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KR101864085B1 - 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 - Google Patents

발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 Download PDF

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KR101864085B1
KR101864085B1 KR1020170122502A KR20170122502A KR101864085B1 KR 101864085 B1 KR101864085 B1 KR 101864085B1 KR 1020170122502 A KR1020170122502 A KR 1020170122502A KR 20170122502 A KR20170122502 A KR 20170122502A KR 101864085 B1 KR101864085 B1 KR 101864085B1
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KR
South Korea
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formula
compound
seizures
acid
compound represented
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KR1020170122502A
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Inventor
정대일
송주현
배송미
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동아대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 간질성 발작 또는 경련 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항경련 활성이 우수하므로, 간질성 발작 또는 경련 예방, 개선 및 치료 용도로 유용할 수 있다.

Description

발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제{Valproic acid derivatives, preparation method thereof and anticonvulsant comprising the same}
본 발명은 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
발작(seizure)은 행동 또는 의식의 변화를 초래하는 과도한 신경세포 활성과 관련된 발작성 뇌 기능장애의 결과이다. 간질(epilepsy)은 둘 이상의 이유없는 발작의 재발이며, 만성 뇌 질환을 의미한다.
발작의 주요한 두 종류가 있다: 뇌의 한 위치에서 기원하나, 이벤트의 진행 동안 확산될 수 있는 부분 발작 또는 초점성 발작(partial or focal seizure); 및 양 반구(hemisphere)에 동시에 영향을 미칠 수 있는 전신성 발작(generalized seizure). 부분 발작은 영향 받은 뇌의 영역에 따라 다수의 방식으로 발현되고(혼란, 자발적 신체 운동, 환각, 등), 그들이 뇌에서 확산되는 경우, 전신성 긴장-간대 발작(generalized tonic-clonic event)(경련)이 될 수 있다. 여러 유형의 전신성 발작이 있다: 경련성 발작(긴장-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 근간대성(myoclonic) 발작) 및 비-경련성 발작(실신 발작(absences), 무긴장성 발작). 통상적으로, 모든 종류의 발작은 수분간, 일반적으로 5분 미만 지속된다. 경련성 발작, 구체적으로, 긴장-간대 이벤트(tonic-clonicevent)는 통상적으로 의식의 손상을 초래한다.
간질지속증(SE)은 일반적으로 30분 이상 지속되는 발작, 또는 대상자가 완전히 의식을 회복하지 않는 상태로 30분 이상 동안 일어나는 일련의 연속적인 발작으로 정의된다. 그러나 다수의 의사 및 다수의 최근의 주요 연구 논문은 발작이 5분 이상 지속되는 경우, 환자가 SE에 있는 것으로 간주한다. 두 개의 주요 종류의 간질지속증이있다: 경련성 또는 비-경련성일 수 있는 전신성 간질지속증 및 초점성 간질지속증. 전신 경련성 지속상태(generalized convulsive status)는 가장 심각한 종류이고 높은 이환율 및 사망률과 연관된다. 간질지속증은 사전 간질 진단(prior epilepsy diagnosis)을 가진 환자에서 일어날 수 있다. 그러나 SE의 발생은 사전 간질 이력이 없는 대상자에서 보다 빈번하고 종종 중증의 급성 뇌 질환(예를 들면, 뇌염, 또는 뇌졸중) 또는 외상과 관련된다. 이들 외에, 저혈당증, 이상고열(hyperthermia), 약물 과용 및 알코올 또는 약물 금단을 포함하는 다양한 상태가 SE의 원인일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 복합 부분 발작(complex partial seizure) 모델 또는 복합부분 발작을 갖는 환자에서 화합물 또는 조합의 항경련 활성이 반드시 SE에 대한 활성을 예측하는 것은 아니다. SE는 생명을 위협하는 질환일 뿐 아니라, 신경 세포 소실 및 간질발병(epileptogenesis)을 유발한다.
본 발명자들은 신규한 발프로산 유도체 화합물을 고안하여 총 6종의 발프로산 유도체들을 합성하였으며, 발프로산 유도체 화합물이 신경유래 세포주 및 전기충격으로 경련을 유발한 동물모델에서 우수한 항경련 활성을 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
한국등록특허 제10-1610972호
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방, 개선 또는 치료용 약학적, 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017092773370-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00002
,
Figure 112017092773370-pat00003
,
Figure 112017092773370-pat00004
,
Figure 112017092773370-pat00005
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 발프로산 및 화합물 2를 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017092773370-pat00006
상기 반응식 1에서,
상기 R1은
Figure 112017092773370-pat00007
,
Figure 112017092773370-pat00008
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 발프로산 및 레스베라트롤을 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112017092773370-pat00009
상기 반응식 2에서,
상기 R1은
Figure 112017092773370-pat00010
또는
Figure 112017092773370-pat00011
이다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017092773370-pat00012
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00013
,
Figure 112017092773370-pat00014
,
Figure 112017092773370-pat00015
,
Figure 112017092773370-pat00016
,
Figure 112017092773370-pat00017
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
더 나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017092773370-pat00018
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00019
, ,
Figure 112017092773370-pat00021
,
Figure 112017092773370-pat00022
,
Figure 112017092773370-pat00023
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항경련 활성이 우수하므로, 간질성 발작 또는 경련 예방, 개선 및 치료 용도로 유용할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼, (b) 1H-NMR(CDCl3 with one drop D2O) 스펙트럼 및 (c) 13C-NMR(CDCl3) 스펙트럼.
도 2는 실시예 2의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(MeOD) 스펙트럼 및 (b) 13C-NMR(MeOD) 스펙트럼.
도 3은 실시예 3의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(MeOD) 스펙트럼 및 (b) 13C-NMR(MeOD) 스펙트럼.
도 4는 실시예 4의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(MeOD) 스펙트럼 및 (b) 13C-NMR(MeOD) 스펙트럼.
도 5는 실시예 5의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼, (b) 1H-NMR(CDCl3 with one drop D2O) 스펙트럼 및 (c) 13C-NMR(CDCl3) 스펙트럼.
도 6은 실시예 6의 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 이미지이다; (a) 1H-NMR(CDCl3) 스펙트럼 및 (b) 13C-NMR(CDCl3) 스펙트럼.
도 7은 용매 또는 화합물 처리에 따른 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다; (a) DMSO, 테트라히드로퓨란(THF) 및 다이클로로메탄(DCM) 용매별 세포 생존률 비교 (b) DMSO, 증류수(DW), 실시예 1의 화합물(LK1), 실시예 6의 화합물(LK2) 및 topiramate(TM) 처리에 따른 세포 생존률 비교.
도 8은 실시예 1의 화합물(LK1) 또는 실시예 6의 화합물(LK2)의 처리 농도에 따른 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 9는 글루타메이트(GLM) 또는 염화칼륨(KCl)의 처리에 따른 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 10은 글루타메이트(GLM)로 유발된 세포 독성에 대한 실시예 1의 화합물(LK1), 실시예 6의 화합물(LK2) 및 topiramate의 세포 보호 효과를 확인하여 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 11은 염화칼륨(KCl)로 유발된 세포 독성에 대한 실시예 1의 화합물(LK1), 실시예 6의 화합물(LK2) 및 topiramate의 세포 보호 효과를 확인하여 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 12는 과산화수소(H2O2)로 유발된 세포 독성에 대한 실시예 1의 화합물(LK1), 실시예 6의 화합물(LK2) 및 topiramate의 세포 보호 효과를 확인하여 신경유래 세포주의 세포 생존률(%)을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112017092773370-pat00024
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00025
,
Figure 112017092773370-pat00026
,
Figure 112017092773370-pat00027
,
Figure 112017092773370-pat00028
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐은 라우로일(lauroyl)일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법 1 및 2
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 발프로산 및 화합물 2를 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017092773370-pat00029
상기 반응식 1에서,
상기 R1은
Figure 112017092773370-pat00030
,
Figure 112017092773370-pat00031
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐은 라우로일(lauroyl)일 수 있다.
바람직하게, 상기 반응식 1로부터 제조되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드; 및
4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 발프로산 및 레스베라트롤을 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112017092773370-pat00032
상기 반응식 2에서,
상기 R1은
Figure 112017092773370-pat00033
또는
Figure 112017092773370-pat00034
이다.
바람직하게, 상기 반응식 2로부터 제조되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 1의 유기용매로는 테트라히드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다.
간질성 발작 또는 경련 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017092773370-pat00035
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00036
,
Figure 112017092773370-pat00037
,
Figure 112017092773370-pat00038
,
Figure 112017092773370-pat00039
,
Figure 112017092773370-pat00040
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐은 라우로일(lauroyl)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 간질성 발작은 이차성 증상 확대(secondary generalisation)를 동반하는 부분 발작, 이차성 증상 확대를 동반하지 않는 부분 발작, 일차적 전신 발작(primarily generalized seizure), 간질지속증(status epilepticus) 및 전신성 긴장-간대 발작(generalized tonic-clonic event)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
간질성 발작 또는 경련 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017092773370-pat00041
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112017092773370-pat00042
,
Figure 112017092773370-pat00043
,
Figure 112017092773370-pat00044
,
Figure 112017092773370-pat00045
,
Figure 112017092773370-pat00046
및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐은 라우로일(lauroyl)일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 간질성 발작 또는 경련을 예방 또는 개선시키기 위한 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체를 식품, 음료 등의 건강기능식품 또는 건강식품에 첨가할 수 있다.
상기 간질성 발작은 이차성 증상 확대(secondary generalisation)를 동반하는 부분 발작, 이차성 증상 확대를 동반하지 않는 부분 발작, 일차적 전신 발작(primarily generalized seizure), 간질지속증(status epilepticus) 및 전신성 긴장-간대 발작(generalized tonic-clonic event)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능성식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능성식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
발프로산 유도체의 제조
< 실시예 1-4> 발프로산 유도체의 제조 1
실시예 1 내지 4의 발프로산 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
구체적으로, Deanstark 기구를 이용하여 실온에서 충분히 건조시킨 250mL one necked round-bottomed flask에 발프로산(valproic acid; 1.58 mL, 0.01 mol) 및 화합물 2(실시예 1: R1=4-아세트아미도페닐-, 1.51g, 0.01mol; 실시예 2: R1=2-아세톡시벤조일-, 1.80g, 0.01mol; 실시예 3: R1=2-(4-이소부틸페닐)프로파노일-, 2.06g, 0.01mol; 실시예 4: R1=라우로일-, 2.00g, 0.01mol)를 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran; THF) 20 mL를 용매로 하여 환류(reflux)하였다. 24시간 교반 후, deanstark으로 제거된 물을 확인하고 TLC로 반응의 정도와 완결을 확인하였다. 얻어진 sticky oil 또는 고체상의 반응물을 flash column chromatography하여 화학식 1로 표시되는 실시예 1 내지 4의 화합물을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112017092773370-pat00047
실시예 1 : 4 - 아세트아미도페닐 -2- 프로필펜타노에이트 (4- Acetamidophenyl -2-propylpentanoate)
Figure 112017092773370-pat00048
상기 방법을 통하여 수득된 연갈색 고체 성상의 실시예 1의 화합물(1.664g, 수득률 57.1%)의 특성은 다음과 같다.
Yield : 57.1%;
mp : 229~230℃;
Rf : 0.5(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 5:5 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 277.2(100), 278.2(17.3), 279.2(1.4);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(t,6H), 1.56(dd,8H), 2.00(s,3H), 2.61(s,1H), 6.99(s,2H), 7.48(s,2H), 7.87(s,1H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 175.673(1C), 168.718(1C), 146.797(1C), 135.527(1C), 121.861(2C), 120.920(2C), 45.337(1C), 34.652(2C), 22.755(1C), 20.705(2C), 14.023(2C);
Anal. calc. for C16H23NO3: C 69.23, H 8.36, N 5.05, O 17.30; Found: C 69.24, H 8.35, N 5.06, O 17.31.
실시예 2 : 2 - 아세톡시벤조익 2- 프로필펜타노익 안히드라이드 (2- Acetoxybenzoic 2- propylpentanoic anhydride)
Figure 112017092773370-pat00049
상기 방법을 통하여 수득된 진갈색 액체 성상의 실시예 2의 화합물(1.38g, 수득률 45.1%)의 특성은 다음과 같다.
Yield: 45.1%;
mp: sticky oil,
Rf: 0.6(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 306.1(100), 307.2(18.4), 308.2(1.6);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.91(t, 6H), 1.37(m, 8H), 1.58(t, 1H), 1.99(s, 3H), 6.77(t, 2H), 7.17(t, 2H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 179.279(1C), 171.787(1C), 156.879(1C), 129.048(1C), 119.205(4C), 114.877(1C), 45.225(1C), 34.525(2C), 20.341(2C), 13.114(2C);
Anal. calc. for C17H22O5: C 66.65, H 7.24, O 26.11; Found: C 66.64, H 7.22, O 26.12.
실시예 3 : 2 -(4- 이소부틸페닐 ) 프로파노익 2- 프로필펜타노익 안히드라이드 (2-(4-Isobutylphenyl)propanoic 2-propylpentanoic anhydride)
Figure 112017092773370-pat00050
상기 방법을 통하여 수득된 레몬색 액체 성상의 실시예 3의 화합물(0.89g, 수득률 26.8%)의 특성은 다음과 같다.
Yield: 26.8%;
mp: sticky oil,
Rf: 0.5(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 332.2(100), 333.2(22.7), 334.2(2.5);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.96(t, 9H), 1.38(dd, 6H), 1.78(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.47(s, 3H), 3.77(t, 1H), 7.11(t, 2H) 7.13(t, 2H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 176.254(1C), 174.466(1C), 140.168(1C), 138.032(1C), 129.045(2C), 126.946(2C), 63.750(1C), 44.783(1C), 34.598(1C), 30.098(2C), 24.868(1C), 21.713(2C), 20.440(2C), 17.866(2C), 13.347(1C);
Anal. calc. for C21H32O3: C 75.86, H 9.70, O 14.44; Found: C 75.84, H 9.72, O 14.42.
실시예 4 : 도데카노익 2- 프로필펜타노익 안히드라이드 ( Dodecanoic 2-propylpentanoic anhydride)
Figure 112017092773370-pat00051
상기 방법을 통하여 수득된 흰색 고체 성상의 실시예 4의 화합물(0.22g, 수득률 6.1%)의 특성은 다음과 같다.
Yield: 6.1%;
mp: 110~112℃,
Rf: 0.1(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 326.3(100), 327.3(21.6), 328.2(2.2);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.98(t, 9H), 1.38(m, 20H), 1.57(m, 6H), 2.15(s, 2H), 2.37(t, 1H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 176.221(1C), 174.108(1C), 34.521(1C), 33.593(1C), 31.713(1C), 29.389(7C), 24.722(1C), 22.382(1C), 20.322(1C), 13.143(3C);
Anal. calc. for C20H38O3: C 73.57, H 11.73, O 14.70; Found: C 73.58, H 11.72, O 14.72.
< 실시예 5-6> 발프로산 유도체의 제조 2
실시예 5 및 6의 발프로산 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
구체적으로, 상기 실시예 1-4와 실질적으로 동일한 방법을 행하여 제조하되, 상기 발프로산을 다른 농도(4.75mL, 0.03mol)로 첨가하고, 화합물 2 대신 레스베라트롤(resveratrol; 2.28g, 0.01mol)을 이용하여 화학식 1로 표시되는 실시예 5 및 실시예 6의 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112017092773370-pat00052
실시예 5 : (E)-4-(3-히드록시-5-((2- 프로필펜타노일 ) 옥시 ) 스티릴 )페닐-2- 프 로필펜타노에이트 ((E)-4-(3- Hydroxy -5-((2- propylpentanoyl )oxy) styryl )phenyl-2-propylpentanoate)
Figure 112017092773370-pat00053
상기 방법을 통하여 수득된 노란색 오일 성상의 실시예 5의 화합물(1.25g, 수득률 26.14%)의 특성은 다음과 같다.
Yield: 26.14%;
mp : sticky oil;
Rf: 0.7(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 9:1 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 480.3(100), 481.3(32.4), 482.3(2.7);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(m, 12H), 1.30(d, 8H), 1.81(d, 8H), 2.56(t, 2H), 7.12(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.47(m, 4H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 174.878(2C), 150.660(1C), 129.208(2C), 125.505(2C), 121.460(2C), 100.197(4C), 94.554(3C), 45.234(2C), 34.652(4C), 20.569(4C), 13.898(4C);
Anal. calc. for C30H40O5: C 74.97, H 8.39, O 16.64; Found: C 75.00, H 8.35, O 16.63.
실시예 6 : (E)-5-4-((2- 프로필펜타노일 ) 옥시 ) 스티릴 )-1,3- 페닐렌 - 비스 -2- 프 로필펜타노에이트 ((E)-5-(4-((2- Propylpentanoyl )oxy) styryl )-1,3- phenylene -bis-2-propylpentanoate)
Figure 112017092773370-pat00054
상기 방법을 통하여 수득된 투명한 오일 성상의 실시예 6의 화합물(1.48g, 수득률 30.83%)의 특성은 다음과 같다.
Yield: 30.83%;
mp: sticky oil;
Rf: 0.3(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 606.4(100), 607.4(41.1), 608.4(8.2);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(t, 18H), 1.30(m, 12H), 1.81(m, 12H), 2.38(m, 3H), 6.78(t, 4H), 6.83(t, 2H), 7.27(t, 3H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 183.048(3C), 155.476(3C), 129.623(2C), 120.706(2C), 115.280(7C), 45.115(3C), 34.332(6C), 20.549(6C), 13.970(6C);
Anal. calc. for C38H54O6: C 75.21, H 8.97, O 15.82; Found: C 75.20, H 8.95, O 15.83.
< 실험예 1> 신경유래 세포주에 대한 보호 효과 평가
실시예 1 및 6에 따른 화합물의 신경유래 세포주에 대한 보호 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였고, 그 결과를 도 7 내지 12에 나타내었다.
구체적으로, 인체 속질모세포종 세포주(human medulloblastoma cell line)인 TE-671 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입하여 사용하였다. 세포는 10% 열비활성화 우태아 혈청(heat-inactivated fetal bovine serum, HyClone)과 100mg/ml streptomycin 및 100U/ml penicillin을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle's medium(DMEM)으로 5% CO2가 포함된 37℃ 배양기에 넣어 배양하였다.
시료(용매, 화합물, 약물, 글루타메이트, 염화칼륨 또는 과산화수소) 처리에 따른 세포독성 효과는 3,4,5-dimethyl thiazole-3, 5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) assay로 조사하였다. MTT stock solution (10mg/ml)을 PBS에 녹인 후 0.22㎜ filter로 formazan crystals을 제거하고 -20 암소에 보관하여 사용하였다. 96-well culture plate에 well 당 1x104 개의 TE-671 세포를 분주하고 2일 동안 배양하여 confluence에 도달하면 전 4시간 동안 혈청 없이 배양한 뒤 약물을 처리하였다. 시료 처리하고 24~48시간 경과 후 well 당 10㎕ MTT (1㎕00 ㎕/well)를 첨가하고 4시간 반응시켰다. 반응이 끝나면 상층액을 제거하고 MTT solubilization solution (10% Triton-X 100 plus 0.1 N HCl in anhydrous isopropanol)으로 formazan crystals을 용해시킨 다음 microplate ELISA reader (El 312e, Bio-Tek)로 570 nm과 630 nm에서의 흡광도의 비를 측정하였다.
1-1. 용매 독성 평가
먼저, 용매로는 DMSO, THF, 다이클로로메탄 및 증류수(DW) 4가지를 이용하여, 이들 용매 처리에 따른 신경유래 세포주의 세포 생존률을 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 각 용매별로 농도의존적으로 세포 생존률이 감소하는 것을 확인하였다.
용매(DMSO 및 DW), 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 및 실시예 6에 따른 화합물(LK2) 및 항간전제 topiramate(TM)를 각각 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM의 농도로 단독 처리하여 신경유래 세포주에 대한 세포 독성을 평가하였다.
증류수(DW)는 세포의 생존률이 평균 66.3%로 현저하게 낮은 것으로 나타났고, DMSO 용매는 여러 농도에서 세포의 생존률에 영향이 없어 적합한 용매인 것을 확인하였다. LK1, LK2 및 TM은 세포의 생존률에 큰 영향을 미치지 않았다(도 7).
1-2. 화합물 독성 평가
실시예 1에 따른 화합물(LK1) 및 실시예 6에 따른 화합물(LK2)의 신경유래 세포주에 대한 세포 독성을 평가한 결과, 실시예 6에 따른 화합물(LK2)이 실시예 1에 따른 화합물(LK1)보다 세포의 생존률이 상대적으로 낮은 것으로 나타나, 독성이 조금 더 강한 것을 알 수 있었다(도 8).
1-3. 글루타메이트 및 염화칼륨 독성 평가
글루타메이트(glutamate; GLM)는 신경전달물질에 의한 흥분성 독성을 유발시키고, 염화칼륨(KCl)은 탈분극으로 인한 세포독성을 일으키는 물질로 알려져 있다.
이를 확인하기 위하여, 글루타메이트(GLM) 100μM, 500μM, 1mM 및 5mM과 염화칼륨(KCl) 5mM, 7.5mM 및 10mM을 신경유래 세포주에 처리한 결과, 글루타메이트(GLM) 및 KCl의 농도가 높을수록 독성이 증가하여, 세포의 생존률이 감소하는 것을 확인하였다(도 9).
따라서, 세포독성을 일으키는 상기 물질들과 본 발명의 화합물을 함께 처리하여 세포의 생존률이 높게 나타나면, 화합물이 세포독성 보호 효과가 있음을 확인할 수 있다.
1-4. 글루타메이트로 유발된 세포독성에 대한 화합물의 세포 보호 효과
신경유래 세포주에 글루타메이트(GLM)를 2mM 및 10mM의 농도로 처리하여 세포 독성을 유발시킨 뒤, 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM, 실시예 6에 따른 화합물(LK2) 0.0008μM, 0.004μM, 0.02μM 및 0.1μM 및 항간전제 topiramate(TM) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM을 각각 처리하여 세포 생존률을 확인하였다.
그 결과, LK1은 글루타메이트의 농도에 상관 없이 LK1의 농도가 낮을수록 세포 생존률이 더 높은 것으로 나타냈지만, LK2는 글루타메이트 2mM 처리군에서는 농도에 따른 효과 차이가 미미하였고, 글루타메이트 10mM 처리군에서는 농도가 낮을 때 더 효과적으로 세포 독성에 대한 보호 효과를 나타냄을 확인하였다(도 10). 또한, LK2는 글루타메이트 10mM 처리군에서 LK1보다 더 낮은 농도인 0.0008μM에서도 LK1보다 더 큰 효과를 나타내었다(도 10).
1-5. 염화칼륨으로 유발된 세포독성에 대한 화합물의 세포 보호 효과
신경유래 세포주에 염화칼륨(KCl)을 7.5mM 및 15mM의 농도로 처리하여 세포에 탈분극을 일으켜 독성이 일어나게 한 뒤, 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM, 실시예 6에 따른 화합물(LK2) 0.0008μM, 0.004μM, 0.02μM 및 0.1μM 및 항간전제 topiramate(TM) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM을 각각 처리하여 세포 생존률을 확인하였다.
그 결과, KCl의 농도와 상관 없이 LK1 및 LK2 모두 농도가 낮을수록 세포 독성을 방지하는 효과가 더 뛰어난 것으로 나타났다(도 11). 또한, 실시예 1 및 6에 따른 화합물 LK1 및 LK2가 KCl 7.5mM 처리군에서는 항간전제인 topiramate(TM)와 유사한 독성 보호 효과를 나타내었고, KCl 15mM 처리군에서는 topiratmate(TM)보다 더 효과가 뛰어났다(도 11).
1-6. 과산화수소로 유발된 세포독성에 대한 화합물의 세포 보호 효과
과산화수소(H2O2) 0.1μM 및 0.5μM을 신경유래 세포주에 처리하여 산화스트레스 독성을 유발시킨 뒤, 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM, 실시예 6에 따른 화합물(LK2) 0.0008μM, 0.004μM, 0.02μM 및 0.1μM 및 항간전제 topiramate(TM) 0.004μM, 0.02μM, 0.1μM 및 0.5μM을 각각 처리하여 세포 생존률을 확인하였다.
그 결과, LK1은 H2O2 처리 농도에 관계 없이 대부분 topiramate(TM)보다 더 우수한 보호 효과를 나타내었고, LK2는 H2O2 0.1μM 처리군에 비해 H2O2 0.5μM 처리군에서 세포생존율이 상대적으로 감소한 것으로 나타났다(도 12).
결과적으로, 글루타메이트 또는 KCl에 의해 유발된 세포 독성에 대해서는 실시예 6에 따른 화합물(LK2)이 세포 보호 효과가 더 우수하였고, 과산화수소에 의해 유발된 세포독성에 대해서는 실시예 1에 따른 화합물(LK1)의 세포 보호 효과가 더 우수한 것으로 확인되었다.
< 실험예 2> 동물 모델에서의 경련 억제 효과 평가
실시예 1 및 6에 따른 화합물의 동물 모델에서의 항경련성을 알아보기 위하여 최대 전기자극 경련 시험(Maximal electroshock test, MES test)를 실시하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
구체적으로, 실험 대상 동물 모델은 무게 20g 내외의 ICR 마우스를 (주)샘타코로부터 구입하여 3마리씩 5군으로 나누어 사용하였다. 대조군을 만들기 위해 마우스 3마리에 증류수를 주사한 뒤 전기 쇼크를 가하였고, 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 및 실시예 6에 따른 화합물(LK2)의 경련 억제 효과를 확인하기 위해, 상기 두 화합물을 마우스에 각각 25mg/kg 및 50mg/kg의 농도로 주사한 뒤, 전기 충격을 가하여 경련을 일으키는 마리수를 측정하였다.
전기자극은 쥐의 양눈에 0.9% 식염수를 떨어뜨리고，ECT Unit(UGO Basline, Way)를 사용하여，a.c. 50 mA, 60 cycle의 세기로 0.2 초간 electrod를 사용하여, 양눈에 전기자극을 주었다. 본 시험의 경우，뒷다리의 강직성 경련(hind limb tonic extension)의 유무를 경련 여부의 기준으로 삼았다.
그룹 시료 쥐(Mice) 체중(body weight) MES 실험 경련 마리 수/군당 마리수(3)
대조군 증류수 (D.W.) 1 37.2 O 3/3
2 36.8 O
3 36.0 O
실험예 2-1 실시예 1
(LK 1)
25mg/kg		 1 36.3 O 3/3
2 33.8 O
3 35.6 O
실험예 2-2 실시예 1
(LK 1)
50mg/kg		 1 36.7 X 0/3
2 37.2 X
3 34.8 X
실험예 2-3 실시예 6
(LK 2)
25mg/kg		 1 36.6 X 1/3
2 37.2 X
3 34.6 O
실험예 2-4 실시예 6
(LK 2)
50mg/kg		 1 35.6 X 0/3
2 35.0 X
3 35.2 X
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 증류수를 처리한 군에서는 3마리 모두에서 경련이 일어났고, 실시예 1에 따른 화합물(LK1)을 처리한 쥐 역시 3마리 모두 경련이 일어났지만, 실시에 6에 따른 화합물(LK2)는 몸무게가 가장 적었던 1마리를 제외하고 모두 경련이 일어나지 않았다. 그러나 실시예 1에 따른 화합물(LK1) 및 실시예 6에 따른 화합물(LK2)을 50mg/kg의 농도로 주사한 군에서는, 모든 쥐가 전기 충격을 가하여도 경련이 일어나지 않아 경련 억제 효과가 있음을 확인하였다(표 1).
이러한 결과는 본 발명의 실시예에 따른 화합물이 항경련 활성을 가짐을 시사하는 것이다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
< 제제예 2> 건강기능식품 및 건강식품의 제조
<2-1> 건강기능식품의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 화학식 1의 발프로산 유도체 화합물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류의 건조분말과 본 발명의 화학식 1의 발프로산 유도체 화합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018027039734-pat00055

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은
    Figure 112018027039734-pat00056
    ,
    Figure 112018027039734-pat00057
    ,
    Figure 112018027039734-pat00058
    ,
    Figure 112018027039734-pat00059
    및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고;
    단, 상기 R1은
    Figure 112018027039734-pat00096
    은 아니다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐은 라우로일(lauroyl)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
    6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    유기용매에 발프로산 및 화합물 2를 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017092773370-pat00060

    (상기 반응식 1에서,
    상기 R1은
    Figure 112017092773370-pat00061
    ,
    Figure 112017092773370-pat00062
    및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다).
  5. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    유기용매에 발프로산 및 레스베라트롤을 용해하여 환류하고, 교반하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112017092773370-pat00063

    (상기 반응식 2에서,
    상기 R1은
    Figure 112017092773370-pat00064
    또는
    Figure 112017092773370-pat00065
    이다).
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 단계 1의 유기용매는 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017092773370-pat00066

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은
    Figure 112017092773370-pat00067
    ,
    Figure 112017092773370-pat00068
    ,
    Figure 112017092773370-pat00069
    ,
    Figure 112017092773370-pat00070
    ,
    Figure 112017092773370-pat00071
    및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다).
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    1) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
    2) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    3) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    4) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
    5) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트; 및
    6) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 간질성 발작은 이차성 증상 확대(secondary generalisation)를 동반하는 부분 발작, 이차성 증상 확대를 동반하지 않는 부분 발작, 일차적 전신 발작(primarily generalized seizure), 간질지속증(status epilepticus) 및 전신성 긴장-간대 발작(generalized tonic-clonic event)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017092773370-pat00072

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은
    Figure 112017092773370-pat00073
    ,
    Figure 112017092773370-pat00074
    ,
    Figure 112017092773370-pat00075
    ,
    Figure 112017092773370-pat00076
    ,
    Figure 112017092773370-pat00077
    및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다).
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간질성 발작 또는 경련의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017092773370-pat00078

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은
    Figure 112017092773370-pat00079
    ,
    Figure 112017092773370-pat00080
    ,
    Figure 112017092773370-pat00081
    ,
    Figure 112017092773370-pat00082
    ,
    Figure 112017092773370-pat00083
    및 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다).
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