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KR101809024B1 - 아실화 글루카곤 유사체 - Google Patents

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젠스 로센그렌 다우갈드
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지타 캄펜
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Abstract

본 발명은 체중 감량을 촉진하거나 또는 체중증가를 방지하며 또한 당뇨병 및 관련 대사성 질환의 치료에서의 물질 및 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 이러한 방법에서 유효한 신규의 아실화 글루카곤 유사체 펩타이드를 제공한다. 상기 펩타이드는 인간 글루카곤에 비하여 GLP-1 수용체에 대해 증가된 선택성을 가짐으로써 이들의 효과를 간섭할 수 있다.

Description

아실화 글루카곤 유사체 {Acylated glucagon analogues}
본 발명은 아실화 글루카곤 유사체 및, 예를 들면 비만증 및 당뇨병의 치료에서 이들의 의학적 용도에 관한 것이다.
비만증 및 당뇨병은 전세계적으로 증가하는 건강문제이며 또한 다양한 질환, 특히 심혈관질환(CVD), 폐쇄성 수면시 무호흡, 뇌졸중, 말초동맥질환, 미소혈관 합병증 및 골관절염과 관련되어 있다.
세계적으로 당뇨병을 가진 2억4천6백만의 사람들이 있으며, 2025년까지 3억 8천만이 당뇨병을 가질 것으로 추정되고 있다. 많은 사람이 높은/이상 LDL 및 트리글리세라이드 및 낮은 HDL을 포함하는 추가적인 심혈관 위험 인자를 갖고 있다.
심혈관질환은 당뇨병을 가진 사람에서 약 50%의 사망률을 나타내고, 비만증 및 당뇨병에 관한 이환율 및 사망률은 효과적인 치료 선택을 위한 의학적 필요성을 강조하고 있다.
프레프로글루카곤(preproglucagon)은 다수개의 구조적으로 관련된 프로글루카곤-유도 펩타이드, 예를 들면 글루카곤(Glu), 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤 유사 펩타이드-2 (GLP-2), 및 옥신토모듈린(OXM)을 형성하기 위하여 조직에서 상이하게 처리되는 158개의 아미노산 전구체 폴리펩타이드이다. 이들 분자는 광범위하고 다양한 물리적 기능, 예를 들면 글루코오스 항상성(homeostasis), 인슐린 분비, 위배출(gastric emptying) 및 장 성장(intestinal growth)은 물론 음식물 섭취의 규제와 연관되어 있다.
글루카곤은 프리(pre)-글루카곤의 아미노산 53 내지 81에 상응하며 또한 서열 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr을 갖는 29-아미노산 펩타이드이다. 옥신토모듈린(OXM)은 옥타펩타이드 카르복시 말단 연장부를 갖는 글루카곤의 완전한 29개 아미노산 서열을 포함하는 37개의 아미노산 펩타이드이다 (프리-프로글루카곤의 아미노산 82 내지 89, 서열 Lys-rg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala을 가지며 "개재 펩타이드 1" 또는 IP-1으로 불리움; 따라서 인간 옥신토모듈린의 완전한 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala이다). GLP-1의 주요한 생물학적 활성 단편은 프리-프로글루카곤의 아미노산 98 내지 127 에 상응하는 30-아미노산, C-말단 아미드화 펩타이드로서 생산된다.
글루카곤은 혈구(hepatocyte) 상의 글루카곤 수용체에 결합시켜 혈중 글루코오스 레벨을 유하지는 것을 돕는다. 이것은 간이 글루코오스를 방출하는 원인이 되며, 글루코겐 분해를 통하여 글루코겐 형태로 저장된다. 이들 저장물이 고갈됨에 따라, 글루카곤은 간을 자극하여 글루코오스 신생에 의해 추가적인 글루코오스를 합성한다. 이 글루코오스는 혈류로 방출되며, 저혈당의 진전을 방지한다. 그 외에, 글루카곤은 지방분해를 증가시키고 또한 체중을 감소시키는 것으로 입증되었다.
GLP-1은 글루코오스 촉진성 인슐린 분비를 개선하여 상승된 혈당치를 감소시키고 또한 주로 음식 섭취를 줄여서 체중 감량을 촉진한다.
옥신토모듈린(oxyntomodulin)은 음식물 섭취에 대한 반응에서 및 식사 칼로리 함량에 비례하여 혈액 내로 방출된다. 옥신토모듈린의 작용 메카니즘은 잘 이해되지 않고 있다. 특히, 독점적으로 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체를 통하여 또는 하나 이상의 아직 미확인된 수용체를 통하여 호르몬의 효과가 영향을 받는지 여부는 알려져 있지 않다.
다른 펩타이드는 글루카곤 및 GLP-1 수용체를 결합시키고 활성화하며 (Hjort 등, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124,1994) 또한 체중 증가를 억제하고 음식 섭취를 감소시키는 것으로 나타났다(국제출원공개 WO 2006/134340; WO 2007/100535; WO 2008/101017, WO 2008/152403, WO 2009/155257 및 WO 2009/155258).
펩타이드의 안정화는 여러 가지 약물에 대해 더 좋은 약물동력학적 프로필을 제공하는 것으로 나타났다. 특히 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 아실 그룹의 첨가는 펩타이드 예를 들어 GLP-1 및 짧은 플라스마 안정성을 가진 다른 펩타이드의 반감기를 연장하는 것으로 나타났다.
국제출원공개 WO 00/55184A1 및 WO 00/55119에는 광범위한 펩타이드, 특히 GLP-1의 아실화 방법이 기술되어 있다. Madsen 등 (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-6132)에는 위치 20에서 아실화된 GLP-1 (Liraglutide)가 기술되어 있으며 또한 그의 안정성에 대한 데이터가 제공되어 있다.
PEG화(PEGlation) 및 C-말단 아실화의 OXM 안정화는 또한 국제출원공개 WO2007/100535, WO08/071972 및 Druce, M R 등, Endocrinology 2009, 150(4), 1712-1721에서 선택된 유사체의 약물동력학적 프로필을 개선하는 것으로 나타났다.
최근에 글루카곤 유사체의 PEG화는 시험화합물의 약물동력학적 프로필에 현저한 효과를 가지며 (국제출원공개 WO2008/101017) 또한 이들 화합물의 효력을 방해하는 것으로 나타났다.
본 발명은 다음 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.
R1-Z-R2
상기 식에서,
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며,
R2은 OH 또는 NH2이며;
또한 Z는 하기 서열식 (I)을 갖는 펩타이드이며:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (I)
여기서,
X2는 Aib 또는 Ser로부터 선택되며;
X12는 Lys, Arg 및 Leu로부터 선택되며;
X16은 Arg 및 X로부터 선택되며;
X17은 Arg 및 X로부터 선택되며;
X20은 Arg, His 및 X로부터 선택되며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 X로부터 선택되며;
X27는 Leu 및 X로부터 선택되며;
X28는 Arg 및 X로부터 선택되며;
X30 는 X이거나 존재하지 않으며;
여기서 X16, X17, X20, X24, X27, X28, 및 X30중의 적어도 하나는 X이며;
또한 여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 및 Orn로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 식(i) 또는 (ii)를 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1는 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA가 아니다.
X30은 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다. 이들 실시양태에서, X30이 존재하는 경우에는, Lys가 바람직할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 임의의 잔기 X, 및 특히 친지질성 치환기에 결합되는 임의의 잔기 X는 Lys, Glu 또는 Cys로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 실시양태에서,
X16는 Glu, Lys 및 Ser로부터 선택되며;
X17은 Lys 및 Cys로부터 선택되며;
X20은 His, Lys, Arg 및 Cys로부터 선택되며;
X24는 Lys, Glu 및 Ala로부터 선택되며;
X27은 Leu 및 Lys로부터 선택되며; 및/또는
X28은 Ser, Arg 및 Lys로부터 선택된다.
서열식 (I)의 펩타이드에 존재할 수 있는 잔기의 특정한 조합은 다음을 포함한다:
X2는 Aib이며 또한 X17는 Lys이다;
X2는 Aib이며 또한 X17는 Cys이다;
X2는 Aib이며 또한 X20는 Cys이다;
X2는 Aib이며 또한 X28는 Lys이다;
X12는 Arg이며 또한 X17는 Lys이다;
X12는 Leu이며 또한 X17는 Lys이다;
X12는 Lys이며 또한 X20는 Lys이다;
X12는 Lys이며 또한 X17는 Lys이다;
X16는 Lys이며 또한 X17는 Lys이다;
X16는 Ser이며 또한 X17는 Lys이다;
X17은 Lys이며 또한 X20은 Lys이다;
X17은 Lys이며 또한 X21은 Asp이다;
X17은 Lys이며 또한 X24는 Glu이다;
X17은 Lys이며 또한 X27은 Leu이다;
X17은 Lys이며 또한 X27은 Lys이다;
X17은 Lys이며 또한 X28은 Ser이다;
X17은 Lys이며 또한 X28은 Arg이다;
X20은 Lys이며 또한 X27은 Leu이다;
X21은 Asp이며 또한 X27은 Leu이다;
X2는 Aib이며, X12는 Lys이며 또한 X16는 Ser이다;
X12는 Lys이며, X17은 Lys이며 또한 X16은 Ser이다;
X12는 Arg이며, X17은 Lys이며 또한 X16은 Glu이다;
X16은 Glu이며, X17은 Lys이며 또한 X20은 Lys이다;
X16은 Ser이며, X21은 Asp이며 또한 X24는 Glu이다;
X17은 Lys이며, X24는 Glu이며 또한 X28은 Arg이다;
X17은 Lys이며, X24는 Glu이며 또한 X28은 Lys이다;
X17은 Lys이며, X27은 Leu이며 또한 X28은 Ser이다;
X17는 Lys이며, X27은 Leu이며 또한 X28은 Arg이다;
X20은 Lys이며, X24는 Glu이며 또한 X27은 Leu이다;
X20은 Lys이며, X27은 Leu이며 또한 X28은 Ser이다;
X20은 Lys이며, X27은 Leu이며 또한 X28은 Arg이다;
X16은 Ser이며, X20은 His이며, X24는 Glu이며 또한 X27은 Leu이다;
X17은 Lys이며, X20은 His이며, X24는 Glu이며 또한 X28은 Ser이며;
X17은 Lys이며, X20은 Lys이며, X24는 Glu이며 또한 X27은 Leu이다; 또는
X17은 Cys이며, X20은 Lys이며, X24는 Glu이며 또한 X27은 Leu이다.
서열식 (I)의 펩타이드는 친지질성 치환기의 첨가에 의해 유도체화 될 수 있는 유형의 단지 하나의 아미노산을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 상기 펩타이드는 친지질성 치환기가 해당 잔기에 결합하기 위해 단지 하나의 Lys 잔기, 단지 하나의 Cys 잔기 또는 단지 하나의 Glu 잔기를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 서열식 (I)의 펩타이드 서열 내에 하나 이상의 분자내 가교(intramolecular bridge)를 가질 수 있다. 각각의 이러한 가교는 전형적으로 선형 아미노산 서열 내의 3개 아미노산에 의해 분리되는 서열식 (I)의 2개 아미노산 잔기의 측쇄 사이에 (즉 아미노산 A와 아미노산 A+4 사이에) 형성될 수 있다.
더욱 특히, 상기 가교는 잔기 쌍 16과 20, 17과 21, 20과 24, 또는 24과 28의 측쇄 사이에 형성될 수 있다. 두 개의 측쇄는 이온성 상호반응을 통하여 또는 공유 결합에 의해 서로 결합할 수 있다. 따라서 이들 잔기 쌍은 이온성 상호반응에 의해 염 가교를 형성하기 위하여 역하전 측쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 잔기의 하나는 Glu 또는 Asp일 수 있는 반면, 다른 것은 Lys 또는 Arg일 수 있다. Lys와 Glu 및 Lys와 Asp의 쌍들은 또한 락탐 환을 형성하기 위하여 반응할 수 있다.
위치 16 및 20에서 적절한 잔기 쌍의 예는 다음을 포함한다:
X16은 Glu이고 또한 X20은 Lys이다;
X16은 Glu이고 또한 X20은 Arg이다;
X16은 Lys이고 또한 X20은 Glu이다; 및
X16은 Arg이고 또한 X20은 Glu이다.
위치 17 및 21에서 적절한 잔기 쌍의 예는 다음을 포함한다:
X17은 Arg이고 또한 X21은 Glu이다;
X17은 Lys이고 또한 X21은 Glu이다;
X17은 Arg이고 또한 X21은 Asp이다; 및
X17은 Lys이고 또한 X21은 Asp이다.
위치 20 및 24에서 적절한 잔기 쌍의 예는 다음을 포함한다:
X20은 Glu이고 또한 X24는 Lys이다;
X20은 Glu이고 또한 X24는 Arg이다;
X20은 Lys이고 또한 X24는 Glu이다; 및
X20은 Arg이고 또한 X24는 Glu이다.
위치 24 및 28에서 적절한 잔기 쌍의 예는 다음을 포함한다:
X24는 Glu이고 또한 X28은 Lys이다;
X24는 Glu이고 또한 X28은 Arg이다;
X24는 Lys이고 또한 X28는 Glu이다; 및
X24는 Arg이고 또한 X28는 Glu이다.
예를 들면 락탐 환을 형성하기 위해 Lys와 Glu의 짝짓기는 특히 위치 24와 28 사이에서 특히 바람직할 수 있다.
분자내 가교에 포함되는 잔기는 친지질성 치환기로 유도체화될 수 없다는 것이 명백할 것이다. 따라서 잔기 X가 분자내 가교에 포함되는 경우, 다른 잔기 X의 적어도 하나는 친지질성 치환기 또는 치환기들에 결합된다.
임의의 특수한 이론으로 제한받고 싶지 않지만, 이러한 분자내 가교가 상기 분자의 알파 나선 구조를 안정화하고 따라서 GLP-1 수용체 및 가능하게는 또한 글루카곤 수용체에서 효능 및/또는 선택성을 증가시키는 것으로 여겨진다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서,
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIa)를 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIa)
여기서
X12는 Lys, Arg 및 Leu로부터 선택되며;
X16은 Ser 및 X로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20은 His 및 X로부터 선택되며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28은 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식 (i) 또는 (ii)를 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2은 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 거쳐 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서,
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIb)를 갖는 펩타이드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIb)
여기서
X12는 Lys, Arg 및 Leu로부터 선택되며;
X16은 Ser 및 X로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20은 His 및 X로부터 선택되며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28은 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며; 또한
여기서 각각의 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 화학식 (i) 또는 (ii)를 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이고, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA이 아니다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIIa)를 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIa)
여기서
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20은 His 및 X로부터 선택되며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28은 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 화학식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2은 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIIb)을 갖는 펩타이드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIb)
여기서
X12는 Lys 또는 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20은 His 및 X로부터 선택되며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28은 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며; 또한
여기서 각각의 잔기 X은 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 화학식 (i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA가 아니다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IVa)을 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVa)
여기서
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되며;
X17는 X이며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28은 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며;
여기서 X는 Glu, Lys, 및 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또한
여기서 X의 측쇄는 다음 화학식 (i) 또는 (ii)를 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1는 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1는 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1는 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1는 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IVb)를 갖는 펩타이드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVb)
여기서
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되며;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되며;
X28는 Ser, Lys 및 Arg로부터 선택되며;
여기서 X는 Glu, Lys, 및 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또한
여기서 X의 측쇄는 다음 화학식 (i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1는 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1는 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA이 아니다.
대안적으로, 상기 화합물을 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1는 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (V)를 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
여기서
X28은 Ser이거나 또는 부존재하며;
X17은 X이며;
여기서 X는 Glu, Lys, 및 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또한
여기서 X의 측쇄는 다음 화학식 (i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1는 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 서열식 (I)의 펩타이드는 다음 서열을 가질 수 있다:
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA.
특정한 실시양태에서, 이들 펩타이드는 다음과 같이 "*" 로 표시된 위치에서 친지질성 치환기를 가질 수 있다:
HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA.
"()"로 표시된 잔기는 락탐 환과 같은 분자내 결합에 참여한다. 잔기 X의 하나 이상의 측쇄(들)은 친지질성 치환기에 결합된다. 예를 들면, 잔기 X의 한 측쇄는 친지질성 치환기에 결합할 수 있다. 대안적으로, 잔기 X의 두개, 또는 심지어 두 개 이상의 측쇄가 친지질성 치환기에 결합할 수 있다.
예를 들면, X16, X17, X20 및 X28의 적어도 하나는 친지질성 치환기에 결합할 수 있다. 이러한 경우에, X30은 존재하지 않을 수 있다. X30이 존재하는 경우에는, 전형적으로 친지질성 치환기에 결합된다.
따라서 상기 화합물은 위치 16, 17, 20, 24, 27, 28 또는 30, 바람직하게는 위치 16, 17 또는 20, 특히 위치 17에서 단지 하나의 친지질성 치환기를 가질 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물은 각각 위치 16, 17, 20, 24, 27, 28 또는 30의 하나에서 정밀하게는 두 개의 친지질성 치환기를 가질 수 있다. 바람직하게는 하나 또는 두 개의 친지질성 치환기가 위치 16, 17 또는 20의 하나에 존재한다.
따라서 상기 화합물은 위치 16 및 17, 16 및 20, 16 및 24, 16 및 27, 16 및 28 또는 16 및 30에서; 17 및 20, 17 및 24, 17 및 27, 17 및 28 또는 17 및 30에서; 20 및 24, 20 및 27, 20 및 28 또는 20 및 30에서; 24 및 27, 24 및 28 또는 24 및 30에서; 27 및 28 또는 27 및 30에서; 또는 28 및 30에서 친지질성 치환기를 가질 수 있다.
추가의 실시양태에서, 상기 화합물은 위치 16, 17, 20, 24, 27, 28 또는 30으로부터 선택된 추가의 위치에서 하나 이상의 친지질성 치환기 (총 3 또는 그 이상을 제공함)를 가질 수 있다. 그러나 최대 2개의 위치는 이러한 방식으로 유도체화 되는 것이 바람직할 수 있다.
Z1은 10 내지 24개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 22개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 가질 수 있다. 적어도 11개의 탄소 원자, 및/또는 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 탄화수소 사슬은 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서 Z1 은 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일 부위일 수 있다.
독립적으로, 존재하는 경우, Z2는 하나 이상의 아미노산 잔기일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들면, Z2는 γ-Glu, Glu, β-Ala 또는 ε-Lys 잔기, 또는 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일 부위일 수 있다.
Z1 및 Z2의 특정한 조합은 도데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-Glu, 헥사데카노일-[3-아미노프로판노일], 헥사데카노일-[8-아미노옥타노일], 헥사데카노일-ε-Lys, 2-부틸옥타노일-γ-Glu, 옥타데카노일-γ-Glu 및 헥사데카노일-[4-아미노부타노일]일 수 있다.
특수한 실시양태에서, Z는 다음 식을 가질 수 있다.
HSQGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-γ-Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(도데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[3-아미노프로파노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[8-아미노옥타노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA.
"()"로 표시된 잔기는 락탐 환과 같은 분자내 결합에 참여한다.
추가의 실시양태에서, Z는 다음 식을 갖는다:
H-Aib-QGTFTSDYS-K(헥사데카노일-이소Glu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-이소Glu)-DFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Lys)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAEDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLEA.
추가의 양상에서, Z는 다음 식을 갖는다:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLS;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLL;
추가의 양상에서, Z는 다음 식을 갖는다:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
본 발명은 다음 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 서열식 (I)을 갖는 펩타이드이며:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30, (I);
여기서
X2는 Aib 또는 Ser이며;
X12는 Lys, Arg 또는 Leu로부터 선택되며;
X16는 Arg 또는 X이며;
X17은 Arg 또는 X이며;
X20은 Arg, His 또는 X이며;
X21은 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 X이며;
X27은 Leu 또는 X이며;
X28은 Arg 또는 X이며;
X30은 X이거나 또는 부존재하며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 및 Orn로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA가 아니다.
X30은 존재하거나 또는 부존재할 수 있다. 이들 실시양태에서 X30이 존재하는 경우에는 Lys인 것이 바람직할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 임의의 잔기 X, 및 특히 친지질성 치환기에 결합되는 임의의 잔기 X는 독립적으로 Lys, Glu 또는 Cys로부터 선택된다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIa)을 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IIa);
여기서
X12는 Lys, Arg 또는 Leu로부터 선택되며;
X16은 Ser 또는 X이며;
X17은 X이며;
X20은 His 또는 X이며;
X21은 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28은 Ser, Lys 또는 Arg이며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 또는 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2은 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIb)를 갖는 펩타이드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IIb);
여기서
X12는 Lys, Arg 또는 Leu로부터 선택되며;
X16은 Ser 또는 X이며;
X17은 X이며;
X20은 His 또는 X이며;
X21은 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28는 Ser, Lys 또는 Arg이며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 또는 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1 은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA이 아니다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1는 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIIa)를 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IIIa);
여기서
X12는 Lys 또는 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20는 His 또는 X이며;
X21는 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28은 Ser, Lys 또는 Arg이며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 또는 Cys로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1는 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IIIb)을 갖는 펩타이드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IIIb);
여기서
X12는 Lys 또는 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X20는 His 또는 X이며;
X21은 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28는 Ser, Lys 또는 Arg이며; 또한
여기서 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 또는 Cys로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1는 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1는 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA이 아니다.
상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1는 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2는 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IVa)를 갖는 펩타이드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IVa);
여기서
X12는 Lys 또는 Arg로부터 선택되며;
X17은 X이며;
X21은 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28은 Ser, Lys 또는 Arg이며;
여기서 X는 Glu, Lys, 또는 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또한
여기서 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1는 X의 측쇄에 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1는 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1는 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합된다.
대안적으로, 상기 화합물은 다음 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이며;
R2은 OH 또는 NH2이며; 또한
Z는 다음 서열식 (IVb)을 갖는 펩타이드이며;
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala, (IVb);
여기서
X12는 Lys 또는 Arg로부터 선택되며;
X17는 X이며;
X21는 Asp 또는 Glu이며;
X24는 Ala 또는 Glu이며;
X28는 Ser, Lys 또는 Arg이며;
여기서 X는 Glu, Lys, 또는 Cys로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또한
여기서 X의 측쇄는 다음 식(i) 또는 (ii)을 갖는 친지질성 치환기에 결합되며:
(i) Z1, 여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접 결합된 친지질성 부위이며; 또는
(ii) Z1Z2, 여기서 Z1은 친지질성 부위이며, Z2는 스페이서이며, 또한 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 결합되며;
단 Z는 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu))-AAHDFVEWLLRA이 아니다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 유도체를 담체와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물이며 또한 상기 담체는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 상기 염은 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어 초산염 또는 염소 염일 수 있다.
상술한 화합물은 체중 증가를 방지하거나 또는 체중 감량을 촉진하는 용도를 나타낸다. "방지하는"은 치료를 하지 않은 경우에 비하여 체중 증가를 억제 또는 감소하는 것을 의미하며, 또한 체중 증가의 완전한 정지를 포함하는 것으로 반드시 의미하는 것은 아니다. 펩타이드는 음식 섭취의 감소 및/또는 증가된 에너지 소비의 원인이 되어, 체중에 관찰된 효과를 생기게 할 수 있다. 체중에 대한 이들의 효과와는 독립적으로, 본 발명의 화합물은 순환 글루코오스 레벨, 글루코오스 내성, 및/또는 순환 콜레스테롤 레벨에 유익한 효과를 가질 수 있으며, 이것은 순환 LDL 레벨을 감소시키고 HDL/LDL 비를 증가시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 과도한 체중에 의해 원인이 되거나 또는 이를 특징으로 하는 임의의 증상의 직접 또는 간접 치료법, 예를 들면 비만증, 병적 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환, 비만 유도성 수면시 무호흡의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 당뇨병 전증, 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고혈압 또는 동맥경화 지질대사 이상 (또는 이들 대사 위험 인자들의 두 개 이상의 조합), 죽상 동맥경화, 동맥경화증, 관상동맥 심질환, 말초동맥질환, 뇌졸중 및 미세혈관 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이들 증상에서 이들 화합물의 효과는 그 결과 체중에 대한 이들의 효과와 관련할 수 있거나 또는 그와 독립적일 있다.
따라서 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에게 상술한 바와 같은 증상의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 특히 상술한 바와 같은 증상의 치료방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 당뇨병, 비만증, 지질 대상 이상 또는 고혈압을 치료하기 위한 약제와 함께 조합 요법의 일부로서 투여할 수 있다.
이러한 경우에, 두 개의 활성제는 함께 또는 별개로 제공할 수 있으며 또한 동일한 약제학적 제형의 일부로서 또는 별개의 제형으로서 제공할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물 (또는 그의 염)은 항당뇨병약, 예를 들면 제한되지 않지만, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드(glinide), DPP-IV 억제제, 글리타존(glitazone), 또는 인슐린과 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여, 인슐린, DPP-IV 억제제, 설포닐우레아 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 조합하여 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 화합물 또는 그의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여 메트포르민, 설포닐우레아, 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합시켜 사용할 수 있다. 인슐린 유사체의 예는 제한되지 않지만 란타스(Lantus), 노보라피드(Novorapid), 휴마로그(Humalog), 노보믹스(Novomix), 악트라판(Actraphane) HM, 레베미르(Levemir) 및 아피드라(Apidra)를 포함한다.
본 화합물 또는 그의 염은 항비만제, 예를 들면 제한되지 않지만, 글루카곤 유사 펩타이드 수용체 1 작용제(agonist), 펩타이드 YY 또는 그의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제(antagonist), 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 염은 항 고혈압제, 예를 들면 제한되지 않지만, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 채널 차단제와 조합하여 더욱 사용할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 염은 항고지혈증제, 예를 들면 제한되지 않지만, 스타틴(statin), 피브레이트(fibrate), 니아신(niacin) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제와 조합하여 사용할 수 있다.
도 1. 100 nmol/kg의 용량으로 마우스에 피하(s.c.) 투여 후에 화합물 13의 약물동력학적 프로필.
도 2. 장기간 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스에 대한 경구 글루코오스 내성에 대한 화합물 11 (10 nmol/kg)의 21일 피하 투여의 효과. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다.
도 3. 당뇨병 (db/db) 마우스는 부형제 또는 화합물 7 (12.7 nmol/kg)로 4주간 처리하였으며 또한 HbA1c은 처리된 마우스로부터 수집한 전체 혈액 샘플(20㎕)에서 측정하였다 (Cobas® 어플리케이션 노트: A1C-2). △HbA1c (%)는 4주에 △HbA1c(%)로부터 처리 시작에서 그의 HbA1c(%)를 빼서 각각의 마우스에 대해 계산하였다. db/db 마우스의 △HbA1c(%)는 부형제 = 100%로 4주간 처리하였다. * (P = 0.03, 스튜던트 t-테스트).
도 4. 장기간 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스에서 체중에 대한 화합물 11의 21일 피하 투여의 효과. 데이터는 평균+SEM로 나타낸다.
도 5. 식이 유도성 비만(DIO) 마우스는 4주간 부형제 또는 화합물 7 (12.7 nmol/kg)로 처리하였으며 또한 혈장은 수집된 혈액 샘플로부터 제조하였다. 총 콜레스테롤은 각각의 혈장 샘플(Cobas® 어플리케이션 노트 CHOL2)에서 측정하였다. *** (P < 0.0001, 스튜던트 t-테스트). 데이터는 평균+SEM으로 나타낸다.
도 6. 식이 유도성 비만(DIO) 마우스는 부형제 또는 화합물 7 (12.7 nmol/kg)로 처리하였으며 또한 혈장은 수집된 혈액 샘플로부터 제조하였다. LDL 및 HDL 콜레스테롤은 각각의 혈장 샘플(Cobas® 어플리케이션 노트 HDLC3 및 LDL_C)에서 측정하였다. *** (P < 0.0001, 스튜던트 t-테스트). 데이터는 평균+SEM으로 나타낸다.
도 7. 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스에서 체중 증가에 대한 GluGLP-1 작용제의 피하투여의 효과. 데이터는 평균±SEM이다. 검정 선: 부형제(PBS), 회색 선: 낮은 투여량(0.5 nmol/kg), 파선: 높은 투여량 (5nmol/kg).
도 8. 고지방 식이 C57BL/6J 마우스에서 투여 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 후 경구 글루코오스 내성에 대한 화합물 7의 급성 피하 투여의 효과. 데이터는 평균+SEM으로 표현된다.
도 9. 어린 탈지방 C57BL/6J 마우스에서 음식 섭취량/체중에 대한 화합물 7 및 엑센딘-4의 피하 투여의 효과. 데이터는 평균+SEM이다. *=p<0.05 대 어린 탈지방 부형제이다. 데이터는 평균+SEM으로 표현된다.
도 10. 고령 비만 C57BL/6J 마우스에서 누적 음식 섭취량/체중에 대한 화합물 7 및 엑센딘-4의 피하 투여의 효과. 데이터는 평균+SEM이다. *=p<0.05 대 고령 비만 부형제. 데이터는 평균+SEM으로 표현된다.
도 11. 고령 비만 C57BL/6J 마우스에서 혈장 지질 농도에 대한 부형제, 엑센딘-4 (10 nmol/kg) 및 화합물 11 (10 nmol/kg)의 피하 투여의 효과. 데이터는 평균+SEM이다.
도 12. 마우스는 화합물 1 및 화합물 11 (2개의 투여량: 0.5 및 5 nmol/kg에서) 또는 부형제를 2주간 하루에 2회 처리하였다. 희생시킨 날에, 간장을 복개하고 무게를 달았다. 화합물 1은 높은 투여량에서 "간장 중량/체중 비"가 현저하게 증가하였다. 화합물 11은 2개의 투여량 (0.5 및 5 nmol/kg)에서 "간장 중량/체중 비"에 영향을 미치지 않았다. 화합물 1은 아실화되지 않은 이중 GluGLP-1 작용제이며, 또한 화합물 11은 장시간 작용성 아실화된 이중 GluGLP-1 작용제이다 (도 12).
도 13. 당뇨병 (db/db) 마우스는 부형제 또는 화합물 11 (12.7 nmol/kg)로 4 주간 처리하고, HbA1c는 처리된 마우스로부터 수집된 전체 혈액 샘플(20㎕)에서 측정하였다 (Cobas® 어플리케이션 노트: A1C-2). △HbA1c(%)는 4주에서 HbA1c(%)로부터 처리 시작에서 그의 HbA1c(%)를 빼서 각각의 마우스에 대해 계산하였다. db/db 마우스의 △HbA1c(%)는 부형제 = 100%로 4주간 처리하였다. * (P = 0.03, 스튜던트 t-테스트).
본 명세서 전반을 통하여, 천연 발생 아미노산에 대한 통상적인 1개의 문자 및 3개의 문자 코드가 사용될 뿐만 아니라, 다른 아미노산, 예를 들어 Aib (α-아미노이소부티르산), Orn (오르니틴), Dbu (2,4 -디아미노부티르산) 및 Dpr (2,3-디아미노프로파노산)에 대해 일반적으로 허용되는 3개의 문자 코드가 사용된다.
용어 "천연 글루카곤"(naive glucagon)은 서열 H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH을 갖는 천연 인간 글루카곤을 의미한다.
본 발명의 화합물의 펩타이드 서열은 적어도 위치 18, 20, 24, 27, 28 및 29에서 천연 글루카곤의 서열과 다르다. 그 외에, 이것은 위치 12, 16 및 17의 하나 이상에서 천연 글루카곤의 것과 다를 수 있다.
천연 글루카곤은 위치 18에서 Arg를 갖는다. 본 발명의 화합물은 글루카곤과 GLP-1 수용체 둘 다에서, 그러나 특히 GLP-1 수용체에서 유효성을 증가시키는 것으로 여겨지는 위치 18에서 작은 소수성 잔기 Ala를 갖는다.
천연 글루카곤의 위치 27, 28 및 29에서 잔기는 글루카곤 수용체에 대해 현전한 선택성을 제공하는 것으로 생각된다. 천연 글루카곤 서열에 관하여 이들 위치에서 치환, 특히 위치 29에서 Ala은, 잠재적으로는 글루카곤 수용체에 대한 효력의 현저한 감소 없이, GLP-1 수용체에 대한 효력 및/또는 선택성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 추가 예는 위치 27에서 Leu 및 위치 28에서 Arg를 포함한다. 더욱이, 위치 28에서 Arg는 분자내 가교를 형성할 수 있는 위치 24에서 Glu가 있는 경우 이것은 GLP-1 수용체에서 효력에 대한 그의 영향을 증가시킬 수 있기 때문에 특히 바람직할 수 있다.
위치 27에서 천연 발생 Met 잔기 (즉 Leu, Lys or Glu)의 치환은 또한 산화 효력을 감소시키며, 따라서 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
위치 28에서 천연 발생 Asn 잔기의 (예, Arg 또는 Ser로) 치환은 또한 산성 용액 중에서 탈아민화 효력을 감소시키며, 따라서 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
잠재적으로 글루카곤 수용체서 효력의 현저한 손실 없이 GLP-1 수용체에서 효력 및/또는 선택성은 또한 펩타이드의 C-말단 부분에서 알파-나선 구조를 안정화할 가능성이 있는 잔기를 도입함으로써 증가할 수 있다. 분자의 이러한 나선 부분이 양친매성 특성을 갖는 것이 바람직할 수 있지만 필수적인 것으로는 여겨지지 않는다. 위치 22에서 Leu 및/또는 위치 24에서 Ala와 같은 잔기의 도입을 보조할 수있다. 추가로 또는 대안적으로 하전된 잔기는 위치 16, 20, 24, 및 28의 하나 이상에서 도입할 수 있다. 따라서 위치 24 및 28의 잔기가 모두 하전될 수 있으며, 위치 20, 24, 및 28에서 잔기가 모두 하전될 수 있거나 또는 위치 16, 20, 24, 및 28에서 잔기가 모두 하전될 수 있다. 예를 들면 위치 20에서 잔기는 His 또는 Arg, 특히 His일 수 있다. 위치 24에서 잔기는 Glu, Lys 또는 Arg, 특히 Glu일 수 있다. 위치 28에서 잔기는 Arg일 수 있다. 상술한 바와 같이 분자의 이 부분에서 분자내 가교의 도입은 또한 예를 들면 위치 24와 28 사이에서 나선 특성을 안정화하는데 기여할 수 있다.
위치 20 및 24에서 천연 발생 Gln 잔기의 하나 또는 두 개의 치환은 또한 산성 용액의 탈아민화에 대한 효력을 감소시키며, 따라서 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
위치 12에서 천연 글루카곤 서열 (즉 Arg 또는 Leu)에 대한 치환은 두 개의 수용체에서 효력 및/또는 GLP-1 수용체에서 선택성을 증가시킬 수 있다.
펩타이드의 C-말단 절단(truncation)은 두 개의 수용체의 효력 및/또는 GLP-1의 선택성을 감소시키지 않는다. 특히, 위치 29에서의 절단 또는 두 개의 위치 28 및 29에서의 절단은 두 개의 수용체의 어느 것에 대한 수용체 효력을 감소시키지 않는다.
X로 표시된 잔기중의 하나 이상의 측쇄(즉 존재한다면 위치 16, 17, 20, 24, 27 및 28, 및/또는 30)는 친지질성 치환기에 결합된다. 특정의 측쇄에 친지질성 치환기의 결합은 비결합된 측쇄가 상기 위치에서 제공할 수 있는 특정한 장점에 영향(예,감소)을 줄 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 천연 글루카곤 서열에 대하여 아실화의 장점과 특정 치환의 장점 사이에 균형을 제공한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 조성물은, 화합물의 안정성을 더욱 강화하고, 생체 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시키고, 부작용을 감소시키고, 당해 분야의 기술자들에게 잘 알려진 시간치료(chronotherapy)를 달성하고, 또한 환자의 수용상태(compliance) 또는 이의 특정한 조합을 증가시키기 위하여, 예를 들면 공유, 소수성 및 정전기 상호작용을 통하여, 약물 담체, 약물 전달 시스템 및 고도의 약물전달 시스템에서 혼화될 수 있거나 또는 이에 부착할 수 있다. 담체, 약물 전달 시스템 및 고도의 약물 전달 시스템의 예는, 제한되지 않지만, 고분자, 예를 들면 셀룰로오즈 및 유도체, 폴리사카라이드, 예를 들면 덱스트란 및 유도체, 전분 및 유도체, 폴리(비닐 알코올), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 고분자, 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 이의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질, 예를 들면 알부민, 겔, 예를 들면, 열 겔화 시스템(thermogelling systems), 예를 들면 당해분야에 잘 알려진 블록 공중합성 시스템, 미셀(micelles), 리포좀, 미세구(microspheres), 나노미립자, 액정(liquid crystals) 및 이의 분산액, L2 페이즈(phase) 및 이의 분산액, (이들은 지질 물 시스템에서 페이즈 거동(phase behaviour)의 분야에서 잘 알려져 있음), 고분자 미셀, 다층 유제, 자기 유화성, 자기미세 유화성, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 및 덴트리머를 포함한다.
다른 그룹들은 PEG와 유도체화에 의해 GluGLP-1 이중 작용제 화합물의 반감기를 연장하려고 시도하였다 (국제출원공개 WO 2008/101017). 그러나 이러한 유도체화는 펩타이드 골격의 중심 핵에서보다 분자의 C-말단에 적용되었을 때 가장 효과적인 것으로 보이며, 또한 이들 화합물의 효력은 상응하는 비변형 펩타이드에 비하여 감소된다.
반면, 본 발명의 화합물은 상응하는 비변형 펩타이드에 비하여 현저하게 지연된 약물동력학적 프로필을 가지면서 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 높은 효력을 유지한다.
천연 글루카곤은 위치 16에서 Ser을 갖는다. Ala, Gly 또는 Thr로 치환은 글루카곤 수용체에서 아데닐레이트 사이클라제 활성화를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다 (Unson 등. Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91, 454-458). 따라서, 위치 16에서 친지질성 치환기로 유도체화 하는 것은 본 명세서에 기술된 화합물이 놀라울 정도로 나타내는 바와 같이, 글루카곤 수용체에서 효력을 보유하는 화합물을 생산하는 것이 기대되지 않았다. 국제출원 공개 WO 2008/101017에서, 음으로 하전된 잔기는 효력의 손실을 최소화하기 위하여 위치 16에서 바람직한 것으로 밝혀졌다.
위치 17 및 18에서 염기성 아미노산의 존재는 일반적으로 완전한 글루카곤 수용체 활성화에 필요한 것으로 여겨진다 (Unson 등. J. Biol. Chem. 1998, 273, 10308-10312). 본 발명자들은, 위치 18이 알라닌인 경우, 위치 17에서 소수성 아미노산에 의한 치환이 높은 효력의 화합물을 생성한다는 것을 밝혀냈다. 위치 17에서 아미노산이 친지질성 치환기로 유도체화된 화합물조차도 글루카곤과 GLP-1 수용체에서 거의 완전한 효력을 유지할 뿐만 아니라, 현저하게 지연된 약물 동력학적 프로필을 나타낸다. 이것은 위치 17에서 라이신이 유도체화 되는 경우에도 염기성 아민 측쇄를 중성 아미드 그룹으로 전환한다.
본 발명자들은 또한 위치 20에서의 치환이 글루카곤에 비하여 GLP-1 수용체 활성을 증강하기 위하여 원자 길이 4-6의 측쇄를 갖는 염기성 아미노산이어야 한다는 다른 연구로부터의 지적에 불구하고, 위치 20에서 아실화된 화합물이 고도로 활성인 이중 작용제라는 것을 밝혀냈다 (국제출원공개 WO 2008/101017). 여기에서 기술된 화합물은 위치 20이 라이신으로 치환되고 또한 아실화되는 경우에 GLP-1 및 글루카곤 수용체 활성을 보유한다.
펩타이드 합성
본 발명 화합물의 펩타이드 성분은 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서 상기 펩타이드는 예를 들면 다음 방법을 포함하는 여러 가지 방식으로 합성할 수 있다:
(a) 고체상 또는 액체 상 방법을 단계적으로 또는 단편 조합에 의해 상기 펩타이드를 합성하고 상기 최종 펩타이드 생성물을 분리 및 정제하며;
(b) 숙주 세포내의 펩타이드를 암호화하는 핵산 구조물을 발현한 다음 상기 숙주세포 배양으로부터 상기 발현 생성물을 회수하며; 또는
(c) 상기 펩타이드를 암호화하는 핵산 작제물의 무세포 시험관내 발현을 수행한 다음 상기 발현 생성물을 회수한다.
또는 상기 방법 (a),(b) 및 (c)의 임의의 조합에 의해 상기 펩타이드의 단편을 얻고, 이후에 상기 단편들을 결찰시켜 상기 펩타이드를 얻고 상기 펩타이드를 회수한다.
고체상 또는 액체 상 펩타이드 합성을 사용하여 본 발명의 유사체를 합성하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 문맥에서, 국제출원공개 WO 98/11125가 인용되며, 또한 많은 다른 것 중에서, Fields, GB 등, 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". Synthetic Peptides (2nd Edition) 및 여기에서 실시예가 인용된다.
친지질성 치환기
본 발명의 화합물에서 아미노산 측쇄의 하나 이상은 친지질성 치환기 Z1에 결합된다. 이론으로 제한받고 싶지 않지만, 친지질성 치환기는 혈류 중에서 알부민과 결합하여 본 화합물의 반감기를 증강할 수 있는 효소적 분해로부터 본 발명의 화합물을 차단하는 것으로 생각된다. 또한 예를 들면 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에 대하여 본 화합물의 효력을 조절할 수 있다.
특정의 실시양태에서는 단지 하나의 아미노산 측쇄가 친지질성 치환기에 결합된다. 다른 실시양태에서는 두 개의 아미노산 측쇄가 친지질성 치환기에 각각 결합된다. 또 다른 실시양태에서는 3개 또는 그 이상의 아미노산 측쇄가 각각 친지질성 치환기에 결합된다. 하나의 화합물이 두 개 이상의 친지질성 치환기를 함유하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.
친지질성 치환기 Z1은 아미노산 측쇄에서 하나의 원소에 공유결합 할 수 있거나 또는 대안적으로 스페이서 Z2에 의해 아미노산 측쇄에 결합할 수 있다.
용어 "결합된다"(conjugated)는 하나의 식별 가능한 화학적 부위를 또 하나에 물리적 부착, 및 이러한 부위 사이에 구조적 관계를 설명하기 위하여 여기에서 사용된다. 임의의 특정한 합성방법을 암시하는 것으로 취해서는 안 된다.
스페이서 Z2는, 존재하는 경우, 상기 화합물과 친지질성 부위 사이에 스페이스를 제공하기 위하여 사용된다.
친지질성 치환기는 아미노산 측쇄에 부착되거나 또는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 통해 스페이서에 부착할 수 있다. 따라서 바람직하게는 상기 친지질성 치환기는 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하며 이는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드의 일부를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 바람직하게, 상기 친지질성 치환기에서 아실 그룹은 상기 아미노산 측쇄 또는 스페이서와 함께 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다.
친지질성 치환기는 10 내지 24 C 원자, 예를 들면 10 내지 22 C 원자, 예를 들면 10 내지 20 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함할 수 있다. 바람직하게, 이것은 적어도 11 C 원자를 가지며, 또한 바람직하게 이것은 18 C 원자 또는 그 이하를 갖는다. 예를 들면, 탄화수소 사슬은 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있으며 또한 포화 또는 불포화될 수 있다. 상기 설명으로부터, 탄화수소 사슬은 바람직하게는 아미노산 측쇄 또는 스페이서, 예를 들면 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자에 부착의 일부를 형성하는 부위와 치환되어 있는 것으로 이해될 것이다. 가장 바람직하게, 탄화수소 사슬은 아실로 치환되며, 따라서 탄화수소 사슬은 알카노일 그룹, 예를 들면 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일 그룹의 일부일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 친지질성 치환기 Z1은 스페이서 Z2에 의해 아미노산 측쇄에 결합할 수 있다. 존재하는 경우, 스페이서는 친지질성 치환기 및 아미노산 측쇄에 부착된다. 스페이서는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드에 의해 독립적으로 친지질성 치환기에 및 아미노산 측쇄에 부착할 수 있다. 따라서, 아실, 설포닐, N 원자, O 원자 또는 S 원자로부터 선택된 두 개의 부위를 독립적으로 포함할 수 있다. 스페이서는 선형 C1 -10 탄화수소 사슬 또는 더욱 바람직하게 선형 C1 -5 탄화수소 사슬로 이루어질 수 있다. 더욱이, 상기 스페이서는 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 아민, C1 -6 알킬 하이드록시 및 C1 -6 알킬 카르복시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 스페이서는 예를 들면 임의의 천연 발생 또는 비천연 아미노산의 잔기일 수 있다. 예를 들면, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, β-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, b-Ala (즉 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 또는 8-아미노-3,6-디옥타노일의 잔기일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 스페이서는 Glu, γ-Glu, ε-Lys, β-Ala (즉 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일이다. 본 발명에서, γ-Glu 및 이소 Glu는 상호 교환적으로 사용된다.
친지질성 치환기가 결합되는 아미노산 측쇄는 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 또는 Orn 잔기의 측쇄이다. 예를 들면, 이것은 Lys, Glu 또는 Cys 잔기의 측쇄일 수 있다. 두 개 이상의 측쇄가 친지질성 치환기를 갖는 경우, 이들은 이들 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서 아미노산 측쇄는, 스페이서 또는 친지질성 치환기로 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 형성하기 위한, 카르복시, 하이드록시, 티올, 아미드, 또는 아민 그룹을 포함할 수 있다.
친지질성 부위 Z1 및 스페이서 Z2를 포함하는 친지질성 치환기의 예는 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112012010518282-pct00001
여기서 서열식 (I)의 펩타이드로부터 Lys 잔기의 측쇄는 아미드 결합을 통해 γ-Glu 스페이서(Z2)에 공유적으로 부착된다. 헥사데카노일 그룹(Z1)은 아미드 결합을 통해 γ-Glu 스페이서에 공유적으로 부착된다. Lys 잔기에 결합되는 친지질성 부위와 스페이서의 이러한 조합은 예를 들면 구체적 화합물의 화학식으로 나타내는 경우 약식 표기 K(헥사데카노일-γ-Glu)로 언급할 수 있다. γ-Glu는 또한 이소Glu로 언급할 수 있으며 또한 헥사데카노일 그룹은 팔미토일 그룹으로 언급할 수 있다. 따라서 약식 표기 (헥사데카노일-γ-Glu)는 예를 들면 국제출원 공개 PCT/GB2008/004121에서 사용되는 바와 같은 약식 표기 ((이소Glu(Palm)) 또는 (이소Glu(팔미토일))과 동등하다는 것이 명백할 것이다.
당해 분야의 기술자는 본 발명의 화합물을 제조하는 적절한 기술을 잘 알 것이다. 적절한 화학의 예는, 국제출원공개 WO 98/08871, WO 00/55184, WO 00/55119, Madsen 등 (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), 및 Knudsen 등. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669)을 참조한다.
PEG화 및/또는 아실화는 짧은 반감기(T1 /2)를 가지며, 이는 GluGLP-1 작용제 농도의 버스트(burst) 증가를 일으킨다. 따라서 글루카곤 수용체는 치료기간 내내 매일 한번 (또는 두 번) 글루카곤 수용체 활성화 작용(agonism)에 버스트 노출을 받게 된다.
어떠한 이론으로 제한되지 않지만, GluR을 글루카곤 수용체 활성화 작용에 반복되는 버스트 노출은 간장과 지방조직 사이에 지질과 자유 지방산 수송에 대혼란을 일으키며, 그 결과 지방이 간장에 축적한다.
GluR을 글루카곤 수용체 활성화 작용에 일정 노출은 간장 내의 지방의 축적을 차단한다. 따라서 글루카곤 또는 짧게 작용하는 이중 GluGLP-1 작용제로 반복적으로 처리하면 지방 및 글루카곤 축적으로 인하여 간장이 확장된다는 것이 발견되었다 (Chan 등, 1984. Exp. Mol. Path. 40, 320-327).
길게 작용하는 이중 GluGLP-1 작용제로 반복적으로 처리하면 정상 체중 대상에서 간장 크기의 변화 (확대(enlarge) 또는 축소(shrunken))를 일으키지 않지만, 간장 지질 함량을 정상화한다 (Day 등, 2009; Nat. Chem.Biol. 5, 749-57).
효능
GLP-1 또는 글루카곤(Glu) 수용체에 관련 화합물을 결합시키면 작용제 활성의 표시로서 사용할 수 있지만, 일반적으로 관련 수용체에 상기 화합물을 결합하는 원인이 되는 세포내 정보전달을 측정하는 생물학적 분석법을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 글루카곤 작용제에 의한 글루카곤 수용체의 활성화는 세포 환상(cyclic) AMP (cAMP) 형성을 촉진할 것이다. 마찬가지로, GLP-1 작용제에 GLP-1 수용체의 활성화는 세포 cAMP 형성을 촉진할 것이다. 따라서 이들 두 개의 수용체의 하나를 발현하는 적절한 세포에서 cAMP의 생산은 관련 수용체 활성을 탐색하는데 사용할 수 있다. 각각 하나의 수용체를 발현하지만 다른 것을 발현하지 않는 적절한 유형의 세포 쌍을 사용하면, 두 가지 유형의 수용체에 대한 작용제 활성을 결정하는데 사용할 수 있다.
기술자는 적합한 분석 유형을 알 것이며 또한 실시예들은 하기에 제공된다. GLP-1 수용체 및/또는 글루카곤 수용체는 실시예들에 기술된 바와 같은 수용체의 서열을 가질 수 있다. 예를 들면, 분석법은 일차 수탁번호 GI: 4503947 (NP_000151.1)를 갖는 인간 글루카곤 수용체 (글루카곤-R) 및/또는 일차 수탁번호 GI:166795283 (NP_002053.3)을 갖는 인간 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)을 이용하여 만들 수 있다. (전구체 단백질의 서열을 언급하는 경우에는, 분석은 신호 서열이 없는 성숙 단백질을 이용할 수 있는 것으로 이해해야 한다).
EC50 값은 소정의 수용체에서 작용제 효력의 수치 측정으로 사용할 수 있다. EC50 값은 특수한 분석에서 화합물의 최대 활성의 절반을 달성하는데 필요한 화합물의 농도의 측정치이다. 따라서 예를 들면, 특수한 분석에서 천연 글루카곤의 EC50 [GLP-1R]보다 낮은 EC50 [GLP-1R]을 갖는 화합물이 글루카곤보다 GLP-1R에서 더 높은 효력을 갖는 것으로 여겨질 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 전형적으로 Glu-GLP-1 이중 작용제이며, 즉 이들은 글루카곤 수용체 및 GLP-1R 둘 다에서 cAMP 형성을 촉진할 수 있다. 각각의 수용체의 촉진은 독립적인 분석으로 측정할 수 있으며, 나중에 서로 비교할 수 있다.
글루카곤 수용체의 EC50 값 (EC50 [글루카곤-R])을 소정의 화합물에 대한 GLP-1 수용체의 EC50 값(EC50 [GLP-1R])과 비교함으로써, 상기 화합물의 상대적 글루카곤 선택성(%)을 실측할 수 있다:
상대적 글루카곤-R 선택성[화합물] = (1/EC50 [글루카곤-R])x100% / (1/EC50 [글루카곤-R] + 1/EC50 [GLP-1R])
상대적 GLP-1R 선택성도 마찬가지로 실측할 수 있다:
상대적 GLP-1R 선택성[화합물] = (1/EC50 [GLP-1R])x100% / (1/EC50 [글루카곤-R] + 1/EC50 [GLP-1R])
화합물의 상대적 선택성은 GLP-1 또는 글루카곤 수용체에 대한 그의 효과를 다른 수용체에 대한 그의 효과와 직접적으로 비교하는 것을 가능하게 한다. 예를 들면, 화합물의 상대적 GLP-1 선택성이 더 높아지면, 상기 화합물이 글루카곤 수용체와 비교하여 GLP-1 수용체에 대해 더욱 효과적이다.
하기에 기술된 분석을 사용하여, 우리는 인간 글루카곤에 대한 상대적 GLP-1 선택성이 대략 5%이다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 인간 글루카곤보다 높은 상대적 GLP-1R 선택성을 갖는다 따라서, 글루카곤-R 작용제 활성의 특정 레벨에 있어서, 상기 화합물은 글루카곤보다 더 높은 레벨의 GLP-1R 작용제 활성(즉 GLP-1 수용체에서 더 큰 효력)을 나타낼 것이다. 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 특정 화합물의 절대적 효력은, 적절한 상대 GLP-1R 선택성이 달성되는 한, 천연 인간 글루카곤보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 이와 대략 동일한 것으로 이해될 것이다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 인간 글루카곤보다 더 낮은 EC50 [GLP-1R]을 가질 수 있다. 본 화합물은 글루카곤보다 더 낮은 EC50 [GLP-1R]을 가질 수 있지만, 인간 글루카곤보다 10배 이하, 인간 글루카곤보다 10배 미만, 인간 글루카곤보다 5배 미만, 또는 인간 글루카곤보다 2배 이하 더 높은 EC50 [글루카곤-R]을 유지할 수 있다.
글루카곤-R 및 GLP-1R에 대한 소정 화합물의 EC50는 1nM 미만이어야 한다는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 글루카곤보다 2배 미만인 EC50 [글루카곤-R]을 가질 수 있다. 본 화합물은 인간 글루카곤보다 2배 미만이고 또한 인간 글루카곤의 절반 미만, 인간 글루카곤의 5의 1 미만, 또는 인간 글루카곤의 10분의 1 미만인 EC50 [GLP-1R]을 가질 수 있다.
본 화합물의 상대적 GLP-1 선택성은 5% 이상 및 95% 미만일 수 있다. 예를 들면, 본 화합물은 5-20%, 10-30%, 20-50%, 30-70%, 또는 50-80%의 상대적 선택성, 또는 30-50%, 40-60%, 50-70% 또는 75-95%의 상대적 선택성을 가질 수 있다.
치료적 용도
본 발명의 화합물은 비만증 및 당뇨병(당뇨)를 포함하는 대사성 장애의 매력적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.
당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용, 또는 이들 둘 다의 결핍으로부터 생기는 과혈당을 특징으로 하는 대사성 질환들을 포함한다. 당뇨병의 급성 징후는 과도한 뇨의 생성, 대상성 갈증 생김 및 수분 섭취 증가, 시력 장애, 원인불명 체중 감소, 무기력, 및 에너지 대사의 변화를 포함한다. 당뇨병의 만성 과혈당은 장기적인 손상, 기능장애, 및 여러 기관의 기능상실, 두드러지게는 눈, 신장, 신경, 심장 및 혈관과 연관되어 있다. 당뇨병은 병인론적 특징을 기본으로 하여 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 분류된다.
타입 1 당뇨병은 5-10%의 모든 당뇨병 사례를 나타내며 또한 인슐린 분비 췌장 β-세포의 자가면역 파괴에 의해 원인이 된다.
타입 2 당뇨병은 90-95%의 당뇨병 사례를 나타내며 또한 복합 세트의 대사 장애의 결과이다. 타입 2 당뇨병은 혈장 글루코오스 레벨을 진단 역치 이하로 유지하는데 불충분하게 되는 내인성 인슐린 생성의 결과이다.
임신 당뇨병은 임신 중에 확인된 글루코오스 불내성의 임의의 정도를 나타낸다.
당뇨병 전증(pre-diabetes)은 손상된 공복시 글루코오스 및 손상된 글루코오스 내성을 포함하며 또한 혈당 레벨이 상승하지만 당뇨병의 임상적 진단을 위해 확정된 레벨 이하인 경우에 일어나는 것을 나타낸다.
타입 2 당뇨병 및 당뇨병 전증을 가진 사람들의 대부분은 추가적인 대사성 위험인자들 예를 들면 복부 비만 (복부 내장 주위에 과도한 지방조직), 동맥경화 지질 이상(혈중 지질 장애, 예를 들면 높은 트리글리세라이드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 LDL 콜레스테롤, 이들은 동맥벽에서 플라크 축적을 조성한다), 혈압상승(고혈압), 혈전형성 촉진성 상태 (예, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성 억제제-1), 및 염증 촉진성 상태(예, 혈중 C-반응성 단백질 상승)의 높은 징조로 인하여 이환율 및 사망률의 위험 증가상태에 있다.
역으로, 비만증은 당뇨병 전증, 타입 2 당뇨병은 물론 예를 들면 특정 유형의 암, 폐쇄성 수면시 무호흡 및 담낭질환으로 발전할 위험 증가를 부여한다.
지질대사 이상(dyslipidaemia)은 심장혈관 질환의 위험 증가와 연관되어 있다. 고밀도 지방단백질(HDL)은 역상관(inverse correlation)이 혈장 HDL 농도 및 동맥경화성 질환의 위험 사이에 존재하기 때문에 임상적 중요성이 있다. 동맥경화성 플라크에 저장된 콜레스테롤의 대부분은 LDL로부터 유래하며 따라서 저밀도 지질단백질(LDL)의 농도 상승은 죽상 동맥경화증과 밀접하게 연관되어 있다. HDL/LDL 비는 특히 죽상 동맥경화증 및 관상동맥 죽상경화증의 임상적 위험 표시이다.
임의의 특정의 이론으로 제한받고 싶지 않지만, 본 발명의 화합물은 GluGLP-1 이중 작용제로 작용하는 것으로 믿어진다. 이중 작용제(dual agonist)는 GLP-1의 효과를 갖는 지방 대사에 대해, 예를 들면 혈중 글루코오스 레벨 및 음식 섭취에 대해, 글루카곤의 효과를 결합할 수 있다. 따라서 이들은 과도한 지방조직의 제거를 촉진하고, 지속적인 체중감소를 유도하고, 또한 당혈증(glycaemic) 조절을 증진하는 작용을 할 수 있다. 이중 GluGLP-1 작용제는 또한 높은 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 등의 심장혈관 위험 인자를 줄이는 작용을 할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 (예, 식욕, 식이, 음식물 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소모의 조절에 의하여) 체중 증가를 방지하고, 체중 손실을 촉진하고, 과도한 체중을 감소시키거나 또는 비만증을 치료하기 위한 약학적 제제로서 사용할 수 있다. 여기서 비만증은 병적 비만은 물론 관련된 질병 및 건강 증상, 예를 들면 제한되지 않지만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유도성 수면시 무호흡을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 인슐린 저항성, 글루코오스 불내성, 당뇨병 전증, 공복시 글루코오스 증가, 타입 2 당뇨병, 고혈압, 지질대사 이상 (또는 이들 대사성 위험인자들의 조합), 죽상 동맥경화증, 동맥경화증, 관상 동맥 심질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중의 치료에 사용할 수 있다. 이들은 비만증과 연관할 수 있는 모든 증상이다. 그러나, 이들 증상에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 대한 효과를 통하여 전체적으로 또는 부분적으로 조정할 수 있거나, 또는 그외 독립적일 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물, 또는 그의 염은, 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 전형적으로 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 저장 또는 투여용으로 제조된 약제학적 조성물로서 제형화 할 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 투여 경로, 치료 대상 포유류의 유형, 및 고려되는 구체적 포유류의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 이들 인자 및 이러한 량의 결정에 관한 이들의 관계는 의학적 분야에서 숙련된 의료인들에게 잘 알려져 있다. 이러한 량 및 투여 방법은 최적 효능을 달성하기 위하여 조정할 수 있으며 또한 의료 분야의 기술자들에게 잘 알려진, 체중, 식이, 병용 투약 및 다른 인자들에 따라 달라질 것이다. 인간 용도로 가장 적합한 투여량 크기 및 투여 계획은 본 발명에 의해 얻어진 결과에 의해 안내될 수 있으며 또한 적절히 고안된 임상실험으로 확인할 수 있다.
유효 투여량 및 치료 프로토콜은 실험실 동물에서 낮은 투여량으로 출발하고, 이어서 그 효과를 탐색하고, 투여 방식을 체계적으로 변화시키면서 투여량을 증가시키는 통상의 방법에 의하여 결정할 수 있다. 많은 인자들은 소정의 개체를 위한 최적 투여량을 결정할 때 임상의에 의해 고려될 수 있다. 이러한 고려사항은 기술자들에게 알려져 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준적인 약제 담체의 어느 것을 포함한다. 치료용도의 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 분야에서 잘 알려져 있으며 또한 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 약산성 또는 생리학적 pH에서 무균 식염수 및 인산-버퍼 식염수가 사용될 수 있다. pH 완충제는 인산염, 구연산염, 초산염, 트리스/하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 중탄산 암모늄, 디에탄올아민, 히스티딘일 있으며, 바람직한 완충제는 아르기닐, 라이신, 또는 초산염 또는 그의 혼합물일 수 있다. 상기 용어는 추가로 인간을 포함하는 동물에 사용하기 위한 미국 약전에 나열된 임의의 약제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상기 화합물의 염을 나타낸다. 염들은 약제학적으로 허용되는 염 예를 들면 산 부가염 및 염기성염을 포함한다. 산 부가염의 예는 하이드로클로라이드 염, 시트레이트 염, 및 아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는 양이온이 알칼리 금속 예를 들면 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속, 및 암모늄 이온 +N(R3) 3(R4) , 여기서 R3 및 R4 는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 C2 -6-알케닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것으로부터 선택된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 더욱 최근의 간행본, 및 약학기술 사전(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)에 기술되어 있다.
"치료"는 유익한 또는 원하는 임상결과를 얻기 위한 접근이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유익한 또는 원하는 임상결과는, 제한되지 않지만, 탐지 가능하든 가능하지 않든 간에, 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화 (즉 악화되지 않은) 상태, 질병 진행의 지연 또는 느림, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않으면 기대되는 생존에 비하여 수명 연장을 의미할 수 있다. "치료"는 질환 발전을 방지하거나 질환의 병리를 변화할 의도로 수행되는 간섭이다. 따라서 "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치를 나타낸다. 치료를 필요로 하는 사람들은 이미 질환을 가진 사람들은 물론 질환을 예방하려고 하는 사람들을 포함한다. 치료는 치료를 하지 않은 것에 비하여 병리 또는 증상 (예, 체중증가, 고혈당)의 증가를 억제하거나 감소시키는 것을 의미하며 또한 반드시 관련 증상의 완전한 중지를 내포하는 것을 의미하지는 않는다.
약제학적 조성물은 단위 투여량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 본 조성물은 활성성분의 적절한 량을 함유하는 단위 투여량으로 분리된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제형, 상기 패키지는 분리량의 제형을 함유함, 예를 들면, 패키지 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰풀 형태의 분말일 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 캡슐, 카세제, 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 패키지 형태의어느 것일 수 있다. 이것은 단일 투여량 주사 가능한 형태, 예를 들면 펜 형태로 제공할 수 있다. 조성물은 임의의 적절한 투여 경로 및 수단으로 제형화 할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 코 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경피 포함) 투여에 적합한 제형으로 사용되는 것들을 포함한다. 본 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있으며 또한 약학 분야에서 잘 알려진 방법의 어느 것에 의해 제조할 수 있다.
피하 또는 경피 투여 양상은 여기에 기술된 화합물에 특히 적합할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 당뇨병, 비만증, 지질대사 이상, 또는 고혈압의 치료제로 조합요법의 일부로서 투여할 수 있다.
이러한 경우에, 두 개의 활성제는 함께 또는 별도로 또한 동일한 약제학적 제형의 일부로서 또한 별개의 제형으로서 제공할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물(또는 그의 염)은 당뇨병 치료제, 예를 들면, 제한되지 않지만, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드(glinide), DPP-IV 억제제, 글리타존(glitazone), 또는 인슐린과 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 화합물 또는 그의 염은 적절한 혈당 컨트롤을 달성하기 위하여, 인슐린, DPP-IV 억제제, 설포닐우레아, 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 조합하게 사용한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 화합물 또는 그의 염은 적절한 혈당 컨트롤을 달성하기 위하여 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합하여 사용된다. 인슐린 유사체의 예는, 제한되지 않지만, 란투스(Lantus), 노보라피드(Novorapid), 휴마로그(Humalog), 노보믹스(Novomix), 악트라판 HM(Actraphane HM), 레베미르(Levemir) 및 아피드라(Apidra)를 포함한다.
본 화합물 또는 그의 염은 추가로 비만치료제, 예를 들면 제한되지 않지만, 글루카곤 유사 펩타이드 수용체 1 작용제, 펩타이드 YY 또는 그의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라민 농축 호르몬 수용체 1 길항제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 염은 항고혈압제 예를 들면, 제한되지 않지만, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 통로 차단제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 염은 지질대사 이상 치료제, 예를 들면 제한되지 않지만, 스타틴(statin), 피브레이트(fibrate), 니아신(niacin) 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제와 조합하여 사용할 수 있다.
방법
아실화 글루카곤 유사체의 일반적 합성
고체상 펩타이드 합성은 표준 Fmoc 화학을 사용하여 CEM 자유 펩타이드 합성기에서 수행하였다. TentaGel S Ram 수지 (1g; 0.25 mmol/g)은 사용 전에 NMP (10 ml) 중에 팽윤시키고, DCM과 NMP를 사용하여 튜브와 반응용기 사이에 옮겼다.
커플링:
NMP/DMF/DCM (1:1:1; 0.2M; 5ml) 중에 Fmoc-아미노산은 HATU/NMP (0.5M; 2 ml) 및 DIPEA/NMP (2.0M; 1ml)과 함께 CEM Discover 마이크로파 단위로 수지에 첨가하였다. 커플링 혼합물은 75℃에서 5분간 가열하면서 상기 혼합물을 통하여 질소를 기포화 하였다. 이어서 수지는 NMP (4 x 10ml)로 세척하였다.
탈보호
피페리딘/NMP (20%; 10ml)는 초기 탈보호를 위해 상기 수지에 첨가하고 상기 혼합물은 마이크로파(30초; 40℃)로 가열하였다. 반응용기는 배수하고 제2 부분의 피페리딘/NMP (20%; 10 ml)을 첨가하고 다시 가열하였다 (75℃; 3분). 이어서 수지는 NMP (6 x 10 ml)로 세척하였다.
측쇄 아실화
Fmoc-Lys(ivDde)-OH 또는 대안적으로 직교 측쇄 보호기를 갖는 또 하나의 아미노산은 아실화의 위치에서 도입하였다. 다음에 펩타이드 골격의 N-말단은 Boc2O를 사용하여 Boc-보호되거나 또는 대안적으로 마지막 커플링에서 Boc-보호된 아미노산을 사용하여 Boc-보호된다. 펩타이드는 수지에 부착되어 있지만, 직교 측쇄 보호기는 NMP 중에 새로 제조된 하이드라진 수화물(2-4%)을 사용하여 2 x 15분 동안 선택적으로 절단하였다. 미보호된 라이신 측쇄는 먼저 Fmoc-Glu-OtBu 또는 또 하나의 스페이서 아미노산과 커플링시키고, 피페리딘으로 탈보호하고 상술한 바와 같이 펩타이드 커플링 방법을 사용하여 친지질성 부위로 아실화 하였다.
사용된 약자는 다음과 같다:
ivDde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)3-메틸-부틸
Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-에틸
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
EtOH:　에탄올
Et2O:　디에틸 에테르
HATU:　N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
MeCN:　아세토니트릴
NMP:　 N-메틸피롤리돈
TFA:　트리플루오로아세트산
TIS:　트리이소프로필실란
절단:
수지는 EtOH (3 x 10ml) 및 Et2O (3 x 10ml)로 세척하고 실온(r.t.)에서 일정 중량으로 건조시켰다. 조(crude) 펩타이드는 TFA/TIS/물 (95/2.5/2.5; 40ml, 2시간; 실온)로 처리하여 수지로부터 절단하였다. TFA의 대부분을 감압 하에 제거하고 조 펩타이드는 침전시키고 디에틸에테르로 3회 세척하고 실온에서 일정 중량으로 건조시켰다.
조 펩타이드의 HPLC 정제
조 펩타이드는 C-18 칼럼 (5cm; 10㎛) 및 fraction collortor가 장착된 PerSeptive Biosystems VISION 워크스테이션을 사용하여 분취용 역상 HPLC로 90% 이상으로 정제하고 완충제 A (0.1% TFA, 수성) 및 완충제 B (0.1% TFA, 90% MeCN, 수성)의 구배(gradient)로 35ml/min 수행하였다. 분획은 분석용 HPLC 및 MS로 분석하고 관련 분획은 혼합하고 동결건조하였다. 최종 생성물은 HPLC 및 MS을 특징으로 하였다.
인간 글루카곤-및 GLP -수용체를 발현하는 세포주의 생성
인간 글루카곤 수용체(글루카곤-R) (일차 수탁번호 P47871) 또는 인간 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 (GLP-1R) (일차 수탁번호 P43220)를 암호화하는 cDNA는 cDNA 클론 BC104854 (MGC:132514/IMAGE:8143857) 또는 BC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594)로부터 각각 클론 하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1R을 암호화하는 DNA는 서브크로닝을 위한 말단 제한 부위를 암호화하는 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머는 효율적인 번역을 보장하기 위하여 코작 근사 콘센서스 서열(near Kozak consensus sequence)을 추가로 암호화하였다. 글루카곤-R 및 GLP-1R을 암호화하는 DNA의 적합성은 DNA 서열화에 의해 확인하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1R을 암호화하는 PCR 생성물은 네오마이신(G418) 내성 마커를 함유하는 포유류 발현 벡터로 서브클론 하였다.
글루카곤-R 또는 GLP-1R을 암호화하는 포유류 발현 벡터는 표준 칼슘 인산염 트랜스팩션 법에 의해 HEK293 세포로 트랜스팩션 하였다. 트랜스팩션 48시간 후 세포를 제한된 희석 클로닝에 파종하고 배양 배지에 1 mg/ml G418로 선택하였다. 3주 후에 12개의 생존 콜론의 글루카곤-R 및 GLP-1R 발현 세포를 채집하고, 증식하고 하기 기술된 바와 같이 글루카곤-R 및 GLP-1R 효능 분석으로 시험하였다. 하나의 글루카곤-R 발현 클론 및 하나의 GLP-1R 발현 클론을 화합물 프로파일을 위해 선택하였다.
글루카곤 수용체 및 GLP -1 수용체 효능 분석
인간 글루카곤-R, 또는 인간 GLP-1R을 발현하는 HEK293 세포는 0.01% 폴리-L-라이신으로 피복된 96-웰 미량정량 플레이트 중에 웰 당 40,000개의 세포로 파종하고 100㎕ 성장 배지에 배양하여 1일간 성장시켰다. 분석 일에, 성장 배지를 제거하고 세포를 200㎕ 타이로드 완충액(Tyrode buffer)으로 한번 세척하였다. 증가하는 농도의 시험 펩타이드, 100 mM IBMX, 및 6 mM 글루코오스를 함유하는 100㎕ 타이로드 완충액에 세포를 37℃에서 15분간 배양하였다. 25㎕ 0.5M HCl을 첨가하여 반응을 정지시키고 얼음에 60분간 배양하였다. cAMP 함량은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터 FlashPlate® cAMP 키트를 사용하여 평가하였다. 참조 화합물(글루카곤 및 GLP-1)에 비하여 EC50 및 상대효능은 컴퓨터 보조 곡선 조정에 의해 평가하였다.
피하 투여 후 마우스 혈장에서 펩타이드 Glu - GLP1 작용제의 정량화를 위한 생화학분석 스크리닝 방법
마우스는 100 nmol/kg 의 용량으로 피하(s.c.) 투여하였다. 마우스를 희생시키고 혈액을 다음 시점: 0.5, 2, 4, 6, 16 및 24 시간에서 수집하였다. 혈장 샘플은 단백질 침전을 사용하여 분석한 다음, 고체상 추출(SPE) 및 액체 크로마토그래피 질량 분광측정(LC-MS)으로 분석하였다.
고지방 섭취 C57Bl /6J 정상 마우스 및 HbA1c db / db 마우스에서 경구 글루코오스 내성 시험( OGTT ), 혈중 지질 및 체중
수컷 마우스(장기간 고지방 섭취 C57Bl/6J, 단기간 고지방 섭취 C57Bl/6J 및 db/db)를 음식 및 물에 자유롭게 접근시켜 순화시켰다. 이들은 빛, 온도 및 습도 조절실(12-시간 빛:12-시간 어두운 사이클, 2000/0800시간에서 빛 on/off; 24℃; 50% 상대 습도)의 5 내지 6그룹으로 수용하였다.
동물들은 100㎕ 부형제 (하루에 한번)로 3일의 기간 동안 피하로 주사하여 동물을 취급 및 주사에 순화시켰다. 혈액 샘플을 눈으로부터 또는 꼬리의 끝으로부터 취하였다. 동물은 처리 전에 무작위화 하였다.
마우스는 GluGLP-1 작용제 또는 부형제 (주사 용적 = 2.5 ml/kg)으로 매일 2번 피하로 처리하였다. 분석 전반을 통하여, 체중은 매일 기록하고, 체중 보정 투여량의 펩타이드를 투여하는데 사용하였다. 펩타이드 용액은 투여 직전에 새로 제조하였다.
경구 글루코오스 내성 시험(OGTT)은 동물 개체를 짧게 절식시킨 후 수행하였다. 음식물 섭취를 교란시키는 것을 방지하기 위하여, 동물은 OGTT 도중에 절식을 유지하였다. 펩타이드 투여 후에, 초기 혈액 샘플을 취하였다. 그 후, 인산염 완충제 (pH=7.4)에 용해된 경구 투여량의 글루코오스(1 g/kg)를 제공하고(5 ml/kg), 동물을 그들의 홈 케이지(t = 0)에 복귀시켰다. 전체 혈당(BG)은 t=15분, t=30분, t=60 분, t=90분 및 t=120분에서 측정하였다.
BG 농도는 제조업자의 지침서에 따라 한 방울의 혈액(< 5㎕; Elite Autoanalyser, Bayer, 덴마크)을 사용하여 고정화 글루코오스 옥시다제 방법으로 분석하였다.
HbA1c 측정
헤모글로빈 A1C (HbA1c)의 레벨을 측정함으로써 개체의 글루코오스 레벨에 대한 화합물의 장기간 효과를 접근할 수 있다. HbA1c는 헤모글로빈의 당화된 형태이며, 세포내에서 이의 레벨은 세포가 그의 생애 중에 노출되는 평균 글루코오스 레벨을 반영한다. 마우스에서, HbA1c는 HbA1c로의 전환이 대략 47일의 적혈구 수명으로 제한되어 있기 때문에 이전의 4주 동안 평균 혈당치에 대한 관련 바이오마커이다(Abbrecht & Littell, 1972; J. Appl. Physiol. 32, 443-445).
HbA1c 측정은 샘플 중의 HbA1c가 항-HbA1c와 반응하여 가용성 항원-항체 복합물을 형성하는 비탁저해 면역 측정법(TINIA)에 근거한다. 폴리헵텐의 첨가는 과량의 항-HbA1c 항체와 반응하여 불용성 항체-폴리헵탄 복합체를 형성하며, 이것은 비탁법으로 측정할 수 있다. 용혈 샘플에서 유리된 헤모글로빈은 특징적 흡수 스펙트럼을 갖는 유도체로 전환되며, 이것은 프리-인큐베이션 단계에서 중크롬산으로 측정한다. 최종 결과는 총 헤모글로빈의 % HbA1c로 표현된다(Cobas® 애플리케이션 노트 A1C-2).
콜레스테롤 레벨 측정
이 분석은 효소 비색법이다. 마그네슘 이온의 존재 하에, 덱스트란 황산염은 PEG-변형 효소에 내성이 있는 LDL, VLDLA 및 키로마이크론(chylomicron)와 수-용해성 복합물을 선택적으로 형성한다. HDL 콜레스테롤은 아미노 그룹에 PEG와 커플링되는 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다제에 의해 효소적으로 측정된다. 콜레스테롤 에스테르는 정량적으로 자유 콜로스테롤 및 지방산으로 파괴된다. HDL 콜레스테롤은 콜레스(choles)-4-엔-3-온 및 H2O2로 효소적으로 산화되며 또한 형성된 H2O2는 비색측정으로 측정된다 (Cobas® 애플리케이션 노트 HDLC3).
LDL의 직접 측정은 비이온성 세제에 의한 LDL의 선택적 미셀 가용화 및 당 화합물과 지질 단백질의 상호작용(VLDL과 키로마이신)을 이용한다. 세제와 당 화합물의 조합은 혈장 내의 LDL의 선택적 측정을 가능하게 한다. 시험 원칙은 콜레스테롤 및 HDL의 것과 동일하지만, 당 및 세제로 인하여 단지 LDL-콜레스테롤 에스테르만 자유 콜레스테롤 및 지방산으로 파괴된다. 이어서 자유 콜레스테롤은 산화되고 형성된 H2O2는 비색 정량적으로 측정한다 (애플리케이션 노트 LDL_C, Cobas®).
고지방 섭취 C57BL /6J 마우스에서 체중 증가
6주령의 C57Bl/6J 수컷 마우스는 고지방 섭취 식이 (HFD) (D12492, Research Diet Inc., New Brunswick, 미국) 및 물에 자유로이 접근시켜 이들의 새로운 환경에서 4 주간 순화시켰다. 동물들은 100㎕의 부형제로 3일의 기간 동안 피하 주사하여, 펩타이드 치료의 개시 전에, 동물을 취급 및 주사에 순화시켰다. 마우스를 엑센딘-4, 화합물 3, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 11 및 화합물 12 또는 부형제로 매일 2회 피하 처리하였다. 분석 전반을 통하여, 체중을 매일 기록하고 체중 보정 투여량의 펩타이드를 투여하는데 사용하였다. 모든 동물은 목 척추 탈구에 의해 같은 날에 희생시켰다.
고지방 섭취 C57BL /6J 마우스에서 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 투여 후 경구 글루코오스 내성
6주령의 C57Bl/6J 수컷 마우스를 고지방 식이 (D12492, Research Diet Inc., New Brunswick, 미국) 및 물에 자유로이 접근시켜 이들의 새로운 환경에서 순화시켰다. 동물들은 부형제로 3일의 기간 동안 피하 주사하여, 동물을 취급 및 주사에 순화시켰다. 혈액 샘플을 꼬리의 끝으로부터 취하고 혈당을 측정하였다. 혈당(mM) 농도는 제조업자의 매뉴얼에 따라 한 방울의 혈액 (＜5㎕; Contour Autoanalyser, Bayer, 덴마크)을 사용하여 고정화 글루코오스 옥시다제 방법에 의해 분석하였다. 고지방 식이 4주 후, 동물을 평량하고, 체중은 체중 보정 투여량의 펩타이드를 투여하는데 사용하였다. 경구 글루코오스 내성 시험(OGTT)은 동물 개체를 4주 절식시킨 후 수행하였다. 단일 펩타이드 또는 부형제 투여 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 후에서, 초기 혈액 샘플을 취하였다 (t=0 분). 그 직후에, 경구 투여량의 글루코오스 (1g/kg)을 제공하고 동물은 그들의 홈 케이지 (t=0)으로 복귀시켰다. BG 레벨은 t=15분, t=30분, t=60분 및 t=90분에서 측정하였다. 혈액 샘플링 직후에, 모든 동물은 CO2 마취 후 목 척추 탈구에 의해 희생시켰다.
어린 마른 및 고령 비만의 C57BL /6J 마우스에서 음식물 섭취량
C57BL/6J 마우스는 11일 동안 고지방 식이로 처리하고 C57BL/6J 마우스는 52주 동안 고지방 식이로 처리하였다.
분석 3일 전, 마우스는 개개의 케이지에 옮기고 평량 하였다. 분석 4 일 전에, 마우스는 매일 피하 주사에 의해 취급 및 처리로 순화시켰다. 실험 전날에 음식을 20:00시에 제거하였다. 실험 일에 마우스를 평량하고 t=0 시간 (8:00) 및 t=12 시간 (20:00)에서 엑센딘-4, 화합물 7 또는 부형제의 피하 투여로 처리하였다. 처리 직후에 (t=0), 미리 평량된 음식물을 마우스에 투입하고, 누적 음식물 섭취량은 t=1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 후에 잔류 음식물을 평량하여 측정하였다. t=24 시간에서 음식물 및 동물을 평량한 후, 마우스는 목 척추 탈구에 의해 희생시켰다.
간세포 cAMP 형성
실험 절차
Lonza Walkersvill, Inc.에서 입수된 일차 인간 간세포는 TB 완충제로 조심스럽게 세척하고 100 μM IBMX 및 0.1% 카제인으로 보충된 TB 완충제 중에 용해된 펩타이드로 15분간 37℃에서 배양하였다. 세포에 첨가하기 전에, 펩타이드 희석액은 37℃로 다시 가온하였다. 반응은 25㎕의 빙냉 0.5M HCl을 첨가하여 정지시키고, 세포는 얼음에 60분간 배양하였다. 웰 중에 cAMP 함량은 섬광 및 항-cAMP 항체로 피복된 96-웰 미량 역가 'lashPlates'에, 75㎕ 초산 나트륨 완충제, pH 6.2에 웰로부터 25㎕의 산 추출물을 첨가하여 측정하였다. 각각의 웰에 100㎕의 10μCi [125I]cAMP 용액을 첨가한 후에, 플레이트를 4℃에서 하룻밤 배양하고, 상기 플래시 플레이트(FlashPlate)에 결합된 [125I]cAMP의 량은 TopCount NXT 상에서 프로그램 "[125I]cAMP 플래시 플레이트 10분"을 사용하여 계산하였다.
펩타이드는 0.1 내지 1000 nM의 농도범위에서 시험하였다.
데이터 분석 및 통계
세포에 의해 생산된 cAMP의 량은 cAMP 표준 곡선으로 외삽법으로 계산하였다.
EC50 값은 Sigma Plot를 사용하여 하기식으로 cAMP 데이터를 조정하여 평가하였다:
Figure 112012010518282-pct00002
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 예시된다.
C57BL /6J 마우스의 간장 중량/ 체중
마우스는 화합물 1 및 화합물 11 (2개의 투여량: 0.5 및 5 nmol/kg에서) 또는 부형제로 2 주간 매일 2회 피하로 처리하였다. 분석 전반을 통하여, 체중은 매일 기록하고 체중 보정 투여량의 펩타이드를 투여하는데 사용하였다. 희생시킨 날에, 간장을 꺼내서 평량하였다.
실시예
실시예 1: 화합물 합성 및 펩타이드 특성
합성 실시예:
화합물 9는 상기 기술된 바와 같은 TentaGel S Ram 수지 (1,17 g; 0.23 mmol/g) 및 Fmoc-화학을 사용하여 CEM 유리 펩타이드 합성기(Liberty Peptide Synthesizer)에서 측정하였다. Fmoc-Lys(ivDde)-OH는 위치 17에서 사용하였으며 유사 프롤린 Fmoc-Phe-Thr(.Psi. Me, Me pro)-OH 및 Fmoc-Asp(OtBu)-Ser(Psi., Me, Me pro)-OH는 펩타이드 골격에서 사용하였다. 수지상의 펩타이드 골격의 완성 후에, N-말단 Fmoc-그룹은 수작업으로 절단한 다음 DCM 중에 Boc2O (226 mg) 및 DIEA (54㎕)을 사용하여 Boc-보호하였다. 다음에 ivDde-그룹은 새로 제조된 히드라진 수화물/NMP (4%; 2 x 15분)으로 절단하였다. 다시 CEM 유리 펩타이드 합성기에서 잔류하는 2개의 빌딩 블록, Fmoc-Glu-OtBu 및 헥사데카노산을 비보호 라이신 측쇄에 첨가하였다.
펩타이드는 상기 기술한 바와 같이 수지로부터 절단하였고, 정제는 완충제 A (0.1% TFA, 수성) 및 완충제 B (0.1% TFA, 90% MeCN, 수성)의 혼합물을 35 ml/min 흐름으로 Gemini-NX 칼럼 (5cm, 10㎛, C18)상에서 수행하였다. 생성물을 47분에 걸쳐 25% 내지 65% 완충제 B로부터 직선 구배로 용출시키고 분획(9ml)은 분획 컬렉터로 수집하였다. 관련 분획은 분석용 HPLC 및 MS로 분석하고, 95% 이상의 순도를 갖는 분획을 수용하고 백색 분말로 동결건조 하였다. 72mg 수득물은 분석용 HPLC로 측정시 97%의 순도를 가졌으며 또한 질량은 MS로 측정시 3697.05 Da이었다(계산치 3696.97 Da).
실시예 2
GLP-1 및 글루카곤 수용체에 대한 효능
GluGLP-1 작용제의 효능은 h글루카곤R 및 hGLP-1R을 발현하는 세포를 상기 나열된 아실화 화합물에 증가하는 농도로 노출한 다음 형성된 cAMP를 방법들에 기술된 바와 같이 측정함으로써 평가하였다.
결과는 표 1에 나타낸다:
[표 1]
Figure 112012010518282-pct00003
[표 1a]
Figure 112012010518282-pct00004
화합물 28의 경우 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA-NH2은 또한 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-αGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2로 기록할 수 있다.
실시예 3: 약물동력학적 스크리닝
약물동력학적 프로필은 다양한 아실화 화합물에 대해 측정하였다. 계산치 T1/2은 (비아실화) 화합물 1과 비교하여 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112012010518282-pct00005

아실화 화합물은 모두 화합물 1에 비하여 개선된 T1 /2를 가졌다.
화합물 13에 대한 샘플 약물동력학적 프로필은 도 1에 나타낸다.
실시예 4: DIO 마우스에서 경구 글루코오스 내성 시험
장기간 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스에서 경구 글루코오스 내성에 대한 화합물 11 (10 nmol/kg)의 21일 피하 투여의 효과. 고 지방 섭취 마우스는 절식시키고 초기 혈액 샘플을 취하여 절식 혈당치 (t=0)을 측정하였다. 다음에 경구 투여량의 글루코오스 (5ml/kg 중 1g/kg)을 제공하고 혈당치는 t=30분, t=60분, t=90분 및 t=120분에서 측정하였다. 화합물 11은 글루코오스 내성(투 웨이 ANOVA)을 현저하게 개선하였다. 데이터는 평균±SEM으로 나타낸다.
실시예 5: 28일 후 db / db 마우스에서의 HbA1c
당뇨병(db/db) 마우스는 부형제 또는 화합물 7로 4주간 처리하고, HbA1c는 처리된 마우스로부터 수집된 전체 혈액 샘플(20㎕)에서 측정하였다(Cobas® 애플리케이션 노트: A1C-2). 결과는 도 3에 나타낸다. △HbA1c(%)는 4주에서 HbA1c(%)로부터 처리하기 시작할 때 그의 HbA1c(%)를 빼서 각각의 마우스에 대해 계산하였다. 화합물 7에 의한 처리는 부형제에 비하여 △HbA1c(%)를 현저하게 감소시켰다 (P = 0.03; 스튜던트 t-테스트).
실시예 6: 체중 감량
체중에 대한 화합물 11의 21일 피하 투여의 효과는 장기간 고지방 섭취C57BL/6J 마우스에서 측정하였다. 고지방 식이 (HFD)에 대한 C57BI/6J 수컷 마우스는 화합물 11(10nmol/kg) 또는 부형제로 처리하였다(b.i.d.; 피하). 체중은 매일 기록하고 분석 전반을 통하여 체중 보정 투여량의 펩타이드를 투여하는데 사용하였다. 데이터는 도 4에서 평균±SEM으로 나타낸다. 화합물 11은 체중을 현저하게 감소시켰다 (p<0.05).
실시예 7. 총 콜레스테롤 및 HDL / LDL 비
식이 유발성 비만 (DIO) 마우스는 부형제 또는 화합물 7로 4 주간 처리하고 상기 수집된 혈액 샘플로부터 혈장을 수집하였다. 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL은 각각의 혈장 샘플 (Cobas® 애플리케이션 노트: CHOL2, HDLC3 및 LDL_C)에서 측정하고 결과는 도 5 및 6에 나타낸다. 화합물 7에 의한 처리는 총 콜레스테롤 농도를 현저하게 (P < 0.0001, 스튜던트 t-테스트) 감소시켰고 (도 5) 또한 HDL/LDL-비를 현저하게 (P < 0.0001, 스튜던트 t-테스트) 증가시켰다 (도 6).
실시예 8. 고 지방 투여 후 C57BL /6J 마우스에서 체중 증가
엑센딘-4, 화합물 8, 화합물 3, 화합물 7, 화합물 11, 화합물 12 및 화합물 6 단기간 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스의 10일 피하 투여 효과. 고지방 식이 (HFD)에 대한 C57BI/6J 수컷 마우스는 화합물 (0.5 및 5 nmol/kg) 또는 부형제로 처리하였다(b.i.d.; 피하). 체중을 매일 기록하고 체중 보정 투여량의 펩타이드를 분석 전반을 통하여 투여하는데 사용하였다. 데이터는 도 7에서 평균±SEM으로 나타낸다.
대조 펩타이드(엑센딘-4)는 물론 화합물 8은 두 개의 투여량(0.5 및 5 nmol/kg)에서 체중 증가를 현저하게 저하하였다. 화합물 3, 화합물 7, 화합물 11 및 화합물 12는 높은 투여량 (5 nmol/kg)에서 체중 증가는 현저하게 저하하였으나 낮은 투여량 (0.5 nmol/kg)에서는 그렇지 않았다 (도 7). 화합물 6은 낮은 투여량(0.5 nmol/kg)에서도 체중 증가를 현저하게 저하시켰다.
실시예 9: 고지방 섭취 C57BL /6J에서 투여 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 후 경구 글루코오스 내성
경구 글루코오스 내성 시험(OGTT)은 동물 개체를 4시간 절식시킨 후에 수행하였다. 화합물 7 또는 부형제 투여 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 후에, 초기 혈액샘플을 취하였다(t=-0 min). 그 직후에, 경구 투여량의 글루코오스 (1 g/kg)를 제공하였다. BG 레벨은 t=15분, t=30분, t=60분 및 t=90분에서 측정하였다. 혈액 샘플링 직후에, 모든 동물은 CO2 마취에 이어 목 척추 탈구에 의해 희생시켰다.
본 분석은 화합물 7 (10 nmol/kg)에 의한 피하 투여가 고지방 섭취 C57BL/6J 마우스에서 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간 투여 후 글루코오스 내성 (경구 글루코오스 내성 시험 중에 감소된 AUC로 측정함)을 현저하게 증가시킨다.
실시예 10. 어린 마른 및 고령의 비만 C57BL /6J 마우스의 음식물 섭취량
C57BL/6J 마우스는 11일 동안 고 지방 식이로 처리하였고, C57BL/6J 마우스는 52주 동안 고지방 식이로 처리하였다.
실험하는 날에, 마우스를 평량하고, t=0 h (8:00) 및 t=12 h (20:00)에서 엑센딘-4, 화합물 7 또는 부형제의 피하 주사로 처리하였다. 처리(t=0) 직후에, 미리 평량한 음식물을 마우스에 투입하고 누적 음식물 섭취량은 t=1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 후에 잔류 음식물을 평량하여 측정하였다.
어린 마른 마우스에서, 화합물 7은 0-4, 0-8, 0-12 및 0-24 시점에서 음식물 섭취를 통계적으로 현저하게 (p<0.05) 감소시켰다. 엑센딘-4는 0-2, 0-4, 0-8, 0-12 및 0-24 시점에서 음식물 섭취량을 통계적으로 현저하게 (p<0.05) 감소시켰다.
고령의 비만 마우스에서, 화합물 7은 0-2, 0-4, 0-8, 0-12 및 0-24 시점에서 음식물 섭취량을 통계적으로 현저하게 (p<0.05) 감소하였다. 엑센딘-4는 모든 시점에서 음식물 섭취량을 통계적으로 현저하게 (p<0.05) 감소시켰다.
실시예 11: 30주 고지방 식이 섭취 마우스에서 지질에 대한 GluGLP -1 작용제 화합물 11의 3주간 피하 투여의 효과
지질에 대해 3주 동안 매일 2회 부형제 (PBS), 10 nmol/kg 엑센딘-4 또는 10 nmol/kg 화합물 11로 처리(피하)하기 전에 30주 동안 30주 고지방 식이로 처리한 마우스의 3주 처리 효과 (도 11). 이 효과는 LDL, HDL 및 트리글리세라이드(CHO: 총 콜레스테롤; HDL: 고밀도 콜레스테롤; LDL: 저밀도 콜레스테롤; TRIG: 트리글리세라이드; HDL/LDL: HDL과 LDL 사이의 비).
화합물 11은 콜레스테롤, HDL, LDL (P < 0.001) 및 트리글리세라이드(P < 0.05)를 현저하게 저하한 반면, HDL/LDL의 비는 현저하게 증가하였다(p < 0.001) (도 11). HDL/LDL의 비는 심장 질환의 위험 표시로 여겨진다. 이 비가 더 높으면, 심장마비의 위험 또는 다른 심혈관 문제가 더 적다.
실시예 12. 간세포 cAMP 형성에 대한 화합물 11의 효과
모든 시험된 펩타이드는 순수한 GLP-1 작용제 엑센딘-4 및 리라글루타이드(liraglutide)를 제외하고 GluR 촉진성 cAMP 형성에 대하여 완전한 작용제로서 역활을 하였다. 표로부터 효력의 순위는 화합물 1 > 글루카곤 > 화합물 11 > 옥신토모둘린 >>> 엑센딘-4 및 리라글루타이드이라는 것을 관찰할 수 있다 (표 9).
마지막으로, 하향 조절은 hGluR HEK293 세포에서 관찰되는 것과 대조적으로, 고 농도에서 EMAX cAMP 반응이 관찰되지 않았다.
[표 9]
Figure 112012010518282-pct00006
실시예 13. 2주간 처리된 C57 건강한 대조 마우스의 간장 중량
장기간 작용하는 아실화 이중 GluGLP-1 작용제 예를 들면 화합물 11에 의한 반복 처리는 비아실화 이중 GluGLP-1 작용제 화합물 1에 비하여 간장 크기의 변화(확대 또는 수축)이 일어나지 않는다 (도 12).
실시예 14. 28일 후 db / db 마우스에서 HbA1c
당뇨병 (db/db) 마우스는 부형제 또는 화합물 11로 4주간 처리하고, HbA1c 는 상기 처리된 마우스로부터 수집된 전체 혈액 샘플(20㎕)에서 측정하였다 (Cobas ® 애플리케이션 노트: A1C-2). 결과는 도 13에 나타낸다. △HbA1c(%)는 HbA1c (%)로부터 4 주 처리할 때에 그의 HbA1c (%)를 빼서 각각의 마우스에 대해 계산하였다. 화합물 11에 의한 처리는 부형제에 비하여 △HbA1c (%)를 현저하게 감소시켰다 (P = 0.03; 스튜던트 t-테스트).
<110> ZEALAND PHARMA A/S <120> ACYLATED GLUCAGON ANALOGUES <130> IPA120063 <150> EP 09251780.4 <151> 2009-07-13 <150> US 61/225,080 <151> 2009-07-13 <150> EP 10157240.2 <151> 2010-03-22 <150> DK PA 2010 00412 <151> 2010-05-10 <160> 123 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 2 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 4 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <400> 4 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala 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Claims (50)

  1. 다음 식을 갖는 화합물.
    H-HSQGTFTSDYSKYLD-S-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2;
    H-HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A-NH2;
    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA-NH2 또는
    H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A-NH2
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  16. 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는,
    비만, 병적 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환, 비만 유도성 수면시 무호흡, 대사이상 증후군, 당뇨병 전증(pre-diabetes), 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고혈압, 죽상 동맥경화 지질대사 이상, 죽상 동맥경화, 동맥경화증, 관상동맥 심질환, 말초동맥질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물을 당뇨병, 비만, 지질대사 이상 또는 고혈압의 치료제와 함께 병용 치료요법의 일부로서 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 당뇨병의 치료제가 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드(glinide), DPP-IV 억제제, 글리타존(glitazone), 인슐린 또는 인슐린 유사체인 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 비만의 치료제가 글루카곤 유사 펩타이드 수용체 1 작용제(agonist), 펩타이드 YY 또는 그의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제(antagonist), 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제(antagonist)인 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 고혈압의 치료제가 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 또는 칼슘 채널 차단제인 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 지질대사 이상의 치료제가 스타틴(statin), 피브레이트(fibrate), 니아신(niacin) 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제인 약제학적 조성물.
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KR1020127003479A 2009-07-13 2010-06-24 아실화 글루카곤 유사체 KR101809024B1 (ko)

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