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KR101820286B1 - Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same - Google Patents

Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same Download PDF

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KR101820286B1
KR101820286B1 KR1020170060536A KR20170060536A KR101820286B1 KR 101820286 B1 KR101820286 B1 KR 101820286B1 KR 1020170060536 A KR1020170060536 A KR 1020170060536A KR 20170060536 A KR20170060536 A KR 20170060536A KR 101820286 B1 KR101820286 B1 KR 101820286B1
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micelles
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강창선
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전북대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀 및 이를 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀은 과산화수소를 소거함으로써 혈소판의 활성을 저해하고 혈전 생성을 억제하는 효과를 가지고 있는바, 혈행 개선 및 혈전 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀은 약물을 담지할 수 있으며, 혈전을 표적하는 약물 전달체 및 기존 혈전용해제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 혈전 질환 치료용 보조제로 사용될 수 있다.The present invention relates to a thiolated, hydrogenated peroxidic hydrogen peroxide-sensitive polymeric micelle and a composition for preventing or treating thrombotic diseases comprising the same, wherein the boronized hydrogen peroxide-sensitive polymeric micelle according to the present invention scavenges hydrogen peroxide And inhibits thrombogenesis. Therefore, it can be usefully used for blood circulation improvement and prevention or treatment of thrombotic diseases. Further, the boronized hydrogen peroxide-sensitive polymeric micelle according to the present invention is capable of supporting a drug, and is excellent as an adjuvant for enhancing the effects of a drug delivery vehicle and a conventional thrombolytic drug that target thrombus, .

Description

혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀 및 이를 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same}{Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same}

본 발명은 혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀 및 이를 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for preventing or treating a thrombotic disease comprising a boronated hydrogen peroxide-sensitive polymer micelle targeting a blood clot and the same.

유리 산소 라디칼, 과산화수소(H2O2), 퍼옥시니트레이트(peroxinitrate), 오존과 같은 활성 산소종(Reactive oxygen species, ROS)은 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하는 생물학적 메신져이지만, ROS의 농도 증가는 세포에 산화적 스트레스를 증가시켜 지질, 단백질 및 DNA 등의 세포구조에 손상을 준다.Reactive oxygen species (ROS) such as free oxygen radicals, hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), peroxinitrate, and ozone are biological messengers that play an important role in cell signaling, but increase the concentration of ROS. Increases oxidative stress on cells and damages cellular structures such as lipids, proteins and DNA.

또한, 일산화질소(nitric oxide, NO)는 nitric oxide synthase(NOS)에 의하여 L-알라닌으로부터 합성되는데, 그 생물학적 중요성에도 불구하고 폐 등의 염증성 질환의 원인 물질로 알려져 있다.In addition, nitric oxide (NO) is synthesized from L-alanine by nitric oxide synthase (NOS), and despite its biological importance, it is known as a causative agent of inflammatory diseases such as lungs.

p-하이드록시벤질 알코올(HBA)은 페놀성 화합물로서, 허혈성 뇌손상(ischemic brain injury), 관상 심장병(coronary heart disease)과 같은 산화적 손상에 관련된 질병에 대한 치료제로 알려져 있다. 또한, 자유 라디칼의 포획자로서 항산화 효능이 알려져 있으며, 최근에는 염증성 질환의 치료에 관련이 있는 것으로 알려지고 있다.As a phenolic compound, p-hydroxybenzyl alcohol (HBA) is known as a therapeutic agent for diseases related to oxidative damage such as ischemic brain injury and coronary heart disease. In addition, it is known to have antioxidant efficacy as a trapper of free radicals, and recently, it is known to be related to the treatment of inflammatory diseases.

한편, 혈액순환(circulation of blood)이란 혈액이 심장을 중심으로 혈관을 따라 신체를 순환하는 것으로, 각 기관 및 조직에 산소와 영양을 공급하고 탄산가스와 대사산물을 방출하며, 여러 내분비선에서의 호르몬 운반을 통한 특정기관의 기능 조절, 그밖에 병원균 조절작용과 체온 조절, 삼투압 조절, 수분 조절 등의 기능을 수행하는 과정이다.On the other hand, circulation of blood is the circulation of blood around the heart and along the blood vessels, supplying oxygen and nutrients to each organ and tissue, releasing carbon dioxide and metabolites, and hormones in various endocrine glands. It is a process that performs functions such as controlling functions of specific organs through transport, controlling pathogens, body temperature, osmotic pressure, and moisture control.

혈액순환 장애란 우리 온몸의 구석구석에 뻗어 있는 혈관이 탄력을 잃고 내벽에 콜레스테롤 등이 침착되어 혈관 내강이 좁아져 혈액 순환이 원활이 이루어지지 못하는 것을 말한다. 혈액순환 장애는 손발 차고 저림, 뒷목 당김, 어깨 결림, 기억력 감퇴, 무기력, 집중력 약화, 현기증 및 만성 피로 증상을 유발하여 정상적인 생활을 영위하는데 어려움이 많게 된다. 또한 혈액순환 장애로 인해 고혈압, 동맥경화증, 심근 경색증, 뇌졸중 등이 발생할 수 있으므로 예방 및 관리가 필요하다.Blood circulation disorder means that blood vessels extending in every corner of our body lose elasticity and cholesterol is deposited on the inner wall, which narrows the lumen of blood vessels, making blood circulation difficult. Blood circulation disorders cause numbness in hands and feet, pulling back neck, stiff shoulders, memory loss, lethargy, weakened concentration, dizziness and chronic fatigue, making it difficult to lead a normal life. In addition, due to blood circulation disorders, high blood pressure, arteriosclerosis, myocardial infarction, and stroke may occur, so prevention and management are necessary.

상기 혈액순환 장애의 주요 발병원인 중 하나로 혈전(thrombus)이 알려져 있다. 혈전이란 과다한 혈소판 응집에 의해 매개되는 병리현상으로 인식되고 있다. 혈관에 상처가 생기면 혈관은 수축하게 되며, 상처부로 드러나게 된 콜라겐 섬유(collagen gibrers)에 혈소판이 점착(adhension)되어 활성화(activation)되고, 혈소판에서 분비되는 세로토닌 (serotonin), 아데노신 디포스페이트(adenosine dephosphate, ADP) 및 트롬복산 A2(Thromboxane A2) 등이 혈소판의 응집(aggregation)을 유도한다. 상기 ADP는 더 많은 혈소판들이 달라붙게 하며, 트롬복산 A2(thromboxane A2)는 혈소판들이 응집되도록 작용하여 혈관이 수축하게 된다. 이와 같이 일차적으로 지혈이 진행된 후, 내인성 경로(intrinsic pathway), 외인성 경로(extrinsic pathway) 및 공통 경로(common pathway)로 혈액 응고계가 활성화되어 급속히 혈전이 생성된다. 과도하게 생성된 혈전은 혈관 벽에 붙어 굳어져서 혈류의 흐름을 방해하고 혈액의 점도를 낮추어 혈액순환을 원활하지 못하게 하여 혈액 순환 장애의 원인이 되는 혈전증(thrombosis)이 발생하게 된다. Thrombus is known as one of the major causes of the blood circulation disorder. Thrombus is recognized as a pathological phenomenon mediated by excessive platelet aggregation. When a blood vessel is wounded, the blood vessels contract, and platelets are adhered to the collagen gibrers exposed to the wound and activated. Serotonin and adenosine dephosphate secreted from platelets. , ADP) and Thromboxane A2, etc. induce aggregation of platelets. The ADP causes more platelets to adhere, and thromboxane A2 acts to aggregate platelets, resulting in constriction of blood vessels. After hemostasis is performed primarily in this way, the blood coagulation system is activated through the intrinsic pathway, the extrinsic pathway, and the common pathway, and a thrombus is rapidly generated. Excessively generated blood clots stick to the walls of blood vessels and harden, obstructing blood flow and lowering the viscosity of the blood to prevent smooth blood circulation, resulting in thrombosis, which causes blood circulation disorders.

현재 혈전 질환의 예방과 치료에는 항혈소판제, 항응고제, 형성된 혈전을 치료하기 위한 혈전용해제 등이 사용되고 있으나. 대표적인 항혈소판제제인 아스피린은 효과는 뛰어나지만 위장관 출혈과 소화성 궤양 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, 그 외의 항응고제나 혈전용해제 치료제로 쓰이는 약물들은 대부분 경구투여가 불가능하며, 혈전에 대한 선택성이 적어 장기간 복용 시 용혈현상, 면역반응, 발열, 알러지 등의 다양한 부작용을 나타내고 있다. 이러한 부작용과 미비한 효과에도 불구하고, 시판되고 있는 치료제의 가격이 매우 고가로서 환자들이 쉽게 사용하기 어려운 문제점이 또한 나타나고 있다. 따라서, 혈소판의 활성화 및 응고의 억제, 혈전의 용해 활성 등의 혈전생성 저해에 대한 높은 선택성을 가지는 동시에 부작용을 최소화시키는 치료제의 개발이 요구되고 있다.Currently, antiplatelet agents, anticoagulants, and thrombolytic agents to treat formed blood clots are used for the prevention and treatment of thrombosis diseases. Aspirin, a representative antiplatelet drug, is known to cause side effects such as gastrointestinal bleeding and peptic ulcer, although it is effective. In addition, most other drugs used as anticoagulants or thrombolytic agents are not administered orally, and have low selectivity for blood clots, and thus exhibit various side effects such as hemolysis, immune response, fever, and allergies when taken for a long time. In spite of these side effects and inadequate effects, there is also a problem that it is difficult for patients to easily use the commercially available therapeutic agent because the price of the therapeutic agent on the market is very high. Accordingly, there is a need to develop a therapeutic agent that minimizes side effects while having high selectivity for inhibition of thrombogenesis such as activation of platelets and inhibition of coagulation and lysis activity of blood clots.

본 발명자들은 혈전 질환 치료에 효과적인 물질을 연구하던 중, 본 발명의 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀이 과산화수소를 소거함으로써 혈소판의 활성을 저해하고 혈전 생성을 억제하는 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention confirmed that the present invention has an effect of inhibiting the activity of platelets and inhibiting the formation of blood clots by scavenging hydrogen peroxide, while the present inventors are researching effective substances for the treatment of thrombosis diseases, and completed the present invention. I did.

본 발명의 목적은 혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a boronated hydrogen peroxide-sensitive polymer micelle that targets blood clots.

또한, 본 발명의 목적은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating thrombotic diseases comprising the micelles.

또한, 본 발명의 목적은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 질환 치료용 보조제를 제공하는 것이다.In addition, it is an object of the present invention to provide an adjuvant for treating thrombotic diseases comprising the micelles.

또한, 본 발명의 목적은 상기 마이셀을 포함하는 혈행 개선용 조성물을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a composition for improving blood circulation comprising the micelles.

또한, 본 발명의 목적은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 표적용 조영제를 제공하는 것이다.In addition, it is an object of the present invention to provide a contrast medium for targeting blood clots comprising the micelles.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 형광 염료를 포함하는 보론화된 양친매성 고분자; 및 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CREKA 단백질을 포함하는 지질펩티드(lipopeptide);를 포함하는 고분자 마이셀을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is a boronated amphiphilic polymer comprising a fluorescent dye; And a lipopeptide comprising a CREKA protein consisting of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1. It provides a polymer micelle comprising.

또한, 본 발명은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for preventing or treating thrombotic diseases comprising the micelles.

또한, 본 발명은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 질환 치료용 보조제를 제공한다.In addition, the present invention provides an adjuvant for treating thrombotic diseases comprising the micelles.

또한, 본 발명은 상기 마이셀을 포함하는 혈행 개선용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for improving blood circulation comprising the micelles.

또한, 본 발명은 상기 마이셀을 포함하는 혈전 표적용 조영제를 제공한다.In addition, the present invention provides a blood clot target contrast agent comprising the micelles.

본 발명에 따른 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀은 과산화수소를 소거함으로써 혈소판의 활성을 저해하고 혈전 생성을 억제하는 효과를 가지고 있는바, 혈행 개선 및 혈전 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀은 약물을 담지할 수 있으며, 혈전을 표적하는 약물 전달체 및 기존 혈전용해제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 혈전 질환 치료용 보조제로 사용될 수 있다.The boronated hydrogen peroxide-sensitive polymer micelle according to the present invention has an effect of inhibiting the activity of platelets and inhibiting the formation of blood clots by scavenging hydrogen peroxide, and thus can be usefully used for improving blood circulation and preventing or treating thrombotic diseases. In addition, the boronated hydrogen peroxide-sensitive polymer micelles according to the present invention can carry drugs and are used as adjuvants for the treatment of thrombosis diseases because they are excellent as adjuvants that enhance the effect of drug delivery systems and existing thrombolytic agents that target blood clots. I can.

도 1은 본 발명의 마이셀의 생성을 cmc분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 마이셀의 입자크기 및 형태를 광산란 및 TEM에 의하여 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 마이셀의 안정성을 FBS 배양에 의해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 마이셀의 과산화수소 소거 능력을 과산화수소 농도 측정을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 마이셀의 항산화 및 항염증 활성을 ROS 생성 억제 및 TNF-α 감소를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 마이셀의 혈소판 활성 억제 효과를 과산화수소 농도 측정을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 마이셀의 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 마이셀의 과산화수소에 의한 독성 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 마이셀의 혈전 표적 영상 능력을 확인한 도이다.
도 10은 티로피반을 담지한 본 발명의 마이셀의 항혈전 효과를 TNF-α 발현을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 티로피반을 담지한 본 발명의 마이셀의 항혈전 효과를 혈전 생성을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.1 is a diagram showing the result of confirming the generation of micelles of the present invention through cmc analysis.
2 is a view showing the result of confirming the particle size and shape of the micelles of the present invention by light scattering and TEM.
3 is a diagram showing the results of confirming the stability of the micelles of the present invention by FBS culture.
Figure 4 is a diagram showing the result of confirming the hydrogen peroxide scavenging ability of the micelles of the present invention through the hydrogen peroxide concentration measurement.
5 is a diagram showing the results of confirming the antioxidant and anti-inflammatory activity of micelles of the present invention through inhibition of ROS production and reduction of TNF-α.
6 is a diagram showing a result of confirming the effect of inhibiting platelet activity of micelles of the present invention through measurement of hydrogen peroxide concentration.
7 is a diagram showing the results of confirming the cytotoxicity of micelles of the present invention.
8 is a diagram showing the results of confirming the toxicity inhibitory effect of the micelles of the present invention by hydrogen peroxide.
9 is a diagram confirming the ability of the micelles of the present invention to image thrombus targets.
10 is a diagram showing the results of confirming the antithrombotic effect of the micelles of the present invention carrying tyropiban through TNF-α expression.
11 is a diagram showing the results of confirming the antithrombotic effect of the micelles of the present invention carrying tyrophiban through thrombus generation.

본 발명은 혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀 및 이를 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.The present invention provides a composition for preventing or treating a thrombotic disease comprising a boronated hydrogen peroxide-sensitive polymer micelle targeting a blood clot and the same.

상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.The composition includes a pharmaceutical composition or a food composition.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail as follows.

구체적으로, 본 발명은 형광 염료를 포함하는 보론화된 양친매성 고분자; 및 지질펩티드(lipopeptide);를 포함하는 고분자 마이셀을 제공한다.Specifically, the present invention is a boronated amphiphilic polymer comprising a fluorescent dye; And it provides a polymeric micelles comprising a; and lipopeptide (lipopeptide).

상기 형광 염료를 포함하는 보론화된 양친매성 고분자는 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시되는 공중합체(이하 BAPIR)일 수 있다.The boronated amphiphilic polymer containing the fluorescent dye may preferably be a copolymer represented by the following Formula 1 (hereinafter BAPIR).

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112017046470711-pat00001
Figure 112017046470711-pat00001

상기 화학식 1에서, m은 5 내지 20의 정수이고, n은 8 내지 100의 정수이며, In Formula 1, m is an integer of 5 to 20, n is an integer of 8 to 100,

x 및 y는 각각 5 내지 20의 정수로서 x:y는 1:0.5 내지 10이다.x and y are each an integer of 5 to 20, and x:y is 1:0.5 to 10.

본 발명에서 BAPIR은 하기 화학식 2로 표시되는 보론화된 화합물(이하 BAP:Boronated Antioxidant Polymer)과 형광 염료를 반응시켜 제조할 수 있다. In the present invention, BAPIR can be prepared by reacting a boronated compound represented by the following Formula 2 (hereinafter BAP: Boronated Antioxidant Polymer) with a fluorescent dye.

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112017046470711-pat00002
Figure 112017046470711-pat00002

상기 화학식 2에서, m은 5 내지 20의 정수이고, n은 8 내지 100의 정수이며,In Formula 2, m is an integer of 5 to 20, n is an integer of 8 to 100,

x 및 y는 각각 5 내지 20의 정수로서 x:y는 1:0.5 내지 10이다.x and y are each an integer of 5 to 20, and x:y is 1:0.5 to 10.

상기 BAP는 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조할 수 있다.The BAP can be prepared by a manufacturing method comprising the following steps.

(a) 트리올 화합물 및 보론산(boronic acid) 화합물을 반응시켜 보로네이트 화합물을 제조하는 단계;(a) preparing a boronate compound by reacting a triol compound and a boronic acid compound;

(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 보로네이트 화합물에 아크릴레이트 화합물을 첨가하여 보론화된 디아크릴레이트(boronated diacrylate) 화합물을 제조하는 단계; 및(b) preparing a boronated diacrylate compound by adding an acrylate compound to the boronate compound prepared in step (a); And

(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 보론화된 디아크릴레이트 화합물과 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) acrylate), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine) 및 2-(히드록시페닐)에탄아민(2-(hydroxyphenyl)ethanamine)을 반응시키는 단계.(c) The boronated diacrylate compound prepared in step (b) and polyethylene glycol acrylate (Poly(ethylene glycol) acrylate), 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine (2-(3) ,4-dimethoxyphenyl)ethanamine) and 2-(hydroxyphenyl)ethanamine (2-(hydroxyphenyl)ethanamine) to react.

상기 (a) 단계는 보로네이트 화합물을 제조하는 단계로, 유기용매 하에 트리올 화합물과 보론산 화합물을 반응시킨다.The step (a) is a step of preparing a boronate compound, and a triol compound and a boronic acid compound are reacted in an organic solvent.

상기 트리올 화합물은 부탄트리올 또는 펜탄트리올이 바람직하나 이에 한정하지 않으며, 보론산 화합물은 (4-히드록시메틸페닐)보론산((4-Hydroxymethylphenyl)boronic acid), (4-(히드록시메틸)-2-메틸페닐)보론산((4-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl)boronic acid) 및 (2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)보론산((2-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid)이 바람직하다. The triol compound is preferably butantriol or pentanetriol, but is not limited thereto, and the boronic acid compound is (4-hydroxymethylphenyl)boronic acid ((4-Hydroxymethylphenyl)boronic acid), (4-(hydroxymethyl )-2-methylphenyl)boronic acid ((4-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl)boronic acid) and (2-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid ((2-fluoro-4-( hydroxymethyl)phenyl)boronic acid) is preferred.

상기 (c) 단계는 마이클 첨가 고분자화반응(Michael addition polymerization)이다.Step (c) is Michael addition polymerization.

상기 형광 염료는 바람직하게는 신인도시아닌 그린(New Indocyanine Green, IR-820 염료)일 수 있다. 상기 신인도시아닌 그린은 하기 화학식 3으로 나타내며, C46H50ClN2NaO6S2의 식을 갖는 2-[2-[2-클로로-3-[[1,3-디히드로-1,1-디메틸-3-(4-설포부틸)-2H-벤조[e]인돌-2-릴리덴]-에틸리덴]-1-시클로헥센-1-일]-에테닐]-1,1-디메틸-3-(4-설포부틸)-1H-벤조[e]인돌륨 히드록시드)(2-[2-[2-Chloro-3-[[1,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-2H-benzo[e]indol-2-ylidene]-ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]-ethenyl]-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-1H-benzo[e]indolium hydroxide)이다.The fluorescent dye may be preferably New Indocyanine Green (IR-820 dye). The new indocyanine green is represented by the following formula (3), and has the formula of C 46 H 5 0ClN 2 NaO 6 S 2 2-[2-[2-chloro-3-[[1,3-dihydro-1,1] -Dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-2H-benzo[e]indol-2-lylidene]-ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]-ethenyl]-1,1-dimethyl- 3-(4-sulfobutyl)-1H-benzo[e]indolium hydroxide)(2-[2-[2-Chloro-3-[[1,3-dihydro-1,1-dimethyl-3- (4-sulfobutyl)-2H-benzo[e]indol-2-ylidene]-ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]-ethenyl]-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-1H- benzo[e]indolium hydroxide).

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112017046470711-pat00003
Figure 112017046470711-pat00003

상기 각 단계에서 사용된 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 헥산, 디옥산, 벤젠, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The organic solvent used in each step may include, but is not limited to, tetrahydrofuran, dichloromethane, hexane, dioxane, benzene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and the like.

본 발명의 BAPIR은 양친매성 고분자로서, 자가 조립(self-assembly)하여 마이셀을 형성할 수 있으며, 과산화수소(H2O2) 하에서 분해(산화)되면서 HBA(hydroxybenzyl alcohol)를 생성함으로써 H2O2를 소거할 수 있어 강력한 항산화 및 항염증 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 이를 포함하는 본 발명의 마이셀은 과산화수소 하에서 HBA를 생성함으로써 과산화수소를 소거하며 강력한 항산화 및 항염증 효과를 나타낼 수 있다.The BAPIR of the present invention is an amphiphilic polymer, and can form micelles by self-assembly, and by decomposing (oxidation) under hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) to generate HBA (hydroxybenzyl alcohol), H 2 O 2 It can eliminate the strong antioxidant and anti-inflammatory effects. Therefore, the micelles of the present invention including the same scavenging hydrogen peroxide by generating HBA under hydrogen peroxide, and can exhibit strong antioxidant and anti-inflammatory effects.

본 발명에서 지질펩티드는 인지질, PEG(polyethylene glycol) 및 혈전 표적용 펩티드로 구성된다.In the present invention, the lipopeptide is composed of a phospholipid, polyethylene glycol (PEG), and a peptide for targeting blood clots.

상기 인지질은 DSPE(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DOPE(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine), DOPC(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine), DOPA(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate(Monosodium Salt)), DOPG(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)](Sodium Salt)), DOTAP(1,2-Dioleoyl-3-Trimethylammonium-Propane (Chloride Salt))일 수 있으나 이에 한정하지 않으며, 바람직하게는 DSPE이다.The phospholipid DSPE (1,2-distearoyl-sn- glycero-3-phosphoethanolamine), DOPE (1,2-Dioleoyl- sn -Glycero-3-Phosphoethanolamine), DOPC (1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3 -Phosphocholine), DOPA(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate(Monosodium Salt)), DOPG(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)] (Sodium Salt)), DOTAP (1,2-Dioleoyl-3-Trimethylammonium-Propane (Chloride Salt)), but is not limited thereto, and is preferably DSPE.

상기 혈전 표적용 펩티드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CREKA 또는 GPRPP 펩티드를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 CREKA이다.The thrombus targeting peptide may include a CREKA or GPRPP peptide consisting of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, and is preferably CREKA.

상기 CREKA 및 GPRPP는 피브린과 특이적으로 결합하는 피브린 표적 단백질이며, 5개의 아미노산을 함유한 펜타펩티드(pentapeptide)로서, 각각 하기 서열번호 1 및 2로 표시될 수 있다.The CREKA and GPRPP are fibrin target proteins that specifically bind to fibrin, and are pentapeptides containing five amino acids, and may be represented by SEQ ID NOs: 1 and 2, respectively.

[서열번호 1][SEQ ID NO: 1]

cysteine-arginine-glutamic acid-lysine-alaninecysteine-arginine-glutamic acid-lysine-alanine

[서열번호 2][SEQ ID NO: 2]

glycine-proline-arginine-proline-prolineglycine-proline-arginine-proline-proline

상기 BAPIR과 지질펩티드는 8~10:1의 질량비로 혼합할 수 있으며, 바람직하게는 9:1의 질량비로 혼합한다. The BAPIR and the lipopeptide may be mixed in a mass ratio of 8 to 10:1, preferably in a mass ratio of 9:1.

형성된 마이셀의 평균 직경은 100 내지 180 nm이며, 바람직하게는 150~155 nm이다.The average diameter of the formed micelles is 100 to 180 nm, preferably 150 to 155 nm.

혈전 표적용 펩티드를 포함하는 본 발명의 마이셀은 피브린을 표적할 수 있다. 피브린은 혈액 응고 과정에 작용하는 단백질로 혈액이 응고할 때, 단백질 분해효소인 트롬빈이 혈장 중에 녹아 있는 피브리노겐에 작용했을 때에 생기는 불수용성의 단백질이다.The micelles of the present invention comprising a peptide for targeting blood clots can target fibrin. Fibrin is a protein that acts in the blood coagulation process. It is a water-insoluble protein that occurs when blood coagulates and when thrombin, a proteolytic enzyme, acts on fibrinogen dissolved in plasma.

따라서 본 발명의 마이셀은 혈관, 특히 H2O2가 과다 분비되는 손상된 혈관에서 피브린을 표적하여 H2O2를 소거하고 혈전 생성을 억제하므로, 본 발명은 이를 포함하는 혈전 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.Therefore, the micelles of the present invention target fibrin in blood vessels, particularly damaged blood vessels where H 2 O 2 is excessively secreted, to scavenge H 2 O 2 and inhibit thrombus formation, so the present invention is a composition for preventing or treating thrombotic diseases comprising the same Provides.

본 발명에서 용어, "혈전"은 생체의 혈관 내에서 혈액이 굳어진 상태를 의미하는바, 혈전은 혈관내피의 손상, 혈류의 침체, 혈액성분의 변화 등에 의해서 발생하고, 이러한 혈전에 의하여 일어나는 병태를 혈전증(thrombosis)이라고 한다. 또한, 상처가 복구될 때 생체내의 복잡한 생성기작에 의하여 활성화된 트롬빈(thrombin)이 혈액 중에 존재하는 피브리노겐(fibrinogen)을 피브린(fibrin)으로 변화시켜 불용성의 중합체를 형성하면서 생성되는데, 피브린 단량체는 수소결합에 의하여 결집되어 부드러운 혈병(soft clot)을 형성하고 이 혈병은 여러 요인에 의하여 딱딱한 혈병(hard clot)으로 전환되어 혈전을 생성하게 된다.In the present invention, the term "thrombosis" refers to a state in which blood is solidified in a blood vessel of a living body. A thrombus is caused by damage to the vascular endothelium, stagnation of blood flow, changes in blood components, etc. It is called thrombosis. In addition, when the wound is repaired, thrombin, activated by a complex production mechanism in the body, changes fibrinogen present in the blood to fibrin to form an insoluble polymer, and the fibrin monomer is hydrogen. It aggregates by bonding to form a soft clot, which is converted into a hard clot due to various factors to generate a blood clot.

본 발명에서 용어, "혈전 질환"은 혈관 안쪽에 덩어리가 생기거나 혈전이 생겨서 혈액의 흐름이 막힌 것을 의미한다. 상기 혈전 질환은 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 심부정맥혈전증, 간문맥혈전증, 동맥혈전증, 정맥혈전증, 만성정맥허혈, 허혈성 뇌경색, 동맥경화, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌색전증, 신장색전증, 혈전색전증, 폐동맥 색전증, 지주막하 출혈 후의 병적 증상, 경피적 관상동맥성형술(PTCA) 또는 스텐트(stent) 삽입 시의 혈전 생성, 스텐트 설치 후의 재협착, 카테터 혈전성 폐색 또는 재폐색, 급성 관상동맥증후군, TIA(일과성 뇌허혈 발작 또는 급성 뇌혈관 증후군) 및 심부전증 등을 포함하며, 바람직하게는 동맥혈전증, 정맥혈전증, 간문맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 만성정맥허혈, 하지정맥류, 심부정맥혈전증, 협심증, 뇌경색 및 뇌출혈이나, 이에 한정되지 않는다. In the present invention, the term "thrombosis disease" refers to a blockage of blood flow due to the formation of a lump or a blood clot in a blood vessel. The thrombotic diseases include myocardial infarction, angina, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary artery thrombosis, cerebral arterial thrombosis, peripheral vascular thrombosis, deep vein thrombosis, portal vein thrombosis, arterial thrombosis, venous thrombosis, chronic venous ischemia, ischemic cerebral infarction, arteriosclerosis, Hypertension, pulmonary hypertension, cerebral infarction, stroke, chronic arterial obstruction, pulmonary infarction, cerebral embolism, renal embolism, thromboembolism, pulmonary embolism, pathological symptoms after subarachnoid hemorrhage, percutaneous coronary angioplasty (PTCA) or thrombus during stent insertion Production, restenosis after stent placement, catheter thrombosis or reocclusion, acute coronary syndrome, TIA (transient cerebral ischemic attack or acute cerebrovascular syndrome), heart failure, and the like, preferably arterial thrombosis, venous thrombosis, portal vein thrombosis. , Pulmonary artery embolism, chronic venous ischemia, varicose veins, deep vein thrombosis, angina, cerebral infarction and cerebral hemorrhage, but are not limited thereto.

본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 마이셀이 혈소판의 활성을 저해하고 혈전 생성을 억제하는 효과가 있음을 실험을 통해 확인하였으며, 따라서 이는 혈전 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.In one embodiment of the present invention, it was confirmed through an experiment that the micelles of the present invention have an effect of inhibiting the activity of platelets and inhibiting the formation of blood clots, and thus, this can be usefully used in the prevention or treatment of thrombotic diseases.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 마이셀과 함께 혈전 질환 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may further contain one or more known active ingredients having an effect of treating thrombotic diseases together with the micelles of the present invention.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에도 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분, 즉, 약학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.In addition to the active ingredient, the pharmaceutical composition according to the present invention may additionally contain additional ingredients, that is, a pharmaceutically acceptable or nutritionally acceptable carrier, excipient, diluent or auxiliary ingredient according to the formulation, method of use, and purpose of use. .

보다 상세하게는 상기 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.In more detail, the composition may include nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, fillers, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, It may further contain a preservative, glycerin, alcohol, a carbonating agent used in carbonated beverages, and the like.

상기 담체, 부형제 및 희석제로는 통상의 것을 모두 사용 가능하고, 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 칼슘카보네이트, 덱스트린, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 성분들은 유효성분 즉, 본 발명의 마이셀에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.All conventional carriers, excipients and diluents can be used. For example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate , Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, calcium carbonate, dextrin, propylene glycol, liquid It may be one or more selected from the group consisting of paraffin and physiological saline, but is not limited thereto. The above ingredients may be added independently or in combination with the active ingredient, that is, the micelles of the present invention.

본 발명의 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균된 수용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, and sterile aqueous solutions. Further, it may be used in the form of an ointment, lotion, spray, patch, cream, powder, suspension, gel or gel for external skin.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국부 투여할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject by various routes. For example, the composition of the present invention may be administered intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, intraarterial, oral, intracardiac, intramedullary, intrathecal, transdermal, intestinal, subcutaneous, sublingual or topical, but is not limited thereto.

본 발명의 약학적 조성물의 치료상 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환, 또는 이들의 중증도에 따라 달라진다. 본 발명의 조성물의 일일 투여량은 본 발명의 마이셀의 양을 기준으로 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 100㎎/㎏이며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The therapeutically effective dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the species, weight, age and individual condition of the subject, the disorder or disease being treated, or the severity thereof. The daily dosage of the composition of the present invention is 0.0001 to 1000 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg, and may be administered 1 to 6 times a day, based on the amount of micelles of the present invention. Does not limit the scope of the present invention in any sense.

또한, 본 발명은 본 발명의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a food composition for preventing or improving thrombotic diseases comprising the micelles of the present invention as an active ingredient.

본 발명의 식품 조성물은 식품학적으로 허용된 담체와 혼합하여 식품 조성물로서 제공될 수 있다. 상기 본 발명의 마이셀은 전체 식품 조성물에 대해 0.01 내지 99.99% 중량비로 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.The food composition of the present invention can be provided as a food composition by mixing with a food pharmaceutically acceptable carrier. The micelles of the present invention are preferably included in a weight ratio of 0.01 to 99.99% based on the total food composition, but are not limited thereto.

본 발명의 유효성분을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 합성 또는 추출물 또는 분획물로부터 분리된 것을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 유효성분의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적절하게 조절하여 결정될 수 있다. When the active ingredient of the present invention is used as a food or beverage additive, the synthesized or separated extract or fraction may be added as it is or may be used together with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method. The mixing amount of the active ingredient can be determined by appropriately adjusting it according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).

건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 식품 조성물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에, 장기간 복용이 가능하다. In the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or for the purpose of health control, the food composition of the present invention can be taken for a long time because there is no problem in terms of safety.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 상기 식품 조성물 이외에 첨가되는 액체 성분은 한정되지 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드(예를 들면, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들면, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예를 들면, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마린, 스테비아 추출물) 및 합성 향미제(예를 들면, 사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.There is no particular limitation on the type of the food. Examples of foods to which the above substances can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, and drinks. , Alcoholic beverages and vitamin complexes. When formulated as a beverage, the liquid component added in addition to the food composition is not limited, but may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as an additional component, such as a conventional beverage. Examples of the above-described natural carbohydrates are monosaccharides (e.g., glucose, fructose, etc.), disaccharides (e.g., maltose, sucrose, etc.), and polysaccharides (e.g., dextrin, cyclodextrin, etc.) Phosphorus sugar), and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol. The proportion of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 ml of the composition of the present invention. As flavoring agents other than those described above, natural flavoring agents (taumarin, stevia extract) and synthetic flavoring agents (eg, saccharin, aspartame, etc.) can be used.

본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 식품 조성물은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.The food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavors and natural flavoring agents, coloring agents and enhancers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and salts thereof, organic acids, protective colloids. It may contain a heavy agent, a pH adjuster, a stabilizer, a preservative, a glycerin, an alcohol, a carbonation agent used in carbonated drinks, and the like. In addition, the food composition of the present invention may contain pulp for the production of fruit and vegetable beverages. These components may be used alone or in combination, and the proportion of these additives is generally selected in the range of 0.001 to 50 parts by weight per total weight of the composition.

또한, 본 발명은 본 발명의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈행 개선용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for improving blood circulation comprising the micelles of the present invention as an active ingredient.

상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다. The composition includes a pharmaceutical composition and a food composition.

본 발명에서 용어, "혈행"은 혈액이 혈관을 통해서 신체의 각 부분으로 이동하는 것을 의미한다.In the present invention, the term "blood circulation" means that blood moves to each part of the body through blood vessels.

또한, 본 발명의 마이셀은 혈전 생성 억제 효과가 뛰어날뿐만 아니라, 기존 혈전용해제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 이를 포함하는 혈전 질환 치료용 보조제를 제공한다.In addition, the micelles of the present invention not only have an excellent effect of inhibiting thrombus formation, but also have an excellent effect as an adjuvant that enhances the effect of an existing thrombolytic agent, thereby providing an adjuvant for treating thrombosis diseases including the same.

본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 마이셀에 혈전용해제를 담지하여 상승적인 항혈전 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.In one embodiment of the present invention, it was confirmed that a synergistic antithrombotic effect can be exhibited by supporting a thrombolytic agent in the micelles of the present invention.

또한, 본 발명은 약물을 담지하여 혈전에 대하여 이를 전달할 수 있으므로 본 발명의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 표적용 약물 전달체를 제공한다.In addition, the present invention provides a drug delivery system for targeting blood clots comprising the micelles of the present invention as an active ingredient, since the drug can be carried and delivered to the blood clot.

또한, 본 발명의 마이셀은 형광 염료인 신인도시아닌 그린을 포함하고 있고 혈전 표적 리간드를 가지고 있으므로,상기 마이셀을 포함하는 혈전 표적용 조영제를 제공한다. In addition, since the micelles of the present invention contain a fluorescent dye, new indocyanine green, and have a thrombus targeting ligand, a contrast agent for a thrombus target including the micelles is provided.

본 발명은 혈전이 꽉 막힌 혈관에서 조영제가 막혀서 혈전의 크기나 위치를 정확하게 알 수 없었던 종래 조영제의 문제점을 해결하고, 환자의 생체상 혈전의 크기를 알아내어, 그 혈전의 위치, 크기에 따라 환자별 맞춤형 모니터링 방법을 제시할 수 있다.The present invention solves the problem of the conventional contrast agent in which the size or location of the blood clot could not be accurately determined due to the clogging of the contrast agent in the blood clot, and by finding the size of the blood clot in the patient's body, the patient according to the location and size of the blood clot A customized monitoring method can be presented.

상기와 같이 모니터링된 혈전은 위치 및 크기에 따라 혈전 용해제의 종류 및 양을 조절하여 투여하므로서 효율적으로 환자를 치료할 수 있게 되므로, 본 발명은 조성물은 진단과 치료를 동시에 할 수 있다. Since the monitored thrombus can be efficiently treated by administering and administering the type and amount of the thrombus dissolving agent according to the location and size, the composition of the present invention can perform diagnosis and treatment at the same time.

이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by Examples, Experimental Examples and Formulation Examples.

단, 하기 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제제예에 한정되는 것은 아니다.However, the following Examples, Experimental Examples, and Formulation Examples are merely illustrative of the present invention, and the contents of the present invention are not limited to the following Examples, Experimental Examples, and Formulation Examples.

실시예Example 1 : 본 발명의 1: of the present invention 마이셀Micelle 제조 Produce

1-1. 1-1. 보로네이트Boronate 화합물의 제조 Preparation of the compound

Figure 112017046470711-pat00004
Figure 112017046470711-pat00004

(4-히드록시메틸페닐)보론산((4-Hydroxymethylphenyl)boronic acid)(2.0g) 및 2-히드록시메틸-2-메틸-1,3-프로판디올(2-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-propanediol)(1.0g)을 상온에서 40mL의 건조 테트라퓨란(tetrahydrofuran)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 72시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4)로 정제하여 점성의 무색 액체인 표제 화합물 (1)을 수득하였다.(4-hydroxymethylphenyl) boronic acid ((4-Hydroxymethylphenyl) boronic acid) (2.0 g) and 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-propanediol (2-hydroxymethyl-2-methyl-1, 3-propanediol) (1.0 g) was dissolved in 40 mL of dry tetrahydrofuran at room temperature. The reaction mixture was reacted for 72 hours while stirring. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove the solvent, and purified by chromatography (hexane/ethyl acetate = 6/4) to give the title compound (1) as a viscous colorless liquid.

1-2. 1-2. 보론화된Boronized 디아크릴레이트Diacrylate 화합물의 제조 Preparation of the compound

Figure 112017046470711-pat00005
Figure 112017046470711-pat00005

상기 실시예 1-2에서 제조한 보로네이트 화합물에 염화아크릴레이트(0.92 g)을 70ml의 건조 벤젠(benzene)에 용해시킨 후, 염화아크릴레이트(1.18 g)를 첨가하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4)로 정제하여 표제 화합물 (2)를 수득하였다.After dissolving chlorinated acrylate (0.92 g) in 70 ml of dry benzene (benzene) to the boronate compound prepared in Example 1-2, chlorinated acrylate (1.18 g) was added and reacted. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove the solvent, and purified by chromatography (hexane/ethyl acetate = 6/4) to give the title compound (2).

1-3. 1-3. BAPBAP (( BoronatedBoronated Antioxidant Polymer) 화합물의 제조 Antioxidant Polymer) compound

Figure 112017046470711-pat00006
Figure 112017046470711-pat00006

상기 실시예 1-3에서 제조한 보론화된 디아크릴레이트 화합물을 50mL의 건조 디클로로메탄에 용해시키고 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) acrylate), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine) 및 2-(히드록시페닐)에탄아민(2-(hydroxyphenyl)ethanamine)을 첨가하여 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물 (3)를 수득하였다.The boronated diacrylate compound prepared in Example 1-3 was dissolved in 50 mL of dry dichloromethane, and polyethylene glycol acrylate (Poly(ethylene glycol) acrylate), 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethane Amine (2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine) and 2-(hydroxyphenyl)ethanamine (2-(hydroxyphenyl)ethanamine) were added and reacted for 4 hours to obtain the title compound (3).

1-4. 1-4. BAPIRBAPIR 화합물의 제조 Preparation of the compound

Figure 112017046470711-pat00007
Figure 112017046470711-pat00007

상기 실시예 1-3에서 제조한 BAP 화합물을 IR-820과 12시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/5)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (4)를 수득하였다.After reacting the BAP compound prepared in Example 1-3 with IR-820 for 12 hours, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to remove the solvent, and purified by chromatography (hexane/ethyl acetate = 5/5). The title compound (4) was obtained as a white solid.

1-5. 1-5. DSPEDSPE -PEG--PEG- CREKACREKA 지질펩티드의Lipopeptide 제조 Produce

SPE-PEG(2000)-말레이미드(maleimide)와 CREKA를 물에서 반응시킨 후, 멤브레인 투석을 이용하여 DSPE-PEG-CREKA 지질펩티드를 수득하였다.After reacting SPE-PEG(2000)-maleimide and CREKA in water, DSPE-PEG-CREKA lipopeptide was obtained by membrane dialysis.

1-6. 본 발명의 1-6. Of the present invention 마이셀Micelle 제조 Produce

Figure 112017046470711-pat00008
Figure 112017046470711-pat00008

상기 실시예 1-4에서 제조한 BAPIR 화합물(10mg)을 500 μl의 THF에 용해하고 상기 실시예 1-6에서 제조한 DSPE-PEG-CREKA(1 mg)를 에탄올에 용해한 후, 두 용액을 혼합하였다. 그 후 10 ml의 PBS를 첨가한 후 교반하여, 자가 조립에 의해 본 발명의 BAPIR 마이셀을 수득하였다.After dissolving the BAPIR compound (10 mg) prepared in Example 1-4 in 500 μl of THF and DSPE-PEG-CREKA (1 mg) prepared in Example 1-6 in ethanol, the two solutions were mixed. I did. Thereafter, 10 ml of PBS was added and stirred to obtain BAPIR micelles of the present invention by self-assembly.

실시예Example 2. 본 발명의 2. Of the present invention 마이셀의Micellar cmc분석cmc analysis

상기 remind 실시예Example 1-6에서 제조된 Prepared in 1-6 마이셀의Micellar 생성을 Create cmc분석을cmc analysis 통해 확인하였으며, 이를 도 1에 나타내었다. It was confirmed through, and it is shown in FIG. 1.

도 1에 나타낸 바와 같이, As shown in Figure 1, 8ug8ug /mL 이상의 농도에서 at concentrations above /mL BAPIR이BAPIR 마이셀을Micelles 형성하는 것을 확인하였다. It was confirmed to form.

실험예Experimental example 1. 제조된 1. Manufactured 마이셀의Micellar 특성 확인 Characteristics check

1-1. 1-1. 마이셀의Micellar 입자 크기 분석 Particle size analysis

상기 실시예 1-4에서 제조된 BAPIR 마이셀을 광산란에 의하여 입자크기를 확인하고 도 2A에 나타내었으며, TEM을 이용하여 그 이미지를 확인하고 도 2B에 나타내었다.The particle size of the BAPIR micelles prepared in Example 1-4 was confirmed by light scattering and shown in FIG. 2A, and the image was confirmed using TEM and shown in FIG. 2B.

도 2A 및 2B에 나타낸 바와 같이, BAPIR 마이셀은 평균 ~120nm의 유체 역학적 직경을 가지고 있음을 확인하였다.As shown in Figs. 2A and 2B, it was confirmed that the BAPIR micelles had an average hydrodynamic diameter of ~120 nm.

또한, 실시예 1-5에서 제조된 마이셀을 광산란에 의하여 입자크기를 확인하고 도 2C에 나타내었다.In addition, the particle size of the micelles prepared in Example 1-5 was confirmed by light scattering and shown in FIG. 2C.

도 2C에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 마이셀은 임상 진단적 응용에 적합한 평균 150~155nm의 유체 역학적 직경을 가지고 있음을 확인하였다.As shown in Fig. 2C, it was confirmed that the micelles of the present invention have a hydrodynamic diameter of 150 to 155 nm on average suitable for clinical diagnostic applications.

1-2. 1-2. 마이셀의Micellar 안정성 분석 Stability analysis

상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀에 FBS 세포배양에 사용되는 FBS(Fetal Bovine Serum)을 첨가하고 48시간 후 그 입자 크기를 확인하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 대조군은 FBS를 첨가하지 않고 동일 조건에서 입자 크기를 확인하였다.FBS (Fetal Bovine Serum) used for FBS cell culture was added to the micelles prepared in Example 1-6, and the particle size was confirmed 48 hours later, and the results are shown in FIG. 3. The control group confirmed the particle size under the same conditions without adding FBS.

도 3에 나타낸 바와 같이, FBS의 존재와 관계없이 마이셀은 48시간 동안 입자 크기의 변화를 거의 나타내지 않았다. 이는 마이셀이 매우 안정함을 나타낸다.As shown in Figure 3, regardless of the presence of FBS, micelles showed little change in particle size for 48 hours. This indicates that the micelles are very stable.

실험예Experimental example 2. 본 발명의 2. Of the present invention 마이셀의Micellar 과산화수소 소거 능력 확인 Confirmation of hydrogen peroxide scavenging ability

과산화수소는 퍼옥살레이트(peroxalate, POX) 화합물을 산화시켜 높은 에너지 중간체인 디옥세탄디옥(dioxetanedione)을 계속 생성하면서 소모되므로, 과산화수소(25μM) 수용액에서 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀을 배양하며 과산화수소 농도를 측정함으로써 제거 능력을 평가하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.Since hydrogen peroxide is consumed while continuing to produce dioxetanedione, a high energy intermediate by oxidizing a peroxalate (POX) compound, the micelles prepared in Example 1-6 were cultured in an aqueous hydrogen peroxide (25 μM) solution. The removal ability was evaluated by measuring the hydrogen peroxide concentration, and the results are shown in FIG. 4.

도 4에 나타낸 바와 같이, 마이셀을 처리한 그룹에서 과산화수소 농도가 현저히 감소함을 확인하였다. 이는 본 발명의 마이셀의 과산화수소 소거 능력을 나타낸다. As shown in FIG. 4, it was confirmed that the concentration of hydrogen peroxide significantly decreased in the micelle-treated group. This indicates the hydrogen peroxide scavenging ability of the micelles of the present invention.

실험예Experimental example 3. 본 발명의 3. Of the present invention 마이셀의Micellar 항산화 및 항염증 활성 확인 Confirmation of antioxidant and anti-inflammatory activity

3-1. 3-1. 마이셀의Micellar 활성 activation 산소종Oxygen species 생성 억제 효과 Production inhibitory effect

LPS에 의해 활성화된 RAW264.7 세포에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 HBA를 첨가 및 배양하고, 15분동안 DCFH-DA를 처리하였다. LPS로 자극되어 활성화된 세포는 ROS를 과도하게 생성하게 되고, DCFH-DA가 ROS에 의해 산화되어 강한 DCF 형광을 나타내게 된다. 대조군으로 미처리군과 LPS만을 처리한 군을 비교하였으며, 그 결과를 도 5A에 나타내었다.The micelles or HBA prepared in Examples 1-6 were added and cultured to RAW264.7 cells activated by LPS, and DCFH-DA was treated for 15 minutes. Cells stimulated and activated by LPS generate ROS excessively, and DCFH-DA is oxidized by ROS, resulting in strong DCF fluorescence. As a control group, the untreated group and the group treated with only LPS were compared, and the results are shown in FIG. 5A.

도 5A에 나타낸 바와 같이, HBA보다 BAPIR 마이셀이 더 우수한 ROS 생성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 이는 본 발명의 마이셀의 강력한 항산화 효과를 나타낸다As shown in Fig. 5A, it was confirmed that BAPIR micelles exhibited better ROS production inhibitory effect than HBA. This shows the strong antioxidant effect of the micelles of the present invention.

3-2. 3-2. 마이셀의Micellar 항염증 효과 Anti-inflammatory effect

LPS에 의해 활성화된 RAW264.7 세포에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 HBA를 첨가 및 배양하고, 전 염증성 사이토카인인 TNF-α의 생성을 확인하였다. 대조군으로 미처리군과 LPS만을 처리한 군을 비교하였으며, 그 결과를 도 5B에 나타내었다.The micelles or HBA prepared in Examples 1-6 were added and cultured to RAW264.7 cells activated by LPS, and the production of TNF-α, a pro-inflammatory cytokine, was confirmed. As a control group, the untreated group and the group treated with only LPS were compared, and the results are shown in FIG. 5B.

도 5B에 나타낸 바와 같이, HBA보다 BAPIR 마이셀이 더 우수한 TNF-α 감소 효과를 나타냄을 확인하였다. 이는 본 발명의 마이셀의 강력한 항염증 효과를 나타낸다.As shown in Figure 5B, it was confirmed that the BAPIR micelles showed a better TNF-α reduction effect than HBA. This shows the strong anti-inflammatory effect of the micelles of the present invention.

실험예Experimental example 4. 본 발명의 4. In the present invention 마이셀의Micellar 혈소판 활성 억제 효과 확인 Checking the effect of inhibiting platelet activity

혈소판을 트롬빈과 CaCl2로 활성화시키고 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 HBA를 첨가한 후 생성되는 과산화수소의 농도를 측정하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.Platelets were activated with thrombin and CaCl 2 , and the concentration of hydrogen peroxide produced after adding micelles or HBA prepared in Example 1-6 was measured, and the results are shown in FIG. 6.

도 6에 나타낸 바와 같이, 트롬빈과 CaCl2로 활성화된 혈소판은 과산화수소를 생성하며, BAPIR 마이셀에 의해 과산화수소의 생성이 억제됨을 확인하였다. 이는 본 발명의 마이셀이 혈소판 활성화를 억제함을 나타낸다. As shown in FIG. 6 , it was confirmed that the platelets activated with thrombin and CaCl 2 produced hydrogen peroxide, and the production of hydrogen peroxide was inhibited by BAPIR micelles. This indicates that the micelles of the present invention inhibit platelet activation.

실험예Experimental example 5. 본 발명의 5. Of the present invention 마이셀의Micellar 세포 독성 평가 Cytotoxicity assessment

RAW264.7 세포에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 HBA를 24시간 동안 처리한 후 세포 생존률을 측정하여 세포 독성을 확인하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.After treating RAW264.7 cells with micelles or HBA prepared in Examples 1-6 for 24 hours, cell viability was measured to confirm cytotoxicity, and the results are shown in FIG. 7.

도 7에 나타낸 바와 같이, 유의미한 세포 생존률의 변화가 관찰되지 않았으므로, BAPIR 마이셀이 세포 독성이 없음을 확인하였다.As shown in FIG. 7, since no significant change in cell viability was observed, it was confirmed that BAPIR micelles had no cytotoxicity.

실험예Experimental example 6. 본 발명의 6. In the present invention 마이셀의Micellar 과산화수소에 의한 독성 억제 효과 Toxic inhibitory effect by hydrogen peroxide

과산화수소(200μM) 수용액에서 배양된 RAW264.7 세포에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 HBA를 24시간 동안 처리한 후 세포 생존률을 측정하여 세포 독성을 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.After treating RAW264.7 cells cultured in hydrogen peroxide (200 μM) aqueous solution with micelles or HBA prepared in Example 1-6 for 24 hours, cell viability was measured to confirm cytotoxicity, and the results are shown in FIG. I got it.

도 8에 나타낸 바와 같이, 과산화수소에 의해 감소된 세포 생존률이 BAPIR 마이셀 처리에 의해 증가함을 확인하였으며, 독성 억제 효과는 BAPIR 마이셀 농도에 의존적이었다.As shown in FIG. 8, it was confirmed that the cell viability reduced by hydrogen peroxide was increased by the BAPIR micelle treatment, and the toxicity inhibitory effect was dependent on the BAPIR micelle concentration.

실험예Experimental example 7. 본 발명의 7. Of the present invention 마이셀의Micellar 혈전 표적 영상 능력 확인 Confirmation of blood clot target imaging ability

FeCl3로 오른쪽 경동맥의 혈전을 유도시킨 마우스에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 200 μg을 혈관 주입하고 이를 광학 영상으로 확인하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.The mice in which blood clots in the right carotid artery were induced with FeCl 3 were injected into a blood vessel with 200 μg of micelles prepared in Example 1-6, and this was confirmed by optical images, and the results are shown in FIG. 9.

도 9에 나타낸 바와 같이, BAPIR 마이셀의 혈전 표적 영상 능력을 확인하였다.As shown in Fig. 9, the ability of BAPIR micelles to target blood clots was confirmed.

실험예Experimental example 8. 약물을 8. Take medication 담지한Supported 마이셀의Micellar 항혈전Antithrombotic 효과 확인 Check the effect

FeCl3로 오른쪽 경동맥의 혈전을 유도시킨 마우스에 상기 실시예 1-6에서 제조된 마이셀 또는 이에 혈전용해제인 티로피반(tirofiban)을 담지한 마이셀 200 μg을 혈관 주입하고 TNF-α의 발현을 확인하였으며, 이를 도 10에 나타내었다.In the mouse inducing a thrombus in the right carotid artery with FeCl 3 , micelles prepared in Example 1-6 or 200 μg of micelles carrying the thrombolytic agent tyrofiban were intravascularly injected and the expression of TNF-α was confirmed. , It is shown in Figure 10.

도 10에 나타낸 바와 같이, BAPIR 마이셀은 경동맥의 TNF-α 발현을 억제하였으며, 티로피반을 담지한 경우 상승작용으로 인해 TNF-α 발현이 더욱 억제됨을 확인하였다.As shown in FIG. 10, it was confirmed that BAPIR micelles inhibited TNF-α expression in the carotid artery, and TNF-α expression was further suppressed due to synergism when tyrofiban was supported.

또한, FeCl3로 오른쪽 경동맥의 혈전을 유도시킨 마우스에 티로피반을 담지한 마이셀 200 μg을 혈관 주입한 경우와 아무 것도 처리하지 않은 경우의 혈전을 비교 관찰하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다.In addition, blood clots were compared and observed in the case where 200 μg of micelles carrying tyropiban were injected into a mouse inducing a thrombus in the right carotid artery with FeCl 3 and no treatment was performed, and the results are shown in FIG. 11.

도 11에 나타낸 바와 같이, FeCl3로 인해 혈전이 생성되었으나 티로피반을 담지한 마이셀의 경우 혈전의 생성을 억제함을 확인하였다.As shown in FIG. 11, it was confirmed that a thrombus was generated due to FeCl 3 , but in the case of micelles carrying tyropiban, the formation of thrombi was suppressed.

이상의 실험 결과를 통하여, 본 발명의 마이셀이 과산화수소를 소거함으로써 혈소판의 활성을 저해하고 혈전 생성을 억제하는 효과가 현저히 우수함을 확인하였으며, 이를 통해 본 발명의 마이셀을 혈전 질환 예방 또는 치료용 조성물, 항혈전용 조성물 및 혈행개선용 조성물로 이용할 수 있음을 확인하였다.Through the above experimental results, it was confirmed that the micelles of the present invention have a remarkably excellent effect of inhibiting the activity of platelets and inhibiting the formation of blood clots by scavenging hydrogen peroxide. It was confirmed that it can be used as a dedicated composition and a composition for improving blood circulation.

이하 본 발명의 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.Hereinafter, examples of preparation of the pharmaceutical composition and food composition of the present invention will be described, but the purpose is not to limit the present invention, but to explain it in detail.

제제예Formulation example 1. 약학적 조성물의 제조 1. Preparation of pharmaceutical composition

1-1. 1-1. 산제의Powdery 제조 Produce

본 발명의 마이셀 20 mg20 mg of micelles of the present invention

유당 100 mg100 mg lactose

탈크 10 mg10 mg of talc

상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.The above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.

1-2. 정제의 제조1-2. Manufacture of tablets

본 발명의 마이셀 10 mg10 mg of micelles of the present invention

옥수수전분 100 mg100 mg corn starch

유당 100 mg100 mg lactose

스테아린산 마그네슘 2 mg2 mg of magnesium stearate

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.After mixing the above ingredients, tablets are prepared by tableting according to a conventional tablet preparation method.

1-3. 캡슐제의 제조1-3. Preparation of capsules

본 발명의 마이셀 10 mg10 mg of micelles of the present invention

결정성 셀룰로오스 3 mg3 mg of crystalline cellulose

락토오스 14.8 mg14.8 mg lactose

마그네슘 스테아레이트 0.2 mgMagnesium stearate 0.2 mg

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.According to a conventional capsule preparation method, the above ingredients are mixed and filled into gelatin capsules to prepare a capsule.

1-4. 주사제의 제조1-4. Preparation of injections

본 발명의 마이셀 10 mg10 mg of micelles of the present invention

만니톨 180 mgMannitol 180 mg

주사용 멸균 증류수 2974 mg2974 mg of sterile distilled water for injection

Na2HPO42H2O 26 mgNa 2 HPO 4 2H 2 O 26 mg

통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.It is prepared with the above ingredients per ampoule (2 ml) according to a conventional injection preparation method.

1-5. 1-5. 액제의Liquid 제조 Produce

본 발명의 마이셀 20 mg20 mg of micelles of the present invention

이성화당 10 g10 g of isomerized sugar

만니톨 5 g5 g of mannitol

정제수 적량Purified water appropriate amount

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.According to the usual preparation method of the liquid formulation, add and dissolve each component in purified water, add an appropriate amount of lemon flavor, mix the above ingredients, add purified water, add purified water, adjust the total to 100 ml, and fill in a brown bottle. It is sterilized to prepare a liquid formulation.

제제예Formulation example 2. 식품 조성물의 제조 2. Preparation of food composition

2-1. 건강식품의 제조2-1. Manufacture of health food

본 발명의 마이셀 20 mg20 mg of micelles of the present invention

비타민 혼합물 적량The right amount of vitamin mixture

비타민 A 아세테이트 70 μg Vitamin A acetate 70 μg

비타민 E 1.0 mg1.0 mg of vitamin E

비타민 B1 0.13 mgVitamin B1 0.13 mg

비타민 B2 0.15 mgVitamin B2 0.15 mg

비타민 B6 0.5 mg0.5 mg of vitamin B6

비타민 B12 0.2 μg Vitamin B12 0.2 μg

비타민 C 10 mg10 mg of vitamin C

비오틴 10 μg Biotin 10 μg

니코틴산아미드 1.7 mg1.7 mg of nicotinic acid amide

엽산 50 μg 50 μg folic acid

판토텐산 칼슘 0.5 mg0.5 mg of calcium pantothenate

무기질 혼합물 적량Suitable amount of inorganic mixture

황산제1철 1.75 mgFerrous sulfate 1.75 mg

산화아연 0.82 mgZinc oxide 0.82 mg

탄산마그네슘 25.3 mgMagnesium carbonate 25.3 mg

제1인산칼륨 15 mgPotassium monophosphate 15 mg

제2인산칼슘 55 mgDicalcium phosphate 55 mg

구연산칼륨 90 mg90 mg of potassium citrate

탄산칼슘 100 mg100 mg of calcium carbonate

염화마그네슘 24.8 mgMagnesium chloride 24.8 mg

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.The composition ratio of the vitamin and mineral mixture is relatively suitable for health food, but it may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method. , Granules can be prepared, and used for preparing health food compositions according to conventional methods.

2-2. 건강음료의 제조 2-2. Manufacturing of health drinks

본 발명의 마이셀 100 mg100 mg of micelles of the present invention

비타민 C 15 g15 g of vitamin C

비타민 E(분말) 100 g100 g of vitamin E (powder)

젖산철 19.75 g19.75 g of iron lactate

산화아연 3.5 gZinc oxide 3.5 g

니코틴산아미드 3.5 g3.5 g of nicotinic acid amide

비타민 A 0.2 g0.2 g of vitamin A

비타민 B1 0.25 g0.25 g of vitamin B1

비타민 B2 0.3 g0.3 g of vitamin B2

물 정량Water quantity

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.After mixing the above ingredients according to a normal health drink manufacturing method, stirring and heating the mixture for about 1 hour at 85°C, the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized 2 L container, sealed and sterilized, and then stored in a refrigerator. It is used to manufacture the health beverage composition of the invention

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.The composition ratio is composed of ingredients suitable for a relatively preferred beverage in a preferred embodiment, but the mixing ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as the demand class, the country of demand, and the purpose of use.

<110> INDUSTRIAL COOPERATION FOUNDATION CHONBUK NATIONAL UNIVERSITY <120> Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same <130> 1-177P <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> CREKA peptide <400> 1 Cys Arg Glu Lys Ala 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> GPRPP peptide <400> 2 Gly Pro Arg Pro Pro 1 5 <110> INDUSTRIAL COOPERATION FOUNDATION CHONBUK NATIONAL UNIVERSITY <120> Hydrogen peroxide sensitive bronated polymeric micelle targeting thrombus and compositions for prevention or treatment of thrombosis comprising the same <130> 1-177P <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> CREKA peptide <400> 1 Cys Arg Glu Lys Ala 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> GPRPP peptide <400> 2 Gly Pro Arg Pro Pro 1 5

Claims (20)

형광 염료 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하고, 상기 형광 염료는 상기 화합물의 -OH기를 통해 화학적으로 결합되어 있는 것인 보론화된 양친매성 고분자; 및 DSPE(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DOPE(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine), DOPC(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine), DOPA(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate(Monosodium Salt)), DOPG(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)](Sodium Salt)) 및 DOTAP(1,2-Dioleoyl-3-Trimethylammonium-Propane(Chloride Salt)로 구성된 군으로부터 선택된 인지질, PEG(polyethylene glycol) 및 CREKA 펩티드로 구성되는 지질펩티드(lipopeptide);를 포함하는 것으로, 상기 CREKA 펩티드는 서열번호 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.
[화학식 2]
Figure 112017064446488-pat00022

상기 화학식 2에서, m은 5 내지 20의 정수이고, n은 8 내지 100의 정수이며,
x 및 y는 각각 5 내지 20의 정수로서 x:y는 1:0.5 내지 10이다.A fluorescent dye and a compound represented by the following formula (2), wherein the fluorescent dye is chemically bonded through the -OH group of the compound; And DSPE (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DOPE (1,2-Dioleoyl- sn -Glycero-3-Phosphoethanolamine), DOPC (1,2-Dioleoyl- ), DOPA (1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate (Monosodium Salt), DOPG (1,2-Dioleoyl-sn- Glycero-3- [Phospho-rac- PEG (polyethylene glycol) and CREKA peptide selected from the group consisting of DOTAP (1,2-Dioleoyl-3-Trimethylammonium-Propane (Chloride Salt) Wherein the CREKA peptide is represented by SEQ ID NO: 1.
(2)
Figure 112017064446488-pat00022

In Formula 2, m is an integer of 5 to 20, n is an integer of 8 to 100,
x and y are each an integer of 5 to 20, and x: y is 1: 0.5 to 10. 제1항에 있어서, 상기 보론화된 양친매성 고분자는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀:
[화학식 1]
Figure 112017046470711-pat00009

상기 화학식 1에서, m은 5 내지 20의 정수이고, n은 8 내지 100의 정수이며,
x 및 y는 각각 5 내지 20의 정수로서 x:y는 1:0.5 내지 10이다.2. The polymeric micelle according to claim 1, wherein the borated amphipathic polymer is represented by the following formula (1): &lt; EMI ID =
[Chemical Formula 1]
Figure 112017046470711-pat00009

M is an integer of 5 to 20, n is an integer of 8 to 100,
x and y are each an integer of 5 to 20, and x: y is 1: 0.5 to 10. 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 보론화된 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.
(a) 보로네이트 화합물에 아크릴레이트를 첨가하여 보론화된 디아크릴레이트(boronated diacrylate) 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 보론화된 디아크릴레이트 화합물과 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) acrylate), 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine) 및 2-(히드록시페닐)에탄아민(2-(hydroxyphenyl)ethanamine)을 반응시키는 단계The polymeric micelle of claim 1, wherein the boronated compound is prepared by a process comprising the steps of:
(a) adding acrylate to a boronate compound to prepare a boronated diacrylate compound; And
(b) reacting the boronated diacrylate compound prepared in the step (a) with a poly (ethylene glycol) acrylate, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanamine (2- (4-dimethoxyphenyl) ethanamine) and 2- (hydroxyphenyl) ethanamine, 제1항에 있어서, 상기 형광 염료는 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[2-[2-클로로-3-[[1,3-디히드로-1,1-디메틸-3-(4-설포부틸)-2H-벤조[e]인돌-2-릴리덴]-에틸리덴]-1-시클로헥센-1-일]-에테닐]-1,1-디메틸-3-(4-설포부틸)-1H-벤조[e]인돌륨 히드록시드)(2-[2-[2-Chloro-3-[[1,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-2H-benzo[e]indol-2-ylidene]-ethylidene]-1-cyclohexen-1-yl]-ethenyl]-1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-1H-benzo[e]indolium hydroxide)인 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀:
[화학식 3]
Figure 112017046470711-pat00010
.The fluorescent dye according to claim 1, wherein the fluorescent dye is 2- [2- [2-chloro-3 - [[1, 3-dihydro-1, 1 -dimethyl- ) -2H-benzo [e] indol-2-ylidene] -ethylidene] -1-cyclohexen-1-yl] 2-chloro-3 - [[1,3-dihydro-1,1-dimethyl-3- (4-sulfobutyl) -2H-benzo [ e] indol-2-ylidene] -ethylidene] -1-cyclohexen-1-yl] -ethenyl] -1,1-dimethyl- 3- (4-sulfobutyl) -1H- benzo [e] indolium hydroxide , &Lt; / RTI &gt; polymeric micelles:
(3)
Figure 112017046470711-pat00010
. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 보론화된 양친매성 고분자;와 지질펩티드(lipopeptide);는 8~10:1의 질량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.The polymeric micelle according to claim 1, wherein the borated amphipathic polymer and the lipopeptide are mixed at a mass ratio of 8 to 10: 1. 제1항에 있어서, 상기 고분자 마이셀의 평균 직경은 100 내지 180 nm인 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.The polymer micelle according to claim 1, wherein the polymeric micelle has an average diameter of 100 to 180 nm. 제1항에 있어서, 상기 고분자 마이셀은 과산화수소(H2O2) 하에서 HBA(hydroxybenzyl alcohol)를 생성하는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.The polymer micelle according to claim 1, wherein the polymeric micelle produces HBA (hydroxybenzyl alcohol) under hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). 제1항에 있어서, 상기 고분자 마이셀은 항산화 및 항염증 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는, 고분자 마이셀.The polymer micelle according to claim 1, wherein the polymeric micelle exhibits antioxidant and anti-inflammatory effects. 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.A pharmaceutical composition for preventing or treating thrombotic diseases comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient. 제13항에 있어서, 상기 혈전 질환은 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 만성정맥허혈, 하지정맥류, 심부정맥혈전증, 협심증, 뇌경색, 및 뇌출혈로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는, 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.14. The method of claim 13, wherein the thrombotic disease is one or more diseases selected from the group consisting of arterial thrombosis, venous thrombosis, portal vein thrombosis, pulmonary embolism, chronic venous ischemia, varicose veins, deep vein thrombosis, angina pectoris, cerebral infarction, Wherein the pharmaceutical composition is for the prevention and treatment of thrombotic diseases. 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.A food composition for preventing or improving a thrombotic disease comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient. 삭제delete 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈행 개선용 식품 조성물.A food composition for improving circulation comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient. 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 질환 치료용 보조제.An adjuvant for treating thrombotic diseases comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient. 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 표적용 약물 전달체.A thromboplast drug delivery system comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient. 제1항의 마이셀을 유효성분으로 포함하는 혈전 표적용 조영제.A blood-clotting contrast agent comprising the micelle of claim 1 as an active ingredient.
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