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KR101964923B1 - 항바이러스 치료 - Google Patents

항바이러스 치료 Download PDF

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KR101964923B1
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비이브 헬쓰케어 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 HIV 인테그라제 억제제를 포함하는 화합물 및 그 밖의 치료제의 조합물에 관한 것이다. 그러한 조합물은 HIV 복제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용하다.

Description

항바이러스 치료{ANTIBIRAL THERAPY}
인간 면역결핍 바이러스 ("HIV")는 면역계, 특히 기회 감염에 대한 부대 감수성을 갖는 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질병인 후천성 면역결핍증후군 ("AIDS"), 및 지속성 전신 림프절병증(persistent generalized lymphadenopathy), 발열 및 체중 손실과 같은 징후를 특징으로 하는 증후군인 이의 전구체 AIDS-관련 증후군 ("ARC")에 대한 병원체이다. HIV는 레트로바이러스이다; 이의 RNA에서 DNA로의 전환은 효소 역전사효소의 작용을 통해 달성된다. 역전사효소의 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서 HIV의 복제를 억제한다. 그러한 화합물은 인간에서 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
CD4 외에, HIV는 표적 세포내로의 진입을 위한 공동-수용체를 필요로 한다. 케모킨 수용체는 CD4와 함께 HIV에 대한 공동-수용체로서 기능한다. 케모킨 수용체 CXCR4 및 CCR5가 HIV-1에 대한 주 공동-수용체로서 확인되었다. CCR5는 숙주 세포내로의 대식세포-영양성 HIV의 융합 및 진입을 위한 주요 공동-수용체로서 작용한다. 이러한 케모킨 수용체는 HIV 감염의 확립 및 파종에 필수적인 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, CCR5 길항제는 HIV에 대해 활성인 치료제로서 유용할 것으로 고려된다.
수 개의 다른 레트로바이러스의 경우에서와 같이, HIV는 감염성 비리온의 형성에 필요한 공정에서 전구체 폴리펩티드의 번역후 절단을 수행하는 프로테아제의 생성을 엔코딩한다. 이러한 유전자 생성물은 비리온 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 (역전사효소), 엔도누클레아제, HIV 프로테아제를 엔코딩하는 pol, 및 비리온의 코어-단백질을 엔코딩하는 gag를 포함한다.
항바이러스 약물 설계에 있어서 초점이 된 한 가지는 바이러스 폴리단백질 전구체의 프로세싱을 간섭함에 의해 감염성 비리온의 형성을 억제하는 화합물을 생성하는 것이었다. 이러한 전구체 단백질의 프로세싱은 복제에 필수적인 바이러스-엔코딩된 프로테아제의 작용을 요구한다. HIV 프로테아제 억제의 항바이러스 가능성은 펩티딜 억제제를 이용하여 입증되었다.
인간 T-세포에서 HIV 복제에 요구되는 단계는 숙주 세포 유전체내로의 프로바이러스 DNA의 바이러스로-엔코딩된 인테그라제에 의한 삽입니다. 통합은 바이러스 DNA 서열을 갖는 안정한 핵산단백질 복합체의 어셈블리를 포함시키는 공정에서 인테그라제에 의해 매개되는 것으로 여겨지며, 선형 프로바이러스 DNA의 3' 말단으로부터 두 개의 누클레오티드의 절단 및 엇갈린 절단부에서 프로바이러스 DNA의 리세스(recessed) 3' OH 말단들의 공유 연결은 숙주 표적 부위에서 이루어진다. 생성된 갭(gap)의 수복 합성은 세포 효소에 의해 달성될 수 있다. HIV 인테그라제의 억제제는 AIDS를 치료하고 바이러스 복제를 억제하는데 효과적일 수 있다.
HIV 감염 및 관련 질환의 치료에서 치료 화합물들의 조합물의 투여는 증강된 항바이러스 활성, 감소된 독성, 내성에 대한 지연된 진행 및 증가된 약물 효능을 초래할 수 있다. 단일 용량 단위로 투여된 조합물은 약 부담이 줄고 투여 스케쥴이 단순화되므로 증가된 환자 순응성을 야기할 수 있다. 그러나, 모든 화합물이 조합물로 투여하기에 적합한 것은 아니다. 조합물의 실행가능성에 영향을 미치는 인자는 화합물의 화학적 불안정성, 용량 단위의 크기, 조합 화합물의 길항 또는 단순히 부가 활성에 대한 가능성, 및 적합한 제형을 달성하는데 있어서의 곤란성을 포함한다.
HIV 감염을 치료하기 위해 조합시켜 사용하기에 적합한 치료제 및 실행가능한 약학적 조성물에 대한 요구가 계속 존재한다. 특정 HIV 인테그라제 억제제의 높은 효능 및 약물동력학적 프로파일로 인해, 이들은 조합 치료의 구성요소로서 매력적이다.
도 1: 아바카버(abacavir) (ABC)와 조합된 화학식 (I)의 화합물, GSK1349572A에 의한 HIV-1IIIB의 억제.
도 2: 에파비렌즈(efavirenz) (EFV)와 조합된 화학식 (I)의 화합물, GSK1349572A에 의한 HIV-1IIIB의 억제.
도 3: 로피나버(lopinavir) (LPV)와 조합된 화학식 (I)의 화합물, GSK1349572A에 의한 HIV-1IIIB의 억제.
발명의 개요
본 발명은 HIV 인테그라제 억제제를 포함하는 화합물 및 그 밖의 치료제의 조합물에 관한 것이다. 그러한 조합물은 HIV 복제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 HIV 인테그라제 억제제를 함유하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 누클레오티드 역전사효소 억제제, 누클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제, CCR5 길항제, CXCR4 길항제, 융합 억제제, 성숙 억제제 및 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다:
Figure 112018065111186-pat00001
Figure 112018065111186-pat00002
Figure 112018065111186-pat00003
본 발명은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 및 누클레오티드 역전사효소 억제제, 누클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제, CCR5 길항제, CXCR4 길항제, 융합 억제제, 성숙 억제제 및 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 피검체에게 투여함에 의해 HIV 감염, AIDS, 및 AIDS 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 GSK1349572로도 알려져 있다. 화학식 (I)의 화합물의 화학적 명칭은 (4R,12aS)-N-[2,4-플루오로페닐)메틸]-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-7-히드록시-4-메틸-6,8-디옥소-2H-피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사진-9-카르복사미드이다.
화학식 (II)의 화합물의 화학적 명칭은 (3S,11aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,3,5,7,11,11a-헥사히드로-6-히드록시-3-메틸-5,7-디옥소-옥사졸로[3,2-a]피리도[1,2-d]피라진-8-카르복사미드이다.
화학식 (III)의 화합물의 화학적 명칭은 (4aS,13aR)-N-[2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-히드록시-9,11-디옥소-2,3,4a,5,9,11,13,13a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1',2':3,4]이미다조[1,2-d]피라진-8-카르복사미드이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 애쥬번트"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 치료량의 항바이러스제를 전달하기에 충분한 용량으로 투여시에 이의 약리적 활성을 파괴하지 않으며 무독성인 담체 또는 애쥬번트를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 환자의 특정 질병의 징후 경감, 또는 특정 질병과 관련된 확인가능한 측정치의 개선을 지칭하고, 바이러스 감염이 잠복성이 된 환자와 같은 무증상 환자에서 징후 재발의 억제를 포함할 수 있다. 치료는 환자에서 질병 또는 질환의 예방 또는 그러한 질병 또는 질환의 징후 발생의 예방을 지칭하는 예방을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "피검체"는 환자, 동물 또는 생물학적 샘플을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 옥살산과 같은 그 밖의 산은 그 자체가 약학적으로 허용되지는 않으나 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다. 적절합 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속 (예컨대, 소듐), 알칼린 토금속 (예컨대, 마그네슘), 암모늄, NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬이다) 및 그 밖의 아민 염을 포함한다. 유리한 염은 소듐 염이다.
본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적절한 용매에서 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 상응하는 염을 산출할 수 있다.
본 발명은 누클레오티드 역전사효소 억제제, 누클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제, CCR5 길항제, CXCR4 길항제, 융합 억제제, 성숙 억제제 및 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간에서 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 HIV 감염 및 관련 질환의 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 본원에서 치료라 함은 확립된 감염, 징후, 및 AIDS 관련 증후군 (ARC), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 및 AIDS 치매(dementia)와 같은 관련 임상 질환의 치료는 물론 예방까지 연장될 수 있다.
조합 치료는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 또 다른 약학적으로 활성인 작용제의 투여를 포함한다. 활성 성분(들) 및 약학적으로 활성인 작용제는 동시에 (즉, 동반하여) 동일하거나 상이한 약학적 조성물로 투여되거나 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 활성 성분(들) 및 약학적으로 활성인 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 시점은 요망되는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
그러한 치료제의 예는 바이러스 감염 또는 관련 질환의 치료에 효과적인 작용제를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 이러한 작용제에는 누클레오티드 역전사효소 억제제, 아시클릭 누클레오시드 포스포네이트, 예를 들어 (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신 (HPMPC), [[[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]포스피닐리덴]비스(옥시메틸렌)-2,2-디메틸 프로판산 (비스-POM PMEA, 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 아데포버(adefovir), [[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산 (테노포버(tenofovir)), 테노포버 디소프록실(tenofovir disoproxil) 푸마레이트, 및 (R)-[[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산 비스-(이소프로폭시카르보닐옥시메틸)에스테르 (비스-POC-PMPA); 누클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT, 지도부딘(zidovudine)), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC, 잘시타빈(zalcitabine)), 2',3'-디데옥시아데노신, 2',3'-디데옥시이노신 (ddI, 디다노신(didanosine)), 2',3'-디데히드로티미딘 (d4T, 스타부딘(stavudine)), (-)-cis-1-(2-히드록시메틸)-1,3-옥사티올란 5-일)-시토신 (라미부딘(lamivudine)), cis-1-(2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)-5-플루오로시토신 (FTC, 엠트리시타빈(emtricitabine)), (-)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로-프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (아바카버(abacavir)), 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 아프리시타빈(apricitabine), 및 페스티나버(festinavir) (OBP-601); 프로테아제 억제제, 예를 들어 인디나버(indinavir), 리토나버(ritonavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 사퀴나버(saquinavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 로피나버(lopinavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 다루나버(darunavir), 브레카나버(brecanavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), TMC-310911, DG-17, PPL-100, 및 SPI-256; 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 예를 들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), GSK2248761 (IDX-12899), 레르시비린(lersivirine) (UK-453,061), 릴피비린(rilpivirine) (TMC-278), 에트라비린(etravirine), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), 및 RDEA-806; 인테그라제 억제제, 예를 들어 랄테그라버(raltegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 및 JTK-656; CCR5 및/또는 CXCR4 길항제, 예를 들어 마라비록(maraviroc), 비크리비록(vicriviroc) (Sch-D), TBR-652 (TAK-779), TAK-449, PRO-140, GSK706769, 및 SCH-532706; 융합 억제제, 에를 들어 엔푸비르티드(enfuvirtide) (T-20), T-1249, PRO-542, 이발리주맙(ibalizumab) (TNX-355), BMS-378806 (BMS-806), BMS-488043, KD-247, 5-나선 억제제, 및 HIV 부착 억제제; 및 성숙 억제제, 예를 들어 베비리마트(bevirimat) (PA-344 및 PA-457)가 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다:
Figure 112018065111186-pat00004
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 또는 로피나버로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 포함하는 조합물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 에파비렌즈, 테노포버, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다:
Figure 112018065111186-pat00005
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 포함하는 조합물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다:
Figure 112018065111186-pat00006
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 포함하는 조합물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 아바카버, 에파비렌즈 및 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 라미부딘, 아바카버, 테노포버, 에파비렌즈, GSK2248761, 레르시비린, 로피나버, 포삼프레나버, 및 아타자나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버, 에파비렌즈 또는 로피나버로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아바카버를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 약학적으로 허용되는 염이 소듐 염인 상기 기재된 조합물, 치료 방법, 및 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 하나 이상의 치료제가 상기 치료제의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 아바카버 헤미설페이트, 포삼프레나버 칼슘, 아타자나버 설페이트, 테노포버 디소프록실 설페이트, 비크리비록 말레에이트 또는 베비리마트 디메글루민인 상기 기재된 조합물, 치료 방법, 및 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 피검체가 인간인 상기 기재된 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 조합물이 순차적으로 투여되는 상기 기재된 조합물, 치료 방법, 및 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 조합물이 동시에 또는 동반하여 투여되는 상기 기재된 조합물, 치료 방법, 및 약학적 조성물을 특징으로 한다.
화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물은 본원에 참조로서 포함된 WO 2006/116764, U.S. 61/193,634 (WO2010/068253) 또는 61/193,636 (WO2010/068262)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아바카버는 미국특허 5,034,394; 5,089,500; 6,294,540; 5,641,889; 5,840,990; 5,919,941; 5,808,147; 6,392,085; 6,448,403; 5,917,041; 6,087,501; 5,917,042; 6,555,687; 6,552,193; 6,870,053; 6,294,540; 6,340,587; 또는 6,646,125에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
라미부딘은 미국특허 5,047,407; 7,119,202; 5,905,082; 5,696,254; 5,663,320; 5,693,787; 6,051,709; 또는 6,329,522에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
테노포버는 미국특허 5,922,695; 5,935,946; 5,977,089; 6,043,230; 또는 6,069,249에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
에파비렌즈는 미국특허 5,519.021; 5,663,169; 5,811,423; 6,555,133; 6,639,071; 또는 6,939,964에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
GSK2248761은 미국특허 7,534,809에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
레르시비린은 미국특허 7,109,228에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
로피나버는 미국특허 5,914,332에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
포삼프레나버는 미국특허 6,436,989; 6,514,953; 또는 6,281,367에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아타자나버는 미국특허 5,849,911 또는 6,087,383에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
치료제의 조합물은 공개된 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 치료제와 함께 조성물로 제형화될 수 있다. 조성물은 약학적 조성물일 수 있고, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 하나 이상의 치료제, 및 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함한다. 일 구체예에서, 조성물은 생물학적 샘플 또는 환자에서 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 본 발명의 조합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조합물 및 바이러스 복제를 억제하거나 바이러스 감염 또는 질환 또는 질병, 예를 들어 HIV 감염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 본 발명의 조합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 이의 약학적 조성물이 환자로의 투여, 예를 들어 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명은 의학적 치료에 사용되는, 예를 들어 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 및 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 조합물을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 화합물은 무증상 환자에서의 하기 질환을 포함하여, AIDS 및 관련 임상 질환, 예컨대 AIDS 관련 증후군 (ARC), 진행성 전신 림프절병증 (PGL), 카포시육종, 저혈소판 자색반병(thrombocytopenic purpura), AIDS-관련 신경학적 질환, 예컨대 AIDS 치매 복합증, 다발경화증(multiple sclerosis) 또는 열대성 하반신마비(tropical paraperesis), 항-HIV 항체-포지티브 및 HIV-포지티브 질환의 치료에 특히 유용하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 감염된 환자, 예를 들어 인간을 포함하는 포유동물에서 바이러스 감염의 징후 또는 효과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명에 따른 약학적으로 효과적인 양의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 양태에 따라, 바이러스 감염은 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염이다.
본 발명은 바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료를 위해 피검체에게 동시 (동반) 또는 순차 투여되는 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조합물의 용도를 추가로 포함한다.
본 발명은 본 발명에 따른 약학적으로 효과적인 양의 화합물로 환자를 치료하는 것을 포함하여, 환자, 예를 들어 인간을 포함하는 포유동물에서 임상 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 임상 질환은 상기 논의된 것들을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 언급된 질병 또는 질환 중 어느 것을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화합물, 예를 들어 리토나버의 물질대사를 억제하거나 감소시키는 것으로 공지된 작용제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 억제제와 함께 본 발명의 화합물을 투여함에 의해 상기 기재된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다. 그러한 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 상기 언급된 질환 각각에 적합한 용량은 매일 수용체 (예컨대, 인간)의 체중 1 kg에 대하여 0.01 내지 250 mg의 범위, 매일 체중 1 kg에 대하여 0.1 내지 100 mg의 범위; 매일 체중 1 kg에 대하여 1 내지 30 mg의 범위; 매일 체중 1 kg에 대하여 0.5 내지 20 mg의 범위일 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 활성 성분의 모든 중량은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 모 화합물 및 그 밖의 치료제로서 계산된다. 이의 염의 경우에는, 중량이 비례적으로 증가할 것이다. 요망되는 용량은 하루 동안 적절한 간격으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 초과의 서브-용량으로 제시될 수 있다. 일부 경우에, 요망되는 용량은 대안적인 일수(days)로 제공될 수 있다. 이러한 서브-용량은, 예를 들어 단위 용량 형태 당 1 내지 2000 mg; 5 내지 500 mg; 10 내지 400 mg, 20 내지 300 mg의 각각의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 투여될 수 있다.
조합물은 각각의 활성 성분의 최대 혈장 농도를 달성하도록 투여될 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 이것을 약학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 상기 정의된 대로 활성 성분을 하나 이상의 이의 허용되는 담체 및 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용가능하여야 한다.
약학적 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소 (경피, 협측 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근내, 정맥내, 피내 및 유리체내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 본 발명의 추가의 특징을 나타내며 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 제품으로 성형시킴에 의해 제조된다.
본 발명은 상기 정의된 약학적 조성물을 추가로 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 또 다른 치료제는 서로 별도로 키트의 일부로서 제공된다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 친밀하게 접촉한 채로 남아 있도록 구성된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 그러한 패치는 적합하게는 1) 임의로 완충된 수용액에 또는 2) 접착제에 용해 및/또는 분산된 또는 3) 폴리머에 분산된 활성 화합물을 함유한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 25%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 하나의 특수한 가능성으로서, 활성 화합물은 문헌[Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 대로 전계확산(electrotransport) 또는 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 캐플릿, 사쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 별개의 단위로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는, 임의로 결합제 (예컨대, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스) 표면-활성제 또는 분산제와 혼합된 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유-흐름 형태로 적합한 기계에서 압착시킴에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩시킴에 의해 제조될 수 있다. 정제는 요망되는 방출 프로파일을 제공하기 위해 임의로 코팅되거나 스코어링(scored)될 수 있고, 다양한 비율의, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 이용하여 그 안에 있는 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 위가 아닌 장의 일부에서 방출되도록 정제에는 임의로 장용 코팅이 제공될 수 있다.
입에서의 국소 적용에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분을 풍미를 낸 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거칸트에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기재, 또는 수크로스 및 아카시아에 포함하는 파스틸(pastille); 및 활성 성분을 적합한 액체 담체에 포함하는 마우스워시를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 성분 외에 당 분야에 적합한 것으로 공지된 그러한 담체를 함유할 수 있다.
직장 투여용 약학적 조성물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트 또는 당 분야에서 일반적으로 이용되는 그 밖의 물질을 포함하는 적합한 담체를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다. 좌제는 편리하게는 활성 조합물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합시킨 후 냉각시키고 몰드에서 성형시킴에 의해 형성될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 약학적 조성물이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 살균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액; 및 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관을 표적화하도록 설계된 리포솜 또는 그 밖의 마이크로미립자 시스템을 포함한다. 약학적 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는 동결-건조 (냉동건조) 조건에서 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액을 앞서 기재된 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
단위 용량 약학적 조성물은 상기 언급된 활성 성분 또는 이의 적합한 분획의 매일 용량 또는 매일 서브용량을 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일 포장, 예를 들어 블리스터 팩에 하나 이상의 치료 수단을 함유하는 환자용 팩으로서 제공될 수 있다. 단일 환자용 팩 또는 각각의 조성물의 환자용 팩에 의한 본 발명의 조합물의 투여가 본 발명의 추가의 특징임이 이해될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물이 상기 구체적으로 언급된 성분들 외에 해당 약학적 조성물의 유형에 관해 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 감미제, 증점제 및 풍미제와 같은 추가의 작용제를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 생물학적 활성
검정
방법
항바이러스 HIV 활성을 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-1) 형질전환된 세포주 MT-4에서 테트라졸륨-기반 비색 절차에 의해 측정하였다. 시험 화합물의 분취량을 배지 (RPMI 1640, 10% vol./vol. 우태아혈청 (FBS), 및 10 ㎍/mL의 젠타마이신)에서 최종 검정 농도보다 약 40배 높은 농도에서 딥-웰(deep-well) 마스터 검정 플레이트를 가로질러 수직으로 희석시켰다. 1:2 또는 1:3.16 비로 연속 희석시켰다. HIV 억제제를 역시 최종 검정 농도보다 약 40배 높은 농도에서 마스터 검정 플레이트를 가로질러 수평으로 희석시켰다. 수직-희석된 그리고 수평-희석된 화합물 둘 모두의 소 분취량을 자동화 96-웰 피펫팅 시스템 (RapidPlate-96, Zymark Corp.)을 이용하여 딸 플레이트에서 합쳤다. 체커판 스타일로 희석액을 정렬시켜 모든 농도의 시험 화합물을 모든 농도의 HIV 억제제의 존재 및 부재하에 시험하였다. 항-HIV 활성 시험을 각 조합물에 대해 3중 검정 또는 그 초과의 검정으로 수행하였다. 지수적으로 성장하는 MT-4 세포를 회수하고 Jouan 원심분리기 (Model CR 4　12)에서 1,000 rpm으로 10분간 원심분리시켰다. 세포 펠렛을 새로운 배지 (RPMI　1640, 20% vol./vol. FBS, 20% vol./vol. IL-2, 및 10 ㎍/mL의 젠타마이신)에 1.25 x 106개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 희석된 HIV-1 (균주 IIIB)를 첨가시켜 세포 분취량을 감염시킴으로써 1 x 104개 세포 당 73 pfU의 바이러스 감염다중도(MOI)를 제공하였다. 유사한 세포 분취량을 배지로 희석시켜 모의감염된 대조군을 제공하였다. 습윤된 5% CO2 대기를 갖는 조직 배양 인큐베이터에서 세포 감염이 1시간 동안 37℃에서 계속되게 하였다. 1시간 인큐베이션 후에, 바이러스/세포 현탁액을 미리 희석된 화합물을 함유하는 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 습윤된 5% CO2를 갖는 조직 배양 인큐베이터에 5일 동안 두었다. 인큐베이션 기간의 끝에, 40 μL의 CellTiter 96 MTS 시약 (Promega no. G3581)을 인큐베이션 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 2 내지 3시간 동안 인큐베이션시켜 발색시켰다. 마이크로플레이트 흡광도 리더 (Tecan no. 20-300)를 이용하여 492 nM에서 O.D.를 측정하였다.
이용된 바이러스
HIV-1 균주 IIIB, 야생형 실험실 균주, 바이러스 역가 = 6.896 E4 TCID50/mL.
데이터 분석
일부 검정 포맷이 이론적으로 조합물 세포독성으로 인해 길항작용을 놓칠 수 있으나, 본원에 기재된 접근법은 길항 효과를 놓치지 않을 것이다. MT-4 세포 검정에서의 판독은, 시약의 광학 밀도 (O.D.)에서의 변화를 이용하여 처리 후 남아 있는 총 세포 수를 산정하는 테트라졸륨-기반 염색 시약인 MTS를 이용한다. 최종 MT-4 세포 수는 두 가지 효과로 인해 감소할 수 있다. 첫째, HIV가 감염 후 5일 동안 75%를 초과하는 MT-4 세포를 사멸시키는 경우, HIV-유도된 세포독성이 발생할 수 있다. 둘째, 화합물이 감염되거나 감염되지 않은 세포에서 MT-4 세포를 직접 사멸시키거나 5일에 걸쳐 세포 성장을 억제하는 경우 (정체), 화합물-유도된 세포독성이 발생할 수 있다. 이러한 상황들 중 어느 경우에도, O.D.는 항-HIV-1 화합물에 의해 보호된 감염된 세포에 비해 또는 처리되지 않고 감염되지 않은 대조군 세포에 비해 낮다. 세포독성 효과 및 항-HIV 활성의 길항작용 둘 모두가 보다 낮은 O.D.를 초래할 것이므로, 본 발명자들은 조합물 세포독성으로 인한 길항 효과를 놓치지 않을 것이나, 상승적인 조합물을 과소평가할 수 있었다.
검정 내에서 조합물 세포독성은, 가장 높은 농도의 시험 화합물 또는 비교 화합물을 함유하는 검정 플레이트로부터의 감염되지 않은 MT-4 세포를 함유하는 웰을 상응하는 가장 높은 조합물 농도하에 HIV-1 감염된 MT-4 세포를 함유하는 웰과 비교함에 의해 평가되었다. 이러한 각각의 값들에 대해, 검정 플레이트 당 하나의 웰이 존재하므로 조합물 검정 당 적어도 3개의 웰이 존재한다. 비록 이들은 형식적인 조합물 세포독성 분석을 포함하지 않으나, 화합물 단독에 대한 조합물 중 화합물의 비는 조사된 농도 내에서 화합물 조합물의 세포독성의 측정을 제공한다.
화합물 조합물의 각각의 쌍의 상호작용은 문헌[Selleseth, D.W. et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:1468-71]에 기재된 방법에 의해 분석되었다. 상승 및 길항작용은 도스와이즈 가성성 (dosewise additivity)으로부터의 편차로서 정의되고, 이것은 두 개의 약물이 동일한 경우라도 이들이 상호작용할 때 생긴다. -0.1 내지 -0.2 범위의 가성성으로부터의 평균 편차에 대한 값은 약한 상승을 나타내고 -0.5에 가까운 값은 상호작용의 강한 상승을 나타낼 것이다. 역으로, 0.1 내지 0.2의 포지티브 값은 처리들간에 약한 길항작용이 존재함을 나타낼 것이다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 랄테그라버, 아데포버 및 마라비록에 부가적이며 리바비린의 존재에 의해 아무런 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 화학식 (I)의 화합물은 스타부딘, 아바카버, 에파비렌즈, 네비라핀, 로피나버, 암프레나버, 엔푸비르티드와 상승작용하는 것으로 밝혀졌다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린(rilpivirine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 조합물:
    Figure 112018112823011-pat00012
    (II).
  2. 제1항에 있어서, 릴피비린의 약학적으로 허용되는 염이 염산염인 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 소듐 염인 조합물.
  4. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린(rilpivirine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 위한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112018112823011-pat00013
    (II).
  5. 제4항에 있어서, 릴피비린의 약학적으로 허용되는 염이 염산염인 약학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 소듐 염인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주사(injection)에 의해 순차적으로 투여되는 것인 조합물.
  8. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 키트로서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주사(injection) 투여를 위해 서로 별도로 키트의 일부로서 제공되는 것인 키트:
    Figure 112018112823011-pat00014
    (II).
  9. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 환자용 팩으로서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주사(injection)에 의해 순차적으로 투여되는 것인 환자용 팩:
    Figure 112018112823011-pat00015
    (II).
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, HIV 감염 치료를 위해 주사 투여용 약제의 제조에 사용되는 조합물.
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