KR101931153B1 - 아민과 선택적으로 결합하며 티오에테르 결합을 갖는 dtpa 킬레이터 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DTPA 킬레이터 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식(I)로 표현되는 DTPA 킬레이터, 이의 제조방법, DTPA 킬레이터가 단백체의 아미노산 서열 중 적어도 하나의 리신(Lysine) 잔기에 접합된 단백체- DTPA 킬레이터 접합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, l은 1 내지 4의 정수, m은 1 내지 10의 정수이고, 상기-NCS는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환된다.
상기 식에서, l은 1 내지 4의 정수, m은 1 내지 10의 정수이고, 상기-NCS는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환된다.
Description
본 발명은 단백체의 리신 잔기 등에 존재하는 아민(NH2)에 특이적으로 결합하는 DTPA 킬레이터 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 구조적 유연성이 우수하고 펩티드 등 저분자 화합물에 존재하는 아민(NH2) 및 단백체에 존재하는 아미노산 잔기 중 리신(Lysine, K) 잔기 및 단백체 말단에 위치한 아민(NH2)과 특이적으로 결합하는 것으로 티오에테르(Thioether) 결합을 가지고 있어 금속과 8~9 배위체로 결합되는 DTPA 킬레이터 및 이의 새로운 합성 방법과 제조된 킬레이터가 접합된 물질 및 이들을 활용한 방사성동위원소가 표지된 물질에 관한 것이다.
항체, 항체 절편, 단백질 등과 같은 단백체 및 아미노산으로 구성된 펩티드에 방사성동위원소 표지를 수행하기 위해 사용되는 킬레이터의 경우 단백체 내에 존재하는 리신(Lysine)의 잔기에 존재하는 아민(NH2)과 α-탄소의 아민과 반응하기 쉬운 반응기를 갖는 킬레이터를 활용하여 접합하는 방법이 사용되고 있다.
예를 들어, 킬레이터는 항체 등과의 접합을 통한 암 등의 치료를 위하여 치료용 방사성동위원소인 Pb-212, Bi-213, Th-232 등의 알파 핵종과 Sc-47, Y-90, Sm-153, Ho-166, Lu-177, Re-188 등과 같은 베타 방출 핵종을 표지할 수 있으며, 또한 진단을 위한 진단용 방사성 동위원소인 Sc-44, Ga-68, Zr-89 등의 양전자 방출 핵종과 Ga-67, Tc-99m, In-111 등 같은 감마 방출 핵종을 표지할 수 있다.
현재까지 개발되어 이용되는 킬레이터로는 예를 들어 4-아미노-페닐알라닌, 4-니트로-페닐알라닌을 이용하여 제조한 킬레이터가 사용되고 있다. 그러나, 이와 같은 칼레이터는 방사성 표지 화합물과의 결합 시 결합 부위의 길이가 짧아 동위원소 결합이 활성의 영향을 줄 수 있는 문제가 있었다. 이와 같이 활성 부위 또는 활성 부위의 결합을 방해하는 부위에 동위원소가 결합되는 경우 단백체 등의 생리활성물질의 표적능이 상실되는 문제도 발생할 수 있다.
따라서, 생리 활성 물질과 결합되더라도 어느 정도의 구조적 유연성을 가져 단백체의 활성에 대한 부영향을 저감할 수 있도록 충분한 링커 스페이스(Linker space)를 가지며 금속 방사성 동위원소와 배위체 결합을 하는 킬레이터가 제공되는 경우 관련 분야에서 널리 적용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 링커 스페이스에 존재하는 원소가 금속 방사성동위원소와 배위체 결합을 하면 금속과 킬레이터간 결합 안정성이 향상될 것이다.
본 발명의 한 측면은 구조적 유연성이 우수하고 아미노산 잔기 중 리신(Lysine, K) 잔기에 특이적으로 결합하는 DTPA 킬레이터를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이와 같은 DTPA 킬레이터가 저분자 화합물에 접합된 저분자 화합물 - DTPA 킬레이터 접합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이와 같은 DTPA 킬레이터가 단백체에 접합된 단백체- DTPA 킬레이터 접합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 이와 같은 DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 이와 같은 DTPA 킬레이터의 새로운 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 DTPA 킬레이터가 접합된 진단제 및 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 하기 화학식(I)로 표현되며,
상기 식에서, l은 1 내지 4의 정수, m은 1 내지 10의 정수이고,
상기-NCS는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환되는, DTPA 킬레이터가 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 본 발명의 DTPA 킬레이터가 아민부를 갖는 저분자 화합물의 아민부와 접합된, 아민부 포함 저분자 화합물- DTPA 킬레이터 접합체가 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 본 발명의 DTPA 킬레이터가 아미노산 서열 중 적어도 하나의 리신(Lysine) 잔기에 접합된, 아민부 포함 단백체- DTPA 킬레이터 접합체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 아민부 포함 단백체 또는 저분자 화합과 본 발명의 DTPA 킬레이터를 0 초과 내지 50의 온도에서 10분 내지 48시간 반응시키는 단계를 포함하는 단백체- DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 하기 화학식 (a1) 화합물 및 하기 화학식 (a2) 화합물 중 적어도 하나와 하기 화학식 (b1) 화합물 및 하기 화학식 (b2) 화합물 중 적어도 하나를 출발물질로 하여, -NH2 및 -NH-Boc 기로 치환된 시클로헥실 화합물인 반응 화합물(c)과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 화학식 (b1) 및 (b2)에서, -NO2 및 -HN-Cbz 는 각각 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환되는,
(상기 화학식(I), 화학식 (a1) 및 화학식 (a2)에서 l은 1 내지 4의 정수이고, 상기 화학식(I), 화학식 (b1) 및 화학식(b2)에서 m은 1 내지 10의 정수이다)
상기 화학식(I)의 DTPA 킬레이터를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 적어도 하나의 아민부를 포함하는 저분자 화합물 또는 단백체에 본 발명의 DTPA 킬레이터가 접합된 DTPA 킬레이터 접합체를 포함하는 암 진단제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 적어도 하나의 아민부를 포함하는 저분자 화합물 또는 단백체에 본 발명의 DTPA 킬레이터가 접합된 DTPA 킬레이터 접합체를 포함하는 암 치료제 가 제공된다.
본 발명에 의하면, 아민(NH2) 및 아미노산 잔기 중 리신(Lysine, K) 잔기에 특이적으로 결합하는 구조적 유연성이 우수한 DTPA 킬레이터 및 이의 새로운 합성 방법을 획득할 수 있다. 본 발명의 합성방법은 링커(Linker)의 길이를 자유롭게 조절할 수 있어 킬레이터의 결합에 의하여 발생할 수 있는 생리활성 저하를 최소화 할 수 있으며, 구조 내에 티오에테르(Thioether)를 보유하고 있어 금속과 8~9 배위체 결합을 할 수 있어 금속-킬레이터 결합의 안정성이 우수하여, 본 발명의 DTPA 킬레이터는 종양 등을 포함한 질환 표적 펩티드, 기존 항체 등의 치료제, E-Coli, 세포 등을 활용하여 제조된 단백체를 활용하여 새로운 방사성 의약품을 개발하기 위한 연구 개발 등에 널리 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 킬레이터에 대한 방사성동위원소 표지 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 킬레이터와 리툭시맵 접합체에 대한 방사성동위원소 표지 결과(a)및 5일 후 안정성(b)을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예에서 본 발명의 킬레이터 합성 과정 중의 화합물 7의 HPLC 결과(b) 및 질량분석 결과(c)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 킬레이터와 펩티드 접합체의 화합물(PSMA-DTPA) 구조(a), HPLC 결과(b) 및 질량분석 결과(c)를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 킬레이터와 단백체 결합의 예시를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 킬레이터에 대한 방사성동위원소 결합 구조(a) 및 방사성동위원소가 표지된 킬레이터와 단백체의 결합(b)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 킬레이터와 리툭시맵 접합체에 대한 방사성동위원소 표지 결과(a)및 5일 후 안정성(b)을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예에서 본 발명의 킬레이터 합성 과정 중의 화합물 7의 HPLC 결과(b) 및 질량분석 결과(c)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 킬레이터와 펩티드 접합체의 화합물(PSMA-DTPA) 구조(a), HPLC 결과(b) 및 질량분석 결과(c)를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 킬레이터와 단백체 결합의 예시를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 킬레이터에 대한 방사성동위원소 결합 구조(a) 및 방사성동위원소가 표지된 킬레이터와 단백체의 결합(b)을 나타낸 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면 수용액 상 실온의 조건에서 이루어지는 반응에서도 용이하게 방사성 동위원소와 결합하며, 표지안정성이 향상될 수 있는, 티오에테르(Thioether) 부를 갖는 DTPA 킬레이터가 제공된다.
본 발명의 DTPA 킬레이터는 아민과 특이적으로 결합하는 특성을 가지며, 보다 상세하게 본 발명의 DTPA 킬레이터는 단백체와 결합할 경우 말단에 존재하는 알파탄소 아민 또는 단백체에 존재하는 아미노산 서열 중 리신(Lysine, K) 잔기에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 DTPA계 킬레이터는 하기 화학식(I)로 표현된다.
상기 식에서, l은 1 내지 3의 정수, m은 1 내지 10의 정수이고, 상기-NCS는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있다.
상기 l이 4 이상의 정수인 경우에는 방사성 동위 원소를 포함한 금속 원소와 결합하지 못하는 문제가 있고, 상기 m이 11 이상의 정수인 경우에는 소수성이 증가하여 염의 형태가 아니면 오일 형태로 존재하는 문제가 있다.
바람직하게, 상기 DTPA 킬레이터는 하기 화학식(II)로 표현되며, 하기 식에서, l은 1 내지 2의 정수, m은 1 내지 5의 정수인 것이다.
상기 식(II)와 같이 -NCS 가 파라, 메타 위치에 존재하는 경우에는 단백체 등에 존재하는 아민과 결합 시 구조적인 방해 없이 결합될 수 있는 이유로 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명의 DTPA 킬레이터는 하기 화학식(III)으로 표현되는 것이다.
본 발명의 DTPA 킬레이터는 특히 티오에테르(Thioether) 부를 포함하므로, 티오에테르(Thioether) 부의 황(S)에 존재하는 비공유 전자쌍에 의해 금속과의 결합을 형성하여 표지안정성이 크게 향상될 수 있다.
상기 본 발명의 화학식에서 명시하지 않았으나, 본 발명의 DTPA 킬레이터의 백본, 벤젠 고리 등의 탄화수소 사슬에 존재하는 미치환 수소는 본 발명의 DTPA 킬레이터의 구조적 특성에 영향을 주지 않는 범위 내에서, 예를 들어 C1-8의 알킬 기 등으로 치환된 구조를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 상기 DTPA 킬레이터는 금속과 8배위체 또는 9배위체로 결합될 수 있으며, 이때 상기 금속은 방사성 동위 원소일 수 있다.
한편 본 발명의 DTPA 킬레이터에 표지할 수 있는 방사성 동위원소는 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 진단용 방사성 동위원소인 Sc-44, Ga-67, Ga-68, Zr-89, Tc-99m, In-111 등과 치료용 방사성 동위원소인 Sc-47, Y-90, Sm-153, Ho-166, Lu-177, Re-188, Pb-212, Bi-213, Th-232 등을 모두 포함하는 것으로, 특히 본 발명의 DTPA 킬레이터는 이들 방사성 동위원소와 실온에서 결합되는 특성을 갖고 있다.
보다 상세하게, 본 발명의 DTPA 킬레이터는 방사성동위원소와 4 내지 45 ℃의 온도 범위의 pH 3 내지 7의 수용액 상에서 5분 내외의 시간 동안 반응시켜 방사성동위원소를 안정하게 결합시킬 수 있다.
본 발명의 DTPA 킬레이터는 방사성동위원소에 예를 들어 하기와 같은 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조로 표지될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 본 발명의 DTPA 킬레이터가 펩티드 등과 같이 아민부(moiety)를 갖는 저분자 화합물에 존재하는 아민부와 접합된 저분자 화합물- DTPA 킬레이터 접합체가 제공된다.
상기 저분자 화합물은 아민부를 갖는 펩타이드, 호르몬 또는 이들의 조합일 수 있으며, 다만 이에 제한되는 것은 아니고, 아민부를 포함하는 어떠한 물질일 수 있다. 예를 들어 상기 저분자 화합물은 PSMA, 폴레이트, RGD, 봄베신 및 a-MSH 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 본 발명의 DTPA 킬레이터가 단백체의 아미노산 서열 중 적어도 하나의 리신(Lysine) 잔기에 접합된 단백체-DTPA 킬레이터 접합체가 제공된다.
본 발명의 DTPA 킬레이터는 리신(Lysine) 잔기를 포함한 아민에 특이적으로 접합되는 것으로, 여러 개의 리신 잔기와 아민을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 단백체의 경우 적어도 일부의 리신(Lysine) 잔기를 포함한 아민과 본 발명의 DTPA 킬레이터가 접합될 수 있다.
바람직하게는, 하나의 단백체 당 본 발명의 DTPA 킬레이터가 1 내지 5 개 접합되는 것이 바람직하다. 1 개 미만인 경우에는 표지 효과가 불충분할 수 있고, 6 개 초과하는 경우에는 생리활성의 저하를 초래하는 문제가 있다.
상기 단백체는 리신을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항체, 단백질, 항체 유래 단백체, 호르몬, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있으며, 예를 들어 상기 단백체는 리툭시맙, 세툭시맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항체 또는 상기 항체로부터 유래하는 적어도 하나의 절편, 아넥신 V 및 애피바디로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
이때, 상기 단백체는 리신을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항체, 단백질, 항체 유래 단백체(ScFv 등), 호르몬, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있으며, 아민을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 물질이라면 특히 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 단백체는 리툭시맙, 세툭시맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항체 또는 상기 항체로부터 유래하는 적어도 하나의 절편, 아넥신 V 및 애피바디로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 상기 절편은 (Fab)2, Fab, ScFv 등일 수 있다.
상기 단백체 또는 저분자 화합물과 DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법은 단백체 또는 저분자 화합물과 상기 본 발명의 DTPA 킬레이터를 혼합하여 pH 5.5 내지 8.5 사이에서 아민이 존재하지 않은 완충액 상에서 0 초과 내지 50, 바람직하게는 4 내지 45℃, 예를 들어 4 내지 30의 온도에서 10분 내지 48시간, 예를 들어 10분 내지 3 시간 동안 반응시키는 단계를 포함하여 수행된다.
상기 온도 및 pH 는 DTPA 킬레이터 접합체 제조 및 접합되는 저분자 화합물 및 단백체(단백질)의 생리활성 특성의 변화를 주지 않는 조건에서 선택하여 수행될 수 있다.
바람직하게는 상기 단백체와 본 발명의 DTPA 킬레이터를 혼합하여 헤페스 완충액(50mM HEPES Buffer, Ph 7.4) 4 내지 30℃의 온도에서 10분 내지 3시간 반응시키는 단계를 포함하는 것이다.
상기와 같은 단백체 또는 저분자 화합물과 DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법에 있어서, 상기 DTPA 킬레이터는 단백체 또는 저분자 화합물 1 당량을 기준으로 1 당량 내지 10 당량의 비율로 혼합되는 것이 바람직하다. 단백체 또는 저분자 화합물 1 당량을 기준으로 DTPA 킬레이터가 1 당량 미만인 경우에는 DTPA 킬레이터를 이용하여 방사성동위원소 표지 등을 수행 시 그 강도가 불충분할 수 있으며, DTPA 킬레이터가 10 당량을 초과하는 경우에는 생리활성 특성의 변화를 주는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 DTPA계 킬레이터는 단백체의 구성 성분인 아미노산 중 시스테인(Cysteine)을 이용하여 티오에테르(thioether)를 가지고 있는 DTPA계 킬레이터를 획득한 것으로, 특히 본 발명에 의하면 결합 부위를 갖는 링커(Linker)의 길이를 자유로이 조절할 수 있도록 하는 합성방법을 확립할 수 있다.
보다 상세하게, 본 발명의 화학식(I)의 DTPA 킬레이터를 제조하는 방법은 하기 화학식 (a1) 화합물 및 하기 화학식 (a2) 화합물 중 적어도 하나와 하기 화학식 (b1) 화합물 및 하기 화학식 (b2) 화합물 중 적어도 하나를 출발물질로 하여, -NH2 및 -NH-Boc 기로 치환된 시클로헥실 화합물인 반응 화합물(c)과 반응시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식 (b1) 및 (b2)에서, -NO2 및 -HN-Cbz 는 각각 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환되는,
상기 화학식(I), 화학식 (a1) 및 화학식 (a2)에서 l은 1 내지 4의 정수이고, 상기 화학식(I), 화학식 (b1) 및 화학식(b2)에서 m은 1 내지 10의 정수이다.
따라서, 본 발명에 의하면 l과 m의 탄소 수 조절을 통해 용이하게 링커의 길이를 조절할 수 있다.
상기 반응 화합물(c)는 N-Boc-1,2-디아미노시클로헥산일 수 있다.
나아가, 본 발명에 의하면 적어도 하나의 아민부(-NH2)을 포함하는 저분자 화합물 또는 단백체에 본 발명의 DTPA 킬레이터가 접합된 DTPA 킬레이터 접합체를 포함하는 암 진단제 및 치료제가 제공된다.
예를 들어, 상기 단백체가 리툭시맙, 세툭시맙, 베바시주맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항체 또는 상기 항체로부터 유래하는 적어도 하나의 절편, 아넥신 V 등인 경우에는 암 치료제로 적용될 수 있다.
이때 상기 암은 비호치킨 림프종, 두경부암, 폐암, 소포(follicular)림프종, 광대역미만림프종, 외투세포(mantle cell)림프종, 만성 림프구성백혈병, 대장암, 유방암 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명에 적용될 수 있는 단백체의 적응증에 따라 달라질 수 있다.
즉, 본 발명의 DTPA 킬레이터는 저분자화합물 및 항체 등과의 접합을 통한 암 등의 치료, 진단용으로 사용될 수 있으나, 본 발명의 용도는 이에 제한되는 것은 아니며, E-Coli, 세포 등을 활용하여 제조된 단백체를 활용하여 새로운 방사성의약품을 개발하기 위한 연구 개발에도 활용될 수 있다.
또한, 새로운 단백질 치료제의 체내 거동을 영상으로 확인하거나 다양한 임상적 적용을 위한 방사성동위원소 표지용 킬레이터로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 본 발명의
DTPA
킬레이터의
합성
본 발명의 DTPA 킬레이터는 하기 스킴 1-1, 1-2 등에 의해 합성될 수 있다.
[스킴(Scheme) 1-1]
[스킴(Scheme) 1-2]
하기에서는 구체적인 합성 과정을 스킴 1-1에 기초하여 설명한다.
(1) 화합물 1의 제조
Ar(g) 하에서 N-Boc 시스테인 메틸에스터(Cysteine methylester, 8 g, 34 mmol), 세슘 카보네이트(22 g, 68 mmol) 및 아세토니트릴(MeCN, 120 mL)을 포함하는 용액을 얼음물 배스(ice-water bath)를 이용하여 냉각하였다. 상기 용액을 교반하면서 4-니트로펜닐에틸 브로마이드(7.82 g, 34 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL)에 녹인 용액을 천천히 적가하여 얼음물 배스(ice-water bath)에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 후 상기 반응 혼합물을 여과종이를 이용하여 필터하고, 용액을 Rotary Evaporator를 이용하여 제거하였다. 나아가, EtOAc/H2O를 가하고 분별깔때기를 이용하여 유기층을 추출한 후, 추출한 유기층을 NaHCO3 수용액으로 씻어내고, 유기층을 무수 Na2SO4 패드(Pad)에 통과시켜 남은 수분을 제거한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 제거하였다. 나아가, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silica-gel Flash Column Chromatography)에 물질을 loading 한 후, 20-40% EtOAc/n-Hx)로 분리하여 12 g (흰색 고체형태, 92 %)의 1 번 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 285.5 [M-Boc]+, 407.5 [M+Na]+.
(2) 화합물 2의 제조
THF (80 mL)에 들어있는 소듐 보로하이드라이드(5.7 g, 15 mmol) 용액에 THF (20 mL)에 화합물 1 (9.66 g, 25 mmol)을 녹인 용액을 천천히 적가하여 반응 혼합물을 획득하였다. 15분 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온까지 식혔다. 상기 반응 혼합물에 메탄올(50 mL)을 15분 동안 천천히 적가한 후, 30분 동안 가열하여 환류시켰다. NH4Cl 수용액을 추가하여 반응을 종결시키고 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 농축하였다.
EtOAc/H2O로 녹이고 분별깔때기를 이용하여 유기층을 추출한 후, 추출한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어내고, 무수 Na2SO4 패드(Pad)에 통과시켜 남은 수분을 제거한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 제거하였다. 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silica-gel Flash Column Chromatography, 40% EtOAc/n-Hx) 를 수행하여 8.94 g (노란색 고체형태, 99 %)의 2 번 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 3.84-3.68 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 257.4 [M-Boc]+, 379.3 [M+Na]+.
(3) 화합물 3의 제조
Ar(g) 조건 하에서 잘 건조된 라운드 플라스크(round flask)에 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane, 8 g, 18.8 mmol)을 칭량(weighing) 하고 디클로로메탄 (DCM, dichloromethane)(90mL), tert-부탄올(1.6mL, 16.5mmol)을 넣고 얼음물 배스로 냉각하였다. 여기에 디크롤로메탄(20 mL)에 화합물 2 (5.35 g, 15 mmol)를 녹인 용액을 천천히 적가하여 반응 혼합물을 제조였다. 반응 혼합물을 얼음물 배스 하에서 1시간 동안 교반 후, Na2S2O3 수용액 (15 mL, 13.3 g/H2O 15mL)을 천천히 적가하여 반응을 종결하였다. 이어서, NaHCO3 수용액을 천천히 넣어가면서 반응액의 pH를 약 7 내지 8로 조절하였다. 디클로로메탄으로 분별깔때기를 이용하여 유기층을 추출한 후, 무수 Na2SO4 패드에 통과시켜 남은 수분을 제거한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 제거하였다. 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silica-gel Flash Column Chromatography, 40% EtOAc/n-Hx) 를 수행하여 4.62 g (노란색 오일형태, 87 %)의 3 번 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 9.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 255.3 [M-Boc]+, 377.4 [M+Na]+.
(4) 화합물 4의 제조
Ar(g) 조건 하에서 화합물 3 (4.57 g, 12.9 mmol), N-Boc-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(2.76 g, 12.9 mmol), 디클로로에탄(90 ml)의 반응 혼합물을 10분간 교반 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.83 g, 18.1 mmol)을 넣은 후 1시간 더 교반하였다. 얼음물 배스로 냉각한 후, NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 종결하였다. 디클로로메탄(DCM)으로 분별깔때기를 이용하여 유기층을 추출한 후, 무수 Na2SO4 패드에 통과시켜, 남은 수분을 제거한 후 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 제거하였다. 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silica-gel Flash Column Chromatography, 2 ~ 5% MeOH/DCM) 를 수행하여 4.88 g (노란색 오일형태, 69 %)의 4 번 물질을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (br d, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.92-2.50 (m, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.10 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 554.3 [M+H]+.
(5) 화합물 5의 제조
화합물 4(4.82 g, 8.72 mmol)를 20% 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄(DCM) (100 mL, v/v) 용액에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 농축하였다. NaHCO3 수용액으로 pH를 8로 맞춘 후, 분별깔때기를 이용하여 디클로로메탄(DCM)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 패드에 통과시켜, 남은 수분을 제거한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에 제거하였다. 이렇게 얻은 반응물을 Ar(g) 조건 하에서 아세토니트릴(120 mL)에 녹인 후, 포타슘 카보네이트 (9.63 g, 70 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트(7.1 mL, 48 mmol)를 넣은 후, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 여과 필터를 이용하여 생성된 고체를 제거한 후, 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄(DCM)을 첨가하여 녹이고 분별깔때기를 이용하여 유기층을 추출하고 무수 Na2SO4 패드에 통과시켜 남은 수분을 제거한 후, 용매(디클로로메탄, DCM)를 감압 하에서 제거하였다. 아미노 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Amino Silica-gel Flash Column Chromatography, 5% EA/n-Hx)를 수행하여 4.53 g (노란색 오일형태, 56 %)의 5 번 물질을 이성질체 혼합물(isomer mixture)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 8.16-8.10 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.64-3.26 (m, 10H), 3.10-2.50 (m, 12H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 45H), 1.20-1.00 (m, 4H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)d = 172.78, 172.05, 171.78, 171.68, 171.58, 171.56, 171.39, 149.22, 148.91, 148.27, 146.63, 146.56, 129.70, 129.67, 129.56, 123.82, 123.70, 123.64, 80.57, 80.50, 80.47, 80.40, 80.27, 80.13, 64.56, 63.43, 62.81, 62.70, 62.62, 61.26, 54.99, 54.12, 53.25, 52.86, 52.76, 52.42, 51.91, 36.27, 36.21, 35.93, 33.82, 33.71, 33.53, 33.28, 30.63, 29.23, 28.89, 28.47, 28.28, 28.17, 28.10, 27.16, 26.21, 26.11, 26.00, 25.94, 25.89; MS (ESI+) m/z 924.3 [M+H]+.
(6) 화합물 6의 제조
Ar(g) 조건 하에서 메탄올(80 mL) 및 에틸아세테이트(30 mL)에 녹인 화합물 5(4.53 g, 4.9 mmol)를 활성 탄소 상의 팔라듐(palladium on activated carbon, 2.61 g, 1.23 mmol, 10% Pd, wet, Dugussa type)을 넣은 후, H2(g)로 퍼징(purging)하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 셀라이트(celite) 필터한 반응 혼합물의 용매를 Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 농축하였다. 아미노 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Amino Silica-gel Flash Column Chromatography, 20 ~ 40% EA/n-Hx)를 수행하여 3.16 g (무색의 오일형태, 72 %)의 6 번 물질을 이성질체 혼합물로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 7.04-6.98 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 3.70-3.24 (m, 10H), 3.12-2.50 (m, 12H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 45H), 1.20-1.00 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 894.2 [M+H]+.
(7) 화합물 7의 제조
화합물 6 (3.16 g, 3.53 mmol)을 HCl(150 mL, 6N(aq.))에 녹인 용액을 실온에서 2시간 동안 교반 후, Rotary Evaporator를 이용하여 감압 하에서 농축하였다. 얼음 물 배스에서 물(H2O, 30mL) 및 클로로포름(CHCl3,30mL)을 넣고 여기에 티오포스겐(479 ml, 6.28 mmol)을 천천히 넣었다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 물층을 분벽깔데기를 이용하여 분리하고 이를 디클로로메탄(DCM)으로 닦아낸 후, 물층을 감압 하에서 농축하였다. C18 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Amino Silica-gel Flash Column Chromatography, 20 ~ 40% acetonitrile/water) 를 수행하여 1.58 g (흰색 고체형태, 66 %)의 7 번 물질을 이성질체 혼합물로 얻었다.
MS (ESI+) m/z 655.9 [M+H]+.
HPLC 조건: 30 to 100% B for 20 min (A: 0.1% TFA in water, B: Acetonitrile), Rt=10.04 min.
상기 화합물 7의 HPLC 결과(b) 및 질량분석 결과(c)는 도 3에 나타내었다.
2. 본 발명의
DTPA
킬레이터와
단백체의
접합체 제조
(1) 리툭시맙(anti-CD 20 표적항체) 접합체의 제조
30 kDa 분자량 컷오프 필터(molecular cut-off filter)를 이용하여 항체 치료제 바이알 조성물로부터 리툭시맙을 분리 및 회수한다. 이때, 100mM HEPES 버퍼 (pH 7.5) 또는 100mM PBS 버퍼 (pH 7.4)로 회수한다.
리툭시맵 1 당량을 기준으로 상기 화합물 7을 4 당량의 양으로 실온에서 2시간 또는 4℃에서 24시간 이상 반응시켜 상기 화합물 7이 리툭시맙의 아미노산 서열 중 일부의 리신(Lysine, K) 잔기와 결합하도록 한다.
이후 30 kDa의 분자량 컷오프 스핀 컬럼 필터(molecular cut-off spin column filter)를 이용하여 초원심분리(Ultra-Centrifuge)하여 미반응의 화합물 7 등을 제거하고 DTPA 킬레이터(화합물 7) 접합 리툭시맙을 50mM 아세테이트 버퍼(pH 5)로 회수하였다.
(2) 세툭시맙 (anti-EGFR 표적항체) 접합체의 제조
30 kDa 분자량 컷오프 필터(molecular cut-off filter)를 이용하여 항체 치료제 바이알 조성물로부터 세툭시맙 을 분리 및 회수한다. 이때, 100mM HEPES 버퍼 (pH 7.5) 또는 100mM PBS 버퍼(pH 7.4)로 회수한다.
세툭시맙 1 당량을 기준으로 상기 화합물 7을 4 당량으로 실온에서 2시간 또는 4℃에서 24시간 이상 반응시켜 상기 화합물 7이 세툭시맙의 아미노산 서열 중 일부의 리신(Lysine, K) 잔기와 결합하도록 한다.
이후 30 kDa의 분자량 컷오프 스핀 컬럼 필터(molecular cut-off spin column filter)를 이용하여 초원심분리(Ultra-Centrifuge)하여 미반응의 화합물 7 등을 제거하고 DTPA 킬레이터(화합물 7) 접합 세툭시맙을 50mM 아세테이트 버퍼(pH 5)로 회수하였다.
(3) 단백체(Bis-Annexin V) 접합체의 제조
100mM PBS 버퍼 (pH 7.4)에 들어 있는 Bis-Annexin V 단백체 1 당량을 기준으로 상기 화합물 7을 4 당량으로 실온에서 2시간 또는 4℃에서 24시간 이상 Bis-Annexin V 단백체와 반응시켜 상기 화합물 7이 Bis-Annexin V 단백체의 아미노산 서열 중 일부의 Lysine[K] 잔기와 결합하도록 한다.
이후 30 kDa의 분자량 컷오프 스핀 컬럼 필터(molecular cut-off spin column filter)를 이용하여 초원심분리(Ultra-Centrifuge)하여 미반응의 화합물 7 등을 제거하고 DTPA 킬레이터(화합물 7) 접합 Bis-Annexin V 단백체을 50mM 아세트산완충액 (pH 5)로 회수하였다.
(4) 저분자 화합물 PSMA 접합체의 제조
100mM PBS 버퍼 (pH 7.4)에 들어 있는 PSMA 유도체 화합물인 [Glu-Urea-Lys(Ahx)] 1 당량을 기준으로 상기 화합물 7을 1.5 당량으로 실온에서 2시간 반응시켜 상기 화합물 7이 PSMA 유도체 화합물과 결합된 DTPA 킬레이터-PSMA 접합체를 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 1087.7 [M+H]+
HPLC 조건: 30 to 100% B for 20 min (A: 0.1% TFA in water, B: Acetonitrile), Rt=11.94 min.
3.
방사성동위원소
표지
(1) 본 발명의 킬레이터에 대한 방사성 동위원소 표지
20㎍의 DTPA 킬레이터(화합물 7) 를 아세트산완충액(50mM, pH 5, 100㎕) 에 녹여 바이알에 담는다. 여기에 50㎕의 0.05N HCl 용액에 들어있는 방사성동위원소 Y-90 1 mCi를 주사기를 이용하여 주입한 후 실온에서 10분간 천천히 교반하여 반응시킨다.
표지수율 평가를 위하여 상기 반응 후에 2㎕ 용액를 취하여 ITLC-SG 플레이트에 점적하고 75% 메탄올 용액(Methanolic solution)을 이용하여 전개하였다. 전개된 ITLC-SG 플레이트를 건조한 후 TLC 스캐너(Scan-RAM, RadioTLC Detector)를 이용하여 표지수율을 확인하였다.
확인한 결과 도 1에 나타난 바와 같이 98% 이상의 수율로 제조됨을 확인할 수 있었다.(Unlabeled Y-90 ,Rf= 0~0.1; Y-90-킬레이터, Rf= 0.8~1.0)
(2) 본 발명의 킬레이터의 농도에 따른 방사성동위원소 표지
DTPA 킬레이터(화합물 7) 1000 ㎍ 를 아세트산완충액(50mM, pH 5, 100㎕) 에 녹여 바이알에 담는다. 여기에서 일부를 취하여 DTPA 킬레이터 화합물의 량을 각각 0.1, 1, 5, 10, 50 ㎍ (0.13, 1.3, 6.5, 13, 65 nmol)이 되도록 취한 후에 아세트산완충액(50mM, pH 5)을 추가하여 총 용액의 부피를 100㎕로 제조하였다. 여기에 50㎕의 0.05N HCl 용액에 들어있는 0.1mCi 방사성동위원소 Y-90을 주사기를 이용하여 주입한 후 실온에서 10분간 천천히 교반하여 반응시킨다.
표지수율 평가를 위하여 상기 반응 후에 2㎕ 용액를 취하여 ITLC-SG 플레이트에 점적하고 75% 메탄올 용액(Methanolic solution)을 이용하여 전개하였다. 전개된 ITLC-SG 플레이트를 건조한 후 TLC 스캐너(Scan-RAM, RadioTLC Detector)를 이용하여 표지수율을 확인하였으며 그 결과를 표 1에 나타낸 바와 같다.
| DTPA 킬레이터 화합물 량 | 표지수율(%) | |
| ㎍ | nmol | |
| 0.1 | 0.13 | - |
| 1 | 1.3 | 10 |
| 5 | 6.5 | 95 |
| 10 | 13 | 98 |
| 20 | 26 | 98 |
| 50 | 65 | 98 |
(3) 본 발명의 킬레이터와 리툭시맵 접합체에 대한 방사성 동위원소 표지
500㎍의 DTPA 킬레이터(화합물 7) 접합 리툭시맙이 들어있는 아세트산완충액(50mM, pH 5, 500㎕) 을 바이알에 담는다. 여기에 50㎕의 0.05N HCl 용액에 들어있는 방사성동위원소 Y-90 1 mCi를 주사기를 이용하여 주입한 후 실온에서 10분간 천천히 교반하여 반응시킨다.
표지수율 평가를 위하여 상기 반응 후에 2~5㎕ 용액를 취하여 ITLC-SG 플레이트에 점적하고 소듐 시트르산용액(50 mM, Sodium Cirtate solution)을 이용하여 전개하였다.
전개된 ITLC-SG 플레이트를 건조한 후 TLC 스캐너(Scan-RAM, RadioTLC Detector)를 이용하여 표지수율을 확인하였다.
확인한 결과 도 2(a)에 나타난 바와 같이 98% 이상의 수율로 제조됨을 확인할 수 있었다 (Unlabeled Y-90, Rf= 0.8~1.0; Y-90-킬레이터 접합 리툭시맙, Rf= 0~0.1), 나아가, 5일 경과 후에도 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다(도 2(b)).
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
(4) 본 발명의 킬레이터와 PSMA 표적 화합물 접합체에 대한 방사성 동위원소 표지
50㎍의 DTPA 킬레이터 접합 PSMA 표적 화합물을 아세트산완충액(50mM, pH 5, 100㎕) 에 녹여 바이알에 담는다. 여기에 50㎕의 0.05N HCl 용액에 들어있는 방사성동위원소 Y-90 0.1 mCi를 주사기를 이용하여 주입한 후 실온에서 10분간 천천히 교반하여 반응시킨다.
표지수율 평가를 위하여 상기 반응 후에 5㎕ 용액를 취하여 ITLC-SG 플레이트에 점적하고 75% 메탄올 용액(Methanolic solution)을 이용하여 전개하였다. 전개된 ITLC-SG 플레이트를 건조한 후 TLC 스캐너(Scan-RAM, RadioTLC Detector)를 이용하여 표지수율을 확인하였다. 확인한 결과 98% 이상의 수율로 제조됨을 확인할 수 있었다.(Unlabeled Y-90 ,Rf= 0~0.1; Y-90- 킬레이터 접합 PSMA 표적 화합물 접합체, Rf= 0.8~1.0)
상기 본 발명의 킬레이터와 펩티드 접합체의 화합물(PSMA-DTPA) 구조는 도 4(a)에 나타내었다.
Claims (18)
- 하기 화학식(I)로 표현되며,
상기 식에서, l은 1 내지 4의 정수, m은 1 내지 10의 정수이고,
상기-NCS는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환되는, DTPA(diethylene tetramine penta acetic acid) 킬레이터.
- 제1항에 있어서, 상기 DTPA 킬레이터는 하기 화학식(II)로 표현되며,
상기 식에서, l은 1 내지 2의 정수, m은 1 내지 5의 정수인, DTPA 킬레이터.
- 제1항에 있어서, 상기 DTPA 킬레이터는 하기 화학식(III)로 표현되는, DTPA 킬레이터.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터는 금속과 8배위체 또는 9배위체로 결합된, DTPA 킬레이터.
- 제4항에 있어서, 상기 금속은 방사성 동위 원소인, DTPA 킬레이터.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터가 아민부(-NH2)를 갖는 저분자 화합물의 아민부와 접합된, 아민부 포함 저분자 화합물- DTPA 킬레이터 접합체.
- 제6항에 있어서, 상기 저분자 화합물은 아민부를 갖는 펩타이드, 호르몬 또는 이들의 조합인, 아민부 포함 저분자 화합물-DTPA 킬레이터 접합체
- 제6항에 있어서, 상기 저분자 화합물은 PSMA, 폴레이트, RGD, 봄베신 및 a-MSH 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인, 아민부 포함 저분자 화합물-DTPA 킬레이터 접합체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터가 단백체의 아미노산 서열 중 적어도 하나의 리신(Lysine) 잔기에 접합된, 아민부 포함 단백체- DTPA 킬레이터 접합체.
- 제9항에 있어서, 상기 단백체는 리신을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항체, 단백질, 항체 유래 단백체, 호르몬, 펩타이드 또는 이들의 조합인, 아민부 포함 단백체-DTPA 킬레이터 접합체.
- 제9항에 있어서, 상기 단백체는 리툭시맙, 세툭시맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항체 또는 상기 항체로부터 유래하는 적어도 하나의 절편, 아넥신 V 및 애피바디로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인, 아민부 포함 단백체- DTPA 킬레이터 접합체.
- 아민부 포함 단백체 또는 저분자 화합물과 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터를 혼합하여 0 초과 내지 50의 온도에서 10분 내지 48시간 반응시키는 단계를 포함하는, DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 아민부 포함 단백체 또는 저분자 화합물과 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터를 혼합하여 4 내지 30의 온도에서 10분 내지 3시간 반응시키는 단계를 포함하는, DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 아민부 포함 단백체 또는 저분자 화합물 1 당량을 기준으로 DTPA 킬레이터가 1 당량 내지 10 당량의 비율로 혼합되는, DTPA 킬레이터 접합체의 제조방법.
- 하기 화학식 (a1) 화합물 및 하기 화학식 (a2) 화합물 중 적어도 하나와 하기 화학식 (b1) 화합물 및 하기 화학식 (b2) 화합물 중 적어도 하나를 출발물질로 하여, -NH2 및 -NH-Boc 기로 치환된 시클로헥실 화합물인 반응 화합물(c)과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 화학식 (b1) 및 (b2)에서, -NO2 및 -HN-Cbz 는 각각 오르토, 메타 또는 파라 위치에 치환되는,
상기 화학식(I)의 DTPA 킬레이터를 제조하는 방법:
상기 화학식(I), 화학식 (a1) 및 화학식 (a2)에서 l은 1 내지 4의 정수이고, 상기 화학식(I), 화학식 (b1) 및 화학식(b2)에서 m은 1 내지 10의 정수이다.
- 제15항에 있어서, 상기 반응 화합물(c)는 N-Boc-1,2-디아미노시클로헥산인, DTPA 킬레이터를 제조하는 방법.
- 삭제
- 리툭시맙 또는 세툭시맙에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 DTPA 킬레이터가 1 내지 5 개 접합된 DTPA 킬레이터 접합체를 포함하는 암 치료제.
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|---|---|---|---|
| KR1020170084165A KR101931153B1 (ko) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | 아민과 선택적으로 결합하며 티오에테르 결합을 갖는 dtpa 킬레이터 및 이의 제조방법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170084165A KR101931153B1 (ko) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | 아민과 선택적으로 결합하며 티오에테르 결합을 갖는 dtpa 킬레이터 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101931153B1 true KR101931153B1 (ko) | 2018-12-20 |
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ID=64952772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170084165A KR101931153B1 (ko) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | 아민과 선택적으로 결합하며 티오에테르 결합을 갖는 dtpa 킬레이터 및 이의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101931153B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089663A (en) | 1989-06-29 | 1992-02-18 | Associated Universities, Inc. | Cyclohexyl-triethylenetetraamine hexacetic acid |
| US5434287A (en) | 1990-03-26 | 1995-07-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Bifunctional DTPA-type ligand |
-
2017
- 2017-07-03 KR KR1020170084165A patent/KR101931153B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089663A (en) | 1989-06-29 | 1992-02-18 | Associated Universities, Inc. | Cyclohexyl-triethylenetetraamine hexacetic acid |
| US5434287A (en) | 1990-03-26 | 1995-07-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Bifunctional DTPA-type ligand |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis, Radiolabelling and In Vitro Characterization of the Gallium-68-, Yttrium-90- nd Lutetium-177-Labelled PSMA Ligand, CHX-A''-DTPA-DUPA-Pep, PHARMACEUTICALS 2014, VOL.7, PP.517-529 |
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