KR101807462B1 - 보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 만니톨, 에리쓰리톨, 솔비톨, 이소말트, 말티톨, 자이리톨, 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 당 알코올; 및 프로필렌글리콜 및 물을 포함하는 극성용매를 혼합하여 구성되는 용매를 포함하는 보르테조밉 액상제제를 제공한다. 본 발명의 보르테조밉 액상제제는 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성 시 수반되는 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상되는 작용효과를 나타내며, 당 알코올 및 프로필렌글리콜을 사용함으로써 종래의 보르테조밉 함유 주사용 액상 제제에 비교하여 변색 또는 침전물 발생 등의 성상의 이상이 없고 기준에 적합하다.

Description

보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법 {Stable formulation comprising bortezomib, and its preparation method}

본 발명은 보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 안정성이 매우 우수한 보르테조밉을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

재발성 다발성 골수종에 사용되는 보르테조밉(Bortezomib)은 화합물의 붕소 원자가 프로테아좀의 촉매 자리에 결합하여, 궁극적으로는 프로테아좀 억제 및 아폽토시스 촉진 인자(pro-apoptotic factor)의 분해 감소를 유도하고, 이는 이어서 치료된 세포의 아폽토시스를 촉발시키는 것으로 여겨진다.

현재, 보르테조밉{(N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-류신 보론산}은 벨케이드(Velcade)^TM로서 개발되어 여러 신생물 질환(neoplastic disease)의 치료, 특히 재발성 다발성 골수종(relapsed multiple myeloma) 및 외투막 세포 림프종(mantle cell lymphoma)의 치료에서의 사용이 승인된 26S 프로테아좀 억제제이다.

상기 벨케이드^TM는 투여 전에 재구성되어야 하는 동결건조 제제의 형태, 즉 환자에게 투여 시 0.9 % 소듐 클로라이드 용액으로 재구성하며, 희석농도는 2.5 mg/ml(i.v.)과 1.0 mg/ml(s.c.)을 최종 농도로 하는 동결건조 분말(3.5mg) 형태의 제형으로 시판되고 있다.

그러나, 동결건조 분말 형태의 제형은 제조과정이 복잡하고, 공정 비용이 많이 소요된다. 또한, 동결건조 제제의 재구성 시 미생물에 의한 오염의 위험성이 있으며, 약물의 조제에 관여하는 약사, 의사, 간호사 등이 세포 파괴 물질에 노출될 가능성이 큰 제형이다. 따라서, 보르테조밉과 같은 세포독성 항암제의 경우 동결건조 제형보다는 장기적으로 보관 가능하되 즉시 사용할 수 있는(ready-to-use) 액상 제제의 개발이 필요하다.

다만, 액상 제제의 가장 큰 문제점은 저장 기간 동안의 안정성이다. 이러한 안정성의 문제로 인해 다수의 주사제가 주사 직전 용해시켜 사용하는 동결건조 제제의 형태로 사용된다. 동결건조 제형으로 제공되기 시작한 보르테조밉 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 경우에도 수용액으로 제조하면 미지의 유연물질이 증가되어 상온에서 장기간 보관할 수 없는 안정성 문제를 갖고 있다. 이러한 안정성 문제로 인하여 현재 임상에서 계속 동결건조 제형으로 사용되고 있는 실정이다.

이러한 액상 상태에서의 보르테조밉의 불안정성은 여러 문헌들에서 보고된 바 있다. 보르테조밉의 경우에도 해당하지만, 아미노알킬보론산을 포함하는 화합물은 유리 알파-아미노 기의 불안정성으로 인해, 자발적 1,3-재배열이 일어나 동종 아민을 제공하며 이들의 분해에 의해 붕산 및 알코올을 생성하게 된다. 이러한 불안정성으로 인하여 C-C 결합보다 더 길고 더 약한 C-B 결합을 용이하게 파괴하는 산화적 반응이 일어나게 된다. 이러한 불안정성은 주사용 수용액 중의 보르테조밉이 본질적으로 불안정하게 되는 원인이 된다. 예를 들어, 에탄올:생리식염액(normal saline solution)(2:98, pH 2.8) 중에서, 보르테조밉(0.5mg/ml)은 25에서 저장되는 경우에 6개월 내에 20% 분해되었다. 이외에도, PEG300은 퍼옥사이드를 생성하면서 자가-산화반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, PEG300:EtOH:H₂O (40:10:50) 용매에서의 보르테조밉의 분해는 퍼옥사이드에 의한 것으로 추측되어졌다.

그 밖의 연구에서, 보르테조밉은 다수의 실험 조건 하에서 산화적 분해에 취약하며, 알킬 보란의 산화(이는 붕산의 에스테르를 형성함)는 또한 알킬 과산(peracid), 알킬 퍼옥사이드, 또는 산소 라디칼 종과의 반응에 기인할 수 있음이 보고되었다(Brown HC. 1972. Boranes in organic chemistry. Ithaca, NY: Cornell University Press.) 초기 산화는 퍼옥사이드 또는 분자 산소가 원인일 수 있고, 가벼운 금속 이온들, 및 알칼리 조건이 일반적으로 산화를 촉진시킨다. 따라서, 이들 조건은 보르테조밉 또는 어떠한 다른 알킬 보론산 유도체의 안정성에 유리하지 않을 것으로 간주된다(Hussain MA, Knabb R, Aungust BJ, Kettner C.1991. Anticoagulant activity of a peptide boronicacid thrombin inhibitor by various routes of administration in rats. Peptide 12:1153-1154).

미국 등록특허 제7119080호, 제6713446호, 제6958319호, 제6747150호, 및 제6297217호는 동결건조화 후, 보론산 작용기의 만니톨과의 디에스테르 형성을 개시하고 있다. 이와 같이 형성된 에스테르로부터, 주사용 식염수 중에서의 약물 프로덕트(drug product)의 재구성시 활성 보론산이 얻어진다. 유사하게, 벌크화제 및 완충제와 함께 시트르산과 같은 베타-카르복실산 및 알파-하이드록시로 보론산의 에스테르를 형성하려는 시도가 WO 2009/154737에 개시되어 있다.

용액 상태의 보르테조밉의 안정성에 대한 문제를 피하기 위해, 화합물이 동결건조되고, 주입 전에 재구성될 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 보르테조밉 안정성과 관련된 문제점은 해소하는 경향이 있지만, 재구성된 미사용 용액이 수시간 또는 수일 내에 주입되어야 한다(참조예: Stability of unused reconstituted bortezomib in original manufacturer vials; J Oncol Pharm Pract. 2010 Oct 6, or Stability of bortezomib 1-mg/mL solution in plastic syringe and glass vial; Ann Pharmacother. 2005 Sep;39(9):1462-6). 유사하게, 재구성되는 경우, 만니톨의 보르테조밉 에스테르가 실온에서 저장된다면, 8시간 내에 투여되는 것에만 적합하다.

추가의 공지된 방법은 WO2008075376A1에 개시된 바와 같이 개선된 안정성을 갖는 특이적 다형체 형태의 분리, 및 WO2010089768A2에 개시된 바와 같이 트로메타민과의 동결건조된 형태를 포함한다. 선택된 유기 용매 및 그 밖의 성분을 지닌 또 다른 포뮬레이션이 WO2010039762A2에 개시되어 있다. 불행히도, 이러한 공지된 조성물 전부 또는 거의 전부는 특히 포뮬레이션이 액체 포뮬레이션인 경우, 보르테조밉에 상당한 안정성을 제공하지 못한다.

따라서, 당 분야에 공지된 보르테조밉에 대한 포뮬레이션이 다수 존재함에도 불구하고, 모든 또는 거의 모든 그러한 포뮬레이션은 보르테조밉이 용액 상태로 존재하는 경우에 제한된 안정성을 갖는다. 결과적으로, 최근에 사용되는 프로덕트는 투여 융통성(flexibility of dosing)을 제공하지 못하며, 특히 연장된 안정성을 지닌 다회용(multi-dose) 포뮬레이션을 허용하지 못한다. 또한 프로필렌글리콜과 같은 용해보조제를 과량 포함하고 있어 신체에 대한 부작용이 발생할 가능성도 있다. 따라서, 보다 안정성이 높으면서 동시에 생체안정성이 높은 성분을 함유하는 개선된 대안적인 보르테조밉 포뮬레이션을 제공하는 것이 여전히 필요하다.

이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 극성 용매의 비율이 높아 생체 적합도가 높은 혼합용매를 사용하면서도 안정성이 우수한 보르테조밉 액상제제를 제조하였다.

본 발명의 목적은 안정화된 보르테조밉 제제를 제공하는 것이다.

특히, 본 발명의 목적은 보르테조밉 제제를 즉시 사용형 주사용액(ready-to-use)으로 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로필렌글리콜 및 물을 포함하는 극성용매를 혼합하여 구성되는 용매, 만니톨, 에리쓰리톨, 솔비톨, 이소말트, 말티톨, 자이리톨, 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 당 알코올을 포함하는 보르테조밉 액상제제를 제공한다.

본 발명에 있어서, 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 당 알코올의 비율(w/w)은 1 : 10 ~ 60일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 20 ~ 60 일 수 있다.

본 발명의 용매 시스템은 물을 포함하는 극성 용매를 40 vol% 이상, 보다 구체적으로 40 vol% 내지 60 vol% 일 수 있으며, 이와 같은 함량으로 극성 용매, 보다 구체적으로 물을 함유하는 경우에도, 본 발명에 따른 제제는 25℃/RH60%에서 3개월 동안 저장되는 경우, 보르테조밉의 분해율을 총 2% 미만으로 줄일 수 있다.

상기 보르테조밉 액상제제는 항산화제로서 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 및 아세틸시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 부틸레이티드히드록시아니솔, 및 아세틸시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는 아세틸시스테인을 포함할 수 있다.

또한, 상기 보르테조밉 액상제제의 pH 범위는 4.0 ~ 6.0 인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4.0 ~ 5.0인 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 제제는 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제로서 즉시 사용형(ready-to-use)으로 밀봉된 용기에 담긴 것이 더욱 바람직하다.

상기 즉시 사용형 주사의 농도는 1 mg/ml ~ 5 mg/ml 인 것이 바람직하다.

또한, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 상기 헤드스페이스 부피에 대하여 3 v/v% 이하인 것이 바람직하며, 상기 산소량은 상기 헤드스페이스 내 산소를 비활성기체로 치환하여 조절할 수 있다. 상기 비활성기체는 질소 또는 아르곤을 사용할 수 있다.

위와 같은 보르테조밉 제제는 25℃/RH60% 에서 3개월 동안 저장되는 경우, 보르테조밉의 분해를 총 2% 미만으로 유지할 수 있다.

이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 보르테조밉 제제는 활성성분으로 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 보르테조밉은 약리학적으로 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효소적 방법에 의해 약리적으로 유효한 약물을 포함하며, 구체적으로 상기 보르테조밉 약물 자체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "보르테조밉(bortezomib)"은 "(N-(2-피라진) 카보닐-L-페닐알라닌-L-류신 보론산"의 명칭을 가지는 화합물로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되며, 재발성 다발성 골수종 및 외투막 세포 림프종의 치료에 사용이 승인된 26S 프로테아좀 억제제를 의미한다.

[화학식 1]

본 발명에서 사용된 용어, "약제학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용된 용어, "당 알코올"은 부형제로서, 에르스리톨, 만니톨, 말티톨, 이소말트, 소르비톨, 자일리톨, 트레할로스 등이 있으며, 주사제 제형연구에서 흔하게 사용하는 부형제이다.

종래에 주사용 제제에 사용되는 부형제로는, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 글루코오스, 에르스리톨, 말티톨, 말토오스, 자일리톨, 글루콘산 나트륨, 글루콘산 마그네슘, 글루콘산 칼슘, 글루콘산 철, 백당, 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 시클로덱스트린, 덱스트로오스, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 등이 있다.

본 발명에서는 부형제로서 만니톨, 에르스리톨, 소르비톨, 이소말트, 트레할로스, 말티톨, 자일리톨 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 만니톨, 에리쓰리톨, 이소말트 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 만니톨을 포함할 수 있다.

본 발명의 보르테조밉 제제는 위 "당 알코올"을 사용하여, 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 장기간 동안 안정하게 보관하는 것이 가능하다.

본 발명에서, 상기 보르테조밉 제제는 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 당 알코올의 농도비가 1 : 10~60 (w/w)일 경우에 바람직하며, 특히 상기 농도비가 1 : 20~60일 경우에 더욱 바람직하다. 이때 각각의 농도의 단위는 mg/mL일 수 있다.

또한, 종래에 주사용 제제에 사용되는 안정화제 및 항산화제로는 베타 카로테인, 글리신, 갈릭산, 티메로살(thimerosal), EDTA, 파라히드록시벤조산 에스테르 유도체(parahydroxybenzoic acid ester derivatives), 페놀 유도체(phenol derivatives), 알코올(alcohols), 레티놀(retinol), 토코페롤(tocopherol), TPGS, 아세트산 무수물(acetic anhydride), 소듐 카르복실레이트(sodium carboxylate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 시스테아민(cysteamine), 시스틴(cystine), 시스테인(cystein), 아미노산(amino acids), 아스코르브산(ascorbic acid) 등의 유기산(organic acids), 설파이드 화합물(sulfide compounds), 아황산염(sulfite), 부틸레이티드히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이티드히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene ) 등이 있다.

본 발명에서는 항산화제로서 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 및 아세틸시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는 부틸레이티드히드록시아니솔, 및 아세틸시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는 아세틸시스테인을 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "아세틸시스테인"은 N-아세틸-L-시스테인(N-Acetyl-L-Cysteine, NAC, C5H9NO3S, CAS number 616-91-1)의 명칭을 가지는 화합물로서, 본 발명의 보르테조밉 제제에서 항산화제로서 사용되는 화합물을 의미한다. 본 발명에서는 "아세틸시스테인"과 "N-아세틸-L-시스테인"이 서로 혼용되어 사용된다.

본 발명에서, 상기 보르테조밉 제제는 바람직하기로 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있으며, 더욱 바람직하기로 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제일 수 있다.

본 발명에서, 상기 보르테조밉 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.

본 발명의 보르테조밉 제제는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 락토오스, 덱스트로오스, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 수크로오스, 글리세롤, 소디움 카보네이트, 시트르산, 만니톨 등을 예로 들 수 있다.

본 발명에서, 상기 보르테조밉 제제는 프로필렌글리콜 및 물 등의 극성 용매를 혼합하여 구성된 용매를 포함할 수 있다.

본 발명에서, 보르테조밉 주사용 액상 제제의 pH는 바람직하기로 약 4.0 내지 6.0, 더욱 바람직하기로 약 4.0 내지 5.0일 수 있다. 용액의 pH는 염산 등의 산, 또는 수산화 나트륨과 같은 염기를 이용해 조절하는 것이 가능하다.

본 발명의 보르테조밉 제제는 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체를 이용하여 퍼징한 후 여과시켜 제조된 것일 수 있다.

또한, 본 발명의 보르테조밉 제제는 이 기술 분야에 알려진 적절한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들면, 적절한 용기는 유리 바이알, 유리병, 카트리지, 사전-충전 주사 및 이와 유사한 것들일 수 있으며, 바람직하게는 유리 바이알일 수 있다. 더욱 바람직하게는 차광 유리 바이알일 수 있다.

본 발명 보르테조밉 주사용 액상 제제는 미리 세척 멸균한 용기에 담아 분배하고, 상기 용기에 적합한 마개의 표면이 보르테조밉 주사용 액상 제제에 비활성인 테프론 마개로 밀봉한다. 이때, 필요한 경우 상기 주사용 액상 제제 및 마개 사이의 공간을 비활성 기체로 채운다. 크림퍼를 이용하여 마개를 부착시킨 후, 필요 시 주사용 액상 제제가 충전된 바이알은 가열 멸균시킨다.

본 발명에서는 다양한 첨가제 또는 부형제를 대상으로 주사 제형의 보르테조밉 제제의 안정화 시험을 수행하였다. 그 결과, 대다수의 첨가제 또는 부형제의 경우 안정성이 향상되지 않을 뿐 아니라 오히려 침전이나 변색을 일으키는 등 문제를 나타냄을 확인하였다.

그러나, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 용매로서 프로필렌글리콜을 포함한 용매를 사용하고, 부형제로서 당 알코올을 사용한 경우, 25℃/RH60% 안정성 조건에서 3개월 동안 총 유연물질이 2% 미만으로 유지되고 변색 또는 침전물이 발생하지 않아 기준에 적합한 안정성을 갖게 됨을 발견하였다. 또한 프로필렌글리콜과 당 알코올은 모두 일반적으로 사용되며 단가가 저렴하여 상업성이 우수한 장점 또한 있다.

본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성 시 수반되는 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상된 보르테조밉 제제를 제공할 수 있다. 또한, 당 알코올 및 프로필렌글리콜을 사용함으로써 종래의 보르테조밉 함유 주사용 액상 제제에 비교하여 변색 또는 침전물 발생 등의 성상의 이상이 없고 기준에 적합한 안정화된 보르테조밉 제제를 제공할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[ 제제예 1 내지 24]

아래 표 1에 제시된 처방에 따라 액상제제를 제조하였다. 아세테이트 완충액을 준비한 후, 프로필렌글리콜과 아세테이트완충액의 조성비를 60:40(%) 내지 40:60(%)로 혼합하여 용매로 사용하였다. 부형제로는 만니톨을 용해시켜 제조하였다. 단, 제제예 4에서는 아세테이트 완충액을 주사용수(WFI)로 대체하여 프로필렌글리콜을 포함하는 혼합용매를 제조하였다. 제제예 1, 2, 5 및 6에 대하여 질소치환을 실시하였다.

[표 1]

또한, 다음 표 2에 제시된 처방에 따라 액상 제제를 제조하였다. 용매로서 프로필렌글리콜과 아세테이트완충액의 조성비를 60:40(%) 내지 40:60(%)로 혼합하여 사용하였고, 부형제로는 만니톨, 에르스리톨, 말티톨, 트레할로오스, 소르비톨, 이소말트 또는 자일리톨을 용해시켜 제조하였다. 질소치환을 실시하였으며, 검체를 보관하는 용기로는 차광 바이알을 사용하였다.

[표 2]

제제예 1 내지 6에 대한 안정성 평가 결과를 표 3에 나타내었다. 안정성 시험 조건은 ① 5℃, ② 25℃/RH60%이다. 21일 동안 챔버(closed)에 보관 후, 총 유연물질에 대해 평가하였다.

[표 3]

만니톨을 첨가하지 않은 #002에 비해, 만니톨을 첨가한 #001의 총 유연물질(%)이 약 50% 감소되었다.

#005와 #006을 비교할 때, 만니톨을 3배 더 첨가한 #005의 총 유연물질(%)이 #006보다 약 50% 감소 되었다.

#001과 #003을 비교할 때, 용기내 헤드스페이스를 질소치환한 #003이 질소치환을 하지 않은 #001 보다 총 유연물질(%)이 현저하게 낮아짐을 확인할 수 있었다.

#003과 #004에서, 아세테이트완충액을 사용한 #003의 총 유연물질이 주사용수를 사용한 #004의 경우보다 낮았다.

제제예 7 내지 24에 대한 안정성 평가 결과는 표 4에 나타내었다. 안정성 시험 조건은 ① 40℃/RH75%, ② 60℃/RH80%이며, 10일 동안 안정성 챔버(closed)에 보관 후 총 유연물질에 대해 평가하였다.

[표 4]

표 4의 안정성 결과를 보면, 당 알코올을 포함할 경우 전반적으로 안정성이 우수하게 구현됨을 알 수 있다(#002의 안정성 평가결과와 대조적임).

[ 제제예 25 내지 35]

다음 표 5에 제시된 처방과 같이 액상 제제를 제조하였다. 프로필렌글리콜과 아세테이트완충액 또는 주사용수를 조성비 60:40(%)로 혼합하여 용매로 사용하였으며, 부형제로 만니톨을 용해시켜 제조하였다. pH 2.0 ~ 8.0 범위 내에서 각 제제예별로 pH를 달리 설정하였다.

[표 5]

안정성 평가 결과를 다음 표 6에 나타내었다. 안정성 시험 조건은 ① 5℃, ② 25℃/RH60% 이다. ①과 ②는 21일(#007~011) 또는 33일(#012~019) 동안 챔버(closed)에 보관 후, 총 유연물질에 대해 평가하였다.

[표 6]

안정성 결과를 보면, pH 4.0 ~ 6.0 범위의 제제에서 총 유연물질(%)이 낮아 안정함을 확인할 수 있었다.

#033 ~ #035의 결과를 통해, 아세테이트완충액을 사용하면 총 유연물질(%) 측면에서 주사용수를 사용할 때보다 유리함을 알 수 있다.

[ 제제예 36 내지 63]

다음 표 7에 제시된 처방과 같이 액상 제제를 제조하였다. 용매로서 프로필렌글리콜과 아세테이트완충액을 조성비 40:60(%)으로 혼합하여 사용하였고, 부형제로 만니톨, 말티톨 또는 이소말트를 용해시켜 제조하였다. 추가적으로, 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 피로아황산나트륨 또는 N-아세틸-L-시스테인을 첨가하였다. 질소치환을 실시하였고, 보관하는 용기로는 차광 바이알을 사용하였다.

[표 7]

상기 설명된 조성에 대한 안정성 시험 결과는 표 8에 나타내었다. 안정성 시험 조건은 ① 5℃, ② 25℃/RH60% 이다. #036~#063에 대해서는 안정성 챔버(closed)에 30일 동안 보관한 후에 총 유연물질에 대해 평가하였다.

[표 8]

상기 표 8의 안정성 결과를 보면, 모든 당 알코올 처방에서 항산화제로서 아스코르브산(#036, #043, #050, #057)을 사용한 검체는 가장 높은 총 유연물질 수준(%)을 나타내는 것으로 확인되었다. 또한 아황산수소나트륨(#037, #044, #051, #058)과 피로아황산나트륨(#040, #047, #054, #061)을 사용한 경우 모든 검체에서 피크 정량화를 할 수 없었다. 이것은 활성물질인 보르테조밉과 화학적인 반응에 의한 것으로 보인다.

하지만, 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 또는 아세틸시스테인을 사용한 검체는 장기조건인 25℃/RH60% 에서 대략 1% 이하의 총 유연물질을 나타내었다.

결론적으로, 항산화제로서 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 또는 아세틸시스테인을 사용하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 부틸레이티드히드록시아니솔 또는 아세틸시스테인을 사용하는 것이 바람직하다.

[ 대조예 64 및 65]

표 9에서, #064는 동결건조 제형의 벨케이드^ⓡ주(한국얀센㈜)이고 #065는 벨케이드ⓡ주(한국얀센㈜)를 재구성(reconstitution)하여 즉시 사용형 주사제(ready-to-use)로 제조한 것이다.

[표 9]

상기 설명된 조성에 대한 안정성 시험 결과는 표 10에 나타내었다. 안정성 시험 조건은 ① 5℃, ② 25℃/RH60% 이다. ①,②는 3개월 동안 안정성 챔버(closed)에 보관 후, 총 유연물질에 대해 평가하였다.

[표 10]

Claims (13)

1. 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
   만니톨, 에리쓰리톨, 솔비톨, 이소말트, 말티톨, 자이리톨, 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 당 알코올; 및
   프로필렌글리콜 및 물을 포함하는 극성용매를 혼합하여 구성되는 용매를 포함하는 보르테조밉 액상제제.
2. 제 1 항에 있어서, 보르테조밉 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 당 알코올의 비율(w/w)이 1 : 10 ~ 60 인 보르테조밉 액상제제.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 비율(w/w)이 1 : 20 ~ 60 인 보르테조밉 액상제제.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨, 에리쓰리톨, 이소말트, 및 말티톨 중 선택된 어느 하나인 보르테조밉 액상제제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 혼합용매 중 프로필렌글리콜이 전체 용매의 40 ~ 60 % vol 로 포함되는 보르테조밉 액상제제.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 보르테조밉 액상제제의 pH 범위는 4.0 ~ 6.0 인 보르테조밉 액상제제.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 보르테조밉 액상제제는 항산화제로서 부틸레이티드히드록시아니솔, 탄산수소나트륨, 및 아세틸시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 보르테조밉 액상제제.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 즉시 사용형(ready-to-use)으로 밀봉된 용기에 담긴 보르테조밉 액상제제.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 즉시 사용형 주사의 농도는 1 mg/ml ~ 5 mg/ml 인보르테조밉 액상제제.
10. 제 8 항에 있어서, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 상기 헤드스페이스 부피에 대하여 3 v/v% 이하인 보르테조밉 액상제제.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 산소량은 상기 헤드스페이스 내 산소를 비활성기체로 치환하여 조절하는 것인 보르테조밉 액상제제.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 비활성 기체는 질소 또는 아르곤인 보르테조밉 액상제제.
13. 삭제