KR102090440B1 - 신규한 (트리메톡시페닐아미노)피리미디닐 제형 - Google Patents

Abstract

15% w/w 초과의 본원에서 규정된 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물; 및 이를 수득하기 위한 방법이 제공된다.

Description

신규한 (트리메톡시페닐아미노)피리미디닐 제형{NEW (TRIMETHOXYPHENYLAMINO)PYRIMIDINYL FORMULATIONS}

본 발명은 제약/제형 화학에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로 증가된 함유율(percent loading)의 활성 성분을 함유하는 화합물들의 제형에 적용하는 것으로 이해된다. 바람직한 양태로서, 본원에는 증가된 함유율의 화합물 (I)을 함유하는 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염(화합물 I)의 제형들이 제공된다. 본 제형들은 림프종(lymphoma), 면역성 (특발성) 혈소판감소성 자반증(immune (idiopathic) thrombocytopenia purpura, ITP), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 질환들을 치료하는 데에 유용하다.

약제학적 제형들의 제조에서, 가능한 한 가장 적은 수의 정제들을 사용하여 약물이 투여되는 것이 요망될 수 있다. 이에 따라, 환자는 1개 초과의 정제 보다는 단일 정제, 또는 2개 초과의 정제 보다는 2개의 정제로 요망되는 약물 용량을 취하는 것이 요망될 수 있다. 이에 따라, 약제학적 제형이 증가된 함유율의 활성 성분을 함유하는 것이 요망될 수 있다. 그러나, 활성 성분의 함유율을 증가시키는 것은 불만족스럽고/거나 가변적인 용해를 나타내는 약제학적 제형, 또는 불만족스럽고/거나 가변적인 생체이용률(bioavailability)을 나타내는 제형을 야기시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이러한 제형들은 환자들이 사용하기에 적합하지 않을 수 있다.

화합물 (I)(하기)은 국제특허출원 WO2006/078846호에 기술되어 있다.

화합물 (I)

화합물 (I)은 화학식 (II)(하기)의 전구 약물(pro-drug)이다. 화합물 (II)는 국제특허출원 WO2005/016893호에 기술되어 있다.

화합물 (II)

물 격리제(water sequestering agent)를 포함하고 습식 과립화 공정(wet granulation process)에 의해 제조된 화합물 (I)의 가수분해에 안정적인 약제학적 제형들은 국제특허출원 WO2009/061909호에 기술되어 있다.

문헌[Javaid et al, J. Pharm. Sci. 61 (9) 1972 pp 1370-1373]에는 정제 제형들로부터 아스피린의 용해에 대한 다양한 부류의 완충화제(buffering agent)들의 효과가 연구되었다.

화합물 (I)은 현재 림프종, ITP 및 RA와 같은 다양한 질환들의 치료를 위한 임상 연구 중에 있다. 투약(dosing)은 현재 50 ㎎의 정제 농도(tablet strength)를 갖는 경구 전달 정제들로 이루어지고 있다. 이러한 정제들은 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 나타낸다. 그러나, 이러한 정제들은 비교적 낮은 함유율(12.5% w/w)의 화합물 (I)을 함유한다.

100 ㎎의 정제 농도를 갖는 정제들은 증가된 함유율의 화합물 (I)을 함유한다. 그러나, 이러한 정제들은 낮은 pH에서 불만족스럽고/거나 가변적인 용해를 나타낼 수 있다. 또한, 이러한 정제들은 활성 성분의 불만족스럽고/거나 가변적인 생체이용률을 나타낼 수 있다.

이에 따라, 상기 문제들 중 적어도 일부를 극복하는 화합물 (I)의 신규한 약제학적 제형들을 형성시키는 것이 요망될 수 있다.

본 발명은 일반적으로 증가된 함유율의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 화합물들의 제형들, 특히 증가된 함유율의 활성 성분을 함유하고 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 나타내는 제형들에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물(하기에서 "화학식 (I)"로서 공지됨), 및/또는 이의 수화물(예를 들어, 육수화물)은 하기에 도시된다:

화학식 (I)

상기 식에서, 각 X⁺는 1가 양이온, 예를 들어 1가 금속 양이온, 예를 들어 소듐 양이온(Na⁺), 칼륨 양이온(K⁺) 또는 리튬 양이온(Li⁺)을 나타내거나;

X⁺ 및 X⁺는 함께 선택되어 2가 양이온 X²⁺, 예를 들어 2가 금속 양이온, 예를 들어 마그네슘 양이온(Mg²⁺), 칼슘 양이온(Ca²⁺) 또는 바륨 양이온(Ba²⁺)을 나타낸다.

예를 들어, 화학식 (I)은 상기 화합물 (I)의 형태일 수 있다.

다른 특정 예에서, 화학식 (I)은 화합물 (I)의 육수화물 형태일 수 있다(이러한 형태는 하기에서 "화학식 (II)"로서 공지됨). 화학식 (II)의 화합물은 하기에 도시된다:

화학식 (II)

특히, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 하나 이상의 발포제들을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

다른 추가의 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산수소칼륨을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산마그네슘을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산나트륨을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산칼슘을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증가된 함유율의 화학식 (I) 및/또는 낮은 pH에서 만족스러운 용해를 갖는 정제들을 제조할 수 있는 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물 및 탄산칼륨을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물(예를 들어, 60 ㎎, 70 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 mg), 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형(unit dosage form)의 약제 조성물이 제공된다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 정수들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 약 60 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 약 60 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 약 125 ㎎ 내지 약 190 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 63 ㎎ ±3 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 126 ㎎ ±13 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 약제 조성물의 단위 제형은 190 ㎎ ±19 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제 조성물은 약 15% w/w 내지 약 60% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

추가 양태에서, 약제 조성물은 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약제 조성물은 약 25% w/w 내지 약 40% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제 조성물은 25% w/w 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 약제 조성물은 25% ±2.5% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 약제 조성물은 38% ±3.8%의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 약제 조성물은 30% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 약제 조성물은 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 약제 조성물은 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약제 조성물은 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약제 조성물은 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 약제 조성물은 약 5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제들, 예를 들어 약 5% 내지 50%, 예를 들어, 약 5% 내지 40%, 예를 들어, 약 5% 내지 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 20%, 예를 들어, 약 5% 내지 15%, 예를 들어, 약 5% 내지 10%의 하나 이상의 발포제들을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 예들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 125 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 125 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 190 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 190 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 225 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 150 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 225 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 단위 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가의 구체예에서, 약제 조성물 및/또는 단위 제형은 산성화 성분을 포함하지 않는다(예를 들어, 시트르산을 포함하지 않는다). 의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "산성화 성분(acidifying ingredient)"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유리산(free acid) 또는 이의 수화물을 포함하지 않는다.

본 발명의 추가 양태에서, 약제 조성물에 첨가될 수 있는 선택적 성분들(optional ingredients)은 하기 성분들 중 하나 이상을 포함한다:

a) 충전제, 사용되는 경우에, 예를 들어 건조 제형의 약 35 내지 약 75 중량%의 범위(예를 들어, 약 50 내지 약 70 중량%);

b) 결합제, 사용되는 경우에, 예를 들어 건조 제형의 약 2 내지 약 8 중량%의 범위;

c) 윤활제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 0.25 내지 2.0 중량%의 범위;

d) 붕해제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 0.5 내지 10.0 중량%의 범위(예를 들어, 약 5 중량%); 및

e) 물 격리제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 2 중량% 내지 40 중량%의 범위.

본 발명의 추가 양태에서, 약제 조성물은 예를 들어 하기 성분들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 성분들을 추가로 포함한다:

a) 충전제, 예를 들어 만니톨(예를 들어, Pearlitol 50c, Peralitol 120c 또는 Pearlitol 160c) 또는 미정질 셀룰로즈(예를 들어, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, 등);

b) 결합제, 예를 들어 Plasdone K29/32, 포비돈(Povidone), 미정질 셀룰로즈 또는 Kollidon K30;

c) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트;

d) 붕해제, 예를 들어 소듐 전분 글리콜레이트, 예를 들어 ExploTab 또는 Glycolys LV;

e) 물 격리제, 예를 들어 전분(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트), 마그네슘 설페이트, 칼슘 클로라이드, 실리카, 카올린, 미정질 셀룰로즈, 등.

본 발명의 다른 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물(예를 들어, 60 ㎎, 70 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 200 mg), 및 (만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한) 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 정수들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에서, 정제는 약 60 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 정제는 약 60 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 정제는 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 정제는 약 125 ㎎ 내지 약 190 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 정제는 63 ㎎ ±3 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 정제는 126 ㎎ ±13 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 정제는 190 ㎎ ±19 ㎎의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 정제는 약 15% w/w 내지 약 60% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

추가 양태에서, 정제는 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 정제는 약 25% w/w 내지 약 40% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 정제는 25% w/w 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 정제는 25% ±2.5% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 정제는 38% ±3.8%의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 정제는 30% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 정제는 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 정제는 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 정제는 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

본 발명의 추가 양태에서, 정제는 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 정제는 약 5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제들, 예를 들어, 약 5% 내지 50%, 예를 들어, 약 5% 내지 40%, 예를 들어, 약 5% 내지 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 20%, 예를 들어, 약 5% 내지 15%, 예를 들어, 약 5% 내지 10%의 하나 이상의 발포제들을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 예들 각각은 본 발명의 별도의 그리고 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 60 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 125 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 125 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 190 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 190 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 75 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 225 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 150 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 225 ㎎ 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 정제가 제공된다.

본 발명의 다른 추가의 구체예에서, 정제는 산성화 성분을 포함하지 않는다(예를 들어, 시트르산을 포함하지 않는다). 의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "산성화 성분"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유리산 또는 이의 수화물을 포함하지 않는다.

본 발명의 약제 조성물들은 치료될 질환 병태(disease condition)에 대한 표준 방식으로, 예를 들어 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

이러한 투약 형태(dosage form)들은 대개 예를 들어, 애쥬번트(adjuvant), 담체, 결합제, 윤활제, 희석제, 안정화제, 완충화제, 에멀젼화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 착향제 또는 착색제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 것이다. 개개 부형제는 다기능성일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition, 2005, edited by Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey and Sian C. Owen, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]에 기술되어 있다. 본 발명의 활성 성분들은 통상적인 전신 투약 형태들, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액, 에멀젼 및 주사 가능한 멸균 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액을 사용하여 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 동맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분들은 또한, 용액, 현탁액, 에어로졸 또는 건조 분말 제형의 형태로 경구 투여를 통해 폐 및/또는 기도로 전달될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 활성 성분들을 투여하는 가장 적절한 방법은 다수의 인자들에 의존적이다.

본 발명에 따라 투여되는 각 활성 성분의 치료 용량(therapeutic dose)이 사용되는 특정 활성 성분, 활성 성분이 투여되는 모드, 및 치료될 병태 또는 질병에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다.

완충제, 약제학적으로 허용 가능한 보조용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올 또는 착화제(complexing agent), 예를 들어 하이드록시 프로필 β-시클로덱스트린이 제형화를 돕기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 양태에서, 본원에 기술된 조성물들에 첨가될 수 있는 선택적 성분들은 하기 성분들 중 하나 이상을 포함한다:

a) 충전제, 사용되는 경우에, 예를 들어 건조 제형의 약 35 내지 약 75 중량%의 범위(예를 들어, 약 50 내지 약 70 중량%);

b) 결합제, 사용되는 경우에, 예를 들어 건조 제형의 약 2 내지 약 8 중량%의 범위;

c) 윤활제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 0.25 내지 2.0 중량%의 범위;

d) 붕해제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 0.5 내지 10.0 중량%의 범위(예를 들어, 약 5 중량%); 및

e) 물 격리제, 사용되는 경우에, 건조 제형의 약 2 중량% 내지 40 중량%의 범위.

본 발명의 추가 양태에서, 정제는 예를 들어, 하기 성분들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 성분들을 추가로 포함한다:

a) 충전제, 예를 들어 만니톨(예를 들어, Pearlitol 50c, Peralitol 120c 또는 Pearlitol 160c) 또는 미정질 셀룰로즈(예를 들어, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, 등);

b) 결합제, 예를 들어 Plasdone K29/32, 포비돈, 미정질 셀룰로즈 또는 Kollidon K30;

c) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트;

d) 붕해제, 예를 들어 소듐 전분 글리콜레이트, 예를 들어 ExploTab 또는 Glycolys LV;

e) 물 격리제, 예를 들어 전분(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트), 칼슘 클로라이드, 실리카, 카올린, 미정질 셀룰로즈, 등.

본 발명의 추가 양태에서, 약제 조성물 또는 단위 제형은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물, 하나 이상의 발포제들 및 충전제(예를 들어, 만니톨)를 포함한다. 본 발명의 추가 양태에서, 약제 조성물 또는 단위 제형은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(예를 들어, 만니톨) 및 결합제(예를 들어, 포비돈)를 포함한다. 본 발명의 추가 양태에서, 약제 조성물 또는 단위 제형은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(예를 들어, 만니톨), 결합제(예를 들어, 포비돈) 및 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트)를 포함한다. 다른 양태에서, 약제 조성물 또는 단위 제형은 화학식 (II)의 화합물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(예를 들어, 만니톨), 결합제(예를 들어, 포비돈), 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 약제 조성물은 중량 기준으로 하기 구성성분들을 포함한다:

본 발명의 다른 추가 양태에서, 약제 조성물은 하기 구성성분들(% w/w)을 포함한다:

또 다른 양태에서, 본 발명은 조성물 1 및/또는 조성물 2를 정제 형태로 가압함으로부터 형성된 정제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 조성물 3을 정제 형태로 가압함으로부터 형성된 정제를 포함한다.

본 발명의 별도의 양태에서, 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 애쥬번트, 희석제들 또는 담체와 조합하는 것을 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들의 존재 하에, 하나 이상의 발포제들과 혼합하는 것(단계 A)을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 추가 양태에서, 단계 A는 하나 이상의 충전제들(예를 들어, 만니톨)의 존재 하에, 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들의 존재 하에 수행된다. 또 다른 양태에서, 단계 A는 하나 이상의 충전제들(예를 들어, 만니톨)의 존재 하에, 및 선택적으로 하나 이상의 결합제들 및/또는 하나 이상의 붕해제들의 존재 하에 수행된다.

본 발명의 추가 양태에서, 정제수 및/또는 결합제 용액을 상기 단계 A로부터의 분말 혼합물에 첨가하고 혼합하여 확장된 과립들(enlarged granules)을 형성하고 선택적으로 필터 스크린으로 통과시켜 큰 응집물들을 붕괴시키는 것(단계 B)을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 약제 조성물을 제조하는 추가의 방법이 제공된다. 추가의 양태에서, 약 10 중량% 내지 45 중량%의 정제수가 분말 혼합물에 첨가된다.

본 발명의 추가 양태에서, 10% 미만(예를 들어, 5% 미만)의 LOD가 달성될 때까지, 상기 단계 B에서 형성된 확장된 과립들을 건조시켜 건조된 과립들을 제공하는 것(단계 C)을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 추가의 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 하기 단계들을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법(습식 과립화 공정)이 제공된다:

a) 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을, 선택적으로 하나 이상의 결합제들 및/또는 하나 이상의 붕해제들 및/또는 하나 이상의 다른 부형제들의 존재 하에, 하나 이상의 발포제들 및 이상의 충전제들(예를 들어, 만니톨)과 배합하는 단계;

b) 약 10 중량% 및 45 중량%의 정제수 및/또는 결합제 용액을 상기 단계 a)의 분말 혼합물에 첨가하고 혼합하여 확장된 과립들을 형성하고, 선택적으로 필터 스크린으로 통과시켜 큰 응집물들을 붕괴시키는 단계; 및

c) 10% 미만(예를 들어, 5% 미만)의 LOD가 달성될 때까지 상기 단계 b)에서 형성된 확장된 과립들을 건조시켜 건조된 과립들을 제공하는 단계.

상기 방법들에서 제조된 건조된 과립들의 직경은 통상적으로 약 25 ㎛ 내지 약 2000 ㎛이다.

이의 방법 양태들 중 다른 양태에서, 본 발명은 건조된 과립들을 밀링(milling)하는 것을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 건조된 과립들은, 약 90 중량%의 직경이 약 25 ㎛ 내지 약 2000 ㎛의 입자 크기를 갖도록 밀링된다.

또 다른 양태에서, 건조되고 밀링된 과립들은 균질하게 될 때까지 윤활제와 혼합되며, 이후에 얻어진 약제 조성물이 정제화된다. 적합한 윤활제는 스테아르산(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 콜로이드 실리카 및 탈크를 포함한다.

본 발명의 대안적인 양태에서, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)는 밀링 이전에 건조 과립들에 첨가될 수 있으며, 이후에 얻어진 약제 조성물은 밀링되고, 이후에 정제화된다.

다른 양태에서, 본 발명은 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 발포제를 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 습식 과립화 제형을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 약 15% w/w 내지 약 60% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

추가 양태에서, 습식 과립화 제형은 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 약 25% w/w 내지 약 40% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 25% w/w 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 습식 과립화 제형은 25% ±2.5% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 습식 과립화 제형은 38% ±3.8%의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 습식 과립화 제형은 30% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 습식 과립화 제형은 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 습식 과립화 제형은 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 습식 과립화 제형은 약 5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제들, 예를 들어 약 5% 내지 50%, 예를 들어, 약 5% 내지 40%, 예를 들어, 약 5% 내지 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 20%, 예를 들어, 약 5% 내지 15%, 예를 들어, 약 5% 내지 10%의 하나 이상의 발포제들을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 예들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 습식 과립화 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 습식 과립화 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 습식 과립화 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 습식 과립화 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 습식 과립화 제형은 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(들), 결합제(들) 및 붕해제(들)를 포함한다.

본 발명의 다른 추가의 구체예에서, 습식 과립화 제형은 산성화 성분을 포함하지 않는다(예를 들어, 시트르산을 포함하지 않는다). 의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "산성화 성분"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유리산 또는 이의 수화물을 포함하지 않는다.

다른 양태에서, 습식 과립화 제형을 타정(compressing)시킴으로써 형성된 정제를 제공한다.

본 발명의 추가 양태에서, 상기 단계 A의 혼합물을 압축기(compactor)로 통과시켜 건조 과립들을 형성하는 것(단계 D)을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 약제 조성물을 제조하는 추가 방법이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 하기 단계들을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법(롤러 압축 공정)이 제공된다:

(a) 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을, 선택적으로 하나 이상의 결합제들 및/또는 하나 이상의 붕해제들 및/또는 하나 이상의 다른 부형제들의 존재 하에, 하나 이상의 발포제들 및 하나 이상의 충전제들(예를 들어, 만니톨)과 배합시키는 단계; 및

(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 압축기로 통과시켜 건조 과립들을 형성하는 단계.

상기 방법들에서 제조된 건조된 과립들의 직경은 통상적으로 약 25 ㎛ 내지 약 2000 ㎛이다.

이의 방법 양태들 중 다른 양태에서, 본 발명은 건조된 과립들을 밀링하는 것을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 건조된 과립들은 약 90중량%의 직경이 약 25 ㎛ 내지 약 2000 ㎛의 입자 크기를 갖도록 밀링된다.

다른 양태에서, 윤활제는 압축기로 통과시키기 전에 상기 단계 (a)의 혼합물에 첨가된다. 적합한 윤활제들은 스테아르산(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 콜로이드 실리카 및 탈크를 포함한다.

또 다른 양태에서, 얻어진 약제 조성물은 정제화된다. 본 발명의 대안적인 양태에서, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)는 밀링 이전에 건조 과립들에 첨가될 수 있으며, 이후에 얻어진 약제 조성물은 밀링되고 이후에 정제화된다.

다른 양태에서, 본 발명은 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 롤러 압축 제형을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 약 15% w/w 내지 약 60% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

추가 양태에서, 롤러 압축 제형은 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 약 25% w/w 내지 약 40% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 25% w/w 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 롤러 압축 제형은 25% ±2.5% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 롤러 압축 제형은 38% ±3.8%의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 롤러 압축 제형은 30% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 롤러 압축 제형은 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 롤러 압축 제형은 약 5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제들, 예를 들어 약 5% 내지 50%, 예를 들어, 약 5% 내지 40%, 예를 들어, 약 5% 내지 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 20%, 예를 들어, 약 5% 내지 15%, 예를 들어, 약 5% 내지 10%의 하나 이상의 발포제들을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 예들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 롤러 압축 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 롤러 압축 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 롤러 압축 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 10% w/w 이하의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 롤러 압축 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 롤러 압축 제형은 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(들), 결합제(들), 윤활제(들) 및 붕해제(들)를 포함한다.

본 발명의 다른 추가의 구체예에서, 롤러 압축 제형은 산성화 성분을 포함하지 않는다(예를 들어, 시트르산을 포함하지 않는다). 의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "산성화 성분"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유리산 또는 이의 수화물을 포함하지 않는다.

다른 양태에서, 본 발명은 롤러 압축 제형을 타정시킴으로써 형성된 정제를 제공한다.

본 발명의 추가 양태에서, 하기 단계들을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법(직접 타정 공정)이 제공된다:

(a) 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을, 선택적으로 하나 이상의 결합제들 및/또는 하나 이상의 붕해제들 및/또는 하나 이상의 윤활제들 및/또는 하나 이상의 다른 부형제들의 존재 하에, 하나 이상의 발포제들 및 하나 이상의 충전제들(예를 들어, 만니톨)과 배합시키는 단계; 및

(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 타정시키는 단계.

본 발명의 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 하나 이상의 발포제들, 충전제(들), 결합제(들), 윤활제(들) 및 붕해제(들)를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 단계 (a)의 혼합물을 타정시킴으로써 직접적으로 형성된 정제를 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 만족스러운 시험관내 용해를 제공하기에 충분한 소정 양의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 직접 타정 제형을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 약 15% w/w 내지 약 60% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

추가 양태에서, 직접 타정 제형은 약 20% w/w 내지 약 50% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 약 25% w/w 내지 약 40% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 25% w/w 이상의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 직접 타정 제형은 25% ±2.5% w/w의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 추가의 특정 양태에서, 직접 타정 제형은 38% ±3.8%의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물을 함유한다.

본 발명의 다른 추가 양태에서, 직접 타정 제형은 30% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

추가 양태에서, 직접 타정 제형은 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

또 다른 양태에서, 직접 타정 제형은 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함한다.

다른 추가의 양태에서, 직접 타정 제형은 약 5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제들, 예를 들어 약 5% 내지 50%, 예를 들어, 약 5% 내지 40%, 예를 들어, 약 5% 내지 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 20%, 예를 들어, 약 5% 내지 15%, 예를 들어, 약 5% 내지 10%의 하나 이상의 발포제들을 포함한다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기 예들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 25% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 직접 타정 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 직접 타정 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 15% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 직접 타정 제형이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 15% w/w 초과의 화학식 (I) 및/또는 이의 수화물, 및 10% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는 직접 타정 제형이 제공된다.

본 발명의 다른 추가의 구체예에서, 직접 타정 제형은 산성화 성분을 포함하지 않는다(예를 들어, 시트르산을 포함하지 않는다). 의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "산성화 성분"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유리산 또는 이의 수화물을 포함하지 않는다.

약제 조성물 및/또는 정제 및/또는 습식 과립화 제형 및/또는 롤러 압축 제형 및/또는 직접 타정 제형은, FDA에 의해 승인되고 입증되기만 하면, 추가적이고 선택적으로 착색제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 칼라는 알루라 레드(allura red), 액시드 푸신(acid fuschin) D, 나프탈론 레드(napthalone red) B, 푸드 오렌지(food orange) 8, 에오신(eosin) Y, 플록신(phloxine) B, 에리트로신, 내츄럴 레드(natural red) 4, 카르민(carmine), 레드 철 옥사이드(red iron oxide), 옐로우 철 옥사이드(yellow iron oxide), 블랙 철 옥사이드(black iron oxide), 및 티탄 디옥사이드, 등을 포함한다.

감미제들이 또한, 단맛(sweetness)을 생성시키거나 첨가하기 위하여 약제 조성물 및/또는 정제 및/또는 습식 과립화 제형 및/또는 롤러 압축 제형 및/또는 직접 타정 제형에, 또는 정제의 외부 코어에 첨가될 수 있다. 사카라이드 충전제 및 결합제, 예를 들어 만니톨, 및 락토즈 등이 이러한 효과를 위하여 첨가될 수 있다. 예를 들어, 시클라메이트, 사카린, 아스파르탐, 또는 아세술팜 K(Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179), 등(Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr. 53:872-878)이 사용될 수 있다. 당 이외의 감미제들은 약제 조성물 및/또는 정제(코어 정제 및/또는 코트(coat)) 및/또는 습식 과립화 제형 및/또는 롤러 압축 제형 및/또는 직접 타정 제형의 벌크 용적(bulk volume)을 감소시키고 정제의 물리적 성질들에 영향을 미치지 않는다는 장점을 갖는다.

약제 조성물에 하나 이상의 발포제들을 도입하는 것은 적절한 포장재(packaging)의 사용을 필요하게 만들 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명의 추가 양태에서, 하나 이상의 발포제들을 포함하는 약제 조성물에 대해 적합한 포장재가 제공된다. 이러한 포장재의 예는 수분 보호를 제공하는 포장재를 포함한다. 이러한 포장재의 예는 예를 들어 PVC 포장재, PVC/PVDC 포장재, PVC/CTFE 포장재, OPA/알루미늄/PVC 포장재, 알루미늄 포장재 또는 알루미늄 블리스터 포장재(blister packaging)를 포함한다. 이러한 패키징의 추가 예는 건조제를 지니거나 지니지 않은 병(bottle)을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 자가 면역 질환들 및/또는 이러한 질환들의 증상들을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있고, 비정상적인 면역 반응과 관련된 질환(예를 들어, 자가 면역 질환 및 알레르기성 질환들) 및 면역 반응의 활성화를 위해 요구되는 다양한 감염증 및 암들에 대한 치료제 및 예방제로서 유용할 것으로 기대된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 하기 자가 면역 병태 또는 질환들의 비제한적인 예의 치료를 위해 인간을 포함한 포유동물에 투여될 수 있다: 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발 경화증(multiple sclerosis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 애디슨 질환(Addison's disease), 당뇨병(diabetes mellitus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopaenic purpura), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 고-IgE 증후군(hyper-IgE syndrome), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) 및 세자리 증후군(Sazary syndrome). 본 발명의 화합물들은 암들의 비제한적인 하기 예의 치료를 위해, 인간을 포함하는 포유동물에 투여될 수 있다: 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome)의 예방 및 치료를 포함하는, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 흔한 암(common cancer), 및 골수에서 발생하는 악성 종양(백혈병을 포함) 및 림프증식성 시스템(lymphoproliferative system), 예를 들어 호지킨(Hodgkin's) 및 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종의 치료.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 자가 면역 질환 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환 상태로 고통당하거나 이러한 질환 상태의 위험이 있는 인간과 같은 포유동물에서 자가 면역 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 치료법(therapy)에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.

추가 양태에서, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 상태로 고통당하거나 이러한 질환 상태의 위험을 갖는 인간과 같은 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 류마티스 관절염의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.

추가 양태에서, 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스 상태로 고통당하거나 이러한 질환 상태의 위험을 갖는 인간과 같은 포유동물에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 전신 홍반성 루푸스의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.

추가 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 암 상태로 고통당하거나 이러한 질환 상태의 위험을 갖는 인간과 같은 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 수화물의 용도를 제공한다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "발포제(effervescent agent)"는 수성 환경에 배치될 때 가스를 방출시키는, 예를 들어 산성화 시에 이산화탄소를 방출시키는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 물질을 지칭한다. 발포제의 예에는 카보네이트, 예를 들어 금속 카보네이트(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 또는 탄산알루미늄) 또는 유기 카보네이트(예를 들어, 디소듐 글리신 카보네이트, 디메틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트)가 있다. 발포제의 추가 예에는 비카보네이트, 예를 들어 금속 비카보네이트(예를 들어, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)이 있다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 상기에서 지칭된 발포제들 각각은 본 발명의 별도의 독립적인 양태를 나타낸다.

본 발명의 하나의 특정 양태에서, 발포제는 카보네이트 또는 비카보네이트로부터 선택된다. 본 발명의 다른 특정 양태에서, 발포제는 금속 카보네이트 또는 금속 비카보네이트로부터 선택된다. 본 발명의 다른 특정 양태에서, 발포제는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘 또는 탄산나트륨으로부터 선택된다. 본 발명의 추가의 특정 양태에서, 발포제는 탄산수소나트륨이다.

의심의 소지를 없애기 위하여, 본 발명의 임의 양태에서 "하나 이상의 발포제들"의 % w/w 또는 중량(mgs 단위) 중 어느 하나에 대한 언급은 모든 발포제들의 합한 전체 % w/w 또는 합한 전체 중량(mgs 단위)을 지칭한다. 일 예로서, 10% w/w의 탄산수소나트륨 및 10% w/w의 탄산마그네슘을 포함하는 약제 조성물은 20% w/w의 "하나 이상의 발포제들"을 포함할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "결합제"는 약제학적 활성 성분 및 비활성 성분들을 함께 응집성 혼합물(cohesive mix)로 보유하기 위해 제형에 첨가되는 약제학적으로 허용 가능한 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 직접 압축을 위해 사용되는 건조 결합제들은, 압축될 때 입자들이 뭉쳐질 수 있도록 응집력 및 접착력을 나타내야 한다. 습식 과립화를 위해 사용되는 결합제들은 친수성이고 수용성이며, 대개 이후에 과립화되는 습윤체(wet mass)를 형성시키기 위해 물에 용해된다. 적합한 결합제들의 예는 포비돈, Plasdone K29/32, Plasdone S-630, 하이드로프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 결합제들은 추가적으로 물 격리제로서 작용하는 것이 가능하다(예를 들어, 포비돈).

본원에서 사용되는 용어 "충전제(filler)"는 벌크(bulk)를 부가하기 위해 제형에 첨가되는 임의 약제학적으로 허용 가능한 물질 또는 조성물을 지칭한다. 적합한 충전제들은 만니톨, 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 규화된 미정질 셀룰로즈 및 디칼슘 포스페이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는 표면 마찰을 감소시키고/거나 과립의 표면을 윤활시키고/거나 정전기의 축적 경향을 감소시키고/거나 과립들의 마손도(friability)를 감소시키는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 제제를 지칭한다. 이에 따라, 윤활제들은 응집 방지제(anti-agglomeration agent)로서의 역할을 할 수 있다. 적합한 윤활제들의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드 실리카, 탈크, 다른 수소화된 식물성 오일 또는 트리글리세라이드가 있다.

본원에서 사용되는 용어 "붕해제"는 조성물을 부서지게(붕해되게) 하는데 도움을 주고 약제들을 방출시키기 위해 조성물에 첨가되는 물질들을 지칭한다. 붕해제들의 예는 비-사카라이드 수용성 폴리머, 예를 들어 가교된 포비딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한 사용될 수 있는 다른 붕해제들은 예를 들어 크로스카르멜로즈 소듐, 및 소듐 전분 글리콜레이트, 등을 포함한다[예를 들어, Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691 참조].

용어 "건조하는(drying)" 및 "건조되는(dried)"은 조성물의 물 함량을 요망되는 수준으로 감소시키는 공정을 지칭한다.

용어 "타정하는(compressing)," "몰딩하는(molding)" 및 "가압하는(pressing)"은 정제를 형성하기 위해 다이(die) 내에서와 같이, 제형(분말 또는 과립들)에 타정력(compressive force)을 가하는 공정을 지칭한다. 용어 "타정된 정제" 및 "가압된 정제"는 이러한 공정에 의해 형성된 임의의 정제를 의미한다.

용어 "정제(tablet)"는 이의 일반적인 맥락에서 사용되고, 조성물들의 혼합물을 연하(swallowing) 또는 임의의 체강(body cavity)으로의 적용을 위해 편리한 형태로 타정하고/거나 몰딩함으로써 제조된 고체 조성물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "정제 농도(tablet strength)"는 정제에 존재하는 화학식 (II)의 양을 기초로 한 유리산 형태의 화합물 (I)의 등가 질량(equivalent mass)이다. 이에 따라, 일 예로서, 50 ㎎의 정제 농도는 약 63 ㎎의 화학식 (II)를 함유할 것이다.

본원에서 사용되는 "함유율(percent loading)"은 화학식 (II)의 양을 참조로 하여 계산된다.

용어 "낮은 pH"는 5 미만, 예를 들어 3 미만, 예를 들어 0 내지 3의 측정된 pH를 지칭한다.

용어 "만족스러운 시험관내 용해(satisfactory in vitro dissolution)"는 미국 약전(United States Pharmacopeia)의 일반적인 절차(Apparatus 2)를 이용하여 측정하는 경우, 37℃±0.5℃에서 0.1N 염산 용액 중에서 30분 내에 70% 이상의 용해율을 지칭한다.

기존 정제의 용해 성능

참조 표 1은 100 ㎎의 정제 농도와 동등한 화학식 (II)의 정제(100 ㎎ 정제)와 함께 진행 중인 임상 시험에서 현재 투여되는 것으로서 50 ㎎의 정제 농도를 갖는 화학식 (II)의 정제(50 ㎎ 정제)의 조성을 나타낸 것이다. 이러한 정제들은 WO 2009/061909호에 따라 제조되었다.

정제 농도는 정제에 존재하는 화학식 (II)의 양을 기초로 한 유리산 형태의 화합물 (I)의 등가 질량이다. 이에 따라, 일 예로서, 50 ㎎의 정제 농도는 약 63 ㎎의 화학식 (II)를 함유할 것이다. 50 ㎎ 정제에서의 화학식 (II)의 함유율은 12.5%이며, 100 ㎎ 정제에서의 화학식 (II)의 함유율은 25%이다.

참조 표 1

용해율은 37℃±0.5℃ 및 75 rpm의 교반기 속도에서 900 mL의 0.1N 염산 용액과 함께 Apparatus 2를 이용하는 미국약전의 일반적인 절차에 따라 결정되었다. 5, 15, 30, 45 및 60분에, 10 mL의 용해 용액을 철수시키고, 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하였다. 용액 중에서 화학식 (II)의 농도는 324 nm의 파장 및 2 mm의 경로 길이에서 UV 분광법(예를 들어, Agilent 8453)에 의해 외부 표준 용액과 비교하여 결정되었다.

표 2는 50 ㎎ 기준 정제, 및 표 1에 기술된 기준 제형을 갖는 100 ㎎ 정제의 세 개의 별도의 배치에 대해 30분 후에 0.1N 염산 중에서의 얻어진 정제 용해율을 나타낸 것이다. 시간에 따른 용해 프로파일(dissolution profile)을 나타낸 플롯(plot)은 도 1에 도시되어 있다.

표 2

100 ㎎ 정제는 불만족스럽고/거나 가변적인 용해 성능(16% 내지 65%에서 가변적임)을 나타낸다. 이는 만족스러운 용해를 나타내는 50 ㎎ 정제와 비교된다.

본 출원인은 증가된 함유율의 화학식 (II)를 함유하는 정제의 평균 용해율 성능을 증가시키기 위하여, 화학식 (II)의 함유율이 25% 이상인 다수의 제형들을 조사하였다. 만니톨, 미정질 셀룰로즈, 규화된 미정질 셀룰로즈, 소듐 클로라이드 및 디-소듐 하이드로겐 포스페이트, 및 이들의 개개 조합물 모두는 30분 후에 0.1N 염산 중에서 50% 초과의 용해율을 제공하는데 실패하였다. 또한, 시트르산, 아르기닌, 메글루민 및 Polyplasdone Crospovidine 또는 이들의 조합물을 포함하는 제형들은 또한 만족스러운 용해를 제공하는데 실패하였다.

이에 따라, 놀랍게도, 발포제를 함유한 제형들이 증가된 함유율의 화학식 (II)(예를 들어, 25% 및/또는 37.5%, 및 최대 50%)를 함유하는 경우에도, 이러한 제형들이 만족스러운 용해를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

표 3은 증가된 함유율의 화학식 (II)를 갖는 정제의 용해를 조사하기 위해 16개의 별도의 실험들에 대한 구성성분들의 선택을 나타낸 것이다. 그 결과는 도 2에 도시되었다. 표 4는 추가의 8개의 실험에 대한 구성성분들의 선택을 나타낸 것이며, 이러한 것들에 대한 결과는 도 3에 도시되어 있다. 표 10 및 표 11(실시예 6에서)은 추가의 12개의 실험에 대한 구성성분들의 선택을 나타낸 것이며, 이러한 것들에 대한 결과는 도 6에 도시되어 있다. 각 경우에서, 발포제를 사용하지 않은 모든 실험들은 30분 후에 0.1N 염산 중에서 50% 초과의 용해율을 달성하는데 실패하였다. 그러나, 발포제를 사용한 실험들은 만족스러운 용해를 나타내었다. 의심의 소지를 없애기 위하여, 표 3 및 표 4에서 물에 대한 언급은 제형의 가공 동안에 그리고 임의 후속 건조 단계 이전에 첨가되는 물의 양을 지칭하는 것이다. 임의 최종 정제 형태의 조성은 명시된 물의 수준을 포함하지 않을 것이다.

표 3

표 4

본 출원인이 이론적인 고려 사항들에 의해 제한되는 것을 바라지 않지만, 발포제(예를 들어, 탄산수소나트륨)의 첨가는 팽윤 붕해 메카니즘(swelling disintegration mechanism)으로부터 붕해 메카니즘을 변화시키는 것으로 나타나며, 여기서 높은 약물 함유(loading)는 빠른 수화/팽윤 사건(event)들을 방지하고, 그 결과, 침식 용해 메카니즘(erosion dissolution mechanism)으로, 단지 서서히 용해하는 보다 느린 붕해 정제를 야기시킨다. 특히, 발포제(예를 들어, 탄산수소나트륨)의 도입이 정제를 빠르게 용해하는 작은 입자들로 신속히 붕해시킬(부서지게 할) 수 있는 것으로 사료된다.

제작 공정(manufacturing process)

습식 과립화 제형을 위한 본 발명의 특정 제작 공정은 물과 윤활제(들)를 제외한 모든 요구되는 제형 구성성분들을 사전 혼합하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 사전 혼합은 믹서-그래뉼레이터(mixer-granulator), 예를 들어 PMA25에서 수행되며, 사전 혼합은 약 50 내지 약 500 rpm 범위의 임펠러 속도(impeller speed)에서 약 2 내지 약 20분의 기간 동안에 구성성분들을 함께 혼합하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 배치들은 Diosna 그래뉼레이터 P1/6을 이용하여 1500 rpm의 쵸퍼 속도(chopper speed)와 함께 440 rpm에서 4분 동안 건식-배합된다.

이후에, 물이 건조 조성물 상에/중에 분무되어 본원에 기술된 습식 과립화 제형을 형성한다. 물은 예를 들어 소정의 기간에 걸쳐 일정한 속도로, 예를 들어 약 0.05 kg/분 내지 약 1.0 kg/분으로 첨가되며, 첨가 동안 일정하게 혼합하거나 첨가 후 혼합한다. 각 경우에서, 습식 과립화 조성물이 균질하게 될 때까지 혼합이 계속된다. 대안적인 양태에서, 물은 15 mL/분의 속도로 8 내지 12% (w/w)의 전체 부피까지 첨가된다.

이후에, 습식 과립화 제형은 물을 사전 결정된 수준으로 감소시키기 위하여 통상적인 기술들을 이용하여 건조된다. 일 양태에서, 건조된 과립화된 제형의 물 함량은 약 10 중량% 미만(예를 들어, 약 5 중량%)이다. 건조는 다양한 온도 및 시간에 수행될 수 있다. 당업자는 초기 물 함량, 요망되는 최종 물 함량, 및 사용되는 건조 온도(들)를 기초로 하여 적절한 건조 시간을 용이하게 결정할 수 있다.

롤러 압축 제형을 위한 본 발명의 특정 제작 공정은 균질하게 될 때까지, 모든 요망되는 제형 구성성분들을 사전 배합하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 사전 배합은 블랜더-그래뉼레이터(blender-granulator), 예를 들어 Copley Mobile Blender에서 수행되며, 사전 배합은 약 50 내지 약 500 rpm 범위의 속도로 약 2 내지 약 20분의 기간 동안 구성성분들을 함께 혼합하는 것을 포함한다.

균질한 혼합물은 이후에, 롤러 압축기, 예를 들어 Alexanderwerk WP120으로 통과되어, 건조 과립들을 형성한다.

습식 과립화 및/또는 롤러 압축 공정을 통해 형성된 건조된 과립화된 제형은 통상적인 기술들 및 기계를 이용하여 밀링된다. 일 양태에서, 제형은 예를 들어 Quadro Comil과 같은 상업적으로 입수 가능한 밀링 장비를 이용하여 적절한 메시 스크린을 통해 밀링된다.

밀링 이후에, 윤활제(들)(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)는 통상적인 기술들 및 기계를 이용하여 이후에 배합되는 과립화된 제형에 첨가된다. 대안적으로, 윤활제(들)(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)는 밀링 이전에 건조 과립들에 첨가될 수 있다.

건조되고 과립화되고 밀링되고 배합된 제형의 가압 또는 타정은 임의의 정제 프레스를 이용하여 성취될 수 있다. 이러한 단계를 달성하기 위한 여러 대안적인 수단이 이용 가능하며, 본 발명은 임의의 특정 장비의 이용에 의해 제한되지 않는다. 일 양태에서, 타정 단계는 Piccola Riva PV 정제 프레스를 이용하여 수행된다. 다른 양태에서, 타정 단계는 F3 Manesty 프레스를 이용함으로써 수행된다.

정제의 직경 및 형상은 밀링되고 혼합된 제형의 타정을 위해 선택된 다이 및 펀치들(punches)에 따른다. 정제들은 원반형, 타원형, 긴타원형(oblong), 원형, 원통형, 및 삼각형 등일 수 있다. 정제들에는 붕괴를 용이하게 하기 위하여 줄이 그어질 수 있다. 상단 또는 하단 표면은 기호들 또는 문자들로 엠보싱(emboss)되거나 데보싱(deboss)될 수 있다.

타정력은 프레스의 타입/모델, 얻어진 정제들의 요망되는 경도, 뿐만 아니라 다른 특성들, 예를 들어 마손도, 붕해 또는 용해 특징들, 등을 기초로 하여 선택될 수 있다.

직접 타정 제형을 위한 본 발명의 특정 제작 공정은 모든 요망되는 제형 구성성분들을 사전 배합하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 윤활제(들)를 제외한 모든 요망되는 제형 구성성분들은 믹서-그래뉼레이터(예를 들어, 약 2 내지 약 20분의 기간 동안 약 50 내지 약 500 rpm 범위의 임펠러 속도의 PMA25)에서 혼합되고, 이후에 윤활제(들)가 첨가되며, 얻어진 혼합물은 (예를 들어, WAB 튜불라(turbula)를 이용하여 약 50 내지 약 500 rpm 범위의 속도에서 약 2 내지 약 20분의 기간 동안) 배합된다. 얻어진 혼합물은 이후에, 통상적인 기술들을 이용하여 정제로 타정된다.

도 1은 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의 농도(strength) 50 ㎎ 및 100mg의 기존 정제들의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 2는 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의 16개의 대안적인 정제 형태들의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 3은 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의 추가의 8개의 대안적인 정제 형태들의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 4는 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의, 롤러 압축 공정을 통해 수득된 8개의 정제 형태들의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 5는 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의, 직접 타정 공정을 통해 수득된 정제 형태의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 6은 시간에 따른, 0.1N 염산 중에서의 추가의 12개의 대안적인 정제 형태들의 용해율의 플롯을 도시한 것이다.
도 7은 0.1N HCl 중에 정제들을 배치시킨 후, 시간에 따른 5개의 정제 형태들의 중량 손실의 플롯을 도시한 것이다(실행(run) 1).
도 8은 0.1N HCl 중에 정제들을 배치시킨 후, 시간에 따른 5개의 정제 형태들의 중량 손실의 플롯을 도시한 것이다(실행 2).
도 9는 0.1N HCl 중에 정제들을 배치시킨 후, 시간에 따른 5개의 정제 형태들의 중량 손실의 플롯을 도시한 것이다(실행 3).

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 이해되며, 이러한 실시예는 오로지 본 발명의 예시인 것으로 의도된다. 본 발명은 예시된 양태들에 의해 그 범위가 제한되지 않으며, 이러한 양태들은 단지 본 발명의 단일 양태들의 예시로서 의도된다. 본원에 기술되는 것 이외에 본 발명의 다양한 변형들은 상기 설명 및 첨부된 도면들로부터 당업자에게 자명하게 될 것이다. 이러한 변형들은 첨부된 청구범위 내에 속한다.

하기 실시예, 뿐만 아니라 본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어들은 하기 의미들을 갖는다. 정의되지 않는 경우에, 용어들은 이들의 일반적으로 허용되는 의미들을 갖는다.

GMP = 양호한 제작 실행(good manufacturing practice)

LOD = 건조시 손실(loss on drying)

mg = 밀리그램

MgSt = 마그네슘 스테아레이트

min = 분

mL = 밀리리터

nm = 나노미터

JP = 일본 약전 15판, 영문 버젼(Society of Japanese Pharmacopoeia) 2006

PhEur = 유럽 약전, 6판(Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe) 2009

PTFE = 폴리테트라플루오로에틸렌

PVP = 폴리비닐피롤리돈

rpm = 분당 회전수

SLS = 소듐 라우릴 설페이트

SSG = 소듐 전분 글리콜레이트

USP-NF = 미국 약전 31/국민 처방식(National Formulary) 26 (The United States Pharmacopeia Convention) 2008

uv = 자외선

w/w = 중량 대 중량(weight for weight)

하기 표 5는 사용되는 물질들, 약전 상태, 등급 및 공급업체를 나타낸다.

표 5

표 6은 사용되는 장비, 모델 및 공급업체를 나타낸다.

표 6

실시예 1: 16개의 대안적인 정제 형태들의 용해 성능의 평가

16개의 다른 프로토타입의 정제들을 당업자에게 널리 공지된 방법들을 이용하여 습식 과립화 제형으로부터 제조하였다. 이러한 정제들 각각의 조성은 상기 표 3에 기술되어 있다(물은 포함되지 않음).

화학식 (II) 및 표 3에 기술된 부형제들(전체 배치 크기 대략 250g)을 믹서-그래뉼레이터(Diosna, 1L)에 채우고, 300 rpm에서 5분 동안 혼합하였다. 정제수(표 3에 기술된 바와 같이 15% w/w 내지 55% w/w 범위)를 분말에 첨가하면서, 적합한 습윤체가 형성될 때까지(7 내지 17분 범위), 300 rpm에서 추가 혼합하였다. 얻어진 과립들을 60℃의 유입구 공기 온도를 갖는 유동층 건조기(fluid bed dryer; Vector)를 이용하여 적절한 수분 함량(≤6% LOD)으로 건조시켰다. 건조된 과립들을 적절한 크기의 스크린(1 mm, Quadro Comil U3)을 이용하여 밀링하였다. 이후에, 마그네슘 스테아레이트를 과립들에 첨가하고, 이를 이후에 통상적인 정제화 장비(F3 정제 프레스)를 이용하여 정제 코어들로 타정하기 전에, 55 rpm에서 5분 동안 배합하였다(WAB 튜불라).

상기 설명에서 개략된 절차에 따라 용해율을 결정하였으며, 용해 프로파일을 도 2에 도시하였다.

실시예 2: 추가 8개 대안적인 정제 형태들의 용해 성능의 평가

추가 8개의 다른 프로토타입 정제들을 당업자에게 널리 공지된 방법들을 이용하여 습식 과립화 제형으로부터 제조하였다. 이러한 정제들 각각의 조성은 상기 표 4에 기술되어 있다(물은 포함되지 않음).

화학식 (II) 및 표 4에 기술된 부형제들(전체 배치 크기 대략 600g)을 믹서-그래뉼레이터(Diosna, 4L)에 채우고, 혼합하였다. 정제수(표 4에 기술된 바와 같이 15% w/w 내지 26.7% w/w 범위)를 분말에 첨가하면서, 적합한 습윤체가 형성될 때까지(10 내지 24분의 범위), 200 rpm에서 추가 혼합하였다. 얻어진 과립들을 100℃의 유입구 공기 온도를 갖는 유동층 건조기(Aeromatic Strea)를 이용하여 적절한 수분 함량(≤5% LOD)으로 건조하였다. 건조된 과립들을 적절한 크기의 스크린(1 mm, Quadro Comil U3)을 이용하여 밀링시켰다. 이후에, 마그네슘 스테아레이트를 과립들에 첨가하고, 이를 이후에 통상적인 정제화 장비(Riva Piccola)를 이용하여 정제 코어들로 타정시키기 전에, 50 rpm에서 10분 동안 배합시켰다(WAB 튜불라).

상기 설명에서 개략된 절차에 따라 용해율을 결정하였으며, 용해 프로파일을 도 3에 도시하였다.

실시예 3: 롤러 압축 공정에 의해 제조된 화학식 (II)의 정제들의 용해 성능의 평가

실시예 2 및 실시예 3으로부터 선택된 8개의 제형들을 당업자에게 널리 공지된 방법들을 이용하여 롤러 압축 공정에서의 실행 가능성(feasibility)에 대해 평가하였다. 이러한 제형들 각각의 조성은 하기 표 7에 기술되어 있다.

화학식 (II) 및 표 7에 기술된 부형제들(전체 배치 크기 대략 1.5 kg)을 믹서에 채워서 30 rpm에서 5분 동안 균질한 혼합물(Copley Mobile Blender)을 형성시켰다. 이후에, 균질한 혼합물을 롤러 압축기(Alexanderwerk, 40 mm 롤러 크기, 25 bar 롤러 압력, 2.5 rpm 롤러 속도, 2.0 mm 롤러-갭 크기)로 통과시켜 건조 과립들을 형성시켰다. 이후에, 건조 과립들을 마그네슘 스테아레이트(Copley Mobile Blender)와 배합하였다. 얻어진 과립들을 통상적인 정제화 장비(Riva Piccola)를 이용하여 정제 코어로 타정하였다.

표 7

제형 1, 2, 3 및 8을 Pearlitol 160C를 이용하여 제작하였다. 나머지 제형들은 Parteck M200 만니톨을 사용하였다. 제형 3, 4, 6 및 7은 미정질 셀룰로즈(Avicel PH101)를 사용하였다. 제형 5 및 8은 규화된 미정질 셀룰로즈(Prosolv 50)를 사용하였다.

상기 설명에서 개략된 절차에 따라 용해율을 결정하였으며, 용해 프로파일을 도 4에 도시하였다.

실시예 4: 직접 타정에 의해 제조된 화학식 (II)의 정제들의 용해 성능의 평가

정제들을 직접 타정 제형을 이용하여 당업자에게 널리 공지된 방법들로 제조하였다. 정제들의 조성은 상기 표 3, 실행 9에 따른 것이다(물이 첨가되지 않음).

화학식 (II) 및 표 3, 실행 9에 기술된 부형제들(전체 배치 크기 대략 250g)을 믹서-그래뉼레이터(Diosna, 1L)에 채우고, 300 rpm에서 5분 동안 혼합하였다. 이후에, 마그네슘 스테아레이트를 배합물(blend)에 첨가하고, 이를 이후에 통상적인 정제화 장비(F3 정제 프레스)를 이용하여 정제 코어로 타정하기 전에 55 rpm에서 5분 동안 배합하였다(WAB 튜불라).

상기 설명에서 개략된 절차에 따라 용해율을 결정하였으며, 용해 프로파일을 도 5에 도시하였다.

실시예 5: 화학식 (II)의 정제들의 제조

하기 표 8에 기술된 구성성분들을 함유한 정제들을 GMP에 따라, 당업자에게 널리 공지된 방법들을 이용하여, 특히 통상적인 혼합, 습식 과립화, 타정 및 막 코팅 공정들을 이용하여 제조하였다.

화학식 (II), 만니톨, 탄산수소나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 포비돈을 믹서-그래뉼레이터(PMA25)에 채우고, 혼합하였다. 정제수를 분말에 첨가하면서, 적합한 습윤체가 형성될 때까지 추가로 혼합하였다. 습윤체를 스크린으로 통과시켜 임의의 큰 응집물들을 붕괴시킬 수 있다. 얻어진 과립들을 유동층 건조기(MP1)를 이용하여 적절한 수분 함량(<5% LOD)으로 건조시켰다. 건조된 과립들을 적절한 크기의 스크린(예를 들어, 1.1 mm, Comil 194)을 이용하여 밀링하였다. 이후에, 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고, 이를 이후에 통상적인 정제화 장비(Fette 1200)를 이용하여 정제 코어로 타정하기 전에 배합하였다(Copley).

표 8

실시예 6: 추가적인 정제 형태들의 용해 성능의 평가

탄산수소칼륨(KHCO₃), 탄산마그네슘(MgCO₃) 및 탄산나트륨(Na₂CO₃)을 탄산수소나트륨 대신에 정제 제형에 도입하였다. 동일한 양의 이산화탄소를 방출시키기 위해 각각의 수준을 보정하였다.

제형에서의 이러한 발포제들의 작용 메카니즘을 보다 양호하게 이해할 수 있도록 탄산나트륨(Na₂CO₃)을 두 가지 농도로 도입하였다. 이는 탄산나트륨과 염산의 반응이 두 스테이지(stage)에서 일어난다는 사실의 장점을 갖는다:

스테이지 I: 하기 반응에서 기술된 바와 같이 탄산나트륨을 탄산수소나트륨(NaHCO₃)으로 전환시킨다:

Na₂CO₃ + HCl ---> NaHCO₃ + NaCl

스테이지 II: 가스, 이산화탄소를 방출시킨다:

NaHCO₃ + HCl ---> NaCl + H₂O + CO₂

이에 따라, 탄산나트륨은 두 개의 수소 이온들을 수용하는 이의 능력으로 인하여 탄산수소나트륨과 비교하여 보다 강력한 알칼리화 활성(alkalizing activity)을 가지지만, 가스(CO₂)의 방출이 2 단계 반응을 일으키는 것을 필요로 하므로 보다 느린 발포 활성을 갖는다.

이에 따라, 두 가지 수준의 탄산나트륨을 조사하였다. 보다 낮은 수준(9.5%)은 15% 탄산수소나트륨에 대해 유사한 알칼리화 능력(alkalisation capacity)을 제공하지만, 산성 환경에서 보다 적은 양의 CO₂가 방출된다. 보다 높은 수준(15%)은 15% 탄산수소나트륨과 동일한 전체 CO₂ 양을 방출하였지만, 보다 느린 속도로 방출하며, 보다 높은 알칼리화 능력을 갖는다.

또한, 아르기닌 및 메글루민을 탄산수소나트륨에 대한 대안으로서 조사하였다. 아르기닌 및 메글루민은 임의의 발포 활성 없이 알칼리화 활성을 제공한다.

또한, 미세환경에 대한 정제들의 산도를 제공하고 탄산수소나트륨의 알칼리화 효과를 중화시키기 위해 하나의 제형에서 시트르산을 도입하였다. 탄산수소나트륨의 알칼리도를 중화시키기 위해 시트르산의 수준을 조정하였다.

또한, 제형 중에 보다 높은 수준의 화학식 (II)의 도입은 화학식 (II)의 양과 만족스러운 용해를 가능하게 하기 위해 요구되는 탄산수소나트륨의 양 사이에 가능한 보정을 다루기 위해, 두 가지 수준의 탄산수소나트륨, 15% 및 25%으로 포함된다.

추가적으로, 붕해의 팽윤 및 위킹(wicking) 메카니즘의 조합을 통해 빠른 붕해에 대한 가능성을 제공하기 위해 탄산수소나트륨 및 소듐 전분 글리콜레이트 대신하여 Polyplasdone® Crospovidone 수퍼붕해제(superdisintegrant)가 제형에서 조사되었다. Polyplasdone 붕해제는 고도로 타정 가능한 물질이며, 이에 따라 보다 빠른 붕해를 제공하기 위해 보다 높은 수준이 사용될 수 있다. Polyplasdone® Crospovidone은 두 가지 농도 10% 및 15%에서 조사되었다. 높은 국소 pH를 제공하기 위해(산성 환경에서 약제학적 활성 성분(API) 겔화를 방지하기 위해) 메글루민이 이러한 두 가지 제형에 포함되었으며, 결과적으로, 산에서 완전한 용해를 달성하기 위한 보다 나은 기회를 제공한다.

실시예 6에서의 대안적인 정제 형태들 각각에 대한 제형 구성성분들 및 조성은 표 9, 10 및 11에 기술되어 있다.

표 9

표 10

약물 물질과 부형제들의 배치들을 분배하여 600 g의 전체 명목 배치 크기를 형성하였다(표 11). 마그네슘 스테아레이트는 전체 명목 크기에 포함되었지만, 과립화 동안에 포함되지 않았다. 건조 후에, 마그네슘 스테아레이트를 전체 건조 과립들의 2%를 구성하도록 첨가하였다.

하기 방법을 이용하여 정제화를 위한 과립들을 제조하기 위해 습식 과립화 공정을 사용하였다.

● 배치들을 4L 그릇(bowl)에서 Diosna 그래뉼레이터 P1/6(Dierks & Soehne Gmbh, Osnabrueck, Germany)을 이용하여 1500 rpm의 쵸퍼 속도와 함께 440 rpm에서 4분 동안 건조 배합시켰다.

● 물을, 전체 부피 8 내지 12%(w/w)까지 15 mL.min-1의 속도로 적가하였다. 분말의 샘플을 1 mm 시브(sieve)로 통과시키고 미분(fines)이 존재하는 지의 여부 및 물질 대부분이 과립인 지의 여부를 판단함으로써 종결점을 체크하였다.

● 습윤체를 Niro-Aeromatic Strea 유동층 건조기(Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke-on-Trent, UK)를 이용하여 90℃의 최대 유입구 온도 및 적절한 유동화 기류로 건조시켰다. 건조 정도는 수분 분석기(Mettler Toledo HB43)를 이용하여 <2%로 결정되었다.

● 건조된 과립체(granular mass)를 U3 벤치 톱 Quadro Comil 밀(Quadro Engineering, Waterloo, Canada)을 이용하여 1.0 mm 스크린을 통해 3000 rpm에서 밀링하였다.

● 이후에, 윤활제를 건조된 과립들의 질량의 2 중량%의 수준으로 첨가하고, Turbula 배합기(Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Switzerland)를 이용하여 50 rpm에서 15분 동안 배합하였다.

● 얻어진 혼합물들을 F3 Manesty 프레스(Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke-on-Trent, UK)를 이용하여 타정하였다. 타겟 타정력은 A23 [RITA.000-376-136] 동안 사용되는 바와 같이, 14 kN이었다. 타정력을 DAAS 기기(Waltti Electronics Ltd., Kuopio, Finland)를 이용하여 평가하였다.

● 배치들을 11 mm 둥근 오목 툴링(round concave tooling)을 이용하여 타정하였다. 정제들을 500 mg의 타겟 중량으로 타정하였다. 일부 정제들을 라인으로부터 수집하여 중량 및 경도를 타정력에 따라 보정되도록 하였다.

● 얻어진 정제들에서 먼지를 제거하고, 분석을 위한 기밀 플라스틱 병에 유지되게 하였다.

표 11

붕해 시간을 Erweka Copley ZT74 붕해 기기를 이용하여 측정하였다. 이러한 실험을 0.7L 수돗물 및 디스크 방법을 사용하여 36 내지 38℃에서 수행하였다. 각 배치에 대해 6개의 정제들을 시험하였다. 결과는 평균± SD(n=6)로서 제시되었다.

각 배치로부터 15개 정제의 중량, 경도, 두께 및 직경을 측정하기 위해 Sotax HT100을 사용하였다. Sotax는 자동화된 정제 시험기로서, 이는 특정 방법("11mm 500mg Round Uncoated n15")을 이용하여 특정 수의 정제들에 대한 상이한 스테이션(station)에서 각 파라미터를 측정하는 것이다. 먼저 중량을 측정하고, 이후에, 직경 및 경도를 측정하는 조(jaw)로 진행시키기 전에 정제를 두께 게이지로 진행시킨다. 이후에, 시험된 정제들 각각에 대한 개개 데이터, 뿐만 아니라 각 배치에 대한 계산된 평균 및 RSD로 보고서가 생성된다. 그 결과는 평균±SD(n=15)로서 제시된다.

정제들의 진밀도(true density)를 AccuPyc를 이용하여 헬륨 비중측정법(helium pycnometry)으로 획득하였다. 10개의 정제들을 정확하게 계량하고, 보정을 위해 이전에 사용된 샘플 컵에 배치시키고, 분석하였다. 하기 기술된 방정식을 이용하여 각 배치에 대해 진밀도를 계산하였고, 이들 각각의 경우에 1.55 내지 1.56 g/cc인 것으로 확인되었다.

진밀도 = (고체의 질량 / 부피)

이후에, 정제 봉입 밀도(겉보기 밀도)를 GeoPyc를 이용하여 부피치환법(volume displacement method)으로 획득하였다. 이후에, 동일한 10개의 정제들을 DryFlo를 구비한 25.4 cm 실린더에 배치시켰다. GeoPyc에 의해 상기로부터의 진밀도 데이터 및 하기 방정식을 이용하여 다공도를 계산하였다:

겉보기 밀도 = (정제들의 질량 / 정제들의 봉입 부피)

이후에, 상기 계산된 겉보기 밀도 및 진밀도를 이용하여 하기 방정식에서 정제들의 다공도를 결정하였다.

다공도 = 100 x 1 - (겉보기 밀도 / 진밀도)

용해율을 상기 설명에서 개략된 절차에 따라 결정하였다.

산성 환경에 배치된 정제들의 결과로서 방출된 가스의 양을 평가하였다. 100 ml의 0.1 N HCl(pH 1)로 채워진 250 ml 비이커를 PC에 연결된 저울 위에 배치시켜 중량을 일정한 시간 간격(15초 마다)으로 전송하였다. 저울 기록이 안정될 때까지 저울을 안정되게 정치시켰다. 1개의 정제를 비이커에 떨어뜨리고 중량 기록을 시작하였다. 중량 차이를 계산하고 시간에 따라 플롯팅하였다.

중량, 경도, 붕해 시간 및 다공도 데이터는 표 12에 요약하였다.

표 12

0.1 M HCl 중에서의 정제들의 용해 프로파일은 표 6에 나타내었다. 만족스럽지 않은 제형이 달성될 수 있고 이에 따라 용해 측정값을 획득하지 못하는 바, 실행 4의 경우에 어떠한 결과도 제공되지 않는다.

가스 방출 정량화로부터의 결과들은 도 7, 8 및 8에 나타내었다.

이러한 결과들에서는, 발포 활성을 추가적으로 제공하지 않는 알칼리화 제제들이 만족스러운 용해를 제공하는 화학식 (II)의 정제들을 제공하는데 실패한 것으로 나타났다. 이러한 결과들은, 발포제들, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산마그네슘이 정제의 용해를 향상시킨다는 것을 시사한다.

보다 낮은 수준의 탄산나트륨을 지닌 정제는 보다 높은 수준의 탄산나트륨을 지닌 정제와 비교하여 보다 낮은 수준의 용해율을 제공하였다. 또한, 보다 높은 수준의 탄산나트륨을 지닌 정제는 탄산수소나트륨을 지닌 정제들과 비교하여 보다 낮은 속도 및 정도의 용해를 제공하였다. 이는 보다 느린 이산화탄소 방출의 결과로서 설명될 수 있다.

이에 따라, 이산화탄소 방출의 속도 및 정도는 정제의 용해 프로파일을 달성하는 것으로 나타난다.

이러한 결과들은 또한, 만족스러운 용해 프로파일을 나타내는 증가된 약물 함유(예를 들어, 50% w/w 이상의 화학식 (II))가 탄산수소나트륨을 사용하여 달성될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 결과들은 보다 높은 수준의 탄산수소나트륨(25% 이상)이 만족스러운 용해 프로파일을 달성하는데 필수적이지 않음을 나타낸다.

Claims (38)

15% w/w 초과의 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 수화물의 조합물, 및
5% w/w 이상의 하나 이상의 발포제(effervescent agent)들을 포함하며,
하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 추가로 포함하는, 자가 면역 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물:

화학식 (I)
상기 식에서, 각 X⁺는 1가 양이온을 나타내거나;
X⁺ 및 X⁺는 함께 선택되어 2가 양이온 X²⁺를 나타낸다.

제1항에 있어서, 25% w/w 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 또는 둘 모두를 포함하는 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 20% w/w 이하의 발포제를 포함하는 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

60 ㎎ 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물, 또는 둘 모두, 및 110 ㎎ 이하의 하나 이상의 발포제들을 갖는 제1항에 따른 약제 조성물을 포함하는, 단위 제형(unit dosage form)의 약제 조성물.

제1항에 따른 약제 조성물, 물, 및 하나 이상의 충전제(들), 결합제(들) 및 붕해제(들)를 포함하는, 습식 과립화 형태(wet granulation form)의 약제 조성물.

20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 갖는 제1항에 따른 약제 조성물을 포함하는, 습식 과립화 형태의 약제 조성물.

20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 갖는 제1항에 따른 약제 조성물을 포함하는, 롤러 압축 형태(roller compaction form)의 약제 조성물.

20% w/w 이하의 하나 이상의 발포제들을 갖는 제1항에 따른 약제 조성물을 포함하는, 직접 타정 형태(direct compression form)의 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 것인 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II) 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

제1항 또는 제2항에 있어서, 질환이 면역성 혈소판감소성 자반증(immune thrombocytopenia purpura), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발 경화증(multiple sclerosis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스 질환(Graves' disease), 애디슨 질환(Addison's disease), 당뇨병(diabetes mellitus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopaenic purpura), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 고-IgE 증후군(hyper-IgE syndrome), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) 및 세자리 증후군(Sazary syndrome)으로부터 선택된 자가 면역 질환인 약제 조성물.

제17항에 있어서, 질환이 면역성 혈소판감소성 자반증인 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 면역성 혈소판감소성 자반증, 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다발 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스 질환, 애디슨 질환, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 고-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 세자리 증후군으로부터 선택된 자가 면역 질환인 약제 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 질환이 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수에서 발생하는 악성 종양 및 림프증식성 시스템(lymphoproliferative system)으로부터 선택된 암인 약제 조성물.

제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수에서 발생하는 악성 종양 및 림프증식성 시스템으로부터 선택된 암인 약제 조성물.

제18항에 있어서, 암이 백혈병, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 또는 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종인 약제 조성물.

제19항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 것인 약제 조성물.

제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II) 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

제21항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제21항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 것인 약제 조성물.

제21항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제21항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II) 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

제17항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 것인 약제 조성물.

제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II) 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

제20항에 있어서, 발포제가 탄산수소나트륨인 약제 조성물.

제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 각 X⁺가 소듐 양이온(Na⁺)을 나타내는 것인 약제 조성물.

제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 육수화물 형태인 약제 조성물.

제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II) 형태인 약제 조성물:

화학식 (II).

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