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KR101830480B1 - 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR101830480B1
KR101830480B1 KR1020150149557A KR20150149557A KR101830480B1 KR 101830480 B1 KR101830480 B1 KR 101830480B1 KR 1020150149557 A KR1020150149557 A KR 1020150149557A KR 20150149557 A KR20150149557 A KR 20150149557A KR 101830480 B1 KR101830480 B1 KR 101830480B1
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Abstract

본 발명은 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료방법, 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물, 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 사료 조성물 및 초과의 분획물을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 메틸 리놀렌산염을 포함하는 조성물은 부작용이 없으면서도 효과적으로 고지혈증을 예방, 치료 또는 개선시킬 수 있으므로, 다양한 형태의 고지혈증 치료제의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertriglyceridemia comprising methyl linolenate}
본 발명은 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료방법, 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물, 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 사료 조성물 및 초과의 분획물을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 급속한 자동화에 따른 편리한 생활환경, 가공식품 및 외식의 증가에 따른 과다 영양 섭취 및 신체활동량의 감소로 인해 비만 인구가 빠르게 증가하고 있으며, 이에 따라 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨병, 동맥경화증, 고지혈증과 같은 대사성 질환이 증가되고 있는 추세이다.
고지혈증(Hyperlipidemia)은 혈액 내에 유리 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 인지질, 중성지방 등의 지방질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 고지혈증은 대개 그 자체가 증상을 나타내는 것은 아니지만, 혈액 내에 지방 성분이 많으면 혈관 벽에 달라붙어 동맥경화(Asteriosclerosis)를 일으키고, 이로 인해 관상동맥 심장질환이나 뇌혈관 질환, 말초혈관폐쇄 등을 발생시킬 수 있다(E. Falk et al., Circulation 92, 657-671, 1995). 또한, 상기와 같은 과도한 지방성분은 간 조직에 쌓이게 되고 이로 인해 지방간(Fatty liver)이 유발될 수 있다. 상기에서 지방간은 간의 무게에서 지방이 차지하는 비율이 5%를 초과한 상태를 말하며, 과다한 지방 성분의 섭취뿐 만 아니라 알코올 섭취에 의해서도 유발될 수 있다.
한편, 혈중 지질 농도를 감소시키는 방법으로는 콜레스테롤이나 포화지방산이 많이 들어있는 식품의 섭취를 억제하고 열량섭취를 줄이는 식이요법, 운동요법 및 약물요법 등이 권장되고 있다. 그러나, 식이요법이나 운동요법은 엄격한 관리 및 실시가 곤란하며, 그 효과에 한계가 있는 경우가 많다. 현재까지 개발된 지질 농도 감소제로는 담즙산 결합수지, HMG-CoA 환원효소 억제제(HMG-CoA Reductase Inhibitors), 네오마이신(Neomycin), 프로부콜(Probucol)과 같은 콜레스테롤 함량을 낮추는 약제 및 피브린산 유도체, 니코틴산 및 어유(fish oil)와 같은 중성지방 함량을 낮추는 약제들이 개발되어 치료제로 이용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 간독성, 위장장애 및 발암성 등의 부작용이 있다.
따라서, 인체에 안전하며 부작용이 없으면서도 혈중의 과도한 지질 농도를 감소시켜 고지혈증, 동맥경화증 및 지방간을 예방 또는 치료할 수 있는 천연물에 대한 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 조직 배양한 산삼의 메탄올 추출물이 고지방식이로 유도된 고지혈증 흰쥐에서 총 콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추고 HDL-콜레스테롤 수치를 높이는 활성이 있음이 보고된바 있다(E. J. Lee et al., Kor. J. Pharmaceon, 34; 179-184, 2003). 또한, 인삼의 석유 에테르 추출물 및 이 추출물 중 함유성분인 파낙시돌(panaxydol)이 콜레스테롤 흡수를 억제하는 활성이 있음이 보고된바 있으며(H.C.Hyun et al., J. Ginseng Res., 25;162-166, 2001), 표고, 영지, 느타리버섯 분말의 콜레스테롤 저하 효과가 보고된 바 있다(B.K. Kim et al., J. Korean. Soc. Food Sci. Nutr., 30; 510-515, 2001).
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 고중성지방혈증과 같은 고지혈증에 의하여 유발될 수 있는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 메틸 리놀레산염이 지방세포의 분화를 억제하여 고지혈증의 발병을 예방 또는 치료하는 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 초과의 분획물을 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 고중성지방혈증과 같은 고지혈증에 의하여 유발될 수 있는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 제제를 개발하던 중, 초과 추출물이 고지혈증의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인하고 이를 특허출원하였다(한국공개특허 제2014-0113198호). 이에, 상기 초과 추출물에 포함된 고지혈증의 예방 또는 치료효과를 나타내는 유효성분을 발굴하기 위하여 다양한 연구를 수행한 결과, 상기 초과 추출물에 포함된 고지혈증의 예방 또는 치료효과를 나타내는 유효성분이 메틸 리놀렌산염임을 확인하였다. 즉, 상기 메틸 리놀렌산염을 초과 추출물로부터 분리정제하고, 이를 지방전구세포의 분화시에 처리한 결과, 농도의존적으로 지방세포로의 분화가 억제됨을 확인하였다. 이러한 초과 추출물에 포함된 고지혈증의 예방 또는 치료효과를 나타내는 유효성분은 지금까지 알려져 있지 않으며, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하나의 양태로서 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "메틸 리놀렌산염(Methyl linolenate)"이란, 3개의 이중결합과 카르복실산을 가지는 불포화지방산인 리놀렌산의 메틸염으로서, C19H32O2의 분자식으로 표시되고, 292.46의 분자량을 갖으며 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 메틸 리놀렌산염은 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
Figure 112015104384213-pat00001
본 발명의 용어 "고지혈증(hyperlipidemia)"이란, 필요 이상으로 많은 지방성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계질환을 일으키는 상태를 의미하며, 상기 고지혈증은 고중성지방혈증(Hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 동맥경화증(artery hardening) 등의 증상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란, 상기 초과 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "치료"란, 상기 초과 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 고지혈증의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 초과 추출물로부터 여러 단계의 분리정제 과정을 통하여 메틸 리놀레산염을 수득하였고(도 1), 상기 수득한 메틸 리놀렌산염을 지방전구세포의 분화과정에 처리한 결과, 농도의존적으로 지방세포로의 분화를 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다(도 2a 및 2b).
상기 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 메틸 리놀렌산염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 메틸 리놀레산염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 또는 공지된 고지혈증 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 고지혈증이 발병되거나 또는 발병될 가능성이 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 고지혈증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축 등의 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적하는 조직 또는 기관에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 메틸 리놀렌산염이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 메틸 리놀렌산염은 종래로부터 한약재로 사용되어 그의 안전성이 입증된 초과로부터 분리된 성분이므로, 상기 초과로부터 분리된 메틸 리놀렌산염은 상식할 수 있으면서도 고지혈증 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 식품의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다. 이때, 상기 식품에 포함되는 상기 메틸 리놀렌산염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 10g, 바람직하게는 2 내지 7g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
한편, 상기 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 이용하여 고지혈증 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제조할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 고지혈증을 예방 또는 개선시킬 수 있는 가공식품을 제조할 수 있는데, 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품 또는 국수가공식품의 형태인 건강기능성 식품으로 제조될 수 있다. 이때, 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "건강기능성 식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 지방간의 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용 사료첨가용 조성물을 제공한다.
상기 메틸 리놀렌산염은 동물에서 고지혈증을 예방 또는 개선시킬 수 있으므로, 가축 등의 고지혈증 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 동물 사육용 사료의 형태로 제조되어 동물에 섭식시킬 수 있다.
본 발명의 사료첨가용 조성물은 사료의 제조에 사용될 수 있는 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 스테비아 추출물 및 천연소재 추출물을 들 수 있다.
아울러, 본 발명의 사료첨가용 조성물은 상기 메틸 리놀렌산염 뿐만 아니라, 가축의 생산성 또는 건강 증진에 필요한 필수 영양소를 완전공급하는 데 필요한 뉴클레오티드류, 효소류, 미량성분 뿐만 아니라 가축의 생육을 보조하는 미생물을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드류로는 5'-아데닐산, 크산틴산, 리보핵산, 디옥시리보핵산 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 효소류로는 아라비나제(arabinase), 아라비노퓨라노시타제(arabinofuranosidase), 갈락타나제(galactanase), 펙티나제(pectinase), 말타제(maltase), 인버타제(invertase), 리파제(lipase) 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며; 미량성분으로는 아미노산, 칼슘, 인산, 유기산 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 미생물로는 류코노스톡 속(Leuconostoc sp.) 균주, 웨이셀라 속(Weisella sp.) 균주, 엔테로코커스 속(Enterococcus sp.) 균주, 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 균주, 노카르디아 속(Nocardia sp.) 균주 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 상기 사료첨가용 조성물을 포함하고, 고지혈증 예방 또는 개선 효과를 나타내는 가축용 사료를 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 메틸 리놀렌산염은 동물에 섭식시킬 경우, 특별한 독성없이 고지혈증을 예방 또는 개선시킬 수 있으므로, 이를 원료사로에 혼합하여 제조된 가축용 사료는 가축의 건강을 증진시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 제공하는 가축용 사료를 섭식시킬 수 있는 가축은 메틸 리놀렌산염에 의하여 고지혈증을 예방 또는 개선시키는 효과를 나타내는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서, 닭, 오리, 거위, 소, 염소, 양, 말, 개, 돼지 등이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "원료사료"란, 상기 사료첨가용 조성물이 첨가되는 사료를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 원료사료는 상기 사료첨가제가 부가되어 가축의 고지혈증을 예방 또는 개선시키는 효과를 나타내는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서 쌀, 발효대두분, 대두, 이탈리안그라스, 수단그라스, 호밀, 볏짚, 옥수수, 소맥피, 쌀겨, 당맥피 등을 단독으로 또는 조합하여 주성분으로 포함하는 배합사료가 될 수 있고, 이들 주성분은 가축용 원료사료에 일반적으로 사용되는 적절한 범위로 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "배합사료"란, 가축의 사육목적에 맞는 영양소를 고르게 공급할 수 있도록 배합하여 만든 사료를 의미하며, 상기 배합사료는 가축이 필요로 하는 에너지, 단백질, 지질, 비타민, 광물질 등 영양소를 포함한다. 배합사료를 만들 때는, 영양적인 면에서 볼 때, 가축의 식욕을 증진시키고 소화기관의 정상적인 작용을 촉진시키기 위하여 적정량의 고형물(固型物)이 반드시 필요하며, 가축의 생산활동을 충분히 발휘시키기 위해 적당한 양의 단백질을 넣어 주어야 하며, 가축의 체온유지와 생산활동을 정상적으로 유지하기 위한 열량이 들어가야 하며, 기타 칼슘 또는 인과 같은 무기물과 비타민도 충분히 함유되어야 한다.
한편, 상기 사료에 포함되는 사료첨가용 조성물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서 사료의 최종 중량을 기준으로 0.01 내지 10%(w/w)가 될 수 있고, 다른 예로서 0.1 내지 5%(w/w)가 될 수 있으며, 또 다른 예로서 1%(w/w)가 될 수 있다.
또한, 상기 사료는 상술한 주성분 이외에 통상적인 가축용 배합사료에 포함될 수 있는 혈장 단백질, 어분, 유장, 복합유제품, 대두유, 아미노산 프리믹스, 산미제 프리믹스, 홍삼박, 소금, 비타민-미네랄 혼합물 등을 단독으로 또는 혼합하여 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서, 초과의 에탄올 추출물을 디클로로메탄, n-헥산 및 메탄올을 사용하여 순차적으로 분획하여 수득한 분획물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 메틸 리놀렌산염은 초과의 에탄올 추출물을 디클로로메탄, n-헥산 및 메탄올을 사용하여 순차적으로 분획하여 수득한 분획물로부터 분리정제된 것이므로, 상기 분획물 역시 고지혈증을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 제공하는 메틸 리놀렌산염을 포함하는 조성물은 부작용이 없으면서도 효과적으로 고지혈증을 예방, 치료 또는 개선시킬 수 있으므로, 다양한 형태의 고지혈증 치료제의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 초과의 추출물로부터 메틸 리농렌산염을 분리정제하는 과정의 흐름을 나타내는 개략도이다.
도 2a는 메틸 리놀렌산염의 처리농도에 따른 지방세포에 포함된 지방수준의 차이를 나타내는 현미경 사진이다.
도 2b는 분화된 지방세포에 있어서, 메틸 리놀렌산염의 처리농도에 따른 지방함량의 변화를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 초과 추출물로부터 메틸 리놀렌산염의 분리정제
초과의 추출물로부터 메틸 리놀렌산염을 분리정제하였다(도 1). 도 1은 초과의 추출물로부터 메틸 리농렌산염을 분리정제하는 과정의 흐름을 나타내는 개략도이다.
먼저, 경동시장에서 구입한 건조 초과 9.5kg에 80%의 에탄올을 가하고 실온에서 2회 반복 추출하였다. 추출액을 여과하여 액상성분을 수득하고, 상기 액상성분을 회전 감압 농축기(EYEKA사, N-100, 일본)에 적용하여 에탄올을 제거하였으며, 잔사로서 초과 조추출물 538.5g을 수득하였다. 상기 초과 조추출물을 증류수에 현탁시키고, 증류수와 동일 부피의 디클로로메탄을 가한 다음, 혼합하고 방치하여 디클로로메탄 분획과 1차 수용성 분획을 각각 수득하였다.
상기 디클로로메탄 분획으로부터 용매를 제거하여 디클로로메탄 분획물 146g을 수득하였다. 또한, 상기 1차 수용성 분획에 동일 부피의 에틸아세테이트를 가한 다음, 혼합하고 방치하여 에틸아세테이트 분획과 2차 수용성 분획을 각각 수득하였다.
상기 수득한 에틸아세테이트 분획으로부터 용매를 제거하여 에틸아세테이트 분획물 40g을 수득하였다. 또한, 상기 2차 수용성 분획에 동일 부피의 부탄올을 가한 다음, 혼합하고 방치하여 부탄올 분획과 3차 수용성 분획을 각각 수득하였다. 상기 수득한 부탄올 분획으로부터 용매를 제거하여 부탄올 분획물 85g을 수득하였다.
한편, 상기 수득한 디클로로메탄 분획물을 n-헥산에 현탁시켜서 현탁액을 수득하고, 상기 현탁액에 동일부피의 50% 메탄올을 가한 다음, 혼합하고 방치하여 50% 메탄올 분획과 1차 n-헥산 분획을 수득하였다. 상기 1차 n-헥산 분획에 동일부피의 70% 메탄올을 가한 다음, 혼합하고 방치하여 70% 메탄올 분획과 2차 n-헥산 분획을 수득하였다. 상기 2차 n-헥산 분획에 동일부피의 90% 메탄올을 가한 다음, 혼합하고 방치하여 90% 메탄올 분획과 3차 n-헥산 분획을 수득하였다. 상기 90% 메탄올 분획으로부터 용매를 제거하여 90% 메탄올 분획물 23g을 수득하였고, 상기 3차 n-헥산 분획으로부터 용매를 제거하여 n-헥산 분획물 65g을 수득하였다.
상기 수득한 90% 메탄올 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하고, 이로부터 순차적 용리법에 의해 6개의 1차 소분획(G47-17-1 내지 G47-17-6)을 수득하였다. 이때, 전개용매로는 n-헥산과 클로로포름을 혼합용매(1:0, 1:1 v/v), 클로로포름과 메탄올 혼합용매 (1:0, 50:1, 30:1, 10:1, 5:1, 2:1, 1:1 v/v)를 사용하였다.
상기 1차 소분획 중에서 선별된 G47-17-2를 역상컬럼(ODS) 크로마토그래피에 적용하고, 이로부터 20개의 2차 소분획(G47-20-1 내지 G47-20-20)을 수득하였다. 이때, 전개용매로는 메탄올과 물 혼합용매를(30% - 100%)를 사용하였다.
상기 2차 소분획 중에서 선별된 G47-20-18를 실리가켈 중압액체크로마토그래피에 적용하고, 이로부터 혼합용매 기울기 용법으로 9개의 3차 소분획(G47-22-1 내지 G47-22-9)을 수득하였다. 이때, 전개용매로는 n-헥산과 클로로포름을 사용하였다.
상기 3차 소분획 중에서 선별된 G47-22-4를 고성능분취액체크로마토그래피에 적용하고, 이로부터 메틸 리놀렌산염을 수득하였다. 이때, 전개용매로는 메탄올과 물을 사용하였다.
실시예 2: 메틸 리놀렌산염의 지방세포 분화억제 활성 검증
마우스유래 지방전구세포인 3T3-L1(ATCC CL-173) 세포를 10 % BCS를 포함하는 DMEM 배지에 접종하고, 37℃ 및 5% CO2 조건에서 배양하였다. 배양된 3T3-L1 세포를 24 웰 플레이트의 각 웰당 5 X 104 세포수로 분주하고, 100% 포화도가 되도록 배양한 다음, 2일 동안 더 유지시켰다. 전구지방세포는 MDI(0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1 uM dexamethasone 및 1 ug/ml insulin)를 포함하는 10% FBS DMEM 배지로 지방세포 분화를 2일 동안 유도하였고, 배양 48 시간 후, 1 ug/ml insulin이 함유된 10% FBS DMEM으로 이틀 동안 배양하였다. 그 후 2일 마다 4일 동안 10% FBS DMEM 배양액으로 교체하였다. 지방세포 분화 유도 동안 메틸 리놀렌산염을 25, 50, 100 uM의 농도로 각 배양액에 처리하였고, 분화가 완성되는 시점인 8일째에 지방세포 분화 정도를 관찰하였다. 이때, 지방세포 분화 정도는 Oil Red O 염색을 통해 1차적으로 현미경을 통해 확인하였고(도 2a), 지방세포 염색 정도는 510 nm 흡광도에서 ELISA Reader (SPECTRAmax 340PC, Molecular Devices, USA)를 이용하여 세포의 분화된 지방량을 측정하였다(도 2b).
도 2a는 메틸 리놀렌산염의 처리농도에 따른 지방세포에 포함된 지방수준의 차이를 나타내는 현미경 사진이고, 도 2b는 분화된 지방세포에 있어서, 메틸 리놀렌산염의 처리농도에 따른 지방함량의 변화를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2a 및 2b에서 보듯이, 지방세포로의 분화시에 메틸 리놀렌산염을 처리하면 농도의존적으로 지방세포에 포함된 지방함량이 감소됨을 확인하였다.
따라서, 메틸 리놀렌산염은 지방의 합성을 감소시키는 효과를 나타내며, 이러한 지방합성 감소효과로 인하여 과다한 지방으로 인하여 유발되는 고지혈증을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증(Hypertriglyceridemia)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항의 약학 조성물을 고중성지방혈증이 발병되거나 또는 발병될 가능성이 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 고중성지방혈을 예방 또는 치료하는 방법.
  5. 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 메틸 리놀렌산염을 포함하는 고중성지방혈증의 예방 또는 개선용 사료첨가용 조성물.

  7. 삭제
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Isolation and Characterization of Hydroxymethylglutaryl Coenzyme A Reductase. Inhibitors from Fermented Soybean Extracts, J. Clin. Biochem. Nutr., 15, 163-174(1993.)*

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