KR101595506B1 - 신규한 헤테로사이클 - Google Patents
신규한 헤테로사이클 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101595506B1 KR101595506B1 KR1020107019451A KR20107019451A KR101595506B1 KR 101595506 B1 KR101595506 B1 KR 101595506B1 KR 1020107019451 A KR1020107019451 A KR 1020107019451A KR 20107019451 A KR20107019451 A KR 20107019451A KR 101595506 B1 KR101595506 B1 KR 101595506B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- pyrimidin
- phenyl
- benzenesulfonamide
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 -O-methyloxime Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 123
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 62
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 53
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DWNDKQVYJDEQTI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCNCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 DWNDKQVYJDEQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWTHJVMBKGPMGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 WWTHJVMBKGPMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JUAOPGBRAALYLX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(4-methylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-propylpentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(CCC)CCC)CCN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JUAOPGBRAALYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRCQPQDJLNDKNG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-methylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCC(=O)CC2)=C1C1=CC=CC=C1 YRCQPQDJLNDKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHHSKPSVHWYZEV-UHFFFAOYSA-N 1-[6-phenyl-5-(3-sulfamoylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCC(CC2)C(O)=O)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 YHHSKPSVHWYZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLBDYIKDUXHFLD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 CLBDYIKDUXHFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRUZBZCRQKNTDC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JRUZBZCRQKNTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOKKRDRFPZRYEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NOKKRDRFPZRYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYQSZLMJSLTBMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylamino)-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2NC2CC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RYQSZLMJSLTBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQFFOUURPZNYSC-AWEZNQCLSA-N 3-[4-[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 GQFFOUURPZNYSC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- RKUSNXZVXNMRAN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCC(CO)CC2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 RKUSNXZVXNMRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAUVGRYVMOCEHW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-fluorophenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,3-thiazolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CSCC2)=C1C1=CC=CC=C1 HAUVGRYVMOCEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTBSQOFNODZBPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-5-phenyl-6-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 DTBSQOFNODZBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFBKJQLJCVJCEL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)-5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RFBKJQLJCVJCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIEHNHBUZYSIAT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OIEHNHBUZYSIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUQFSUJRHGGOFI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)=N1 JUQFSUJRHGGOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEMPGVQPOIEOGV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCNCC2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SEMPGVQPOIEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPFQFLONWLQXBP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=C(N)N1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 DPFQFLONWLQXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- OZRMWGCMETXSQS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)-6-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C(NN)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC=C1 OZRMWGCMETXSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SMKQVYIWUWPXNO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CC2)C(C)=O)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 SMKQVYIWUWPXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMYBDKZUHZEOLE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-chloro-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(Cl)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KMYBDKZUHZEOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine 1-oxide Chemical compound O=S1CCNC1 KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYOZPRMAEVEHNZ-UHFFFAOYSA-N 1-imino-1-phenylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)C(=N)C1=CC=CC=C1 VYOZPRMAEVEHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKEDPFWXYMINPY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CSCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RKEDPFWXYMINPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMIBAFMAHXESHG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCOCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 DMIBAFMAHXESHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFYJZCMEGTYRRI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylamino)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2NC2CC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 RFYJZCMEGTYRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBYZGYPMHCAICD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-phenyl-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCNCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 QBYZGYPMHCAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPHLSJKRJFELMB-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=NC=1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FPHLSJKRJFELMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBOSHKLNSQQKHN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HBOSHKLNSQQKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAQMVXQAMKJPFH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 HAQMVXQAMKJPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNDHLVXADVRKSL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JNDHLVXADVRKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBPODLLAJQMBAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-6-[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)=C1C1=CC=CC=C1 CBPODLLAJQMBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHAJCOBCFUZRHH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-6-hydrazinyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonohydrazide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NN)C=CC=1C=1C(NN)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 DHAJCOBCFUZRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYEWJCSPLYVTJX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=C(N2CCNCC2)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZYEWJCSPLYVTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPNDHXDOVNUBCC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(N)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XPNDHXDOVNUBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUDAHBQJLQCQHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(Cl)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BUDAHBQJLQCQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVCJEIHIBNYNGK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-hydrazinyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(NN)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SVCJEIHIBNYNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDNPNOYABZWDJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-hydrazinyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonohydrazide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(NN)=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 JDNPNOYABZWDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBAJMYLFUJHWSI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=CC=1C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(C(F)(F)F)=NC=1N1CCOCC1 FBAJMYLFUJHWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLOHZKHXUVEDTH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCNCC2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LLOHZKHXUVEDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFBQTCIHORAORD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZFBQTCIHORAORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KASKRXIJGPUGTQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 KASKRXIJGPUGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUDBWPVBJCQLNE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbothioamide Chemical compound NC1=C(C(=S)N)C=NN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUDBWPVBJCQLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYRRTYXJMMROPB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-n-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1NC1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 XYRRTYXJMMROPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXLWCTKMCJUHRO-UHFFFAOYSA-N [4-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-(5-nitrofuran-2-yl)methanone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C(=C(C=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)CC1 WXLWCTKMCJUHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRNWDMAWYZJZCF-UHFFFAOYSA-N [5-phenyl-6-pyridin-3-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(NN)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=CN=C1 VRNWDMAWYZJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWHQBQDJVAJGKB-UHFFFAOYSA-N [5-phenyl-6-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(NN)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC=C1 ZWHQBQDJVAJGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOHRIIIJJKATCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylsulfanylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(SC)C(C(=O)OCC)=C(N)N1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 SOHRIIIJJKATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 2
- GPIWDULFRYRLBU-UHFFFAOYSA-N n'-[5-phenyl-6-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]acetohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(NNC(=O)C)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC=C1 GPIWDULFRYRLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWXKFHAHRWZLDQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(N)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZWXKFHAHRWZLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLDJVHNRHIKRHG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-hydrazinyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1C1=C(NN)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SLDJVHNRHIKRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDFULLXFGFBOOS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[4-(4-fluorophenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCOCC2)=C1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC2CC2)=C1 UDFULLXFGFBOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDJZYVYSHPVBCE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-(4-fluorophenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(NC2CC2)=C1C1=CC=CC=C1 QDJZYVYSHPVBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DALGUOADPDBYKV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-(4-methylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(NC2CC2)=C1C1=CC=CC=C1 DALGUOADPDBYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZHYWZHHLZBKLQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-piperidin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCCCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 KZHYWZHHLZBKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCFWKRFETLZRDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-morpholin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1=C(N2CCOCC2)N=C(C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HCFWKRFETLZRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSRZFNMIYODCHG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[4-(methylamino)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC)C=CC=1C=1C(NC)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RSRZFNMIYODCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims 2
- NYJFUJNECALLJI-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-fluorophenyl)-5-(3-sulfamoylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazine-1-sulfonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CC2)S(Cl)(=O)=O)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NYJFUJNECALLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYDQPOUCKILMQW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n'-[5-phenyl-6-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]acetohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(NNC(=O)C(F)(F)F)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC=C1 JYDQPOUCKILMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJXYWLFVKJCGCD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YJXYWLFVKJCGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMMUWZYNDLARIF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CC#N)CC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AMMUWZYNDLARIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJGYTZNVXPHBPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-phenyl-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CSCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 YJGYTZNVXPHBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULYWICBVNZLMMG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)-6-[5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2C(=CC=N2)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 ULYWICBVNZLMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRHBDZDIOSPYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-n,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NOC)=CC=C1OC1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SRHBDZDIOSPYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHNGPINJEKTMKX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCN(CC2)C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LHNGPINJEKTMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGDMRMJYXAWDAB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MGDMRMJYXAWDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATAXQCYQRCFTMN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-imidazol-1-yl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2C=NC=C2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ATAXQCYQRCFTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- XBQXWDPZURTYEV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(4-fluorophenyl)-6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XBQXWDPZURTYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTYZDFYNZCIYNR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(methylamino)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C=1C=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=CC=1C=1C(NC)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JTYZDFYNZCIYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 12
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract description 11
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 20
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 15
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 12
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 12
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 8
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N triazane Chemical compound NNN PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 7
- 108010036295 cyclooxygenase-3 Proteins 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 5
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 4
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAIPBEHAOLPLKB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 VAIPBEHAOLPLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJMBUOHMRKVLLZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CJMBUOHMRKVLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HEAHLTGDUHXTTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNC1 HEAHLTGDUHXTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethylidene)propanedinitrile Chemical compound COC(C)=C(C#N)C#N LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2,5-dione Chemical group CC1=CC(=O)OC1=O AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQVNYCRQMJNUCV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCNCC2)=C1C1=CC=CC=C1 WQVNYCRQMJNUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGBTVLLEGWKVAP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 GGBTVLLEGWKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- MAXFRJVOFUOYBW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylsulfanyl-n-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CSC1=NN(C=2C(=C(C=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MAXFRJVOFUOYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- KGICKJNIWNZKHR-UHFFFAOYSA-N [5,6-diphenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(NN)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=CC=C1 KGICKJNIWNZKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- POABRARINOCORV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(SC)SC POABRARINOCORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRQGSBXUVRVLO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-phenylpentane-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 QHRQGSBXUVRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DBYUTEFRJQPOCD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-n-methoxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NOC)CCN1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DBYUTEFRJQPOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMSJUIMZULLAS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 BNMSJUIMZULLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGFUDDXTHJTBJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[5-phenyl-6-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]acetohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(N(C(=O)C(F)(F)F)N)=NC(C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC=C1 BMGFUDDXTHJTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGALGYVFGDXIX-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylmaleic anhydride Chemical compound CC1=C(C)C(=O)OC1=O MFGALGYVFGDXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMECHEUJLSJRGE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-6-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(N2CCNCC2)=N1 GMECHEUJLSJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNALEPYPKSBSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)-n-phenylprop-2-enamide Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 KNALEPYPKSBSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTQPMCULSZKLT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-phenylacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XCTQPMCULSZKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AGULWIQIYWWFBJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorofuran-2,5-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)OC1=O AGULWIQIYWWFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- RQSGRDUNQNZIDN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCNCC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RQSGRDUNQNZIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGBBOKPMNQRAV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-cyanoethyl)piperazin-1-yl]-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC(=NC=2N2CCN(CCC#N)CC2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 SOGBBOKPMNQRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWFMNUNMKCBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KHWFMNUNMKCBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDCCNQECOKDCC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-phenyl-2-(trifluoromethyl)-6-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C(N3CCN(CC3)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 NDDCCNQECOKDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFURLUXUXLGSC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-phenyl-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C(N3CSCC3)N=C(N=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=C1 HQFURLUXUXLGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJQOHJMCBLRWLK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C1=CC=CC=C1 IJQOHJMCBLRWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXCFLIPLXLFCA-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 KTXCFLIPLXLFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNRTJRDRWKAIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC(OC)=N1 JHNRTJRDRWKAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGESVPVZEIDFHM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,3-dimethoxybenzamide Chemical compound CONC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 UGESVPVZEIDFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYWXVYUPUJHIG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C1=CC=CC=C1 LQYWXVYUPUJHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKFCULLNRSXSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)=N1 ZCKFCULLNRSXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEIEBGVRPTOAN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(C(F)(F)F)=N1 UPEIEBGVRPTOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 0 CC(B1)(C1(*)*=C1)C=CC1c(nc(C(F)(F)F)nc1Cl)c1/C1=C\C(*)/C=C/C(*)(*)/C=C1 Chemical compound CC(B1)(C1(*)*=C1)C=CC1c(nc(C(F)(F)F)nc1Cl)c1/C1=C\C(*)/C=C/C(*)(*)/C=C1 0.000 description 1
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006478 Cecal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 102100029775 Eukaryotic translation initiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710204612 Eukaryotic translation initiation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000822604 Homo sapiens Methanethiol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022465 Methanethiol oxidase Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241001591005 Siga Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- JPLMLLKUSHGWES-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NC(C(F)(F)F)=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JPLMLLKUSHGWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000003959 cecum carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PYGJDUPCIFFFAT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=NC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 PYGJDUPCIFFFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000017702 response to host Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
일반식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 조성물, 대사체 및 그의 전구약물이 기술된다. 이 화합물들은 면역학적 질환, 염증, 통증 장애, 류마티스관절염; 골다공증; 다발골수증; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 죽상동맥경화증; 암; 카켁시아; 허혈-유도 세포 손상; 췌장 베타 세포 파괴; 골관절염; 류마티스 척추염; 통풍관절염; 염증성 장 질환;(ARDS); 건선; 크론병; 알레르기비염; 궤양성 대장염; 아나필락시스; 접촉 피부염; 근육 퇴행; 천식; COPD; 골 흡수 질환; 다발경화증; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군 및 열(fever)의 치료에 유용하다. 더 구체적으로 이 화합물들은 PDE4 억제자로서 유용하고 PDE4 매개 질환을 치료하는데 유용하다.
Description
일반식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 유도체, 유사체(analog), 토토머 형태, 입체 이성질체, 다형체(polymorph), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 약제학적으로 허용가능한 염 및 조성물, 대사물(matabolite) 및 그의 전구약물이 기술된다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 헤테로시클릭 화합물은 염증 및 면역 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 암, 염증 및 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-12 및 COX-1, COX-2 및 COX-3와 같은 시클로옥시게나제에 의해 매개 되는 면역 질환의 치료에 유용하다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제자로서 유용하고 천식, COPD, IBD, 관절염, 건선 등의 PDE4가 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 또한 이는 류마티스관절염; 골다공증; 다발골수증; 포도막염 (uveititis); 급성 및 만성 골수성 백혈병; 허혈 심장 질환, 죽상동맥경화증, 암, 허혈-유도 세포 손상, 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 류마티스 척추염; 통풍관절염; IBD; 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알레르기비염; 궤양성 대장염 (ulcerative colitis); 아나필락시스(anaphylaxis); 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행(muscle degeneration); 카켁시아(cachexia); 타입 I 및 타입 II 당뇨병; 골 흡수 질환(bone resorption disease); 허혈 재관류 손상; 뇌 외상; 다발경화증; 뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군 (toxic shock syndrome); 열; HIV-1; HIV-2; HIV-3에 의해 매개된 감염 및 질병으로 인한 근육통; 거대세포바이러스 (CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 헤르페스 바이러스 (herpes virus) (HSV-1, HSV-2 포함) 및 대상 포진 바이러스의 치료에 유용하다.
본 발명은 면역 질환 또는 염증, 특히 사이토카인 또는 시클로옥시게나제에 의해 매개되는 질환의 치료에 관한 것이다. 면역 체계의 주요한 요소들은 대식 세포(macrophage) 또는 항원-제시 세포(antigen-presenting cell)들, T 세포 및 B 세포들이다. NK 세포, 호염기구(basophil), 비만 세포 및 수지상 세포와 같은 다른 면역 세포들의 역할이 알려졌으나 그들의 일차 면역 장애(primary immuologic disorder)에서의 역할은 확실하지 않다. 대식세포는 T 세포 자극과 증식을 위한 필요한 "도움"을 제공하는 염증의 중요한 매개자이다. 중요하게도, 대부분의 대식세포는, 강력한 염증 촉진(pro-inflammatory) 분자들이고 T 세포를 위한 도움을 제공하는 IL-1, IL-12 및 TNF-α를 만든다. 또한, 대식 세포의 활성화는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 및 시클로옥시게나제-3 (COX-3), 유도가능 산화 질소 신타제 (iNOS)와 같은 효소의 유발 및 정상 세포를 손상시킬 수 있는 자유 라디칼의 생산의 결과를 가져온다. 박테리아 생산물, 슈퍼 항원 및 인터페론 γ(IFN γ)를 포함하는 많은 요인들이 대식 세포를 활성화한다. 포스포티로신 키나제 (PTKs) 및 다른 정의되지 않은 세포 키나제가 활성화 과정에 관여하는 것으로 생각된다.
사이토카인은 면역 세포에 의해 분비되는 분자로 많은 수의 만성 및 급성 상태가 염증 반응의 변화와 결부된 것으로 인식되어 왔다. IL-1, IL-6, IL8 및 TNF를 포함하는 많은 수의 사이토카인이 이 반응에 참여한다. 염증의 통제에 있어 이 사이토카인들의 활성은 세포-신호전달 경로에 있는 CSBP 및 RK로 알려진 MAP의 일원인, 효소의 활성화에 적어도 부분적으로 의지하는 것으로 보인다. 이 키나제는 생리화학적 스트레스, 지질다당질 또는 IL-1 및 TNF와 같은 염증촉진 사이토카인의 처리에 의해 자극된 후, 이중 인산화에 의해 활성화된다. 그러므로, p38의 키나제 활성의 억제자는 유용한 항-염증제이다.
사이토카인은 면역 세포들에 의해 분비되는 분자들로 면역 반응을 매개하는데 있어 중요하다. 사이토카인 생산은 다른 사이토카인의 분비, 변형된 세포 기능, 세포 분열 또는 분화로 이끌 수 있다. 염증은 상처 또는 감염에 대한 몸의 정상적인 반응이다. 그러나 류마티스 관절염과 같은 염증 질환에서 병리학적 염증 과정은 이환(morbidity) 및 사망 (mortality)으로 이어질 수 있다. 사이토카인 종양 괴자 인자-알파(TNF-α)는 염증 반응에서 중심 역할을 하고 염증 질환의 개입점으로서의 표적이었다. TNF-α는 활성화된 대식 세포 및 다른 세포들에 의해 분비되는 폴리펩티드 호르몬이다. 낮은 농도에서, TNF-α는 백혈구를 활성화시키고 그들이 염증의 혈관외 영역으로 이동하는 것을 촉진하는 것에 의해 보호적인 염증 반응에 참여한다 (Moser et al., J Clin Invest, 83, 444- 55,1989). 높은 농도에서, TNF-α는 강력한 발열원으로서 작용하고 염증 촉진 사이토카인의 생산을 유도할 수 있다 (Haworth et al., Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244-7, 1989). 또한 TNF-α는 급성기 단백질(acute-phase protein)의 합성을 촉진한다. 미국 성인 인구의 약 1%에게 영향을 미치는 만성 진행성 염증 질환인 류마티스 관절염에서, TNF-α는 관절 손상 및 붕괴를 가져오는 사이토카인 연쇄반응을 매개한다 (Arend et al., Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995). 용해성 TNF 수용체, 에타너셉트(Etanercept) (Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999 및 anti-TNF-α antibody) 및 인플릭시맙(Infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000)를 포함하는, TNF-α의 억제자들은 최근 류마티스 관절염의 치료를 위해 미국 FDA에 의해 승인받았다.
또한 TNF-α의 상승된 수준(level)은 카켁시아, 패혈 쇼크 증후군, 골 관절염, 크론병과 같은 염증성 장질환(IBD) 및 궤양대장염 등을 포함하는 많은 다른 장애 및 질병 상태의 원인임이 밝혀졌다.
기저수준에 넘어서는 TNF-α 및/또는 IL-1의 상승된 수준은 류마티스관절염; 골다공증; 다발골수증; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 류마티스 척추염; 통풍관절염; IBD; 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알레르기비염; 궤양성 대장염; 아나필락시스; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 카켁시아; 타입 I 및 타입 II 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈 재관류 손상; 죽상동맥경화증; 뇌 외상; 다발경화증; 뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 열 및 감염으로 인한 근육통을 포함하는 다수의 질병 상태를 중개하거나 악화시키는 것으로 밝혀졌다. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 헤르페스 바이러스 (HSV-1, HSV-2 포함) 및 대상 포진도 TNF-α에 의해 악화된다.
TNF-α의 억제자는 광범위한 질병의 치료에 잠재적으로 유용함을 알 수 있다. TNF-α를 억제하는 화합물은 몇몇 특허에서 기술되어 왔다.
사이토카인은 다세포 생물의 세포간 커뮤니케이션에서 중요한 역할을 한다. 이전의 연구는 B 세포 계열(B cell lineage)은 숙주 면역 방어 기작에 반응하여 IL-6를 분비하는 경향이 있음을 보였으나, 최근 10년간의 연구는 다양한 암 표현형에서 IL-6의 상승된 수준을 보여준다.
IL-6는 다발 골수종 세포를 위한 성장 인자로 밝혀졌고; 항 IL-6 항체는 백혈병 환자들에서 골수종 세포 증식을 막는 것으로 알려졌다 (Lkein et al., Blood, 78, 5, 1198-1204,1991 및 Lu et al., Eur. J. Immunol., 22. 2819 -24,1992).
또한 염증 사이토카인, 특히 IL-6 및 TNF-α, 수준의 상승이, 지방 및 골격근의 손실 및 증가된 칼로리 섭취에 반응하지 않는 개체와 관련된 증후군인, 종양-관련 카켁시아와 관련된 것으로 보인다. 카켁시아는 또한 급성기 단백질의 역할과 관련되어 있을 수 있다. 급성기 단백질, 예, C-반응단백질 (CRP),의 급성기 반응 및 생산은 IL-6에 의해 매개된다. 연구 결과는 IL-6의 상승된 수준과 증가된 급성기 단백질과의 연관성을 보여주며, 또한 이는 흥미롭게도 증가된 몸무게 손실과 감소된 생존과 연관된다. 따라서, 상승된 IL-6 수준에서, 아미노산 대사는 급성기 단백질의 생산을 위해 말초신경 조직에서 일어나지 않고 간에서 일어나며, 이는 결과적으로 카켁시아의 요소인 근육 소모를 가져온다. 따라서, 사이토카인-유도 급성기 반응은 종양-관련 카켁시아의 주된 요소일 수 있다. 또한, 동물 모델에서 IL-6 활성을 감소시키거나, 차단하는 것은 카켁시아를 약화시키는데, 이 또한 이 증후군의 발달에 있어 행해지는 IL-6의 필수적인 역할을 증명한다.
따라서, IL-6 억제 활성을 갖는 화합물을 갖는 것은 다양한 염증 질환, 패혈증, 다발 골수증, 혈장세포양 백혈병(plasmacytoid leukemia), 골다공증, 카켁시아, 건선, 신장염, 카포시육종, 류마티스 관절염, 자가 면역 질환, 자궁내막증 및 고형암에 유용할 것이다 (WO02/074298 Al). IL-6를 억제하는 화합물은 미국 등록특허 제6,004,813호; 미국 등록특허 제5,527,546호 및 미국등록특허 제5,166,137호에 기술된다.
사이토카인 IL-1β 또한 염증 반응에 참여한다. 이는 흉선 세포 증식, 섬유모세포 성장 인자 활성 및 윤활세포로부터 프로스타글란딘의 방출을 자극한다. 상승되거나 또한 통제되지 않은 사이토카인 IL-1β의 수준은 성인 호흡 곤란 증후군, 알레르기, 알츠하이머 병 등을 포함하나 이제 제한되지 않는 많은 수의 염증 질환 및 다른 질환 상태와 관련된다. IL-1β의 과생산이 많은 질환 상태와 관련되기 때문에, IL-1β의 생산 또는 활성을 억제하는 화합물을 개발하는 것은 가치가 있다.
동물의 류마티스 관절염 모델에서, 여러 번의 IL-1의 관절내 주사는 관절염의 급성 및 파괴성 형태를 가져왔다(Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990). 류마티스 윤활 세포를 사용한 연구에서, IL-1은 TNF-α보다 더 강력한 스트로멜리신의 유발인자였다(Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). 국소적인 주사의 부위에서, 중성구, 림프구 및 단핵구 유주(emigration)가 관찰되었다. 유주는 케모카인의 유도 (예를 들면 IL-8) 및 부착 분자의 상향-조절의 결과이다(디narello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994).
류마티스 관절염에서, IL-1 및 TNF-α는 윤활막세포 및 연골세포가 콜라겐 분해효소 및 중성 단백분해효소 (neutral protease)를 생산하도록 유도하고, 이는 관절염의 관절안에서 조직 파괴가 일어나게 한다. 관절염의 모델에서 (콜라겐-유도 관절염, 쥐(rat)와 생쥐(mouse)에서의 CIA), CIA 유도 전 또는 후의 TNF-α 관절내 투여는 가속화된 관절염 발병 및 질환의 더욱 중증의 진행을 가져왔다 (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992; 및 Cooper, Clin. Exp.Immunol. 898, 244, 1992).
IL-8은, IL-8의 화학 주성 성질이 매개하는 대량 중성구의 염증 또는 손상 부위로의 침윤 (예, 허혈)이 있는 많은 질병 상태를 악화시키고 및/또는 유발하는 원인인 것으로 밝혀졌고, 이러한 질병 상태는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 천식, 염증성 장 질환, 건선, 성인 호흡 곤란 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증 및 사구체신염. 중성구에 미치는 화학주성 영향에 더하여, IL-8은 또한 중성구를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서, IL-8 수준의 감소는 중성구 침윤을 감소시키는 결과를 가져올 수 있다.
IL-12는 이질이합체(heterodimeric) 사이토카인이다. p40 및 p35 소단위체(subunit)로 구성되고 강력한 면역조절 특성을 갖고, 박테리아 생산물 및 면역 신호에 반응하여 주로 항원-제시 세포, 수지상 세포 및 단핵구/대식세포에 의해 분비된다. 이는 자연 살해 (NK)-매개 세포독성을 증진시키고 NK 세포 및 T 림프구에 의한 인터페론-γ (IFN-γ) 생산을 유도한다. IL-12는 인 비트로와 인 비보에서 모두 증명된 바와 같이, Th 1 면역 반응을 촉진하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, IL-12에 대한 항체는, 인간 염증성 장질환을 위한 생쥐에서의 실험 알레르기 뇌 척수염 (EAE) 및 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 (TNBS)-유발 만성 장 염증과 같은 Th1으로 인한 자가 면역 질환을 위한 실험 모델에서 유익한 영향을 주는데 사용되었다. TNBS 처리 생쥐에서, 대장염의 유도 후 항-IL-12의 투여는, 체외에서 자극된 고유판 CD4+ 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소와 함께, 임상적 및 조직병리학적으로 확립된 질병의 현저한 개선을 가져왔다. 유사하게, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgorferi)로 감염된 C3H 생쥐에서의 항-IL-12 처리는 유의미한 정도로 라임 관절염의 중증도를 감소시켰고, IFN-γ 혈청 수준의 감소도 동반되었다. 단핵세포에 의한 IL-12 발현이 대조군에 비해 CD 환자들에게서 또한 증가한 것을 포함하는, 일련의 증거는 CD의 발병기전에서의 IL-12의 중요한 역할을 지지한다 (Kakazu T et al. Am J Gastroenterol. 1999, 94, 2149-2155).
IL-12 생산은 맹장 암을 갖는 대조군 환자들로부터의 표본과 비교한 CD 환자들로부터의 외과적 표본에서 증가하였다 (Colpaert S et al. Eur Cytokine Netw. 2002, 13, 431-437). H. 파이로리 위염 표본 및 정상 위 점막의 약간 또는 거의 없는 집합체(cluster)와 비교된 소아 CD 회장 표본 및 위 점막에서 IL-12-양성 세포의 많은 집합체가 발견되었다 (Berrebi D et al. Am J Pathol. 1998, 152, 667-672). IL-12 포함 대식세포의 상당한 비율이 활성 CD의 장 고유판 및 고유근에 존재하였고, 반면에 이 세포들은 염증성 장 질환이 없는 대조군에서 드물게 검출되거나 검출되지 않았다 (Parronchi P et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 823-832). IL-12 p40 mRNA가 건강한 대조군 1/13과 비교한 CD를 갖는 환자 11/13으로부터 분리된 고유판 단핵 세포에서 검출되었다(PO.001) (Monteleone G et al. Gastroenterology. 1997, 112, 1169-1178). IL-12 mRNA 발현은 건강한 대조군과 비교하였을 때 활성 CD를 갖는 환자들로부터의 대장 생검 표본에서 유의미하게 증가하였다 (P<0.04) (Nielsen OH et al. Scand. J. Gastroenterol. 2003, 38, 180-185).
시클로옥시게나제 효소는 세 가지 동형(isoform), 즉 COX-1, COX-2 및 COX-3로 존재한다고 보고되고 있다. COX-1 효소는 위액의 조절에 필수적이고 주요한 역할을 하는 반면 COX-2 효소는 기저수준으로 존재하고 염증 반응을 위한 프로스타글란딘 합성에서 주요한 역할을 갖는 것으로 보고된다. 이러한 프로스타글란딘은 몸에서 염증을 유발하는 것으로 알려져 있고; 이런 이유로 COX-2 효소를 억제하는 방법으로 이러한 프로스타글란딘의 합성이 정지되면, 염증 및 그와 관련된 장애가 치료될 수 있다. COX-3 는 당화(glycosylation)-의존 시클로옥시게나제 활성을 갖는다. 쥐과(murine) COX-1 및 COX-2와 개의(canine) COX-3 활성의 비교는 이 효소가 아세타미노펜(acetaminophen), 페나세틴(phenacetin), 안티피린(antipyrine) 및 디피론(dipyrone)과 같은 진통/해열 약물에 의해 선택적으로 억제된다는 것과 몇몇의 비스테로이드항염증제에 의해 강력하게 억제된다는 것을 입증하였다. 따라서, COX-3의 억제는 이러한 약물들이 통증 및 가능하게는 열을 감소시키는 것에 의해 주요한 중심 기작을 대신할 수 있다. Coxib의 개발 이전의 보고는 COX-1 효소의 억제자가 위궤양을 유발하는 반면, 선택적인 COX-2 및 COX-3 효소 억제자들은 이러한 효과가 없어 안전한 것으로 알려졌다고 보고한다. 그러나, 최근의 보고는 선택적인 COX-2 억제자(COXIB's)가 심장혈관 위험과 연관되어 있다고 보고한다. 따라서, 심장혈관 위험 및 COX-1의 억제로 인한 위궤양을 유발하지 않는 COX-2의 억제는 안전한 것으로 드러났다.
포스포디에스테라제 ("PDE")는 3'5' 시클릭 뉴클레오티드를 5' 뉴클레오시드 모노포스페이트로 대사작용하여 camp 세컨드 메신저 활성을 종결하는 효소 패밀리이다. 특정 포스포디에스테라제, 포스포디에스테라제-4 ("PDE4","PDE IV"로도 알려짐)는 높은 친화도, cAMP 특이적, 타입 IV PDE로 신규한 항-천식 및 항-염증 화합물의 발견을 위한 잠재적인 표적으로서 관심을 끈다. PDE4는 각각이 별개의 유전자에 의해 인코드되는 최소한 네개의 동질효소(isoenzyme)으로 존재하는 것으로 알려졌다. 각각의 알려진 4개의 PDE4 유전자 생산물은 알레르기 및/또는 염증 반응에서 다양한 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, PDE4, 특히 해로운 반응을 생산하는 특정 PDE4 동형체(isoform),의 억제는 알레르기 및 염증 증상에 유익한 영향을 미칠 수 있을 것이라고 생각된다. PDE4 활성을 억제하는 화합물 및 조성물을 투여하는 것에 의한 류마티스 관절염의 치료방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. PDE4 억제자를 사용하는데 있어 가장 큰 염려는 구토의 부작용으로 미국등록특허 제5,622,977호, PCT 공개번호 제99/50262호, 미국등록특허 제6,410,563호 및 미국등록특허 제5,712,298호에서 기술된 몇 개의 후보 화합물에서 관찰되었다. 또한 다양한 화합물에 의해 나타나는 바람직하지 않은 부작용 심각성(severity)의 광범위한 변형도 기술되어있다. 상기 언급된 특허 및 그 안에 인용된 참고에 기술된 바와 같이 치료적 PDE4 억제자에 대한 연구 및 큰 관심이 존재한다.
선행 기술:
I) 미국등록특허 제6,420,385호는 식 (IIa)의 신규한 화합물을 개시한다.
상기 식 중,
이러한 화합물의 예는 식 (IIb)로 나타난다.
II) 미국등록특허 제5,728,704호는 식(I)의 신규한 피리미딘을 개시한다.
상기 R1은 수소, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, 디히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬이고; R2 및 R3는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3 형태는 질소와 함께 아제티디노, 피롤리딘, 피페리디노, 피페라지노 및 모르폴리노로부터 선택된 시클릭 기에 부착되고, 상기 시클릭 기는 선택적으로 치환될 수 있고; R4는 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 나프틸 또는 퓨릴이고, 상기 페닐, 나프틸 및 퓨릴은 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)히드록시알킬, -S-(C1-C6)알킬, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 퓨릴이다.
III) 미국등록특허 제6,420,385호 및 제6,410,729호는 식 (IIe)의 신규한 화합물을 개시한다.
상기 식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -Z-Y이고, 바람직하게는 R2는 수소, C1-C4 알킬, 할로, 히드록시, 아미노등의 라디칼이고, Z는 독립적으로 결합(bond), 알킬, 알케닐등이고, Y는 독립적으로 수소 라디칼, 할로, 니트로 라디칼이고; R20은 독립적으로 (1) 알킬, 알케닐, 헤테로시클릴 라디칼, 아릴, 헤테로아릴이고; R21은 독립적으로 수소 라디칼, R20이고; R22는 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
IV) 미국등록특허 제7317014호는 식 (I)의 신규한 화합물을 개시한다.
상기 식 중, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 히드록시, 니트로, 니트로소, 포르밀, 아지도, 할로를 나타내거나 또는, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아실, 아실옥시, 시클로알킬, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고; A는 식의 피리미딘 유도체를 나타낸다.
상기 R5, R6, R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 니트로, 니트로소, 포르밀, 아지도, 할로를 나타내거나 또는 알킬, 알콕시, 아실, 시클로알킬, 할로알킬, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, 카르복실산 및 그의 유도체에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고; 피리미딘 기는 페닐고리에 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다.
V) 미국등록특허 제5,622,977호는 트리-치환된 아릴 유도체 PDE IV 억제자를 하기의 일반 구조와 함께 기술한다.
상기 Y는 할로겐 또는 OR1이고, 상기 R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 -O, -S-, 또는 -N(R8)-이고, 상기 R8 은 수소 또는 알킬이고; R2 는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이고; R3은 수소, 할로겐 또는 OR9이고, 상기 R9는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 또는 알카노일이고, 포르밀 카르복사미드(formyl carboxamide) 또는 티오카복사미도이고; R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -(CH3)nAr이고, 상기 Ar은 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고 n은 0에서 3의 정수이고; R6은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R7은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
VI) PCT 공개번호 제99/50262호는 하기 일반 구조의 PDE IV 억제자인 트리-아릴에탄 유도체를 기술한다.
상기 식 중,
L은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴을 나타내고; A 및 B는 단일 또는 이중 결합으로 연결된, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소를 나타내고; D는 산소 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소이고; Q는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; Rl, R2, R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시등을 나타낸다.
VII) 미국등록특허 제6,410,563호 PDE4 억제자인 8-아릴퀴놀린 화합물을 기술한다.
상기 S1, S2 및 S3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시등을 나타내고; R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 술폰아미드등을 나타내고; A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소를 나타낸다.
VIII) 미국등록특허 제5,712,298호는 하기와 같은 다른 PDE4 억제자를 기술한다.
상기 R1, R2은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 히드록시, 알콕시등을 나타내고, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 아릴등을 나타낸다.
IX) PCT 공개공보 제2007/083182호는 TNF-α, IL- 1β 및 IL-6과 같은 사이토카인에 의해 매개되는, 통증 장애, 염증 및 면역 질환의 치료에 사용되는 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물을 개시한다.
상기 식 중, A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 부터 선택된 기를 나타내고; 상기 식 중 B는 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 피리딜로부터 선택된 기를 나타낸다. B가 아릴 또는 피리딜인 경우 R은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 기를 나타내고, 헤테로아릴기는 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피라진, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴등 및, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 티아졸리딘 등과 같은 아릴옥시 및 헤테로시클릴기으로부터 선택될 수 있고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록시, 니트로, 아지도, 할로겐 및, 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 히드라진, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, -SO2NHNH2, -SO2C1, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타낸다.
목표
본 발명자들은 TNF-α의 억제를 통해 주로 작용하는, TNF-α 억제자와 보통 관련된 부작용이 없는 사이토카인 억제자 및 신규한 작은 분자 항 종양제를 발견하는데 본 발명자들의 연구를 집중하였다. 본 발명자들의 지속된 노력은 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 결과를 가져왔다. 상기 유도체들은 염증, 암 및 면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, IL- 12와 같은 사이토카인에 의해 매개되는 면역질환 및 염증의 치료에 유용하다. 더 구체적으로 본 발명의 화합물은 PDE4 억제자로서 유용하고, PDE4 매개된 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 류마티스관절염; 골다공증; 다발골수증; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 허혈 심장 질환, 죽상동맥경화증, 암, 허혈-유도 세포 손상, 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 류마티스 척추염; 통풍관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 천식, 만성 폐쇄 폐 장애 (COPD), 건선; 크론병; 알레르기비염; 궤양성 대장염; 아나필락시스; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 카켁시아; 골 흡수 질환; 허혈 재관류 손상; 뇌 외상; 다발경화증; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 열 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 또한 유용하다.
요약
식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물, 대사물 및 그의 전구약물이 기술된다.
식 중, A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기를 나타내고; B는 아릴 또는 피리딜로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고; X는 탄소 또는 질소를 나타내고; R은 아지도(azido), 할로겐, 알킬, 알콕시, 아실, 시클로알킬, 할로알킬, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, -OSO2R' 및 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고; 상기 R'는 알킬, 아릴, 알킬디알킬아미노, 할로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고; R1은 수소, 히드록시, 니트로, 포르밀, 아지도, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, -SO2NHNH2, -SO2Cl, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고; R2 는 수소, 히드록시, 니트로, 포르밀, 아지도, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, - SO2NHNH2, -SO2Cl, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고; R3은 수소, 히드록시, 니트로, 포르밀, 아지도, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, -SO2NHNH2, -SO2Cl, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고; R4는 수소, 히드록시, 니트로, 포르밀, 아지도, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 히드라진, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 술파모일, - SO2NHNH2, -SO2Cl, 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머 형태, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 조성물, 대사물 및 그의 전구약물이 기술된다.
상기 식 중,
A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기를 나타내고;
B는 아릴 또는 피리딜로부터 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고;
X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
R은 아지도(azido); 할로겐; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실등과 같은 직선 또는 가지친 알킬기; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등과 같은 알콕시기; 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 기; 아세틸, 프로파노일 등과 같은 아실 기; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등과 같은 시클로알킬 기; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아세틸아미노, 프로파노일아미노 등과 같은 아실아미노 기; 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등과 같은 알킬술포닐 기; 알킬술피닐; 아릴술포닐; 아릴술피닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 알콕시알킬; 술파모일; 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴 기; 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐(pyrazinyl), 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴과 같은 헤테로아릴기; 아릴옥시; -OSO2R' 및 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리딘-4-온, 피롤리딘, 피롤-2,5-디온, 티아졸리딘(thiazolidin), 1-옥시도-티아졸리딘 및 1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘과 같은 헤테로시클릴 기;로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고, 상기 헤테로시클릴기는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 (-CH2-아릴), 알킬헤테로아릴 (-CH2-헤테로아릴), 치환된 아릴카르보닐 (-CO-Ar), 헤테로아릴카르보닐 (-CO-헤테로아릴), 헤테로아릴티오카르보닐 (-CS-헤테로아릴), 시클로알킬카르보닐 (-CO-시클로알킬), 시아노알킬, -O-메틸옥심, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 할로아실, -SO2Cl, 포르밀, 히드록삼산(hydroxamic acid) 및 또 다른(another) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로시클릴기는 탄소 또는 질소를 통해 피리미딘 고리에 연결되고; 상기 R'은 알킬, 아릴, 알킬디알킬아미노, 할로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기를 나타내고;
R1은 수소; 히드록시; 니트로; 포르밀; 아지도; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은, 알킬; 할로알킬; 알콕시; 아릴; 페녹시 및 나프톡시로부터 선택된 아릴옥시 기; MeCOO-, EtCOO- 및 PhCOO-와 같은 아실옥시 기; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 알킬술포닐; 알킬술피닐; 알킬티오; 알콕시카르보닐; 알콕시알킬; 술파모일; - SO2NHNH2; -SO2Cl; 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소; 히드록시; 니트로; 포르밀; 아지도; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은, 알킬; 할로알킬; 알콕시; 아릴; 아릴옥시; 아실옥시; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 알킬술포닐; 알킬술피닐; 알킬티오; 알콕시카르보닐; 알콕시알킬; 술파모일; -SO2NHNH2; - SO2Cl; 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소; 히드록시; 니트로; 포르밀; 아지도; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은, 알킬; 할로알킬; 알콕시; 아릴; 아릴옥시; 아실옥시; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 알킬술포닐; 알킬술피닐; 알킬티오; 알콕시카르보닐; 알콕시알킬; 술파모일; -SO2NHNH2; - SO2Cl; 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소; 히드록시; 니트로; 포르밀; 아지도; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은, 알킬; 할로알킬; 알콕시; 아릴; 아릴옥시; 아실옥시; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 알킬술포닐; 알킬술피닐; 알킬티오; 알콕시카르보닐; 알콕시알킬; 술파모일; -SO2NHNH2; - SO2Cl; 카르복실산 및 그의 유도체로부터 선택된 기를 나타내고;
R, R1, R2, R3, R4 및 R'기는 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 우레아(urea); 아지도; 아미노; 이미노-1-페닐 부탄온; 아세트아미드, 벤즈아미드 등과 같은 아미드 기; 티오아미드; 히드라진; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 직선 또는 가지친 알킬 기; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t- 부톡시 등과 같은 알콕시 기; 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 기; 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등과 같은 아실 기; 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등과 같은 할로알콕시 기; 시클로프로필, 시클로부틸 등과 같은 시클로알킬 기; 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸 등과 같은 할로아실 기; 아실옥시아실; 헤테로시클릴; 아릴; 헤테로아릴; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 페녹시, 나프톡시 등과 같은 아릴옥시 기; 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 기; 아릴옥시카르보닐; 알킬술포닐; 할로알킬술포닐; -SO2Cl; 아릴술포닐; 알킬술피닐; 아릴술피닐; 티오알킬; 티오아릴; 술파모일; 알콕시알킬 기; 히드록삼산, 히드록사메이트, 에스테르, 아미드 및 산 할라이드(acid halide)과 같은 카르복실산 및 그의 유도체;로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이 치환체들은 히드록시; 알콕시; 할로겐; 알킬술포닐; 할로알킬; 할로겐 및 알킬에 의해 선택적으로 더 치환된 알킬 및 아릴 기;로부터 선택된 치환체로 선택적으로 더 치환된다.
약제학적으로 허용가능한 염은 Li, Na, 및 K와 같은 알칼리 금속, Ca 및 Mg와 같은 알칼리 토금속, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 콜린 히드록시에틸피페리딘 등과 같은 유기 염기의 염, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염을 포함한다. 또한 염은 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 구아니딘 등과 같은 아미노산 염을 포함한다. 염은 적절한 곳에 산 첨가 염인 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트(perchlorate), 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트(maleate), 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트(ketoglutarate) 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물이거나 또는 알코올과 같은 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.
용어 유사체는 원 구조(parent structure)와 하나 이상의 C, N, O 또는 S 원자가 다른 화합물을 포함한다. 그러므로, 원 구조의 N 원자 하나가 S 원자로 대체된 화합물은 전자의 유사체이다.
용어 입체이성질체는 원자가 공간 안에서 배치되는 방법이 다르지만 그의 화학식 및 구조는 동일한 이성질체를 포함한다. 입체 이성질체는 거울상체와 부분입체이성질체를 포함한다.
용어 토토머는 평형상태에서 쉽게 상호전환할 수 있는 화합물의 이성질체 형태를 포함한다. 이놀-케토 토토머화가 한 예이다.
용어 다형체는 화학적으로 동일한 구조를 갖는 화합물의 결정학적으로 상이한 형태를 포함한다.
용어 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 용매 분자와 용질 화합물의 분자 또는 이온의 조합을 포함한다.
용어 유도체는 식 (I)에 따른 화합물, 유사체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 수화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 용매화물로부터 하나 이상의 기능 기를 전환하는 간단한 화학적 방법, 예를 들면 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등, 에 의해 얻은 화합물을 지칭한다.
한 번 기술된 용어는 명세서 전체에서 동일한 의미가 적용된다.
대표적인 화합물은 다음을 포함한다:
1. N-({4-[4-아미노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 페닐} 술포닐)아세트아미드;
2. 4-{4-아미노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3. 4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일 }벤젠술포닐 클로라이드;
4. 4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일} -N-메틸벤젠술폰아미드 ;
5. 4-{4-(메틸아미노)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
6. N-[(4-{4-(메틸아미노)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}페닐)술포닐]아세트아미드;
7. 4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 -5-일}벤젠술포노히드라지드;
8. 4-[4-(4-플루오로페닐)-6-히드라지노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술포노히드라지드;
9. N-[(4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}페닐)술포닐]아세트아미드;
10. 4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
11. 4-히드라지노-5-페닐-6-피리딘-3-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
12. 4-히드라지노-5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
13. 5-(4-플루오로페닐)-4-히드라지노-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
14. 2,2,2-트리플루오로-N'-[5-(4-플루오로페닐)-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]아세토히드라지드;
15. N'-[5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세토 히드라지드;
16. 2,2,2-트리플루오로-N-[5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세토히드라지드;
17. N-[(4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}페닐)술포닐] 아세트아미드;
18. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일나프탈렌술포네이트;
19. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 3-클로로프로판-1-술포네이트;
20. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트;
21. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트;
22. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 4-메틸벤젠술포네이트;
23. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 4-니트로벤젠술포네이트;
24. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 4-트리플루오로메톡시벤젠술포네이트;
25. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 티오펜-2-술포네이트;
26. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일- 4-플루오로벤젠술포네이트;
27. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-2-플루오로벤젠술포네이트;
28. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘- 4-일-(디메틸아미노)프로판술포네이트;
29. 6-[4-(메틸술포닐)-페닐]-5-페닐-4-(N-벤질-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
30. 4-[4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘- 5-일] 벤젠술폰아미드;
31. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘- 4-일] 벤젠술폰아미드;
32. N-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
33. 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
34. 4-{4-(모르폴린-4일)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
35. 5-{4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페리딘-1-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일 }-N-메틸벤젠술폰아미드;
36. 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-{4-[(5-메틸피라진-2-일)카르보닐] 피페라진-1-일 }-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 ;
37. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-{4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일) 카르보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
38. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
39. N-메틸-4-{4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-[4-(메틸술포닐) 페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
40. 4-{5-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-6-일}벤젠술폰아미드;
41. 4-{6-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일} 벤젠술폰아미드;
42. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{4-[(5-니트로-1H-피라졸-3-일)카르보닐] 피페라진-1-일}-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
43. 5,6-디페닐-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
44. 5-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
45. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-[4-(1,3-티아졸-2-일메틸) 피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
46. 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-6-[4-(피리딘-4-일메틸) 피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
47. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{4-[(5-니트로-2-티에닐)메틸]피페라진-1-일 } -5 -페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 ;
48. 4,5-디페닐-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
49. 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-6-(4-피리딘-2-일 -피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
50. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드;
51. 3-[4-페닐-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드;
52. 3-[5-(3-아미노술포닐페닐)]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
53. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
54. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
55. 3-[5-페닐-6-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일] 벤젠술폰아미드;
56. 3-[6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-5-(3-아미노술포닐페닐)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
57. 3-[6-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)]-4-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
58. 3-[6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)]-4-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
59. 에틸-1-[5-(3-아미노술포닐페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
60. 3-[4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
61. 에틸 1-[6-페닐-5-(3-아미노술포닐페닐)1-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
62. 4-[6-페닐-5-(3-모르폴리노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]모르폴린;
63. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
64. (3R)-1-[6-(4-플루오로페닐)-5-(3-아미노술포닐페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
65. 에틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-[6-(4-플루오로페닐)-5-(3-아미노술포닐 페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;
66. 4-[4-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-5-(3-아미노술포닐 페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
67. 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-6-[4-(메틸술포닐) 페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
68. 4-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리미딘-2-일 피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
69. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페라진-1-카르브알데히드;
70. 1'-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]-1,4'-비피페리딘;
71. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(l,4'-비피페리딘-1'-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
72. 3-[4-(2-퓨로일)피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
73. 5-(3-아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)- 6-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}피리미딘;
74. 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)- 6-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}피리미딘;
75. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
76. 1-[5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카르복사미드;
77. 5-(3-아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)- 6-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]피페라진-1-일}피리미딘;
78. 3-[4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
79. 3-[4-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
80. 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
81. 5-(6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
82. N-({3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)프로판아미드;
83. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-N-시클로프로필벤젠술폰아미드;
84. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 ;
85. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로 메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
86. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
87. 3-[4-(시클로프로필아미노)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
88. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
89. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
90. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
91. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘- 5-일]벤젠술폰아미드;
92. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
93. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
94. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(티오모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
95. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-({2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아미노)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
96. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
97. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-(히드록시메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
98. 3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드 .
99. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
100. 3-{4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1 -일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
101. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
102. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
103. 3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
104. 3-(6-(4-플루오로페닐)-[4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
105. 3-{6-(4-플루오로페닐)-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
106. 3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일카르보노티오일)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
107. 3-[4-(1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
108. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
109. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
110. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
111. 4-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일}피페라진-1-술포닐 클로라이드;
112. 3-(4-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2- (트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
113. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
114. 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
115. 3-{4-[(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
116. 3-[6-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
117. 3-[6-{4-[2,6-디메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-일} -4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
118. 3-[6-{4-[5-(니트로)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
119. 3-[6-{4-[5-(아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-[4-플루오로페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
120. 4-[5-(아세틸아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-일-5-(4-플루오로페닐)- 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
121. N-({3-[4-피리딘-2-일]피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐} 술포닐) 아세트아미드;
122. 4-플루오로페닐-5-(3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-6-([4-피리딘-2-일] 피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
123. 1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산;
124. 4-[4-(메톡시아미노카르보닐)피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로페닐)- 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
125. 1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일}-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드;
126. 메틸-3-메톡시-4-({6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 } 옥시)벤조에이트;
127. 3-메톡시-4-({6-(4-플루오로페닐)-5-[3-(아미노술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}옥시)-N-메톡시벤즈아미드;
128. 4-{[5-(4-플루오로페닐)-6(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]옥시}-N,3-디메톡시벤즈아미드;
129. 5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸- 1H-피라졸-4-카르보니트릴;
130. 에틸-5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]- 3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
131. 5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸- 4-카르보니트릴;
132. 3-t-부틸-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸- 5-아민;
133. 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
134. 3-[4-(5-아미노-4-시아노-3-메틸- 1H-피라졸-1-일)-6-(4-플루오로페닐) -2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
135. 에틸-5-아미노-1-[5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
136. 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)- 6-[5-(트리플루오로메틸)- 1 H-피라졸-1-일]피리미딘;
137. 5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]- 1H-피라졸-4-카르보티오아미드;
138. (3Z)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1,3-디온-3-{[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]히드라존};
139. N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H- 피라졸-5-일}-4-메톡시벤즈아미드;
140. N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H- 피라졸-5-일 } -3-플루오로벤즈아미드;
141. N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
142. 에틸-5-아미노-1-[5-페닐-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
143. 5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸 티오)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드;
144. 5-아미노-N-(4,5-디메틸페닐)-1-[5-(4-플루오로페닐)-6-피리딘-4-일 -2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
145. 1-(2,6-디클로로페닐)-3-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]- 3-t-부틸- 1H-피라졸-5-일}우레아;
146. 4-[4-(메틸티오) 페닐]-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
147. 5-페닐-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-[4-(메틸티오)페닐]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
148. 3-[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)- 6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
149. 3-{4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]- 6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일} 벤젠술폰아미드;
150. 3-[4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
151. 2,2,2-트리플루오로-N-({3-[6-페닐-4-(4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)아세트아미드;
152. 3-[4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
153. 5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(피페라진-1-일)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
154. 4,5-디페닐-6-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
155. 5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(모르폴린-1-일)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
156. 2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산;
157. 2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산 소듐 염;
158.4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]피페라진-1-일 } -6-(4- 메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
159. 4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-6-[4-(4-클로로페닐, 페닐 메틸))피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
160. 에틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
161. t-부틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘- 4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
162. 6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
163. 6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
164. 6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
165. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
166. 6-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-4-아민;
167. 3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일] 벤젠술폰아미드 ;
168. 3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘- 5-일]벤젠술폰아미드;
169. 1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산;
170. 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(티오모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
171. N-({3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]페닐} 술포닐)아세트아미드;
172. 3-[4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
173. 3-{6-페닐-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
174. 3-[4-(시클로프로필아미노)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
175. N-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4- 아민;
176. 5-페닐-6-(4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-4-{4-[5-(트리플루오로 메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘;
177. 1-[6-(4-메틸페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-온;
178. 3-{4-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
179. 3-[6-페닐-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
180. 3-(4-[4-(2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
181. 6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-[4-(2-프로필펜타노일)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘;
182. N-시클로프로필-6-(4-메틸페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4- 아민;
183. 4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
184. 4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
185. 3-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드 ;
186. 4-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일}피페라진-1-술포닐 클로라이드;
187. 3-(4-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2- (트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
188. 3-[4-(모르폴린-N-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-N- 시클로프로필벤젠술폰아미드 및
189. 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-[4-(2-티에닐카르보닐) 피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법이 제공된다.
상기 식 중, B는 피리딘을 나타내고 R은 할로겐 원자를 나타내고 그들은 모든 기호가 앞에서 정의된 대로인 식 (Ia)의 화합물을 전환하는 것에 의해 제조할 수 있다.
식 (Ia)의 화합물은 본 발명자들의 PCT/IB03/01289에 기술된 방법에 따라 제조된다.
식 (Ia)의 화합물의 전환은 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등과 같은 할로겐화제를 사용하여 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 디페닐 에테르 등 또는 그들의 혼합물과 같은 용매의 존재 또는 부존재 하에서, 디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린 등의 촉매량 존재 또는 부존재하에서 수행한다. 반응은 20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 2 내지 12 시간 범위의 시간 동안 수행한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클리 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식 중,
B는 피리딘을 나타내고 R은 아지도 또는 히드라진 또는 치환된 히드라진을 나타내고 그들은 모든 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Ib)의 화합물을 전환하여 제조할 수 있다.
식 (Ib)의 화합물의 전환은 LiN3, NaN3, 트리알킬 실릴아지드 등과 같은 금속 아지드(azide) 또는 히드라진 수화물 또는 치환된 히드라진의 1당량 이상의 존재 하에서 수행할 수 있다. 반응은 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o- 디클로로벤젠, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올, 디페닐 에테르 등 또는 그들의 화합물과 같은 용매의 존재 하에서 수행할 수 있다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 0.5 내지 18 시간의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식 중,
R은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기를 나타내고, 다른 기호들은 앞서 정의된 대로이고 그들은 모든 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Ib)의 화합물을 전환하여 제조할 수 있다.
식 (Ib)의 화합물은 본 발명자들의 PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조한다.
식 (Ib)의 화합물의 전환은, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N- 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디페닐 에테르, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알톨, 아세트산, 프로피온산 등, 또는 그들의 혼합물과 같은 적절한 용매의 존재 또는 부존재 하에서 또는 적절한 반응(neat reaction)에 의해 모르폴린, 피페라진, 벤질피페라진, 피페리딘 등과 같은 적절한 헤테로시클릴 또는 보호된 헤테로시클릴 기로 수행하고; 이러한 헤테로시클릴 기는 헤테로아릴, 벤질, 알킬 헤테로아릴, 푸로산(furoic acid), 티오펜 카르복실산, 피라진 카르복실산 등과 같은 다른 카르복실산 헤테로시클릴 기로 더 치환될 수 있다. 반응은 미네랄 또는 유기산을 이용한 산성 조건 또는 카르보레이트, 비카르보네이트, 히드라이드, 히드록시드, 알킬 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 알콕시드와 같은 염기성 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 Pd2(dba)3, BINAP, EDCI, HOBT, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP의 존재하에서 또는 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 수소술페이트, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드 (앨리컷(aliquat) 336) 등과 같은 상전이 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 보통 냉각에서 환류까지의 조건하에서 수행한다. 최종 생산물은 크로마토그래피 기술 또는 재결정화에 의해 정제된다. 반응은 2 내지 20 시간의 시간 범위 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식 중,
R은 -OSO2R'을 나타내고 모든 다른 기호들은 상기 정의된 대로이고, 모든 다른 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Ia)의 화합물을 전환시켜 제조할 수 있다.
식 (Ia)의 화합물은 본 발명자들의 PCT/IB03/01289에 기술된 방법에 따라 제조된다.
식 (Ia)의 화합물의 전환은 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디페닐 에테르, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올, 아세트산, 프로피온산 등 또는 그들의 화합물과 같은 적절한 용매의 존재 또는 부존재 하 또는 적절한 반응에 의해 나프탈렌 술포닐 클로라이드, 나프탈렌 술폰산, 페닐 술폰산, 페닐 술포닐 클로라이드, 티오펜 술포닐 클로라이드, 티오펜 술폰산, 프로필 술포닐 클로라이드, 프로필 술폰산, 클로로프로필 술포닐 클로라이드 등과 같은 적절한 헤테로시클릴 또는 아릴 또는 알킬 술포닐 클로라이드 또는 술폰산으로 수행한다. 반응은 미네랄 또는 유기산을 사용한 산성 조건 또는 카르보레이트, 비카르보네이트, 히드라이드, 히드록시드, 알킬 및 알칼리 금속 및 알칼리토금속의 알콕시드와 같은 염기성 조건에서 수행할 수 있다. 반응은 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 수소술페이트, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드 (앨리컷(aliquat) 336) 등과 같은 상전이 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 보통 냉각에서 환류까지의 조건하에서 수행한다. 최종 생산물은 크로마토그래피 기술 또는 재결정화에 의해 정제된다. 반응은 2 내지 20 시간의 시간 범위동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공되며, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 SO2Cl를 나타내고 다른 모든 기호는 앞서 정의된 대로이다. 이는 모든 기호가 앞서 정의된 대로이고 수소를 나타내는 R1, R2, R3 및 R4는 클로로술폰산으로 처리하여 -SO2Cl으로 치환되는, 이는 단일 또는 이치환딜 수 있다, 식 (Ic)의 화합물을 반응시키는 것도 포함한다.
식 (Ic)의 화합물과 클로로술폰산의 반응은 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등 또는 그들의 혼합물과 같은 용매의 존재 또는 부존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 2 내지 24시간의 범위 시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1, R2, R3 또는 R4는 -SO2NHCH3, -SO2NHNH2를 나타내고 다른 모든 기호는 앞서 정의된 대로인 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공되고, R1, R2, R3 또는 R4는 -SO2Cl를 나타내고 다른 모든 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Id)의 화합물을 메틸아민 또는 적절한 알킬아민 또는 히드라진 수화물 또는 치환된 히드라진과 반응시키는 것도 포함한다.
식 (Id)의 화합물의 알킬 아민 또는 적절한 히드라진과의 반응은 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 물, 알코올 등 또는 그들의 혼합물과 같은 용매의 존재 또는 부존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서 2 내지 24시간의 범위 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식 중,
R은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기를 나타내고 다른 기호는 앞서 정의된 대로이고 그들은 모든 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Ie)의 화합물을 전환하는 것에 의해 제조될 수 있다.
(Ie)와 1-메톡시에틸리덴 말로노니트릴, 에틸-2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트, 에톡시메틸렌 말로노니트릴, 피발로일 니트릴, 아세틸 아세톤, 1-에톡시에틸리덴 말로노니트릴등과 같은 시약과의 반응은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올등과 같은 알코올 용매 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 염화 용매 또는 톨루엔 등과 같은 탄화수소 용매 안에서, 0℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 0.5 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 일부 헤테로 시클릭 화합물은 트리에틸 아민, 디이소프로필아민 등과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 염화 용매의 존재하에서, 0 내지 100℃의 온도 범위에서, 0.5 내지 24시간 동안, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일 클로라이드와 같은 아실 또는 아로일(aroyl) 할라이드와 더 반응시켜 얻는다.
(Ie)와 아세틸아세톤, 페닐트리플루오로아세틸 아세톤 등과 같은 1,3-디케톤과의 반응은 에탄올, 메탄올 등과 같은 알코올 용매에서, 0 내지 150℃의 온도 범위에서, 0.5 내지 24 시간 동안 수행되었다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 신규한 헤테로시클릭 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식 중, R은 
을 나타내고
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 등을 나타내고 다른 기호들은 앞서 정의된 대로이고 그들은 모든 기호가 앞서 정의된 대로인 식 (Ie)의 화합물을 전환시켜 제조할 수 있다.
(Ie)는 해당하는 시클릭 산 무수물 및 용매로, 실온 또는 더 높은 온도에서 처리된다. 산 무수물은 메틸말레산 무수물, 디메틸말레산 무수물, 디클로로말레산 무수물 등으로부터 선택된다. 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등에서 선택된다. 온도는 실온 내지 100℃의 범위이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 식 (I)의 화합물을 1 내지 10 당량의 염기, 예를 들면 소듐 히드록시드, 소듐 메톡시드, 소듐 히드리드, 포타슘 t-부톡시드, 칼슘 히드록시드, 마그네슘 히드록시드 등과 에테르, 테트라히드로퓨란, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올등과 같은 용매 중에서 반응시켜 제조된다. 용매의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸피페리딘, 콜린,구아니딘 등, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염과 같은 유기 염기. 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌등과 같은 아미노산도 아미노산 염의 제조에 사용될 수 있다. 대안적으로 산 첨가 염은 해당되는 곳에서, 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 용매 중에서, 히드로염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산, p- 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 아스코르브산, 팔미트산(palmitic acid), 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산, 옥살산 등과 같은 산과 처리하여 제조한다. 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있는 기를 포함할 수 있고, 하나의 형태가 본 명세서에서 명명되고, 기술되고, 보여지고 및/또는 청구되더라도, 모든 형태가 그러한 명명, 설명, 제시 및/또는 청구항에 내포되어 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 부분을 형성하는 입체이성질체는 가능한 과정에서 그들의 단일 거울상체 형태를 반응물로 사용하는 것 또는 그들의 단일 거울상체 형태의 반응시약 또는 촉매의 존재 하에서 반응을 수행하는 것 또는 통상적인 방법에 의하여 입체이성질체들의 혼합물을 분리하는 것에 의해 제조할 수 있다. 일부 바람직한 방법은 미생물 분해의 사용, 해당하는 곳에서 만델 산, 캄포르술폰산, 타르타르산, 락트산 등과 같은 키랄 산으로 형성된 부분입체이성질체 염을 분해하는 것 또는 브루신(brucine), 신코나(cinchona) 알칼로이드, 그들의 유도체 등과 같은 키랄 염기를 사용하여 분해하는 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물의 전구약물 또한 본 발명에 의해 고려된다. 전구 약물은 전구약물을 환자에게 투여 후에, 가수분해, 대사 등과 같은 인 비보 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된, 활성화되거나 또는 비활성화된 화합물이다. 전구약물을 제조하고 사용하는데 있어 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 일반식 식 (I)의 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하에서, 식 (I)의 화합물의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 재결정화를 위한 보통 사용되는 여러 가지 용매 또는 그들의 혼합물을 사용하는 것; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 동안 매우 빠른 것에서부터 매우 느린 냉각화 까지 범위의 다양한 냉각 방식. 화합물을 가열 또는 녹인 후 서서히 또는 즉시 냉각시키는 것에 의해, 또한 다형체를 얻을 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광법, IR 분광법, 분별 주사열량측정(differential scanning calorimetry) 및 분말 X-레이 회절 또는 다른 기술에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 식 (I)의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세톤:물, 디옥산:물, N,N- 디메틸포름아미드:물 등과 같은 용매들의 혼합물과 같은 용매 중, 바람직하게는 물에 용해시키고 여러 가지의 결정화 기술을 사용하여 재결정화하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 정의된 것과 같은 일반 식 (I)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머 형태, 입체 이성질체, 다형체, 수화물, 대사체, 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물과 보통 약제학적으로 사용되는 담체, 희석제등을 포함하는, 염증, 관절염, 통증, 열, 건선, 알레르기 질환, 천식, 염증성 장 증후군, 위장관 궤양, 허혈성 심질환을 포함하는 심장혈관 질환, 죽상동맥경화증, 암, 허혈-유도 세포 손상, 특히 뇌졸중으로 인한 뇌 손상 및 자유 라디칼과 관련한 다른 병리학적 장애의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 보통 사용되는 형태일 수 있고 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 중에, 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위한 적절한 멸균된 매체 중에 향미제 (flavorant), 감미료 등을 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물 중의 활성 성분의 양은 70 중량%보다 적을 수 있다. 상기 조성물은 통상적으로 활성 화합물의 중량을 1 내지 25%, 바람직하게는 1 내지 15% 포함하고 조성물의 나머지 부분은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 용매이다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 필러(solid filler) 또는 희석제 및 멸균된 수성 또는 유기 용매를 포함한다. 활성 화합물은 상기 기술된 것과 같은 범위에서 바람직한 투여를 제공하는데 충분한 양으로 상기 약제학적 조성물 중에 존재할 것이다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성할 수 있는 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합될 수 있다. 약제학적 조성물은, 바람직하다면, 향미제, 감미료, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 화합물은 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위한 멸균된 수성 또는 유기 매체와 조합될 수 있다. 예를 들면 참기름 또는 땅콩 기름 중의 용액, 수성 프로필렌 글리콜 등 및 물-용해성 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염 또는 화합물의 알칼리 또는 알칼리토금속 염의 수성 용액이 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사가능한 용액은 그 후, 정맥 내, 복막 내, 피하 또는 근육 내로 투여할 수 있고, 인간에서는 근육 내 투여가 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 궤양을 유발하지 않고 TNF-α, IL-1β, IL-6 수준, COX-1, 및 COX-2 활성을 낮추는데 효과적이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 따라서 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 알레르기 비염, 궤양성 대장염, 골 흡수 질환 및 골다골증을 치료하는데 효과적이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 허혈 심장 질환, 허혈-유도 세포 손상, 허혈 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 뇌 외상, 다발경화증, 폐혈증, 패혈 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 열 및 감염으로 인한 근육통의 치료에도 효과적이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 암, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 다발 골수증, 및 췌장 β 세포 파괴를 치료하는데 효과적이다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 아나필락시스, 접촉 피부염, 천식, 근육 퇴행, 카켁시아, 타입 I 및 타입 II 당뇨병의 치료에 유용하다.
일반적으로 환자의 특정 상태를 치료하기 위한 유효량은 상태 또는 병의 증상 또는 징후를 완화시키기 위한 치료 동안 의사에 의해 쉽게 결정되고 조정될 수 있다. 일반적으로, 체중 당 약 0.01 내지 1000 mg/kg의 범위의 활성 화합물의 일일 투여량이 효과적인 결과를 얻기 위한 투여로 적절하다. 일일 투여량은 단일 투여(single dose) 또는 복수 투여(several doses)로 나뉘어져서 투여될 수 있다. 일부의 경우, 개인적인 반응에 따라, 처음 처방된 일일 투여량에서 위쪽 또는 아래쪽으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 약제학적 제조는 보통 투여 당, 약 0.2 내지 약 500 mg의 식 (I)의 활성 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 활성인 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제학적 물질로서 투여될 수 있지만, 이는 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 물질과 조합되어 사용될 수도 있다. 조합되어 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시점 또는 상이한 시점에 주어지는, 분리된 조성물로 제제화되거나 또는 치료제는 단일한 조성물로 주어질 수 있다.
용어 "치료적 유료량 (therapeutically effective amount)" 또는 "유효량 (effective amount)"은 치료가 필요한 포유동물에게 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 투여한 경우, 하기에 정의된 것과 같은 치료 효과를 가져오는데 충분한 식 (I)의 화합물 또는 화합물의 혼합물의 양을 지칭한다. 더 구체적으로, 이는 TNF-α, IL-1β, IL-6과 같은 사이토카인을 낮추고 자가면역질환, 염증, 면역질환 및 암을 치료하는데 충분한 양이다.
용어 "동물 (animal)"은 본 명세서에서 쓰일 때, 특히 사람 및 모든 포유동물을 포함하는 것을 의미한다. 그러한 동물은 또한 본 명세서에서 치료가 필요한 개체 또는 환자를 지칭한다. 치료적 유효량은 개체 및 치료받는 질병 상태, 체중 및 개체의 나이, 질병 상태의 중증도, 선택되는 식 (I)의 특정 화합물, 따라야 하는 투여 식이요법, 투여의 시점, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있고, 이러한 모든 요인에 따른 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는 것(treating)"은 다음을 포함하는 포유동물의 임의의 치료를 의미한다:
a) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상적 증상이 발달하지 않도록 하는것;
b) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상적 증상의 발달을 늦추거나 저지하는 것; 및/또는
c) 질병을 완화시키는 것, 즉, 임상적 증상의 퇴행을 유발하는 것.
하기의 기술로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 그의 원리 및 범위에서 벗어남이 없이, 다양한 용도 및 상태에 적용시키기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 수정을 만들 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 I 내지 XV에서, 암, 건선, 염증성 장 질환, 관절염, 천식 및 COPD와 같은 TNF 알파 및 PDE 4 매개 질병과 같은 다양한 질병 모델을 포함하는 다양한 인 비트로 및 인 비보 방법에서의, 선택된 화합물의 생물학적 활성 데이터가 제공된다. 선택된 화합물의 추가적인 임상적 연구는 진행중에 있다. 본 발명은, 예시의 목적으로만 제공되고 발명의 범위를 제한하는 것으로 인식되면 안되는, 하기에 주어진 실시예에 의해 제공된다. 당업자에게 자명한 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위 및 본질에 포함되는 것으로 의도된다.
제조 방법 1
6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-5-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-4-
아민의
제조
THF (500 ml)중의 4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.5 g, 13.33 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)용액을 0-10℃에서 교반시키면서, 이를 투과하여 30분 동안 지속적으로 암모니아 가스를 퍼징(purge)시켰다. 반응의 완료 후, THF를 진공에서 완전히 증류시키고, 물 (100 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x200 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인(brine) (150 ml)으로 세척하고, 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (3.6 g, 수율 87.79%)을 수득하였다. 하기의 화합물은 상기의 과정에 따라 제조하였다.
실시예
3
4-{4-
클로로
-6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일}
벤젠술포닐
클로라이드의 합성
클로로술폰 산 (605 mmol, 40.4 ml)의 용액에 4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.0 g, 12.1 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 첨가가 완료될 때까지 0℃에서 지속적으로 교반시키면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 완료를 확인할 때까지 32℃에서 더 교반시켰다. 그 후, 생성된 반응물을 부순 얼음 위에 강하게 교반시키면서 천천히 부은 후, 얻은 고체를 여과시키고, 물 (100 ml)로 완전히 세척하고 에틸 아세테이트 (3x200 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인 (150 ml)으로 세척하고, 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켜 4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술포닐 클로라이드 (2.75 g, 수율 65.59%, HPLC의한 순도 98.17%)를 수득하였다; 녹는점: 207-210 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.01 (s, 3H), 7.511 - 7.515 (d, 2H), 7.53 - 7.67 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (t, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 3H), 8.11 - 8.13 (d, 1H). IR (KBr) cm-1: 1557, 1524; MS m/z: 511.6(M+).
실시예
4
4-{4-
클로로
-6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일}-N-메
틸벤젠술폰아미드
의 합성
디클로로메탄 (5 ml)중의 4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술포닐 클로라이드 (0.5 g, 0.98 mmol, 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조됨)용액에 메틸아민 용액 (0.08 ml, 0.98 mmol, 40% 수성용액)을 0-10℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 15분의 교반 후, TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 그 후 용매는 감압하에서 증류시켜 제거하고 얻은 고체를 여과시키고 차가운 물로 완전히 세척하여 표제 화합물 (0.446 g, 수율 90.1%, HPLC에 의한 순도 98.1%)을 수득하였다. 녹는점: 226-230 ℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.09 -2.10 (d, 3H), 3.1 (s, 3H), 7.43 - 7.44 (m, 1H, D2O 교환성(exchangeable)), 7.54 - 7.56 (d, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 4H), 7.86 - 7.88 (d, 2H). IR (KBr) cm-1: 3335, 1562 및 1530; MS m/z: 506.1(M++1).
하기의 화합물은 실시예 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다
실시예
7
4-{4-
히드라지노
-6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-5-일}
벤젠술포노히드라지드의
합성
에탄올 (10 ml) 중의 4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술포닐 클로라이드 (1 g, 1.9 mmol, 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 현탁액에 히드라진 수화물 (0.195 g, 3.9 mmol)을 0-10℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 용매 시스템으로 사용한 TLC로 반응의 완료를 확인할 때까지 동일한 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 다시 나타난 고체를 여과시키고 에탄올 (5 ml) 세척하고 마지막으로 헥산 (10 ml)으로 세척하여 원하는 화합물 (0.9 g, 수율 91.56%, HPLC에 의한 순도 94.49%)을 수득하였다; 녹는점. 203-206 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 3H), 4.0 (s, 2H, D2O 교환성), 7.44 - 7.46 (d, 3H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.76 - 7.77 (d, 3H), 8.33s, 1H), 8.44 (s, 1H, D2O 교환성). IR (KBr) cm-1: 3353, 1581,1567; MS m/z: 503.1 (M++l). 하기의 화합물은 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예
14
2,2,2-트리플루오로-N'-[5-(4-플루오로페닐)-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-4-일]
아세토히드라지드의
합성
디클로로메탄 (10 ml) 중의 5-(4-플루오로페닐)-4-히드라지노-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.5 g, 1.43 mmol, 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조된 실시예 13)의 용액에 트리플루오로아세트 산 무수물 (0.22 ml, 1.57 mmol)을 -40℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산(3:7)을 용매 시스템으로 사용한 TLC로 반응의 완료를 확인할 때까지 동일한 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하고, 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시켜 원하는 화합물 (0.34 g, 수율 53.3%, HPLC에 의한 순도 97%)을 얻었다; 녹는점. 240-242 ℃. 1H- NMR (DMSO-d6) δ: 7.17 - 7.35 (m, 6H), 8.49 - 8.50 (d, 2H), 9.3 (s, 1H), 11.7 (s, 1H, D2O 교환성). IR (KBr) cm-1: 3678, 3395, 3208 및 1742; MS m/z: 446.1 (M++1).
하기의 화합물들은 실시예 14에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
17
N-[(4-{4-
클로로
-6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일}
페닐
)
술포닐
]
아세트아미드의
합성
4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드 (0.5 g, 1.01 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨), DMAP (0.01 g) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 g, 6.36 mmol)의 용액을 30 ℃에서 교반시켰다. 동일한 조건 하에서 4시간의 교반 후에 TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 그 후 생성물을 얼음에 붓고 실시예 14에 기술된 방법을 따라 표제 화합물 (0.252 g, 46.41%, HPLC에 의한 순도 98.82%)을 수득하였다; 녹는점.: 230-235℃ 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 7.66 - 7.67 (m, 2H), 7.8 - 7.82 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.14 (s, 1H, D2O 교환성); IR (KBr) cm-1: 3150, 1720 및 1525; MS m/z: 533.7(M+).
실시예
18
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일 나프탈렌술포네이트의 합성
디클로로메탄 (10 ml) 중의 6-[4-(메틸술포닐) 페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-올 (0.1 g, 0.25 mmol, PCT/IB03/01289에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 디클로로메탄 (4 ml)중의 나프탈렌- 1-술포닐 클로라이드 (0.086 g, 0.37 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그 후, 피리딘 (0.04 ml, 0.5 mmol)을 교반시키면서 첨가하고 37 ℃에서 6 시간 동안 더 교반시켰다. 진공에서 디클로로메탄을 제거하고 생성된 혼합물을 물 :에틸 아세테이트 (1:1, 100 ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3x25 ml)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (100 ml)으로 세척하고, 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(0.096 g, 수율 67%)을 얻었다; 녹는점. 204-206℃. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99 (s, 3H), 7.12 - 7.14 (d, 2H), 7.26 - 7.29 (dd, 3H), 7.37 - 7.39 (m, 2H), 7.48 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 3H), 7.77 - 7.79(d, 2H), 7.84 - 7.86 (d, 2H), 7.94-7.96 (d, 2H); MS m/z: 585.1 (M++l).
하기의 화합물들은 실시예 18 에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
29
6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-5-
페닐
-4-(N-벤질-피페라진-1-일)-2-(
트리플루오로
메틸)피리미딘의 합성
톨루엔 (50 ml) 중의 Pd2(dba)3 (0.443 g, 0.484 mmol)의 용액에 라세믹(racemic)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,l'-디나프틸 (0.151 g, 0.242 mmol)을 37 ℃에서 교반 시키면서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반시킨 후, 생성된 용액을 톨루엔 (80 ml) 중의 N-벤질 피페라진 (2.51 ml, 14.55 mmol), 4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5 g, 12.12 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨) 및 세슘 카르보네이트 (5.53 g, 16.9 mmol)의 현탁액에 교반시키면서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 여과시켰다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고 생성된 유기층을 연속적으로 물 (3x100 ml), 브라인 (200 ml)으로 세척하고 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 수득하였다 (5.5 g, 수율 82.21%).
제조 방법 2
방법 A:
6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-5-
페닐
-4-피페라진-1-일-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘의 제조
건조한 디클로로메탄 (20 ml) 중의 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-(N-벤질- 피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5 g, 9 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (2.5 ml, 18 mmol)을 0 ℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 1-클로로-에틸 클로로포르메이트 (1.35 ml, 13.5 mmol)를 상기 반응 혼합물에 교반 하에 후 첨가하고, 37 ℃에서 5 시간 동안 더 교반시켰다. 그 후 디클로로메탄을 건조해질 때까지 증발시키고 메탄올 (20 ml)을 생성물에 적가하고 60 ℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 여과 시키고; 얻은 고체를 헥산 (100 ml) 및 디이소프로필 에테르 (50 ml)로 세척하고, 표제 화합물을 수득하였다 (4 g, 수율 95.9 %).
방법 B:
피페라진 (4.12 g, 47.8 mmol)을 아세토니트릴 (30 ml) 중의 4-클로로-5,6- 디페닐-2-트리플루오로메틸피리미딘 (4.0 g, 11.95 mmol) PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 교반 하에 37 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, TLC로 반응의 완료를 확인하였을 때, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.5 g, 수율 76.25%, HPLC에 의한 순도 100%); 녹는점: 160-162℃. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.5 (s, 4H), 3.16 (t, 4H), 7.07 - 7.08 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 9H, 1H, D2O 교환성); IR cm-1 (KBr): 3304, 3058, 및 1559; MS m/z: 385.2 (M++1).
하기의 화합물들은 제조 방법 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
제조 방법 3
6-[4-(
메틸술포닐
)-
페닐
]-5-
페닐
-4-[4-(2-
티에닐
카르보닐) 피페라진-1-일]-2-(트
리플루오로메
틸)피리미딘의 제조
DMF (20 ml) 중의 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-피페라진-1-일-2- (트리플루오로메틸)피리미딘 (0.2 g, 0.43 mmol, 제조 방법 2에 기술된 방법에 따라 제조됨)용액에 티오펜-2-카르복실산 (0.149 g, 0.78 mmol)을 37 ℃에서 교반시키면서 첨가하고 10분 후 EDCI (0.149 g, 0.78 mmol), 및 HOBt (0.023 g, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 추가적인 TEA (0.179 ml, 2.9 mmol)를 상기 투명한 반응 용액에 첨가하고 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고 유기층을 연속적으로 각각의 물, 10% 소듐 비 카르보네이트 용액 (100 ml) 및 브라인 (100 ml)으로 세척하고 무수의 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(0.4 % MeOH: DCM)에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다(0.12 g, 수율 48.6 %); 녹는점. 189-194 ℃. 1H- NMR (CDCl3) δ: 2.98 (s, 3H), 3.4 - 3.41 (t, 4H), 3.66 - 3.68 (t, 4H), 7.02 - 7.77 (m, 12H); MS m/z: 573.2 (M++1).
하기의 화합물들은 제조 방법 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
45
6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-5-
페닐
-4-[4-(l,3-티아졸-2-
일메틸
)피페라진-1-일]-2-(트
리플루오로메
틸)피리미딘의 합성
디클로로에탄 (25 ml) 중의 6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-피페라진-1-일-2- (트리플루오로메틸)피리미딘 (0.2 g, 0.43 mmol, 제조 방법 2에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 티아졸-2-카르복살데히드 (0.144 g, 1.3 mmol)를 교반 하에 37 ℃에서 첨가하였다. 5분 후, 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 (0.364 g, 1.72 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 후 아세트산 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 조건 하에서 36 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트: 물 (1:1, 100 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (100 ml)으로 세척하고 무수의 소듐 술페이트로 건조시켰다. 증발시키고 얻은 고체를 메탄올: 디클로로메탄 (0.5:99.5)을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.11 g, 수율 45.6 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 - 0.89 (m, 2H), 1.25 - 1.28 (t, 2H), 1.33 - 1.38 (t, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 7.04 - 7.74 (m, 9H); MS m/z: 544.59 (M++1).
하기의 화합물들은 실시예 45에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
48
4,5-
디페닐
-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘의 합성
DMF (5 ml) 중의 4-클로로-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.5 g, 1.49 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 1-피리딘-2-일 피페라진 (0.107 g, 0.66 mmol) 및 무수의 포타슘 카르보네이트 (0.2 g)를, 교반시키면서 28 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고 TLC로 반응의 완료를 확인하였을 때, 얼음 위에 부었다. 얻은 고체를 여과시키고 물 (20 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시키고 무수의 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 표제 화합물을 수득하였다 (0.48 g, 수율 69.66%, HPLC에 의한 순도 99.8%). 녹는점 165-167 ℃. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (s, 8H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 7H), 7.26 - 7.29 (m, 3H), 7.45 - 7.49 (t, 1H), 8.14 - 8.15 (d, 1H); IR cm-1 (KBr): 3436, 2839, 1591 및 1557; MS m/z: 462.1 (M++1). 하기의 화합물을 상기 언급된 방법에 따라 제조하였다.
제조 방법 4
3-[4-(4-
플루오로페닐
)-6-피페라진-1-일-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
벤젠술폰아미드
히드로클로라이드
[
실시예
-50의
히드로클로라이드
] 및 4-[4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-5-일]
벤젠술폰아미
드
히드로클로라이드
[
실시예
-30]의 제조.
단계 1:
3-[4-
클로로
-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
벤젠술포닐
클로라이드 및 4-[4-
클로로
-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리
미
딘-5-일]
벤젠술포닐
클로라이드의 제조.
4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30 g, 0.085 mol)을 차가운 클로로술폰산 (200 ml, 3.0 mol)에 첨가하고 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 부순 얼음 (~3 kg)위에 붓고 디클로로메탄 (1000 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트 (7%, 1000 mL) 및 브라인 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 증발시킨 후 얻은 조 물질(crude material)을 헥산-EtOAc로부터 재결정화하여 순수한 파라(para) 및 메타(meta) 치환된 술포닐 클로라이드를 얻었다. 그러나, 메타와 파라 이성질체의 혼합물을 포함하는 조 생성물(crude product)을 다른 언급이 없는 한, 하기에 언급된 실시예에서 사용하였다.
3-[4- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일]벤젠 술포닐클로라이드: 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.97 - 7.01 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.63 - 7.65 (d, 1H), 7.71 - 7.74 (t, 1H), 7.90 - 7.91 (s, 1H), 8.10 - 8.12 (d, 1H).
4-[4- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일]벤젠 술포닐 클로라이드: 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.97 - 7.01 (m, 2H), 7.34 -7.38 (m, 2H), 7.50 - 7.53 (d, 2H), 8.11 - 8.13 (d, 2H).
단계 2a:
3-[4-
클로로
-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
벤젠
술폰아미드의 제조.
술포닐 클로라이드기를 차가운 조건(0-5 ℃)에서 암모니아 기체로 처리하고 반응물을 디클로로메탄에 용해시켜 술폰아미도 기로 전환하였다. 그 후 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하고 그 후 브라인 용액으로 세척하고; 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSOd6) δ: 7.14 - 7.18 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.48 (brs, 2H, D2O 교환성), 7.56 (d, 1H), 7.62 - 7.66 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88 (d, 1H); MS m/z: 433 (M++l).
단계 2b;
4-[4-
클로로
-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-5-일]
벤젠
술폰아미드의 제조.
유사한 방법으로, 4-[6-클로로-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠 술폰아미드를 4-클로로-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)로 부터 제조하였다. 1H-NMR (DMSOd6) δ: 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.48 (brs, 2H, D2O 교환성), 7.57 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); MS m/z: 432 (M+).
실시예
50
3-[4-(4-
플루오로페닐
)-6-피페라진-1-일-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘 -5-일]
벤젠술폰아미드의
합성.
아세토니트릴 (2 ml) 중의 3-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘- 5-일]벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.24 mmol, 제조 방번 4, 단계 2a에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액을 피페라진 (0.104 g, 1.203 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고 에틸아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인 용액으로 세척하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 7.03 - 7.14 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (brs, D2O 교환성, 2H), 7.46 - 7.50 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.73 (d, 1H); MS m/z: 482.1 (M++1).
하기의 화합물들은 상기 언급된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
99
3-[6-(4-
플루오로페닐
)-4-(2-모르폴린-4-
일에톡시
)-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-5-일]
벤젠술폰아미드의
합성
아세토니트릴 (5 ml) 중의 6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘- 4(3H)-온 (1 g, 3.0 mmol)의 용액에 클로로에틸 모르폴린 (0.84 g, 4.5 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 5 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 슬러리(slurry)를 물에 붓고 디클로로메탄 (3x30 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 원하는 화합물을 수득하고 이 후의 반응에서 정제 없이 사용하였다.
피리미딘 (0.5 g, 1.2 mmol)에 클로로술폰 산 (10 ml, 0.150 mol)을 얼음처럼 차가운 조건(ice-cold condition)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄 (3x25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 원하는 화합물을 수득하고 이 후의 반응에서 정제 없이 사용하였다.
교반시키고 있는, 디클로로메탄 (5 ml) 중의 클로로술포닐 유도체 (0.5 g, 0.917 mmol) 용액에서 30분간 암모니아 퍼징 기기(ammonia purging setup)를 통해 암모니아 기체를 퍼징(purge)하였다. 반응 슬러리를 물에 붓고 디클로로메탄 (3x25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 원하는 고체를 수득하였다 (0.379 g, 78.6%), Rf 0.51 (에틸아세테이트: 헥산, 7:3); HPLC (순도): 94.6 %; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 4H), 2.61-2.63 (t, 2H), 3.43-3.49 (m, 4H), 4.54-4.57 (t, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (d, 1H); MS m/z: 527.1 (M++l).
실시예
100
3-{4-[4-(2-
시아노에틸
)피페라진-1-일]-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로
메틸)피리미딘-5-일}
벤젠술폰아미드의
합성.
디클로로메탄 (1.5 ml) 중의 아민 (0.1 g, 0.206 mmol)의 용액에 아크릴로니트릴 (0.016 ml, 0.248 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.033 ml, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 얼음처럼 차가운 물에 붓고 디클로로메탄 (2x20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하고 이를 디클로로메탄 중의 메탄올 구배(gradient)(0-1%)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 적용하였다. 수율-0.05g (45%), Rf 0.52 (디클로로메탄: MeOH (9:1); HPLC (순도): 96.1 %; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 6H), 3.26 (s, 6H), 7.06-7.14 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.73 (d, 2H); MS m/z: 535.1 (M++l). 하기의 화합물들은 상기 방법에 의해 제조하였다.
실시예
107
3-[4-(1,1-
디옥시도
-1,3-
티아졸리딘
-3-일)-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루
오로메틸)피리미딘-5-일]
벤젠술폰아미드의
합성.
메탄올 (3 ml) 중의 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드; (0.2 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 물 (6 ml) 중의 옥손 (0.51 g, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 27 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고 헥산 중의 에틸아세테이트 구배(0-25%)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 수율- 0.14 g (65.7%), Rf 0.65 (에틸아세테이트: 헥산 (7:3); HPLC (순도): 98.7%; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39-3.46 (m, 2H), 3.84-3.86 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.06-7.10 (t, 2H), 7.16-7.19 (t, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.52-7.56 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, 1H); MS m/z: 517.0 (M++l).
하기 화합물의 제조는 염기(트리에틸아민)의 존재 하에서, 디클로로메탄(용매) 중에서, 아민을 상응하는 산 클로라이드와 처리하고 통상의 워크업 및 정제하여 원하는 화합물을 얻는 잘 알려진 벙법을 사용하여 수행하였다. 실시예 113은 케톤을 o-메틸히드록실아민 및 염기로 처리하고 통상의 워크업과 정제를 하여 얻었다.
실시예
114
3-{6-(4-
플루오로페닐
)-4-[(3-
메틸
-2,5-
디옥소
-2,5-
디히드로
-1H-피롤-1-일)아미노]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일}
벤젠술폰아미드의
합성.
클로로포름 (5 ml) 중의 히드라진 (0.15 g, 0.351 mmol)의 용액에 시트라콘 산 무수물 (0.097 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (20 ml) 및 디클로로메탄 (3x25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수의 소듐 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 구배(0-1.5%)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 적용하였다. 수율 - 0.07 g (38.2%), Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올 (9: 1); HPLC (순도): 89.2 %; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (s, 1H); MS m/z: 522.0 (M++1). 하기의 화합물을 상기 언급된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
116
3-[6-{4-[5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
합성
단계 1:
1-[5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]피페라진의 제조
피페라진 (1.2 g, 13.77 mM)을 THF (2 mL)중의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘 (0.5 g, 2.75 mmol)과 2 시간 동안 가열시켰다. 그 후 반응 혼합물을 부순 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트로 세척하고 증발시켜 필요로하는 생산물을 얻었다.
단계 2;
3-[6-{4-[5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-5-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
제조.
피리딘 (2 ml) 중의 3-[6-클로로-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.242 mmol)의 용액을 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진 (0.3 g, 0.68 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 1 시간 동한 실온에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 농축된 염산 두 방울을 포함하는 부순 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하고 유기층을 브라인으로 세척하고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토 그래피 정제를 하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33 - 3.37 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 6.86 - 6.88 (d, 1H), 7.10 - 7.12 (d, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.35 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 3H), 8.38 (s, 1H); MS m/z: 608.8 (M+).
실시예
117
3-[6-{4-[2,6-
디메톡시피리미딘
-4-일]피페라진-1-일}-5-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
합성.
단계 1:
2,4-
디메톡시
-6-피페라진-1-
일피리미딘의
제조.
피페라진 (1.23 g, 14.32 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중의 6-클로로-2,4-디메톡시 피리미딘 (0.5 g, 2.86 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 (25 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고 증발시켜 필요로 하는 화합물을 얻었다.
단계 2:
3-[6-{4-[2,6-
디메톡시피리미딘
-4-일]피페라진-1-일}-5-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
제조.
피리딘 (1.5 ml) 중의 3-[6-클로로-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.242 mmol)의 용액를 2,4- 디메톡시-6-피페라진-1-일피리미딘 (0.081 g, 0.363 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 - 3.41 (m, 4H), 3.51 - 3.52 (m, 4H), 3.87 - 3.88 (s, 6H), 7.07 - 7.09 (d, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 2H); MS m/z= 601.8 (M+).
실시예
118
3-[6-{4-[5-(니트로)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-5-
페닐
-2-(
트리플루오로
메틸
)피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
합성.
단계 1:
1-(5-
니트로피리딘
-2-일) 피페라진의 제조.
2-브로모-5-니트로피리딘 (0.3 g, 1.48 mmol)을 테트라히드로퓨란 (4 ml) 중의 피페라진 (0.64 g, 7.89 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 (25 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 증발시켜 생성물을 얻었다.
단계 2:
3-[6-{4-[5-(니트로) 피리딘-2-일]피페라진-1-일}-5-
페닐
-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘-4-일]
벤젠술폰아미드의
제조.
피리딘 (2 ml) 중의 3-[6-클로로-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.242 mmol)의 용액을 1-(5- 니트로피리딘-2-일)피페라진 (0.075 g, 0.363 mmol)으로 처리하고 11 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층 브라인으로 세척하고 증발시켜 조 물질을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 70% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 - 3.46 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.52 - 6.54 (d, 1H), 7.08 - 7.11 (d, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.34 (d, 1H), 7.40 - 7.42 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.21 - 8.23 (d, 1H), 8.99 (s, 1H); MS m/z: 585.8 (M+).
실시예
119
3-[6-{4-[5-(아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-[4-
플루오로페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
벤젠술폰아미드의
합성.
3-[6-{4-[5-(니트로)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-[4-플루오로페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 (0.13 g, 0.22 mmol)를 농축된 염산 (1.5 ml)에 넣고 여기에 주석(II) 클로라이드 이수화물(dihydrate) (0.145 g, 0.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 부순 얼음 위에 붓고, 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 필요로 하는 생산물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 4.58 (br, 2H, D2O 교환성), 6.57 - 6.59 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 7.39 (br, 2H, D2O 교환성), 7.41 (d, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.73 - 7.77 (m, 2H); MS m/z: 574.1 (M++1).
실시예
120
4-[5-(
아세틸아미노
)피리딘-2-일]피페라진-1-일-5-(4-
플루오로페닐
)-6-[4-(메
틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘의 합성
4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.15 g, 0.35 mmol)을 1-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 (0.087 g, 0.418 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.35 mmol), 아세토니트릴 (2.5 ml)로 처리하고 반응 혼합물을 60-65 ℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 그 후 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 (2 ml)의 첨가에 의해 침전시켰다. 상기 얻은 고체 (0.11 g, 0.182 mmol)를 아세트산 (2 ml)에 넣고 주석 (II) 클로라이드 이수화물 (0.123 g, 0.182 mmol)을 거기에 첨가하였다. 이후 11시간 동안 계속 더 교반시키고 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고 에틸 아세테이트 (2x25 ml)로 추출하였다. 소듐 비카르보네이트로 중화시킨 후, 유기층을 증발시켜 조 물질을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2% MeOH)에 의해 정제되어 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.29 - 3.40 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 9.77 (s, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 615.1 (M++1).
실시예
121
N-({3-[4-피리딘-2-일]피페라진-1-일)-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
페닐
}
술포닐
)
아세트아미드의
합성.
3-[4-{4-(5-피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.178 mmol)을 아세틸 클로라이드 (0.35 ml)로 처리하고 반응 혼합물을 40 시간 동안 교반시켰다. 그 후 부순 얼음 위에 붓고, 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 필요한 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (s, 3H), 3.32 - 3.37 (m, 8H), 6.62 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 12.09 (brs, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 601.1 (M++1). 하기의 화합물은 상기 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
123
1-{5-[3-(
아미노술포닐
)
페닐
]-6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일}피페리딘-4-
카르복실산의
합성.
테트라히드로퓨란 (4 ml) 중의 에틸 1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실레이트 (0.4 g, 0.725 mmol)의 용액을 물 (0.2 ml) 중의 리튬 히드록시드 모노수화물 (0.036 g, 0.87 mmol)로 처리하고 17 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고, 희석된 염산으로 산성화시키고 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 필요한 생성물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.84 -2.89 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.37 - 7.39 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 - 7.74 (d, 1H), 12.25 (br, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 525.0 (M++l).
실시예
124
4-[4-(
메톡시아미노카르보닐
)피페리딘-1-일}-5-(4-
플루오로페닐
)-6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘의 합성.
디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-{5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산 (0.15 g, 0.30 mmol)의 용액을 o-메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.028 g, 0.30 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.127 g, 0.663 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.008 g, 0.066 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.042 g, 0.33 mmol)으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 증발시키고 필요로 하는 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.73 -2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H),3.53 (s, 3H), 3.81 - 3.84 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 5H), 7.75 (d, 2H),11.01 (br.s, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 535.1 (M++1).
하기의 화합물은 상기 언급한 방법에 따라 제조하였다.
실시예
126
메틸
3-
메톡시
-4-({6-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]-5-(4-
플루오로페닐
)-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일}
옥시
)
벤조에이트의
합성.
4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로 메틸) 피리미딘 (0.5 g, 1.63 mmol), 메틸 바닐레이트(vanillate) (0.423 g, 2.33 mmol), 포타슘 카르보네이트 (0.24 g, 1.74 mmol) 및 아세토니트릴 (7 ml)을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 그 후 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 또한, 포타슘 카르보네이트 (0.08 g, 0.58 mmol) 및 바닐릭 에스테르(vanillic ester) (0.12 g, 0.66 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 추가적으로 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하고 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 필요로 하는 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 4H), 7.91 (d, 2H); MS m/z: 576.8 (M++1).
실시예
127
3-
메톡시
-4-({6-(4-
플루오로페닐
)-5-[3-(
아미노술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오
로메틸)피리미딘-4-일}
옥시
)-N-
메톡시벤즈아미드의
합성.
단계 1:
4-히드록시-N-3-
디메톡시벤즈아미드의
제조.
디클로로메탄 (8 ml) 중의 바닐 산 (1.0 g, 5.93 mmol), o-메틸히드록실아민 (0.5 g, 5.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.37 g, 7.12 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.095 g, 0.713 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.76 g, 5.93 mmol)을 2 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 조 물질을 얻고 디클로로메탄 중의 1.5% MeOH로 용리한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
단계 2:
3-
메톡시
-4-({6-(4-
플루오로페닐
)-5-[3-(
아미노술포닐
)
페닐
]-2-(
트리플루오
로메틸)피리미딘-4-일}
옥시
)-N-
메톡시벤즈아미드의
제조.
아세토니트릴 (3 ml) 중의 3-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.35 mmol), 4-히드록시-N,3-디메톡시벤즈아미드 (0.102 g, 0.52 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.52 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류(65 ℃)할 때까지 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고, 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 증발시키고 조 물질을 수득하여, 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 필요로 하는 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.62 - 7.63 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (s, 1H). 11.9 (s, 1H); MS m/z: 593 (M++1).
하기의 화합물은 상기 언급된 방법에 의해 제조하였다.
실시예
129
5-아미노-1-[5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]-3-
메틸
-1H-
피
라졸-4-
카르보니트릴의
합성.
1-메톡시에틸리덴 말로노니트릴 (0.17 g, 1.36 mmol) (말로노니트릴 및 트리에틸 오르토아세테이트를 아세트산 무수물과 가열시켜 제조됨)을 메탄올 (6 ml) 중의 4-히드라지노-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.15 g, 0.45 mmol)과 밤새 60-65 ℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물로 부터 분리된 고체를 여과시키고 메탄올 (5 ml)로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (s, 3H), 6.97 (br, 2H, D2O 교환성), 7.07 (d, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 7H), 7.40 - 7.41 (m, 1H); MS m/z: 421.1 (M++l).
실시예
130
에틸 5-아미노-1-[5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]-3- (
메틸
티오)-1H-
피라졸
-4-
카르복실레이트의
합성.
에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 (0.3 g, 1.36 mmol)를 메탄올 (6 ml) 중의 4-히드라지노-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.15 g, 0.45 mmol)을 밤새 60-65 ℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물로부터 분리된 고체를 여과시키고 이소프로필알코올 (5 ml)로 세척하고, 필요로하는 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 - 1.25 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.11 - 4.17 (q, 2H), 4.36 (br, 2H, D2O 교환성), 7.12 (d, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 7H), 7.69 (d, 1H); MS m/z: 500.1 (M++1).
하기의 화합물들은 상기에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
143
5-아미노-1-[5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]-3-(
메틸티오
)-N-페닐-1H-
피라졸
-4-
카르복사미드의
합성.
단계 1:
2-
시아노
-3,3-
비스
(
메틸티오
)-N-
페닐아크릴아미드의
제조.
2-시아노-N-페닐아세트아미드 (1.0 g, 6.25 mmol)를 테트라히드로퓨란 중의 소듐 히드리드 60% (1.13 g, 28.13 mmol)로 얼음처럼 차가운 상태에서 처리하고 15분 동안 교반시켰다. 탄소 디술피드(carbon disulfide) (0.9 mL, 15.65 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 얼음처럼 차가운 상태에서 15분 동안 추가적으로 교반시켰다. 요오드화메틸 (2.22 g, 15.65 mmol)을 상기 혼합물에 동일한 얼음처럼 차가운 조건에서 첨가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 희석된 염산 (5 ml)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 기름성 조 물질(oily crude material)을 수득하였다.
단계 2:
5-아미노-1-[5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]-3-(
메틸티오
)-N-페닐-1H-
피라졸
-4-
카르복사미드의
제조.
메탄올 (6 ml) 중의 4-히드라지노-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.2 g, 0.63 mmol)의 용액을 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)-N-페닐아크릴아미드 (0.5 g, 1.89 mmol)와 밤새 60-65 ℃에서 가열시켰다. 분리된 고체를 여과시키고 이소프로필 알코올 (3 ml)로 세척하여 필요로 하는 생산물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (s, 3H), 6.96 - 7.57 (m, 15H), 7.25-7.30 (2H, D2O 교환성), 8.86 (br, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 547.1 (M++1). 하기의 화합물은 상기 언급된 방법에 따라 제조하였다.
실시예
145
1-(2,6-
디클로로페닐
)-3-{1-[5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-
피라졸
-5-일}
우레아의
합성.
디클로로메탄 (3 ml) 중의 3-t-부틸-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.23 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.05 ml)의 존재 하에서 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.056 g, 0.3 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후 물 (15 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 조 물질을 헥산 중의 1.5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (s, 9H), 6.58 (s, 1H), 7.02 - 7.05 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 8H), 8.43 - 8.44 (br, 1H, D2O 교환성), 10.52 (br, 1H, D2O 교환성); MS m/z: 625 (M+).
실시예
146
4-[4-(
메틸티오
)
페닐
]-5,6-
디페닐
-2-(
트리플루오로메틸
) 피리미딘의 합성.
4-클로로-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.2 g, 0.6 mmol, PCT/IB03/02879에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 테트라-키스 트리페닐 팔라듐(0) (0.068 g, 0.058 mmol), 포타슘 카르보네이트 (0.6ml 물 중의 0.16 g)의 수성 용액, 4-(메틸티오)벤젠 보론 산 (0.168 g, 1 mmol) 및 톨루엔 (20 ml)과 질소 대기 하에서 밤새 환류시키면서 가열시켰다. 반응 혼합물을 희석된 염산 10 ml으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고; 얻은 조 물질을 에테르와 저작하고(triturate) 여과시켜 표제화합물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.45 (s, 3H), 7.13 - 7.15 (m, 4H), 7.23 - 7.34 (m, 8H), 7.61 (d, 2H); MS m/z: 423.1 (M++1). 하기의 화합물은 상기 언급된 방법에 의해 제조하였다.
본 발명의 화합물의 효능을 알아보기 위해 사용된 약리학적 분석이 하기에서 기술된다.
인 비트로
시클로옥시게나제
-2 (
COX
-2) 억제 활성의 평가
본 발명의 화합물은 인 비트로에서 COX-2의 억제를 보였다. 실시예에 예시된 화합물들의 COX-2 억제 활성이 다음의 방법에 의해 측정되었다.
인간
전혈
분석 (
Human
Whole
Blood
Assay
)
인간 전혈은 선택적인 COX-2 억제자와 같은, 항-염증 화합물의 생화학적 효능의 연구를 위해 적절한 단백질 및 세포가 풍부한 환경을 제공한다. 연구는 정상 인간 혈액은 COX-2 효소를 포함하지 않는다는 것을 밝혔다. 이는 COX-2 억제자가 정상 혈액에서의 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 생산에 아무런 영향을 미치지 않는다는 관찰 결과와 관련된다. 이 억제자들은 인간 혈액을, 혈액에서 COX-2 생산을 유도하는 리포폴리사카라이드(LPS)와 배양한 후에만 활성을 나타냈다.
신선한 혈액을 건강한 남성 자원자들의 정맥으로부터 소듐 헤파린을 포함하는 튜브에 수집하였다. 실험 개체들은 외견상 염증 상태가 없어야 하고 적어도 혈액 채취 7일 전에 NSAID를 섭취하지 않아야 한다. 혈액은 COX-1을 불활성화시키기 위해 인 비트로에서 아스피린(12 ㎍/ml, 시점 0)과 6시간 동안 미리 배양되었다(preincubate). 그 후, (다양한 농도의)시험 화합물 또는 운반체(vehicle)를 혈액에 첨가하고, 혈액을 LPSB:4 (10 ㎍/ml)로 자극시키고 37 ℃ 물 수조에서 18시간 동안 추가적으로 배양하였다. 혈액을 원심분리하여, 혈장을 분리하고 -80 ℃에서 보관하였다(J. Pharmacol. Exp.Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 7563, 1999). 혈장으로 Cayman ELISA kit를 사용하여, 제조자에 의해 제시된 방법에 따라 PGE2에 대한 분석을 하였다 (Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA). PGE-2 억제에 대한 대표적인 결과가 표 I에 제시된다.
표 I
상기 표 중, NA는 활성 없음(No activity)을, ND는 행해지지 않았음(Not Done)을 나타낸다.
COX
-1 및
COX
-2 효소 기반 분석
COX-1 및 COX-2 효소 기반 분석을, 정제된 재조합 COX-1/COX-2 효소에 의한프로스타글란딘의 생산에 있어 시험 화합물의 억제 잠재력을 확인하기 위해 수행하였다 (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992). 이 분석에서, 아라키돈 산(기질: substrate)으로부터 COX-1 또는 COX-2에 의한 프로스타글란딘의 생산을 억제하는 시험 화합물의 잠재력을 측정하였다.이는 좋은 재현성을 갖는, 선택적인 COX 억제를 평가하기 위한 효소 기반 인 비트로 분석이었다.
시험 화합물의 존재 또는 부존재 하에서 아라키돈 산은 COX1/COX-2에 의해 PGH2(중간 생산물)로 전환되었다. 반응은 37 ℃에서 수행되었고 2분후 1M HCl을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 중간 생산물 PGH2는 안정한 프로스타노이드 생산물 PGF2 α로 SnCl2 환원에 의해 전환되었다. 반응에서 생산된 PGF2 α의 양은 시험 화합물의 COX 억제 잠재력에 반비례하였다. 프로스타노이드 생산물은 모든 주요 프로스타글란딘의 형태에 결합하는 광범위하게 특이적인 항체를 사용하여, 제조자에 의해 기술된 방법에 따라 Cayman ELISA kit를 사용하여(Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA), 효소 면역분석 (EIA)를 통하여 정량하였다. 억제의 대표적인 결과가 표 II에 나타난다.
표
II
인간 말초 혈액
단핵
세포에서
TNF
-α
의 인
비트로 측정
이 분석으로 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 TNF-α의 생산에 미치는 시험 화합물의 영향을 측정하였다. 화합물들은 인간 PBMC에서 TNF-α의 활성을 억제하는 그들의 능력을 평가받았다. PBMC는 BD Vacutainer CPTTM (Cell preparation tube, BD Bio Science)를 사용하여 (건강한 지원자들의)혈액으로부터 분리되었고 RPMI 배지에 현탁시켰다(Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). 시험화합물을 PBMC (오십만/배양 웰)와 15분 동안 37 ℃에서 미리 배양시키고, 그 후 리포폴리사카라이드(대장균: B4; 1 ㎍/ml)로 18시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 자극시켰다. 세포 배양 배지의 TNF-α 수준을, 제조자의 방법(Cayman Chemical, Ann Arbor, USA)에 따라 96 웰 포맷에서 수행한 효소 면역 측정법(enzyme-linked immunosorbent assay:ELISA)을 사용하여 평가하였다. TNF-α 억제의 대표적인 결과가 표 IIIa에 나타난다.
표
IIIa
인간
전혈에서
TNF
-α의
인비트로
측정
이 분석으로 인간 전혈에서 TNF-α의 생산에 시험 화합물이 미치는 효과를 측정하였다. 전혈에서 TNF-α의 활성을 억제하는 화합물들의 능력을 시험하였다.
건강한 지원자로부터 헤파란화된(heparanised) 혈액을 수집하여 RPMI 1640 불완전 배지 (1:5 희석)으로 희석시켰다. 희석된 혈액을 즉시 96 웰 플레이트에 170 ul/웰로 나누었다. 상이한 농도의 20ul의 약물을 대조군과 함께 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃ 열 혼합기(thermo mixer)에서 400 rpm으로 60-70분 동안 배양시켰다. 배양 후 10 ul의 LPS (대장균 B4 유래)를 첨가하고 1 ug/웰의 최종 농도를 얻었다. 플레이트를 37℃, 400 rpm으로 120분간 열 혼합기에서 더 배양시키고 37 ℃ CO2 배양기에 2시간을 더 두어, 전체 자극 시간은 4시간이었다. 바닥의 침전물을 건드리지 않고 혈장을 조심스럽게 수집하여 -20℃에서 보관하였다. 그 후, R&D systems ELISA kit duoset kit (DY210)를 사용하여 TNF-α수준을 측정하였다. TNF-α 억제의 대표적인 결과가 표 IIIb에 나타난다.
표
IIIb
인터루킨-6 (
IL
-6)의
인비트로
측정
이 분석으로 인간 PBMC에서 IL-6의 생산에 시험 화합물이 미치는 영향을 측정하였다 (Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). 인간 PBMC에서 IL-6의 활성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하였다. PBMC를 BD Vacutainer CPTTM Cell preparation tube (BD Bio Science)를 사용하여 혈액으로부터 분리하여 RPMI 배지에서 현탁시켰다. 시험화합물을 PBMC (오십만/배양 웰)와 15분 동안 37 ℃에서 미리 배양시키고, 그 후 리포폴리사카라이드(대장균: B4; 1 ㎍/ml)로 18시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 자극시켰다. 세포 배양 배지의 IL-6 수준을, 제조자의 방법(Cayman Chemical, Ann Arbor, USA)에 따라 96 웰 포맷에서 수행한 효소 면역 측정법(ELISA)을 사용하여 평가하였다. 억제의 대표적인 결과가 표 IV에 나타난다.
표
IV
표 V
:
IL
-12 억제
쥐(Rat)에서의
카라기닌
(
carrageenan
) 유도 발 부종 시험
카라기닌 발 부종 시험을 Winter et al (Proc.Soc.Exp.Biol.Med, 111, 544, 1962)에 기술된 대로 수행하였다. 수컷의 위스타 쥐(wistar rat)을 각 군에서 동등한 체중을 갖는 것으로 선택하였다. 쥐들을 18시간 동안 물에의 접근은 자유롭게 하면서 단식시켰다. 쥐에게 0.25% 카르복시메틸셀룰로즈 및 0.5% Tween 80를 포함하는 운반체에 현탁된 시험 화합물을 경구 투여하였다. 대조군 쥐에게는 운반체만을 투여하였다. 한 시간 후, 쥐의 오른쪽 뒷 발의 발바닥(sub-plantar) 면에 0.9% 식염수 중의 1% 카라기닌 용액을 주사하였다. 발의 부피는 디지털 체적변동기록기를 사용하여 카라기닌 주사 전, 후 3시간에 측정하였다. 약물 처리된 동물의 발 팽창의 평균은 대조군 동물들의 건과 비교하였다. 항-염증 활성을 대조군과 비교한 부종의 억제 퍼센트로 나타냈다 (Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), 1, 44-50,1993). 부종 억제의 대표적인 결과가 표 VI에 나타난다.
표
VI
궤양 유발 가능성
궤양 형성에 있어서의 화합물의 역할을 평가하기 위해, 동물을 희생시키고 위를 적출하여 1% 포르말린으로 씻었다. 동물들(수컷 위스타(wistar) 20Og)을 18시간 동안 물에 대한 자유로운 접근과 함께 단식시키고 시험 화합물을 균일하게 현탁되도록 0.5% Tween 80 및 0.25% CMC (카르복시메틸셀룰로즈) 용액에 현탁시켰다. 시험화합물을 경구 투여한지 4 시간 후, 모든 동물들은 경추 탈구(cervical dislocation)에 의해 희생시켰다. 위를 조심스럼게 절제하고 멸균된 식염수 용액으로 채우고 6% 포르말린 용액에 담가두었다. 최종적으로 위를 세로로 절단하여 궤양 병변을 컴퓨터 입체 현미경으로 관찰하였다. 시험 화합물 처리된 군을 운반체 처리된 군과 비교하였다. 선택된 투여량: 50, 100, 200 mg/kg (Marco Romano et al, Journal of clinical Investigation, 1992; 2409-2421.) 궤양 발생의 대표적인 결과가 표 VII에 나타난다.
표
VII
쥐의 보조 관절염에서의 억제 활성
화합물들을 Theisen-Popp et al.,(Agents Actions, 42, 50-55,1994)에 따라, 쥐 보조제(adjuvant) 유도 관절염 모델에 있어 그들의 활성을 분석하였다. 6주에서 7주된, 위스타 쥐를 체중을 달고, 표시하여 각 군으로 나누었다 [관절염을 유도하지 않은(보조제 없는 대조군) 음성 대조군, 운반체-처리된 관절염 대조군, 시험 물질 처리된 관절염 군] 보조제 유도 관절염은 미네랄 오일 중에 현탁된 0.1ml의 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum :Difco) (5 mg/ml)을 오른쪽 뒷 발의 발바닥에 주사하여 유도하였다 (J.Pharmacol.Exp.Ther., 284, 714, 1998). 모든 군의 체중, 및 발 부피를 여러 날에 걸쳐(0, 4, 14, 21) 측정하였다. 시험 화합물 또는 운반체를 보조제의 주사를 시작한 날( '0' 일)로부터 계속하여 21일 동안 경구적으로 투여하였다 (미리-처리한 군). 후-처리한 군에서, 시험 화합물 또는 운반체를 14일부터 투여를 시작하여 21일까지 하였다. 21일에는 체중 및 오른쪽 및 왼쪽 뒷발 모두의 발 부피를 측정했다. 지라 및 가슴샘(thymus) 무게를 측정하였다. 추가적으로, 두 뒷발의 방사선 촬영을 하여 정강뼈-발목뼈(tibio-tarsal) 관절 견고성(integrity)을 평가하였다. 뒷 다리 밑의 네발 무릎 관절(hind limb below the stifle joint)를 제거하여 1% 포르말린 식염수에 조직병리학적 평가를 위해 고정시켰다. 실험의 끝에, 혈장 샘플로 염증 매개체에 대한 분석을 하였다. 위에서의 병변의 존재 또는 부존재 또한 관찰되었다.
'시간'에 대한 반복적 측정에 의한 분산(variance)의 2-요인('치료' 및 '시간') 분석이 체중 및 발 부피에 대한 퍼센티지(%) 변화에 적용되었다. 포스트 혹 둔넷 시험(post hoc Dunnett's test)이 운반체 대조군에 대한 처리의 효과를 비교하기 위해 수행되었다. 분산의 일-방향 분석이 가슴샘 및 지라에 적용되고 운반체에 처리의 효과를 비교하기 위해 Dunnett's 시험이 행해졌다. 4, 14 및 21일에서의 발 부피에 있어 억제된 퍼센티지를 위한 투여량-반응 곡선을 비선형 리스트 스퀘어 회귀(nonlinear least Squares regression)를 사용한 4-파라미터 로지스틱 함수에 의해 맞추었다. IC50는 운반체 대조군에 비해 50% 감소에 해당하는 투여량으로 정의되었고 맞춰진 4-파라미터 방정식으로부터의 내삽법(interpolation)에 의해 얻었다.
생쥐에서
TNF
-α 억제 측정을 위한
LPS
유발 패혈증
생쥐에서의 LPS 유발 패혈증 모델을 Les sekut et al (J Lab Clin Med 1994; 124, 813-20)에 기술된 대로 수행하였다. 암컷 스위스 알비노 생쥐를 선택하였고 체중은 각 군 내에서 동등하였다. 생쥐들을 20 시간동안 단식시키고 물에 자유로이 접근할 수 있도록 하였다. 0.25% 카르복시- 메틸셀룰로즈 소듐 염 중의 0.5% Tween 80을 포함하는 운반체에 현탁된 시험화합물을 생쥐에게 경구적으로 투여하였다. 대조군 생쥐는 운반체만 투여하였다. 경구 투여 30분 후에, 포스페이트 버퍼 식염수 용액 중의 500 ㎍ 의 리포폴리사카라이드 (대장균, LPS: B4 from Siga)를 생쥐의 복막내 공간에 주사하였다. LPS 투여 90분 후, 생쥐를 안구 뒤 굴(retro-orbital sinus)을 천자(puncture)하여 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플은 밤새 4℃에서 보관되었다. 혈청 샘플을 샘플들을 4000 rpm, 4 ℃에서 15분간 원심분리하여 수집하였다. 즉시 상업적으로 구매가능한 생쥐 TNF-α ELISA kit (Amersham Biosciences)를 사용하여 혈청 샘플의 TNF-α 수준을 분석하고 제조자의 설명에 따라 분석을 행하였다. TNF-α 억제의 대표적인 결과가 표 VIII에 나타난다.
표
VIII
쥐
폐혈증
모델에 있어
TNF
알파 억제의
ED50
측정
표
IX
IBD
-
DSS
모델에 있어서의 억제 활성
DSS 유발 대장염 시험을 Axelsson et al., 1998에 기술된 대로 수행하였다. 7-8주된 수컷 Balb/c 생쥐를 연구를 위해 선택하였다. 쥐에서의 대장염은 1일부터 6일까지 마시는 물 중의 DSS(2%)를 제공하여 유발하였다. 1일부터 6일까지 0.25% 카르복시메틸 셀룰로즈 및 0.5% Tween 80를 포함하는 운반체에 현탁된 시험 화합물을 생쥐에게 투여하였다. 대조군 동물은 운반체만 받았다. 체중 및 질병 활성 지수는 실험 동안 매일 기록되었다. 처리 6일 후, 동물들을 희생시켰다. 결장 무게 및 결장 길이는 기록되었다. 대표적인 결과가 표 X에 나타난다.
표 X
건선
모델에서의 억제 활성
생쥐의 옥사졸론(oxazolone) 유도 피부염을 문헌에 기술된 대로 수행하였다. 6-7주된, 20-25g의 암컷 Balb/c를 연구를 위해 선택하였다. 1일부터 6일까지 옥사졸론 (15%)을 털을 깎은 복부에 적용시켜 생쥐들을 감작시켰다(sensitize). 7일에 귀에 옥사졸론 (2%)으로 유발시켰다(elicitation). 시험 화합물을 7일에서의 옥사졸론 적용 6시간 후에, 귀에 15분간 국소적으로 적용하였다. 옥사졸론 적용 24시간 후 귀 두께를 측정하고 귀를 마취하에 잘라내고 무게를 쟀다. 대표적인 결과가 표 XI에 나타난다.
표
XI
건선
모델에 있어 억제 활성
생쥐에서의 TPA 유도 피부염을 Eur J Pharmacol 507, 253-259, 2005에 기술된 프로토콜을 사용하여 수행하였다. Balb/c 생쥐를 실험의 시작에 앞서 5-7일 동안 실험실 환경에 익숙해지도록 하였다. 그들을 체중에 기초하여 여러 군으로 무작위적으로 나누었다. 동물들의 두 귀의 기저 귀 두께를 두께 계량기를 사용하여 측정하였다. 2.5 ㎍의 TPA를 포함한 것의 20 ㎕를 각 동물에게 일회용 팁의 미세피펫의 도움으로 적용하였다. 대조군으로서 아세톤과 함께 시험 화합물을 TPA(20 ㎕) 적용 30분 후, 6 시간 후, 및 24 시간 후 두 귀, 즉 왼쪽 및 오른쪽 귀의 안쪽 및 바깥쪽 표면에 국소적으로 적용하였다. 귀 두께를 6시간 및 24시간 후에 측정하였고 귀 무게를 위하여 귀는 마취시켜 절제하여 무게를 쟀다. 대표적인 결과가 표 XI에 나타난다.
표
XI
천식 및
COPD
을 위한
LPS
유도
호증구증가증
모델
윈스타 쥐에서 LPS 유도 호증구증가증을 Pulm Pharmacol & Ther 17,3, 133-140, 2004에 기술된 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 수컷 윈스타 쥐를 실험의 시작 전에 5일에서 7일간 실험실 환경에 익숙해지도록 하였다. 그들은 체중에 기초하여 다양한 군으로 무작위적으로 나뉘어졌다. 정상 군을 제외하고 모든 동물들은 LPS 100 ㎍/ml에 40분 간 노출되었다. 0.25% 카르복시메틸 셀룰로즈를 포함한 운반체에 현탁된 시험 화합물을 LPS 노출 30분 전에 쥐에게 투여하였다. LPS 노출 4시간 후 BAL을 수행하였고, 전체 세포 숫자 및 DLC를 대조군 및 표준 약물과 비교하여 행하였다. 호증구증가증의 억제 퍼센티지가 계산되었다.
표
XII
항-암 검색
실험 약물로 그들의 GI50, TGI 및 LC50 값을 위한 세 개의 세포 주에서 항-암 활성을 검사하였다(각 화합물에 대하여 5개의 농도를 사용). 세포 주들은 10% 소태아혈청을 포함하는 DMEM에 유지되었다. 96 웰 미량역가 플레이트(microtiter plate)에 24 시간 동안 37 ℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 세포를 100 μM로 접종하였다. 5000 HCTl 16 세포/웰, 5000 NC1H460 세포/웰, 10000 U251 세포/웰 및 5000 MDAMB231 세포/웰을 플레이트에 배양시켰다. 이러한 세포 주들을 갖는 분리된 플레이트에 화합물 (TO)의 첨가 전 세포 생존능력을 알아보기 위해 접종하였다.
실험 약물의 추가
24시간 배양 후, 실험 약물을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 각 플레이트는 상기 세포주 중 하나와 다음을 세 벌(triplicate)로 포함한다: 4개의 다른 화합물의 5개의 상이한 농도 (0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM), 적절하게 희석된 세포독성 표준 및 대조군 (처리되지 않은) 웰. 약물을 추가하는 날에, 화합물들을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켜 20 mM 스톡 용액을 만들고 -20℃에서 얼렸다. 이러한 20mM 스톡 용액의 일련의 희석액을 완전한 배양 배지 중에, 100 ㎕의 이 약물 용액이 배지 중에, 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM과 동일한 최종 농도가 세 벌의 세포에 첨가될 수 있도록 만들었다. 항암 활성이 잘 문서화되어있고 규칙적으로 사용되는 표준 약물은 독소루비신(doxorubicin) 및 SAHA가 있다.
종말점
(
end
-
point
) 측정
세포들을 화합물들과 48시간 동안 배양시킨 후, 웰 당 10 ㎕ 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 (MTT) 용액을 첨가하고 그 후 37 ℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 빛으로부터 보호하면서 배양시켰다. 4시간 후, 웰 내용물을 조심스럽게 흡인기로 빨아들여 웰 당 150 ㎕ DMSO를 첨가하였다. 플레이트들을 DMSO 중의 포르마잔(formazan) 결정의 용액을 확실히 하기 위해 흔들고 흡광도를 570 nm에서 측정하였다.
GI
50
,
TGI
및
LC
50
의 계산
대조군 및 영점(zero) 측정 웰에 상대적인 각 화합물의 농도의 퍼센트 성장(growth)이 계산되었다 (T0; 화합물 첨가 직전 생존력).
만약 테스트 웰의 O.D 값이 그 세포 주의 TO 측정치보다 크다면
% 성장 = (시험 - 영점) / (대조군 - 영점) X 100
만약 테스트 웰의 O.D. 값이 그 세포주의 TO 측정치보다 낮다면
% 성장 = (시험 - 영점) / 영점 x 100
실험 약물 농도에 대한 % 성장을 플로팅(plotting)하는데 있어, GI50은 50%까지 % 성장을 감소시키는데 필요한 농도이고; TGI는 100%까지 % 성장을 감소시키는데 필요한 농도이고 LC50는 150%까지 % 성장을 감소시키는데 필요한 농도이다. 성장의 대표적인 결과가 표 XIII에 나타난다.
표
XIII
PDE4
활성
PDE4 억제는 다음 문헌의 분석 방법에 의해 측정하였다 (Cortizo J et al., Br J Pharmacol., 1993, 108: 562-568). 분석 방법은 다음의 조건을 포함한다.
소스(Source): 인간 U937 세포
기질: 1.01 μM [3H] camp+camp
운반체: 1% DMSO
미리-배양 시킨 시간/온도: 25℃에서 15분
배양시간/온도: 25℃에서 20분
배양 버퍼: 5OmM Tris-HCl, pH 7.5, 5mM MgCl2
정량 방법: [3H] 아데노신의 정량
유의성 기준: >50%의 최대 자극 또는 억제
결과는 표로 만들어져서 표 XIVa 및 XIVb에 나타난다.
표
XIVa
* 이 경우, 분석은 순수한 PDE4B 효소(Calbiochem)로 행해진다.
표
XIVb
표
XVa
및
XVb
는
PDE4
억제자,
TNF
-α,
IL
-12, 및
IL
-6 등에 대하여 공통적인 억제 효과를 나타내는 개시된 화합물을 포함한다.
표
XVa
;
표
XVb
:
Claims (25)
- 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 토토머 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 식 중,
A는 페닐 기로부터 선택된 치환되거나 또는 비치환된 아릴 기를 나타내고;
B는 페닐 기로부터 선택된 치환되거나 또는 비치환된 아릴 기 또는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜 기를 나타내고;
X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
R은 할로겐; 아미노; 히드라진; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; -NH-시클로헥실; -피롤리딘-CO-NH2; -NH-CH2-CH2-NH-SO2-CH3; -O-CH2-CH2-모르폴린; -NH-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일; -NH-메틸피페라진-1-일; -(프로필펜타노일)피페라진-1-일;
;;;;;;;;;; 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐(pyrazinyl), 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴 기; -OSO2R'; 및 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리딘-4-온, 피롤리딘, 피롤-2,5-디온, 티아졸리딘, 1-옥시도-티아졸리딘 및 1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘으로부터 선택된 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환되거나 또는 비치환된 기를 나타내고;
상기 헤테로시클릴 기는 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CO-Ar, -CO-헤테로아릴, -CS-헤테로아릴, -CO-시클로알킬, 시아노알킬, -O-메틸옥심, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 할로아실, -SO2Cl, 포르밀, 히드록삼산 및 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 비치환된 것이고;
상기 헤테로시클릴 기는 탄소 또는 질소를 통해 피리미딘 고리에 연결되고; 상기 R'은 알킬, 아릴, 알킬디알킬아미노, 할로알킬 및 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환되거나 또는 비치환된 기를 나타내고;
R1은 수소; 히드록시; 할로겐; 치환되거나 또는 비치환된, 알킬; 알킬술포닐; 술파모일; -SO2NHNH2, -SO2-모르폴리닐 및 -SO2Cl로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소; 할로겐; 치환되거나 또는 비치환된, 알킬; 알킬술포닐; 술파모일; -SO2NHNH2 및 -SO2Cl로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소; 할로겐; 치환되거나 또는 비치환된, 알킬; 알킬술포닐; 술파모일; -SO2NHNH2 및 -SO2Cl로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소; 할로겐; 치환되거나 또는 비치환된, 알킬; 알킬술포닐; 술파모일 및 -SO2NHNH2로부터 선택된 기를 나타내고;
R, R1, R2, R3, R4 및 R' 기가 치환될 때는, 하나 이상의 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 아미노; 이미노-1-페닐 부탄온; 아세트아미드, 벤즈아미드로부터 선택된 아미드 기; 티오아미드; 히드라진; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실로부터 선택된 직선 또는 가지친 알킬 기; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시로부터 선택된 알콕시 기; 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸로부터 선택된 할로알킬 기; 아세틸, 프로파노일 및 벤조일로부터 선택된 아실 기; 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시로부터 선택된 할로알콕시 기; 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된 시클로알킬 기; 트리플루오로아세틸 및 트리클로로아세틸로부터 선택된 할로아실 기; 아릴; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아실아미노; 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로부터 선택된 알콕시카르보닐 기; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬술포닐; 아릴술포닐; 티오알킬; 술파모일; 알콕시알킬 기 및 카르복시산으로부터 선택된 치환체로 치환되고;
상기 치환체들은 비치환이거나 할로겐; 할로알킬; 알킬 및 아릴로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고, 상기 알킬 및 아릴은 비치환이거나, 또는 할로겐 및 알킬로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
"알킬" 기가 존재할 때는, 상기 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실로부터 선택된 것이고;
"알콕시" 기가 존재할 때는, 상기 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시로부터 선택된 것이고;
"아실" 기가 존재할 때는, 상기 아실 기는 아세틸, 프로파노일 및 벤조일로부터 선택된 것이고;
"시클로알킬" 기가 존재할 때는, 상기 시클로알킬 기는 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된 것인 조성물.
- 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물:
N-({4-[4-아미노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)아세트아미드;
4-{4-아미노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술포닐 클로라이드;
4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-{4-(메틸아미노)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-[(4-{4-(메틸아미노)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}페닐)술포닐]아세트아미드;
4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술포노히드라지드;
4-[4-(4-플루오로페닐)-6-히드라지노-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술포노히드라지드;
N-[(4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}페닐)술포닐]아세트아미드;
4-{4-히드라지노-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-히드라지노-5-페닐-6-피리딘-3-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-히드라지노-5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5-(4-플루오로페닐)-4-히드라지노-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2,2,2-트리플루오로-N'-[5-(4-플루오로페닐)-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세토히드라지드;
N'-[5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세토히드라지드;
2,2,2-트리플루오로-N'-[5-페닐-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아세토히드라지드;
N-[(4-{4-클로로-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}페닐)술포닐]아세트아미드;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일나프탈렌술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-3-클로로프로판-1-술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-4-메틸벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-4-니트로벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-4-트리플루오로메톡시벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 티오펜-2-술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-4-플루오로벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-2-플루오로벤젠술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일-(디메틸아미노)프로판술포네이트;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-(N-벤질-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-[4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-{4-(모르폴린-4일)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-{4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-피페리딘-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-{4-[(5-메틸피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-{4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]피페라진-1-일} -2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
N-메틸-4-{4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
4-{5-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일}벤젠술폰아미드;
4-{6-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{4-[(5-니트로-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피페라진-1-일}-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5,6-디페닐-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
5-[4-플루오로페닐]-4-[4-(5-니트로-2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-[4-(l,3-티아졸-2-일메틸)피페라진-1-일] -2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-6-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-{4-[(5-니트로-2-티에닐)메틸]피페라진-1-일}-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4,5-디페닐-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-페닐-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[5-(3-아미노술포닐페닐)]-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-페닐-6-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드;
3-[6-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-5-(3-아미노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)]-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)]-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
에틸-1-[5-(3-아미노술포닐페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
3-[4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
에틸 1-[6-페닐-5-(3-아미노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
4-[6-페닐-5-(3-모르폴리노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]모르폴린;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
(3R)-1-[6-(4-플루오로페닐)-5-(3-아미노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
에틸 (2S,4R)-4-히드록시-1-[6-(4-플루오로페닐)-5-(3-아미노술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;
4-[4-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-5-(3-아미노술포닐페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리미딘-2-일 피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르브알데히드;
1'-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]- 1 ,4'-비피페리딘;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(l,4'-비피페리딘-1'-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(2-퓨로일)피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
5-(3-아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}피리미딘;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}피리미딘;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
1-[5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카르복사미드;
5-(3-아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]피페라진-1-일} 피리미딘;
3-[4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-[4-(시아노메틸)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-N-시클로프로필벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(시클로프로필아미노)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(티오모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-({2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-(히드록시메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드.
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-[4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일카르보노티오일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
3-[4-(1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
4-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페라진-1-술포닐 클로라이드;
3-(4-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[6-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-{4-[2,6-디메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-4-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-{4-[5-(니트로)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-{4-[5-(아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-4-[4-플루오로페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(아세틸아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-일-5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
N-({3-[4-피리딘-2-일]피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)아세트아미드;
4-플루오로페닐-5-(3-프로피오닐아미노술포닐페닐)-6-([4-피리딘-2-일]피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산;
4-[4-(메톡시아미노카르보닐)피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]- 6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드;
메틸-3-메톡시-4-({6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}옥시)벤조에이트;
3-메톡시-4-({6-(4-플루오로페닐)-5-[3-(아미노술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}옥시)-N-메톡시벤즈아미드;
4-{[5-(4-플루오로페닐)-6(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}-N,3-디메톡시벤즈아미드;
5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
에틸-5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
3-t-부틸-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민;
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
3-[4-(5-아미노-4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
에틸-5-아미노-1-[5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘;
5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르보티오아미드;
(3Z)-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1,3-디온-3-{[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]히드라존};
N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일}-4-메톡시벤즈아미드;
N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일}-3-플루오로벤즈아미드;
N-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
에틸-5-아미노-1-[5-페닐-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
5-아미노-1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-N-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드;
5-아미노-N-(4,5-디메틸페닐)-1-[5-(4-플루오로페닐)-6-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-(2,6-디클로로페닐)-3-{1-[5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-t-부틸-1H-피라졸-5-일}우레아;
4-[4-(메틸티오)페닐]-5,6-디페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5-페닐-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-[4-(메틸티오)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
3-[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-({3-[6-페닐-4-(4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)아세트아미드;
3-[4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4,5-디페닐-6-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(모르폴린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산;
2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산 소듐 염;
4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]피페라진-1-일}-6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-6-[4-(4-클로로페닐,페닐메틸))피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
에틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
t-부틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산;
N-({3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐} 술포닐)아세트아미드;
3-[4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-페닐-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[4-(시클로프로필아미노)-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-N-메틸벤젠술폰아미드 ;
N-시클로프로필-6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
5-페닐-6-(4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-4-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘;
1-[6-(4-메틸페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-온;
3-{4-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[6-페닐-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-(4-[4-(2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-[4-(2-프로필펜타노일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
N-시클로프로필-6-(4-메틸페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드; 및
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-[4-(2-티에닐카르보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘.
- 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]- N-시클로프로필벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(시클로프로필아미노)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피페라진-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘- 5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(티오모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-({2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-(히드록시메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 .
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1 -일]- 6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[3-메틸-4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(피리딘-2-일-메틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-[4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일카르보노티오일)피페라진-1-일]-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
3-[4-(1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
4-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페라진-1-술포닐 클로라이드;
3-(4-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아미노]-6-(4-플루오로페닐)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드;
3-[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)- 6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일} 벤젠술폰아미드;
3-[4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-({3-[6-페닐-4-(4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일)-2- (트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}술포닐)아세트아미드;
3-[4-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4,5-디페닐-6-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(모르폴린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산;
2-클로로-4-플루오로-5-({4-[6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)벤조산 소듐 염;
4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]피페라진-1-일}-6-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐-6-[4-(4-클로로페닐, 페닐 메틸))피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
에틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
t-부틸 4-[5-페닐-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(l,3-티아졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4-(4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일]벤젠술폰아미드 ;
3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘- 5-일]벤젠술폰아미드;
1-{5-[3-(아미노술포닐)페닐]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-4-카르복실산;
N-({3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]페닐} 술포닐)아세트아미드;
3-[4-(1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-{6-페닐-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
5-페닐-6-(4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-4-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘;
1-[6-(4-메틸페닐)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-온;
3-{4-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드;
3-[6-페닐-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-(4-[4-(2-퓨로일)피페라진-1-일]-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일) 벤젠술폰아미드;
6-(4-메틸페닐)-5-페닐-4-[4-(2-프로필펜타노일)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘;
4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
4-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드;
3-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드; 및
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-페닐-4-[4-(2-티에닐카르보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘. - 화합물 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-N-시클로프로필벤젠술폰아미드.
- 화합물 3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드.
- 화합물 3-[6-(4-플루오로페닐)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드.
- 청구항 3 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 류마티스 관절염, 포도막염, 골다공증, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 건선, 크론병, 알레르기 비염, 궤양성 대장염, 접촉 피부염, 천식, COPD, 다발골수증, 다발경화증, 패혈증 및 패혈 쇼크로부터 선택된 통증 장애, 염증 또는 면역 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 3 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는, 감염으로 인한 류마티스 관절염; 골다공증; 다발골수증; 포도막염; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 급성 및 만성 골수성 백혈병; 허혈 심장 질환; 죽상동맥경화증; 암; 허혈-유도 세포 손상; 췌장 베타 세포 파괴; 골관절염; 류마티스 척추염; 통풍관절염; 염증성 장 질환; ARDS; 건선; 크론병; 알레르기비염; 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 아나필락시스(anaphylaxis); 접촉 피부염; 근육 퇴행(muscle degeneration); 카켁시아(cachexia); 천식; COPD; 골 흡수 질환(bone resorption disease); 허혈 재관류 손상; 뇌 외상; 다발경화증; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군 (toxic shock syndrome); 열 또는 근육통(myalgias)을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 3 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 청구항 3 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 에틸-1-[5-(3-아미노술포닐페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 5-(3-아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]피페라진-1-일}피리미딘을 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[4-모르폴린-4-일-2-(트리플루오로메틸)-6-페닐-피리미딘-5-일] 벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{4-[4-(2-시아노에틸)피페라진-1-일]-6-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{6-(4-플루오로페닐)-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일] 벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-5-페닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-6-일] 벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{6-페닐-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-{6-페닐-4-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[6-페닐-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드를 포함하는 COPD를 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 화합물 3-[6-페닐-4-(4-옥소피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드를 포함하는 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN271CH2008 | 2008-02-01 | ||
| IN271/CHE/2008 | 2008-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100131443A KR20100131443A (ko) | 2010-12-15 |
| KR101595506B1 true KR101595506B1 (ko) | 2016-02-18 |
Family
ID=40913343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107019451A KR101595506B1 (ko) | 2008-02-01 | 2009-01-30 | 신규한 헤테로사이클 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8420653B2 (ko) |
| EP (1) | EP2245017A4 (ko) |
| JP (1) | JP5704924B2 (ko) |
| KR (1) | KR101595506B1 (ko) |
| CN (1) | CN101965338B (ko) |
| AU (1) | AU2009208712B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0912029A2 (ko) |
| CA (1) | CA2715069C (ko) |
| IL (1) | IL207298A (ko) |
| MX (1) | MX336946B (ko) |
| NZ (1) | NZ587153A (ko) |
| RU (1) | RU2572616C2 (ko) |
| SG (1) | SG10201406210PA (ko) |
| WO (1) | WO2009095773A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA201005986B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| AR090880A1 (es) * | 2012-04-30 | 2014-12-10 | Janssen R & D Ireland | Derivados de pirimidina |
| EP3328382A4 (en) | 2015-09-17 | 2018-12-19 | Marvin J. Miller | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| US11993580B1 (en) | 2022-12-02 | 2024-05-28 | Neumora Therapeutics, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084938A2 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Pyrimidone derivatives useful for the treatment of inflammatin and immunological diseases |
| WO2007083182A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocycles |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4698340A (en) * | 1984-07-19 | 1987-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same |
| US5166137A (en) | 1991-03-27 | 1992-11-24 | Nobipols Forskningsstiftelse | Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production |
| AU683620B2 (en) | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| US5622977A (en) | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU220041B (hu) | 1993-07-02 | 2001-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
| US5527546A (en) | 1994-08-10 | 1996-06-18 | Bayer Corporation | Human interleukin 6 inhibitor |
| DE69533264T2 (de) | 1995-05-11 | 2004-11-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitoren der il-6 aktivitaet |
| US6096753A (en) | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
| US6410729B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-06-25 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidine compounds and methods of use |
| ID27207A (id) | 1998-04-01 | 2001-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Turunan-turunan piridin yang menghambat pde iv |
| US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| JPWO2002074298A1 (ja) | 2001-03-21 | 2004-07-08 | 小野薬品工業株式会社 | Ｉｌ−６産生阻害剤 |
| US7101873B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-09-05 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| JP4860151B2 (ja) * | 2002-07-22 | 2012-01-25 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規な生物活性分子 |
| US20040254178A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-16 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| TW200614993A (en) * | 2004-06-11 | 2006-05-16 | Akzo Nobel Nv | 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
| US7863446B2 (en) * | 2006-01-19 | 2011-01-04 | Orchid Research Laboratories Limited | Heterocycles |
-
2009
- 2009-01-30 KR KR1020107019451A patent/KR101595506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-01-30 AU AU2009208712A patent/AU2009208712B2/en not_active Ceased
- 2009-01-30 WO PCT/IB2009/000157 patent/WO2009095773A2/en active Application Filing
- 2009-01-30 CA CA2715069A patent/CA2715069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-30 MX MX2010008414A patent/MX336946B/es active IP Right Grant
- 2009-01-30 JP JP2010544807A patent/JP5704924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-30 BR BRPI0912029-7A patent/BRPI0912029A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-01-30 US US12/863,796 patent/US8420653B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-30 SG SG10201406210PA patent/SG10201406210PA/en unknown
- 2009-01-30 RU RU2010136707/04A patent/RU2572616C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-30 CN CN200980107230.5A patent/CN101965338B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-30 EP EP09706532A patent/EP2245017A4/en not_active Withdrawn
- 2009-01-30 NZ NZ587153A patent/NZ587153A/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-29 IL IL207298A patent/IL207298A/en active IP Right Grant
- 2010-08-23 ZA ZA2010/05986A patent/ZA201005986B/en unknown
-
2013
- 2013-02-26 US US13/777,813 patent/US8828999B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084938A2 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Pyrimidone derivatives useful for the treatment of inflammatin and immunological diseases |
| WO2007083182A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocycles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8828999B2 (en) | 2014-09-09 |
| US20130172350A1 (en) | 2013-07-04 |
| RU2572616C2 (ru) | 2016-01-20 |
| SG10201406210PA (en) | 2014-11-27 |
| NZ587153A (en) | 2012-10-26 |
| AU2009208712B2 (en) | 2013-03-14 |
| IL207298A (en) | 2017-08-31 |
| MX2010008414A (es) | 2010-12-15 |
| AU2009208712A1 (en) | 2009-08-06 |
| WO2009095773A2 (en) | 2009-08-06 |
| BRPI0912029A2 (pt) | 2020-06-30 |
| US8420653B2 (en) | 2013-04-16 |
| MX336946B (es) | 2016-02-08 |
| KR20100131443A (ko) | 2010-12-15 |
| IL207298A0 (en) | 2010-12-30 |
| CA2715069A1 (en) | 2009-08-06 |
| US20100329998A1 (en) | 2010-12-30 |
| EP2245017A2 (en) | 2010-11-03 |
| RU2010136707A (ru) | 2012-03-10 |
| CA2715069C (en) | 2016-06-07 |
| CN101965338B (zh) | 2014-09-17 |
| WO2009095773A3 (en) | 2010-04-22 |
| WO2009095773A8 (en) | 2010-01-07 |
| JP5704924B2 (ja) | 2015-04-22 |
| ZA201005986B (en) | 2011-04-28 |
| EP2245017A4 (en) | 2011-12-28 |
| CN101965338A (zh) | 2011-02-02 |
| JP2011510967A (ja) | 2011-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5237115B2 (ja) | 新規複素環類 | |
| US7759350B2 (en) | Pyrimidine carboxamides | |
| US20080221103A1 (en) | New heterocyclic compounds | |
| WO2013086208A1 (en) | Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds | |
| KR101595506B1 (ko) | 신규한 헤테로사이클 | |
| JP2002534385A (ja) | 新規化合物 | |
| US7863446B2 (en) | Heterocycles | |
| US20090163521A1 (en) | Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives | |
| WO2007007161A2 (en) | Novel bio-active derivatives | |
| WO2006129181A2 (en) | Preparation of 4-pyrimidone derivatives for treating inflammatory diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20100831 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20140123 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20150520 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20151123 |
|
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20160212 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20160215 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |