Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR101792837B1 - 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진 - Google Patents

키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진 Download PDF

Info

Publication number
KR101792837B1
KR101792837B1 KR1020177028146A KR20177028146A KR101792837B1 KR 101792837 B1 KR101792837 B1 KR 101792837B1 KR 1020177028146 A KR1020177028146 A KR 1020177028146A KR 20177028146 A KR20177028146 A KR 20177028146A KR 101792837 B1 KR101792837 B1 KR 101792837B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazine
imidazo
methyl
morpholin
pyrazin
Prior art date
Application number
KR1020177028146A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170116250A (ko
Inventor
호아킨 패스토르 페르난데즈
소니아 마르티네즈 콘잘레스
율렌 오야르자발 산타마리나
Original Assignee
푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ filed Critical 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ
Publication of KR20170116250A publication Critical patent/KR20170116250A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101792837B1 publication Critical patent/KR101792837B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염을 제공하고,
Figure 112017096320710-pat00203

여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기술된 의미를 갖고, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, PI3-K 및/또는 mTOR)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요한 질병 및 특히, 암 또는 증식성 질환의 치료에 유용한 질병 치료에 유용하다.

Description

키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진{IMIDAZOPYRAZINES FOR USE AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것으로, 상기 신규 화합물은 단백질 및 지질 키나아제 패밀리의 억제제(포스포이노시타이드 3'OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 클래스 I 아형, 또는 라파마이신의 포유류 타겟(mTOR)의 억제제)로 유용하다. 본 화합물은 암 등의 질병 치료에 잠재적인 유용성을 가진다. 본 발명은 또한 약물로서 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 시험관(in vitiro)에서, 원위치에서(in situ) 및 생체(in vivo)에서의 용도 또는 포유류 세포(또는 관련된 병리적 상태)의 치료 또는 진단, 그들을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 생산을 위한 합성 경로에 관한 것이다.
단백질 키나아제 (PKs)의 오작동은 많은 질환의 특징이다. 사람 암에 연루된 종양유전자(oncogene) 및 원종양유전자(proto-oncogene)의 많은 공유부분이 PKs를 암호화한다. 활성이 강화된 PKs는 양성 전립선비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경종양학, 건선, 죽상동맥경화증 관련 혈관 평활근세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착 및 재협착 등 많은 비악성 질환에도 연루된다. PKs는 염증성 병태와 바이러스 및 기생충의 증식에도 연루된다. PKs는 또한 신경변성질환의 발병기전 및 발생에도 주요 역할을 할 수 있다.
PKs 오작동 또는 조절이상에 대한 전반적인 내용은, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465을 참조한다.
포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (PI3Ks)는 막지질 포스파티딜이노시톨 (PI)의 이노시톨 고리 3'-OH의 인산화를 촉매하여 다양한 세포내 신호전달 단백질에 대하여 점증부위(recruitment sidt)로서 작용하고 세포외 신호를 원형질막의 세포질면에 전달하기 위하여 결국 신호전달 복합체를 형성하는, 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 형성하는 지질 및 세린/트레오닌 키나아제 패밀리이다. 이들 3'-포스포이노시타이드 아형은 세포내 신호전달경로에서 이차 메신저로 기능한다 (Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997) by Vanhaesebroeck 그 외; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) by Leslie 그 외 (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) by Katso 그 외; 및 Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) by Toker 그 외 참조).
촉매 서브유니트, 해당 조절 서브유니트에 의한 조절, 발현 패턴 및 신호전달 특이적 기능(p110α, β, δ, γ) 등에 의해 분류되는 여러 개의 PI3K 아이소형(isoform)은 효소반응을 수행한다 (상기 Exp.Cell.Res. 25 (1), 239-54 (1999) by Vanhaesebroeck 및 Katso 그 외, 2001).
밀접하게 연관된 아이소형 p110α와 β는 도처에 발현되는 반면, δ와 γ는 조혈세포계, 평활근세포, 근육세포 및 내피세포 등에서 보다 특이적으로 발현된다 (Trends Biochem. Sci. 22 (7), 267-72 (1997) by Vanhaesebroeck 그 외 참조). 이와 같은 발현은 질병 상황뿐만 아니라 세포, 조직형 및 자극에 따라 유도가능한 방식으로도 조절될 수 있다. 단백질 발현의 유도가능성은 부분적으로 조절 서브유니트와의 관계에 의해 조절되는 단백질 안정화뿐 아니라 단백질 합성도 포함한다.
4개의 클래스 I PI3K를 비롯하여 지금까지 8개의 포유류 PI3K가 밝혀져 있다. 클래스 Ia에는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ가 포함된다. 모든 클래스 Ia 효소는 SH 도메인을 함유하는 p85어댑터 서브유니트와 관련 촉매 서브유니트(p110α, p110β 또는 p110δ)를 포함하는 헤테로다이머 복합체이다. 클래스 Ia PI3K는 티로신 키나아제 신호전달을 통해 활성화되며 세포증식과 생존에 관여한다. PI3Kα와 PI3Kβ는 다양한 사람 암에서 종양형성에 관여한다고 알려졌다. 따라서, PI3Kα와 PI3Kβ의 약학적 억제제는 다양한 종류의 암을 치료하는 데 유용하다.
PI3Kγ는 클래스 Ib PI3K의 유일한 요소로, 촉매 서브유니트인 p110γ로 구성되어 있으며, 이는 p110 조절 서브유니트와 연관되어 있다. PI3Kγ 는 헤테로트리머 G 단백질의 βγ 서브유니트와의 관계를 통해 G 단백질 결합된 수용체(GPCRs)에 의해 조절된다. PI3Kγ는 주로 조혈세포와 심근세포에서 발현되며 염증 및 비만세포 기능에 관여한다. 그러므로, PI3Kγ의 약학적 억제제는 다양한 염증성 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
상기 관찰에서 포스포이노시톨-3-키나아제와 상기 신호전달 경로의 상위 및 하위 구성요소의 조절이상이 사람 암과 증식성 질환과 관련된 가장 보편적인 조절이상 중 하나라는 것을 알 수 있다 (Parsons 그 외, Nature 436:792 (2005); Hennessey 그 외, Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005) 참조).
FK506 결합 단백질 12-라파마이신 연관단백질 1(FRAP1)으로도 알려져 있는 상기 라파마이신의 포유류 타겟(mTOR)은 인간의 FRAP1 유전자에 의해 코딩되어 있는 단백질이다. mTOR는 세포의 생장, 세포의 증식, 세포의 운동성, 세포의 생존, 단백질 합성 및 전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 상기 mTOR의 저해제는 암(예를 들어, Easton 및 그외.(2006). "mTOR and cacer therapy". Oncogene 25(48):6436-46)과 같은 다양한 질병/증상의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 확실히 이전에 발표된 문서의 목록 또는 논의가 반드시 최신 기술의 일부 또는 보편적인 일반 지식이라고 여겨져서는 안 된다.
국제특허출원 WO 99/644041 및 WO 02/10140은 모두 소마토스타틴 수용체의 작용제 또는 길항제로 유용한 화합물을 공개하고 있다. 그러나, 이들 문헌과 이미다조피라진과의 확연한 연관성은 없다.
국제특허출원 WO 2007/028051 및 WO 2008/156614 는 키나아제 저해제로 유용한 것 중에서도 이미다조피라진을 공개하고 있다. 국제특허출원 2009/007029는 혈액질환의 치료에 유용할 수 있는 다양한 화합물을 공개하고 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어느것도 고리기로 8-포지션이 치환된 이미다조피라진과는 확연한 연관성이 없다.
국제특허출원 WO 2004/072080 및 WO 2004/072081은 모두 HSP90 복합체의 조절자 또는 특정 단백질 키나아제의 조절자로 유용할 수 있는 다양한 이미다조피라진을 공개하고 있다. 국제특허출원 WO 02/060492는 특절 단백질 키나아제(JAK 키나아제)의 저해제로 유용할 수 있는 다양한 이미다조피라진을 공개하고 있다. 그러나, 이들 문헌 모두는 2-, 3- 및 5-포지션에 치환되지 않은 이미다조피라진과 주로 관련이 있다.
국제특허출원 WO 2004/022562는 키나아제 활성의 조절자로 유용할 수 있는 다양한 이미다조피라진을 공개하고 있다. 그러나, 이 문헌은 주로 방향족 고리를 포함하는 아미노기로 8-포지션이 치환된 이미다조피라진 및/또는 2-, 3-, 및 4-포지션에 치환되지 않은 이미다조피라진에 관련된 것이다.
국제특허출원 WO 02/062800은 코르티코트로핀-방출-인자 수용체에 대한 길항제로 사용하기 위한 다양한 화합물을 공개하고 있다. 국제특허출원 WO 88/04298은 또한 약제로 사용하기 위한 화합물을 공개하고 있다. 그러나, 이들 문헌은 방향족 기로 6-포지션이 치환된 이미다조피라진과 확연한 연관성이 없고, 또는 2-,3-, 및 4-포지션이 치환되지 않은 이미다조피라진과 연관성이 있다.
단백질 키나아제 (PKs)의 오작동은 많은 질환의 특징이다. 사람 암에 연루된 종양유전자(oncogene) 및 원종양유전자(proto-oncogene)의 많은 공유부분이 PKs를 암호화한다. 활성이 강화된 PKs는 양성 전립선비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경종양학, 건선, 죽상동맥경화증 관련 혈관 평활근세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착 및 재협착 등 많은 비악성 질환에도 연루된다. PKs는 염증성 병태와 바이러스 및 기생충의 증식에도 연루된다. PKs는 또한 신경변성질환의 발병기전 및 발생에도 주요 역할을 할 수 있다.
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물에 관한 것으로, 상기 신규 화합물은 단백질 및 지질 키나아제 패밀리의 억제제(포스포이노시타이드 3'OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 클래스 I 아형, 또는 라파마이신의 포유류 타겟(mTOR)의 억제제)로 유용한 화합물을 제공한다.
본 화합물은 암 등의 질병 치료에 잠재적인 유용성을 가진다.
표 1의 중간체 화합물은 이하에 기재된 과정 A-1, A-2 및 A-3에 따라 제조되었다. 표 2의 중간체 화합물은 이하에 기재된 과정 A-4 내지 A-28에 따라 제조되었다. 본 발명의 최종 실시예 원하는 화합물은 이하에 기재된 과정 B-1 내지 B-26 (및 A-13)에 따라 제조되었다. 방법 A 및 B의 과정은 이하 실험에 보다 자세히 기재된다. 실험 과정이 명확히 기재되지 않은 경우, 합성은 여기에 기재된 방법, 선택적으로 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 수행된다. 최종 화합물을 제조하는 과정은 최종 화합물의 특성 데이터를 동반하거나 동반하지 않을 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염을 제공하고,
Figure 112017096320710-pat00001
여기서:
R1은 다음을 나타낸다:
(a) -N(R1a)R1b,
여기서, R1a 및 R1b은, R1a 및 R1b가 부착되는 질소와 함께, 선택적으로 추가의 하나 또는 두 개의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는)를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성하도록 함께 연결되고, 상기 고리는 선택적으로 =O 및 B1으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된다;
(b) =O 및 B2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 헤테로시클로알킬기 (예를 들어, 3- 내지 7-원) (탄소원자를 통해 필요한 이미다조피라진에 부착된);
(c) B3으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 모노시클릭 헤테로아릴기;
R2 및 R3는 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) 수소;
(ii) Q1;
(iii) =O, =S, =N(R10a) 및 Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬; 또는
R2 또는 R3는 화학식 IA의 부분일 수 있다,
Figure 112017096320710-pat00002
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다;
각 R15는 수소, 할로 (예를 들어, 플루오르) 또는 E1으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다; 또는
두 개의 R15 그룹은 3- 내지 6-원 (spiro-시클릭) 고리를 형성하도록 (R15 그룹이 부착되는 필요한 탄소원자와 함께) 함께 연결될 수 있고, 여기서 고리는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함하고, 및 선택적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하고, 및 고리는 E2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
Ra 및 Rb은 상기 그룹이 부착되는 필요한 질소원자와 함께, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 제 1의 3- 내지 7-원 시클릭기를 형성하도록 연결되고, 여기서 고리는:
(a) 산소, 황 및 질소 (바람직하게는 산소 및 질소)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 헤테로시클로알킬기, 3- 내지 12-원 포화 카보시클릭 고리, 또는 불포화 5- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서 상기 헤테로원자는 바람직하게는 황 및, 특히, 질소 및 산소로부터 선택된다)인 제 2의 고리에 융합되고;
(b) 제 1의 3- 내지 7-원 고리의 임의의 두 개의 비-인접 원자를 함께 연결하는 (예를 들어, 다리구조를 형성하는) 연결기 -(C(Rx)2)p- 및/또는 -(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s-를 포함하고 (여기서, p는 1 또는 2; r은 0 또는 1; s는 0 또는 1; 및 각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다); 또는
(c) 3- 내지 12-원 포화 카보시클릭 고리 또는 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 헤테로시클로알킬기인 제 2의 고리를 포함하고, 상기 제 2의 고리는 두 고리에 공통인 하나의 탄소원자를 통해 제 1의 고리와 함께 연결된다 (예를 들어, spiro-사이클을 형성),
Ra 및 Rb의 연결에 의해 정의된 모든 시클릭기는 =O 및 E3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R4는 수소 또는, 할로, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, -C(O)N(R10b)R11b, -C(O)R10b, C1-6 알킬 및 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서 후자 두 그룹은 E4 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
그러나, 여기서 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 다른 치환기를 나타낸다;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴 (이 둘은 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)을 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q1 및 Q2는 독립적으로, 다음을 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1-12 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E7로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
각각의 B1, B2 및 B3은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -S(O)2R10a, C1-12 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E9로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)를 나타낸다;
또는, 동일한 탄소원자에 부착되었을 때 (그로 인해 spiro-사이클을 형성하는), 임의의 두 개의 B1 치환기는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3) 헤테로원자 (바람직하게는, 황, 산소 및 질소로부터 선택된)를 선택적으로 포함하는 3- 내지 12-원 (예를 들어, 3- 내지 6-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3) 이중결합을 포함하고, 상기 고리는 그 자체가 할로, =O 및 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b는 독립적으로, 수소, C1-12 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R20) 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E11로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)을 나타낸다; 또는
R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 적절한 쌍 (예를 들어, 동일한 원자, 인접 원자 (예를 들어, 1,2-관계) 또는 2 개의 원자로 떨어진 원자, 예를 들어, 1,3-관계)에 부착되는 경우) 및/또는 R10b 및 R11b의 임의의 쌍은, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자 이 외의, 예를 들어, (a) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자(들))를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도 (바람직하게는, 이중결합)를 포함하는 (예를 들어, 부착될 수 있는 필요한 질소원자와 함께) 4- 내지 20-원 (예를 들어, 4- 내지 12-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 =O, =S, =N(R20) 및 E12로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12는 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) Q4;
(ii) =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬; 또는
예를 들어 C1-12 알킬기 상의, 예를 들어, 동일한 또는 인접 탄소원자에 부착된 경우 또는 아릴 그룹 상의, 예를 들어, 인접 탄소원자에 부착된 경우, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 또는 E12 그룹 중 임의의 두 개의 그룹은, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3) 불포화도 (바람직하게는, 이중결합)을 포함하는 3- 내지 12-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 =O 및 J1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 다음을 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1-6 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 J3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 =O, =S, =NR23 또는 =N-CN을 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 J4 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 J5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22 중 임의의 적절한 쌍은 (예를 들어, 동일한 원자, 인접 원자 (예를 들어, 1,2-관계) 또는 2 개의 원자로 떨어진 원자 (예를 들어, 1,3-관계)에 부착된 경우), 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자 이 외의, 예를 들어, (a) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자(들))를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도 (바람직하게는, 이중결합)를 포함하는 4- 내지 20-원 (예를 들어, 4- 내지 12-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 J6 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6는 독립적으로 다음을 나타낸다:
(i) Q7;
(ii) C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬, 여기서, 둘 다는 =O 및 Q8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q7 및 Q8는 독립적으로 다음을 나타낸다:
-CN 또는, 바람직하게는, 할로, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Ya는 독립적으로 =O, =S, =NR53 또는 =N-CN를 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R50, R51, R52 및 R53는 독립적으로, 수소 또는 플루오르, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
R50, R51 및 R52 중 임의의 적절한 쌍은 (예를 들어, 동일한 또는 인접 원자에 부착된 경우) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자 이 외의, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도 (바람직하게는, 이중결합)를 포함하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 =O 및 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다;
여기서, 상기 화합물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 염은 이하 "본원 발명의 화합물"이라 한다.
약학적으로-허용 가능한 염은 산부가염과 염기부가염을 포함한다. 상기 염은 종래의 방법, 예를 들어 선택적으로 염이 불용성인 용매 또는 매질에, 자유 산 또는 자유 염기 형태의 화학식 1 화합물을 1당량 이상의 적합한 산 또는 염기와 반응시킨 후, 표준 기법 (예를 들어, 동결건조 또는 여과에 의하여)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한 염은 예를 들어 적합한 이온교환수지를 이용하여 본 발명 화합물의 반대 이온을 다른 반대이온으로 교환함으로써 제조될 수도 있다.
"이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염"은 상기 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드의 염 및 상기 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드는 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염으로 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드는 적합한 그룹, 예를 들어 적절한 에스테르 또는 아미드로 전환되는 산 그룹을 가진 해당 화합물로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 (또는 본 발명의 화합물의 카르복실산)는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C5-10 아릴 및/또는　C5-10 아릴-C1-6 알킬-에스테르 등을 포함한다. 또한 언급될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 아미드 (또는 본 발명의 화합물의 카르복실산)는 다음 화학식, -C(O)N(Rz1)Rz2의 화합물을 포함하고, 여기서 Rz1와 Rz2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 또는 C5-10 아릴-C1-6 알킬렌- 을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드의 맥락에서 언급될 수 있는 C-1-6 알킬기는 선형(linear) 및/또는 분지형(branched)으로 고리형이 아니다.
또한, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 기존 아미노 기능성 그룹의 유도체인, 카바메이트, 카르복스아미도 또는 우레이도 유도체를 포함된다.
따라서 본 발명의 목적을 위해서, 본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 해당 화합물의 "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내(in vivo)에서 미리 결정된 시간 내에 (예를 들어, 6 내지 24시간의 투여 간격 내(예를 들어, 매일 1-4회)), 실험적으로 검출 가능한 양의 화합물을 형성하도록 대사 작용되는 모든 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위해, "비경구(parenteral)" 투여라는 용어는 경구 투여를 제외한 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)은 이러한 전구약물이 포유류에 투여되었을 때, 생체 내에서 변형된 부분이 잘려나가는 방식으로 화합물에 존재하는 기능성 그룹을 변형시켜 제조될 수 있다. 상기 변형은 전형적으로 전구약물 치환체를 가지는 모(parent)화합물을 합성하여 이루어진다. 전구약물은 본 발명의 화합물 내의 히드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가 생체 내에서 잘려나가 각각 자유 히드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐기를 재생산할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예로는 히드록시 기능성 기의 에스테르 및 카바메이트, 카르복실 기능성 기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기(N-Mannich 염기)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E (entgegen)와 Z (zusammen) 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체도 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 모든 이성질체 (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합 고리(융합된 ring)를 포함하는 경우, cis- 및 trans-형을 포함한다) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다 (예를 들어, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있음).
본 발명의 화합물은 상호변이성(tautomerism)을 나타낼 수도 있다. 모든 상호변이성(tautomeric) 형태 (또는 상호변이체(tautomers)) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. "상호이변체(tautomer)" 또는 "상호변이성 형태(tautomeric form)"라는 용어는 저에너지 장벽을 통해 상호변환 가능한 서로 다른 에너지의 구조적 이성질체를 말한다. 예를 들어, 양성자 상호변이체(proton tautomers)(양성자성 상호변이체(prototropic tautomers)로도 알려져 있음)는 케토-에놀(keto-enol) 및 이미-에나민(imine-enamine) 이성질화(isomerization)와 같이 양성자의 이동을 통한 상호전환(interconversion)을 포함한다. 원자가(valence) 상호변이체는 결합 전자 중 일부의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수도 있으므로 광학성(optical) 및/또는 부분입체이성질체화(diastereoisomerism)를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체 (diastereoisomer)는 크로마토그래피 또는 분별 결정화(fractional crystallisation)와 같은 종래 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체(stereoisomers)는 분별 결정화 또는 HPLC 기법과 같은 기존 기법을 사용하여 화합물의 라세미(racemic) 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 얻을 수도 있다. 또한, 원하는 광학 이성질체는, 라세미화(racemisation) 또는 에피머화(epimerisation)를 야기하지 않는 조건(예를 들어, '키랄 풀(chiral pool)' 방법)에서 광학적으로 활성이 있는 적합한 출발물질의 반응에 의해, 적절한 출발물질과 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보제조(chiral auxiliary)'와의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)과의 유도체화(예를 들어, 동적 분해능(dynamic resolution)을 포함한 분해능) 및 크로마토그래피와 같은 종래 수단에 의해 부분입체이성질체 유도체(diastereomeric derivatives)의 분리에 의해, 또는 당업자에 알려진 조건에서 적합한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
모든 입체이성질체 (부분입체이성질체(diastereoisomers), 거울상체(enantiomers) 및 회전장애 이성질체(atropisomers)를 포함하지만 이제 국한되지 않는) 및 이의 혼합물 (예를 들어, 라세미(racemic) 혼합물)은 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 보여주는 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학은 언급되지 않으며, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 계획되고 포함된다. 입체화학이 특정 구조를 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 파선(dashed line)으로 지정되는 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 지정 및 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화된 형태를 모두 포함하도록 의도되었다.
본 발명은 본원에 인용된 것과 동일하지만, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 흔히 존재하는 원자 질량 또는 질량 번호(또는 자연에서 발견되는 가장 흔한)와 다른 원자 질량 또는 원자 번호를 가지는 원자로 대체되었다는 사실에 대하여, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물도 포함한다. 본원에 지정된 바와 같이 임의의 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 범위 내에서 포함된다. 본 발병의 화합물에 통합될 수 있는 대표적인 동위원소로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드가 포함된다. 본 발명의 임의의 동위원소 표지화합물은 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것) 화합물에서와 기질 조직분포분석에서 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 및 검출 가능성의 용이성으로 인해 유용하다. 또한, 일부 환경에서는 중수소(deuterium)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것이 더 선호될 수도 있다 (예를 들어, 2H 는 훨씬 큰 대사 안정성 (생체 내(in vivo) 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소)으로 임의의 치료 장점을 가질 수 있음). 15O, 13N, 11C, 18F와 같은 양전자 방출 동위원소(positron emitting isotopes)는 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 조사하는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지화합물은 일반적으로 반응식 1 및/또는 아래의 실시예에 나타난 것과 유사한 다음 절차에 의해, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 정의된 C1-q 알킬은(여기서, q는 범위의 상한이다) 직쇄(straight-chain)이거나, 충분한 수의 탄소 원자가 있을 경우 (예를 들어, 바람직하게 최소 2 또는 3개), 측쇄(branched-chain) 및/또는 사이클(C3-q-시클로알킬기를 형성)일 수 있다.
이러한 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 일 수 있고 또한 다리 연결(bridged)될 수 있다. 또한, 충분한 탄소원자의 수가 있는 경우 (예를 들어, 최소 4), 상기 시클로알킬기는 부분 고리형일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화 또는 탄소원자의 수가 충분히 있는 경우 (예를 들어, 최소 2개) 불포화 (예를 들어, C2-q 알케닐기 또는 C2-q 알키닐기를 형성)일 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 정의된 용어 C1-q- 알킬렌 (여기서, q는 범위의 상한임)은 직쇄일 수 있거나, 충분한 탄소원자의 수가 있는 경우, 포화 또는 불포화(따라서, 예를 들어, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 형성함)일 수 있다. 그러나 이러한 C1-q 알킬렌기는 분쇄형은 아니다.
특히 언급될 수 있는 C3-q 시클로알킬기는 (여기서, q는 범위의 상한이다) 모노시클릭 또는 바이시클릭 알킬기일 수 있으며, 상기 시클로알킬기는 추가로 연결될 수 있다 (따라서, 예를 들어 3개의 융합 시클로알킬기와 같은 융합 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬기는 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 함유하는 불포화(예를 들어, 시클로알케닐기를 형성하는)일 수 있다. 치환기는 시클로알킬기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수가 있는 경우 (예를 들어, 최소 4), 상기 시클로알킬기는 부분 고리형일 수 있다.
본원에 사용되었을 때, 용어 "할로(halo)"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 요오드(iodo)를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬(hetercycloalkyl)기는 비-방향족 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클로알킬기를 포함하고, 여기서 그 고리시스템의 원자 중 적어도 하나의 원자(예를 들어,1 내지 4개)는 탄소 이외의 것이며 (예를 들어, 헤테로원자), 그 고리 시스템의 원자의 총수는 3 내지 20 (예를 들어, 3 내지 10, 예를 들어, 5- 내지 8- 과 같은 3 내지 8)이다. 이러한 헤테로시클로알킬기는 다리 연결될 수 있다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬기는 포화 또는 예를 들어 C2-q- 헤테로시클로알케닐 (여기서, q는 범위의 상한이다)를 형성하는, 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중결합을 포함하는 불포화일 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클로알킬기에는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴 (2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐 (1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐 (1,3-디옥사닐과 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐 (1,4-디티아닐 포함), 디티오라닐 (1,3-디티오라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피리딜 (1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은), 티에타닐, 티라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파니 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬기의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하여 고리 시스템의 임의의 원자 또는 상기 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보시클릭(fused carbocyclic) 고리의 원자를 통할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 N- 또는 S-산화 형태로 있을 수도 있다. 본원에서 언급되는 헤테로시클로알킬은 특히 모노시클릭 또는 바이시클릭 일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 용어 "바이시클릭(bicyclic)"은 (예를 들어, 헤테로시클로알킬기의 맥락에서 사용되는 경우) 2개의 고리 시스템의 두 번째 고리가 첫 번째 고리의 인접한 두 개 원자 사이에 형성되는 기를 말한다. 용어 "다리 결합된 (bridged)"은 (예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기의 맥락에서 사용되는 경우) 모노시클릭 또는 바이시클릭이기를 의미하고, 여기서 두 비-인접 원자는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬(적절한 경우)에 의해 연결된다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6-12 (예를 들어, C6- 10)와 같은 C6- 20아릴기를 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 6-12(예를 들어, 6-10)개의 고리 탄소원자를 가지고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴기는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서 일 수 있다. 예를 들어 아릴기가 폴리시클릭인 경우, 부착 지점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서 일 수 있다. 그러나, 아릴기가 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)인 경우, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 N, O. 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1-4 헤테로원자)를 포함하는 방향족기를 말한다. 헤테로아릴기는 5-20(예를 들어, 5 내지 10)개의 원자를 가지며, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으나, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다 (따라서, 예를 들어 모노-, 바이-, 트리시클릭 헤테로방향족기를 형성함). 헤테로아릴기가 폴리시클릭인 경우, 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서 일 수 있다. 그러나, 헤테로아릴기가 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)인 경우면, 이들은 방향족 고리를 통해 그 분자의 나머지 부분과 연결되는 것이 바람직하다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴 (1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴 (2,1,3-벤조티아디아졸릴 포함), 벤조티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴 (2,1,3-벤조옥사디아졸릴 포함), 벤조옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조옥사지닐), 벤조옥사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴 (2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등이 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자 또는 상기 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보시클릭 고리의 원자를 통해 일 수 있다. 헤테로아릴기는 N- 또는 S-산화된 형태로 있을 수도 있다. 본원에서 언급되는 헤테로아릴기는 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭이라고 언급될 수도 있다. 헤테로아릴이 폴리시클릭이고 비-방향족 고리가 존재하는 경우, 비-방향족 고리는 하나 또는 그 이상의 =O 그룹에 의해 치환될 수 있다.
특정적으로 헤테로아릴기가 모노시클릭 또는 바이시클릭이라고 언급될 수도 있다. 헤테로아릴이 바이시클릭인 경우, 이는 다른 하나의 5-, 6-, 7-원 고리(예를 들어, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 고리(예를 들어, 모노시클릭 헤테로아릴 고리)로 구성될 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및 바람직하게는 산소, 질소, 및 황이 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 기(예를 들어, C1-12 알킬기)가 하나 또는 그 이상의 치환기 (예를 들어, E6로부터 선택된)에 의해 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기(예를 들어, E6에 의해 정의된)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기는 동일한 치환기 (예를 들어, E6에 의해 정의된) 또는 상이한 치환기 (E6에 의해 정의된)로 치환될 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 발명의 화합물에서 2 또는 그 이상의 치환기가 동일할 수 있는 경우, 그 치환기 각각의 실제 정체는 어떤 식으로든 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 하나 이상의 Q1 (또는 예를 들어, E6) 치환기가 존재하는 경우, 그 Q1 치환기(또는 예를 들어, E6)는 같거나 다를 수 있다. 또한, 두 개의 Q1 (또는 두 개의 E6) 치환기가 존재하는 경우, 그 중 하나는 -OR10a (또는 예를 들어, -OR20, 바람직하게는)를 나타내고 다른 하나는 -C(O)2R10a (또는 예를 들어, -C(O)-2R20, 바람직하게는)를 나타내며, 이들 -OR10a 기는 같거나 다를 수 있다(예를 들어, 각각의 R10a기는 같거나 다를 수 있다).
의심의 여지를 피하기 위하여, "E 1 내지 E 12 "와 같은 용어가 본원에서 사용되는 경우, 이는 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12 각각을 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에서 언급되는 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 분리 상태로 또는 본원에서 언급되는 다른 기타 특징 (바람직한 특징을 포함하여)과 조합으로 나타날 수 있다 (따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 조합되거나 그들과 독립적으로 나타날 수 있다).
당업자는 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 안정적인 것을 포함한다는 것은 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물이 반응 화합물로부터 유용한 순도 수준으로 분리했을 때 생존할 수 있을 정도로 충분히 안정한 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R4는 수소 또는 할로, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, -C(O)N(R10b)R11b, C1-6 알킬 및 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서, 후자 두 기는 E4 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
언급될 수 있는 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R1은 두 개의 헤테로원자 (예를 들어, 1-피라졸일과 같은 피라졸일, 또는, 특히, 1-이미다졸일과 같은 이미다졸일)를 포함하는 5-원 헤테로아릴기와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기 (특히 모노시클릭 헤테로아릴기, 예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기)를 나타내지 않는다;
R1은 다음을 나타낸다: (a) 본원에 정의된 바와 같이, (b) 본원에 정의된 바와 같이 또는 (c) 여기서 헤테로아릴기는 5-원 헤테로아릴기 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 여기서 상기 헤테로원자(들)은 산소 및 황으로부터 선택된다;
R1은 바람직하게는 (a) 또는 (b)를 나타낸다;
R5는 페닐 또는 3-피리딜 (특히 페닐)을 나타내지 않는다 (예를 들어, 여기서, 후자 두 기는 예를 들어, 우레아 (예를 들어, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, 여기서 Y는 바람직하게는 =O이다)와 치환된다 (예를 들어, 이미다조피라진의 부착 지점에서 meta 위치);
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같은 화합물을 포함하고, 여기서 예를 들어 특히 R1이 상기 (c)에 의해 정의된 기를 나타내는 경우, 예를 들어, 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기 (예를 들어, 피라졸일 (예를 들어, 1-피라졸일) 또는, 특히, 이미다졸일 (예를 들어, 1-이미다졸일)과 같은 5-원 헤테로아릴기) 및/또는 R5는 페닐 또는 3-피리딜 (예를 들어, 여기서 후자 두 기는 예를 들어, 우레아 (예를 들어, 이미다조피라진의 부착 지점에서 meta 위치) (예를 들어, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, 여기서 Y는 바람직하게는 =O)와 치환된다)를 나타낸다, 바람직하게는:
R3는 수소가 아닌 다른 치환기를 나타낸다;
R3가 수소가 아닌 다른 치환기인 경우, 이는 Q1이고, 여기서 Q1은 헤테로시클로알킬(예를 들어, 피페리디닐, 여기서 헤테로시클로알킬기는 탄소 또는, 바람직하게는, 질소원자를 통해 이미다조피라진에 부착된다)을 나타내고, Q1는 보다 바람직하게는 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a 또는 -S(O)R10a (및 Q1은 바람직하게는 할로, -CN, -NO2, -OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -NR12aS(O)2R10a, 및, 특히, -N(R10a)R11a를 나타낸다)를 나타낸다;
R3가 수소가 아닌 다른 치환기인 경우, 이는 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬, 헤테로시클로알킬 (바람직하게는 탄소원자를 통해 이미다조피라진에 연결된), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴이 아니다; 및/또는
R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 예를 들어 R2 및 R4 중 하나는 수고이고 다른 하나는 (또는 둘 다) 본원에 정의된 바와 같은 치환기이다.
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함하고, 여기서, 예를 들어 특히, R1이 상기 (c)에 정의된 기인 경우, 예를 들어, 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기(예를 들어, (예를 들어, 1-피라졸일) 또는, 특히, 이미다졸일 (예를 들어, 1-이미다졸일)과 같은 5-원 헤테로아릴기) 및/또는 R5는 페닐 또는 3-피리딜을 나타낸다 (예를 들어, 여기서 후자 두 기는 -N(R22)C(=Y)N(R20)R21와 같은 우레아와 예를 들어, 이미다조피라진의 부착 지점에서 meta 위치에, 치환된다) 바람직하게는;
B1, B2 및/또는 B3 (예를 들어, B3)는 방향족기 (피리딜, 예를 들어, 4-피리딜과 같은)가 아니거나 이를 포함하지 않는다;
B1, B2 및/또는 B3 (예를 들어, B3)는 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -S(O)2R10a, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬이고 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 또는, 두 개의 B1 치환기는 본원에 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있다 (예를 들어, spiro-사이클을 형성하도록);
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어, B3 기가 존재하는 경우)는 독립적으로 수소, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R20) 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이고; 또는 R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 적절한 쌍 및/또는 R10b 및 R11b 중 임의의 쌍은 본원에 정의된 바와 같이, 함께 연결될 수 있으나, 여기서, 하나 또는 그 이상의 E8, E10 및/또는 E12 기가 존재하는 경우(이(들)이 독립적으로 Q4 또는 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬), Q4 및 Q5 기는 방향족 고리가 아니거나, 이를 포함하지 않는다, 그러면:
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 다음과 같다:
할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬이다 (여기서, 후자 두 기는 J4 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다).
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, R5가 페닐 또는 피리딜, 예를 들어, 3-피리딜과 같은 모노시클릭 방향족기일 경우, 예를 들어, 여기서 후자 두 기는 예를 들어, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21 (여기서 Y는 바람직하게는 =O이다)와 같은 우레아와, 예를 들어 이미다조피라진의 부착 지점에서 meta 위치, 치환되는 화합물을 포함한다:
R3은 바람직하게는 -C(=Y)-OR10a이 아니다 (특히, 예를 들어, R1이 헤테로아릴기, 예를 들어, 피리딜일 경우);
R3은 바람직하게는 (특히, 예를 들어, R1이 헤테로아릴기, 예를 들어, 피리딜일 경우) 수소 또는, 보다 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 질소원자를 통해 이미다조피라진에 부착된 것) 또는, 특히, 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a 및 -S(O)R10a, 또는 이전에 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 부분으로부터 선택된 치환기이다; 및/또는
예를 들어, R1이 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜)인 경우, R3이 바람직하게는 방향족기 (특히 R3이 -N(R10a)R11a인 경우, 예를 들어, 여기서 R10a 및 R11a이 예를 들어, 피페라지닐기를 형성하도록 함께 연결된다)가 아니거나 이를 포함하지 않는다:
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어 R1이 피리딜과 같은 상기 (c) 그룹인 경우)는 독립적으로 수소, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬를 나타낸다 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R20) 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다); 또는
본원에 정의된 바와 같이 R10a, R11a 및 R12a의 적절한 임의의 쌍 및/또는 R10b 및 R11b의 임의의 쌍은 함께 연결될 수 있으나(및 그리하여, 하나 또는 그 이상의 E12 그룹에 의해 치환된다), 하나 또는 그 이상의 E10 및/또는 E12 그룹이 존재하여 독립적으로 Q4 또는 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 나타내는 경우, Q4 및 Q5 기는 방향족 고리를 나타내거나 포함하지 않는다, 예를 들어:
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 다음을 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 J4 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다).
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서:
R1 기는 방향족 고리 (예를 들어, 헤테로아릴기)에 의해 치환되지 않을 수 있다;
B1, B2 및/또는 B3 (예를 들어, B1)는 방향족기 (예를 들어, 헤테로방향족)(특히 R1이 (a) 그룹, 예를 들어, -N(R1a)R1b을 나타내는 경우)을 나타내거나 포함하지 않는다;
B1, B2 및 B3 (예를 들어, B1)는 독립적으로 아릴 (E9로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다) 또는, 바람직하게는, 할로, -NO2, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -S(O)2R10a, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내거나 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 또는, 두 개의 B1 치환기는 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있다(spiro-사이클을 형성하도록) (이는 특히 R1이 (a) 그룹, 예를 들어, -N(R1a)R1b를 나타내는 경우);
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어 B1 치환기가 이러한 부분을 포함하여 존재하는 경우)는 독립적으로 아릴 (E11로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다) 또는, 바람직하게는, 수소, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R20) 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다); 또는 R10a, R11a 및 R12a 임의의 적절한 쌍 및/또는 R10b 및 R11b 임의의 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 (및, 그리하여 하나 또는 그 이상의 E12 그룹에 의해 치환된다) 함께 연결될 수 있으나, 여기서 하나 또는 그 이상의 E10, E11 및/또는 E12 그룹이 존재하여 독립적으로 Q4 또는 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬을 나타내는 경우, Q4 및 Q5 기는 방향족 (예를 들어, 헤테로아릴) 고리를 나타내거나 포함할 수 없다, 예를 들어:
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 다음을 나타낸다:
아릴 (J3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다) 또는, 바람직하게는, 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
각각의 R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로시클로알킬를 나타낸다 (여기서, 후자 두 기는 J4 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
R1a 및 R1b은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같이 5- 또는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결된다;
R1이 (a) 그룹을 나타내는 경우, 바람직하게는, R1a 및 R1b 그룹의 연결에 의해 형성된 고리는 본원에 정의된 바와 같이 적어도 하나의 (추가의) 헤테로원자 (R1a 및 R1b가 부착되는 필요한 질소원자 이 외에)를 포함한다;
R1이 (a) 그룹을 나타내는 경우, (R1a 및 R1b 그룹의 연결에 의해) 생성된 고리는 바람직하게는 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐 고리를 나타내지 않는다 (예를 들어, 상기 고리는 2-위치에 아미노에 의해 치환된 메틸기에 의해 치환되거나 (예를 들어 B1에 의해 치환된 메틸아미노기, 여기서 B1은 E8에 의해 치환된 메틸, 여기서 E8은 Q4를 나타내고 Q4는 -N(R20)R21를 나타낸다), 또는 상기 고리는 3-위치에 아미노(예를 들어 B1, 여기서 B1은 -N(R10a)R11a를 나타낸다)에 의해 치환된다.
또한 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 (a) 그룹을 나타내는 경우 (예를 들어, 여기서 R1a 및 R1b가 5- 또는 6-원 고리(예를 들어, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐기)를 형성하도록 함께 연결된다), 바람직하게는 다음의 화합물을 포함한다:
상기 그룹은 치환되지 않는다 (예를 들어, 임의의 B1 그룹을 포함하지 않는다);
(예를 들어, 3-위치에 또는, 특히, 2-위치에 B1 그룹으로) 치환된 경우:
B1은 바람직하게는 -N(R10a)R11a, 또는, 바람직하게는, 할로, -NO2, -CN, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -S(O)2R10a, 헤테로시클로알킬 (=O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E9로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)를 나타낸다;
B1이 선택적으로 치환된 C1-12 알킬 (예를 들어, 메틸)인 경우, 그 알킬기는 치환되지 않거나, 하나 또는 그 이상의 =O 및/또는 E8 그룹에 의해 치환된 경우, E8는 Q4를 나타내고, Q4는 할로, -CN, -NO2, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1-6 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 J3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)를 나타낸다;
(예를 들어, 3-위치에 B1 그룹으로) 치환된 경우:
B1은 바람직하게는 할로, -NO2, -CN, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -S(O)2R10a, C1-12- 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E9로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)를 나타낸다.
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서:
R2 및 R3 중 적어도 하나는 방향족기 (예를 들어, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기)를 나타내지 않는다;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 치환기를 나타내나, 여기서 각각의 Q1 및, 선택적으로, Q2은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 또는 본원에 상기 정의된 바와 같이 화학식 IA로부터 선택된다;
보다 바람직하게는 R2도 R3도 방향족기가 아니다, 예를 들어, 이러한 기는 바람직하게는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 치환기이다.
언급될 수 있는 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서, R1이 아미노 (예를 들어, 상기 (a)에 의해 정의된 그룹)을 나타내거나 또는, 특히 R1이 상기 (c)에 의해 정의된 그룹(특히 피리딜 또는 이미다졸일)을 나타내는 경우:
R5는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인돌릴, 티오페닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 이소옥사졸릴, 또는:
Figure 112017096320710-pat00003
이 아니고; 및/또는
R2는 C1-C12 알킬, -C(O)-O-R10a, -C(O)-N(R10a)R11a이 아니고 및/또는 R3는 H 또는 C1-C6 알킬이 아니다; 및/또는
R2는 수소 또는 Q1를 나타내고 (가장 바람직하게는 R2는 수소를 나타낸다), 여기서 Q1은 바람직하게는 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a,-OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, 헤테로시클로알킬 (=O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E7로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)로부터 선택된다;
R3는 C7-12 알킬을 나타내거나 (=O, =S, =N(R10a) 및 Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 또는 R3는 보다 바람직하게는 수소 또는 Q1을 나타내고, 여기서 Q1은 바람직하게는 C7-12 알킬을 나타낸다 (=O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다) 및 여기서 Q1은 보다 바람직하게는 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, 헤테로시클로알킬 (=O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E7로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)을 나타내거나; 또는 R2 또는 R3은 화학식 IA의 부분일 수 있다.
언급될 수 있는 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함하고, 여기서 R1이 -N(R1a)R1b인 경우:
R1a 및 R1b은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 =O 치환기 (특히, 그리하여 황원자가 존재하고 하나 또는 두 개의 =O 그룹으로 치환될 수 있는) 및/또는 B1 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 선택적으로 하나의 추가의 헤테로원자 (질소 또는, 바람직하게는 산소 및 황으로부터 선택된)를 포함하는, 포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하도록 함께 연결된다;
황원자가 존재하는 경우, R1a 및 R1b이 함께 연결되어 형성된 고리는 하나 또는 두 개의 =O 그룹에 의해 치환될 수 있고 (예를 들어, 상기 고리 -S(O)- 또는 -S(O)2- 부분을 포함한다), 및 또한 상기 고리는 바람직하게는 임의의 B1 치환기에 의해 치환되지 않는다;
두 개의 B1 그룹이 spiro-시클릭기를 형성하도록 함께 연결되는 경우, 이러한 시클릭 부분은 바람직하게는 선택적으로 헤테로원자 (그러나 상기 고리는 바람직하게는 카보시클릭이고; 및 하나 또는 그 이상의 플루오르, =O 및 메틸기에 의해 치환될 수 있다)를 포함하는 포화 3- 내지 7-원 (예를 들어, 3- 내지 6-원) 고리이고, 및 상기 그룹은 바람직하게는 정수 R1a 및 R1b의 연결에 의해 형성된 고리(예를 들어, R1a 및 R1b이 모르폴리닐기를 형성하도록 함께 연결되는 경우)의 2- 또는 3-위치에 부착된다;
R1a 및 R1b 그룹의 연결은 바람직하게는 N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐 (여기서, 황 원자는 하나 또는 두 개의 =O 그룹으로 치환될 수 있다), 옥사제파닐 (예를 들어, 1,4-옥사제파닐) 또는 티아제파닐 (예를 들어, 1,4-티아제파닐) 그룹을 형성하고, 여기서 이는 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 =O 및/또는 B1 치환기에 의해).
임의의 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 일반적으로 다음과 같다:
비치환된 또는 예를 들어 하나 또는 그 이상의 B1 및/또는 =O 치환기에 의해 치환된 N-모르폴리닐;
비치환되거나, 또는 예를 들어 하나 또는 그 이상의 B2 및/또는 =O 치환기에 의해 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐 또는 C-모르폴리닐;
비치환된 또는 예를 들어 하나 또는 그 이상의 B3 치환기에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜;
R1이 치환된 모르폴리닐인 경우, 바람직하게는 다음의 구조로부터 선택된다:
Figure 112017096320710-pat00004
임의의 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공하고 여기서:
R2는 -(CR6R7)mNR10R11이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, 및 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는OR16 또는 NR16R17이다;
R2는 -(CR6R7)nNR12S(O)2R10, 여기서 n은 1 또는 2이고; R12, R6, 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-12 알킬로부터 선택되고; 및 R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는OR16 또는 NR16R17이다;
R2는 -(CR6R7)nOR10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 및 R10, R6은 독립적으로 수소 및 C1-12 알킬로부터 선택되고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17이다;
R2는 -(CR6R7)nS(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고; 및 R6, 및 R7은 수소, R10은 C1-12 알킬 또는 C6-C20 아릴일 수 있고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -(CR6R7)nS(O)2NR10R11 이고, 여기서 n은 1 또는 2이고; 및 R6, 및 R7은 수소이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고. R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되는 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 및 R3은 수소(H), 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C12 알킬로부터 선택되고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -NHR12이고, 여기서 R12는 C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는, R12는 페닐 또는 4-피리딜일 수 있고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -NR12C(=Y)R11이고, 여기서 Y는 O이고, R12는 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 및 R11은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -NR12S(O)2R10이고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 및 R10은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되는 C2-C20 헤테로시클릴 고리를 형성하고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 -S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C12 알킬로부터 선택되고; R10 및 R11는 독립적으로 수소, 치환된 에틸, 및 치환된 프로필로부터 선택될 수 있고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C1-C12 알킬이고, 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C2-C8 알케닐이고, 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C2-C8 알키닐이고 (상기 C2-C8 알키닐은 C2-C20 헤테로시클릴로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다); 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 페닐과 같은 C6-C20 아릴이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C3-C12 카르복실릴이고; 및 R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C2-C20 헤테로시클릴이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R3은 수소, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R2는 수소(H)이다;
R2는 메틸 (CH3), 시클로프로필, CF3, CN 또는 CONH2이다.
본 발명의 임의의 구현예에 있어서:
R3은 -(CR6R7)mNR10R11이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, 및 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -(CR6R7)nNR12S(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고; R12, R6, 및 R7은 독립적으로 H 및 C1-12 알킬로부터 선택되고; 및 R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -(CR6R7)nOR10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 및 R10, R6은 독립적으로 H 및 C1-12 알킬로부터 선택되고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -(CR6R7)nS(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고; 및 R6, 및 R7은 H이고, R10은 C1-12 알킬 또는 C6-C20 아릴일 수 있고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -(CR6R7)nS(O)2NR10R11 이고, 여기서 n 은 1 또는 2; 및 R6, 및 R7은 H; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되는 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-C12 알킬로부터 선택되고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, 및 R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -NHR12이고 여기서 R12는 C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나, 또는, R12는 페닐 또는 4-피리딜일 수 있고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -NR12C(=Y)R11이고, 여기서 Y는 O이고, R12는 H 또는 C1-C12 알킬이고, 및 R11은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -NR12S(O)2R10이고, 여기서 R12는 H 또는 C1-C12 알킬이고, 및 R10은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르복실릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11이 부착된 질소와 함께 R10 및 R11은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되는 C2-C20 헤테로시클릴 고리를 형성하고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 -S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-C12 알킬로부터 선택되고. R10 및 R11은 독립적으로 H, 치환된 에틸, 및 치환된 프로필로부터 선택되고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C1-C12 알킬이고, 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C2-C8 알케닐이고, 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C2-C8 알키닐이고 (상기 C2-C8 알키닐은 C2-C20 헤테로시클릴로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다); 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 페닐과 같은 C6-C20 아릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C3-C12 카르복실릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C2-C20 헤테로시클릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다;
R3은 C1-C20 헤테로아릴이고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다.
상기 두 문단에서(및 본원의 임의의 다른 문단에서), 임의의 적절한 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 본원에 정의된 적절한 치환기에 의해 (예를 들어, Q1, Q2, E6, E7, Q4, Q5, J2 또는 J3 (예를 들어, by Q1, E6 및/또는 E7)에 의해 정의된 치환기에 의해) 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 상기 두 문단에서 달리 언급되지 않는 한:
(i) 각각의 R16 및 R17은 본원에 정의된 바와 같이 각각 치환기 R20 및 R21을 나타내고 (및 보다 바람직하게는, 이는 각각 본원에 정의된 바와 같이 치환기 R50 및 R51를 나타낸다);
(ii) 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 본원에서 R15에 정의된 치환기를 나타낸다 (예를 들어, 각각은 독립적으로 수소, 본원에 정의된 바와 같은 치환기를 나타내거나, 또는, 두 개의 R15 그룹이 동일한 탄소원자에 부착되는 것과 같이 R6 및 R7은 동일한 방법으로 함께 연결될 수 있다);
(iii) 각각의 R10, R11 및 R12는 각각 치환기 R10a, R11a 및 R12a에 의해 정의된 치환기를 나타낸다.
임의의 구현예에 있어서, R2 또는 R3은 상기 기술된 바와 같이 화학식 IA의 부분을 나타내고 여기서:
Ra 및 Rb가 부착된 N 원자와 함께 Ra 및 Rb는 다음의 화학식을 형성하고:
Figure 112017096320710-pat00005
여기서:
(a) 고리 A는 상기 정의된 바와 같이 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 형성하도록 제 2의 고리에 융합된 제 1의 3- 내지 7-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 제 1의 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 호모피페라진으로부터 선택되고, 상기 그룹은 상기 정의된 바와 같이 제 2의 고리에 융합되어 있다. 제 2의 고리는 일반적으로 제 1의 고리에 대하여 상기 정의된 바와 같이 3- 내지 7-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리이고, 상기 제 2의 고리는 5- 내지 12-원 불포화 헤테로시클릭기다. 보다 일반적으로 상기 제 2의 고리는 5-, 6- 또는 7- 원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리 또는 5- 내지 7-원 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 상기 제 2의 고리의 일반적 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페라진, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로퓨란 및 테트라히드로피란을 포함한다. 결과의 헤테로폴리시클릭 시스템의 예는 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 및 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤을 포함한다. 상기 헤테로폴리시클릭 시스템의 특정예는 다음의 구조를 포함한다:
Figure 112017096320710-pat00006
(b) 고리 A는 상기 정의된 바와 같이 제 1의 3- 내지 7-원 포화 N-함유 헤테로시클릭기고(연결기를 포함하는), 상기 그룹은 이에 한정되지는 않으나 다리연결기 (예를 들어, 제 1의 고리의 임의의 두 개의 비-인접 원자를 연결하는 연결기)를 포함하여, 예를 들어 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-비시클로 [2.2.1]헵탄, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 3,6-디아자-비시클로[3.1.1]헵탄, 6-아자-비시클로[3.1.1]헵탄, 3,9-디아자-비시클로[4.2.1]노난 및/또는 2-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난을 형성한다. 상기 그룹의 특정예는 다음의 구조를 포함한다:
Figure 112017096320710-pat00007
(c) 고리 A는 상기 정의된 바와 같이 임의의 고리 탄소원자에서 제 2의 3- 내지 12-원 포화 카보시클릭 고리, 일반적으로 3- 내지 6-원 포화 카보시클릭 고리, 또는 4- 내지 7-원 포화 N-함유 헤테로시클릭기에 spiro-융합된 제 1의 3- 내지 7-원 포화 N-함유 헤테로시클릭기다. 예는 다음의 그룹을 포함하고, 여기서, 제 1의 고리는 고리 탄소원자에서 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로피란으로부터 선택된 제 2의 고리에 spiro-융합된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된다. 이렇게 형성된 고리는, 예를 들어, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 또는 2,7-디아자스피로[4.4]노난로부터 유도된 그룹이다. 상기 그룹의 특정예는 다음의 구조를 포함한다:
Figure 112017096320710-pat00008
임의의 구현예에 있어서, R2는 상기 기술된 바와 같이 화학식 IA의 부분을 나타내고, 여기서 Ra 및 Rb은 상기 기술된 바와 같고; 및 R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다. 상기 정수 R16 및 R17은 본원에 정의된 바와 같다.
임의의 구현예에 있어서, R3은 상기 기술된 바와 같이 화학식 IA의 부분을 나타내고; 및 R2는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 헤테로시클로알킬, C(O)N(R16R17), 또는 OR16 또는 NR16R17 이다. 상기 정수 R16 및 R17은 본원에 정의된 바와 같다.
R5의 바람직한 구현예는: 피롤, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이소인돌, 1,3-디하이드로-인돌-2-온, 피리딘-2-온, 피리딘, 피리딘-3-올, 이미다졸, 1H-인다졸, 1H-인돌, 인돌린-2-온, 1-(인돌린-1-일)에타논, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 이사틴 그룹. 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 2-아미노-1H-푸린-6(9H)-온, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 및 피리도[3,2-b]피라진, 1,3-디하이드로 벤즈이미다졸론, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 및 벤조티아디아졸, 그룹이고, 이에 한정되지 않는다. 상기 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
화학식 I의 적절한 이미다조피라진 고리의 C-6 위치에 R5 그룹의 부착 지점은 R5 그룹의 임의의 탄소지점(탄소-연결된) (예를 들어, 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴기 R5 그룹)일 수 있다.
R5의 보다 바람직한 구현예는 다음의 그룹을 포함하나 이에 한정되지는 않고, 여기서 웨이브 라인은 피라진 고리에 부착된 지점을 나타낸다:
Figure 112017096320710-pat00009
Figure 112017096320710-pat00010
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함하고, 여기서:
R1은 다음을 나타낸다:
(a) -N(R1a)R1b, 여기서 R1a 및 R1b이 부착되는 질소원자와 함께 R1a 및 R1b은 추가의 하나 또는 두 개의 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는)를 선택적으로 포함하고, 하나 또는 두 개의 이중결합을 선택적으로 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성하도록 함께 연결되고, 여기서 고리는 =O 및 B1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3의) 치환기에 의해 치환된다;
(b) =O 및 B2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3개의) 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 3- 내지 7-원) 헤테로시클로알킬기 (탄소원자를 통해 필요한 이미다조피라진에 부착된);
(c) B3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3개의) 치환기에 의해 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기;
R1이 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클로알킬기는 바람직하게는 1, 2 또는 3 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다;
R1이 선택적으로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 질소 헤테로원자 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 선택적으로 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함한다;
R2 및 R3가 화학식 IA의 부분을 나타낼 수 있고, R2 및 R3가 보다 바람직하게는, 및 독립적으로, =O 및 Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬을 나타내거나, 또는 R2 및 R3가 보다 바람직하게는 Q1으로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
m은 0, 1 또는 2를 나타낸다;
각각의 R15는 수소 또는 C1-6 (예를 들어, C1-3-) 알킬을 나타내고, 여기서 후기 두기는 바람직하게는 비치환된다;
Ra 및 Rb가 함께 연결된 경우, 이들은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 제 1의 5- 또는 6-원 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 =O 및, 바람직하게는, E3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R4가 수소 또는 할로, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, C1-6 알킬 및/또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 치환기를 나타내고, 여기서, 후자 두 기는 E4 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R4가 헤테로시클로알킬을 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기이고, 상기 그룹은 E4 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R4가 C1-6 알킬을 나타내는 경우, 상기 그룹은 바람직하게는 E4 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 비시클릭 C-1-4 알킬기이다;
R5가 아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타내는 경우, 상기 그룹은 비치환되나, 바람직하게는 E5로부터 선택된 적어도 하나의 (예를 들어, 두 개의 또는, 바람직하게는, 하나) 치환기(들)에 의해 치환된다;
R5가 모노시클릭 헤테로아릴 (예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기)을 나타내는 경우, 상기 그룹은 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 질소원자 및, 선택적으로 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 및 상기 헤테로아릴기는 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R5가 바이시클릭 헤테로아릴 (예를 들어, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴기)을 나타내는 경우, 상기 그룹은 바람직하게는 다른 5- 또는 6-원 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 포함하고(여기서, 이러한 고리 중 적어도 하나는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 4개, 또는, 바람직하게는 1 내지 3개) 헤테로원자를 포함할 수 있다), 여기서 헤테로원자의 총 수는 바람직하게는 1 내지 4개이고, 상기 고리는 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 두 개 또는, 바람직하게는, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환되고(및, 바이시클릭 헤테로아릴기에 비-방향족 고리가 존재하는 경우, 상기 그룹은 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) =O 그룹에 의해 또한 치환될 수 있다;
R5 그룹 상의 선택적 치환기 (예를 들어, 제 1의 선택적 치환기) (예를 들어, 페닐과 같은 아릴인 경우)은 바람직하게는 -OR, -SR, -CH2OR, CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)wOR, -(CH2)wNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)NHR, -NRC(O)N(R)2, -S(O)yN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)yR, -NRC(O)N(R)2, CN, 할로겐 및 -NO2로부터 선택된다(여기서 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 5- 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 그룹은 비치환거나 치환된다 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 E5 부분 상의 치환기, 예를 들어, =O, J2, J3, J4 및/또는 J5) 에 의해), w는 0, 1 또는 2이고 및 y는 1 또는 2이다);
R5가 아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타내는 경우, 상기 그룹은 할로, C1-12 알킬, CN, NO2, ORd, SRd, NRd 2, C(O)Rd, SORd, SO2Rd, SO2N(R)d 2, NC(O)Rd 및 CO2Rd (여기서 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기(예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 제 1 치환기, 및, 선택적으로 추가의 하나의 치환기 (또는 추가의 두 개의 치환기))에 의해 치환된다;
R5가 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타내는 경우, 상기 치환기는 페닐고리의 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 위치할 수 있다(일반적으로 3 또는 4-위치에; 특히 -ORd(여기서 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸이다), 예를 들어, -OH에 의해 치환된 페닐기가 바람직하다; 상기 구현예에서, -ORd 그룹, 또는 -OH 그룹은 일반적으로 페닐고리의 3- 또는 4-위치에 위치하여 치환된 또는 비치환된 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐 그룹 또는 이의 등배전자체(isostere)를 형성한다; 본원에서 사용되는 등배전자체는 본 발명의 화합물의 문맥에서 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐 그룹과 동일한 또는 유사한 결합특성을 갖는 기능성 그룹이다; 3-히드록시페닐 및 4-히드록시페닐 그룹의 등배전자체는 R5에 대한 상기 정의 내에 포함된다;
R5가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 비치환되거나 치환된다(치환되는 경우, R5에 대하여 열거된 치환기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, R5가 페닐기인 경우, 일반적으로 치환기는 OH 및 NH2로부터 선택된다);
각각의 Q1 및 Q2는 독립적으로 -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2N(R10a)R11a, 또는, 바람직하게는, 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -NR12aS(O)2R10a, C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬, 헤테로시클로알킬 (여기서, 후자 두 기는 =O 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 후자 두 기는 E7로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)를 나타낸다;
임의의 두개의 B1 치환기는 C3-6 시클로알킬기를 형성하도록 상기 정의된 바와 같이 함게 연결될 수 있거나, 보다 바람직하게는, B1, B2 및 B3은 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a 또는 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬)을 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬을 나타내고(여기서 후자 그룹은 =O 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다); 또는
R10a, R11a 및 R12a (예를 들어, R10a 및 R11a)의 임의의 적절한 쌍 및/또는 동일한 질소원자에 부착된 경우 R10b 및 R11b는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3) 이중결합을 선택적으로 포함하는 3- 내지 12-원 (예를 들어, 4- 내지 12-원)(R10b 및 R11b가 부착된 필요한 질소원자와 함께) 고리를 형성하도록 함께 연결되고, 여기서 상기 고리는 E10 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12는 독립적으로 Q4 또는 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-16 알킬 (예를 들어, C1-6, 바람직하게는, C1-3 알킬)을 나타낸다;
각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다 (및 각각의 Q5는 보다 바람직하게는 플루오르와 같은 할로를 나타낸다);
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 또는 E12 그룹 중 임의의 두 개는 함께 연결되지 않을 수 있다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로 아릴 (예를 들어, 페닐; 바람직하게는 비치환되나 1 내지 3개의 J5 그룹에 의해 치환될 수 있다) 또는, 보다 바람직하게는, 수소 또는 =O 및 J4로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-3) 알킬을 나타낸다; 또는
동일한 질소원자에 부착된 경우 R20 및 R21 중 임의의 쌍은 질소 및 산소로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4- 내지 8-원 (예를 들어, 5- 또는 6-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 고리는 J6 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6는 독립적으로 =O 및 Q8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-3) 알킬을 나타내거나, 또는 보다 바람직하게는, 이러한 그룹은 독립적으로 Q7로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 플루오르, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50 및/또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
각각의 Y 및 Ya는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 R50, R51, R52 및 R53 치환기는 독립적으로 수소 또는 플루오르로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-3) 알킬을 나타낸다;
R50, R51 및 R52 중 임의의 적절한 쌍이 함께 연결되는 경우, 동일한 질소원자에 부착된 이러한 쌍은 함께 연결되고(예를 들어, R50 및 R51의 임의의 쌍), 그렇게 형성된 고리는 바람직하게는 하나의 추가의 질소 또는 산소 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원 고리이고, 상기 고리는 =O 및 C1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 (예를 들어, C1-2) 알킬이다.
R1 및 R5 상의 바람직한 선택적 치환기(및, R2, R3 및 R4 그룹 상에 수소 이 외의 치환기가 존재하는 경우)는 다음을 포함한다:
=O (예를 들어, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기인 경우);
-CN;
할로 (예를 들어, 플루오르, 클로로 또는 브로모);
C1-4 알킬, 여기서 알킬기 시클릭, 부분시클릭, 불포화 또는, 바람직하게는, 선형 또는 분지형(예를 들어, C1-4 알킬 (에틸, n--프로필, 이소프로필, t-부틸 또는, 바람직하게는, n-부틸 또는 메틸과 같은)일 수 있고, 이 모두는 하나 또는 그 이상의 할로 (예를 들어, 플루오르) 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다(그리하여, 예를 들어, 플루오르메틸, 디플루오르메틸 또는, 바람직하게는, 트리플루오르메틸을 형성할 수 있다);
적절한 경우, 아릴 (예를 들어, 페닐) (예를 들어, 치환기가 알킬기 상에 있어 예를 들어, 벤질기를 형성하는 경우);
-ORz1;
-C(O)Rz2;
-C(O)ORz3;
-N(Rz4)Rz5;
-S(O)2Rz6;
-S(O)2N(Rz7)Rz8;
-N(Rz9)-C(O)-Rz10;
-C(O)-N(Rz11)Rz12;
-N(Rz9)-C(O)-N(Rz10);
여기서, 본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Rz1 내지 Rz12는 독립적으로 H 또는 하나 또는 그 이상의 할로 (예를 들어, 플루오르) 그룹에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다 (예를 들어, 에틸, n-프로필, t-부틸 또는, 바람직하게는, n-부틸, 메틸 또는 이소프로필) (그리하여, 예를 들어, 트리플루오르메틸기를 형성한다). 또한, 동일한 질소 헤테로원자에 부착된 경우, 임의의 두개의 Rz 그룹 (예를 들어, Rz4 및 Rz5)는 R10 및 R11 또는 R10a 및 R11a 그룹의 해당 연결에 대하여 상기 정의된 바와 같은 고리를 형성하도록 함께 연결될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함하고, 여기서:
R1은 다음을 나타낸다: (i) -N(R1a)R1b; (ii) 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기 (탄소원자를 통해 부착된); 또는 (iii) 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기;
R1이 -N(R1a)R1b를 나타내는 경우, R1a 및 R1b은 바람직하게는 추가의 산소 헤테로원자를 포함하는 6-원 고리(그리하여 모르폴리닐기를 형성하는)를 형성하도록 함께 연결되고, 상기 고리는 비치환되거나, 하나 또는 그 이상의 B1 그룹에 의해 치환될 수 있다(이러한 그룹은 바람직하게는 비치환되고, 예를 들어, 가장 바람직하게는 비치환된 모르폴리닐기이다);
R1이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기인 경우, 상기 그룹은 두 개의 또는 바람직하게는 하나의 헤테로원자(들)를 포함한다(여기서, 상기 헤테로원자 황, 바람직하게는 질소, 및, 특히, 산소로부터 선택된다). 이러한 고리는 =O 및 B2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으나, 바람직하게는 비치환된다. 또한, 6-원 (예를 들어, 테트라히드로피라닐기)이 바람직하다;
R1이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 경우, 상기 그룹은 두 개의 또는, 바람직하게는, 하나의 헤테로원자(들)를 포함할 수 있다(여기서, 상기 헤테로원자는 황, 바람직하게는 산소 및, 특히, 질소로부터 선택된다). 이러한 고리는 B3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으나, 바람직하게는 비치환된다. 또한, 6-원 (예를 들어, 피리딜기)이 바람직하다.
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 Q1으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다;
각각의 Q1 및 Q2 (예를 들어, 각각의 Q1)는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, C1-12 알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고 (여기서, 후자 두 기는 =O, =S, =N(R10a) 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
R4는 수소 또는 -N(R10b)R11b으로부터 선택되는 치환기, 및 바람직하게는 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 및 -CN를 나타낸다;
R2, R3 및 R4 중 적어도 하나 (예를 들어, 하나)는 수소를 나타낸다;
R5는 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 5- 또는 바람직하게는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 8-, 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기)를 나타내고, 이 둘은 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
B1, B2 및 B3 (예를 들어, B1)는 독립적으로 =O 및 E8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-3) 알킬을 나타낸다;
각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어, 각각의 R10a 및 R11a)는 독립적으로 수소 또는 =O 및 E10로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬을 나타낸다; 또는
R10a, R11a 및 R12a의 임의의 적절한 쌍(예를 들어, R10a 및 R11a)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착되는 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 및 =O 및 E12로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 8-원 (예를 들어, 4- 내지 8-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있다;
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12는 독립적으로 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬, 또는, 바람직하게는 (각각의 E1 내지 E12는 독립적으로) Q4를 나타낸다;
각각의 Q4 및 Q5 (예를 들어, 각각의 Q4)는 독립적으로 할로, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2R20 및/또는 C1-6 알킬을 나타낸다 (=O 및 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는);
E8이 Q4인 경우, Q4는 바람직하게는 -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)R21을 나타낸다;
각각의 R20, R21, R22 및 R23 (예를 들어, 각각의 R20 및 R21)는 독립적으로 헤테로아릴, 바람직하게는, 아릴 (예를 들어, 페닐) (여기서, 후자 두 기는 J5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 또는, 보다 바람직하게는, 수소 또는 =O 및 J4로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22 중 임의의 적절한 쌍 (예를 들어, R20 및 R21)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착된 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 및 =O 및 J6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 8-원 (예를 들어, 4- 내지 8-원) 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있다;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 Q8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어, C1-3) 알킬을 나타내고, 또는, J1 내지 J6은 보다 바람직하게는 Q7으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 할로, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)-R50, -S(O)2R50 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬을 나타낸다;
Y 및 Ya는 독립적으로 =O을 나타낸다;
각각의 R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬을 나타낸다;
각각의 R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 다음을 포함하고, 여기서:
R1이 -N(R1a)R1b인 경우, 여기서 R1a 및 R1b은 추가의 산소 헤테로원자를 포함하는 6-원 고리(그리하여 모르폴리닐기를 형성하는)를 형성하도록 함께 연결되고, 여기서 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 하나 또는 그 이상의 B1 그룹(이러한 그룹은 바람직하게는 비치환된)에 의해 치환될 수 있다;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는, 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 아이오도) -CN, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, C1-6 알킬 (E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된) 및 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 5- 또는, 바람직하게는, 6-원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 그룹은 바람직하게는 하나의 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함하고, 하나의 불포화도, 예를 들어, 이중결합을 포함하여 피페리디닐 고리, 예를 들어, 4-피페리디닐를 형성하고, 예를 들어 여기서 1,2-위치는 선택적으로 이중결합을 포함한다), 여기서, 헤테로시클로알킬기는 =O 및, 바람직하게는, E6 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (예를 들어, 여기서, 상기 E6 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치한다);
R2 또는 R3가 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬을 나타내는 경우, 직쇄-사슬 예를 들어, 비시클릭 C1-3- 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 C3-6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)일 수 있고, 이 모두는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된다(그리하여 예를 들어 트리플루오르메틸기를 형성하는);
R4는 수소, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 -CN을 나타낸다;
R2 및 R3 중 하나는 본원에 정의된 바와 같이 치환기를 나타내고, 나머지는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같이 치환기를 나타낸다;
R5가 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴을 나타내고 (예를 들어, 5- 또는 바람직하게는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 10- 또는, 바람직하게는, 9-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 여기서, 둘 다의 경우에 있어서, 바람직하게는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자(들)가 존재하여, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 인돌로닐 또는 피롤로피리딘 예를 들어 피롤로[2,3]피리딘을 형성함), 둘 다의 R5 그룹은 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나 또는 두 개의) 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어, 각각의 R10a 및 R11a)는 독립적으로 수소 또는 C1-4 (예를 들어, C1-3) 알킬 (예를 들어, 에틸)을 나타낸다; 또는
R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 적절한 쌍(예를 들어, R10a 및 R11a)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착된 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는(바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는) 5- 또는, 바람직하게는, 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 여기서 고리는 바람직하게는 포화이고 (그리하여, 예를 들어, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기를 형성), 및 =O 및 E12 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (여기서, E12 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치할 수 있고; 및/또는 E12는 바람직하게는 할로 (예를 들어, 플루오르) 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬);
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12 (예를 들어, 각각의 E5 및 E6)는 독립적으로 Q4로부터 선택되는 치환기를 나타낸다;
각각의 E5는 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오르), -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20 및/또는 -N(R22)C(=Y)N(R20)R21을 나타낸다;
각각의 E6는 독립적으로 -OR20 (여기서 R20 바람직하게는 수소를 나타냄), -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -S(O)2R20 및/또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, C1-3 알킬)을 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Y는 =S, 또는 바람직하게는 =O를 나타낸다;
각각의 R20, R21, R22 및 R23 (예를 들어, 각각의 R20 및 R21)는 독립적으로 수소 또는 C1-4 (예를 들어, C1-3) 알킬 (예를 들어, tert-부틸, 에틸 또는 메틸)을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22 중 임의의 적절한 쌍 (예를 들어, R20 및 R21)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착된 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는) 5- 또는, 바람직하게는, 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 여기서 고리는 바람직하게는 포화이고 (그리하여, 예를 들어, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기를 형성), 및 =O 및 J6 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (여기서, J6 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치할 수 있다);
R22는 C1-3 알킬 또는, 바람직하게는, 수소를 나타낸다;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 Q7으로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)-R50, -S(O)2R50 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타낸다;
각각의 Ya는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타낸다;
각각의 R50은 독립적으로 C1-4 알킬 (예를 들어, tert-부틸 또는 메틸)을 나타낸다.
특히 본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함하고, 여기서:
R1은 다음을 나타낸다: (a) -N(R1a)R1b, 여기서 R1a 및 R1b은 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (예를 들어, 산소 헤테로원자) (그리하여 예를 들어, 모르폴리닐 또는 피페리디닐기를 형성한다) 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결되고, 여기서 고리는 비치환되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 B1 그룹에 의해 치환될 수 있다; (b) B3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기에 의해 선택적으로 (및 바람직하게는) 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기 (바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 (바람직하게는 질소로부터 선택되는; 그리하여, 예를 들어, 피리미디닐 또는 피리딜기를 형성한다); 또는 (c) (바람직하게는 질소 및, 특히, 산소로부터 선택된 두 개의 또는, 바람직하게는, 하나의 헤테로원자를 포함하여 예를 들어 테트라히드로피라닐기를 형성하는) 6-원 헤테로시클로알킬기;
B1, B2 및 B3 (예를 들어, B3)은 바람직하게는 할로 (예를 들어, 플루오르), -N(R10a)R11a (예를 들어, -NH2) 또는 하나 또는 그 이상의 E8 그룹에 의해 선택적으로 치환된 C1-2 알킬을 나타낸다;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 화학식 IA의 부분, C1-6 알킬 (Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된) 또는 Q1으로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
Q1는 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 아이오도) -CN, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, C1-6 알킬 (E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된) 및 헤테로시클로알킬를 나타낸다 (예를 들어, 5-, 7- 또는, 바람직하게는, 6-원 헤테로시클로알킬기, 여기서 상기 기는 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는)를 포함하고, 및 하나의 불포화도, 예를 들어, 이중결합을 포함하여 예를 들어, 아제파닐 또는, 바람직하게는, 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 (예를 들어, 4-피페리디닐, 예를 들어 여기서 1,2-위치는 선택적으로 이중결합을 포함한다) 또는 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐)을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬기 =O (예를 들어, -S(O)2- 부분을 형성하도록 황 원자 상에 존재할 수 있다) 및, 바람직하게는, E6 (예를 들어, 여기서 E6 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치한다)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
R2 또는 R3이 화학식 IA의 부분을 나타내는 경우, 상기 부분을 나타내는 것은 바람직하게는 R2이다;
R2 또는 R3이 화학식 IA의 부분을 나타내는 경우 (본 발명의 구현예에 있어서, R2 및 R3 중 하나는 예를 들어, R2는 화학식 IA의 부분을 나타낸다), 바람직하게는 m은 1을 나타내고 각각의 R15는 독립적으로 수소 (그리하여, -CH2-N(Ra)(Rb)를 형성하는)를 나타낸다;
Ra 및 Rb은 4-, 5- 또는 6-원 시클릭기 (바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하고를 포함하지 않고 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐기를 형성하는)을 형성하도록 함께 연결되고, 이는 다음을 더 포함한다:
(a) 융합된 6- 또는 바람직하게는 5-원 헤테로시클로알킬기 (예를 들어, 피롤리디닐)(바람직하게는 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 질소를 포함하여 예를 들어, 5,5-융합된 바이사이클을 형성하는); (b) -CH2-CH2- 연결기 (그리하여, 다리연결된 시클릭 구조를 형성하는) 또는 (c) 스피로-사이클 (예를 들어, 2,8-디아자-스피로[4,5]-데칸-8-일, 2,8-디아자-스피로[4,5]-데칸-2-일, 3,9-디아자-스피로[5,5]운데칸-3-일, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일 또는 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-일을 형성하도록 하나의 공동의 탄소원자를 통해 함께 연결된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기 (여기서 바람직하게는 하나의 질소 헤테로원자가 있어서 예를 들어, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하는), 여기서 고리는 =O 및 E3 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (예를 들어, 제 2의 고리는 이러한 치환기에 의해 치환될 수 있다);
R2 또는 R3이 C1-12 (예를 들어, C1-6) 알킬을 나타내는 경우, 이는 선형일 수 있고, 예를 들어, 비시클릭 C1-3- 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 C3-6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)일 수 있고, 모든 기는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된다(그리하여, 예를 들어, 트리플루오르메틸기를 형성한다);
R4는 수소, 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -C(O)R10b (예를 들어, -C(O)H) 또는 E4로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 메틸을 나타낸다 (여기서 E4는 바람직하게는 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸일)을 나타내거나, 특히, -OR20를 나타내어 예를 들어, -CH2OH 그룹 또는 -CH2-헤테로아릴 부분을 형성한다);
R2 및 R3 중 하나는 본원에 정의된 바와 같이 치환기를 나타내고 다른 하나는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같이 치환기를 나타낸다;
R5는 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 10- 또는, 바람직하게는, 9-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 여기서, 둘 다의 경우에 있어서, 바람직하게는 질소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자(들)가 존재하여, 예를 들어, 피라졸일, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 인돌로닐 또는 피롤로피리딘, 예를 들어, 피롤로[2,3]피리딘을 형성한다)을 나타내고, 둘 다의 R5 그룹은 E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나 또는 두 개의) 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 Q2는 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오르; 및 알킬 상에 치환되는 경우, 예를 들어, -CF3 그룹을 형성할 수 있다), -OR10a (여기서 R10a는 바람직하게는 수소 또는 C1-2 알킬을 나타낸다), -N(R10a)R10b, -C(=Y)OR10a, -C(=Y)R10a, -C(=Y)N(R10a)R10b, -S(O)2R10a, C1-6 알킬 (예를 들어, C1-3 알킬을 나타낸다; 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된다), 헤테로시클로알킬 (=O 및 E6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), 아릴 및/또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리미디닐; 후자 두 개의 아릴 및 헤테로아릴기는 E7로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다);
각각의 R10a, R11a, R12a, R10b, R11b 및 R12b (예를 들어, 각각의 R10a 및 R11a)는 독립적으로 수소 또는 E10에 의해 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 에틸 또는 프로필 또는 C3-6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로헥실)을 타나낸다; 또는
R10a 및 R11a 중 하나는 헤테로시클로알킬을 나타낼 수 있다 (예를 들어, 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 바람직하게는 6-원 헤테로시클로알킬기 예를 들어, 그리하여, 예를 들어, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐기을 형성하고; 여기서, 헤테로시클로알킬기는 E10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기에 의해 선택적으로 치환된다; 또는
R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 적절한 쌍(예를 들어, R10a 및 R11a)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착된 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는) 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 바람직하게는 포화이고 (그리하여, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐기을 형성하고), 및 =O 및 E12 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (여기서, E12 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치할 수 있고; 및/또는 E12는 바람직하게는 할로 (예를 들어, 플루오르), -N(R20)R21, -OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -C(O)R20, -S(O)2R20 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자 또는 Q5로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다;
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 및 E12 (예를 들어, 각각의 E5 및 E6)는 독립적으로 Q4 또는 Q5 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C-1-2- 알킬로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
Q4는 할로 (예를 들어, 플루오르 또는 클로로), -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)-C(=Y)-R21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2R20, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -OC(O)R20, C1-6 알킬 (예를 들어, C1-3 알킬; 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된), 아릴 (여기서, 알킬기에 부착된 경우, 후자 그룹은 예를 들어, 벤질 부분을 형성할 수 있고) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸일)을 나타내고, 여기서, 후자 두 개의 아릴 및 헤테로아릴기는 하나 또는 그 이상의 J3 치환기에 의해 선택적으로 치환된다;
Q5는 할로 (예를 들어, 플루오르), -N(R20)R21, -OR20 및 -O-C(O)R20을 나타낸다;
각각의 E3은 독립적으로 -C(=Y)OR20 또는 -S(O)2R20을 나타낸다;
각각의 E4는 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오르), -OR20 (예를 들어, -OH) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸일)을 나타낸다;
각각의 E5는 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오르 또는 클로로), -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)-C(=Y)-R21, -NR22S(O)2R20, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21 및/또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, C1-3 알킬)을 나타낸다;
각각의 E6은 독립적으로 할로 (예를 들어, 플루오르), -OR20 (여기서 R20은 바람직하게는 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고), -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)N(R20)R21, -S(O)2R20 및/또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, C1-3 알킬)을 나타낸다;
각각의 E7은 독립적으로 -N(R20)R21을 나타낸다;
각각의 E8 은 독립적으로 -OR20 또는 -C(=Y)OR20을 나타낸다;
각각의 E10 (헤테로시클로알킬기 상에 치환기가 있는 경우, 바람직하게는 질소 헤테로원자에 위치한다)은 -S(O)2R20, -OR20, -N(R20)R21, -N(R22)-C(O)-R21, -C(O)-OR20 또는 아릴 (여기서, 알킬기에 부착된 경우, 후자 그룹은 예를 들어, 벤질 부분을 형성할 수 있고; 및 하나 또는 그 이상의 J3 치환기에 의해 치환될 수 있다)을 나타낸다;
본원에 사용되는 각 경우에 있어서, 각각의 Y는 =S, 또는 바람직하게는 =O을 나타낸다;
각각의 R20, R21, R22 및 R23 (예를 들어, 각각의 R20 및 R21)는 독립적으로 수소, C1-4 (예를 들어, C1-3) 알킬 (예를 들어, tert-부틸, 에틸 또는 메틸; 여기서, 알킬기는 J4로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐; 특히 -S(O)2R20의 경우, 및 여기서, 아릴 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 J5 치환기에 의해 치환된다) 을 나타낸다; 또는
R20, R21 및 R22 중 임의의 적절한 쌍 (예를 들어, R20 및 R21)은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착된 경우) 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는) 5- 또는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 바람직하게는 포화이고 (그리하여, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기을 형성하고), 및 =O 및 J6 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다 (여기서, J6 치환기는 질소 헤테로원자 상에 위치할 수 있다);
R22는 C1-3 알킬 또는, 바람직하게는, 수소를 나타낸다;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 Q7으로부터 선택된 치환기를 나타낸다;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 할로, -N(R50)R51, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)-N(R50)R51, -C(=Ya)-R50, -S(O)2R50 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타낸다;
각각의 Ya는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타낸다;
각각의 R50 및 R51은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, tert-부틸 또는 메틸)를 나타내거나, 또는 동일한 탄소원자에 부착되었을 때, R50 및 R51은 메틸에 의해 선택적으로 치환된 (예를 들어, 여기서, 치환기는 추가의 질소 헤테로원자에 위치한다) 5- 또는 바람직하게는, 6-원 고리 (예를 들어, 추가의 헤테로원자를 포함하고, 그리하여, 예를 들어, 피페라지닐을 형성한다)를 형성하도록 함께 연결된다.
다른 언급될 수 있는 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R1은 상기 정의된 바와 같이 -N(R1a)R1b를 나타낸다 (특히 여기서 R1a 및 R1b은 선택적으로 (및 바람직하게는) 추가의 헤테로원자(예를 들어, 산소)를 포함하고, 그리하여, 예를 들어, 피페리디닐 또는, 바람직하게는, 모르폴리닐기를 형성하는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결된다;
R2는 수소 이 외의 치환기를 나타내고, 및 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 수소 이 외의 치환기를 나타낸다;
R2는 수소 이 외의 치환기를 나타낸다;
R2는 Q1 또는 Q2에 의해 선택적으로 치환된(예를 들어, 메틸기의 끝단 위치에) C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-2 알킬 또는, 바람직하게는, 수소 또는 Q1을 나타낸다 (예를 들어, 여기서 Q1은 바람직하게는 할로 (예를 들어, 클로로) 또는 하나 또는 그 이상의 E6 그룹에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 나타낸다);
R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소를 나타낸다;
R5는 다음을 나타낸다: (a) 페닐 (바람직하게는 예를 들어, meta 위치에 위치하는 하나의 E5 치환기에 의해 치환된); (b) 5- 또는 6-원 (예를 들어, 6-원) 모노시클릭 헤테로아릴기 (예를 들어, 바람직하게는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고, 그리하여, 예를 들어, 피리미디닐(5-피리미디닐과 같은), 또는 피리딜(3-피리딜과 같은)을 형성하는), 여기서, 모노시클릭 헤테로아릴기는, R5가 피리미디닐을 나타내는 경우, 예를 들어, 하나 또는 두 개의 E5 치환기(들) (예를 들어, 2-위치에 위치하는 (및 선택적으로 6-위치)에 의해 선택적으로 치환되고, 또는, R5가 3-피리딜을 나타내는 경우, 6-위치에 치환되고; 각각의 경우에 있어서, 치환기는 바람직하게는 필요한 화학식 I의 이미다조피라진의 부착 지점에 대하여 para 위치에 위치한다; 또는 (c) 9- 또는 10-원 (예를 들어, 9-원) 바이시클릭 헤테로아릴기 (예를 들어, 인다졸릴(예를 들어, 4-인다졸릴), 또는 아자인돌릴(예를 들어, 7-아자인돌릴) 예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리딜(예를 들어, 7-아자인돌-5-일), 여기서, 바이시클릭 헤테로아릴기는 바람직하게는 비치환된다;
Q1는 -C(O)N(R10a)R11a 또는 -C(O)OR10a (예를 들어, 여기서 R10a는 C1-2 알킬)을 나타낸다;
Q2는 플루오르, -N(R10a)R11a 또는 =O 및, 바람직하게는, E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들) (바람직하게는 질소 헤테로원자에 위치하는)에 의해 선택적으로 (및 바람직하게는) 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)을 나타낸다;
R10a 및 R11a (예를 들어, Q1이 -C(O)N(R10a)R11a을 나타내는 경우)는 독립적으로 수소, 비시클릭 C1-3 (예를 들어, C1-2) 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) (하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) E10 치환기에 의해 선택적으로 치환된), C5-6 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실) (하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) E10 치환기에 의해 선택적으로 치환된), 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기 (예를 들어, 하나의 헤테로원자를 포함하고, 그리하여, 예를 들어, 피페리디닐(예를 들어, 4-피페리디닐), 또는 테트라히드로피라닐(예를 들어, 4-테트라히드로피라닐을 형성하는) (하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) E10 치환기에 의해 선택적으로 치환되고 질소 헤테로원자에 위치할 수 있는)을 나타낸다;
Q2가 -N(R10a)R11a을 나타내는 경우, R10a 및 R11a은 바람직하게는, =O, E12 및 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자 (및, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나 또는 두 개의) =O와 함께 S를 포함하는 고리의 경우, 카보닐기(들)는 예를 들어, -S(O)2- 부분을 형성하도록 S 상에 위치한다)에 의해 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택된, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기(들) (선택적으로 질소 헤테로원자에 위치하는)에 의해 선택적으로 (및 바람직하게는) 치환된, 추가의 (예를 들어, 질소, 산소 또는 황) 헤테로원자 (그리하여, 예를 들어, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 형성하는)를 포함하는 5- 또는 바람직하게는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결된다;
E5가 페닐 상의 치환기를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 Q4 (예를 들어, -OR20)를 나타낸다;
E5가 모노시클릭 헤테로아릴 상의 치환기를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 Q4 (예를 들어, -N(R20)R21) 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자 (그리하여, 예를 들어, -CF3 그룹을 형성하는)에 의해 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다;
E6 및 E12는 바람직하게는 Q4를 나타낸다;
E10은 Q4를 나타낸다;
예를 들어, E5가 Q4를 나타내는 경우, Q4는 -OR20 또는 -N(R20)R21를 나타낸다;
예를 들어, E6 및 E12가 Q4를 나타내는 경우, Q4는 -S(O)2R20 (예를 들어, -S(O)2C-1-4 알킬), -C(O)R20 또는 -OC(O)R20를 나타낸다;
E10은 -N(R20)R21, -OR20 또는 -C(O)OR20를 나타낸다;
예를 들어, E10이 Q4 (및 E10이 알킬 또는 시클로알킬기 상의 치환기)를 나타내는 경우, Q4는 -N(R20)R21 또는 -OR20 (예를 들어, -OCH3 또는 -OH)를 나타낸다;
예를 들어, E10이 Q4 (및 E10이 헤테로시클로알킬기 상의 치환기)를 나타내는 경우, Q4는 -C(O)OR20를 나타낸다;
R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 부틸 (예를 들어, 이소부틸))을 나타내고, 여기서, 알킬기 (예를 들어, E12가 -C(O)R20을 나타내는 경우)는 J4 치환기로 치환될 수 있다; 또는 예를 들어, E10이 -N(R20)R21을 나타내는 경우, R20 및 R21은 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (예를 들어, 산소, 그리하여, 예를 들어, 모르폴리닐을 형성하는), 5- 또는 바람직하게는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있다;
J4는 Q7을 나타낸다;
Q7은 -N(R50)R51을 나타낸다;
R50 및 R51은 독립적으로 수소, 또는, 바람직하게는, C1-2 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함하고, 여기서:
R1은 1-피페리디닐 또는, 바람직하게는, 4-모르폴리닐을 나타낸다;
R2는 수소 또는, 바람직하게는, 메틸, -CF3, -CH2-[4-S(O)2CH3-피페라지닐], -C(O)N(H)에틸, -C(O)NH2, -C(O)O에틸, -C(O)N(H)-CH2CH-2-N(CH3)2, -C(O)N(H)메틸, -CH2-[4-모르폴리닐], -C(O)N(H)-CH2CH-2-OCH3, -C(O)N(H)-[(1-C(O)OCH2CH3)-피페리딘-4-일], -C(O)N(H)-[4-테트라히드로피라닐], -C(O)N(H)-[4-OH-시클로헥실], -CH2-[4-C(O)t-부틸-2,6-디메틸-피페라지닐], -CH2-[4-S(O)2CH3-2,6-디메틸-피페라지닐], -CH2-[4-(S(O)2CH2CH3)-피페라지닐], -CH2-[4-(S(O)2CH2-C(H)(CH3)2)-피페라지닐], -CH2-[1,1-디옥소-티오모르폴리닐], -CH2-[피페라지닐], -CH2-[4-(C(O)CH2N(CH3)2)-피페라지닐] 또는 -CH2-[4-(C(O)C(H)(CH3)-O-C(O)CH3)-피페라지닐]을 나타낸다;
R3은 4-피페리디닐 (예를 들어, 3,4-위치에 이중결합 및 1-위치에 -C(O)-C(H)(CH3)2 치환기를 포함하는) 또는, 바람직하게는, 수소를 나타낸다;
R4는 수소 또는 할로 (예를 들어, 클로로)를 나타낸다;
R3 및 R4 중 적어도 하나는 (바람직하게는 둘 다) 수소를 나타낸다;
R5는 3-히드록시페닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 4-인다졸릴, 3-피리딜, 6-아미노-피리딜, 7-아자인돌-5-일 (예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리드-5-일), 2-메틸-5-피리미디닐, 2-아미노-6-메틸-5-피리미디닐 또는 2-N(H)CH3-5-피리미디닐을 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 기술된 예의 화합물을 포함한다. 예를 들어:
에틸 6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (2-01);
6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 (2-02);
6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르발데히드 (2-03);
3-(2-(히드록시메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-04);
tert-부틸 4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-카르복실레이트 (2-05);
1-(4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-일)에타논 (2-06);
3-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-07);
4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)피페라진-2-온 (2-08);
3-(8-모르폴리노-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-09);
1-(4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-일)설포닐 메탄 (2-10);
(6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-설포닐메틸-피페라진-1-일)메타논 (2-11);
3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-12);
3-(2-(트리플루오르메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-13);
3-(2-시클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-14);
(6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (2-15);
(6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-설포닐메틸-피페라진-1-일)메타논 (2-16);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진 (2-17);
(6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(피페라진-1-일)-메타논 (2-18);
2-시클로프로필-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-19);
2-(트리플루오르메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-20);
6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 (2-21);
6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르보니트릴 (2-22);
3-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-23);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-24);
6-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-25);
2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-26);
6-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-27);
N-설포닐메틸-3-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤젠-아민 (2-28);
1-메틸-3-(4-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)우레아 (2-29);
5-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-3-올 (2-30);
2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-31);
6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-32);
5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-33);
5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-34);
8-모르폴리노-6-페닐이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 (2-35);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-5-카르보니트릴 (2-36);
3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-37);
6-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]-피라진 (2-38);
3-(3-(4-설포닐메틸피페라진-1-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-39);
3-(8-모르폴리노-3-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-40);
6-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-설포닐메틸피페라진-1-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-41);
3-브로모-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-42);
tert-부틸 2-(4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트 (2-43);
3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진 (2-44);
3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-45);
3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-설포닐메틸피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-46);
tert-부틸 2-(4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (2-47);
5-클로로-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-48);
3-(5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2-49);
5-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-아민 (2-50);
6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노-3-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-51);
에틸 6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (2-52);
5-아이오도-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-53);
5-클로로-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-54);
5-브로모-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-55);
5-아이오도-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-56);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]-피라진 (2-57);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-58);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-3-(1-설포닐메틸피페리딘-4-일)-8-모르폴리노 이미다조[1,2-a]피라진 (2-59);
5-클로로-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)-메틸)이미다조[1,2-a]피라진 (2-60);
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-61);
6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-카르보니트릴 (2-62);
tert-부틸 4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (2-63);
6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]-피라진-3-카르복사미드 (2-64);
6-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-65);
5-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-2-아민 (2-66);
6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-67);
4-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤즈아미드 (2-68);
5-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)인돌린-2-온 (2-69);
6-(5-플루오르-1H-인돌-4-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진 (2-70);
6-(1H-인돌-4-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진 (2-71);
3-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤즈아미드 (2-72);
6-(1H-인다졸-4-일)-3-아이오도-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진 (2-73);
N-에틸-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 (2-74);
2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2-75).
본 발명의 화합물은 당업자에 잘 알려진 기술에 따라, 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
(i) 화학식 IB의 화합물과 화학식 IC의 화합물의 반응,
Figure 112017096320710-pat00011
여기서 L1은 아이오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트기 (예를 들어, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe)와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R1, R2, R3, 및 R4은 상기 정의된 바와 같다,
Figure 112017096320710-pat00012
여기서 L2는 -B(OH)2, -B(ORwx)2 또는 -Sn(Rwx)3과 같은 적합한 기를 나타내고, 여기서 각각의 Rwx는 독립적으로 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는, -B(ORwx)2의 경우, 각 Rwx 그룹은 4- 내지 6-원 시클릭기 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일 그룹과 같은)를 형성하도록 함께 연결되고, 그리하여, 예를 들어, 피나코라토 보로네이트 에스테르 그룹을 형성할 수 있고, (또는, L2는 아이오도, 브로모 또는 클로로를 나타낼 수 있다, 단, L1 및 L2은 상호 호환된다) 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 예를 들어 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 (바람직한 용매는 디메틸포름아미드 및 디메톡시에탄을 포함), Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 그 화합물; 바람직한 염기는 Na2CO3 및 K2CO3를 포함)과 같은 적합한 염기와 함께, Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 (예를 들어, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 및/또는 NiCl2(바람직한 촉매는 팔라듐 포함)와 같은 금속 (또는 이의 염 또는 복합체) 및 PdCl2(dppf).DCM t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸-포르피노)-1,1'-바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비-나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 잔트포스, 또는 이의 혼합물과 같은 리간드와 같은 적절한 촉매 시스템의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 실온 또는 그 이상에서 (예를 들어, 용매 시스템의 환류 온도와 같이 높은 온도에서) 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 예를 들어 약 130℃의 상승된 온도에서 마이크로파 조사반응조건에서 수행될 수도 있다;
(ii) 예를 들어 상기 (i) 단계 과정에 대하여 이전에 기술된 바와 같은 반응조건하에서 화학식 ID의 화합물과 화학식 IE의 화합물의 반응,
Figure 112017096320710-pat00013
여기서 L3은 L1에 대하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내며, 및 R2, R3, R4 및 R5은 상기 정의된 바와 같다,
Figure 112017096320710-pat00014
여기서 L4는 L2에 대하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내며, R1이 -N(R1a)R1b를 나타내는 경우, L4는 수소 (그리하여, 아민기를 형성)를 나타낼 수 있고, 및 상기 반응은 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물) 내에서, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이의 혼합물, 선택적으로 4Å 분자체(molecular sieves)의 존재하에서)와 같은 적합한 염기의 존재하에서, Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 복합체), 코퍼 트리스(트리페닐포스핀)브로미드, Pd(OAc)2, 트리스(디벤젤리덴아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 또는 NiCl2와 같은 적절한 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 복합체) 및 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔포스(xantphos), NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적합한 크라운 에테르 등의 선택적 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 상기 (i) 단계 과정에 대하여 이전에 기술된 바와 같은, 상승된 온도에서 또는 마이크로파 조사반응조건 하에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 ID의 화합물 (예를 들어, 여기서 L4는 클로로)은, 예를 들어, 예를 들어, 염소화제 (예를 들어, POCl3)의 존재하에서의 반응에 의해 화학식 ID의 화합물에 해당하는 화합물, 그러나 L4는 -OC1-3 알킬 (예를 들어, 메톡시)을 나타내는 화합물로부터 반응기 내에서(in situ) 제조될 수 있다;
(iii) 표준 반응조건하에서, 예를 들어 DME 또는 2-프로판올과 같은 적합한 반응 용매의 존재하에서, 편리한 온도에서, 일반적으로 90 ℃에서 가열하면서, 그 다음 상기 정의된 바와 같이 화학식 IC의 화합물의 반응에 의한 화학식 IF의 화합물과 화학식 IG의 화합물의 반응,
Figure 112017096320710-pat00015
여기서 R1, R4 및 L1은 상기 정의된 바와 같다,
Figure 112017096320710-pat00016
여기서 L5는 L1 (및, 특히, L5가 클로로 또는 브로모와 같은 할로)에 대하여 이전에 정의된 바와 같이 적절한 이탈기를 나타내고, 및 R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 IG의 화합물은 이의 보호된 유도체일 수 있다 (예를 들어, 카르보닐 유도체, 예를 들어, R2-C(-OCH3)2-C(R3)(H)-L5일 수 있고, 여기서 R2는 바람직하게는 H이다). R3은 -N(R10a)R11a (여기서 R10a 및 R11a는 선택적으로 피페라지닐기를 형성하도록 함께 연결될 수 있음)를 나타내고, L5는 적합한 이탈기를 나타내는, 이러한 중간체 화학식 IG의 화합물은 글리옥살과 벤조트라이졸 및 아민 (예를 들어, 피페라진 또는 이의 치환된 유도체와 같은 시클릭 아민)의 반응에 의해 제조될 수도 있고, 분리되지 않은 중간체 화합물(예를 들어, 반응기 내에서 사용될 수 있는)일 수 있다;
(iv) 화학식 IF의 화합물과 화학식 IH의 화합물의 반응,
Figure 112017096320710-pat00017
여기서 R1, R4 및 R5은 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112017096320710-pat00018
여기서 L6a 및 L6b은 독립적으로 적합한 이탈기, 예를 들어 벤조트리아졸 그룹 (또는 유사한)을 나타내고, 각각의 R3은 상기 정의된 바와 같고 (예를 들어, 각각의 R3 그룹은 동일한다), 여기서, 반응은 DCE과 같은 적합한 용매에서, 반응이 완전히 일어날 수 있는 시간 동안 편리한 온도에서 가열하면서, 일반적으로 5시간 동안 환류온도에서, 문헌(J. org . Chem . 1990 , 55, 3209-3213, J. Org . Chem , 2003 , 68, 4935-4937)에 기재된 유사한 조건에 따라 수행될 수 있다. 추가로 무기염기가 반응의 완성을 확보하기 위하여 첨가될 수 있다;
(v) R3 또는 R4가 브로모, 아이오도 또는 클로로를 나타내는 화학식 I의 화합물을 위하여, R3 또는 R4 (적합한 경우)가 수소인, 해당하는 화학식 I의 화합물과, 예를 들어, 요오드, 디아이오도에탄, 디아이오도테트라클로로에탄 또는, 바람직하게 N-아이오도석시니미드와 같은 아이오드 이온 공급원, N-브로모석시니미드 및 브롬과 같은 브로미드 이온 공급원, 및 N-클로로석시니미드, 염소 및 일염화 요오드와 같은 클로라이드 이온 공급원을 제공하는 친전자체인 할라이드 이온 공급원인 시약 (할로겐화제)와의 반응에 의해, CHCl3 또는 알코올 (예를 들어, 메탄올)과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 약 무기염기, 예를 들어, 탄산수소나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 기존의 환류하에서의 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 편리한 온도에서 가열함으로써 수행될 수 있다;
(vi) R3 또는 R4는 수소 이 외의 치환기, 또는 할로 (예를 들어, 브로모, 아이오도 또는 클로로)인 화학식 I의 화합물을 위하여, R3 또는 R4 (적합한 경우)가 브로모, 클로로 또는 아이오도인 해당 화학식 I의 화합물과 화학식 IJ의 화합물의 반응,
Figure 112017096320710-pat00019
여기서 R3/4는 R3 또는 R4 (적합한 경우)를 나타내고, L7은 (i) 또는 (ii) 단계에 대하여 상기 기술한 바와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 또한, (예를 들어, -CN 치환기, 시안화 아연 (또는 이와 유사한)을 도입하기 위하여) 요구되는 R3 또는 R4 치환기에 따라 다른 시약 및 반응 단계가 사용될 수 있는 것은 당업자에 있어 자명하다.
언급될 수 있는 기타 특정 변환 단계는 다음을 포함한다:
(i) 예를 들어 적절한 환원조건을 이용하여 카르복시산 (또는 에스테르)이 알데히드 또는 알코올이 되는, 환원반응 (예를 들어, R2가 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)인 경우, DIBAL 과 LiAlH4 (또는 유사한 화학선택(chemoselective) 환원제) 각각을 이용하여 -C(O)H 또는 -CH2-OH 기로 전환될 수 있다);
(ii) 상기 (i)에서 언급된 바와 같이 적절한 환원조건을 이용한, 알데히드기 (C(O)H)의 알코올기(-CH2OH)로의 환원반응;
(iii) 예를 들어 MnO2 또는 mcpba등의 적절한 산화제가 존재하는 조건에서, 예를 들어 알코올기(예를 들어, -CH2OH)를 함유하는 부분의 알데히드로의, 또는 -S-부분의 -S(O)- 또는 -S(O)2- 부분으로의 산화반응;
(iv) 예를 들어 소디움 시아노보로하이드라이드 또는, 바람직하게는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 등(및, 의 적절한 환원제의 존재하에서 "원-팟(one-pot)" 절차와 같은 적절한 반응 조건 하에서 알데히드 및 아민의 환원성 아미노화반응. 또한, 상기 반응은 응축단계 (트리메틸 오르소포르메이트 또는 MgSO4또는 분자체(molecular sieves)의 존재하에서) 및 이어지는 환원단계 (예를 들어, 상기에서 언급된 화학선택적 환원제와 같은 환원제 또는 NaBH4, AlH4, 등의 존재하에서의 반응)의 두 단계로 수행될 수 있고, 그 예는, 아세톤(H3C-C(O)-CH3)이 존재하는 조건에서의 응축단계 및 이어지는 소디움 시아나오보로하이드라이드와 같은 환원제가 존재하는 상태에서의 환원단계 (예를 들어, 전체적인 환원성 아미노화)에 의한 -NH2 의 -N(H)-이소프로필로의 전환 (및 예를 들어, R2는 -C(O)H인 경우, 이러한 기는 -CH-2-N(R10a)R11a 그룹 (또는 -CH2-N(Ra)(Rb), 예를 들어, 특정 화학식 IA의 부분)으로 전환될 수 있고, 여기서 R10a 및 R11a은 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같이, 산소 또는 질소 와 같은 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 예를 들어, 5- 또는 6-원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 있다);
(v) 설포닐 클로라이드와 아민의 반응에 의한 또는 아미드 결합 반응에 의한 아미드 또는 설폰아미드의 형성, 예를 들어, 카르복시산 (또는 이의 에스테르), 예를 들어 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)으로부터의 아미드 형성은 -C(O)N(R10a)R11a 기 (여기서 R10a 및 R11a는 이전에 정의된 바와 같고, 상기에서 정의된 바와 같이 서로 연결될 수 있음)로 전환될 수 있고, 상기 반응은 (예를 들어, -COOH에 대하여) 적절한 결합제 (예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등)의 존재하에서 수행될 수 있고, 또는 에스테르의 경우 (예를 들어, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3), 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수도 있으며, 그렇지 않으면, -C(O)OH 기가 해당 아실 할라이드(예를 들어, -C(O)Cl, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등과의 처리에 의해)로 먼저 활성화 될 수도 있고, 이 모든 경우, 해당 화합물은 당업자에게 알려져 있는 표준조건 하에서(예를 들어, 선택적으로 적절한 용매, 적절한 염기가 있는 및/또는 비활성 대기에서) 화학식 HN(R10a)R11a (여기서 R10a 및 R11a 는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응하게 된다;
(vi) 예를 들어 POCl3 등의 존재하에서와 같이 탈수반응조건에서, 일차 아미드의 니트릴 기능성기로의 전환;
(vii) 친핵성 치환 (예를 들어, 방향족 친핵성 치환) 반응, 여기서 임의의 친핵체는 이탈기를 대체한다, 예를 들어 아민이 -S(O)CH3 이탈기를 대체할 수 있다, 이러한 반응은 "Mitsunob" -타입 반응 (또는 이의 이형), 예를 들어, 여기서 -OH는 이탈기이고 예를 들어 요오드 및 트리페닐포스핀과 함께 처리하여 활성화 된다)을 포함한다;
(viii) 보론-플로라이드-디메틸 설파이드 복합체 또는 BBr3 등의 적절한 시약이 있는 상태(예를 들어, 디클르로메탄 등의 적절한 용매가 있는 상태)에서의 반응에 의해 메톡시기의 히드록시기로의 변환;
(ix) 알킬화, 아실화 또는 설포닐화 반응, 여기서, 상기 반응은 (이전에 정의된 바와 같이) 염기 및 용매의 존재하에서 수행될 수 있다;
(x) 산이 있는 상태에서의 반응에 의한 N-Boc 보호기, 또는 실릴에테르로 보호되어 있는 히드록시기(예를 들어, tert-부틸-디메틸실릴 보호기)의 탈보호화반응과 같은 특정 탈보호화 단계는 예를 들어 플루오로화 테트라부틸암모늄(TBAF) 시약의 사용에 의한 불화 이온 공급원과의 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또한, -O-C(O)-CH3는 메탄올 내의 소듐 메톡시드와의 반응에 의해 -OH 그룹으로 전환 도리 수 있거나 또는 유사한 가수분해반응이 수행될 수 있다;
(xi) 예를 들어, 표준 수소화 반응조건, 예를 들어, Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서의 수소분위기 하에서, 예를 들어 이중결합의 단일 결합으로의 수소화반응;
(xii) 그리나드 반응, 예를 들어, 친핵성 유기금속제, 예를 들어 MeMgCl의 카보닐기에로의 첨가;
(xiii) 이소시아네이트와 아민의 반응에 의한 우레아 기능성기의 형성, 예를 들어, R5가 -NH2에 의해 치환된 페닐을 나타내는 경우, 이는 -N(H)-C(O)-N(R20)R21 부분으로 전환될 수 있다.
본원에 기술된 중간체 화합물은 시판 되거나, 문헌에서 알려져 있거나, 또는 본원에서 기술되는 공정과 동일한 공정 또는 종래 합성절차에 의해, 이용 가능한 시작 물질로부터 표준 기법에 따라 적절한 시약과 반응조건을 사용하여 얻을 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정은 예를 들어 다음과 같은 문헌에서 기술될 수 있다:
Werber,G. et al.; J. Heterocycl . Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 5651-5659;
Paul Heinz et al. Monatshefte fur Chemie, 1977, 108, 665-680;
M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim . Farm. 1997, 136, 253-256;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew . Chem . Int . Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med . Chem. 2007, 50, 1872　;
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew . Chem . Int . Ed. 2005, 44, 2-49;
M. Kuwahara et al., Chem . Pharm Bull., 1996, 44, 122;
Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org . Chem . 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. ORg . Lett . 2005, 7 (21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew . Chem . Int . Ed. 2005, 44, 2-49;
J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239;
P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Cpmpounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett ., 1985, 25, 839;
M. Kuwahara et al., Chem . Pharm Bull., 1996, 44, 122;
A.F. Abdel-Magid and C.A 　Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 　2002, and references cited therein;
L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett ., 2006, 47, 1941;
M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett ., 2000, 41, 2269;
Seyden-Penne, J. Reduction by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991;
O. C. Dermer, Chem . Rev., 1934, 14, 385;
N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett ., 2003, 44, 9111;
S.J. Gregson et al., J. Med . Chem ., 2004, 47, 1161;
A. M. Abdel Magib, et al., J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849;
A.F. Abdel-Magid and C.A 　Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;
E. Abignente et al., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;
T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;
T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;
S. Y. Han and Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;
J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem ., 2003, 5, 400; or
Wiggins, J. M. Synth . Commun ., 1988, 18, 741.
예를 들어, 중간체 화합물, 및 본 발명의 화합물은 다음의 반응식 (반응식 I)에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112017096320710-pat00020
화합물 I-01은 화학식 R2-C(=O)-CH2-X의 중간체 (III-a) 또는 화학식 R2-C(=O)-CH-R3-X의 중간체 (III-b) (여기서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고 X는 적합한 이탈기 (예를 들어, 할라이드)를 나타낸다)와 용매 없이 또는 DME 또는 2-프로판올과 같은 적합한 반응 용매의 존재하에서, 편리한 온도에서, 일반적으로 90℃에서 가열하면서 반응하여 화학식 (II-a) 또는 화학식 (II-b)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (II-a)의 화합물은, CHCl3와 같은 적합한 반응 용매의 존재하에서, 반응이 완결되는 시간 동안 일반적으로 편리한 온도에서 가열하면서, 종래의 환류하에서 가열 또는 마이크로파 조사에 의해, N-브로모석시니마이드, N-아이오도석시니마이드, N-클로로석시니마이드 등과 같은 할로겐화제와 함께 반응하여 화학식 (X)의 화합물을 수득할 수 있고, X는 Cl, Br 또는 I 원자와 같은 할로겐기를 나타낸다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 R1-Nu의 중간체 (VII) (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, Nu는 아민과 같은친핵성기를 나타낸다, (및 R1-Nu는 함께 이미다조피라진에 연결되는 그룹을 형성한다))와 함께, DCM, 디옥산과 같은 적합한 용매에서, 실온 또는 편리한 온도에서 반응이 완결되는 시간 동안 반응할 수 있다. 또한, 상기 반응은 화학식 R5-B(OR)2의 중간체 (VIII) (여기서, R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 두 개의 그룹 OR은 두 그룹이 부착된 보론원자와 함께 피나코라토 보로네이트 에스테르기를 형성하고, 여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)와 함께, DME 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서, 무기 수용성 염기 Na2CO3 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재하에서, 팔라듐과 같은 금속 촉매 및 PdCl2(dppf).DCM, Pd(PPh3)4과 같은 적합한 리간드의 존재하에서, 반응의 종결을 허락하는 시간 동안 마이크로파 조사하에서 130 ℃와 같은 편리한 온도에서 또는 종래의 가열하에서 환류온도에서 가열하면서 수행되어 화학식 (XI)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 화학식 R3-B(OR)2의 화합물(여기서, -B(OR)2 부분은 상기 정의된 바와 같고 R3은 상기 정의된 바와 같다)과 이전에 기술된 반응조건하에서 (예를 들어 (X)와 (VIII)의 반응; 예를 들어 약 140℃에서의 마이크로파 조사가 사용될 수 있다) 반응하여 화학식 (XII-a)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (II-b)의 화합물은 화학식 R1-Nu (상기 정의된 바와 같이)의 중간체 (VII)와 DCM, 디옥산과 같은 적합한 용매에서, 반응이 완결되는 시간 동안 실온 또는 가열에 의해 반응하여 화학식 (IV-b)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (IV-b)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 R5-B(OR)2의 중간체 (VIII)와 함께 이전에 기술된 반응조건(예를 들어, (X)와 (VIII)의 반응)에서 반응하여 화학식 (XII-b)의 화합물을 제공할 수 있다.
화합물 1-01은 화학식 R1-Nu의 중간체 (VII) (상기 정의된 바와 같이)와 함께 반응의 완결을 허락하는 시간 동안 120℃와 같은 편리한 온도에서 반응하여 화합물 (V)을 제공할 수 있다.
화합물 (V)은 화학식 R2-C(=O)-CH2-X의 중간체 (III-a) 또는 화학식 R2-C(=O)-CH-R3-X의 중간체 (III-b) (둘 다는 상기 정의된 바와 같다)와 함께 이전에 기술된 반응조건(예를 들어, (I-01)와 (III-a) 또는 (III-b)의 반응)하에서 반응하여 화학식 (IV-a)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 R5-B(OR)2의 중간체 (VIII) (상기 정의된 바와 같이)와 함께 예를 들어, 이전에 기술된 반응조건 (예를 들어, (X)와 (VIII)의 반응)하에서 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 할로겐화제와 함께 예를 들어, 이전에 기술된 반응조건 (예를 들어, (II-a)에서 (X)로의 반응)하에서 화학식 (IX)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 할로겐 원자 X는 화학식 R4-B(OR)2의 중간체 (XVI) (여기서 -B(OR)2 부분은 상기 정의된 바와 같고, R4는 상기 정의된 바와 같다)와의, 예를 들어, 이전에 기술된 반응조건(예를 들어, (X)와 (VIII)와의 반응)하에서 반응의 완결을 허락하는 시간 동안의 결합반응을 통해 치환되어 화학식 XV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 할로겐 원자 X는 Zn(CN)2와의 처리에 의해 DMF, AcCN과 같은 적합한 용매에서, Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)2와 같은 Pd 촉매의 존재하에서, CN 그룹의 결합반응을 통해 치환될 수 있다. 추가적으로 Na2CO3 aq.와 같은 무기 수용성 염기가 첨가될 수 있다. 반응의 완결을 허락하는 시간 동안 마이크로파 조사하에서 130℃와 같은 편리한 온도에서 또는 종래의 가열하에서 환류온도에서의 가열은 화학식 XV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 R5-B(OR)2의 중간체 (VIII) (상기 정의된 바와 같이)와 함께 이전에 기술된 반응조건 (예를 들어, (X)와 (VIII)와의 반응)하에서 반응하여 화학식 (XVI)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 XX의 중간체(여기서, 여기서 Bzt는 벤조트리아졸이다)와 함께 (J. Org . Chem . 1990 , 55, 3209-3213, J. Org . Chem , 2003 , 68, 4935-4937)에 기술된 유사한 조건에 따라, DCE와 같은 적합한 용매에서, 반응을 완결을 보장하는 시간 동안 편리한 온도에서 가열하여, 예를 들어 5시간 동안 환류온도에서 가열하여 반응할 수 있다. 추가로 무기 염기가 반응의 완결을 보장하기 위하여 첨가될 수 있다.
화학식 (II-a)의 화합물은 소듐 메톡사이드와 메탄올의 존재하에서, 실온 또는 60℃와 같은 편리한 온도에서 가열에 의해 반응하여 화학식 (XVII)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XVII)의 화합물은 R5-B(OR)2의 중간체 (VIII)와 함께 예를 들어, 이전에 기술된 반응조건 (예를 들어, (X)와 (VIII)와의 반응)하에서 반응하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 POCl3 와 반응이 완결되는 시간 동안 가열, 일반적으로 환류에서의 가열에 의해 염소원자에 의해 메톡시기가 대체될 수 있다. 염소원자와 화학식 R1-B(OR)2의 중간체 (XX) (여기서, -B(OR)2 부분 및 R1은 상기 정의된 바와 같이)와의 이전에 기술된 반응조건 (예를 들어, (X)와 (VIII)와의 반응)하에서 결합반응은 화학식 (XIX)의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위하여 기타 다른 합성과정을 사용할 수 있는 것은 당업자에 있어 자명하다. 출발 물질 및 시약이 반응식 1에 기술되고 하기 논의되었을 지라도, 기타 다른 특정 출발 물질 및 시약은 다양한 유도체를 제공하고 및/또는 반응조건에 따라 용이하게 치환될 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체에 있어서, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5는 당업자에게 잘 알려진 방식에 의해 상기에서 기술된 공정 중 또는 후에 1회 이상 변형될 수 있다. 상기 방법의 실시예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 또는 질화 등을 포함한다. 상기 반응은 대칭 또는 비대칭의 본발명의 최종 화합물 또는 중간체 형성을 가져올 수 있다. 전구기(precursor group)는 반응 순서 중 언제든지 다른 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로 바뀔 수 있다.
예를 들어, CO2Et, CHO, CN 및/또는 CH2Cl과 같은 R2, R3 및 R4 그룹이 존재하는 경우, 이러한 그룹은 본 기술분야에 매우 잘 알려진 합성 프로토콜 및/또는 본 특허에 기술된 실험 파트에 따라, 본 발명의 화합물의 R2, R3 및 R4에서 기술한 다른 부분으로 또한 유도체화 될 수 있다. 언급될 수 있는 기타 특정 변형단계는 다음을 포함한다:
니트로 또는 아지도기의 아미노기로의 환원; 니트릴기의 카르복실산기로의 가수분해; 표준 친핵성 반향족 치환반응, 예를 들어, 여기서 시약으로서 아이오도-, 바람직하게는, 플루오르- 또는 브로모-페닐기는 시아나이드 이온의 공급원을 사용하여 시아노 페닐기로 전환된다 (예를 들어, 시아노 이온의 공급원, 예를 들어, 시안화나트륨, 시안화구리 (I), 시안화아연 또는 시안화칼륨인 화합물과의 반응에 의해 팔라듐 촉매의 존재하에서) (또한, 이러한 경우, 팔라듐-촉매화된 시안화 반응조건이 사용될 수 있다).
언급될 수 있는 다른 변형은 다음을 포함한다: 할로 그룹 (바람직하게는 아이오도 또는 브로모)의 1-알키닐 그룹 (예를 들어, 1-알킨과의 반응에 의해)으로의 전환, 여기서 후자반응은 적합한 결합촉매(예를 들어, 팔라듐 및/또는 구리 기반 촉매) 및 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 트리-(C1-6 알킬)아민)의 존재하에서 수행될 수 있다; 당업자에게 알려진 시약을 사용하여 표준 조건에 따라 아미노 그룹 및 히드록시 그룹의 도입; 예를 들어 디아조화 반응, 그 후 적합한 친핵제, 예를 들어, 관련 음이온의 공급원과의 반응에 의해, 예를 들어, 할로겐 기체(예를 들어, 브롬, 요오드 또는 염소), 또는 NaN3 또는 NaCN과 같은 아지도 또는 시아나이드 음이온의 공급원인 시약의 존재하에서의 반응을 통한 (예를 들어, NaNO2 및 HCl 또는 H2SO4와 같은 강산과 함께 0℃ 또는 그 이하에서 예를 들어 약 -5℃에서의 반응에 의해 반응기 내에서 생성되는) 아미노기의 할로, 아지도 또는 시아노기로의 전환; Schmidt 반응조건 또는 이의 변형 조건하에서, 예를 들어 HN3 (NaN3와, H2SO4와 같은 강산과의 접촉에 의해 생성될 수 있는)의 존재하에서, 또는, 변형을 위하여, 카르바메이트 중간체의 형성을 가져올 수 있는 tert-부탄올과 같은 알코올의 존재하에서 디페닐 포스포릴 아지드 ((PhO)2P(O)N3)과의 반응에 의한 -C(O)OH의 -NH2 그룹으로의 전환; Hofmann 재배열 반응조건, 예를 들어 카르바메이트 중간체의 형성을 가져올 수 있는, NaOBr (NaOH 및 Br2를 접촉함으로써 형성될 수 있는)의 존재하에서 -C(O)NH2에서 -NH2로의 전환; 예를 들어, 중간체 이소시아네이트 (또는, 알코올과 처리되는 경우 카르바메이트)의 형성을 가져올 수 있는 Curtius 재배열 반응조건하에서 -C(O)N3(화합물 자체는 표준 디아조화 반응 조건하에서, 예를 들어 NaNO2 및 H-2SO4 또는 HCl과 같은 강산의 존재하에서 해당하는 아실 히드라지드로부터 제조될 수 있다)의 -NH2로의 전환; 예를 들어 물 및 염기의 존재하에서, 또는 산성 조건하에서, 또는 벤질 카르바메이트 중간체가 형성된 경우, 수소화 반응조건(예를 들어, Pd와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서의 촉매 수소화 반응조건)하에서 가수분해에 의한, 알킬 카르바메이트의 -NH2로의 전환; 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬 등, 또는 이의 동등한 공급원)의 존재하에서, 필요한 경우, 적합한 촉매/Lewis 산 (예를 들어, AlCl3 또는 FeCl3)의 존재하에서 친전자성 방향족 치환 반응에 의한 방향족 고리의 할로겐화.
카르복시에스테르 기능성기를 갖는 본 발명의 화합물은 카르복시에스테르 기를 카르복사미드, N-치환 카르복사미드, N,N-이중치환 카르복사미드, 카르복실산 등으로 전환시키는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유도체로 전환될 수 있다. 이를 테면 카르복시에스테르기의 카르복사미드기로의 전환 시, 저급 알코올, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매가 있는 상태에서 암모니아 또는 수산화 암모늄과의 반응에 있어서 작업 조건은 본 기술분야에 널리 알려진 것이며, 다음을 포함할 수 있다; 바람직하게는, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃범위의 온도에서, 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물 내의 수산화 암모늄과 함께 수행된다. N-치환 또는 N, N-이중치환 카르복사미드의 제조 시 유사한 작업 조건을 적용하고, 여기서 적절한 일차 또는 이차 아민이 암모니아 또는 수산화 암모늄 대신에 사용된다. 이와 마찬가지로, 카르복시에스테르기는 본 기술분야에 널리 알려진 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해 카르복실산 유도체로 전환될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 아미노 유도체는 쉽게 해당 카르바메이트, 카르복사미도 또는 우레이도 유도체로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 기법 (예를 들어, 재결정화)을 사용하여 이의 반응 혼합물로부터 분리될 수도 있다.
상기 및 이후 기술되는 공정에서, 중간 화합물의 기능성기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당업자에게 있어 자명하다.
이러한 보호에 대한 필요는 원격 기능의 특성 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 수 있을 것이다(및 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다). 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오르아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오르에닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호기의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
기능성기의 보호 또는 탈보호는 상기 언급된 체계의 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기법 및 이후에 기술되는 기법에 따라 제거될 수도 있다. 예를 들어, 본원에서 기술되는 보호된 화합물/중간물질은 표준 탈보호 기법을 사용하여 화학적으로 보호되지 않은 화합물로 전환될 수도 있다.
관여하는 화학의 유형은 그 합성을 달성하기 위한 순서뿐만 아니라 보호기의 필요성과 종류를 말해줄 것이다.
보호기의 사용은 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 자세히 기술되어 있다.
의학 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 약품으로 지시된다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 제약 용도의 본 발명의 화합물이 제공된다.
의심의 여지를 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 그 자체로 약학적 활성을 가질 수 있지만, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 특정 (예를 들어, "보호된") 유도체가 존재하거나 제조될 수 있고, 상기 유도체는 상기 활성을 가지지 않을 수 있지만, 비경구 또는 경구로 투여된 후 신체 내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수도 있다. (어느 정도의 약학적 활성을 가질 수 있는, 단, 상기 활성이 그들이 대사된 "활성" 화합물에 비하여 상당히 낮은) 상기 화합물은 따라서 본 발명의 화합물의 "전구약물(prodrugs)"로 기술할 수도 있다.
"본 발명의 화합물의 전구약물"은 경구 또는 비경구 투여 후, 미리 결정된 시간 (예를 들어, 약 1시간) 내에 실험적으로 검출 가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함하여, 이전에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
게다가, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 약학적 활성이 없거나 최소의 활성을 가질 수 있지만 비경우 또는 경구로 투여된 후 신체 내에서 대사되어 그 자체로 약학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. (어느 정도 약학적 활성을 가질 수 있지만 그 활성이 그들이 대사되어 형성되는 본 발명의 "활성" 화합물에 비하여 현저히 낮은 화합물을 포함한) 상기 화합물은 "전구약물(prodrugs)"로 기술할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적 활성을 가지거나 및/또는 경구 또는 비경구 투여 후 신체 내에서 대사되어 약학적 활성을 가지는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 아래에서 기술되는 검사 (예를 들어, 아래에서 기술되는 PI3Ka 억제 검사) 및/또는 당업자에게 알려진 검사에서 나타나는 바와 같이, PI3 키나아제(특히 클래스 I PI3K) 또는 mTOR와 같은 단백질 또는 지질 키나아제를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요한 개인의 질병 치료에 유용할 수 있다.
"억제" 라는 용어는 촉매 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 활성의 임의의 측정 가능한 감소 및/또는 억제를 의미한다. 키나아제 활성의 감소 및/또는 억제는 당업자에게 확실한 바와 같이 본 발명의 화합물을 함유하는 샘플과 본 발명의 화합물이 없는 상태에서의 동등한 샘플의 키나아제 (예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR) 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 측정 가능한 변화는 객관적(예를 들어, 이후 기술되는 것과 같은 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo ) 분석 또는 당업자에게 알려진 또 다른 적합한 분석 또는 검사로, 일부 검사 또는 표지에 의해 측정 가능함) 또는 주관적(예를 들어, 피험자가 효과 표시를 제공하거나 효과를 느낌)이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 이후 기술되는 바와 같은 분석 또는 당업자에게 알려진 다른 적합한 분석 또는 검사에서 (또는 다른 검사) 검사했을 때, 100 μM 또는 그 이하의 농도(예를 들어, 50 μM 미만의 농도, 또는 심지어 10 μM 미만의 농도)에서 단백질 또는 지질 키나아제(예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K 및/또는 mTOR)의 50% 억제를 보여주는 것으로 나타날 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K 및/또는 mTOR)가 어떤 역할을 하며 그 키나아제의 (예를 들어 키나아제의 양 증가 또는 키나아제의 촉매활성 증가 등으로 인한) 전반적인 상승된 활성에 의해 특징지어지거나 그와 관련이 있는 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K 및/또는 mTOR)와 관련된 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 행동으로부터 발생한 질병/장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 상기 병태/장애는 암, 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염 (또는 바이러스 질환), 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애를 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물이 치료에 유용할 수 있는 장애/병태는 암 (림프종, 고형종양, 또는 이후에 기술되는 암과 같은), 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환 (천식, 알레르기 및 크론병(Chrohn's disease)과 같은), 면역억제 (이식 거부 및 자가면역 질환과 같은), 보통 장기 이식과 연관된 질환, AIDS 관련 질환 및 기타 관련 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 (특히 세포 증식 조절에서 키나아제의 핵심 역할로 인한) 기타 관련 질환은 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 뼈 장애, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 기타 세포증식성 장애 및/또는 비-악성 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 기타 질병 상태는 심혈관 질환, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 호르몬관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 감염성 질환, 세포사멸과 관련된 병태, 트롬빈 유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 면역 병태 및 CNS 장애 등을 포함한다.
상기에서 언급된 것처럼, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 보다 명확하게, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광, 유방, 대장, 신장, 간, 폐 (비소세포암 및 소세포폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 피부, 편평세포 암종, 고환, 비뇨생식관, 후두, 교모세포종, 신경모세포종, 각질극세포종, 표피모양암종, 대세포암종, 비소세포폐암종, 소세포폐암종, 폐선암종, 뼈, 선종, 선암종, 여포암종, 미분화암종, 유두모양암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담도 통행, 신장암종, 골수성 장애, 림프구성 장애, 털모양세포, 구강 및 인두 (경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌와 중추신경계, 호지킨 및 백혈병의 암 등 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함하는 림프계열 혈액종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수세포 백혈병을 포함하는 골수계열 혈액종양; 섬유육종 및 횡문근육종 등을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종 등을 포함하는 중추 및 말초신경계 종양; 및 흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각화극세포증, 갑상선 여포암 및 카포시 육종 등 기타 종양.
또한, 단백질 또는 기질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K, 및/또는 mTOR)는 바이러스 및 기생충 증식에도 연루될 수 있다. 이들은 또한 신경변성질환의 발병기전 및 발생에도 주요 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경변성 질환뿐만 아니라 바이러스 병태, 기생충 병태 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 언급된 병태의 치료 및/또는 예방적 치료 모두에 나타난다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K 및/또는 mTOR)의 억제가 바람직하거나 및/또는 필요하다는 것과 관련이 있는 질병(예를 들어, 본원에서 언급되는 암 또는 다른 질환)의 치료 방법 (예를 들어, 단백질 또는 지질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K 및/또는 mTOR)와 관련된 비정상 세포성장, 기능 또는 행동으로부터 비롯된 질환/장애의 치료 방법)이 제공되며, 상기 방법은 상기와 같은 질환을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게, 단서 조항 없이 이전에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
“환자”는 포유류 (사람 포함) 환자를 포함한다. 따라서 상기에서 논의되는 치료 방법은 사람 또는 동물의 신체 치료를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 치료를 받은 환자에게 치료 효과를 나타내는 화합물의 양을 말한다. 상기 효과는 객관적(예를 들어, 몇 가지 검사 또는 표지에 의해 측정가능) 또는 주관적 (예를 들어, 피험자가 표시를 하거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 투여량 형태로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 미세기관으로, 기관지로, 설하로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있지만, 바람직하게는 경구투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 점막내 투여용 멸균액 또는 현탁액 등을 포함하여 알려진 약학 제형 방식으로 투여된다. 약학적 제형의 종류는 의도된 투여 경로 및 표준 제약실행을 고려하여 선정될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 활성 화학물질에 대하여 화학적으로 비활성일 수 있으며 사용 조건에서 해로운 부작용이나 독성을 갖지 않을 수 있다.
상기 제형은 표준 및/또는 수용된 제약실행에 따라 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 적절한 제형의 제조는 당업자에 의해 일상적인 기법을 사용하거나 및/또는 표준 및/또는 수용된 제약실행에 따라 독창적이지 않은 방법으로 달성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로 이전에 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형이 제공된다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 유효 성분)의 효능 및 물리적 특징 등에 따라, 언급될 수 있는 약학적 제형은 유효 성분이 1 중량% 이상 (또는 10 중량% 이상, 30 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상)이 있는 것을 포함한다. 이는 약학적 조성물의 다른 성분 (예를 들어, 보강제, 희석제 및 담체 첨가)에 대한 유효 성분의 비율이 중량으로 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70, 또는 적어도 50:50)이다.
제형에서 본 발명의 화합물의 양은 사용되는 화합물뿐 아니라 질환의 중증도, 및 치료를 받을 환자에 따르지만, 당업자에 의해 독창적이지 않은 방법으로 결정될 수 있다.
본 발명은 나아가 이전에 정의된 바와 같이 약학적 제형의 제조에 대한 공정을 제공하며, 상기 공정은 이전에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염을 결합하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 (예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K, 및/또는 mTOR)의 억제제 및/또는 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 복합될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 다른 요법과 복합될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 다음을 포함하는 복합 제품이 제공된다:
(A) 이전에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제,
여기서 화합물 (A)와 (B)의 각각은 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제형된다.
이러한 복합 제품은 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여 제공되므로, 개별 제형으로 존재할 수 있고, 여기서 이들 제형 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하고, 또는 복합된 제형으로 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로) 존재할(제형화될) 수도 있다.
따라서, 또한 다음이 제공된다:
(1) 이전에 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물, 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(2) 다음 성분을 포함하는 부품 키트:
(a) 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물에 이전에 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및
(b) 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물에 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학적 제형,
상기 (a)와 (b) 성분 각각은 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명은 또한 이전에 정의된 바와 같이 복합 제품의 제조를 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은 암 및/또는 증식성 질환에 유용한 다른 치료제, 이전에 정의된 바와 같지만 단서 조항은 포함되지 않는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매 화합물 또는 염, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 결합하는 것을 포함한다.
"결합하는 것"에 의하여, 우리는 두 개의 성분이 서로 연합하여 투여에 적합하게 된다는 것을 의미한다.
그러므로, 두 개의 성분을 서로 "결합시킴"으로 인해 이전에 정의된 바와 같이 부품 키트의 제조에 대한 공정과 관련하여, 다음과 같이 부품 키트의 두가지 성분이 다음과 같을 수 있다는 것을 포함한다:
(i) 개별 제형으로 제공되는 경우 (예를 들어, 서로 독립적으로), 이는 서로 연합하여 복합 치료에 사용하기 위하여 연속적으로 투여되고; 또는
(ii) 서로 연합하여 복합치료에 이용하기 위한 개별 성분의 "결합팩"으로 함께 포장되거나 또는 존재한다.
투여 경로뿐만 아니라 치료될 장애 및 환자에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 약학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 맥락에서 포유류, 특히 사람에게 투여되는 용량은 합당한 시간 후 포유류에서 치료 반응에 영향을 미칠 정도로 충분해야 한다. 당업자는 정확한 용량과 조성물의 선택 및 가장 적합한 전달 요법이 특정 화합물의 효능, 치료대상 환자의 연령, 조건, 체중, 성별 및 반응과 질병의 단계/중증도 뿐만 아니라 그 중에서도 특히 제형의 약학적 특성, 치료대상 질병의 속성 및 중증도, 그리고 투여를 받을 사람의 신체 상태 및 정신적 예민함 등에 영향을 받는다는 것을 인식할 것이다.
투여는 지속적 또는 간헐적 (예를 들어, 볼루스 주사)일 수 있다. 용량은 투여 시간 및 빈도에 의해 결정될 수도 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 용량은 하루에 약 0.01 mg내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
임의의 경우에, 의료 시술자 또는 기타 숙련된 사람이 개별 환자에게 가장 적합하도록 일상적으로 실제 용량을 결정할 수 있을 것이다. 상기에서 언급된 용량은 평균 사례의 일례이고; 물론 보다 높거나 낮은 용량 범위가 유리한 개별 사례도 있을 수 있으며 상기 사항은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(예를 들어, 클래스 I PI3K 등의 PI3K, 및/또는 mTOR)의 효과적인 억제제라는 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기에서 언급된 적응증 또는 그 외에 사용하는 경우 종래 기술에서 알려진 화합물에 비하여 보다 높은 효능이 있으며, 독성은 더 적고, 더 오래 작용하여, 더 강력하고, 더 적은 부작용을 생성하고, 더 쉽게 흡수되고, 및/또는 더 나은 약동학적 특성을 가지고 (예를 들어, 더 높은 경구 생물학적 이용가능성 및/또는 더 낮은 제거율), 및/또는 다른 유용한 약학적, 물리적, 화학적 특성을 가진다는 장점이 있다.
실시예 / 생물학적 검사
본 발명의 화합물의 PI3 키나아제 활성의 측정은 여러 가지 직접적 및 간접적 측정방법에 의해 가능하다. 본원에 기술된 임의의 화합물은 제조, 특성화 및 이들의 PI3K 결합 활성 및 종양 세포에 대한 생체내 활성에 대한 테스트되었다. PI3K 결합 활성의 범위는 1 nM 이하 내지 약 10 μM이었다 (예를 들어, 실시예/본 발명의 임의의 화합물은 10 nM 이하의 IC50 수치의 PI3K 결합 활성을 갖는다). 실시예/본 발명의 임의의 화합물은 100 nM 이하의 IC50 수치의 종양 세포-기반된 활성을 갖는다 (하기 표 4 참조).
PI3K 활성 분석
키나아제 활성은 DiscoveRx (#33-016)로부터 이용 가능한 시판 ADP Hunter™Plus 분석법을 사용하여 측정하였으며, 상기 분석법은 키나아제 활성의 보편적인 산물인 ADP의 축적을 측정하는 균질 분석법이다. 효소, PI3K (p110a/p85a)는 Biosciences (#07CBS-0402A)로부터 구입하였다. 상기 분석은 약간의 변형과 함께 제조사의 권장설명에 따라 이루어졌다. 주로 키나아제 완충액은 50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.04% CHAPS, 2 mM TCEP 및 0.01 mg/ml BGG로 대체되었다. 적정 실험에서 PI3K를 측정하여 억제 분석을 위한 최적 단백질 농도를 결정하였다. ETP-화합물의 IC50을 계산하기 위하여, 고정 농도(2.5 ㎍/mL)의 효소에 화합물의 1:5 연속 희석액을 가했다. 이 효소를 억제제 및 30 μM PIP2 기질(P9763, Sigma)과 5분간 사전반응시킨 후 최종 50 μM 농도가 되도록 ATP를 추가하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응을 실행했다. 이후 시약 A와 B를 그 웰에 추가하고 그 배양접시를 37℃에서 30분간 배양하였다. Victor instrument (Perkin Elmer)에서 권장 설정으로 (여기 및 방사 파장 544 및 580 nm) 플루오로 수치를 측정하였다. 값들을 각 효소(예를 들어, 화합물 없이 100% PI3키아나제 활성)에 포함된 대조 활성에 대하여 표준화하였다. 이들 값으로 억제제 농도에 대한 그래프를 그리고, Graphad 소프트웨어를 사용하여 S자형 용량-반응 곡선에 맞추었다.
작동의 세포 모드 (Cellular Mode of Action)
세포 배양: 세포주는 ATCC(American Type Culture Collection)으로부터 수득하였다. U2OS (인간 골육종)은 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) 매체에서 배양하였다. PC3 (인간 전립선암), MCF7 (인간 유방암), HCT116 (인간 결장암), 768-0 (인간 신경아세포종), U251 (인간 교모세포종)는 RPMI에서 성장하였다. 모든 매체는 10% 소태아 혈청 (FBS) (Sigma) 및 항생제-항진균제와 함께 보강되었다. 세포는 37 ℃에서 5% CO2 와 함께 습기찬 배양기에서 유지되고 트립신/EDTA을 이용하여 컨플루언트시 통과되었다.
U2foxRELOC 및 U2nesRELOC 분석: U2nesRELOC 분석 및 U2foxRELOC 분석은 이전(1, 2)에 기술되었다. 간단히, 세포를 검정-벽 투명-하부 96-웰 마이크로 플레이트 (BD Biosciences)에 1.0×05 세포/ml의 밀도로 씨딩되었다. 37℃에서 5% CO2 와 함께 12시간 동안 배양 후, 2 ㎕의 각각의 테스트 화합물을 모 플레이트로부터 분석 플레이트로 이동하였다. 세포를 화합물의 존재하에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 고정시키고 세포핵을 DAPI(Invitrogen)와 함께 스테인하였다. 최종적으로, 상기 플레이트를 1X PBS로 2회 세척하고 분석 전에 4 ℃에서 저장하였다. 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 10 μM의 생체외 세포 효능 활성 범위를 가진다.
이미지 획득 및 가공 : 분석 플레이트는 488/10 nm EGFP 여진 필터(excitation filter), 380/10 nm DAPI 여진 필터, 515LP nm EGFP 방출 필터(emission filter) 및 435LP nm DAPI 방출 필터로 장착된 BD Pathway™ 855 Bioimager로 기록되었다. 이미지는 10x 건조 대물렌즈를 사용하여 각각의 웰의 DAPI 및 GFP 채널 내를 획득하였다. 플레이트는 DAPI 이미지를 얻기 위하여 0.066 ms (Gain 31)에 및 GFP 이미지를 얻기 위하여 0.55 ms (Gain 30)에 노출되었다.
데이터 분석 : BD Pathway Bioimager는 표준 문자 파일로 데이터를 출력한다. 데이터는 데이터 분석 소프트웨어 BD 이미지 데이터 익스플로러로 불러왔다. 형광강도의 Nuc/Cyt (핵(nuclear)/세포질(cytoplasmic)) 비율은 핵의 형광강도를 세포질의 형광강도로 나누어 얻었다. 1.8 이상의 기준비(threshold ratio)는 각 세포의 형광 신호의 핵 축적을 정의하기 위하여 사용되었다. 상기 절차를 기준으로 하여, 핵의 전좌(translocation) 또는 핵 유출의 억제를 나타내는 웰 당 세포의 비율을 계산하였다. 4nM LMB으로 처리된 웰로부터 얻은 60% 이상의 형광 신호의 핵 축척을 유도하는 화합물은 히츠(hits)로 간주되었다. HCS 분석의 질을 평가하기 위하여, Z' 요인을 Z' = 1 - [(3 × 양성 대조군의 표준편차(std. dev.)) + (3 × 음성 대조군의 표준편차) / (양성 대조군의 평균) - (음성 대조군의 평균)]의 식에 의해 계산되었다.
PI3K 신호전달
AKT 인산화 억제. 웨스턴 블롯 분석: 서브컨플루언트 세포는 다른 조건에서 배양되었고 세포의 용해 전에 TBS로 2회 세척되었다. 50 mM 트리스 HCl, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 2mM Na3VO4, 100 mM NaF, 20 mM Na4P2O7 및 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche Molecular Biochemicals)용해 버퍼가 첨가되었다. 단백질은 10% SDS-PAGE에 용해되고 니트로셀룰로스 막 (Schleicher & Schuell, Dassel, Germany)으로 이동되었다. 막은 Act 특이적 항체, 포스포-Ser-473-Akt (Cell Signaling Technology) 및 a-튜불린 (Sigma)과 함께 4℃에서 밤새 배양되었고, 세척되고, IRDye800 접합 항-마우스 및 Alexa Fluor 680 염소 항-토끼(goat anti-rabbit) IgG 2차 항체와 배양되었다. 밴드는 Odyssey 적외선 화상 시스템 (Li-Cor Biosciences)을 이용하여 시각화되었다. 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 10 μM의 생체 외 세포 효능 활성 범위를 가진다.
세포독성 평가
화합물은 96-웰 트레이에서 테스트되었다. 플라스크 내에서 성장하는 세포를 바로 컨플루언트 되기 전에 수확하고, 혈구계를 이용하여 계측하고, 매체로 0.2 ml (각각의 웰에 대한 부피) 당 요구되는 세포의 수로 농도를 조절하면서 희석하였다. 세포는 96-웰 트레이 내에서 세포크기에 따라 1000 내지 4000 세포/웰의 밀도에서 씨딩되었다. 세포는 플레이트에 남겨지고 약물을 첨가하기 전에 24시간 동안 성장되었다. 약물 중량을 달고, 10mM의 농도의 용액으로 되도록 DMSO로 희석하였다. 계열희석으로 "모 플레이트"로부터 배양액의 최종 농도가 200X으로 제조되었다. 조직 배양 매체 내의 DMSO의 최종 농도는 0.5%를 초과하지 않아야 한다. 적합한 부피의 화합물 용액이 (일반적으로 2 밀리리터) 각각의 약물의 최종 농도를 만들기 위하여 매체에 자동적으로 (Beckman FX 96 tip) 첨가되었다. 매체는 세포로부터 제거되었고 0.2 ml의 약물 투여된 매체로 대체하였다. 각각의 농도는 3회 분석되었다. 약물이 없는 매체 또는 동일한 농도의 DMSO를 갖는 매체를 포함하는 두 세트의 대조군 웰을 각각의 플레이트에 남겨두었다. 세 번째 대조군 세트는 바로 약물을 첨가하기 전에 처리되지 않은 세포로 제조하였다 (씨딩 대조군, 배양 시작 시 세포의 수). 세포를 약물에 72시간 동안 노출시키고 MTT 비색식 판독(colorimetic read-out)을 위해서 가공되었다. 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 10 μM의 생체 외 세포 효능 활성 범위를 가진다.
mTOR 분석
MTOR (mammalian target of rapamycin)을 Invitrogen으로부터 측정 시약 및 균질의 시간-분해 FRET (fluorescence resonante energy transfer) 포멧을 이용하여 GFP-4EBP의 인산화반응을 모니터링함으로써 분석하였다. 10 μM ATP, 50 mM Hepes (pH 7.5), 0.01 % (v/v) 폴리소르베이트 20, 10 mM MnCl2, 1mM EGTA, 및 2.5 mM DTT의 존재하에서, 200 nM GFP-4E-BP1의 mTOR-매개된 인산화반응을 초기 속도조건하에서 측정하였다. 실온에서 60분 동안 배양 후, 상기 반응은 10 mM EDTA의 첨가로 인해 종결되고 인산화된 GFP-4E-BP1는 Perkin-Elmer Wallac 1420 형광 리더(Fluorescence Reader) (exc 340; em 490/520)로 읽기 전에 2 nM Tb-anti-p4E-BP1 항체로 측정하였다.
여기서, 화합물 명명은 본원에서 제공되는 경우, 이는 일반적으로 ChemDraw로 생성되었다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 나타나고, 여기서 다음의 축약형 (또는 화학적 심볼)이 사용될 수 있다:
"dba" 디벤질리덴 아세톤; "DCM" 디클로로메탄; "MeOH" 메탄올; "EtOH" 에탄올; "THF" 테트라히드로퓨란; "DMF" 디메틸포름아미드; "CHCl3" 클로로포름; "DME" 디메톡시에탄; "Et2O" 디에틸 에테르; "Hex" 헥산; "EtOAc" 에틸 아세테이트; "Pd(PPh3)4" 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; "KOAc" 포타슘 아세테이트; "DIPEA" 디이소프로필에틸아민; "Pd(PPh3)4" 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐; "Pd(dppf)Cl2.DCM" 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄; "min." 분; 및 "h." 시간.
실시예 및 실험
표 1의 중간체 화합물은 이하에 기재된 과정 A-1, A-2 및 A-3에 따라 제조되었다. 표 2의 중간체 화합물은 이하에 기재된 과정 A-4 내지 A-28에 따라 제조되었다. 본 발명의 최종 실시예 원하는 화합물은 이하에 기재된 과정 B-1 내지 B-26 (및 A-13)에 따라 제조되었다. 방법 A 및 B의 과정은 이하 실험에 보다 자세히 기재된다. 실험 과정이 명확히 기재되지 않은 경우, 합성은 여기에 기재된 방법, 선택적으로 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 수행된다. 최종 화합물을 제조하는 과정은 최종 화합물의 특성 데이터를 동반하거나 동반하지 않을 수 있다.
Figure 112017096320710-pat00021
Figure 112017096320710-pat00022
Figure 112017096320710-pat00023
Figure 112017096320710-pat00024
Figure 112017096320710-pat00025
Figure 112017096320710-pat00026
Figure 112017096320710-pat00027
Figure 112017096320710-pat00028
Figure 112017096320710-pat00029
Figure 112017096320710-pat00030
Figure 112017096320710-pat00031
Figure 112017096320710-pat00032
Figure 112017096320710-pat00033
Figure 112017096320710-pat00034
Figure 112017096320710-pat00035
Figure 112017096320710-pat00036
Figure 112017096320710-pat00037
Figure 112017096320710-pat00038
Figure 112017096320710-pat00039
Figure 112017096320710-pat00040
Figure 112017096320710-pat00041
Figure 112017096320710-pat00042
Figure 112017096320710-pat00043
Figure 112017096320710-pat00044
Figure 112017096320710-pat00045
Figure 112017096320710-pat00046
Figure 112017096320710-pat00047
Figure 112017096320710-pat00048
Figure 112017096320710-pat00049
Figure 112017096320710-pat00050
Figure 112017096320710-pat00051
Figure 112017096320710-pat00052
Figure 112017096320710-pat00053
Figure 112017096320710-pat00054
Figure 112017096320710-pat00055
Figure 112017096320710-pat00056
Figure 112017096320710-pat00057
Figure 112017096320710-pat00058
Figure 112017096320710-pat00059
Figure 112017096320710-pat00060
Figure 112017096320710-pat00061
Figure 112017096320710-pat00062
Figure 112017096320710-pat00063
Figure 112017096320710-pat00064
Figure 112017096320710-pat00065
Figure 112017096320710-pat00066
실험 파트
중간체의 제조
방법 A1
중간체 I-01의 제조
Figure 112017096320710-pat00067
피리딘 (100 ml, 1.21 mol) 및 브롬 (54 ml, 1.05 mmol)을 0℃로 냉각된 클로로포름 (1000 ml) 내의 2-아미노 피라진 (50 g, 0.5 mol) 혼합물에 방울단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시키고, 물을 첨가하였다. 유기상을 추출하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발하여 진공에서 건조된 황색 고체인 I-01, 48 g (Y: 36 %)를 얻었다.
중간체 I-53의 제조
Figure 112017096320710-pat00068
아세토니트릴 (20 mL) 내의 2-아미노-3-클로로피라진 (3.627 g, 28.00 mmol) 혼합물에 N-아이오도석신이미드 (6.929 g, 30.800 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 상기 혼합물을 Na2S2O3로 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:시클로헥산, 0:100 내지 40:60)으로 정제하여 5.1 g의 중간체 I-53 (71%)를 얻었다.
방법 A2
중간체 I-02의 제조
Figure 112017096320710-pat00069
모르폴린 (15 ml, 178 mmol) 내의 중간체 I-01의 용액 (15g, 59.3 mmol)을 Parr 반응기에서 48시간 동안 가열하였다. DCM에 상기 고체를 부유시키고 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다 (2회). 유기상을 건조(NaSO4), 여과 및 증발시켜 건조된 14.8 g의 갈색 고체, I-02를 얻었다 (Y: 96 %)
방법 A3
중간체 I-03의 제조
Figure 112017096320710-pat00070
DME (5 mL) 내의 중간체 I-02 (360 mg, 1.35 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (600 mg, 2.97 mmol), K2CO3 (2 mL의 포화용액), PdCl2(dppf).DCM (112 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드(celite pad)에 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH (100% 내지 90:10)의 변화율로 용리시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si II 10 g 카트리지)로 정제하여 수율 250 mg의 순수한 중간체 I-03을 얻었다 (Y: 62 %)
중간체 I-69의 제조
Figure 112017096320710-pat00071
1,2-DME (0.75 mL) 내의 중간체 I-70 (45 mg, 0.15 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (40 mg, 0.18 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (포화 수용액; 0.75 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM:MeOH로 희석, 셀라이트에 흡착시키고 크로마토그래피 (Isolute 5 g; MeOH:DCM, 0:100 내지 20:80)으로 정제하여 황색 고체의 중간체 I-69 (50 mg, 100%) 를 얻었다.
방법 A4
중간체 I-05의 제조
Figure 112017096320710-pat00072
중간체 I-01 (2 g, 7.9 mmol)을 2-클로로아세톤 (3 ml)에 용해시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 침전물이 형성되었다. 이후 Et2O를 첨가하였다. 상기 침전물은 염으로 여과시켰다. 생성된 고체를 DCM에 부유시키고 Na2CO3의 수용성 포화용액으로 처리하였다. 유기상을 추출, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 중간체 I-05 (1.2 g의 갈색 고체, Y: 35 %)을 얻었다.
중간체 I-28의 제조
Figure 112017096320710-pat00073
중간체 I-02 (1.2 g, 4.7 mmol) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (2.3 g, 14.2 mmol)를 EtOH (12 mL)에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 뒤, 석유 에테르(petroleum ether)를 첨가하고 형성된 고체를 여과시켰다. 상기 여과물을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (c-Hex /EtAOAc 8:2)로 정제하여 고체를 얻어, 이를 석유 에테르로 세척하여 원하는 화합물 I-28 (231 mg, Y: 33%)을 얻었다.
중간체 I-35의 제조
Figure 112017096320710-pat00074
중간체 I-02 (2 g, 7.72 mmol) 및 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (3.56 mL, 30.88 mmol)를 두 개의 밀봉된 튜브 (각 튜브에 물질 절반)에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성물질을 감압 하에 제거하고 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (c-Hex /EtAOAc 10:0 내지 6:4)로 정제하여 고체를 얻어 이를 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 화합물 I-35 (1.17g, Y: 49%)를 얻었다.
중간체 I-57의 제조
Figure 112017096320710-pat00075
2-프로판올 (15 mL) 내의 중간체 I-02 (8.17 g, 31.52 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (6.0 g, 47.29 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 55℃로 2일 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 여과시켜 Et2O 및 MeOH로 세척하였다. 상기 고체를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:DCM, 5:95)로 정제하고 얻어진 원하는 화합물을 MeOH로 세척하여 중간체 I-57 (3.97 g, 38%)를 얻었다.
방법 A5
중간체 I-06의 제조
Figure 112017096320710-pat00076
중간체 I-05 (0.62 g, 2.13 mmol)를 CHCl3 (4 mL)에 용해시키고 N-브로보석신이미드 (455 mg, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 실리카에 흡착시키고 바이오타지 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100% 내지 95:5)로 정제하여 황색 고체인 중간체 I-06 (720 mg, Y: 91%)을 얻었다.
방법 A6
중간체 I-09의 제조
Figure 112017096320710-pat00077
중간체 I-07 (1.00 g, 2.87 mmol)를 DCM (28 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드 (0.61 g, 3.44 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.25mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤 60℃에서 2시간 더 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 시클로헥산/EtOAc: 100% 내지 50:50의 변화율의 바이오타지로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 중간체 I-09 (Y: 94 %)로서 1.15 g의 흰색 고체를 얻었다.
방법 A7
중간체 I-10의 제조
Figure 112017096320710-pat00078
중간체 I-05 (1.75 g, 6.015 mmol), 모르폴린 (0.526 mL, 6.015 mmol) 및 DCM (20 mL)의 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 모르폴린 (0.526 mL, 6.015 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 18시간 더 교반하였다. Na2CO3 포화 수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조될 때까지 증발시켜 1.8 g의 중간체 I-10 (Y: 정량적)을 얻었다. 얻어진 원하는 화합물 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다.
중간체 I-11의 제조
Figure 112017096320710-pat00079
중간체 I-06 (0.72 g, 1.95 mmol)을 DCM (6 mL)에 용해시키고 모르폴린 (0.68 mL, 7.79 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 동일한 반응의 두 번째 배치(batch)와 함께 컬럼 크로마토그래피 (100% 내지 50:50의 DCM/MeOH)로 정제하여 투명한 황색 고체인 예상된 원하는 화합물인 중간체 I-11 (980 mg, Y: 76%)을 얻었다.
중간체 I-48의 제조
Figure 112017096320710-pat00080
아세토니트릴 (20 mL) 내의 중간체 I-47 (2.25 g, 5.22 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (0.59 mL, 6.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.36 mL, 7.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각하자마자, NH4Cl을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 Et2O 및 MeOH로 침전시켜 흰색 고체인 중간체 I-48을 얻었다 (1.875 g, 75%). 여과물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 60:40)로 정제하여 620 mg의 중간체 I-48 (24%)을 얻었다.
중간체 I-36의 제조
Figure 112017096320710-pat00081
중간체 I-07 (0.50 g, 1.40 mmol)을 DCE (8 mL)에 부유시키고 피페리딘 (0.18 mL, 1.7 mmol)을 방울단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 피페리딘 (0.05 mL)을 첨가하고 2시간 동안 연속적으로 가열하였다. 부유물을 고체 (불순물)로 얻기 위해 상온에서 여과시키고 상기 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔여물을 Et2O로 저작(triturated)하여 다른 고체 (불순물)를 얻고 여과물을 농축시켜 밝은 오렌지색 고체로서 원하는 중간체 I-36을 얻었다 (400 mg, Y: 80%).
방법 A8
중간체 I-13의 제조
Figure 112017096320710-pat00082
DCM (50 mL) 내의 중간체 I-12 (2 g, 5.6 mmol) 용액에 DIBAL (3.8mL, 톨루엔 내 1 M, 22.75mmol)을 -78℃에서 방울단위로 첨가하고 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 메탄올로 quenching시켜 10분 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 NaHCO3 및 DCM의 이상형(biphasic) 혼합물을 붓고 가끔씩 교반하여 상온으로 승온시켰다. 이후 이를 셀라이트 층을 통과시켜 젤라틴 물질(gelatinous mass)을 제거하고 상기 층을 DCM으로 완전히 세척하였다. 유기층을 분리시킨 뒤, 수용액층을 DCM으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에서 농축시켜 중간체 I-13으로서 밝은 황색 고체 1.674 g, Y: 96 %을 얻었으며, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
방법 A9
중간체 I-14의 제조
Figure 112017096320710-pat00083
THF (28 mL) 내의 중간체 I-12 (5.63 mmol)에 건식 THF 내의 교반된 LiAlH4 (556 mg, 14.64 mmol)의 슬러리에 THF (28 mL) 내의 중간체 I-12 (5.63 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 이후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl/NH4OH로 반응을 quenching시켰다. 상기 혼합물을 CHCl3/MeOH (3:1)에 첨가하고 이를 셀라이트 층에 통과시켜 젤라틴 물질을 제거하고 상기 층을 CHCl3로 완전히 세척하였다. 유기층은 포화 NaCl로 세척하였다. 상기 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에서 증발시켜 예상된 원하는 화합물 I-14를 밝은 황색 고체 (1.02 g, Y: 57% 수율)로 얻었고 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 I-40의 제조
Figure 112017096320710-pat00084
0℃에서 건식 THF (11 mL) 내의 교반된 NaBH4 (123 mg, 3.247 mmol) 슬러리에 THF (10 mL) 내의 중간체 I-39 (1g, 2.952 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 H2O에 부유시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 실험에 사용하였다.
중간체 I-49의 제조
Figure 112017096320710-pat00085
0℃에서 DCM (25 mL) 내의 중간체 I-48 (1.3 g, 2.7 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔에 용해된 1M) (2.7 mL, 2.7 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고 DIBAL (2.7 mL)를 더 첨가하였다. 교반은 상온에서 2일 동안 진행시키고 DIBAL (2.7 mL)을 첨가하였다. 2일 후, 상기 반응물을 차가운 MeOH로 quenching시키고, 10분 동안 교반하여 H2O/DCM 의 이상형 (biphasic) 혼합물에 첨가하였다. 부유물을 여과하여 중간체 I-49 (0.86 g)을 얻었다. 유기층을 DCM으로 추출, 건조, 여과 및 증발시켜 백색 고체인 중간체 I-49 (320 mg)를 얻었다.
방법 A10
중간체 I-16의 제조
Figure 112017096320710-pat00086
중간체 I-13 (520 mg, 1.67 mmol), 1-boc-피페라진 (405 mg, 2.17 mmol) 및 트리메틸 오르소포메이트 (1.83 mL, 16.71 mmol)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (14 mL) 내에서 상온으로 6시간 동안 교반하였다. 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (425 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 브라인으로 종결시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 바이오타지 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리한 다음 DCM/MeOH로 용리하여 정제하여 밝은 황색 고체인 중간체 I-16, 475 mg, Y: 60 %을 얻었다.
방법 A11
중간체 I-17의 제조
Figure 112017096320710-pat00087
중간체 I-60 (0.380 mg, 0.789 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 2N HCl (2mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질만이 관찰 되었기에, 용매를 증발시키고 THF 3 mL 및 3mL HCl (2N)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 클로로하이드레이트 염으로서 중간체 I-17 (307 mg, Y: 93%)을 얻었고 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다.
방법 A12
중간체 I-23의 제조
Figure 112017096320710-pat00088
건식 DCM (4mL) 내의 메틸피페라진 (0.282 mmol, 32μL) 및 헥산에 용해된 AlMe3 2M (0.282 mmol, 0.14 mL)을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이후 중간체 I-12 (100 mg, 0.282 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반시킨 뒤 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 암모늄클로라이드의 포화 졸로 quenching시키고 DCM으로 희석하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 Et2O-DCM으로 저작된 (triturated) 불순물로서 흰색 고체로 침전된 잔여물을 얻었다. 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 Hex-EtOAc, 100 % 내지 70:30 및 이후 DCM-MeOH/NH3 7N 80:20)로 정제하여 원하는화합물인 67 mg (Y: 48 %)의 중간체 I-23을 얻었다.
방법 A13
중간체 I-29의 제조
Figure 112017096320710-pat00089
MeOH 내의 교반된 중간체 I-28의 혼합물에 2N NaOH (0.85 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고 20분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하고 AcOH 첨가에 의해 pH를 4로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 에 희석시켰다 (투명한 용액이 얻어질 때까지) (계산 값 250 mL). 층은 분리되고 수용층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 공비적으로 (azeotropically) 톨루엔으로 건조시켜 261 mg (Y: 100%)의 원하는 화합물 I-29를 얻었고 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.
방법 A14
중간체 I-27의 제조
Figure 112017096320710-pat00090
DMF 내의 중간체 I-29, DIPEA 및 HATU의 교반된 혼합물에 4-아민-1-BOC 피페리딘을 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 바로 실리카겔 상의 크로마토그래피 (바이오타지 c-Hex/ EtOAc 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다(233 mg, Y: 두 단계에 대하여: 69 %).
방법 A15
중간체 I-30의 제조
Figure 112017096320710-pat00091
밀봉 튜브 내의 중간체 I-12 (240 mg)을 MeOH/NH3 7N 용액에 부유시켰다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 건조를 위해 용매를 증발시키고 잔여물을 MeOH 및 Et2O로 세척하였다. 생성된 황색 고체를 진공에서 건조하여 200 mg의 원하는 화합물 I-30을 얻었다. 침전물이 나타날 경우, 이를 여과하여 원하는 화합물 I-30을 얻을 수 있다.
방법 A16
중간체 I-44의 제조
Figure 112017096320710-pat00092
1,2-DME (1.96 mL) 내의 중간체 I-43 (0.15 g, 0.51 mmol), 2-아미노피리미딘-5-보론산, 피나콜 에스테르 (136 mg, 0.613 mmol) 및 PdCl2(dppf) (42 mg, 0.051 mmol) 및 포화 용액 Na2CO3 (1.96 mL)의 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고 혼합물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 99:1 내지 90:10)로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 I-44 (10 mg, 8%)를 얻었다.
방법 A18
중간체 I-39의 제조
Figure 112017096320710-pat00093
-20℃에서 POCl3 (3.38 mL, 36.34 mmol)를 DMF (120 mL) 내의 중간체 I-35 (3.76 g, 12.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 상온에서 밤새 교반시키고 H2O/얼음로 희석하였다. 흰색 고체를 여과시키고 건조하여 2.95 g (63%)의 중간체 I-39를 얻었다. 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 실험에 사용하였다.
방법 A20
중간체 I-50의 제조
Figure 112017096320710-pat00094
CHCl3 (54 mL) 내의 중간체 I-49 (1.18 g, 2.7 mmol)의 용액에 활성화된 MnO2 (4.0 g, 45.93 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 중간체 I-50 (0.67 g)을 얻었다. 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다.
방법 A21
중간체 I-58의 제조
Figure 112017096320710-pat00095
8-메탄설포닐-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (0.133 g, 0.7 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL) 내의 중간체 I-57 (0.232 g, 0.7 mmol) 및 K2CO3 (0.193 g, 1.4 mmol)의 부유물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 잔여물을 DCM에 부유시키고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 MeOH로 저작하여 (triturated) 흰색 고체인 중간체 I-58 (0.189 g, 56%)을 얻었다.
방법 A22
중간체 I-60의 제조
Figure 112017096320710-pat00096
CH2Cl2 (3 mL) 내의 중간체 I-17 (100 mg, 0.297 mmol), BOP (158 mg, 0.356 mmol) 및 (s)-(-)-2-아세톡시프로피온산 (41 mg, 0.356 mmol)의 용액에 Et3N (0.083 mL, 0.594 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. CH2Cl2를 첨가하고 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, CH2Cl2:MeOH, 100:0 내지 60:40)로 정제하여 무색 오일인 중간체 I-60 (130 mg, 88%)을 얻었다.
방법 A23
중간체 I-61의 제조
Figure 112017096320710-pat00097
DCM (10 mL) 내의 N,O-디메틸히드록시아민 염화수소 (1.075 g, 11.02 mmol)의 혼합물에 헥산 (5.5 mL, 11.02 mmol) 내의 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 첨가하고 상기 반응물을 상온에서 40분 동안 교반하였다. DCM (16 mL) 내의 중간체 (0.783 g, 2.20 mmol)의 용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 조심스럽게 1N HCl로 quenching시키고 DCM으로 희석하였다. 30분 동안 교반한 후 층이 분리되고 수용층을 DCM으로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 브라인으로 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, cHex/EtOAc 50:50 내지 0:100)로 정제하여 중간체 I-61 (545 mg, 67%)을 얻었다.
방법 A24
중간체 I-62의 제조
Figure 112017096320710-pat00098
0℃에서 MeMgBr (2.2 mL, 2.2 mmol)을 THF (15 mL) 내의 중간체 I-61 (545 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 MeMgBr (1.1 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl로 종결시키고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 중간체 I-62 (458 mg, 96%)을 얻었다.
방법 A25
중간체 I-63의 제조
Figure 112017096320710-pat00099
Ti(iPrO)4 (0.182 mL, 0.615 mmol)를 DCM (4 mL) 내의 중간체 I-62 (0.1 g, 0.308 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (0.115 g, 0.615 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류하며 교반하였다. Et2AlCN (0.62 mL, 0.615 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하며 교반하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3로 종결시키고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 혼합된 유기층을 브라인으로 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, cHex/EtOAc 10:90 내지 0:100)로 정제하여 중간체 I-63 (100 mg, 63%)을 얻었다.
방법 A26
중간체 I-64의 제조
Figure 112017096320710-pat00100
0℃에서 THF (1.5 mL) 내의 중간체 I-63 (50 mg, 0.096 mmol)을 MeMgBr (1 mL, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고 혼합물을 차가운 포화 NH4Cl에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, cHex/EtOAc 10:90 내지 0:100)로 정제하여 중간체 I-64 (22 mg, 45%)을 얻었다.
방법 A27
중간체 I-68의 제조
Figure 112017096320710-pat00101
0℃에서 DCM (4 mL) 내의 중간체 I-67 (0.175 g, 0.393 mmol) 및 TEA (0.274 mL, 1.96 mmol)의 용액에 MsCl (0.046 mL, 0.589 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켜 포화 NaHCO3에 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 정제 (DCM:MeOH, 90:10)하여 중간체 I-68 (133 mg, 70%)을 얻었다.
방법 A28
중간체 I-70의 제조
Figure 112017096320710-pat00102
톨루엔 (6.8 mL) 내의 중간체 I-02 (150 mg, 0.58 mmol) 용액에 2-클로로-1,1-디메톡시프로판 (0.758 mL, 5.8 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (18 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 추가의 2-클로로-1,1-디메톡시프로판 (10 eq) 및 p-톨루엔술폰산 (0.16 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute 10g; AcOEt-시클로헥산 0:100 내지 50:50)로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 I-70 (55 mg, 32%)을 얻었다.
실시예 B1
최종 원하는 화합물 2-01의 제조
Figure 112017096320710-pat00103
소듐 카보네이트 (1mL) 포화 수용성 용액에 DME (1.2 mL) 내의 중간체 I-12 (100 mg, 0.282 mmol), 3-히드록시페닐보론산 (85 mg, 0.685 mmol), 및 PdCl2(dppf)·DCM (23 mg. 0.028 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 3분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 시클로헥산/EtOAc: 100 % 내지 50:50의 변화율의 바이오타지 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 결정화시켜 흰색 고체인 최종 원하는 화합물 2-01 (44 mg, Y: 68% 수율)을 얻었다.
최종 화합물 2-10의 제조
Figure 112017096320710-pat00104
포타슘 카보네이트 (1 mL) 수용성 포화 용액에 DME (1.8 mL) 내의 중간체 I-18 (200 mg, 0.435 mmol), 3-히드록시페놀보론산 (132 mg, 0.985 mmol), 및 PdCl2(dppf).DCM (36 mg. 0.044 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조하 하에 130℃에서 3분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각, 클로로포름으로 희석, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 정제 및 DCM/MeOH:100 % 내지 50:50로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하고 생성된 잔여물을 다시 EtOAc로 정제한 뒤 EtOAc/MeOH 20:1로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 최종 화합물 2-10인 흰색 고체, 27 mg, Y: 13 %을 얻었다.
최종 화합물 2-11의 제조
Figure 112017096320710-pat00105
중간체 I-24 (165 mg, 0.349 mmol), 3-히드록시페놀보론산 (0.523 mmol, 72 mg) 및PdCl2(dppf).DCM (0.035 mmol, 29 mg)을 소듐 카보네이트 (1.8 mL) 및 1,2-DME (1.8 mL)의 포화 용액에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 생성된 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피 (DCM-EtOAc: 50:50 내지 EtOAc 100 %)로 정제하여 DCM-MeOH 95:5를 사용하여 재정제시킨 아직 불순한 생성물을 얻었다. 상기 생성된 오일을 DCM-MeOH-Et2O (대략 10:1:5)으로 침전시켜 원하는 화합물 2-11 (63 mg, Y: 36%)을 얻었다.
최종 원하는 화합물 2-13의 제조
Figure 112017096320710-pat00106
포타슘 카보네이트 (0.5 mL)의 포화 수용액에 DME (2.8 mL) 내의 중간체 I-26 (225 mg, 0.641 mmol), 3-히드록시페닐보론산 (194 mg, 1.410 mmol), 및 PdCl2(dppf).DCM (53 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 3분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각, DCM으로 희석, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 정제 및 EtOAc/MeOH: 100% 내지 50:50로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하여 MeOH로 결정화된 황색 고체를 얻어 원하는 화합물 2-13 (150 mg, Y: 64 %)을 얻었다.
최종 화합물 2-14의 제조
Figure 112017096320710-pat00107
중간체 I-15 (210 mg, 0.650 mmol), 3-히드록시페닐보론산 (0.975 mmol, 134 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.065 mmol, 54 mg)을 소듐 카보네이트 (2.6 mL) 및 1,2-DME (2.6 mL)의 포화 용액에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 용매를 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-EtOAc: 100 % 내지 40:60)로 정제하여 흰색 고체인 원하는 화합물 2-14 (69 mg, Y: 31%)을 얻었다.
최종 화합물 2-15의 제조
Figure 112017096320710-pat00108
중간체 I-23 (50 mg, 0.122 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (0.183 mol, 36mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.012 mmol, 10 mg)을 소튬 카보네이트 (0.6 mL) 및 1,2-DME (0.6 mL)에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH/NH3 7N: 100% 내지 90:10)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-15 (48 mg, Y: 88%)을 얻었다.
최종 원하는 화합물 2-16의 제조
Figure 112017096320710-pat00109
중간체 I-24 (55 mg, 0.116 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (0.174 mmol, 35 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.012 mmol, 10 mg)을 소듐 카보네이트 (0.6 mL) 및 1,2-DME (0.6 mL)의 포화 용액에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH: 100% 내지 98:2)로 정제하여 흰색 고체인 원하는 최종 화합물 2-16을 얻었다 (32 mg, Y: 54%).
최종 화합물 2-17의 제조
Figure 112017096320710-pat00110
DME (3.5 mL) 내의 중간체 I-18 (160 mg, 0.348 mmol), PdCl2(dppf).DCM (촉매량), K2CO3의 포화 용액 (0.5 mL), 인다졸-4-보론산 염화수소 (150 mg, 0.766 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고 브라인 (40 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/MeOH (100% 내지 60:40)의 변화율로 용리한 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성된 고체를 MeOH로 저작하고 여과하여 흰색 고체인 원하는 화합물 2-17 (43 mg)를 얻었다.
최종 화합물 2-18의 제조
Figure 112017096320710-pat00111
중간체 I-25 (150 mg, 0.303 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (1.5 equiv, 0.454 mmol, 90 mg) 및 PdCl2(dppf)2. DCM (0.1 equiv, 0.03 mmol, 25 mg)을 카보네이트 (1.5 mL) 및 1,2-DME (1.5 mL)의 포화 용액에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하여 미정제 생성물을 얻어 이를 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH 0-5%)로 정제하여 원하는 화합물(황색 고체 120 mg, 75%)을 얻었다. 상기 생성물 (120 mg, 0.225 mmol)을 건식 메탄올 (2.25 mL)에 부유시키고 AmberlystR(5) (400 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 천천히 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 레진을 MeOH로 세척한 뒤 MeOH-NH3 7N로 세척하였다. 상기 상 (phase)을 수집하고 증발시켜 시럽형인 최종 화합물 2-18을 얻었다 (83 mg, Y: 85 %).
최종 화합물 2-19의 제조
Figure 112017096320710-pat00112
중간체 I-15 (140 mg, 0.433 mmol), 4-인다졸보론산 (1.5 equiv, 0.650 mmol, 129 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.043 mmol, 36 mg)을 소듐 카보네이트 (2 mL) 및 1,2-DME (2 mL)의 포화 용액에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-EtOAc: 80:20 내지 EtOAc 100 %)로 정제한 뒤 HPLC로 정제하여 최종 화합물 2-19 (40 mg, Y: 26 %)을 얻었다.
최종 화합물 2-20의 제조
Figure 112017096320710-pat00113
DME (3 mL) 및 물 (1 mL) 내의 중간체 I-26 (140 mg, 0.4 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (175 mg, 0.87 mmol), K2CO3 (300 mg), PdCl2(dppf).DCM (촉매량)를 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 검은 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 포화용액 (2 x 30 mL) 및 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔여물을 DCM/MeOH (100% 내지 97:3)의 변화 시스템으로 용리한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 DCM/시클로헥산으로 침전시켜 최종 화합물 2-20을 얻었다 (40 mg, Y: 26 %).
최종 화합물 2-23의 제조
Figure 112017096320710-pat00114
포타슘 카보네이트 (0.5 mL)의 수용성 포화 용액에 DME (1.463 mL) 내의 중간체 I-10 (100 mg, 0.337 mmol), 3-히드록시페닐보론산 (0.102 g, 0.740 mmol), 및 PdCl2(dppf).DCM (28 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각, DCM으로 희석, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 정제 및 EtOAc/MeOH: 100% 내지 50:50의 변화율로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하고 잔여물을 DCM으로 결정화시켜 원하는 화합물 2-23 (44 mg, Y: 42 %)을 얻었다.
최종 화합물 2-24의 제조
Figure 112017096320710-pat00115
포타슘 카보네이트 (11 mL)의 포화 수용액에 DME (11 mL) 내의 중간체 I-10 (700 mg, 2.356 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (701 mg, 3.534 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (190 mg. 0.235 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파에서 130℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 혼합물)로 정제하여 녹색 거품인 원하는 화합물 2-24를 얻었다 (456 mg, 58% 수율).
최종 화합물 2-27의 제조
Figure 112017096320710-pat00116
소듐 카보네이트 (1 mL)의 포화 용액에 DME (2.9 mL) 내의 중간체 I-10 (200 mg, 0.673 mmol), 3-메톡시피리딘-5-보론산피나콜 에스테르(348 mg, 1.481 mmol), 및 PdCl2(dppf).DCM (56 mg. 0.067 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각, DCM으로 희석, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 2회 정제 및 EtOAc/MeOH: 100% 내지 50:50로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하여 황색 고체인 원하는 화합물 2-27 120 mg을 얻었다 (Y: 55%).
최종 화합물 2-42의 제조
Figure 112017096320710-pat00117
중간체 I-11 (1.36 g, 3.62 mmol)을 DME (5 mL) 내에 부유시키고, 인다졸-4-보론산.HCl (0.86 g, 4.34 mmol), PdCl2(dppf).DCM (300 mg, 0.36 mmol), K2CO3 (1.5 g, 10.85 mmol) 및 H2O (2.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100 % 내지 98:2)로 정제하여 황색 고체인 예상된 원하는 화합물 2-42 (230 mg, Y: 15%)을 얻었다.
최종 화합물 2-71의 제조
Figure 112017096320710-pat00118
DME (1 mL) 내의 중간체 I-18 (100 mg, 0.218 mmol), PdCl2(dppf).DCM (촉매량), K2CO3의 포화 용액 (1 mL), 인돌-4-보론산 염화수소 (53 mg, 0.327 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고 브라인 (40 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH (100% 내지 50:50)의 변화율로 용리한 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 원하는 화합물 2-71 (39 mg)을 얻었다.
최종 화합물 2-70의 제조
Figure 112017096320710-pat00119
DME (1 mL) 내의 중간체 I-18 (100 mg, 0.218 mmol), PdCl2(dppf).DCM (촉매량), K2CO3의 포화 용액 (0.5 mL), 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-tert-부틸디메틸실릴-인돌 (98 mg, 0.26 mmol, CAS: 1072009-08-5)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 유기상을 농축시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH (100% 내지 90:10)의 변화율로 용리한 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 원하는 화합물 2-70 (39 mg)을 얻었다.
최종 화합물 2-35의 제조
Figure 112017096320710-pat00120
중간체 I-30 (50 mg, 0.15 mmol)을 DME (1 mL)에 용해시키고 페닐보론산 (22 mg, 0.18 mmol), K2CO3 (64 mg, 0.46 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (13 mg, 15 umol) 및 H2O (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지, 25-S, DCM 내의 5% 내지 10% MeOH)으로 정제하고 얻어진 원하는 화합물을 Et2O로 침전 및 여과하여 흰색 고체인 예상된 원하는 화합물 2-35 (45 mg, Y: 91%)를 얻었다.
최종 화합물 2-63의 제조
Figure 112017096320710-pat00121
DME (1 mL) 내의 중간체 I-27 (100 mg, 0.21 mmol), 인다졸 4-보론산 염화수소 (0.091 g, 0.43 mmol) 및 Na2CO3의 수용성 포화용액 (0.25 mL)의 기체가 제거된 혼합물에 PdCl2(dppf)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로파 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석, 물, 브라인으로 세척, 건조 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH 2 내지 10% MeOH에서 바이오타지 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 2-63의 52 mg을 얻었다.
실시예 B2
최종 화합물 2-21의 제조
Figure 112017096320710-pat00122
MeOH/NH3 7N 내의 최종 화합물 2-52 (160 mg, 0.5 mmol)의 부유물을 밀봉된 튜브 안에서 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 침전물이 생성되었고 이를 여과하여 갈색 고체인 원하는 화합물 2-21의 75 mg을 얻었다 (Y: 41 %).
최종 원하는 화합물 2-77의 제조
Figure 112017096320710-pat00123
옥사릴 클로라이드 (oxalyl chloride) (2 equiv, 0.370 mmol, 31 uL)를 벤젠 (2 mL) 내의 건식 DMF (3 방울)을 포함하는 중간체 I-32 (70 mg, 0.185 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 동일한 양의 시약을 첨가하고 1시간 동안 연속으로 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 반응물이 관찰되지 않아 잔여물을 디옥산 (2 mL)에 용해시고 디옥산 0.5N (2 mL) 내의 NH3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 3 mg의 최종 화합물 2-77 (Y: 4%)을 얻었다.
실시예 B3
최종 화합물 2-22의 제조
Figure 112017096320710-pat00124
POCl3 (2 ml) 내의 최종 화합물 2-21 (50 mg, 0.138 mmol)을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 DCM 및 Na2SO4 수용액에 부유시켰다. 유기상을 추출, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 Et2O로 세척된 밝은 갈색 고체를 얻었다. 침전물을 여과 및 건조하여 순수한 고체인 원하는 화합물 2-22 (25 mg, Y: 53 %)을 얻었다.
실시예 B4
최종 화합물 2-33의 제조
Figure 112017096320710-pat00125
THF (2 mL) 내의 최종 화합물 2-31 (50 mg, 0.169 mmol) 및 NCS (18 mg, 0.135 mmol, 0.8 eq)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 다수의 셉-팩(sep-pack), 용리액: 시클로헥산/EtOAc, 2/1을 사용하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조될 때까지 증발시켜 원하는 화합물 2-33의 15 mg, Y: 27%을 얻었다.
최종 화합물 2-54의 제조
Figure 112017096320710-pat00126
디옥산 (2 mL) 내의 최종 화합물 2-24 (60 mg, 0.179 mmol) 및 NCS (31 mg, 0.233 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 유기상을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 혼합물)을 사용하여 정제한 후 HPLC를 사용하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조될 때까지 증발시켜 원하는 화합물 2-54의 9 mg, Y: 14 %를 얻었다.
최종 화합물 2-56의 제조
Figure 112017096320710-pat00127
THF (4 mL) 내의 최종 화합물 2-31 (0.2 g, 0.677 mmol) 및 NIS (233 mg, 1.016 mmol)의 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 포화용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 다수의 셉-팩(sep-pack)을 사용하여 정제한 뒤 HPLC를 사용하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조될 때까지 증발시켜 2 mg의 원하는 화합물 2-56을 얻었다.
최종 화합물 2-60의 제조
Figure 112017096320710-pat00128
아세토니트릴 (2 mL) 내의 최종 화합물 2-17 (45 mg, 0.1 mmol) 및 NCS (20 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화용액을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100% 내지 95:5)로 정제한 뒤 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조될 때까지 증발시켜 10 mg의 원하는 화합물 2-60을 얻었다.
최종 화합물 2-12의 제조
Figure 112017096320710-pat00129
NIS (1.249 mmol)를 THF (4.5 mL) 내의 최종 화합물 2-32 (1.249 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 과량의 NIS (0.31 mmol, 70 mg)을 첨가하고 16시간 동안 반응물을 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기상을 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 바이오타지에서 용리액: CH2Cl2-AcOEt/CH2Cl2으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 38.6 mg의 최종 화합물 2-12 및 이에 상응하는 14 mg의 구조이성질체 (regioisomer), 최종 화합물 2.53을 얻었다.
최종 화합물 2-96의 제조
Figure 112017096320710-pat00130
최종 화합물 2-93 (30 mg, 88 umol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 부유시키고 NCS (12 mg, 88 umol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하고 여과시켜 재침전된 (DMSO/MeOH/포름산) 고체를 얻어 90%의 순도 (10% 출발 물질 함유)를 갖는 황색 고체인 최종 화합물 2-96 (15 mg, 42%)을 얻었다.
최종 화합물 2-108의 제조
Figure 112017096320710-pat00131
최종 화합물 2-50 (50 mg, 0.11 mmol)을 DCM (1 mL)에 부유시키고 NCS (14 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 부유물을 여과시키고 DCM으로 세척하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-108 (41 mg, 76%)을 얻었다.
최종 화합물 2-112의 제조
Figure 112017096320710-pat00132
최종 화합물 2-67 (35 mg, 72 μmol)을 DCM (1 mL)에 부유시키고 NCS (10 mg, 72 umol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고 이를 DCM으로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 침전시켜 흰색 고체인 최종 화합물 2-112 (35 mg, 93%)을 얻었다.
실시예 B5
최종 화합물 2-38의 제조
Figure 112017096320710-pat00133
벤조트리아졸 (0.7 g, 5.9 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.660 mL, 5.9 mmol)을 에탄올 (20 mL)에서 상온으로 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 글리옥살 (0.360 mL의 40% 수용액, 2.9 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 연속해서 교반하였다. 밝은 황색 용액을 감압 하에서 농축시키고 침전시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 세척하여 밝은 황색-결정 고체가 생성되어 1.6 g의 고체를 얻어 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 210 mg (0.44 mmol)의 상기 고체 및 중간체 I-03 (130 mg, 0.44 mmol)를 DCE에 용해시켜 5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 KOH (파우더, 250 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반, 여과 및 세척 (DCM) 하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 DCM/MeOH (100% 내지 96:4)의 변화율로 용리한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물 2-38, 30 mg, Y: 16 %을 얻었다.
최종 화합물 2-41의 제조
Figure 112017096320710-pat00134
EtOH (20 mL) 내의 벤조트리아졸 (300 mg, 2.43 mmol), 4-메틸술포닐피페라진 (400 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 글리옥살 (물 내의 0.160 mL의 40% w 용액, 1.2 mmol)을 첨가하고 상기 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 형성된 흰색 고체를 여과시키고 EtOH 및 디에틸에테르로 세척하여 280 mg을 얻었고 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 상기 반응의 다른 배치 (batch)를 진행시켰다. 497 mg (0.844 mmol)의 상기 고체 및 중간체 I-03을 환류 하에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각, KOH (156 mg 파우더) 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켜 잔여물을 얻어 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 7N (100% 내지 95:5)의 변화율로 용리)로 정제하여 원하는 최종 화합물 2-41 (50 mg, Y: 12.3 %)을 얻었다.
실시예 B6
최종 화합물 2-43의 제조
Figure 112017096320710-pat00135
최종 화합물 2-42 (230 mg, 0.56 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)에 용해시키고 Pd(PPh3)4 (64 mg, 56 umol), Cs2CO3 (363 mg, 1.11 mmol), 1-N-boc-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘 (198 mg, 0.64 mmol) 및 H2O (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각하자마자, 상기 용매를 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 98:2 내지 94:6)로 정제하여 황색 고체인 최종 화합물 2-43 (260 mg, Y: 91%)을 얻었다.
실시예 B7
최종 화합물 2-44의 제조
Figure 112017096320710-pat00136
최종 화합물 2-43 (200 mg, 0.39 mmol)을 MeOH (7 mL)에 용해시키고 Amberlyst(r) 15 (1 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고 여과하였다. 상기 처리를 3회 반복하였다. 여과물을 함께 증발시키고 잔여물을 DCM (5 mL)으로 침전시키고 여과하여 흰색 고체로서 예상된 원하는 화합물 2-44 (43 mg, Y: 27%)을 얻었다.
실시예 B8
최종 화합물 2-45의 제조
Figure 112017096320710-pat00137
최종 화합물 2-44 (35 mg, 84 umol)를 DCM (1.5 mL)에 부유시키고 포름알데히드 (0.1 mL, 1.26 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (32 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실리카에서 흡착시켜 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 96:4 내지 70:30)으로 정제한 뒤 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 예상된 원하는 화합물 2-45 (3.2 mg)를 얻었다.
최종 화합물 2-58의 제조
Figure 112017096320710-pat00138
최종 화합물을 DCM (1.5 mL)에 부유시키고 포름알데히드 (52 μl, 0.72 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (18 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 96:4 내지 70:30)으로 정제한 뒤 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 예상된 회원하는 화합물 2-58 (9 mg)을 얻었다.
실시예 B9
최종 화합물 2-46의 제조
Figure 112017096320710-pat00139
최종 화합물 2-44 (30 mg, 72 umol)를 아세토니트릴 (1 mL)에 부유시키고 DIPEA (19 μL, 0.11 mmol) 및 MeSO2Cl (6 μL, 79 umol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 과량의 MeSO2Cl (3 μL, 0.5 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고 증발시켰다. 잔여물을 HCl 1M (10 mL)에 용해시키고 DCM으로 추출하였다 (3 x 7 mL). 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 예상된 원하는 화합물 2-46 (10 mg, Y: 28%)를 얻었다.
실시예 B10
최종 화합물 2-47의 제조
Figure 112017096320710-pat00140
최종 화합물 2-43 (50 mg, 97 umol)을 MeOH (100 mL)에 용해시키고 H-Cube (Pd/C 10%, 60 ℃, H2 충전, 1 mL/min)에서 수소화하였다. 생성된 용액을 증발시키고 잔여물을 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 예상된 원하는 화합물 2-47 (14 mg, Y: 28%)을 얻었다.
실시예 B11
최종 화합물 2-30의 제조
Figure 112017096320710-pat00141
상온에서 DCM (1.3 mL) 내의 교반된 최종 화합물 2-27 (70 mg, 0.2165 mmol)의 용액에 보론 플루오라이드-디메틸 설파이드 복합체 (0.226 mL, 2.151 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 보론 플루오라이드-디메틸 설파이드 복합체 (2.1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 48시간 더 교반하였다. NaHCO3의 포화용액을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM/MeOH 90:1로 추출하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조되도록 증발시켰다. 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 정제 및 100 % 내지 50:50의 DCM/MeOH 변화율로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하여 고체로서 20 mg의 원하는 화합물 2-30을 얻었다 (Y: 30 %).
최종 화합물 2-88의 제조
Figure 112017096320710-pat00142
상온에서 DCM (1.5 mL) 내의 교반된 최종 화합물 2-62 (28 mg, 0.08 mmol)의 용액에 보론 플루오라이드-디메틸 설파이드 복합체 (0.084 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 보론 플루오라이드-디메틸 설파이드 복합체 (전체의 0.3 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 48시간 더 교반하였다. 이후, THF (1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃에서 53시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 포화용액을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM/MeOH 90:1로 추출하였다. 유기상을 분리, 건조 (Na2SO4), 여과 및 건조되도록 증발시켰다. 잔여물을 바이오타지 크로마토그래피로 정제 및 100 % 내지 95:5의 DCM/MeOH 변화율로 용리하였다. 원하는 분획을 수집하여 고체로서 7 mg의 원하는 화합물 2-88을 얻었다 (Y: 26%).
실시예 B12
최종 화합물 2-57의 제조
Figure 112017096320710-pat00143
최종 화합물 2-47 (174 mg, 0.34 mmol)을 MeOH (7 ml)에 용해시키고 Amberlyst 15 (1g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고 여과하였다. 레진을 10분 동안 교반된 MeOH/NH3 7N에 부유시키고 유기층을 수집하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 MeOH로 침전시킨 뒤 HPLC로 정제하여 포름산 염으로서 9 mg의 최종 화합물 2-57을 얻었다.
최종 화합물 2-236의 제조
Figure 112017096320710-pat00144
0℃에서 최종 화합물 2-232 (12 mg, 0.023 mmol)에 디옥산에 용해된 HCl의 4M 용액 (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute SCX-2 카트리지, MeOH 에서 MeOH 내의 NH3 7N)로 정제하여 최종 화합물 2-236 (9 mg, 92%)을 얻었다.
실시예 B13
최종 화합물 2-52의 제조
Figure 112017096320710-pat00145
포타슘 카보네이트 (0.5 ml)를 DME (2 ml) 내의 중간체 I-12 (150 mg, 0.42 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (0.93 mmol, 0.150 mg), 및 PdCl2(dppf).DCM (35 mg, 0.042 mmol)의 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 침전물이 형성되어 이를 여과, DCM으로 세척 및 건조시켰다. 생성된 고체 (0.160 mg, Y: 96 %)는 예상된 최종 화합물 2-52이며 이는 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
최종 화합물 2-92의 제조
Figure 112017096320710-pat00146
중간체 I-30 (100 mg, 0.31 mmol)을 DME (2 mL)에 용해시키고 피리딘-3-보론산 (45mg, 0.37mmol), K2CO3 (127mg, 0.92mmol), PdCl2(dppf)·DCM 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH 95:5 내지 90:10)로 정제하였다. 얻어진 원하는 화합물을 MeOH로 침전시켜 흰색 고체인 최종 화합물 2-92를 얻었다 (96 mg, 97%)
최종 화합물 2-93의 제조
Figure 112017096320710-pat00147
중간체 I-30 (100 mg, 0.31 mmol)을 DME (2 mL)에 용해시키고 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(81 mg, 0.37 mmol), K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol), PdCl2(dppf)·DCM 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH 95:5 내지 90:10)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 MeOH로 침전시켜 흰색 고체인 최종 화합물 2-93을 얻었다 (96 mg, 97%).
최종 화합물 2-165의 제조
Figure 112017096320710-pat00148
최종 화합물 2-178 (50 mg, 0.087 mmol)을 1,4-디옥산 (0.3 mL)에 용해시키고 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.009 mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0.174 mmol), 메틸 보론산 (6 mg, 0.1 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 크로마토트론 (Chromatotron) 내의 컬럼 크로마토그래피-TLC (DCM:MeOH, 15:1)로 2회 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 최종 화합물 2-165 (22 mg, 52%)을 얻었다.
실시예 B14
최종 화합물 2-62의 제조
Figure 112017096320710-pat00149
시안화 아연 (0.091 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2dba3) (0.004 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF) (0.011 mmol)을 건식 DMF (1 ml)내의 최종 화합물 2-12 (0.087 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석, 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 용리액: CH2Cl2-AcOEt/CH2Cl2 1:100-1:50으로 정제하여 흰색 고체인 22.9 mg의 원하는 화합물 2-62를 얻었다.
최종 화합물 2-36의 제조
Figure 112017096320710-pat00150
DMF (0.5 mL) 내의 최종 화합물 2-73 (38 mg, 0.163 mmol), Zn(CN)2 (10 mg, 0.087 mmol), 디페닐포스핀페로센 (6 mg, 0.01 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmo)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후 Zn(CN)2 (10 mg, 0.087 mmol), dppf (6 mg, 0.01 mmol, 0.125 eq) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol, 0.05 eq)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 같은 과량을 2회 첨가하였다. 용매를 감압에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 및 EtOAc/MeOH 혼합물)로 정제한 후 HPLC로 정제하여 1.2 mg의 원하는 화합물 2-36을 얻었다.
실시예 B15
최종 화합물 2-79의 제조
Figure 112017096320710-pat00151
최종 화합물 2-52 (25 mg, 0.064 mmol)을 EtOH (1.5 mL)에 부유시키고 메틸 아민 (THF에 용해된 2M, 1.27 mmol, 0.7 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고 컬럼 크로마토그래피 (5% 내지 10%의 DCM 내의 MeOH)로 정제하여 흰색 고체로서 5 mg의 최종 화합물 2-79을 얻었다 (Y. 21%).
최종 화합물 2-217의 제조
Figure 112017096320710-pat00152
최종 화합물 2-214 (300 mg, 0.78 mmol)를 MeOH/NH3 7N (10 mL)에 부유시키고 마이크로파 조사 하에 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내의 MeOH, 100:0 내지 40:60)로 정제하여 흰색 고체로서 80 mg의 최종 화합물 2-217을 얻었다 (Y. 29%).
실시예 B16
최종 화합물 2-87의 제조
Figure 112017096320710-pat00153
피롤리딘 (0.54 mmol, 45 uL)을 밀봉된 튜브 내의 EtOH (5 mL)에 용해시키고 AlMe3 (0.54 mmol, 0.26 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반한 뒤 최종 화합물 2-52 (0.27 mmol, 105 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 및 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각하자마자, 상기 반응을 조심스럽게 NH4Cl 포화용액을 첨가하여 종결시키고 CHCl3-iPrOH 1:1로 추출하였다 (x3). 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH 96:4 내지 90:10)로 정제하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-87 (15 mg, 13%)을 얻었다.
최종 화합물 2-139의 제조
Figure 112017096320710-pat00154
최종 화합물 2-52 (0.127 mmol, 50 mg)을 EtOH (3 mL)에 용해시키고 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (1.27 mmol, 0.16 mL) 및 AlMe3 (1.27 mmol, 0.64 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 3일 동안 가열하고 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 상기 반응을 조심스럽게 NH4Cl 포화용액을 첨가하여 종결시키고 DCM으로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH:NH3(7N); 100:0 내지 80:20)로 정제하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-139 (18 mg, 31%)을 얻었다.
실시예 B17
최종 화합물 2-97의 제조
Figure 112017096320710-pat00155
DCE (5mL) 내의 중간체 I-34 (100 mg, 0.28 mmol), AcOH (40 uL, 0.52 mmol), 2,8-디아자-spiro[4.5]데칸-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 염화수소 (90 mg, 0.29 mmol)을 상온에서 40분 동안 교반하였다. 이후, NaBH(OAc)3 (90 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 연속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4N KOH의 수용액을 첨가하여 종결시키고 이를 EtOAc로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과하고 농축된 미정제 생성물 (150 mg, 93%)을 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 상기 미정제 생성물의 일부 (50 mg)를 준비된 HPLC로 더 정제하여 최종 화합물 2-97 (13 mg)을 얻었다.
방법 B18
최종 화합물 2-155
Figure 112017096320710-pat00156
DMF (2 mL)내의 요오드 (34 mg, 0.133 mmol), 트리페닐포스핀 (29 mg, 0.111 mmol) 및 이미다졸 (9 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 최종 화합물 2-144 (55 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔여물을 다수의 셉-팩 (DCM:MeOH, 92:8)을 사용하여 10 mg의 최종 화합물 2-155 (16%)을 얻었다.
방법 B19
최종 화합물 2-177의 제조
Figure 112017096320710-pat00157
최종 화합물 2-138 (0.3 g, 0.81 mmol)을 THF (6 mL)에 부유시키고 0℃에서 천천히 MeMgCl (3M, 2.7 mL, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 뒤 조심스럽게 H2O로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 95:5 내지 85:15)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 DCM 및 MeOH 방울로 침전시키고 여과하여 황색 고체인 최종 화합물 2-177 (20 mg, 7%)을 얻었다. 여과물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 95:5 내지 85:15) 및 Prep-HPLC로 정제하여 황색 고체인 최종 화합물 2-177 (38 mg, 13%)을 얻었다.
방법 B20
최종 화합물 2-191의 제조
Figure 112017096320710-pat00158
Et3N (0.041 mL, 0.293 mmol)을 DCM (1.5 mL) 내의 중간체 I-52 (50 mg, 0.146 mmol), BOP (78 mg, 0.176 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란.HCl (0.024 mL, 0.176 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 60-40) 및 prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 4 mg (6 %)의 최종 화합물 2-191을 얻었다.
방법 B21
최종 화합물 2-234의 제조
Figure 112017096320710-pat00159
최종 화합물 2-231 (40 mg, 0.078 mmol)을 소듐 메톡사이드 (MeOH에 용해된 0.5 M, 3 mL)에 부유시키고 상기 반응 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하였다. H2O (3 mL)를 첨가하고 이 용액을 HCl로 약간 산성화시키고 n-BuOH로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 크로마토트론 (DCM:MeOH, 10:1)으로 정제하였다. 잔여물을 MeOH (4 mL)에 용해시켜, amberlyst (0.3 g)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하여 여과 및 MeOH로 세척하였다. 레진을 NH3/MeOH (7 N, 35 mL)에 부유시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시켜 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 크로마토트론 (DCM/MeOH, 10:1)으로 정제하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-234 (12 mg, 33%)을 얻었다.
방법 B22
최종 화합물 2-237의 제조
Figure 112017096320710-pat00160
중간체 I-28 (500 mg, 1.540 mmol), 인다졸-4-보론산 염화수소 (3.387 mmol, 672 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.154 mmol, 127 mg)을 소듐 카보네이트(1.5 mL)의 포화 용액 및 1,2-DME (7 mL)에 부유시켰다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 100:0 내지 96:4)로 정제하여 흰색 고체인 최종 화합물 2-237을 얻었다 (88 mg, Y: 14%).
방법 B23
최종 화합물 2-238의 제조
Figure 112017096320710-pat00161
최종 화합물 2-237 (88 mg, 0.217 mmol)을 MeOH (2 mL)에 부유시키고 2N NaOH (0.24 mL, 0.48 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc에 용해시켜 AcOH로 처리하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 최종 화합물 2-238 (82 mg, 100%)을 얻었다.
방법 B24
최종 화합물 2-241의 제조
Figure 112017096320710-pat00162
이소부티릴 클로라이드 (0.014 mL, 0.132 mmol)을 아세토 니트릴 (2 mL) 내의 최종 화합물 2-44 (50 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.031 mL, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. H2O를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 최종 는 화합물 2-241 (51 mg, 87%)을 얻었다.
방법 B25
최종 화합물 2-243의 제조
Figure 112017096320710-pat00163
메틸 4-이소시아나토벤조에이트 (methyl 4-isocyanatobenzoate) (31 mg, 0.18 mmol)을 DCM (1.3 mL) 내의 중간체 I-69 (50 mg, 0.16 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 시클로 헥산을 첨가하고 상기 혼합물을 여과하여 베이지색 고체인 최종 화합물 2-245 (46 mg)을 얻었다. 여과물을 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute 5g; MeOH:DCM, 0:100 내지 5:95)로 정제하여 밝은 황색 고체인 최종 화합물 2-245 (25 mg을 얻었다. 총 수율: 91%.
일반적 과정
HPLC 측정은 탈기기 (degasser)를 구비한 펌프 (binary), 오토샘플러 (autosampler), 컬럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기 (diode-array detector), 및 하기 각각의 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 Agilent Technologies의 HP 1100을 사용하여 수행한다. 컬럼의 흐름은 MS 분광기에서 나누어진다. MS 검출기는 전기분무 이온 소스 또는 API/APCI를 형성한다. 질소는 분무 기체로 사용된다. 상기 소스 온도는 150℃를 유지한다. 데이터 수집은 ChemStation LC/MSD quad, 소프터웨어로 수행된다.
방법 1
역상 HPLC를 RP-C18 Gemini 컬럼 (150 x 4.6 mm, 5 um)에서 수행한다; 10분 직선 변화율의 물 내의 50- 100% 아세토니트릴 + 물 내의 100% 아세토니트릴 2분)의): 210 nm 및 254 또는 DAD.
방법 2
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5 um) 상에서 수행한다; 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 변화율: 50℃에서 8분 내로 5%의 B 내지 100%의 B, DAD.
방법 3
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5 um) 상에서 수행한다; 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 변화율: 50℃에서 8분 내로 5%의 B 내지 40%의 B, DAD.
방법 4
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5 um) 상에서 수행한다; 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 변화율: 50℃에서 8분 내로 0%의 B 내지 30%의 B, DAD.
방법 5
역상 HPLC를 Gemini C18 (50 x 2.0 mm; 3 um) 상에서 수행한다; 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 변화율: 50℃에서 4분 내로 10%의 B 내지 95%의 B, DAD.
분석 데이터 및 PI3Ka 활성- Rt는 체류시간(retention time)을 의미하고, [M+H]+은 화합물의 양성자화된 질량을 의미하며, 방법은 (LC)MS에 사용된 방법을 나타낸다.
몇몇 실시예에의 PI3Ka에서 생물학적 활성은 반-정량적 결과로 표 4에 나타냈다: IC50 >1 μM (+), IC50 <100 nM (+++), 100 nM<IC50< 1 μM (++). 몇몇 실시예에의 PI3Ka에서 생물학적 활성은 또한 정량적 결과로 표 4에 나타냈다.
Figure 112017096320710-pat00164
Figure 112017096320710-pat00165
Figure 112017096320710-pat00166
Figure 112017096320710-pat00167
Figure 112017096320710-pat00168
Figure 112017096320710-pat00169
Figure 112017096320710-pat00170
Figure 112017096320710-pat00171
Figure 112017096320710-pat00172
Figure 112017096320710-pat00173
Figure 112017096320710-pat00174
Figure 112017096320710-pat00175
Figure 112017096320710-pat00176
Figure 112017096320710-pat00177
Figure 112017096320710-pat00178
Figure 112017096320710-pat00179
Figure 112017096320710-pat00180
Figure 112017096320710-pat00181
Figure 112017096320710-pat00182
Figure 112017096320710-pat00183
Figure 112017096320710-pat00184
Figure 112017096320710-pat00185
Figure 112017096320710-pat00186
Figure 112017096320710-pat00187
Figure 112017096320710-pat00188
Figure 112017096320710-pat00189
Figure 112017096320710-pat00190
Figure 112017096320710-pat00191
Figure 112017096320710-pat00192
Figure 112017096320710-pat00193

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염:
    Figure 112017096320710-pat00194

    여기서:
    R1은 N-모르폴리닐이고;
    R2는 Q1 또는 C1-2 알킬 또는 Q2에 의해 치환된 C1-2 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-2 알킬 또는 Q1이고, 여기서 Q1은 할로 또는 S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 하나 또는 그 이상의 E6 그룹에 의해 치환되고, S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고;
    R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소이고;
    R5는:
    (a) 페닐 또는 하나의 E5 치환기에 의해 치환된 페닐;
    (b) 질소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 그룹, 또는 질소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두 개의 E5 치환기에 의해 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 그룹; 또는
    (c) 비치환되고, S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 그룹이고;
    Q1은 -C(O)N(R10a)R11a 또는 -C(O)OR10a이고;
    Q2는 플루오르, -N(R10a)R11a, 또는 S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 =O 및 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환되고, S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고;
    R10a 및 R11a는 독립적으로 수소, 비고리형 C1-3 알킬 또는 하나 또는 그 이상의 E10 치환기에 의해 치환된 비고리형 C1-3 알킬, C5-6 시클로알킬 또는 하나 또는 그 이상의 E10 치환기에 의해 치환된 C5-6 시클로알킬, 또는 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 그룹 또는 하나의 헤테로원자를 포함하고 하나 또는 그 이상의 E10 치환기에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 그룹이고;
    Q2가 -N(R10a)R11a일 때, R10a 및 R11a는 추가의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 추가의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 포함하고, =O, E12 및 C1-2 알킬 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 치환된 C1-2 알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 함께 연결되고, 상기 고리가 황 원자(S)를 포함하는 경우, 카르보닐 그룹(들)의 두 개의 =O는 S 상에 위치하여 -SO2- 기를 형성하고;
    E5가 페닐 상의 치환기인 경우, 이는 Q4이고;
    E5가 모노시클릭 헤테로아릴 상의 치환기인 경우, 이는 Q4, 또는 C1-2 알킬, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 치환된 C1-2 알킬이고;
    E6 및 E12는 -S(O)2R20, -C(O)R20 또는 -OC(O)R20이고;
    E10은 Q4이고;
    E5가 Q4인 경우, Q4는 -OR20 또는 -N(R20)R21이고;
    E10이 알킬 또는 시클로알킬 그룹 상의 치환기인 경우, Q4는 -N(R20)R21 또는 -OR20이고;
    E10이 헤테로시클로알킬 그룹 상의 치환기인 경우, Q4는 -C(O)OR20이고;
    R20 및 R21는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, E12가-C(O)R20인 경우, J4 치환기에 의해 치환된 C1-4 알킬이고;
    E10이 -N(R20)R21인 경우, R20 및 R21는 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 함께 연결되고;
    J3 및 J4는 독립적으로 Q7이고;
    Q7은 -N(R50)R51 이고;
    R50 및 R51은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    Q4는 할로, -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C(=Y)R20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)-C(=Y)-R21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2R20, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21 , -OC(O)R20, C1-6 알킬 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자에 의해 치환된 C1-6 알킬, C6-12 아릴 또는 C1- 6알킬에 부착된 C6- 12아릴, 또는 S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 하나 또는 그 이상의 J3 치환기에 의해 치환되고, S, N, 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R22는 C1- 3알킬 또는 수소이고;
    Y는 =O 또는 =S이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    에틸 6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트;
    6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산;
    tert-부틸 4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-일)에타논;
    3-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)피페라진-2-온;
    3-(8-모르폴리노-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    1-(4-((6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-피페라진-1-일)설포닐메탄;
    (6-(3-히드록시페닐)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-설포닐메틸-피페라진-1-일)메타논;
    3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    3-(2-(트리플루오르메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    (6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(4-설포닐메틸-피페라진-1-일)메타논;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진;
    (6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-일)(피페라진-1-일)-메타논;
    2-(트리플루오르메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    3-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    N-설포닐메틸-3-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤젠- 아민;
    1-메틸-3-(4-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)우레아;
    5-(2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-3-올;
    2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    8-모르폴리노-6-페닐이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    3-브로모-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    tert-부틸 2-(4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-5,6-다이히드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트;
    3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-설포닐메틸피리딘-4-일)-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5 tert-부틸 2-(4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)아세테이트;
    5-클로로-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    3-(5-클로로-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페놀;
    5-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-아민;
    에틸 6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트;
    5-아이오도-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5-브로모-6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5-아이오도-2-메틸-8-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노-3-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]-피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-3-(1-설포닐메틸피페리딘-4-일)-8-모르폴리노 이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)-메틸)이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    tert-부틸 4-(6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴리노-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]-피라진-3-카르복사미드;
    6-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8- 모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    5-(2-((4-설포닐 메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-2-아민;
    6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8- 모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    4-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤즈아미드;
    6-(1H-인돌-4-일)-2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-(2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤즈아미드;
    6-(1H-인다졸-4-일)-3-아이오도-2-메틸-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진;
    N-에틸-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    2-((4-설포닐메틸피페라진-1-일)메틸)-8-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-N-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드;
    6-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2- 카르복사미드;
    N-{5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2- a]피라진-6-일]-피리딘-2-일}-아세타미드;
    1-{4-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-메틸-우레아;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3-트리플루오르메틸-피리딘-2-일아민;
    N,N-디메틸-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2- 카르복사미드;
    [6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    4-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐아민;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진;
    8-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2- 카르복사미드;
    6-(1H-인돌-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-클로로-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-클로로-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-클로로-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-8- 모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-[6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-6-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-일아민;
    8-피페리딘-1-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-피페리딘-1-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    4-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-벤즈아미드;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-6-피리미딘-5-일이미다조[1,2-a]피라진;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(6-메틸-피리딘-3-일)-8-모르폴린- 4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(6-메틸-피리딘-3-일)-8- 모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-6- 피리미딘-5-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르; N-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(1H-인다졸-4-일)-N-(3-메톡시프로필)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴리노에틸)-이미다조[1,2- a]피라진-2-카르복사미드;
    5-[2-메틸-8-모르폴린-4-일-3-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    N-(3-(디메틸아미노)프로필)-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2- a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(3-메톡시프로필)-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-클로로-6-(1H-인돌-5-일)-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(4-메틸-피리딘-3-일)-8-모르폴린- 4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-8- 모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    N-(2-메톡시에틸)-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    1-{4-[6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피페리딘-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;
    N-(2-아세타미도에틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2- a]피라진-2-카르복사미드;
    N-(2-아세타미도에틸)-8-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    8-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴리노에틸)-6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-(3-메톡시프로필)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-10a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-3-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-(2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-(8-모르폴린-4-일-2-트리플루오르메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(4-메틸-피리딘-3-일)-8- 모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-(8-모르폴린-4-일-2-모르폴린-4-일메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    5-[3-브로모-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    4-{[6-(1H-인다졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-브로모-6-(1H-인다졸-4-일)-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-(5-클로로-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    6-(1H-인다졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    4-{[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-클로로-N-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-[2-메틸-8-(테트라히드로-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-[(1R,4R)-4-히드록시시클로헥실]-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    5-[8-모르폴린-4-일-2-(테트라히드로-피란-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(1H-인다졸-6-일)-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-3-메틸-피리딘-2-일아민;
    {5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일}-메틸-아민;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-4-트리플루오르메틸-피리미딘-2-일아민;
    4-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-일아민;
    2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(4-메톡시-피리딘-3-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    3-플루오르-5-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-일아민;
    5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
    {5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일}-메틸-아민;
    5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-4-메틸-피리미딘-2-일아민;
    5-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-4-트리플루오르메틸-피리미딘-2-일아민;
    4-[5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리딘-2-일아민;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(4-메톡시-피리딘-3-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    5-클로로-6-(1H-인다졸-6-일)-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-클로로-N-(2-메톡시에틸)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드;
    (3S,5R)-4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-{2-[(2S,6R)-4-메탄설포닐-2,6-디메틸-피페라진-1-일메틸]-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-{2-[4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-(8-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일메틸-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-모르폴린-3- 카르복실산 메틸 에스테르;
    1-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]- 피페리딘-4-올;
    1-{4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]-피페라진-1-일}-2-디메틸아미노-에타논;
    아세트산 (S)-2-{4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]-피페라진-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸 에스테르;
    5-(2-{[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-메틸}-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-피리미딘-2-일아민;
    (S)-1-{4-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-2-일메틸]-피페라진-1-일}-2-히드록시-프로판-1-온;
    5-[2-(4-메탄설포닐-[1,4]디아제판-1-일메틸)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산;
    1-{4-[6-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-3,6-다이히드로-2H-피리딘-1-일}-2-메틸-프로판-1-온;
    6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 약제용의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염.
  4. 약학적으로 허용 가능한 보강제(adjuvant), 희석제 또는 담체와의 혼합물로 PI3-K(phosphatidylinositol 3-kinase) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 또는 필요로 하는 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물,
    여기서 상기 질병은 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 면역결핍 장애, 파괴성 골육종, 감염성 질환, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 또는 간암이다.
  5. PI3-K(phosphatidylinositol 3-kinase) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 필요로 하는 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염,
    여기서 상기 질병은 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 면역결핍 장애, 파괴성 골육종, 감염성 질환, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 또는 간암이다.
  6. PI3-K(mammalian target of rapamycin) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 필요로 하는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염,
    여기서 상기 질병은 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 면역결핍 장애, 파괴성 골육종, 감염성 질환, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 또는 간암이다.
  7. PI3-K(phosphatidylinositol 3-kinase) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 또는 필요로 하는 질병을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염의 치료적으로 유효량을 투여하는, PI3-K 또는 mTOR의 억제가 바람직하거나 또는 필요로 하는 질병의 치료용 화합물,
    여기서 상기 질병은 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 면역결핍 장애, 파괴성 골육종, 감염성 질환, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 또는 간암이다.
  8. (A) PI3-K(mammalian target of rapamycin) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 필요로 하는 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염; 및
    (B) 암 또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하고,
    여기서 성분 (A)와 (B)의 각각은 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제형되는 복합제품,
    여기서 상기 질병은 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 기도 폐쇄성 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 양성 전립선 비대, 가족성 샘종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증, 죽상경맥동화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유화, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌놀중, 당뇨병, 간비대, 알쯔하이머 질환, 낭성 섬유증, 면역결핍 장애, 파괴성 골육종, 감염성 질환, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 또는 간암이다.
  9. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 방법은 하기 반응으로부터 선택되는 하나의 반응을 포함하는 방법:
    (i) 화학식 IB의 화합물과 화학식 IC의 화합물의 반응,
    Figure 112017096320710-pat00195

    여기서 L1은 적합한 이탈기이고, 및 R1, R2, R3, 및 R4은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Figure 112017096320710-pat00196

    여기서 L2는 적합한 기를 나타내고, 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    (ii) 화학식 ID의 화합물과 화학식 IE의 화합물의 반응,
    Figure 112017096320710-pat00197

    여기서 L3은 적절한 이탈기를 나타내며, 및 R2, R3, R4 및 R5은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Figure 112017096320710-pat00198

    여기서 L4는 적절한 이탈기를 나타내며, R1 은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    (iii) 화학식 IF의 화합물과 화학식 IG의 화합물의 반응의 결과물과 화학식 IC의 화합물과의 반응,
    Figure 112017096320710-pat00199

    여기서 R1, 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, L1은 상기 정의된 바와 같고;
    Figure 112017096320710-pat00200

    여기서 L5는 적절한 이탈기를 나타내고, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    (iv) 화학식 IF의 화합물과 화학식 IH의 화합물의 반응,
    Figure 112017096320710-pat00201

    여기서 L6a 및 L6b은 독립적으로 적합한 이탈기를 나타내고, 각각의 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    (v) R3 또는 R4가 아이오도 또는 클로로를 나타내는 화학식 I의 화합물을 위하여, R3 또는 R4 가 수소에 해당하는 화학식 I의 화합물과 할라이드 이온 공급원인 시약의 반응; 및
    (vi) R3 또는 R4는 수소 이 외의 치환기, 또는 할로인 화학식 I의 화합물을 위하여, R3 또는 R4가 브로모, 클로로 또는 아이오도인 해당 화학식 I의 화합물과 화학식 IJ의 화합물의 반응
    Figure 112017096320710-pat00202

    여기서 R3/4는 R3 또는 R4를 나타내고, L7은 적합한 이탈기를 나타낸다.
  10. 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체와, PI3-K(mammalian target of rapamycin) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 필요로 하는 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염을 결합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조방법.
  11. PI3-K(mammalian target of rapamycin) 또는 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 억제가 바람직하거나 필요로 하는 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염, 암 또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 결합하는 것을 포함하는, 복합 제품의 제조방법.
KR1020177028146A 2009-04-16 2010-04-16 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진 KR101792837B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09380079 2009-04-16
EP09380079.5 2009-04-16
PCT/GB2010/000773 WO2010119264A1 (en) 2009-04-16 2010-04-16 Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117027154A Division KR20120034613A (ko) 2009-04-16 2010-04-16 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170116250A KR20170116250A (ko) 2017-10-18
KR101792837B1 true KR101792837B1 (ko) 2017-11-02

Family

ID=40940522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177028146A KR101792837B1 (ko) 2009-04-16 2010-04-16 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
KR1020117027154A KR20120034613A (ko) 2009-04-16 2010-04-16 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117027154A KR20120034613A (ko) 2009-04-16 2010-04-16 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8778935B2 (ko)
EP (1) EP2419429B1 (ko)
JP (1) JP5805623B2 (ko)
KR (2) KR101792837B1 (ko)
CN (1) CN102428087B (ko)
AU (1) AU2010238361B2 (ko)
BR (1) BRPI1014572B8 (ko)
CA (1) CA2756759C (ko)
DK (1) DK2419429T3 (ko)
EA (1) EA022629B1 (ko)
ES (1) ES2475091T3 (ko)
HK (1) HK1167142A1 (ko)
IL (1) IL215297A (ko)
MX (1) MX2011010915A (ko)
NZ (1) NZ596185A (ko)
SG (1) SG175195A1 (ko)
WO (1) WO2010119264A1 (ko)
ZA (1) ZA201107717B (ko)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8729074B2 (en) 2009-03-20 2014-05-20 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
CN102596961B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 詹森药业有限公司 咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途
EP2526102B1 (en) * 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
TW201200518A (en) * 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX353408B (es) 2010-04-22 2018-01-11 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US20130131057A1 (en) 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
MX344600B (es) 2011-06-27 2016-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina.
PT2841075T (pt) 2012-04-26 2020-06-25 Massachusetts Gen Hospital Agentes e métodos para tratamento e prevenção de queratose seborreica
CN103450204B (zh) * 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
KR102171706B1 (ko) 2012-07-09 2020-10-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제
US9145411B2 (en) 2012-08-02 2015-09-29 Asana Biosciences, Llc Substituted amino-pyrimidine derivatives
WO2014186663A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The General Hospital Corporation Methods for detecting and treating variants of seborrheic keratoses
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TW201613860A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Incyte Corp Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CN106163517B (zh) 2014-04-15 2020-08-14 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子介导的疾病的药物组合物
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
WO2016161282A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
JP7427363B2 (ja) 2015-08-12 2024-02-05 インサイト・ホールディングス・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の塩
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20180100585A (ko) 2015-12-22 2018-09-11 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN105622526A (zh) * 2016-02-24 2016-06-01 湖北工业大学 一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法
DK3442977T3 (da) * 2016-04-15 2023-10-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af activinreceptorlignende kinase
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
HUE060256T2 (hu) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3045959A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Beigene, Ltd. Imidazo [1,5-a] pyrazine derivatives as pi3kdelta inhibitors
CA3046578A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
BR112019012957A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-26 Incyte Corp derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2019048036A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
FI3679042T3 (fi) 2017-09-08 2023-05-15 Beigene Ltd IMIDATSO[1,5-A]PYRATSIINIJOHDANNAISIA PI3Kdelta-ESTÄJINÄ
US10738057B2 (en) * 2017-10-18 2020-08-11 Incyte Corporation Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
IL277071B2 (en) 2018-03-08 2024-07-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
HUE061258T2 (hu) 2018-03-30 2023-05-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
EP4219492B1 (en) 2018-05-11 2024-11-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020051169A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Incyte Corporation Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
EP3623370A1 (en) 2018-09-13 2020-03-18 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Novel trf1 modulators and analogues thereof
EP3623009A1 (en) 2018-09-13 2020-03-18 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Modulation of trf1 for brain cancer treatment
EP3849556A1 (en) 2018-09-13 2021-07-21 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Modulation of trf1 for brain cancer treatment
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
PH12022550754A1 (en) 2019-09-30 2023-08-23 Incyte Corp Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
EP4058461A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11718622B2 (en) 2020-03-16 2023-08-08 Exelixis Inc. Heterocyclic adenosine receptor antagonists
AU2021347913A1 (en) 2020-09-28 2023-05-18 1ST Biotherapeutics, Inc. Indazoles as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors and methods of using same
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
AU2021410783A1 (en) * 2020-12-23 2023-08-10 Children's Hospital Medical Center Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
EP4049726A1 (en) 2021-02-25 2022-08-31 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of haspin and therapeutic uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2009007929A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Nxp B.V. Integrated circuits on a wafer and methods for manufacturing integrated circuits

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999064401A2 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
US7566734B2 (en) 2000-08-01 2009-07-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1509526A2 (en) * 2002-04-19 2005-03-02 Cellular Genomics Inc. Imidazo(1,2-a)pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
AU2003272476B2 (en) * 2002-09-23 2007-07-05 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
EP1931641B1 (en) * 2005-09-09 2010-08-25 Schering Corporation NOVEL 4-CYANO, 4-AMINO, AND 4-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINES, PYRAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINES AND 2H-INDAZOLE COMPOUNDS AND 5-CYANO, 5-AMINO, AND 5-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, AND IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES COMPOUNDS AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHI
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TWI498332B (zh) 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
US7557104B2 (en) * 2006-06-06 2009-07-07 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2008059373A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
WO2008156614A2 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
DE102007032349A1 (de) * 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2009007929A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Nxp B.V. Integrated circuits on a wafer and methods for manufacturing integrated circuits

Also Published As

Publication number Publication date
DK2419429T3 (da) 2014-06-23
BRPI1014572B8 (pt) 2022-07-19
IL215297A (en) 2016-08-31
JP5805623B2 (ja) 2015-11-04
EP2419429B1 (en) 2014-03-26
CA2756759A1 (en) 2010-10-21
ZA201107717B (en) 2015-08-26
JP2012524053A (ja) 2012-10-11
US20120083492A1 (en) 2012-04-05
AU2010238361A1 (en) 2011-11-10
EP2419429A1 (en) 2012-02-22
MX2011010915A (es) 2012-01-27
IL215297A0 (en) 2011-12-29
CA2756759C (en) 2017-11-07
BRPI1014572B1 (pt) 2021-07-13
AU2010238361B2 (en) 2015-08-06
SG175195A1 (en) 2011-11-28
KR20120034613A (ko) 2012-04-12
US8778935B2 (en) 2014-07-15
HK1167142A1 (en) 2012-11-23
ES2475091T3 (es) 2014-07-10
BRPI1014572A2 (pt) 2016-04-26
EA022629B1 (ru) 2016-02-29
KR20170116250A (ko) 2017-10-18
WO2010119264A1 (en) 2010-10-21
CN102428087A (zh) 2012-04-25
NZ596185A (en) 2013-01-25
EA201101497A1 (ru) 2012-04-30
CN102428087B (zh) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101792837B1 (ko) 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
KR101727264B1 (ko) 이미다조〔2,1-ｂ〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
CN105916859A (zh) 杂环化合物
Dehnhardt et al. Lead optimization of N-3-substituted 7-morpholinotriazolopyrimidines as dual phosphoinositide 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors: discovery of PKI-402
US20130131057A1 (en) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
US11034696B2 (en) Compounds for inhibiting LRRK2 kinase activity
EP2480549B1 (en) Fused imidazo[3,2-d]pyrazines as PI3 kinase inhibitors
CA3191362A1 (en) Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
TW202023550A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
CA2952230A1 (en) Pyrimidine compounds and methods using the same
KR20090007391A (ko) 키나제 억제제로서의 ３-비치환된 Ｎ-(아릴- 또는 헤테로아릴)-피라졸로[１,５-ａ]피리미딘
CN112047932A (zh) 吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
WO2024061118A1 (zh) 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
TR2022017135T2 (tr) Kinaz inhibitörleri.
NZ624021A (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20170929

Application number text: 1020117027154

Filing date: 20111115

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20171021

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20171026

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20171027

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201015

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211014

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221013

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231012

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241007

Start annual number: 8

End annual number: 8