KR101855805B1 - 알콜 저항성 장용 제약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
에탄올-유도 용량 덤핑에 저항성인 제약학적 조성물들 및 이의 사용 방법들이 개시된다.
Description
본 발명은 알콜 저항성 제약학적 조성물 및 이의 사용 방법들에 관한 것이다.
의도하지는 않았지만, 제형(dosage form)에 포함된 약물의 전체적인 양 또는 중요한 부분의 짧은 기간 내의 빠른 약물 방출은 "약물 덤핑(dose dumping)"으로 언급된다. 약물-덤핑은 안전성 문제 및/또는 약화된 효험 때문에, 특히, 활성 약물이 상대적으로 높은 양들로 존재할 수 있는 제어 방출 제제(controlled release dosage)에서 환자들에게 상당한 위험을 야기한다. 이러한 제어 방출 제제 제형들에 있어서, 상기 제형으로부터 방출되는 약물의 속도는 방출-속도-제어 메커니즘에 의해 제어된다. 통상적인 방출-속도-조절 메커니즘은 두서너 가지 예만 들면 팽윤성 고분자들, 겔(gel) 매트릭스들 및 고분자 코팅들을 포함한다. 상기 방출-속도-제어 메커니즘의 절충 또는 실패는 약물 덤핑을 야기할 가능성이 있다. 어떤 제어 방출 생성물들의 약물-덤핑의 가능성은 음식물과 함께 관리될 때에 이십년 이상 동안 인식되어 왔다. 헨델즈(Hendeles) L, 우베나(Wubbena) P, 웨인베르거(Weinberger) M 등의 "1일 1회 테오필린의 음식물-유도 약물 덤핑(Food-induced dose dumping of once-a-day theophylline)(Lancet. 22: 1471(1984))"을 참조 바란다.
음식물 이외에도, 알콜의 존재가 제어 방출 제형들의 방출-속도-제어 메커니즘을 절충할 수 있다. 방출-속도-제어 메커니즘들을 채용하는 어떤 제어 방출 제형은 알콜의 존재에서 다른 방출-속도-제어 메커니즘들에 비하여 약물 덤핑에 보다 민감하다.
2005년에, 미국 식품 의약국(FDA)은 약물의 제어 방출 제형들에 대한 에탄올(ethanol)의 영향 때문에 시장으로부터 몇 가지 약물들의 철수를 요구하거나 경고 라벨들의 변경을 요구하였다. 예를 들면, 미국 식품 의약국(FDA)은, 코너티켓(CT)주의 스탬포드(Stamford)시에 있는 퍼듀 제약(Purdue Pharma)에 대해 약력학적 연구가 팔라돈™(Palladone™; 하이드로모르폰 염산염(hydromorphone hydrochloride))이 알콜을 받아 들여, 이의 서방형 제제(extended release formulation)가 절충되고 약물 덤핑을 야기(미국 식품 의약국(FDA)의 2005년 7월 13일자 프레스 릴리즈 참조)하는 점을 보여주었다는 이유로 시장으로부터 팔라돈™ 서방형 캡슐들의 철수를 요청하였다. 미국 식품 의약국(FDA)은 팔라돈™ 약물 생성물의 유익 프로파일에 대한 전체적인 유해성이 이의 알콜 유도 약물 덤핑 민감성으로 인하여 불리한 것으로 결론지었다. 미국 식품 의약국(FDA)의 결정은, 부분적으로 건강 문제들(날트렉손 블록(naltrexone block)을 활용하는)에서의 약력학적 연구에 근거하였으며, 이는 팔라돈™과 240mL(8 온스)의 40%(80 프루프(proof)) 알콜의 혼합 섭취가 평균 하이드로모르핀 경색(average peak hydromorphone concentration)이 물과 함께 받아들인 때에 비하여 약 6배 높은 결과를 초래하였던 점을 입증하였다. 또한, 이러한 연구의 참가자의 한 명은 상기 약물을 40% 알콜과 함께 섭취할 때에 물에 비하여 16-폴드 증가를 경험하였다. 이러한 연구는 또한 8 온스의 4% 알콜(통상적으로 제공되는 맥주의 2/3과 동등한)이 일부 참가자들에서 상기 약물을 물과 함께 섭취한 때에 비하여 거의 2배의 평균 하이드로모르핀 경색을 야기하였던 점을 보여주었다. 미국 식품 의약국의 전문가들의 건강관리를 위한 권고(2005년 7월); 하이드로모르핀 염산염 서방형 캡슐들(팔라돈™으로 판매되는)을 참조 바란다(http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP.pdf).
생체 내의(in vivo) 알콜 용량 덤핑 저항성 테스트는 상기 테스트가 피경험자에게 미칠 수 있는 잠재적인 해로움으로 인하여 바람직한 접근은 아니다. 바람직한 접근은, 미국 식품 의약국(FDA)에 따르면, 40% 에탄올의 존재에서 생체 외의(in vitro) 용해 시험이다. 2005년 10월 26일에 제약 심의 위원회(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)의 제약 사무국(Office of Pharmaceutical Science; OPS)의 약물 평가 및 조사 센터(Center for Drug Evaluation and Research; CDER)의 연구팀은 알콜 민감성 제어 방출 제형에서 높은 농도의 에탄올(예를 들면, 40%)이 낮은 농도의 에탄올(예를 들면, 20% 또는 4%)에 비하여 보다 빠른 약물 방출을 촉진시킬 가능성이 있는 점을 보여주는 데이터를 발표하였다. 이러한 점은 제어 방출 제형의 특별함에 의존하는 케이스가 될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다(2005년 10월 26일자 제약 심의 위원회의 프리젠테이션(Presentations at the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting) 참조). 이에 따라, 미국 식품 의약국(FDA)의 일반 의약품 약물 평가 및 조사 센터(CDER) 사무국은 2009년 5월 13일자의 생물학적 동등성 분과(Division of Bioequivalence)-2의 미국 약학 과학자 협회(AAPS) 워크숍에서, 후발(generic) 변형 방출(MR) 경구 의약품들의 알콜-유도 용량 덤핑 용해 테스트가 물리 약제학 및 생물 약제학 논제에서 제시되었다. 이러한 제시된 용해 연구는 후발(테스트) 의약품의 용해 성능을 대응되는 참조의 리스트된 약물과 비교하도록 설계되었다. 용해를 위한 조건들은 0.1N HCl 매체와 상기 에탄올 매체에 0.0%, 5.0%, 20% 및 40% 정도의 용량들로 첨가되는 다른 에탄올의 양들(v/v)을 포함한다. 이와 같은 전술한 용해 연구들과 유사한 프로토콜(protocol)들이 본 발명의 알콜 저항성 제약학적 조성물의 견고성을 확인하도록 채택되었다.
에탄올 유도 용량 덤핑에 대한 저항성 제어 방출 제형을 제조하려는 적어도 하나의 시도가 있어 왔다. 뉴욕즈 페터슨(Patterson)시의 펜위스트 제약회사(Penwest Pharmaceuticals Co.)가 출원인인 미국 공개 특허 출원 제2007/0212414호(여기에 참조로 포함된)에는, 에탄올-저항성 서방형(sustained release) 제형의 형태에서 약물의 유효 양으로 약물로 치료되는 동안 환자가 에탄올을 소비할 가능성을 제공하여 에탄올을 존재에서 약물의 용량-덤핑을 방지하는 방법이 청구 범위에 기재되어 있다. 상기 약물과 서방형 전달 시스템은 적어도 하나의 헤테로다당류 검(heteropolysaccharide gum), 적어도 하나의 호모 다당류 검(homopolysaccharide gum) 및 적어도 하나의 제약학적 부형제(diluent)를 포함한다. 이러한 에탄올-저항성 서방형 제형은 에탄올의 존재에서 이의 서방형 용해 프로파일 본질적으로 유지한다.
관련 분야에서는 에탄올-유도 용량 방출에 대해 저항성인 장용의 코팅된 제약학적 제형들에 대한 요구가 있다.
본 발명은 알콜 저항성 제약학적 조성물들 및 이의 사용 방법들을 제공한다.
본 발명은 알콜 저항성 제약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 제약학적 조성물은 5.5 이하의 pH에서 분해 또는 용해에 저항성인 장용 막(enteric layer)을 포함하는 활성제 및 알콜의 존재에서 상기 활성제의 방출을 실질적으로 방지하는 충분한 양의 알콜 보호제를 구비한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 알콜 보호제를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 알콜 보호제는 알콜 환경에서 배치될 때에의 양이 동일한 알콜 환경에서 상기 알콜 보호제가 없는 동일한 조성물에 의해 방출되는 활성제의 양보다 적도록 상기 조성물로부터의 상기 활성제의 방출을 방지한다.
또한, 질병의 치료에 적합한 활성제를 포함하는 효과적인 양의 알콜-저항성 제약학적 조성물로 상기 질병을 앓는 환자를 치료함에 의해 활성제로 질병을 치료하는 방법이 기재된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 활성제 및 알콜 보호제를 포함하는 알콜 저항성 제약학적 조성물에 관한 것이며, 알콜 보호된 제형은 상업적으로 동등한(commercially equivalent) 의약품과 비교할 때에 인산염 완충액(phosphate buffer) pH 6.8(USP I 또는 II)이 후속하는 2시간 동안의 40% 에탄올산(ethanolic acid)(0.1N HCl)에서 유사한 생체 외의 용해 프로파일을 가진다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상업적으로 동등한 의약품에 대해 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 알콜 보호된 제형에 관한 것이다.
도 1은 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™(Cymbalta™) 비드들(실험예 1)의 5%, 20% 및 40% 에탄올산(ethanolic acid)에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴 염산염(duloxetine hydrochloride)(% 방출된)의 평균 방출 양의 플롯(plot)이다.
도 2는 (1) 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1), (2) 수용성 CAP(펜실바니아주 필라델피아시의 FMC 바이오폴리머사의 아쿠아코트™(AQUACOAT™)-CPD)로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 2(c)), 그리고 (3) 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 7)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 평균 방출 양의 플롯이다.
도 3은 수용성 알긴산 나트륨 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 9)과 수용성 HPMC/폴리플라스돈™(Polyplasdone™) XL 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 10)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 4는 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 11)과 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 5는 (1) 알긴산 나트륨과 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 9), (2) HPMC/폴리플라스돈™ XL 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 10), 그리고 (3) 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 11)의 0.1N HCl(2 시간) 및 USP III에서 인산염 완충액(pH 6.8, 4 시간)에서의 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 6은 (1) USP III에서 20% 에탄올산에서의 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1(b)), (2) USP III에서 20% 에탄올산에서의 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12), 그리고 (3) USP III에서 40% 에탄올산에서의 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 플롯이다.
도 7은 (1) 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1) 및 (2) 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 0.1N HCl(2시간) 및 USP III에서의 인산염 완충액(pH 6.8, 4 시간)에서의 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 8은 실험예들 12에 기재된 제형의 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2 시간)에서 둘록세틴의 % 방출의 플롯이다.
도 9는 실험예 13에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 트리리픽스™(TriLipix™)의 인산염 완충액(pH 6.8)이 후속하는 에탄올 인산염(ethanolic phosphate)(pH 3.5)에서 2시간 동안의 페노피브릭산(fenofibric acid)의 % 방출 플롯이다.
도 10은 실험예 13에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명의 실시예에 따라 코팅된 트리리픽스™의 제형의 인산염 완충액(pH 6.8)이 후속하는 에탄올 인산염(pH 3.5)에서 2시간 동안의 페노피브릭산의 % 방출 플롯이다.
도 11은 실험예들 13에 기재된 제형의 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 넥시움™(NEXIUM)™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘(esomeprazole magnesium)의 % 방출 플롯이다.
도 12는 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 63% 및 77% CAP으로 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
도 13은 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl에서 넥시움™ 비드들 및 CAP 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
도 14는 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 30% 유드라지트™(Eudragit™) S로 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
도 2는 (1) 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1), (2) 수용성 CAP(펜실바니아주 필라델피아시의 FMC 바이오폴리머사의 아쿠아코트™(AQUACOAT™)-CPD)로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 2(c)), 그리고 (3) 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 7)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 평균 방출 양의 플롯이다.
도 3은 수용성 알긴산 나트륨 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 9)과 수용성 HPMC/폴리플라스돈™(Polyplasdone™) XL 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 10)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 4는 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 11)과 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 40% 에탄올산에서 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 5는 (1) 알긴산 나트륨과 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 9), (2) HPMC/폴리플라스돈™ XL 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 10), 그리고 (3) 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 11)의 0.1N HCl(2 시간) 및 USP III에서 인산염 완충액(pH 6.8, 4 시간)에서의 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 6은 (1) USP III에서 20% 에탄올산에서의 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1(b)), (2) USP III에서 20% 에탄올산에서의 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12), 그리고 (3) USP III에서 40% 에탄올산에서의 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 플롯이다.
도 7은 (1) 코팅되지 않은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 비드들(실험예 1) 및 (2) 수용성 HPMC 및 유기성 CAP 분산으로 코팅된 심발타™ 비드들(실험예 12)의 0.1N HCl(2시간) 및 USP III에서의 인산염 완충액(pH 6.8, 4 시간)에서의 시간(분)에 대한 약물, 둘록세틴(% 방출된)의 방출 양의 플롯이다.
도 8은 실험예들 12에 기재된 제형의 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2 시간)에서 둘록세틴의 % 방출의 플롯이다.
도 9는 실험예 13에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 트리리픽스™(TriLipix™)의 인산염 완충액(pH 6.8)이 후속하는 에탄올 인산염(ethanolic phosphate)(pH 3.5)에서 2시간 동안의 페노피브릭산(fenofibric acid)의 % 방출 플롯이다.
도 10은 실험예 13에 보다 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명의 실시예에 따라 코팅된 트리리픽스™의 제형의 인산염 완충액(pH 6.8)이 후속하는 에탄올 인산염(pH 3.5)에서 2시간 동안의 페노피브릭산의 % 방출 플롯이다.
도 11은 실험예들 13에 기재된 제형의 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 넥시움™(NEXIUM)™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘(esomeprazole magnesium)의 % 방출 플롯이다.
도 12는 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 63% 및 77% CAP으로 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
도 13은 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl에서 넥시움™ 비드들 및 CAP 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
도 14는 인산염 완충액(4시간)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에서 30% 유드라지트™(Eudragit™) S로 코팅된 넥시움™ 비드들로부터의 에소메프라졸 마그네슘의 % 방출 플롯이다.
미국 식품 의약국(FDA)은, 제어 방출 제형들(controlled release dosage forms)을 위하여, 알콜 유도 용량 덤핑(alcohol-induced dose dumping)을 위한 생체 외의 테스트가 통상적인 특성 테스트로서 권장할 수 있는 것으로 지적하여왔다. 이러한 테스트는 히드로모르폰(hydromorphone)과 모프론(morphine)과 같은 아편 유사제들(opioids)에 상대적일 뿐만 아니라, 이는 어떤 다른 약물들, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니지만, 좁은 치료 지수(therapeutic index)를 갖는 약물들 또는 용량 덤핑될 경우에는 높은 Cmax 또는 Cmin의 낮은 매우 심각한 결과들을 가져오는 약물들 혹은 덤핑될 경우에는 불리한 독소 사건들을 야기하는 약물들을 위해 추천될 수 있다. 미국 식품 의약국(FDA)은 생체외적 연구를 통해 발생되지 용량 덤핑에 대한 단순한 확인보다는 설계에 의한 에탄올-저항성인 제형들(formulations)을 선호한다(2005년 10월 26일자의 제약 심의 위원회(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)에서 제시된 바와 같이 알콜-유도 용량 덤핑에 대한 미국 식품 의약국(FDA)의 개요 참조).
미국 식품 의약국(FDA)은, 4시간 동안 pH 6.8에서 인산염 완충액 배스(phosphate buffer bath)가 적절하게 후속할 때에 매 15분마다 샘플링하여 5% 염산 에탄올(ethanolic HCl)(0.1N), 20% 염산 에탄올(0.1N) 및 40% 염산 에탄올(0.1N)과 같이 염산 에탄올의 농도들을 변화시키면서 2시간 동안 제어 방출 제형들의 생체 외의 용해 테스트를 수행하는 것을 제의해왔다. 배스 조건들은 제형(dosage form)에 근거하여 적절하게 결정되며, 중량 기준으로 동등한 60㎎의 활성제를 갖는 미국 약전 기구(U.S. Pharmacopeia Apparatus; USP) I(바스켓, 40메시) 75rpm(매체 부피: 37℃에서 900mL)의 패들(paddle) 속도 또는 중량 기준으로 동등한 15㎎의 활성제를 갖는 USP III(40메시) 37℃에서 250mL의 매체 부피를 포함한다(미국 식품 의약국(FDA)의 일반 의약품 약물 평가 및 조사 센터(CDER) 사무국은 2009년 5월 13일자의 생물학적 동등성 분과-2의 미국 약학 과학자 협회(AAPS) 워크숍에서의 용해 테스트: 미국 식품 의약국 관점(Dissolution Testing: An FDA Perspective) 참조). 이러한 테스트는 본 발명의 제약학적 조성을 연구하는 데 이용되었다. 2009년의 미국 약학 과학자 협회(AAPS) 워크숍 이래로 현재, 미국 식품 의약국(FDA)은 지연 방출형(delayed release; DR) 의약품들을 위한 다중매체 내의 용해 프로파일들을 요구하지 않고 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은, 예를 들면, 흡수되지 않거나 산성 강직(acid degradation)이 진행되거나 위를 자극할 수 있기 때문에 위(stomach) 내에서 용해되지 않지만, 상기 제형이 낮의 경우나 혹은 소장과 같이 보다 중성적인 pH에 도달하면 용해되는 이러한 활성제들에 관한 것이다. 일반적으로, 이러한 활성제들은 통상적으로 장용 제형들(enteric formulations; "EC") 또는 지연 방출형("DR") 제형들로 언급되는 위내에서의 용해를 방지하는 제약학적 제형을 요구할 수 있다. 이러한 제형들에 대조적으로 "서방형(extended release; ER 또는 XR)", "제어 방출형(controlled release; CR)", "하루에 1회(once-daily)" 또는 "1일마다 1회(once-a-day)" 의약품들[예를 들면, 코레그™(COREG™) CR(글락소스미클라인(GlaxoSmithKline)사의 1일 1회의 카르베딜롤 인산염(carvedilol phosphate)) 및 아데르알™(ADDERALL™) XR(샤이어 유에스(Shire US)사의 암페타민(amphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine) 혼합 염들 참조)]로 언급되는 다른 제형들도 있다. 이러한 비-장용 제형들은 위내에서 상기 활성제의 일부를 방출할 뿐만 아니라 제어된 방식으로 소장들 내에서 활성제를 방출하도록 특별히 설계된다. 본 발명의 목적들을 위해 상기 의약품이 "제어 방출형", "서방형", "하루에 1회" 또는 "1일마다 1회(once-a-day)"라고 언급됨에도 불구하고, 상기 제약학적 제형이 위속에서 상기 활성제의 방출을 허용하는 지 그렇지 않은 지가 중요한 결정이다. 예시적인 일 실시예에 따르면, 본 발명은 위내에서 상당하게 용해되지 않아야 하는 상기 활성제들에 관한 것이다.
여기서 사용되는 바와 같은 "덤핑(dumping)"이라는 용어는 활성의 파국적인 방출 또는 Cmax, Tmax 및/또는 AUC 변수들을 위한 미국 식품 의약국(FDA)의 기준들에 따라 생물학적으로 동등하지 않을 수 있는 방출을 설명한다. 미국 식품 의약국(FDA)은 생물학적 동등성(bioequivalence)을 "적절하게 계획된 연구에서 유사한 조건들 하에서 동일한 몰 용량으로 관리될 때에 제약학적 동등물들 또는 제약학적 대체물들 내의 활성제 또는 활성 일부가 약물 행동의 측면에서 유용하게 되는 속도와 규모에서 중요한 차이의 부존재"로 정의하였다(2003년 미국 식품 의약국(FDA)). 다시 말하면, 미국 식품 의약국(FDA)은 참조 제형에 대한 테스트 제형의 각기 90% CI 또는 모든 상대적인 평균의 Cmax, AUC(0-t) 및 AUC(0-8)이 80.00% 내지 125.00% 이내에 있어야만 두 의약품들을 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 것으로 간주한다.
생물학적 동등성이 완전하게 연구되지 않을 때에, 이는 대상체에 해로운 방식으로 작용할 수 있기 때문에, 상기 테스트 제형의 생체 외의 용해 테스트가 참조 제형(예를 들면, 상업적으로 동등한 의약품)과 비교된다. 이는 상기 테스트 제형(예를 들면, 본 발명의 알콜 보호된 제형)이 참조 제형(예를 들면, 상업적으로 동등한 의약품)과 동등한지의 여부에 대한 미국 식품 의약국(FDA)이 받아들일 수 있는 결정이다. 상기 테스트 및 참조 제형들을 비교할 때, 유사 인자(f2)를 이용하여 용해 프로파일들이 비교되어야 한다. 상기 유사 인자(similarity factor)는 제곱 오차의 합계의 로그 역수 제곱근 변환(logarithmic reciprocal square root transformation)이며, 2개의 곡선들 사이의 퍼센티지(%)의 유사성의 측정이다. 2개의 용해 프로파일들은 f2 값이 50일 때에 "유사한(similar)" 것으로 간주된다. "생물 제약학적 분류 체계를 기초로 한 즉방형 고상 경구 제형들의 생체 외의 생물학적 유용성 및 생물학적 동등성 연구들의 면제(Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System), 미국 보건 사회 복지부(U.S. Department of Health and Human Services)의 음식물 및 약물 평가 및 조사 센터(CDER), 2000년 8월"을 참조 바란다.
위를 통과할 때에 상기 제형으로부터의 상기 활성제의 방출을 방지하는 수많은 알려진 제형들이 있다. 이러한 제형들의 예들은 여기서 참조로 포함된 미국 특허 제7,011,847호, 미국 특허 제6,159,501호, 미국 특허 제5,273,760호 및 미국 공개 특허 출원 제2008/0085304호와 미국 공개 특허 출원 제2004/0170688호 및 미국 공개 특허 출원 제2008/0226711호에 기재되어 있다.
이러한 시스템에 사용되는 물질들은, 예를 들면, 지방산들, 왁스들, 쉘락(shellac) 및 플라스틱들을 포함한다. 통상적으로, 이러한 시스템들을 구성하는 물질들은 수용성 및 용제성 시스템들의 두 그룹들로 분리된다. 대부분의 장용 시스템들(enteric systems) 위내에서 발견되는 높은 산성의 pH에서 안정한 표면을 제공하여 작용하지만, 보다 덜 산성인(상대적으로 보다 염기성인) pH에서는 빠르게 붕괴된다. 예를 들면, 상기 장용 시스템은 위속의 산성 즙(약 pH 3)에서는 용해되지 않을 것이지만, 이들은 보다 높은 소장 내에 존재하는 pH(5.5와 같이 대략 pH 5 이상) 환경에서는 용해될 것이다.
이에 한정되는 것은 아니지만 앞에서 예시한 것들을 포함하는 위속에서의 상기 활성제의 용해를 방지하는 임의의 시스템은 여기서 총괄하여 "장용 시스템(enteric systems)"으로서 언급된다. 상기 장용 시스템들의 제한적이지 않은 예들은 HMPC-AS, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate)-HF(일본의 신에츠(Shin-Etsu) 케미컬사에서 판매되는 아큐아트(AQOAT)), 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(poly vinyl acetate phthalate; PVAP)(펜실베니아주 할리스빌레(Harleysville)시의 컬러콘(Colorcon)사의 수레테릭™(SURETERIC™)), 수용성 CAP, 셀룰로스 아세데이트 프탈레이트(펜실베니아주 필라델피아시의 FMC 바이오폴리머사의 아쿠아코아트™(AQUACOAT™)-CPD), 유기성 CAP, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(이스트만(Eastman)사의 이스트만(Eastman) C-A-P™), 독일의 다름슈타트시의 에보닉 데구사(Evonik Degussa)의 유르라기트™(EUDRAGIT™) 그레이드 L, S 및 FS라는 상품명으로 판매되는 폴리(메타아실릭산-에틸 아크릴레이트 복합체)(poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)) 음이온성 공중합체들을 포함한다.
상기 장용 시스템은 상기 제형에 막이나 코팅으로서 적용되거나, 매트릭스의 형태로 존재한다. 상기 장용 시스템은 단일 물질 또는 물질들의 결합이다.
상기 활성제의 위속에서의 용해를 방지하는 코팅이나 막 형태의 장용 시스템을 채용하는 상업적으로 입수 가능한 제약학적 제형은, 심발타™(CYMBALTA™)(미국 릴리(Lily)사의 둘록세틴(duloxetine) HCl), 넥시움™(NEXIUM™)(아스트라제네카(AstraZeneca)사의 에소메프라졸(esomeprazole)), 아키팩스™(ACIPHEX™)(에이사이(Eisai)사 및 오르쏘-맥네일-잔센(Ortho-McNeil-Janssen) 제약의 라베프리졸 나트륨(rabeprazole sodium)), 아사콜™(ASACOL™) HD(프록터 앤드 감블(Procter & Gamble) 제약의 메살라민(mesalamine)), 리알다™(LIALDA™)(미국 샤이어사의 메살라민), 펜타사™(PENTASA™)(미국 샤이어사의 메살라민), 엔테코르트™(ENTECORT™) EC(아스트라제네카사의 부데소니드(budesonide) 캡슐들), 라믹탈™(LAMICTAL™) XR(글락소스미클라인사의 라모트리긴(lamotrigine) 정제들), 카피덱스™(KAPIDEX™)(타케다(Takeda) 제약 노스 아메리카사의 덱슬란소프라졸(dexlansoprazole)), 크레온™(Creon™)(솔베이(Solvay)사의 판크레아틴(pancreatin) 캡슐들), 율트라제™(ULTRASE™)(미국 악스칸 제약의 판크렐리파제(pancrelipase) 캡슐들), 프로토닉스™(PROTONIX™)(화이자(Pfizer)사의 판토프라졸(pantoprazole)), 데파코테™(DEPAKOTE™)(에벗래버러토리스(Abbott Laboratories)사의 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium)), 프롤로섹™(PROLOSEC™)(아스트라제네카사의 오메프라졸(omeprazole)), 프레바시드™(PREVACID™)(노바티스 컨슈머 헬즈(Novartis Consumer Health)사의 란조프라졸(lanzoprazole)), 아트토텍™(ARTHOTEC™)(화이자사의 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium)), 스타졸™(STAVZOR™)(노벤 테라퓨닉스(Noven Therapeutics)사의 발르포산(valproic acid)), 트리리픽스™(TRILIPIX™)(에벗래버러토리스사의 페노피브릭산 서방형(fenofibric acid delayed release) 캡슐들), 그리고 비덱스™(VIDEX™) EC(브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)사의 디다노신(didanosine))을 포함한다.
위 속에서의 활성제의 용해를 방지할 수 있는 장용 막을 채용하거나 채용할 수 있는 예시적인 활성제들(상업적으로 판매된 의약품들이거나 또는 그렇지 않거나 입수할 수 있는)은 아스피린(aspirin), 비사코딜(bisacodyl), 나프록센(naproxen), 에리트로마이신(erythromycin), 나트륨 라베프라졸(sodium rabeprazole), 아데노바이러스 백신 타입 4(adenovirus vaccine type 4), 칼시토닌(calcitonin), 다라플라딥(darapladib), 메살진(mesalzine), 알렌드론산(alendronic acid), 에프로티롬(eprotirome), 네프리틱 팩터(Nephritic factor; NE-F), 글라티라머(glatiramer), CH-1504(첼시아 테라퓨틱스 인터네셔널(Chelsea Therapeutics International)사의 비-메타볼리즈화된 안티폴라테(non-metabolized antifolate)), 오라졸™(ORAZOL™)(메리온(Merrion) 제약 회사의 비스포스포네이트(졸레드론산) 화합물(bisphosphonate (zoledronic acid) compound)), 메르캅타민(mercaptamine), 라라조티드(larazotide) 및 경구 인슐린(oral insulin)을 포함한다.
본 발명은 현재 상용화된 장용 제형들(enteric dosage forms)에 한정되지 않으며, 에탄올-유도 덤핑에 민감한 활성제와 함께 사용되는 점이 고려된다.
본 발명의 알콜 저항성 제약학적 조성물의 예시적인 실시예는 제형으로부터 활성제의 에탄올-유도 덤핑을 방지하거나 지연시키는 "알콜 보호제(alcohol protectant)"를 활용한다.
상기 알콜 보호제는, 예를 들면, 폴리머와 같은 단일 물질이나. 예를 들면, 부형제 용액(excipient solution) 내의 폴리머들의 결합과 같은 물질들의 결합이 될 수 있다. 상기 알콜 보호제는 막이나 코팅으로 증착되거나, 다른 실시예들에서는 매트릭스 형태이다. 적합한 알콜 보호제 물질들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 유기성 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(organic based cellulose acetate phthalate), 암모늄 메타크릴레이트 공중합체들(ammonium methacrylate copolymers), 메타크릴레이트 에스테르(methacrylate ester) 공중합체들, 메타크릴산(methacrylic acid) 공중합체들, 자연 및 합성 녹말들, 폴리알킬렌 옥사이드들(polyalkylene oxides), 그리고 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxy propyl methyl cellulose; HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxy propyl cellulose; HPC), 하이드록시메틸셀룰로스(hydroxy methyl cellulose; HMC), 메틸셀룰로스(methyl cellulose; MC), 하이드록시에틸셀룰로스(hydroxy ethyl cellulose; HEC) 및 카르복시메틸셀룰로스(carboxy methyl cellulose; CMC)와 같은 변성 셀룰로스들을 포함하는 자연 및 합성 셀룰로스들, 곤충 및 동물 왁스들, 야채 왁스들, 광물 왁스들, 석유 왁스들 및 합성 왁스들과 같은 왁스들을 포함한다.
예시적인 실시예에 있어서, 상기 알콜 보호제는 미국 테네시주 킹스포트시의 이스트만 케미컬(Eastman Chemical)사의 이스트만(Eastman) C-A-P™ 또는 셀라세파트(Cellacefate)라는 상품명인 유기성 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이다.
상기 알콜 보호제는 상기 제형 내에 주어진 에탄올 농도에서 충분한 알콜 저항성을 부여하도록 존재할 수 있다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 알콜 보호제는 상업적으로 동등한 제형에 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 및 500%의 중량 증가의 양으로 첨가된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 알콜 분위기에서 또는 상기 제형이 알콜 분위기에 노출되었던 후에 비-알콜 분위기 상기 제형으로부터의 활성제의 퍼센티지 방출 사이의 관련성을 기초로 하는 알콜 저항성이다. 다른 예시적인 실시예들에 있어서, 본 발명은 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공하는 알콜 저항성 제약학적 조성물이며, 상기 활성제의 상업적으로 동등한 제형에 대해 생물학적으로 동등하다.
전술한 바와 같이, 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 수량화하기 위하여, 5%, 20% 및 40% 염산 에탄올(전술한 미국 식품 의약국(FDA) 가이드라인 참조)에서 2시간 동안 용해 테스트가 수행되었다. 본 발명자들은 또한 30% 및 35%의 에탄올 농도들을 추가하였다.
에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 수량화하기 위한 다른 예시적인 실시예에 있어서, 2개의 별도의 용해 테스트들이 수행되었으며, 하나는 0.1N HCl(전술한 바와 같이 2시간)에서 수행되었고, 이후에 다른 하나는 (다른 샘플을 사용하여)인산염 완충액pH 6.8(4시간)에서 수행되었다.
에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 수량화하기 위한 또 다른 실험적인 계획에 있어서, 동일한 샘플의 연속적인 용해가 수행되었다. 이러한 용해 테스트는 인산염 완충액 pH 6.8(4 시간)이 후속하는 에탄올산(2시간)에서 용해에 수반되었다. 연속적인 에탄올산 및 인산염 완충액 배스들은 제형의 치료와 함께 부수적으로 알콜을 섭취하는 사람의 생체 내의(in vivo) 조건들을 모방하여 계획된다. 상기 제형은 알콜성/산성 위(평균 장내 체류 시간~2시간)를 먼저 통과할 수 있고, 이후에 보다 중성적인 pH(평균 장내 체류 시간~4시간)에서 소장을 통과할 수 있다. 에탄올은 위에서 보다 빠르게 흡수되므로 장에서는 낮은 장에서는 존재하지 않을 것으로 여겨진다.
용해 연구들은 USP 기구 I(바스켓들, 40메시)를 사용하여 75rpm에서(매체 부피: 37℃에서 900mL) 60㎎의 가중 등가(weight equivalent)의 활성으로 및 USP 기구 III(40메시)(매체 부피: 37℃에서 250mL)를 사용하여 15㎎의 가중 등가 활성으로 수행되었다.
알콜 환경에 노출되는 경우에 위속에서 독성의 분해물을 형성하는 것으로 알려진 활성제를 함유하는 제형의 장용 코팅이 형성되지 않은 것을 원하지 않을 수 있다. 이와 같은 분해 과정으로 어려움을 겪는 이러한 의약품의 하나는 릴리(Lilly)사에서 판매되는 심발타™(CYMBALTA™)(장용의 코팅된 둘록세틴 HCl)이다. RJ 봅(Bopp), AP 브로우(Breau), TJ 폴킨베리(Faulkinbury), PC 헤스(Heath), C 밀러(Miller) 등의 "무기산 조건들 하에서 들록세틴의 재배열(The Rearrangement of Duloxetine Under Mineral Acid Conditions)(206th Natl. Am. Che. M. Soc. Meeting, March 13 1993, Abstract #111)"에서 보고된 바와 같이, 둘록세틴 HCl은 1-(2-티에일)-카비놀(1-(2-thieayl) carbinol), 나프톨(naphthol) 및 1-(2-티에일) 2- 및 4-치환된 나프톨들 (1-(2-thienyl) 2- and 4-substituted naphthols)을 산출하도록 수용성 HCl에서 가용매 분해(solvolysis)와 재배열을 거친다.
이하, 위속에서 용해되거나 용량-덤핑되는 경우라도 독성 효과들을 야기하는 것으로 알려지지 않고 오히려 용량 덤핑의 결과가 활성의 준치료적인(sub-therapeutic) 효과인 활성제를 함유하는 장용의 코팅된 제형을 고려한다. 이의 하나의 예로서는 콜린 페노피브레이트(choline fenofibrate)라고도 언급되는 일리노이주 노스 시카고의 애벗래버러토리스(Abbott Laboratories)사에서 제조된 트리리픽스™(페노피브레이트산(fenofibric acid)이다. 애벗래버러토리스사는 페노피브레이트산 즉방형(immediate release) 정제들이 트리코르™(Tricor™)-145(페노피브레이트)에 비하여 상당히 높은(1.4폴드) Cmax, 보다 낮은(0.67폴드) Tmax 및 공급된/신속한 가변성을 가짐을 나타내는 일련의 연구들을 수행하였다. 이들의 위치 선택성 연구는 상업적으로 입수 가능한 페노피브레이트 정제와 생물학적으로 동등한 제형을 개발하기 위하여, 페노피브레이트산(즉, 트리리픽스™)을 함유하는 제형이 GI 트랙트(tract)에서 페노피브레이트(트리코르™)의 보다 느린 흡수 특성들에 부합되도록 보다 느릴 필요가 있다는 결론에 이르렀다. 트리리릭스™ SBA 연구 K LF178P 03 03 KH 05 02(위치 선택성 연구)의 43페이지를 참조하기 바란다. 이러한 점을 바탕으로, 승인에 대한 요약 기초에 따라, 트리리픽스™ 의학적 리뷰 표 7.2.1.D.의 연구M05-758을 위한 인구 통계 및 기선(baseline) 특성들을 통해 52.3%의 "음주가들(drinkers)"을 트리리픽스™의 목표 환자 인구로서, 7.2%를 "금주가들(ex-drinkers)"로서, 40.5%를 "음주를 하지 않은 사람들(non-drinkers)"로서 확인하였다. 따라서, 에탄올-유도 덤핑의 결과로서 트리리픽스™의 페노피브레이트산이 위속에서 방출이 허용되어야 하고, 이는 보다 상기 활성 성분의 높은 Cmax와 보다 짧은 Tmax를 가져올 수 있다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 제형이 40%의 에탄올 내에 위치할 때에 측정할 수 없는 활성제가 방출될 경우를 계량하도록 상기 제형의 활성제의 덤핑을 방지하거나 지연시킨다. 따라서, 상기 알콜 보호제는 40% 에탄올 내의 상기 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다. 또한, 상기 알콜 보호제는 35% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다. 또한, 상기 알콜 보호제는 30% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다. 또한, 상기 알콜 보호제는 20% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다. 또한, 상기 알콜 보호제는 5% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 방출되는 상기 활성제의 양이 상업적으로 동등한 제형으로부터 방출되는 활성제의 양 보다 작은 곳에서 활성제의 에탄올-유도 덤핑을 방지하거나 지연시키는 제형에 관한 것이다. "상업적으로 동등한(commercially equivalent) 제형 또는 의약품"으로는, 미국 식품 의약국에 의해 사용 승인된 상기 활성제의 제형을 의미하는 것이지만, 본 발명의 상기 알콜 보호제의 특징을 가지는 않는다. 예를 들면, 이러한 실시예에 따르면, 본 발명은 활성제의 양이 알콜의 존재에서 방출되는 경우의 제형에 관한 것이지만, 이러한 양이 상기 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 양 보다 작은 것에 관한 것은 아니다.
이에 따라, 상기 알콜 보호제는, 동일한 시간 동안 동일한 농도의 에탄올 내에서 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제의 양과 비교할 때에, 40% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다. 또한, 상기 알콜 보호제는, 동일한 시간 동안 동일한 농도의 에탄올 내에서 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제의 양과 비교할 때에, 35% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 준다. 또한, 상기 알콜 보호제는, 동일한 시간 동안 동일한 농도의 에탄올 내에서 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제의 양과 비교할 때에, 30% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다. 또한, 상기 알콜 보호제는, 동일한 시간 동안 동일한 농도의 에탄올 내에서 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제의 양과 비교할 때에, 20% 에탄올 내의 제형으로부터 방출되는 활성제의 양이 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않을 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 준다. 또한, 상기 알콜 보호제는, 동일한 시간 동안 동일한 농도의 에탄올 내에서 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제의 양과 비교할 때에, 5%의 에탄올 내의 상기 제형으로부터 상기 활성제가 약 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%를 넘지 않게 방출될 때에 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.25시간, 1.5시간, 1.75시간 또는 2시간 후에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 알콜 환경에서 용량 덤핑을 하지 않는 제형들에 관한 것이며, 후속하여 인산염 완충액(phosphate buffer)(위의 pH 하류에서 소화 기관 변화를 자극하는)에 배치될 때에, 상기 제형이 이전에 에탄올산(ethanolic acid)에 노출되지 않았을 때에 인산염 완충액 용해에서 동일한 제항과 비교할 경우에 실질적으로 동일한 방출 프로파일을 가진다. 이러한 본 발명의 측면에 있어서, 본 발명의 제형은 이전의 알콜 환경에 대한 노출에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 인산염 완충액에서 방출 속도를 가진다. 표 A는 에탄올산 환경에는 강하지만, 후속하는 인산염 완충액에서의 테스트는 그 용해 속도의 변화를 보여주는 일부 상업적으로 입수 가능한 제형들(즉, 상업적으로 동등한 제형들)을 나타낸다.
[표 A]
본 발명의 이러한 실시예에 따르면, 본 발명의 제형은 알콜 환경에서 용량 덤핑되자 않으며, 후속하여 인산염 완충액에 배치될 때에 이전에 알콜 환경에 노출되지 않았던 인산염 완충액에서 동일한 제형과 비교할 경우에 실질적으로 동일한 생체 내의 생물학적으로 동등한 약물역학적 프로파일 및/또는 유사한 생체 외의 용해 프로파일을 나타낸다.
이에 따라, 상기 알콜 보호제는, 에탄올산(0.1N 염산(HCl) 내의 40% 에탄올) 내에서 2시간 후, 측정 가능한 활성제가 방출되지 않고, 양 제형들이 후속하여 pH 6.8의 인산염 완충액(4시간)에 배치될 때에 본 발명의 알콜 보호 제형에 의해 방출되는 활성제의 양 및 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제 양 사이의 차이가 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%일 때에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다. 상기 알콜 보호제는, 에탄올산(0.1N 염산(HCl) 내의 35% 에탄올) 내에서 2시간 후, 측정 가능한 활성제가 방출되지 않고, 양 제형들이 후속하여 pH 6.8의 인산염 완충액(4시간)에 배치될 때에 본 발명의 알콜 보호 제형에 의해 방출되는 활성제의 양 및 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제 양 사이의 차이가 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%일 때에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다. 상기 알콜 보호제는, 에탄올산(0.1N 염산(HCl) 내의 30% 에탄올) 내에서 2시간 후, 측정 가능한 활성제가 방출되지 않고, 양 제형들이 후속하여 pH 6.8의 인산염 완충액(4시간)에 배치될 때에 본 발명의 알콜 보호 제형에 의해 방출되는 활성제의 양 및 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제 양 사이의 차이가 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%일 때에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 준다. 상기 알콜 보호제는, 에탄올산(0.1N 염산(HCl) 내의 20% 에탄올) 내에서 2시간 후, 측정 가능한 활성제가 방출되지 않고, 양 제형들이 후속하여 pH 6.8의 인산염 완충액(4시간)에 배치될 때에 본 발명의 알콜 보호 제형에 의해 방출되는 활성제의 양 및 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제 양 사이의 차이가 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%일 때에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 부여한다. 상기 알콜 보호제는, 에탄올산(0.1N 염산(HCl) 내의 5% 에탄올) 내에서 2시간 후, 측정 가능한 활성제가 방출되지 않고, 양 제형들이 후속하여 pH 6.8의 인산염 완충액(4시간)에 배치될 때에 본 발명의 알콜 보호 제형에 의해 방출되는 활성제의 양 및 상업적으로 동등한 제형에 의해 방출되는 활성제 양 사이의 차이가 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%일 때에 에탄올-유도 덤핑에 대한 저항성을 제공한다.
상기 투여 형태가 다중 미립자인 본 발명의 알콜-저항성 제약학적 조성물의 예시적인 일 실시예에 따르면, 상기 알콜 보호제는 상기 제형을 제조하는 동안 막 또는 코팅으로서 적용된다. 상기 알콜 보호제와 함께 형성되는 코팅이나 막들이 경미하거나 미세 갭(gap)들, 균열들, 틈들 또는 홀들을 가질 수 있는 점은 중요하지 않다. 오히려, 중요한 특징은 상기 코팅이나 막이 상기 제형에 에탄올-유도 용량 덤핑에 대한 저항성을 부여하는 여부이다.
상기 알콜 보호제가 막이나 코팅인 실시예에 있어서, 상기 알콜 보호제는 상기 활성제가 코어, 막 또는 매트릭스 내에 분산된 일부이든지 상기 활성제와 관계없다. 예를 들면, 일 실시예에 있어서, 상기 알콜 보호제는 벌크 형태로 상기 활성제에 직접적인 코팅으로서 적용될 수 있다. 예를 들면, 통상적인 벌크 약물은 10m 이상의 입사 크기를 가진다. 이러한 벌크 약물 입자들은 알콜 보호제로 직접 코팅될 수 있고, 이후에 장용 코팅을 수용하는 정제로 압축될 수 있다. 선택적으로, 약물 입자들로 코팅된 상기 알콜 보호제는 매트릭스 내에 배치될 수 있고, 상기 매트릭스는 장용 물질로부터 만들어지거나 상기 매트릭스 자체가 장용 물질로 코팅된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 알콜 보호제를 포함하는 물질은 막이나 코팅이 아니며, 상기 제형 내에서 상기 활성제와 함께 혼합되거나, 첨가 혼합되거나, 합쳐지거나 섞인다.
일부 실시예들에 있어서, 알콜의 존재에서 상기 활성이 용량 덤핑되는 것을 방지하는 능력 및 위의 산성 분위기에서 상기 활성이 용해되는 것을 방지하는 능력은 물질들의 결합이나 부형제 혼합물에 결합된 폴리머들로서 구현되거나, 단일 폴리머 시스템으로 구현되며, 막, 코팅 또는 매트릭스 내로의 형성에 배치된다. 여기서의 목적들을 위하여, 알콜 보호제를 언급하는 경우에 이가 장용의 특성들을 가지는 것으로 예상되는 점을 이해할 수 있을 것이다. 마찬가지로, 장용 물질을 언급하는 경우에, 이가 에탄올 유도 용량 덤핑을 지연시킬 수 있는 것으로 예상되는 점을 이해할 수 있을 것이다.
상기 투여 형태가 다중미립자 비드인 실시예에 있어서, 알콜 막을 다중미립자 비드 상에 적용하기 위하여, 상기 비드들(30g 내지 50g)은 유동화 비드 코터기(미니 벡터, MFL 01)를 이용하여 코팅되었다.
본 발명의 알콜-저항성 제약학적 조성물에 포함되는 알콜 보호제(및 후술하는 붕해제(disintegrant))의 양은 퍼센티지 증량 증가에 의해 결정된다. 예를 들면, 상기 제형이 다중 미립자 비드인 경우의 실시예에 있어서, 상기 비드는 10그램의 무게로 코팅되고 10중량%의 알콜 보호제막이 그 상부에 코팅되며, 이후에 충분한 양의 알콜 보호제막이 상기 비드 상으로 분사되어 상기 비드의 전체적인 무게가 11그램으로 증가할 수 있다. 수학적으로는, 1그램의 첨가된 알콜 보호제/10그램의 최초의 비드 무게)× 100%＝10% 무게 증가이다. 다른 예에 있어서, 비드에 20% 중량 증가와 함께 붕해제(다음에서 보다 상세하게 설명됨)의 첨가를 원할 경우에는, 충분한 붕해제 물질을 상기 비드에 2그램의 중량이 증가되도록 막이나 코팅으로 상기 비드 상으로 분사할 수 있다. 이러한 비드(현재는 12그램의 전체 무게를 갖는) 상으로 50% 중량 증가를 얻도록 알콜 보호제의 첨가를 원하는 경우에는, 상기 비드의 전체 중량이 18그램((6그램의 알콜 보호제 물질/12그램의 비드)× 100%은 50% 증량 증가)이 되도록 충분한 양의 알콜 보호제 물질을 분사할 수 있다.
상기 알콜 보호제 물질은 상기 제형 내에 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 40% 내지 60%, 또는 45% 내지 55% 범위의 퍼센티지 중량 증가를 제공하는 양으로 존재한다. 선택적으로, 상기 알콜 보호제 물질은 상기 제형 내에 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%의 퍼센티지 중량 증가를 제공하는 양으로 존재한다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 팽윤성 물질 및/또는 초붕해제(superdisintegrant)로 구성되는 붕해제를 포함한다.
예시적인 팽윤성 물질들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 한천(agar), 알긴산(alginic acid), 카봄머(carbomers), 카레기난(carregeenan), 셀룰로스 아세테이트(cellulose acetate), 치토산(chitosan), 구아검(guar gum), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 하이프로멜로스(hypromellose), 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(hypromellose acetate succinate), 하이프로멜로스프탈레이트(hypromellose phthalate), 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 프록사머(poloxamer), 폴리카르보필(polycarbophil), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 포비돈(povidone), 하일론산 나트륨(sodium hyaluronate), 잔탄검(xanthan gum) 및 제인(zein)을 포함한다. 상기 붕해제 내에 존재하는 상기 팽윤성 물질은 양으로서 약 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 17%, 19%, 20%, 22%, 23%, 24%, 25%, 27%, 29%, 30%, 32%, 35%, 38%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%(상기 붕해제가 모두 팽윤성 물질일 때)까지이다.
예시적인 초붕해제들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 폴리플라스돈™(Polyplasdone™) XL 또는 XL-10(매릴랜드주 콜롬비아시의 ISP 파머수티칼시스(Pharmaceuticalsis)사의 1-에테닐피롤리딘-2-원(1-ethenylpyrrolidin-2-one)), 알긴산 칼슘(calcium alginate), 칼슘 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 셀룰로스, 치토산(chitosan), 콜로이드성의 이산화실리콘(colloidal silicon dioxide), 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 도큐세이트 나트륨(docusate sodium), 구아검(guar gum), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 미세결정형(microcrystalline) 셀룰로스, 폴라르크릴린 칼륨(polarcrillin potassium), 포비돈(povidone), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 녹말 글콜레이트 나트륨(sodium starch glcolate) 및 녹말을 포함한다. 상기 붕해제 내에 존재하는 상기 초붕해제는 양으로서 약 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 17%, 19%, 20%, 22%, 23%, 24%, 25%, 27%, 29%, 30%, 32%, 35%, 38%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%(상기 붕해제가 모두 초붕해제일 때)까지이다.
상기 붕해제(초붕해제를 단독으로 포함하거나 초붕해제와 팽윤성 물질의 결합을 포함하거나)는 상기 제형 내에 약 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 40% 내지 60%, 또는 45% 내지 55%의 퍼센티지 중량 증가를 제공하는 양으로 존재한다. 선택적으로, 상기 붕해제는 상기 제형 내에 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%의 퍼센티지 중량 증가를 제공하는 양으로 존재한다.
어떤 상황들 하에서, 상기 알콜 보호제는 상기 활성제와 상호 작용하여 상기 활성의 용해/방출 효과를 야기할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 알콜-저항성 제약학적 조성물은 상기 활성제와 상기 알콜 보호제 사이에 배치되는 차단 물질(barrier material)을 포함한다.
실험예들
이하의 실험예들은 본 발명을 예시적으로 나타내도록 주어진 것이다. 그러나, 본 발명이 이러한 실험예들에 기재된 특정한 조건들이나 설명에 한정되지 않음을 이해하여야 할 것이다.
표 1은 상업적으로 입수 가능한 심발타™ 둘록세틴(duloxetine) HCl 속방형(immediate release) 캡슐들에 대해 수행된 연구들을 도표화한 것이다.
| 표 1 | 비드 형태 | 코팅 | % 중량 증가 |
20% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 40% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 0.1N HCl에서 % 방출(2시간)* | 인산염 완충액에서 % 방출(4시간)* |
| 실험예 1(a) | 심발타™ 비드들 | 없음 | N/A | 80(USP I) | ＞98(USP I) | 측정 가능한 약물 없음 | ＞99(USP I) |
| 실험예 1(b) | 심발타™ 비드들 | 없음 | N/A | ＞99(USP III) | 테스트하지 않음 | 측정 가능한 약물 없음 | ＞99(USP III) |
실험예 1(a) 및 1(b)
상업적으로 입수 가능한 심발타™(둘록세틴 HCl) 60㎎, 서방형 캡슐들(이하, "심발타™ 비드들(Cymbalta™ beads)"이라 언급함)을 20% 에탄올산(USP I)에서 2시간 동안 80%의 약물이 방출되었으며, 실질적으로 모든 약물들이 40% 에탄올산(USP I)에서 2시간 동안 방출되었다. 심발타™ 비드들은 USP III를 사용하면서 20% 에탄올산에서 2시간 동안 실질적으로 모든 약물을 방출시켰다.
또한, 용해 테스트는 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP I 및 USP III)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP I 및 USP III)에서 수행되었다. 상기 산내에 측정 가능한 약물이 없었으며, 인산염 완충액에서 4시간 후에 실질적으로 모든 약물이 방출되었다.
표 2는 실험예 2 내지 실험예 5에서 설명한 결과들을 도표화한 것이다.
| 표 2 | 비드 형태 | 코팅 | 목표한 % 중량 증가 | 20% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 40% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* |
| 실험예 2(a) | 심발타™ 비드들 | 수용성 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-HF | 15 | 60 | ＞99 |
| 실험예 2(b) | 심발타™ 비드들 | 수용성 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 | 15 | 테스트하지 않음 | ＞90 |
| 실험예 2(c) | 심발타™ 비드들 | 수용성 CAP | 10 및 50 |
테스트하지 않음 | ＞99 ＞99 |
| 실험예 3 | 심발타™ 비드들 | 50：50 비율의 유기성 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들 | 40 | ＜20 | ＞99 |
| 실험예 4 | 둘록세틴 IR 비드들 | 50：50 비율의 유기성 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들 | 30 | ＞90 | 테스트하지 않음 |
| 둘록세틴 IR 비드들 | 40：60 비율의 유기성 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들 | 30 | ＞99 | 테스트하지 않음 | |
| 둘록세틴 IR 비드들 | 60：40 비율의 유기성 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들 | 30 | ＞99 | 테스트하지 않음 | |
| 실험예 5 | 심발타™ 비드들 | V-Caps™에 충진된 50：50 비율의 유기성 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들 | 50 | 4 | 39 |
실험예 2(a), 2(b) 및 2(c)
하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-HF(일본 신에츠 케미컬사에 의해 판매되는 아큐오아트(AQOAT)), 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(펜실베이나주 할리스빌레시의 컬러콘사의 수레테릭™(SURETERIC™)) 및 수용성 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(펜실베니아주 필라델피아시의 FMC 바이오폴리머사의 아쿠아코트™(AQUACOAT™)-CPD)와 같은 수용성 장용 분산들로 코팅된 심발타™은 40% 에탄올산에서 2시간 동안 실질적으로 모든 약물이 방출되었다.
실험예 3
유드라지트™ RS 및 유드라지트™ L(50：50)(독일 에센의 에보닉 인더스트리즈사의 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들)로 코팅된 심발타™ 비드들(40%wt 증가를 목표한)은 20% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 20% 이하가 방출되었고, 40% 염산 에탄올에서 2시간 동안 실질적으로 모든 약물이 방출되었다.
상기 에틸 아크릴레이크, 메틸 메타크릴레이트 혼합물은 유드라지트™ RS 폴리머를 저속 시어 믹서(sheer mixer)에서 변성 무수 알콜(denatured dehydrated alcohol)에 용해시켜 제조되었다. 상기 용액에 유드라지트™ L 폴리머를 용해될 때까지 첨가하였다. 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 상기 용액에 첨가하였고 잘 분산될 때까지 혼합하였다. 심발타™ 비드들 상에 코팅된 상기 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 혼합물의 최종 조성은 표 3에 제시된다.
| 물질 | 조성(g) |
| 유드라지트™ RS PO | 3.5 |
| 유드라지트™ L 100 55 | 3.5 |
| 트리에틸 시트레이트 | 1.4 |
| 탈크 | 3.5 |
| 변성 무수 알콜, USP(SDA-3C) | 83.2 |
| 정제수 | 4.9 |
| 합계 | 100.0 |
전체 고체 함량: 11.9%w/w, 건조 폴리머 함량: 7.0%w/w.
실험예 4
유동층 스프레이 건조기(fluid bed spray drier)(글라트(Glatt) 1.1)를 이용하여 유해하지 않은 설탕 비드들(컬러콘사의 슈어스피어즈(Surespheres), 비유해성 스피어즈 30/35) 상에 둘록세틴을 적용하여 둘록세틴(Duloxetine) 즉방형("IR") 비드들을 제조하였다.
| 물질 | 조성(g) |
| 둘록세틴 HCl | 7.0 |
| 하이드록시프로필메틸셀룰로스 | 5.0 |
| 정제수 | 88.0 |
| 합계 | 100.0 |
유드라지트™ RS 및 유드라지트™ L(독일의 에보닉 인더스트리즈사의 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들)(50：50, 40：60 및 60：40)(30%-42%wt 증가 목표)로 코팅된 돌록세틴 IR 비드들은 20% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 실질적으로 모든 약물이 방출되었다.
실험예 5
유드라지트™ RS 및 유드라지트™ L(50:50)(독일 에센시의 에보닉 인더스트리즈사의 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체)(50%wt 증가가 목표된)로 코팅되고, V-캡스(caps)™(컬럼비아주 그린우드의 갭슈겔™(Capsugel™)의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2조각 캡슐들) 내에 채워진 심발타™ 비드들은 20% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 40%의 약물이 방출되었고, 40% 에탄올산(USP III)에서 2시간 동안 39%의 약물이 방출되었다.
| 표 5 | 비드 형태 | 코팅 | % 중량 증가 | 20% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 40% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 0.1N HCl에서 % 방출(2시간)* | 인산염 완충액에서 % 방출(4시간)* |
| 실험예 6 | 둘록세틴 IR 비드들 | CAP (용제성) |
50 | 25 | 테스트하지 않음 | 1.5 | 60 |
| 실험예 7 | 심발타™ 비드들 | CAP (용제성) |
42 | 35% 에탄올산에서 7 | 36 및 31 (각각의 USP I 및 III) | 측정할 수 있는 약물 방출 없음 | 65 및 94 (각각의 USP I 및 III) |
실험예 6
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 용제-분산이 코팅된 둘록세틴 IR 비드들(50%wt 목적된 중량 증가)이 20% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 약물의 25%가 방출되었다. 용해는 또한 인산염 완충액(pH 6.8, 4 시간, USP I)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP I)에서 수행되었다. 0.1N HCl에서 2시간 동안, 약물의 1.5%가 방출되었다. 인산염 완충액에서 4시간 동안 약물의 60%가 방출되었다.
상기 CAP 용제-분산은 CAP를 이소프로필 알콜(isopropyl alcohol)과 물에 용해시켜 제조하였다. 상기 용액에 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 첨가하였다. 상기 용액을 12-15분 교반하였다. 최종적인 CAP 용제-분산 조성은 표 6에 제시된다.
| 물질 | 조성(g) |
| 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (이스트만™ CAP) |
8.6 |
| 트리에틸 시트레이트 | 1.7 |
| 탈크 | 1.7 |
| 정제수 | 2.0 |
| 아세톤 | 43.0 |
| 이소프로필 알콜(IPA) | 43.0 |
| 합계 | 100.0 |
전체 고체 함량: 12%w/w, 건조 폴리머 함량: 8.6%w/w, 가소제: 폴리머의 19.77%.
실험예 7
CAP 용제-분산으로 코팅된(42%wt 증가)(실험예 6에서 제조한 바와 같이) 심발타™ 비드들은 35% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 7%의 약물이 방출되었고, 40% 염산 에탄올(USP I)(USP III 기구를 활용할 때는 31%)에서 2시간 동안 36%의 약물이 방출되었다. 또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP I)에 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP I)에서 수행되었다. 산에서 2시간 동안, 측정 가능한 약물이 방출되지 않았다. 인산염 완충액에서 4시간 동안, 65%의 약물이 방출되었다(USP I). USP 기구 III를 활용할 경우, 상기 산(0.1N HCl, 2시간)에서 측정할 수 있는 약물이 방출되지 않았고, 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간)에서 74%의 약물이 방출되었다.
표 7에 표로 나타낸 실험예 8 내지 실험예 12는 팽윤성 물질 및/또는 초붕해제를 함유하는 붕해제를 포함하는 본 발명의 실시예들을 예시하는 것이다.
| 표 7 | 비드 형태 | 코팅 | % 중량 증가 | 40% 에탄올산에서 % 방출(2시간)* | 0.1N HCl에서 % 방출(2시간)* | 인산염 완충액에서 % 방출(4시간)* |
| 실험예 8 | 둘록세틴 IR 비드들 | 수용성 HPMC 및 CAP (용제성) |
전체 84% (각기 20 및 60) |
20 (USP I) |
측정 가능한 약물 방출 없음 | 91 (USP I) |
| 실험예 9 | 심발타™ 비드들 | 수용성 알긴산 나트륨 및 CAP (용제성) | 전체 101% (각기 25 및 75) |
23 및 27 (각기 USP I 및 III) |
측정 가능한 약물 방출 없음 | 65 및 87 (각기 USP I 및 III) |
| 실험예 10 | 심발타™ 비드들 | 수용성 HPMC/폴리플라스돈™ XL 및 CAP (용제성) |
전체 69% (각기 9 및 60) |
35 및 30 (각기 USP I 및 III) |
측정 가능한 약물 방출 없음 | 61 및 86 (각기 USP I 및 III) |
| 실험예 11 | 심발타™ 비드들 | 수용성 HPMC 및 CAP (용제성) |
전체 63% (각기 20 및 43) |
36 (USP III) |
측정 가능한 약물 방출 없음 | 92 (USP III) |
| 실험예 12 | 심발타™ 비드들 | 수용성 HPMC 및 CAP (용제성) |
전체 95% (각기 20 및 75) |
15 (20% 에탄올산에서 2) USP III |
측정 가능한 약물 방출 없음 | 97 (USP III) |
실험예 8
수용성 HPMC(24%wt 증가) 및 CAP 용제-분산(60%wt 증가)으로 코팅(전체 84%wt 증가)된(실험예 6에서 제조한 바와 같이) 둘록세틴 IR 비드들은 40% 염산 에탄올(USP I)에서 1시간 동안 70%의 약물이 방출되었다.
또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP I)이 뒤따르는 0.1N HCl(2시간, USP I)에서 수행되었다. HCl에서 2시간 후에 측정 가능한 약물은 방출되지 않았다. 4시간 동안의 인산염 완충액에서, 91%의 약물이 방출되었다.
수용성 HPMC 코팅은 HPMC 및 탈크를 물속에 용해시키고 모든 구성 성분들이 용해될 때까지 15-30분 동안 혼합하여 제조되었다. 결과물 분산은 150미크론 스크린을 통해 응집물을 제거하도록 여과되었다. 상기 수용성 HPMC 분산의 최종적인 조성은 표 8에 제시된다.
| 물질 | 조성(g) |
| HPMC(파마코트(Phamacoat™) 603) | 5.0 |
| 탈크 | 7.0 |
| 정제수 | 88.0 |
| 합계 | 100.0 |
전체 고체 함량: 12.0%w/w, 건조 폴리머 함량: 5%, 탈크: 폴리머의 140%.
실험예 9
수용성 알긴산 나트륨(25%wt 증가) 및 CAP 용제-분산(75%wt 증가)(전체 101%wt 증가)으로 코팅된(실험예 6에서 제조한 바와 같이) 심발타™ 비드들은 40% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 23%의 약물이 방출되었다. USP 기구 III를 활용하는 유사한 용해가 수행되었다. 2시간의 40% 염산 에탄올에서 17%의 약물이 방출되었다.
또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP I)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP I)에서 수행되었다. 2시간의 상기 산내에서, 측정할 수 있는 방출은 없었다. 4시간의 인산염 완충액에서, 65%의 약물이 방출되었다. USP 기구 III를 활용할 경우, 상기 산(0.1N HCl, 2시간)에서 측정 가능한 약물이 방출되지 않았고, 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간)에서 87%의 약물이 방출되었다.
수용성 알긴산 나트륨 분산을 제조하기 위하여, 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 함유하는 제1 용액이 물에서 제조되었다. 별도로, 알긴산 나트륨이 고속 시어 보텍스 믹서(shear vortex mixer)에서 혼합되었다. 이후에 적어도 90분 동안 지속적으로 교반하면서 알긴산 나트륨이 트리에틸 시트레이트 및 탈크의 상기 제1 용액에 첨가되었다. 상기 수용성 알긴산 나트륨 분산의 최종적인 조성을 표 9에 제시되어 있다.
| 물질 | 조성(g) |
| 알긴산 나트륨 | 0.85 |
| 트리에틸 시트레이트 | 0.1 |
| 탈크 | 0.45 |
| 정제수 | 98.6 |
| 합계 | 100.0 |
전체 고체 함량: 1.4%w/w, 건조 폴리머 함량: 0.85%w/w, 가소제(plasticizer)는 건조 폴리머의 11.7%, 탈크는 건조 폴리머의 52.9%.
실험예 10
수용성 HPMC/Polyplasdone XL(9%wt 증가) 및 CAP 용제-분산(60%wt 증가)으로 코팅(전체 69%wt 증가)된(실험예 6에서 제조된 바와 같이) 심발타™ 비드들은 40% 염산 에탄올(USP I)에서 2시간 동안 35%의 약물이 방출되었다. 유사한 용해가 USP 기구 III를 활용하여 수행되었다. 2시간의 40% 에탄올산에서, 30%의 약물이 방출되었다(USP III).
또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP I)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP I)에서 수행되었다. 산에서 측정 가능한 약물이 방출되지 않았다. 4시간의 인산염 완충액에서 61%의 약물이 방출되었다(USP I). USP 기구III를 활용할 경우, 상기 산(0.1N HCl, 2시간)에서 측정할 수 있는 약물이 방출되지 않았고, 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간)에서 86%의 약물이 방출되었다.
HPMC/폴리플라스돈™ XL 분산을 제조하기 위하여, HPMC의 제1 용액이 물에서 제조되었다. 별도로, 크로스포비딘 및 탈크가 고속 시어 보텍스 믹서에서 혼합되었다. 상기 크로스포비딘과 탈크가 적어도 30분 동안 지속적으로 교반하면서 HPMC 용액에 첨가되었다. 상기 HPMC/폴리플라스돈™ XL 분산의 최종적인 조성은 표 10에 제시되어 있다.
| 물질 | 조성(g) |
| HPMC(파마코트™ 603) | 5.0 |
| 탈크 | 2.5 |
| 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) | 0.5 |
| 정제수 | 92.0 |
| 합계 | 100.0 |
전체 고체 함량: 8.0%w/w, 붕해제 함량: 0.5%w/w.
실험예 11
수용성 HPMC(20%wt 증가) 및 CAP 용제-분산(43%wt 증가)(전체 63%wt 증가)이 코팅된(실험예 6에서 제조한 바와 같이) 심발타™ 비드들은 40% 염산 에탄올(USP III)에서 2시간 동안 36%의 약물이 방출되었다.
또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP III)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP III)에서 수행되었다. 2시간의 상기 산에서, 측정 가능한 약물이 방출되지 않았다. 4시간의 인산염 완충액에서, 92%의 약물이 방출되었다(USP III).
실험예 12
수용성 HPMC(20%wt 증가) 및 CAP 용제-분산(75%wt 증가)(전체 95%wt 증가)이 코팅된(실험예 6에서 제조한 바와 같이) 심발타™ 비드들은 40% 염산 에탄올(USP III)에서 2시간 동안 15%의 약물이 방출되었고, 20% 염산 에탄올(USP III)에서 2시간 동안 2%의 약물이 방출되었다. 상기 비드들은 40% 에탄올산 후에 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP III)에서 용해를 위하여 연구되었으며, 55%의 약물이 방출되었다.
또한, 용해 테스트가 인산염 완충액(pH 6.8, 4시간, USP III)이 후속하는 0.1N HCl(2시간, USP III)에서 수행되었다. 2시간의 상기 산에서, 측정 가능한 약물이 방출되지 않았다. 4시간의 인산염 완충액에서, 97%의 약물이 방출되었다.
실험예 12의 용해 특성들 또한 약간의 다른 조건들 하에서 연구되었다. 상기 조성물은 인산염 완충액(4시간)(USP III)이 후속하는 0.1N HCl/40% 에탄올산(2시간)에 배치되었다. 이러한 순차적인 용해 테스트의 결과들은 도 8에 도시되어 있다.
실험예
13
트리리픽스™(경구 치료를 위한 페노피브린산 콜린(choline fenofibrate) 서방형 캡슐들)의 용해 특성들이 연구되었다. 각각의 서방형 캡슐들은 페노피브린산 콜린으로 구성된 장용의 코팅된 미세 정제들(mini-tablets)을 포함한다. 페노피브린산 콜린의 활성 대사 물질인 페노피브린산은 알칼리성 pH에서 페노피브레이트보다 보다 높은 수용성 용해성을 가진다. 미국 식품 의약국(FDA)과 에벗래버러토리스(Abbott Laboratories)사는 산(pH 3.5)에서 대표적인 용해/방출 테스트가 약물 활성의 보다 유익한 정보를 제공하는 점에 동의하였다. NDA 22-224 임상 제약학 및 생물약제학(Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics)의 단락 2.6의 46-48페이지 참조. 따라서, 상업적으로 입수 가능한 트리리픽스™(서방형 캡슐들)는 20% 에탄올산(pH 3.5)(USP 기구 II)에서 2시간 동안 8%의 약물이 방출되었고, 40% 에탄올산(pH 3.5)(USP 기구 II)에서 2시간 동안 58%의 약물이 방출되었다. 도 9를 참조하기 바란다. 인산염 완충액(pH 6.8)에서 후속하는 용해가 상기 서방형 제형으로부터 6시간 후에 100%의 약물이 방출되었음을 보여준다.
트리리픽스™ 미세 정제들은 약 30%의 중량 증가가 되도록 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 용제-분산으로 코팅되었다. 도 10은 이러한 코팅된 제형을 위한 페노피브릭산의 상기 용해 및 방출을 나타낸다. 0%, 20% 및 40% 에탄올산(pH 3.5)(USP 기구 II)에서 2시간 동안 측정할 수 있는 약물이 방출되지 않았다. 인산염 완충액(pH 6.8)에서 후속하는 용해는 상기 서방형 제형으로부터 6시간 후에 100%의 약물이 방출되었음을 보여준다.
실험예 14
넥시움™(Nexium™) 비드들이 20% 및 40% 에탄올산에서 연구되었으며(도 11), 40% 에탄올산에서 완전한 용량 방출이 관찰되었다. 넥시움™ 비드들을 실험예 6에 기재된 바와 같이 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 용제-분산으로 코팅(66% 중량 증가)되었다. 이러한 제형은 40% 염산 에탄올에서 20%의 약물이 방출되었고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 80%의 약물이 방출되었다(도 12). 넥시움™ 비드들은 또한 77%wt 증가를 얻도록 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅되었고, 40% 염산 에탄올에서 1.5%의 약물이 방출되었으며, 인산염 완충액 pH 6.8에서 90%의 약물이 방출되었다(또한 도 12 참조). 넥시움™ 비드들 및 CAP-코팅된 넥시움™ 비드들(77% 중량 증가)은 0.1N HCl에서 측정 가능한 양으로 방출되지 않았으며, 인산염 완충액 pH 6.8에서 90%의 약물이 방출되었다(도 13). CAP으로 코팅된 넥시움™ 비드들(77% 중량 증가)은 30% 염산 에탄올에서 측정 가능한 양의 약물이 방출되지 않았고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 90%의 약물이 방출되었다(도 13).
넥시움™ 비드들은 유드라지트™ S 용제-분산으로 코팅되었으며(30% 중량 증가까지), 40% 염산 에탄올에서 60%의 약물이 방출되었다(도 14). 상기 유드라지트™ S 분산을 제조하기 위하여, 표 11에 나타낸 물질들을 저속 시어 믹서에서 혼합하였다. 물과 IPA이 상기 혼합물이 용해될 때까지 서서히 첨가되었다. 트리에틸 시트레이트 및 탈크가 첨가되었고 12-15분 동안 교반되었다.
| 물질 | 조성(g) |
| 유드라지트™ S | 7.5 |
| 트리에틸 시트레이트 | 0.8 |
| 탈크 | 3.7 |
| 정제수 | 3.0 |
| 합계 | 100.0 |
상기 비드들은 유동층 코터를 사용하여 코팅되었다.
Claims (31)
- 경구 알콜-저항성 고상 제약학적 조성물에 있어서,
(i) 활성제;
(ii) 장용 시스템(enteric system); 및
(iii) 유기성 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(organic based cellulose acetate phthalate)를 포함하는 알콜 보호제를 포함하며,
상기 알콜 보호제는 상기 조성물 내에 10% 내지 500% 범위의 퍼센티지 중량 증가를 제공하는 양으로 존재하고, 고상 제형이 40% 염산 에탄올(ethanolic HCl)에서 2시간 이내에 상기 활성제의 40% 또는 그 이하를 방출하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서, 상기 알콜의 존재에서 상기 활성제의 방출은 40% 염산 에탄올에서 2시간 이내에 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 및 35%인 그룹으로부터 선택되는 양 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 방출되는 상기 활성제의 퍼센티지는 40% 염산 에탄올에서 2시간 이내에 35% 또는 그 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 방출되는 상기 활성제의 퍼센티지는 20% 염산 에탄올에서 2시간 이내에 25% 또는 그 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성제는 아편 유사제들(opioids), 둘록세틴 염산(duloxetine HCl), 에소메프라졸(esomeprazole), 라베프라졸 나트륨(rabeprazole sodium), 메살라민(mesalamine), 부데소니드(budesonide), 라모트리긴(lamotrigine), 덱스란소프라졸(dexlansoprazole), 판크레아틴(pancreatin), 판크렐리파제(pancrelipase), 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 오메프라졸(omeprazole), 란조프라졸(lanzoprazole), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 발프로익산(valproic acid), 페노피브릭산(fenofibric acid), 디다노신(didanosine), 비사코딜(bisacodyl), 나프록센(naproxen), 에리트로마이신(erythromycin), 아데노바이러스 백신 타입 4(adenovirus vaccine type 4), 칼시토닌(calcitonin), 다라플라딥(darapladib), 메살진(mesalzine), 에프로티롬(eprotirome), NE-F(네프리틱 팩터(Nephritic factor)), 글라티라머(glatiramer), 2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산(2-{4-[2-(2,4-diamino-quinazolin-6-yl)-ethyl]-benzoylamino}-4-methylene-pentanedioic acid), 비스포스포네이트 화합물(bisphosphonate compound), 메르캅타민(mercaptamine), 라라조티드(larazotide), 경구 인슐린(oral insulin) 및 이들의 혼합물이나 조합들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 코팅, 막, 매트릭스 또는 이들의 조합의 형태로 추가 고분자 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 고분자 성분은 수용성 및 유기성 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate), 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(poly vinyl acetate phthalate) 및 폴리(메타크릴릭산-코-에틸 아크릴레이트)(poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate)) 음이온성 공중합체들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 팽윤성 물질, 초붕해제(superdisintegrant) 및 이들의 혼합물들 또는 이들의 조합들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 붕해제(disintegrant)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성제와 상기 알콜 보호제 사이에 배치되는 차단 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 시스템 및 상기 알콜 보호제는 부형제 혼합물 내에 결합된 물질들 또는 고분자들의 조합으로 구현되거나, 단일 고분자 시스템으로 구현되며, 막, 코팅 또는 매트릭스 내로의 형성에 배치되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 장용 시스템 및 상기 알콜 보호제는 단일 고분자 시스템의 코팅으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 따른 조성물이 질병의 치료에 사용되며, 상기 치료는,
상기 활성제가 환자의 위속에 존재하는 기간 동안에 알콜의 공변 섭취(concomitant ingestion)에 민감한 상기 환자를 확인하는 단계;
상업적으로 동등한 제형에 대해 상기 질병을 치료하기 위해 적합한 상기 경구 알콜-저항성 활성제 제형을 선택하는 단계; 및
상기 알콜-저항성 활성제 제형으로 상기 질병을 겪는 환자를 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서, 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 알콜 보호제는 탈크(talc) 및 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)를 더 포함하는 코팅인 것을 특징으로 하는 조성물.
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