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KR101880939B1 - 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR101880939B1
KR101880939B1 KR1020170000380A KR20170000380A KR101880939B1 KR 101880939 B1 KR101880939 B1 KR 101880939B1 KR 1020170000380 A KR1020170000380 A KR 1020170000380A KR 20170000380 A KR20170000380 A KR 20170000380A KR 101880939 B1 KR101880939 B1 KR 101880939B1
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신현익
이기영
오창영
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연성정밀화학(주)
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Abstract

본 발명은 에리불린 메실산염의 제조 중간체인 화학식 2의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.

Description

에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법 {Intermediate for Preparing Eribulin Mesylate and Process for Preapring the Same}
본 발명은 에리불린 메실산염을 제조하기 위한 중간체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 에리불린 메실산염은 유방암 치료제인 할라벤 (Halaven)의 활성 성분이다.
[화학식 1]
Figure 112017000391757-pat00001
미국특허 제6,214,865호에는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 핵심 중간체로 이용하여 화학식 1의 에리불린 메실산염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112017000391757-pat00002
또한, 문헌 [Tetrahedron Letter 1996, 37, 8643-8646]에는 하기 반응식 2와 같이 L-만노익에시드 γ-락톤을 출발물질로 하여 디아세틸화, 올레핀 컨쥬게이션 그리고 옥시-마이클 첨가반응을 이용하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[반응식 2]
Figure 112017000391757-pat00003
그러나 종래의 방법은 입체선택성이 낮고 반응 환경에 민감한 공정을 포함하여 화학식 2의 화합물의 수율이 저하되거나 순도가 낮아지는 문제점이 있었다.
미국 특허 제6,214,865호
Tetrahedron Letter 1996, 37, 8643-8646
본 발명의 한 목적은 에리불린 메실산염의 제조 중간체인 화학식 2의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 에리불린 메실산염의 제조 중간체인 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 8의 화합물을 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 9의 화합물의 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 10의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 11의 화합물의 PG2기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(x) 하기 화학식 12의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
(xi) 하기 화학식 13의 화합물을 아크릴산과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
(xii) 하기 화학식 14의 화합물을 분자내 올레핀 교차 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
(xiii) 하기 화학식 15의 화합물의 올레핀을 수소화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계;
(xiv) 하기 화학식 16의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계;
(xv) 하기 화학식 17의 화합물을 오너-워즈워스-에몬스 반응시켜 하기 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계;
(xvi) 하기 화학식 18의 화합물의 일급 하이드록시기 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계;
(xvii) 하기 화학식 19의 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계;
(xviii) 하기 화학식 20의 화합물을 (2-브로모바이닐)트리메틸실란과 노자키-히야마-키시 반응시켜 하기 화학식 21의 화합물을 수득하는 단계;
(xix) 하기 화학식 21의 화합물의 이급 하이드록시기 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계;
(xx) 하기 화학식 22의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 23의 화합물을 수득하는 단계;
(xxi) 하기 화학식 23의 화합물의 트리메틸실릴기를 아이오다이드와 치환 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물을 수득하는 단계; 및
(xxii) 하기 화학식 24의 화합물의 에스터기를 환원 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112017000391757-pat00004
[화학식 3]
Figure 112017000391757-pat00005
[화학식 4]
Figure 112017000391757-pat00006
[화학식 5]
Figure 112017000391757-pat00007
[화학식 6]
Figure 112017000391757-pat00008
[화학식 7]
Figure 112017000391757-pat00009
[화학식 8]
Figure 112017000391757-pat00010
[화학식 9]
Figure 112017000391757-pat00011
[화학식 10]
Figure 112017000391757-pat00012
[화학식 11]
Figure 112017000391757-pat00013
[화학식 12]
Figure 112017000391757-pat00014
[화학식 13]
Figure 112017000391757-pat00015
[화학식 14]
Figure 112017000391757-pat00016
[화학식 15]
Figure 112017000391757-pat00017
[화학식 16]
Figure 112017000391757-pat00018
[화학식 17]
Figure 112017000391757-pat00019
[화학식 18]
Figure 112017000391757-pat00020
[화학식 19]
Figure 112017000391757-pat00021
[화학식 20]
Figure 112017000391757-pat00022
[화학식 21]
Figure 112017000391757-pat00023
[화학식 22]
Figure 112017000391757-pat00024
[화학식 23]
Figure 112017000391757-pat00025
[화학식 24]
Figure 112017000391757-pat00026
상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
R1은 C1-C6의 알킬기를 나타내며,
PG2는 실릴 보호기를 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 다이올 보호기는 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 사이클로헵타논과 같은 사이클로케톤; 또는 1,1-다이메톡시사이클로펜탄, 1,1-다이메톡시사이클로헥산 및 1,1-다이메톡시사이클로헵탄과 같은 사이클로케탈 유래의 다이올 보호기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 실릴 보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), t-부틸다이메틸실릴 (TBS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응 시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112017000391757-pat00027

제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 제조할 수 있다.
상기 보호화 반응은 산 조건에서 화학식 3의 화합물을 사이클로헥사논, 1,1-다이메톡시사이클로헥산 등과 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 산으로는 염산, 황산, 피리디움 파라톨루엔설포네이트, 파라톨루엔 설포닉 에시드 등이 사용될 수 있고, 특히 파라톨루엔 설포닉 에시드가 적합하다.
이때, 반응 용매로는 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 환류 조건에서 수행하는 것이 바람직하다.
제2단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란과 톨루엔의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 0℃ 이하가 바람직하다.
제3단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 위티그 (Wittig) 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 위티그 반응은 (메톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란, (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란 등을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응은 벤조익 에시드와 같은 산의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 환류 조건에서 수행하는 것이 바람직하다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 제조할 수 있다.
상기 보호화 반응은 염기 조건에서 화학식 6의 화합물을 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 클로로트리에틸실란 등과 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등이 사용될 수 있고, 특히 2,6-루티딘이 적합하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃가 적합하다.
제5단계: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 -65℃ 이하가 바람직하다.
제6단계: 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 샤플레스 비대칭 에폭시화 반응(Sharpless asymmetric epoxidation)시켜 제조할 수 있다.
상기 에폭시화 반응은 카이랄제, 촉매 및 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 카이랄제로는 (-)-다이이소프로필 타르트레이트 (DIPT), (-)-다이에틸 타르트레이트 (DET) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 (-)-다이에틸 타르트레이트가 적합하다.
상기 촉매로는 티타늄 아이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 티타늄 아이소프로폭사이드가 적합하다.
상기 산화제로는 t-부틸하이드로퍼옥사이드 (t-BuOOH), α,α-다이메틸벤질하이드로퍼옥사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 적합하다.
이때, 반응 용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제7단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물의 하이드록시기를 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 데스-마틴 퍼아이오디난 (DMP)과 같은 산화제의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제8단계: 화학식 11의 화합물의 합성
화학식 11의 화합물은 화학식 10의 화합물을 위티그 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 위티그 반응은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 등을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응은 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (NaHMDS)와 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃가 바람직하다.
제9단계: 화학식 12의 화합물의 합성
화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물의 PG2기를 선택적으로 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 플루오라이드 (F-) 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특히 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)가 적합하다.
이때, 반응 용매로는 테트라히드로푸란, 에테르, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제10단계: 화학식 13의 화합물의 합성
화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물을 산 조건에서 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산으로는 피리디움 파라톨루엔 설포네이트 (PPTS), 캄포설포닉 에시드 (CSA) 등이 사용될 수 있고, 특히 피리디움 파라톨루엔 설포네이트가 적합하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제11단계: 화학식 14의 화합물의 합성
화학식 14의 화합물은 화학식 13의 화합물을 아크릴산과 에스터화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 에스터화 반응은 커플링제 및 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 커플링제로는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI), 1,1`-카보닐다이이미다졸 (CDI), N,N`-다이아이소프로필카보이미드 (DIC) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 N,N`-다이아이소프로필카보이미드가 적합하다.
상기 염기로는 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 (DMAP), 이미다졸 등이 사용될 수 있고, 특히 4-다이메틸아미노피리딘이 적합하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제12단계: 화학식 15의 화합물의 합성
화학식 15의 화합물은 화학식 14의 화합물을 분자내 올레핀 교차 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 교차 반응은 그럽스 (Grubbs) 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 환류 조건에서 수행하는 것이 바람직하다.
제13단계: 화학식 16의 화합물의 합성
화학식 16의 화합물은 화학식 15의 화합물의 올레핀을 수소화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 수소화 반응은 팔라듐/카본 존재 하에서 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등이 사용될 수 있고, 특히 에틸아세테이트가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제14단계: 화학식 17의 화합물의 합성
화학식 17의 화합물은 화학식 16의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 -65 ℃ 이하가 적합하다.
제15단계: 화학식 18의 화합물의 합성
화학식 18의 화합물은 화학식 17의 화합물을 오너-워즈워스-에몬스 (Horner-Wadsworth-Emmons: HWE) 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 오너-워즈워스-에몬스 반응은 트리에틸 포스포노아세테이트, 트리메틸 포스포노아세테이트 등을 사용하여 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS), 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (NaHMDS), 포타슘 터트-부톡사이드 (t-BuOK) 등이 사용될 수 있다. 특히, 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드가 사용될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제16단계: 화학식 19의 화합물의 합성
화학식 19의 화합물은 화학식 18의 화합물의 일급 하이드록시기 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 산의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 산으로는 염산, 황산, 초산 등이 사용될 수 있으며, 특히 초산이 사용될 수 있다.
이때, 반응 온도는 약 30 내지 35 ℃가 적합하다.
제17단계: 화학식 20의 화합물의 합성
화학식 20의 화합물은 화학식 19의 화합물을 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 소듐퍼아이오데이트 (NaIO4), 리드테트라아세테이트 (Pb(C2H3O2)4) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 소듐퍼아이오데이트를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 극성 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다. 구체적인 극성 용매로는 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 에틸아세테이트가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제18단계: 화학식 21의 화합물의 합성
화학식 21의 화합물은 화학식 20의 화합물을 (2-브로모바이닐)트리메틸실란과 노자키-히야마-키시 (Nozaki-Hiyama-Kishi: NHK) 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 노자키-히야마-키시 반응은 크로뮴(II)클로라이드와 니켈(II)클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 다이메틸 설폭사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 아세토니트릴과 다이메틸 설폭사이드의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제19단계: 화학식 22의 화합물의 합성
화학식 22의 화합물은 화학식 21의 화합물의 이급 하이드록시기 보호기를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 산의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 산으로는 염산, 황산, 초산 등이 사용될 수 있으며, 특히 초산이 사용될 수 있다.
이때, 반응 온도는 약 90 내지 100 ℃가 적합하다.
제20단계: 화학식 23의 화합물의 합성
화학식 23의 화합물은 화학식 22의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 제조할 수 있다.
상기 보호화 반응은 염기 조건에서 화학식 22의 화합물을 t-부틸다이메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등이 사용될 수 있고, 특히 2,6-루티딘이 적합하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸 t-부틸 에테르가 바람직하다.
반응 온도는 실온이 적합하다.
제21단계: 화학식 24의 화합물의 합성
화학식 24의 화합물은 화학식 23의 화합물의 트리메틸실릴기를 아이오다이드와 치환 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 치환 반응은 N-아이오도숙신이미드 (NIS), 아이오딘 등을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응은 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (TBSCl)의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 용매로는 아세토니트릴과 톨루엔의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 약 30 ℃가 적합하다.
제22단계: 화학식 2의 화합물의 합성
화학식 2의 화합물은 화학식 24의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 다이하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 등을 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이때, 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 -65 ℃ 이하가 적합하다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 2의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 13의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 13]
Figure 112017000391757-pat00028
상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 2의 화합물의 제조 중간체인 상기 화학식 13의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 8의 화합물을 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 9의 화합물의 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 10의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 11의 화합물의 PG2기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및
(x) 하기 화학식 12의 화합물을 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 5]
Figure 112017000391757-pat00029
[화학식 6]
Figure 112017000391757-pat00030
[화학식 7]
Figure 112017000391757-pat00031
[화학식 8]
Figure 112017000391757-pat00032
[화학식 9]
Figure 112017000391757-pat00033
[화학식 10]
Figure 112017000391757-pat00034
[화학식 11]
Figure 112017000391757-pat00035
[화학식 12]
Figure 112017000391757-pat00036
상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
R1은 C1-C6의 알킬기를 나타내며,
PG2는 실릴 보호기를 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 13의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제3단계 내지 제10단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 2의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 16의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 16]
Figure 112017000391757-pat00037

상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 2의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 16의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(xi) 하기 화학식 13의 화합물을 아크릴산과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
(xii) 하기 화학식 14의 화합물을 분자내 올레핀 교차 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
(xiii) 하기 화학식 15의 화합물의 올레핀을 수소화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 13]
Figure 112017000391757-pat00038
[화학식 14]
Figure 112017000391757-pat00039
[화학식 15]
Figure 112017000391757-pat00040
상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 16의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제11단계 내지 제13단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 16의 화합물을 사용하여 하기 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(xiv) 하기 화학식 16의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계; 및
(xv) 하기 화학식 17의 화합물을 오너-워즈워스-에몬스 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 16]
Figure 112017000391757-pat00041
[화학식 17]
Figure 112017000391757-pat00042
[화학식 18]
Figure 112017000391757-pat00043
상기 식에서,
PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 18의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제14단계 내지 제15단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 에리불린 메실산염의 제조 중간체인 화학식 2의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00044
화학식 3a의 화합물 (500 g)을 딘스탁이 설치된 교반기에 넣고 톨루엔 (6 L)을 가하여 녹인 후, 파라톨루엔설포닉에시드 하이드레이트 (10.68 g)과 사이클로헥사논 (661.17 g)을 가하여 약 15시간 이상 환류교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 실온으로 냉각하였다. 5% 소듐바이카보네이트 용액 (2 L)과 포화 염화나트륨 (1 L x 2)로 세척하였다. 톨루엔 (5 L)를 농축한 다음, 80 ℃로 가열하여 헵탄 (5 L)를 가하였다. 40 ℃로 냉각한 다음, 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 헵탄 (1 L)로 세척하고 진공 건조하여 화학식 4a의 화합물 (625 g, 65.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.70-4.73 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 1.39-1.66 (m, 20H).
실시예 2: 화학식 5a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00045
테트라하이드로푸란 (2.19 L)와 톨루엔 (1.56 L) 에 화학식 4a의 화합물 (625 g)을 녹이고 -10 ℃ 이하로 냉각 후 1.2 M DIBAL-H (1.85 L)를 적가하였다. 반응액을 0.5 시간 동안 교반하고 반응종결을 확인하였다. 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 수용액 (2.9 L)를 10 ℃가 넘지 않게 가하고 약 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합액을 여과한 다음, 유기층을 분리하고 수층을 MTBE (1.25 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 화학식 5a의 화합물 (648 g, 103%)을 수득하여 추가 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δppm): 5.47 (s, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.40 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 1H), 1.38-1.66 (m, 20H)
실시예 3: 화학식 6a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00046
화학식 5a의 화합물 (648 g)을 메틸렌클로라이드 (6.3 L)에 녹인 후 (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (1608 g)과 벤조익 에시드 (22 g)을 가하여 약 15시간 이상 환류교반하였다. 반응종결을 확인하고 메틸렌클로라이드를 농축하였다. 톨루엔 (1.3 L)를 가하고 교반하면서 헵탄 (1.9 L)를 가하고 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 톨루엔:헵탄=1:10 (0.65 L)와 헵탄 (1.3 L)로 2회 세척하였다. 여과액을 농축하고 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:3)하여 화학식 6a의 화합물 (648 g, 85.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.01 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.11-4.30 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.24-1.78 (m, 23H).
실시예 4: 화학식 7a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00047
화학식 6a의 화합물 (200 g)을 메틸렌클로라이드 (1 L)에 녹인 후, -5 - 0 ℃로 냉각하였다. 2,6-루티딘 (84.2 mL)과 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (143.2 mL)을 차례로 가하였다. 약 3시간 교반하고 반응종결을 확인하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (1 L)를 가하고 10분 동안 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:8)하여 화학식 7a의 화합물 (254 g, 99.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.02 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 4.09-4.31 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 1.39-1.77 (m, 20H), 0.93-0.98 (m, 9H), 0.55-0.69 (m, 6H).
실시예 5: 화학식 8a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00048
화학식 7a의 화합물 (254 g)을 메틸렌클로라이드 (1 L)에 녹인 후, -65 ℃ 이하로 냉각하였다. 1.2 M DIBAL-H (1.85 L)를 -55 ℃가 넘지 않게 적가한 다음, 반응종결을 확인하였다 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 수용액 (1 L)를 10 ℃가 넘지 않게 가하고 약 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 메틸렌클로라이드로 재추출하였다. 합한 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:2)하여 화학식 8a의 화합물 (218 g, 93.4 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.79-5.95 (m, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 4H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 1.32-1.75 (m, 20H), 0.94-1.00 (m, 9H), 0.65-0.70 (m, 6H).
실시예 6: 화학식 9a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00049
메틸렌클로라이드 (2.5 L)에 3Å 몰레큘러시브 (188.7 g)을 가하고 0 ℃로 냉각하였다. (-)-DET (89.2 mL)과 티타늄 아이소프로폭사이드 (115.7 mL)를 차례로 가하였다. 메틸렌클로라이드 (1 L)에 녹인 화학식 8a의 화합물 (629 g)와 5 M t-부틸하이드로퍼옥사이드 (573.3 mL)을 가하고 실온으로 승온하여 약 24시간 교반하였다. 반응의 종결을 NMR로 확인하고 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (3 L)을 가하고 셀라이트 (629 g)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하고 유기층을 분리하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:3)하여 화학식 9a의 화합물 (453.8g, 69.8%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.24-4.32 (m, 2H), 3.87-4.09 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 1.28-1.71 (m, 20H), 0.94-1.00 (m, 9H), 0.64-0.72 (m, 4H).
실시예 7: 화학식 10a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00050
화학식 9a의 화합물 (573 g)을 메틸렌클로라이드 (2.9 L)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하였다. 데스마틴 퍼아이오디난 (974.6 g)을 가하고 실온에서 약 1.5시간 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액 (1.5 L)과 티오황산나트륨 수용액 (1.5 L)을 가하고 약 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 화학식 10a의 화합물 (552 g, 96.8%)을 수득하고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 1.39-1.65 (m, 20H), 0.94-1.00 (m, 9H), 0.64-0.72 (m, 6H).
실시예 8: 화학식 11a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00051
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (516.6 g)을 테트라하이드로푸란 (2 L)에 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 2 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (695 mL)을 가하고 약 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (1 L)에 용해한 화학식 10a의 화합물 (552 g)을 가하고 약 30분 교반하였다. 반응종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (2 L)을 넣고 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층에 황산나트륨을 가하여 여과 및 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:15)하여 화학식 11a의 화합물 (393 g, 71.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.47-5.64 (m, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 1.37-1.67 (m, 20H), 0.94-1.00 (m, 9H), 0.64-0.72 (m, 6H).
실시예 9: 화학식 12a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00052
화학식 11a의 화합물 (120 g)에 테트라하이드로푸란 (360 mL)를 가하여 녹인 다음, 0 ℃로 냉각하였다. 1 M 테트라부틸암모늄 플로라이드 (315 mL)을 적가하고 실온에서 약 1시간 교반하였다. 반응종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (0.5 L)을 넣고 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층에 황산나트륨을 가하여 여과 및 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 12a의 화합물 (75 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.48-5.65 (m, 2H), 5.30-5.34 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.40-1.75 (m, 20H).
실시예 10: 화학식 13a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00053
화학식 12a의 화합물 (75 g)에 메틸렌클로라이드 (375 mL)를 가하여 녹인 다음, 0 ℃로 냉각하였다. PPTS (24.8 g)을 가하고 실온에서 약 7시간 교반하였다. 반응종결을 확인하고 트리에틸아민 (27.5 mL)를 가하고 감압농축 하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 13a의 화합물 (60 g, 92.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.95-6.06 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 1), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 2H), 1.30-1.82 (m, 20H).
실시예 11: 화학식 14a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00054
화학식 13a의 화합물 (60 g)에 메틸렌클로라이드 (900 mL)를 가하여 녹인 다음, 0 ℃로 냉각하였다. 아크릴릭에시드 (43.3 mL), DIC (98.8 mL)과 DMAP (1.93 g)을 차례로 가하고 실온에서 약 5시간 교반하였다. 반응종결을 확인하고 다이에틸에테르 (1 L)를 가하고 1시간 교반한 다음, 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:3)하여 화학식 14a의 화합물 (60 g, 92.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.46-6.52 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 5.77-5.92 (m, 2H), 5.54-5.61 (m, 2H), 5.18-5.23 (m, 2H), 4.56-5.01 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 1.22-1.88 (m, 20H).
실시예 12: 화학식 15a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00055
화학식 14a의 화합물 (48 g)에 톨루엔 (2.4 L)를 가하여 녹이고 이차 그럽스 촉매 (4.69 g)을 가하여 약 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응종결을 확인하고 실온으로 냉각하여 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 15a의 화합물 (25 g, 55.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.97 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 3H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 1.22-1.79 (m, 20H).
실시예 13: 화학식 16a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00056
화학식 15a의 화합물 (48 g)에 초산에틸 (195 mL)를 가하여 녹이고 10% 팔라듐/카본 (3.9 g)을 가한 다음, 수소 가스로 치환하여 약 6시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압농축하여 수득한 화학식 16a의 화합물 (39 g, 99.5%)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.62 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 4.07-4.39 (m, 5H), 3.76-3.81 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.22-1.79 (m, 20H).
실시예 14: 화학식 17a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00057
화학식 16a의 화합물 (39 g)을 톨루엔 (0.2 L)에 녹인 후, -65 ℃ 이하로 냉각하였다. 1.2 M DIBAL-H (95.5 mL)를 -60 ℃가 넘지 않게 적가한 다음, 30분 동안 교반하고 반응종결을 확인하였다 20% 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 수용액 (0.5 L)를 10 ℃가 넘지 않게 가하고 약 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하여 수득한 화학식 17a의 화합물 (39 g, 99.5 %)를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.35 (bs, 1H), 4.45 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.72-3.98 (m, 3H), 2.46-2.47 (m, 1H), 1.23-2.04 (m, 24H).
실시예 15: 화학식 18a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00058
트리에틸 포스포노아세테이트 (44 mL)을 테트라하이드로푸란 (88 mL)에 넣고 0 ℃ 이하로 냉각하였다. 2 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (106 mL)을 가하고 약 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (114 mL)에 용해한 화학식 17a의 화합물 (38 g)을 가하고 실온에서 약 30분 교반하였다. 반응종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (390 mL)을 넣고 강하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층에 황산나트륨을 가하여 여과 및 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:15)하여 화학식 18a의 화합물 (32 g, 71.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.52 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 3H), 3.76-3.95 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.0, 6.2 Hz, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.22-1.84 (m, 26H).
실시예 16: 화학식 19a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00059
화학식 18a의 화합물 (32 g)에 아세트산:물 = 4:1 (640 mL)을 가하고 30-35 ℃에서 약 7시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 톨루엔 (640 mL)을 가하여 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 10:1)하여 화학식 19a의 화합물 (23 g, 86.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.56 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.22-1.84 (m, 16H).
실시예 17: 화학식 20a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00060
화학식 19a의 화합물 (23 g)에 초산에틸 (230 mL)와 물 (230 mL)을 가하여 녹인 다음, 0 ℃로 냉각하였다. 소듐퍼아이오데이트 (12.9 g)을 10 ℃가 넘지 않게 가하고 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 염화나트륨 (23 g)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 부산물을 여과한 다음, 유기층을 분리하고 수층을 초산에틸 (115 mL)으로 세번 추출하였다. 합한 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 (115 mL)으로 세척하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하여 여과 및 농축하여 수득한 화학식 20a의 화합물 (20 g, 94.5%)를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.62 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.23-1.83 (m, 16H).
실시예 18: 화학식 21a의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00061
크로뮴(II)클로라이드 (100 g)과 니켈(II) 클로라이드 (1.06 g)을 다이메틸설폭사이드 (210 mL)과 아세토니트릴 (210 mL)에 넣고 0 - 5 ℃로 냉각하였다. 화학식 20a의 화합물 (30 g)과 (2-브로모바이닐)트리메틸실랜 (73 mL)을 아세토니트릴 (210 mL)에 녹여서 적가하였다. 실온에서 24시간 교반하고 반응종결을 확인하였다. 메탄올 (200 mL), 물 (200 mL), MTBE (200 mL)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 MTBE (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 (200 mL)로 세척하고 유기층에 황산나트륨을 가하여 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:2)하여 화학식 21a의 화합물 (18.2 g, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.06-619 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 1.02, 2.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.0, 6.2 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.17-1.81 (m, 16H), 0.08 (s, 9H).
실시예 19: 화학식 22의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00062
화학식 21a의 화합물 (18.2 g)에 아세트산:물 = 1:1 (149 mL)을 가하고 90-95 ℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 15 ℃ 이하로 냉각한 다음, 헵탄 (73 mL)로 2회 세척하였다. 수층에 20% 탄산수소칼륨 (700 mL)과 MTBE (146 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고 5% 탄산수소칼륨 (75 mL)와 5% 염화나트륨 (75 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 MTBE (60 mL)을 가하고 55 ℃로 승온하여 녹였다. 헵탄 (145 mL)를 40 ℃ 이하가 되지 않게 유지하면서 적가하였다. 5-15 ℃로 냉각한 다음 15시간 교반하였다. 헵탄으로 여과하여 화학식 22의 화합물 (10.1 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.14 (dd, J = 18.7, 5.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 18.7, 0.9 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.59 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H).
실시예 20: 화학식 23의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00063
화학식 22의 화합물 (5 g)에 MTBE (37.4 mL)을 가하고 2,6-루티딘 (11.1 mL)을 넣어서 녹인 다음, 0 ℃로 냉각하였다. t-부틸다이메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (10.3 mL)을 가하고 실온에서 약 24 시간 교반하였다. 반응종결을 확인하고 메탄올 (1.3 mL)과 물 (74.7 mL)을 적가하였다. 유기층을 분리하고 1 N 염산 (80 mL), 5% 염화나트륨 (75 mL), 5% 소듐바이카보네이트 (75 mL), 5% 염화나트륨 (75 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 감압농축하고 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:10)하여 화학식 23의 화합물 (7.2 g, 76.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.13 (dd, J = 18.9, 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 18.9, 0.5 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 3H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 15.3, 5.3 Hz, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), -0.09-0.05 (s, 27H).
실시예 21: 화학식 24의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00064
화학식 23의 화합물 (7.1 g)을 톨루엔 (18.5 mL)에 녹이고, 아세토니트릴 (33.4 mL)를 가하였다. t-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (73 mg)을 가하고 30 ℃로 승온하였다. N-아이오도숙신이미드 (8.74 g)을 가하고 약 24시간 동안 교반하였다. 반응종결을 확인하고 25 ℃ 이하로 냉각한 다음, 5% 탄산수소나트륨 수용액 (35.5 mL)과 5% 티오황산나트륨 수용액 (35.5 L) 혼합액을 가하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 염화나트륨 (70 mL)로 2회 세척하고 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:10)하여 화학식 24의 화합물 (6.7 g, 87.2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 6.86 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 14.6, 0.7 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 3H), 3.77-3.90 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.23-1.28 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02-0.11 (s, 18H).
실시예 22: 화학식 2의 화합물의 제조
Figure 112017000391757-pat00065
화학식 24의 화합물 (1 g)을 톨루엔 (14 mL)에 녹인 후, -65 ℃ 이하로 냉각하였다. 1.2 M DIBAL-H (1.4 mL)를 -60 ℃가 넘지 않게 적가한 다음, 30분 동안 교반하고 반응종결을 확인하였다. 메탄올 (0.15 mL)을 적가하고 1 N 염산 (10 mL)와 MTBE (4 mL)를 넣고 30분 교반하였다. 유기층을 분리하고 1 N 염산 (10 mL)와 물 (10 mL), 포화 소듐바이카보네이트 (10 mL), 포화 염화나트륨 (10 mL)로 세척하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:8)하여 화학식 2의 화합물 (890 mg, 94.6 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.78-9.79 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.6, 0.7 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 16.5, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 16.4, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02-0.11 (s, 18H).

Claims (31)

  1. (i) 하기 화학식 3의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 5의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 6의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (vi) 하기 화학식 8의 화합물을 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (vii) 하기 화학식 9의 화합물의 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 10의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
    (ix) 하기 화학식 11의 화합물의 PG2기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
    (x) 하기 화학식 12의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
    (xi) 하기 화학식 13의 화합물을 아크릴산과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
    (xii) 하기 화학식 14의 화합물을 분자내 올레핀 교차 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
    (xiii) 하기 화학식 15의 화합물의 올레핀을 수소화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계;
    (xiv) 하기 화학식 16의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계;
    (xv) 하기 화학식 17의 화합물을 오너-워즈워스-에몬스 반응시켜 하기 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계;
    (xvi) 하기 화학식 18의 화합물의 일급 하이드록시기 보호기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계;
    (xvii) 하기 화학식 19의 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계;
    (xviii) 하기 화학식 20의 화합물을 (2-브로모바이닐)트리메틸실란과 노자키-히야마-키시 반응시켜 하기 화학식 21의 화합물을 수득하는 단계;
    (xix) 하기 화학식 21의 화합물의 이급 하이드록시기 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계;
    (xx) 하기 화학식 22의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 23의 화합물을 수득하는 단계;
    (xxi) 하기 화학식 23의 화합물의 트리메틸실릴기를 아이오다이드와 치환 반응시켜 하기 화학식 24의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (xxii) 하기 화학식 24의 화합물의 에스터기를 환원 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112017000391757-pat00066

    [화학식 4]
    Figure 112017000391757-pat00067

    [화학식 5]
    Figure 112017000391757-pat00068

    [화학식 6]
    Figure 112017000391757-pat00069

    [화학식 7]
    Figure 112017000391757-pat00070

    [화학식 8]
    Figure 112017000391757-pat00071

    [화학식 9]
    Figure 112017000391757-pat00072

    [화학식 10]
    Figure 112017000391757-pat00073

    [화학식 11]
    Figure 112017000391757-pat00074

    [화학식 12]
    Figure 112017000391757-pat00075

    [화학식 13]
    Figure 112017000391757-pat00076

    [화학식 14]
    Figure 112017000391757-pat00077

    [화학식 15]
    Figure 112017000391757-pat00078

    [화학식 16]
    Figure 112017000391757-pat00079

    [화학식 17]
    Figure 112017000391757-pat00080

    [화학식 18]
    Figure 112017000391757-pat00081

    [화학식 19]
    Figure 112017000391757-pat00082

    [화학식 20]
    Figure 112017000391757-pat00083

    [화학식 21]
    Figure 112017000391757-pat00084

    [화학식 22]
    Figure 112017000391757-pat00085

    [화학식 23]
    Figure 112017000391757-pat00086

    [화학식 24]
    Figure 112017000391757-pat00087

    [화학식 2]
    Figure 112017000391757-pat00088

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
    R1은 C1-C6의 알킬기를 나타내며,
    PG2는 실릴 보호기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 보호화 반응은 산 조건에서 화학식 3의 화합물을 사이클로헥사논 또는 1,1-다이메톡시사이클로헥산과 반응시켜 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 환원 반응은 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 위티그 반응은 벤조익 에시드의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 (메톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란과 반응시켜 수행되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 보호화 반응은 염기 조건에서 화학식 6의 화합물을 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 또는 클로로트리에틸실란과 반응시켜 수행되는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 환원 반응은 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 비대칭 에폭시화 반응은 카이랄제, 촉매 및 산화제를 사용하여 수행되는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 카이랄제는 (-)-다이에틸 타르트레이트이고, 촉매는 티타늄 아이소프로폭사이드이며, 산화제는 t-부틸하이드로퍼옥사이드인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 산화 반응은 데스-마틴 퍼아이오디난을 사용하여 수행되는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 (viii)에서 위티크 반응은 염기의 존재 하에 화학식 10의 화합물을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 또는 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ix)에서 탈보호화 반응은 플루오라이드 화합물을 사용하여 수행되는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 단계 (x)에서 고리화 반응은 산 조건에서 수행되는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 산은 피리디움 파라톨루엔 설포네이트인 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xi)에서 에스터화 반응은 커플링제 및 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 커플링제는 N,N`-다이아이소프로필카보이미드인 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xii)에서 분자내 올레핀 교차 반응은 그럽스 촉매의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xiii)에서 수소화 반응은 팔라듐/카본 존재 하에서 수행되는 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xiv)에서 환원 반응은 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xv)에서 오너-워즈워스-에몬스 반응은 트리에틸 포스포노아세테이트 또는 트리메틸 포스포노아세테이트를 사용하여 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xvi)에서 탈보호화 반응은 산의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xvii)에서 산화 반응은 소듐퍼아이오데이트를 사용하여 수행되는 제조방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xviii)에서 노자키-히야마-키시 반응은 크로뮴(II)클로라이드와 니켈(II)클로라이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xix)에서 탈보호화 반응은 산의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xx)에서 보호화 반응은 염기 조건에서 화학식 22의 화합물을 t-부틸다이메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xxi)에서 치환 반응은 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 단계 (xxii)에서 환원 반응은 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  27. 하기 화학식 13의 화합물:
    [화학식 13]
    Figure 112018001572558-pat00089

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 디옥솔란을 형성하는 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 1,1-다이메톡시사이클로펜탄, 1,1-다이메톡시사이클로헥산 또는 1,1-다이메톡시사이클로헵탄의 다이올 보호기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
  28. (iii) 하기 화학식 5의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 6의 화합물의 하이드록시기를 보호화하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 7의 화합물의 에스터기를 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (vi) 하기 화학식 8의 화합물을 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (vii) 하기 화학식 9의 화합물의 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 10의 화합물을 위티그 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
    (ix) 하기 화학식 11의 화합물의 PG2기를 선택적으로 탈보호화하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (x) 하기 화학식 12의 화합물을 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 13의 화합물의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112017000391757-pat00090

    [화학식 6]
    Figure 112017000391757-pat00091

    [화학식 7]
    Figure 112017000391757-pat00092

    [화학식 8]
    Figure 112017000391757-pat00093

    [화학식 9]
    Figure 112017000391757-pat00094

    [화학식 10]
    Figure 112017000391757-pat00095

    [화학식 11]
    Figure 112017000391757-pat00096

    [화학식 12]

    [화학식 13]
    Figure 112017000391757-pat00098

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
    R1은 C1-C6의 알킬기를 나타내며,
    PG2는 실릴 보호기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
  29. 하기 화학식 16의 화합물:
    [화학식 16]
    Figure 112018001572558-pat00099

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 디옥솔란을 형성하는 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 1,1-다이메톡시사이클로펜탄, 1,1-다이메톡시사이클로헥산 또는 1,1-다이메톡시사이클로헵탄의 다이올 보호기를 나타낸다.
  30. (xi) 하기 화학식 13의 화합물을 아크릴산과 에스터화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
    (xii) 하기 화학식 14의 화합물을 분자내 올레핀 교차 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (xiii) 하기 화학식 15의 화합물의 올레핀을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 16의 화합물의 제조방법:
    [화학식 13]
    Figure 112017000391757-pat00100

    [화학식 14]
    Figure 112017000391757-pat00101

    [화학식 15]
    Figure 112017000391757-pat00102

    [화학식 16]
    Figure 112017000391757-pat00103

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
  31. (xiv) 하기 화학식 16의 화합물의 케톤기를 환원 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (xv) 하기 화학식 17의 화합물을 오너-워즈워스-에몬스 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 18의 화합물의 제조방법:
    [화학식 16]
    Figure 112017000391757-pat00104

    [화학식 17]
    Figure 112017000391757-pat00105

    [화학식 18]
    Figure 112017000391757-pat00106

    상기 식에서,
    PG1은 서로 결합하여 5원의 헤테로사이클을 형성하는 다이올 보호기를 나타낸다.
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