질량 비율을 100:0 내지 98:2로 하는 방법.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 2]가, 상기 [공정 1]에서 얻어진 반응 생성물을 상기 중합 용매에 용해시키는 것을 더 포함하는 방법.
  9. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 2]의 반응이 30 내지 60℃의 반응 온도에서 행해지는 방법.
  10. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 3]에서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제의 사용량이 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 1 내지 20당량인 방법.
  11. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 3]이, 상기 [공정 2]에서 얻어진 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 산성 화합물 또는 프로톤성 화합물로 반응 정지시켜서 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 얻는 것과, 얻어진 상기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 정제하는 것을 더 포함하고, 또한 상기 [공정 3]에서의 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와의 반응이, 정제 후의 상기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 염기성 화합물의 존재 하에서 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시키는 조작에 의해 실시되는 방법.
    Figure 112021037106420-pat00050

    (화학식 (IX) 중, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같음)
  12. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 4]에서 얻어진 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물 중의, 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물의 겔 침투 크로마토그래피에 의해 측정된 면적 함유율이 3％ 이하이며, 또한 상기 반응 생성물 중의, 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 프로톤 핵자기 공명에 의해 측정된 조성비 함유율이 2mol％ 이하인 방법.
    Figure 112021037106420-pat00051

    (화학식 (VII) 내지 (IX) 중, RA 2, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (I) 내지 (II)에 대해서 정의한 바와 같음)
  13. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 4]에서 얻어진 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물 중의 중금속 불순물 함유량이 100ppb 이하이고, 상기 중금속 불순물이 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu 및 Cr로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 방법.
  14. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 4]가, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻은 후에, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물과 염기성 화합물을 반응시켜서 염을 생성시키고, 계속해서 생성된 염을 여과에 의해 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 4]가, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻은 후에, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물과 염기성 화합물을 반응시켜서 염을 생성시키고, 계속해서 생성된 염을 흡착재를 사용해서 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
  16. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 3] 또는 [공정 4] 후에, [공정 5] 내지 [공정 8]을 더 포함하는 방법:
    [공정 5] 상기 [공정 3] 또는 [공정 4]의 생성물을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시킨 후, 해당 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 이외의 물질을 분리하는 공정;
    [공정 6] 상기 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 분리하는 공정;
    [공정 7] 상기 [공정 6]에서 얻어진 반응액을 농축하는 공정; 및
    [공정 8] 상기 [공정 7]에서 얻어진 농축액을 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 빈용매 중에 적하하여, 석출시킴으로써 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  17. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [공정 2]가, 상기 알킬렌옥시드와의 반응 전에, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물이 상기 중합 용매에 용해된 것을 확인하는 것을 더 포함하고, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물이 상기 중합 용매에 용해된 것은, 육안에 의해 상기 중합 용매 중에 백탁이 보이지 않는 것에 의해 확인하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물이 상기 중합 용매에 용해된 것을 확인할 때의, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 질량에 대한 상기 중합 용매의 질량이 10배량 이하인 방법.
  19. [공정 1] 내지 [공정 3]을 포함하는, 화학식 (II)으로 표시되고 말단에 보호된 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법:
    Figure 112021037106420-pat00066

    (화학식 (I) 및 (II) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고,
    RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이고, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이고, X는 탈리기를 나타내고, n은 3 내지 450의 정수이고,
    상기 보호기는 하기 (I-I), (I-II) 및 (I-IV) 중 하나로부터 선택됨:
    (I-I) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가, Si(R1)3(화학식 중, R1은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이며, R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 됨)으로 표시되는 구조의 보호기;
    (I-II) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가 RA 6OCO(화학식 중, RA 6은 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 잔기이며, 해당 잔기는 할로겐 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 규소 원자, 인 원자 또는 붕소 원자를 포함하고 있어도 됨)로 표시되는 구조의 보호기; 및
    (I-IV) 상기 화학식 (I) 중, RA 1a 및/또는 RA 1b가 벤질기, p-메톡시벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, (2-트리메틸실릴)에탄술포닐기, 알릴기, 피발로일기, 메톡시메틸기, 디(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조수베릴기, 트리닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기, 9-페닐플루오레닐기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기 및 N-3-아세톡시프로필기로 이루어지는 군에서 선택되는 보호기를 나타내는 친전자제)
    [공정 1] 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을, M, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+ 및 RZO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물(식 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, RX는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타내고, RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    Figure 112021037106420-pat00052

    (화학식 (IV) 중, RA 3 및 RA 4는 상기 화학식 (II)에 대해서 정의한 바와 같으며, k는 2 내지 5의 정수를 나타냄)
    Figure 112021037106420-pat00053

    (화학식 (V) 중, RA 3, RA 4 및 k는 상기 화학식 (IV)에 대해서 정의한 바와 같으며, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
    [공정 2] 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물을, 중합 용매 중에서, 알킬렌옥시드와 반응시킴으로써, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
    Figure 112021037106420-pat00054

    (화학식 (VI) 중, RA 3, RA 4 및 n은 상기 화학식 (II)에 대해서 정의한 바와 같으며, M은 상기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물에 대해서 정의한 바와 같음)
    [공정 3] 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 상기 화학식 (I)로 표시되는 친전자제와 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  20. 하기 화학식 (II-1)로 표시되는, 보호된 아미노기를 갖는 폴리알킬렌 화합물 유도체.
    Figure 112021037106420-pat00067

    (화학식 중, R1은 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이거나, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 되고, RA 2는 메틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리된 기이고, RA 3은 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 탄화수소기이며, RA 4는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이고, n은 3 내지 450의 정수임)
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