KR101740304B1 - 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산화제를 이용하여 산화시킨 산화 다당류를 의료용 카테터의 표면에 코팅함으로써 의료용 카테터의 친수성을 향상시켜 인체 내 삽입시 윤활성을 크게 증가시키는 기술에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터는 생체적합성이 우수하고 인체 내 삽입시 윤활성이 크게 증가되어 삽입 전 윤활제 처리과정이 필요 없을 뿐만 아니라, 동맥의 천공 및 혈관분리 등의 부작용이 발생하지 않아 혈관용 이외에도 도뇨관을 비롯한 다양한 의료용 도관으로서 응용이 가능하다.

Description

친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 그 제조방법{Medical catheter comprising hydrophilic oxidized polysaccharide coating layer and manufacturing method thereof}

본 발명은 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산화제를 이용하여 산화시킨 산화 다당류를 의료용 카테터의 표면에 코팅함으로써 의료용 카테터의 친수성을 향상시켜 인체 내 삽입시 윤활성을 크게 증가시키는 기술에 관한 것이다.

일반적으로 카테터(catheter)는 의료용 소재를 이용, 압출성형하여 만든 얇은 관으로 질병을 치료하거나 수술할 목적으로 인체에 삽입하는 도관을 통칭하는 것이라 할 수 있다. 즉, 카테터는 심혈관계, 비뇨기계, 소화기계 등 다양한 임상 분야에서 응용되므로 인체의 강, 관, 혈관 등에 삽입하여 시술되고 있다. 특히, 동맥경화 및 협심증과 같은 허혈성 심혈관계 질병을 진단 또는 치료하기 위하여, 대퇴부 또는 손목의 대동맥을 통하여 가이드용 도관 및 풍선 카테터를 협착된 혈관부위에 삽입한 뒤 풍선을 팽창시켜 관상동맥을 확장하는 경피적 관상동맥 확장술 등에 많이 적용되고 있다.

그러나 경피적 관상동맥 확장술을 비롯하여 인체 내 삽입 시술시 사용되는 대부분의 카테터는 그 소재가 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아미드, 폴리우레탄, 실리콘 등의 소수성 고분자인 바, 체액과 접촉시 마찰에 의한 윤활성이 떨어지므로 시술하기 전 카테터에 윤활제를 바르는 불편함이 따르고, 시술 환자의 30~40% 정도에서는 혈관 재협착이 일어나거나, 대동맥을 통하여 카테터와 같은 도관을 삽입하는 과정에서 카테터에 의한 동맥의 천공 또는 혈관분리 등의 부작용이 보고된 바 있다.

따라서 상기 부작용을 해결하기 위하여 의료용 카테터의 표면에 낮은 젖음 마찰계수를 갖는 친수성 코팅을 수행함으로써 윤활성을 확보하여 삽입 시술시 카테터가 원활하게 미끄러지도록 하는 방법이 제안되어 있으나, 이들 대부분은 코팅층이 합성고분자를 기반으로 하는 것이어서 생체적합성의 향상 및 젖음 마찰계수의 저감에 있어서 여전히 개선의 여지가 있었다(특허문헌 1 내지 3).

그러므로 본 발명자는 종래 의료용 카테터의 사용으로 인한 문제점을 해소함과 동시에, 아직까지는 카테터에 산화 다당류계 기반의 코팅층을 형성한 예가 없었음에 주목하고 통상의 의료용 카테터의 표면을 산화 다당류로 코팅하면 친수성이 향상되어 인체 내 삽입시 윤활성을 크게 증가시킬 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

특허문헌 1 국제공개특허공보 WO 98/058990 특허문헌 2 한국등록특허공보 제10-1124599호 특허문헌 3 미국공개특허공보 US 2014/0249489

본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 생체적합성이 우수하고 인체 내 삽입시 윤활성이 크게 증가되어 삽입 전 윤활제 처리과정이 필요 없을 뿐만 아니라, 동맥의 천공 및 혈관분리 등의 부작용이 발생하지 않는 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 의료용 카테터에 있어서, 표면이 친수성 산화 다당류로 코팅된 것을 특징으로 하는 의료용 카테터를 제공한다.

상기 산화 다당류는 산화된 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴, 키토산, 젤란검, 글루칸, 베타글루칸, 콘드로이틴 설페이트, 글리코겐, 녹말, 셀룰로오스, 재생셀룰로오스, 말토덱스트린, 프럭탄, 갈락탄 및 만난으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 한다.

상기 산화 다당류는 산화 전 다당류의 분자량이 1,000 내지 100,000인 것을 특징으로 한다.

상기 산화 다당류는 산화도가 5 내지 50%인 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 I) 산화제 수용액과 다당류 수용액을 혼합하여 산화반응 혼합액을 얻는 단계; II) 상기 산화반응 혼합액을 에탄올로 수회 세척, 여과 및 건조하여 분말상의 산화 다당류를 얻는 단계; 및 III) 상기 분말상의 산화 다당류를 용해시킨 산화 다당류 수용액을 전처리한 카테터의 표면에 코팅하는 단계;를 포함하는 의료용 카테터의 제조방법을 제공한다.

상기 산화제는 과산화수소, 질산철, 오존, 과초산, 과망간산칼륨, 과산화모노황산 칼륨, 과산화이황산 칼륨, 과요오드산나트륨, 브롬산나트륨, 과붕산나트륨 및 과탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 한다.

상기 다당류는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴, 키토산, 젤란검, 글루칸, 베타글루칸, 콘드로이틴 설페이트, 글리코겐, 녹말, 셀룰로오스, 재생셀룰로오스, 말토덱스트린, 프럭탄, 갈락탄 및 만난으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 한다.

상기 산화제 수용액은 농도가 0.5 내지 40 중량%인 것을 특징으로 한다.

상기 다당류 수용액은 농도가 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 한다.

상기 산화반응은 빛이 차단된 분위기로 25~30℃에서 1~96시간 수행되는 것을 특징으로 한다.

상기 산화 다당류 수용액은 농도가 10 내지 40 중량%인 것을 특징으로 한다.

상기 전처리는 플라즈마, 감마선, 전자선, 자외선 조사 또는 라디칼 개시제에 의하여 카테터의 표면이 처리되는 것을 특징으로 한다.

상기 코팅은 딥 코팅법 또는 스프레이 코팅법에 의하여 수행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따라 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터는 생체적합성이 우수하고 인체 내 삽입시 윤활성이 크게 증가되어 삽입 전 윤활제 처리과정이 필요 없을 뿐만 아니라, 동맥의 천공 및 혈관분리 등의 부작용이 발생하지 않아 혈관용 이외에도 도뇨관을 비롯한 다양한 의료용 도관으로서 응용이 가능하다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 3으로부터 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 대조군으로서 상업화된 의료용 카테터의 윤활성을 나타낸 그래프.
도 2는 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터에 있어서, 산화 다당류의 분자량이 윤활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프.
도 3은 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터에 있어서, 다당류의 산화도가 윤활성에 미치는 영향을 나타낸 그래프.

이하에서는 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 그 제조방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명은 의료용 카테터에 있어서, 표면이 친수성 산화 다당류로 코팅된 것을 특징으로 하는 의료용 카테터를 제공한다.

상기 산화 다당류는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴, 키토산, 젤란검, 글루칸, 베타글루칸, 콘드로이틴 설페이트, 글리코겐, 녹말, 셀룰로오스, 재생셀룰로오스, 말토덱스트린, 프럭탄, 갈락탄 및 만난으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다당류가 산화반응에 의하여 산화된 상태의 것을 의미한다.

일반적으로 다당류는 산화제 등에 의해 산화가 일어나면 지방족 고리 구조가 열리면서(ring-opening) 다당류의 히드록시기가 알데히드기로 변하는 바, 이를 이용함으로써 화학적 결합을 유도하여 기재의 표면을 처리하는 것이 가능하다. 혈액을 구성하는 혈장의 90%가 수분으로 이루어져 있기 때문에 산화 다당류로 카테터의 표면을 처리함으로써 친수성 표면을 형성하여 카테터 표면과 혈관 벽 사이의 마찰을 감소시켜 다른 윤활제의 사용 없이 보다 안전하고 용이하게 인체 내 병변부위까지 삽입 및 이동할 수 있게 한다. 또한, 그 산화된 다당류가 친수성이기 때문에 이에 의해 표면 처리된 카테터는 혈액과의 접촉 시 혈전 생성의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 수막 형성에 의해 이동이 용이하게 이루어지기 때문에 시술 환자의 통증이나 혈관의 천공 및 혈관 벽의 손상 위험을 감소시킨다. 아울러 카테터 표면에 처리된 산화 다당류는 일부 분해 혹은 분리되어 나오더라도 수분에 의해 분해될 수 있고 수용성이므로 혈구 및 혈관 등에 부작용을 주지 않아 생체 내에서 분해, 분리, 배출될 수 있어 안전하게 사용이 가능하다.

또한, 상기 산화 다당류는 산화 전 다당류의 분자량이 1,000 내지 100,000인 것이 바람직한바, 그 분자량이 1,000 미만이면 카테터 표면의 친수 효과가 낮아 윤활성이 떨어질 수 있으며, 분자량이 100,000을 초과하면 카테터 표면에 결합시키기 어렵거나 생체 내에서 분해가 느려지게 되어 배출이 어렵고 혈액의 점도를 너무 높게 할 우려가 있다.

그리고 다당류가 산화되는 정도를 나타내는 산화도는 산화제 등과의 산화반응에 의하여 다당류의 히드록시기가 알데히드로 전환된 비율(%)을 나타내는 것으로 정의할 수 있는바, 상기 산화 다당류는 산화도가 5 내지 50%인 것이 바람직하다. 산화도가 5% 미만이면 반응 사이트가 적어져서 표면에 결합하기 어렵거나 너무 적은 양만이 결합하여 원하는 윤활성 효과를 나타내지 못할 수 있으며, 산화도가 50%를 초과하면 수분에 의해 쉽게 분해되어 보관 시 혹은 혈액과 접촉 시 분자량이 너무 감소하거나 용출되어 윤활성이 저하될 수 있다.

또한, 본 발명은 I) 산화제 수용액과 다당류 수용액을 혼합하여 산화반응 혼합액을 얻는 단계; II) 상기 산화반응 혼합액을 에탄올로 수회 세척, 여과 및 건조하여 분말상의 산화 다당류를 얻는 단계; 및 III) 상기 분말상의 산화 다당류를 용해시킨 산화 다당류 수용액을 전처리한 카테터의 표면에 코팅하는 단계;를 포함하는 의료용 카테터의 제조방법을 제공한다.

상기 I) 단계의 산화제로서는 과산화수소, 질산철, 오존, 과초산, 과망간산칼륨, 과산화모노황산 칼륨, 과산화이황산 칼륨, 과요오드산나트륨, 브롬산나트륨, 과붕산나트륨 및 과탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 I) 단계의 다당류로서는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴, 키토산, 젤란검, 글루칸, 베타글루칸, 콘드로이틴 설페이트, 글리코겐, 녹말, 셀룰로오스, 재생셀룰로오스, 말토덱스트린, 프럭탄, 갈락탄 및 만난으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 I) 단계에서는 산화제와 다당류를 각각 수용액 상태로 혼합하여 산화반응을 수행하는바, 산화제 수용액은 농도가 0.5 내지 40 중량%인 것이, 다당류 수용액은 농도가 1 내지 30 중량%인 것이 바람직하다. 이때, 산화반응 혼합액으로부터 산화반응을 유도하는 과정에서 빛 또는 온도에 의한 과민성 산화를 억제하기 위하여 빛이 차단된 분위기로 25~30℃에서 1~96시간 동안 산화반응을 수행하는 것이 좋다.

이어서, 상기 II) 단계를 통하여 상기 산화반응 혼합액을 에탄올로 수회 세척, 여과 및 건조하여 분말상의 산화 다당류를 얻은 후, 이를 카테터 표면에 균일하게 코팅하기 위하여 그 얻어진 분말상의 산화 다당류를 정제수 혹은 생리 식염수에 용해시켜 산화 다당류 수용액을 얻는다. 이때, 상기 산화 다당류 수용액은 농도가 10 내지 40 중량%인 것이 바람직한데, 산화 다당류 수용액의 농도가 10 중량% 미만이면 친수성 코팅의 효과가 미미하고, 그 농도가 40 중량%를 초과하면 카테터 표면에 균일하게 코팅하는 것이 어렵다.

한편, 상기 III) 단계를 통한 코팅 공정을 수행하기 전에, 산화 다당류가 카테터 표면에 부착되는 점착성을 높이기 위하여 카테터 표면을 전처리하는 과정을 거치는바, 상기 카테터 표면의 전처리 과정으로서는 플라즈마, 감마선, 전자선, 자외선 조사 또는 라디칼 개시제에 의하여 카테터 표면에 반응성 작용기 또는 라디칼을 형성시킨다. 이러한 전처리 과정을 거친 후 카테터 표면에 형성된 반응성 작용기 또는 라디칼이 산화 다당류의 알데히드기와 화학적으로 결합함으로써 카테터 표면(기재)과 산화 다당류 수용액(코팅액)의 부착력이 향상된다.

마지막으로, 산화 다당류 수용액을 상기 전처리한 카테터 표면에 코팅함으로써 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터를 제조하는바, 상기 코팅 공정은 통상의 코팅 방법이면 어느 것이든 제한 없이 사용할 수 있으나, 코팅 공정의 용이성 및 코팅의 균일성을 고려하면 딥 코팅법 또는 스프레이 코팅법에 의하여 수행되는 것이 바람직하다.

상기 I) 단계 내지 III) 단계를 거치면서 이루어지는 의료용 카테터의 친수성 표면 처리 공정은 일반적인 혈관용 카테터 뿐만 아니라, 인체 내에 삽입되는 각종 도관, 예를 들어 도뇨관, 경피신루술용 도관, 정맥 카테터, 액체저류용 도관, 두개내압 측정용 카테터, 경막, 지주막하강 및 완신경총 카테터, 기관용 튜브, 약물 투여용 도관, 자궁내 카테터 등에 광범위하게 적용이 가능하다.

이하에서는 본 발명에 따른 실시예를 첨부된 도면과 함께 구체적으로 서술한다.

[제조예 1 내지 3] 산화 다당류 분말의 제조

하기 표 1에 나타낸 바와 같은 산화제 수용액과 다당류(분자량 100,000) 수용액을 빛이 차단된 진탕 배양기를 사용하여 25℃에서 24시간 혼합함으로써(중량비 2:8) 산화반응 혼합액을 얻었다. 상기 산화반응 혼합액을 에탄올로 3회 세척, 여과 및 건조하는 일련의 과정을 거쳐 산화 다당류 분말을 제조하였다.

제조예	산화제 수용액	다당류 수용액	산화도
제조예 1	1 중량% 과요오드산 나트륨	10 중량% 카르복시메틸셀룰로오스	30%
제조예 2	1 중량% 과요오드산 나트륨	20 중량% 알긴산	40%
제조예 3	30 중량% 과산화수소	5 중량% 글루칸	35%

[ 실시예 1 내지 3] 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터의 제조

상기 제조예 1 내지 3으로부터 얻어진 산화 다당류 분말을 정제수에 용해시켜 20 중량% 산화 다당류 수용액을 얻었다. 이어서 상기 각각의 산화 다당류 수용액을 플라즈마로 전처리한 카테터의 표면에 스프레이 코팅함으로써 산화 다당류 코팅층을 포함하는 카테터를 제조하였다.

도 1에는 본 발명의 실시예 1 내지 3으로부터 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터 및 대조군으로서 상업화된 의료용 카테터의 윤활성을 그래프로 나타내었는바, 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따라 코팅 공정이 완료된 카테터를 25℃에서 1시간 건조한 후, 친수성의 인공 관을 이용하여 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘(trackability force)을 측정한 결과로부터 윤활성을 평가하였다.

도 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 실시예 1 내지 3으로부터 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터는 대조군인 상업화된 의료용 카테터에 비하여 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘이 현저하게 낮아 종래의 의료용 카테터보다 윤활성이 크게 향상되었음을 확인할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터에 있어서, 다당류의 분자량이 카테터의 윤활성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 실시예 2에 따르되 다당류의 분자량을 달리하여 제조한 카테터를 대상으로 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘(trackability force)을 측정한 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에서 보는 바와 같이, 다당류의 분자량이 높을수록 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘이 높게 나타나 윤활성이 저하됨을 알 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터에 있어서, 다당류의 산화도가 윤활성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 실시예 3에 따르되 산화도를 달리하여 제조한 카테터를 대상으로 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘(trackability force)을 측정한 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보는 바와 같이, 다당류의 산화도가 낮을수록 카테터를 관에 삽입할 때 미치는 힘이 높게 나타나 윤활성이 저하되는 반면, 다당류의 산화도가 높을수록 윤활성이 높아지는 것을 알 수 있다.

그러므로 본 발명에 따라 제조된 친수성 산화 다당류 코팅층을 포함하는 의료용 카테터는 생체적합성이 우수하고 인체 내 삽입시 윤활성이 크게 증가되어 삽입 전 윤활제 처리과정이 필요 없을 뿐만 아니라, 동맥의 천공 및 혈관분리 등의 부작용이 발생하지 않아 혈관용 이외에도 도뇨관을 비롯한 다양한 의료용 도관으로서 응용이 가능하다.

Claims (13)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. I) 과산화수소, 질산철, 오존, 과초산, 과망간산칼륨, 과산화모노황산 칼륨, 과산화이황산 칼륨, 과요오드산나트륨, 브롬산나트륨, 과붕산나트륨 및 과탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 산화제 수용액과 다당류 수용액을 혼합하여 빛이 차단된 분위기로 25~30℃에서 1~96시간 산화반응을 수행함으로써 산화반응 혼합액을 얻는 단계;
   II) 상기 산화반응 혼합액을 에탄올로 수회 세척, 여과 및 건조하여 분말상의 산화 다당류를 얻는 단계; 및
   III) 상기 분말상의 산화 다당류를 용해시킨 산화 다당류 수용액을 플라즈마로 전처리한 카테터의 표면에 코팅하는 단계;를 포함하는 의료용 카테터의 제조방법.
6. 삭제
7. 제5항에 있어서, 상기 다당류는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴, 키토산, 젤란검, 글루칸, 베타글루칸, 콘드로이틴 설페이트, 글리코겐, 녹말, 셀룰로오스, 재생셀룰로오스, 말토덱스트린, 프럭탄, 갈락탄 및 만난으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 하는 의료용 카테터의 제조방법.
8. 제5항에 있어서, 상기 산화제 수용액은 농도가 0.5 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는 의료용 카테터의 제조방법.
9. 제5항에 있어서, 상기 다당류 수용액은 농도가 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 의료용 카테터의 제조방법.
10. 삭제
11. 제5항에 있어서, 상기 산화 다당류 수용액은 농도가 10 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는 의료용 카테터의 제조방법.
12. 삭제
13. 제5항에 있어서, 상기 코팅은 딥 코팅법 또는 스프레이 코팅법에 의하여 수행되는 것을 특징으로 하는 의료용 카테터의 제조방법.

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