KR101520443B1 - 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법, 유기 마이크로 버블 복합 입자 및 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 기체의 존재 하에 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법과, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체를 마이크로 채널에 주입하는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법과, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층;을 포함하는 유기마이크로 버블 복합 입자와, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자를 포함하는 초음파 조영제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법, 유기 마이크로 버블 복합 입자 및 조영제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 입자의 크기의 균일도가 높으며 장기간 형태 안정성 및 보관 안정성이 높은 유기 마이크로 버블 복합 입자 및 이의 제조 방법과 높은 증강효과, 안정성 및 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성을 갖는 조영제에 관한 것이다.
기포는 액체 중에 부유하는 기체로 이루어진 구형체이다. 안정된 구조의 기포는 식품 및 화장품 산업뿐만 아니라 어쿠스틱 밴드 갭 재료(acoustic bandgap materials) 및 기능성 경량 소재의 제조 등의 분야에 적용 가능하다. 그리고, 이러한 기포는 조영 증강 초음파 검사(contrast-enhanced ultrasonography)나 초음파에 의한 약물 또는 유전자 전달 등의 생물 의학 용도로도 적용될 수 있으며, 수성 매체와 비하여 높은 큰 압축률 및 산란 탄력성이 갖는 마이크로미터 사이즈의 기포는 초음파 조영제로도 사용되고 있다.
초음파 조영제는 1968년에 Gramiak과 Shah가 혈관 내에 미세 기포 (microbubble)를 주입한 후 초음파 신호가 증강되는 것을 발견한 것을 모태로 하여 발전하게 되었고, 현재 초음파의 반사를 증강시킬 수 있는 미세기포(micro bubbles)를 투여하여 간접적으로 심근의 초음파 반사도를 측정함으로써 심근의 관류를 평가하고 있다. 즉 조영제를 투여한 다음 초음파를 가하면 상기 초음파가 조영제내의 미세기포에 의해 반사되어 심근의 영상을 더욱 뚜렷하게 나타내는 것이다.
통상적으로 초음파 조영제 등에는 수성 매체에 질소 등의 기체를 주입함으로서 형성된 기포를 사용하였는데, 이러한 이전에 방법에 따르면 균일한 크기 및 요구되는 특성을 갖는 기포를 제조하기가 어려웠으며, 제조된 기포 또한 진단을 위한 장시간 그 형태를 유지하거나 수성 매체 내에 존재하기에는 일정한 한계가 있었다.
최근 수성 매체에 계면 활성제나 기타의 다른 표면 안정화 재료를 첨가하여 기체를 주입하여 기포를 제조하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 이와 같이 제조된 기포 또한 일정 정도 이상의 구조적 안정성은 확보할 수 있으나, 일정한 크기로서 대량 생산되기 어려우며, 초음파 조영제로서 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성 등의 성능을 충분히 갖기 어려울 수 있으며, 또한 제조된 이후 장기 보관이 용이하지 않은 한계가 있었다.
본 발명은 입자의 크기의 균일도가 높으며 장기간 형태 안정성 및 보관 안정성이 높은 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 높은 증강효과, 안정성 및 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성을 갖는 조영제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체를 마이크로 채널에 주입하는 단계를 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층;을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제공한다.
이하에서는 발명의 구체적인 구현 예에 따른 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법, 유기 마이크로 버블 복합 입자 및 초음파 조영제에 관하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 명세서에서, '유기 마이크로 버블 복합 입자'는 마이크로미터(㎛) 사이즈의 버블(기포) 및 유기 성분을 포함하는 입자를 의미하며, 예를 들어 기체를 포함한 마이크로미터(㎛) 사이즈의 코어부; 및 상기 코어부를 둘러싸는 유기 성분을 포함한 쉘층;을 포함하는 미세 입자일 수 있다.
발명의 일 구현 예에 따르면, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법이 제공될 수 있다.
본 발명자들은, 비활성기체 및/또는 이산화탄소의 존재 하에(분위기 하에) 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 통하여 유기 마이크로 버블 복합 입자가 형성될 수 있으며, 이러한 유기 마이크로 버블 복합 입자가 높은 구조적 안정성을 가지며 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있을 뿐만 아니라, 입자들간의 크기 또는 입경의 차이가 그리 크지 않으며, 초음파 조영제로서 사용시 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성 등의 성능을 갖는다는 점을 실험을 통하여 확인하고 발명을 완성하였다.
상기 그래핀류 화합물은 유기물질에도 불구하고 금 또는 은 등과 같은 무기 금속 입자들과 같이 근적외선 영역에서 광열효과를 통한 약물 전달이 가능하므로, 상기 제조 방법에 의하여 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 진단과 치료가 동시에 이루어지는 시스템에 응용될 수 있다.
특히, 상기 양친성 물질을 사용함에 따라서 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있으며, 상기 음파 처리를 적용함에서 따라서 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 후술하는 특정의 구조를 가지게 되어 보다 안정적인 구조와 입자들의 크기의 분포가 좁게 나타날 수 있다.
상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자는 1개의 유기 마이크로 버블 복합 입자뿐만 아니라, 2이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자를 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자군(group)을 포함한다.
상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 1㎛ 내지 500㎛, 또는5㎛ 내지 200㎛ 의 최대 직경을 가질 수 있으며, 상기 최대 직경은 상기 최대 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 이내의 범위 내에 분포할 수 있다. 구체적으로, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자에 포함되는 2 이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자들의 최장 직경은 상기 2이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 최장 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 수치일 수 있다.
상기 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리함에 따라서, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자가 제조될 수 있다. 이와 같이 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층을 포함할 수 있다.
상기 쉘층은 0.01㎛ 내지 100㎛, 또는 0.1㎛ 내지 50㎛의 두께를 가질 수 있다. 그리고, 상기 쉘층은 0.001㎛ 내지 1㎛의 최대 직경을 갖는 미세 기공을 포함한 다공성층일 수 있다.
상기 구현예의 제조 방법에 따라 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 건조 이후에 수용액에 재분산시, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층의 견고한 구조로 인하여 건조 이전의 상태 또는 버블 상태로 바로 재변환될 수 있으며, 이에 따라 상업적 유통 과정을 보다 용이하게 할 수 있으며 조영제로서 활용에서 다양한 장점을 가질 수 있다.
또한, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 버블 특성으로 인하여 초음파 조영제로 사용될 수 있으면서도, 쉘층에 포함되는 그래핀류 화합물의 광열 효과로 인하여 초음파 진단 이후 빛을 조사하여 원하는 곳에 약물을 전달하여 진단과 치료가 동시에 가능한 테라그노시스 (Therapy + Diagnosis) 시스템을 구현 가능하게 할 수 있다.
한편, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 비활성기체의 구체적인 예로 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논, 라돈 또는 질소를 들 수 있으며, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는 질소, 헬륨, 이산화탄소 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에서 또는 상기 기체의 분위기 하에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 상술한 기체가 대기 중 50 vol%이상, 또는 75 vol%이상, 또는 95 vol%이상 포함된 분위기 하에서 수행될 수 있으며, 또는 실질적으로 상술한 기체만으로 이루어진 분위기 하에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는, 상기 수용액 표면에 접하는 대기가 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체로 대부분 이루어진 상태에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 상기 수용액 표면에 접하는 대기 중 50 vol%이상, 또한 80 vol%이상, 또는 95 vol%이상이 상기 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체로 채워진 폐쇄형 반응기 내부에서 수행될 수 있다.
상기 폐쇄형 반응기는 상기 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체로 95 vol%이상 채워지거나, 상기 폐쇄형 반응기로 상기 기체가 계속적으로 주입되거나 또는 주입 및 배출되면서 순환될 수 도 있다.
한편, 상기 음파 처리는 상기 수용액의 표면에 5 내지 20kHz의 음파를 가해주는 단계를 포함할 수 있다. 상기 5 내지 20kHz의 음파를 가해주는 단계에서 사용 가능한 방법 및 장치가 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 통상의 초음파 발생기 등을 사용할 수 있다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 완료한 이후에, 형성된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 소정의 용기나 컨테이너에 밀봉하여 보관할 수 있다.
한편, 상기 수용액에는 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함될 수 있다.
상기 그래핀류 화합물은 산화 그래핀(Graphene Oxide), 그래핀 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀은 통상적으로 알려진 방법으로 제조된 것이면 별 다른 제한 없이 사용할 수 있으며, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법에 사용 가능한 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀의 크기 및 물성이 크게 제한 되는 것은 아니다.
상기 양친성 물질은 수용성 물질 및 지용성 물질 양쪽 모두에 대하여 반응성을 갖는 물질을 의미하여, 상기 사용 가능한 양친성 물질의 예로는 비이온성 계면활성제 등을 들 수 있다.
구체적으로, 상기 양친성 물질로는 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물은 친수성 물질에 대한 반응성 및 지용성 물질에 대한 반응성 모두를 충분히 확보할 수 있으며, 상기 그래핀류 화합물이 상기 수용액 내에서 뭉치지 않고 균일하게 분산되게 할 수 있으며, 또한 상기 일 구현예의 제조 방법에 따라 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 표면 또는 쉘층이 균일한 두께 및 물성을 갖도록 할 수 있다.
상기 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합비는 크게 제한되는 것이 아니며, 예를 들어 상기 2종의 화합물은 1:5 내지 5:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
또한, 상기 양친성 물질은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 소르비탄 지방산 에스테르의 구체적인 예로는, SPAN계 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 구체적인 예로는 TWEEN계 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합비는 크게 제한되는 것이 아니며, 예를 들어 상기 2종의 화합물은 1:5 내지 5:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
한편, 상기 수용액은 상기 양친성 물질 100중량부 대비 상기 그래핀류 화합물 0.0001 내지 1 중량부, 또는 0.0005 내지 0.1 중량부를 포함할 수 있다.
상기 수용액 중 상기 양친성 물질 대비 상기 그래핀류 화합물의 함량이 너무 작으면, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 형상이 불균일 하거나 외부 표면의 기계적 강도가 낮을 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부에 위치하는 기체가 빠른 속도로 외부로 새어나갈 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 이후에 수용성 용매에 분산되었을 때 형상이나 물성이 건조 이전으로 회복되기 어려울 수 있다.
또한, 상기 수용액 중 상기 양친성 물질 대비 상기 그래핀류 화합물의 함량이 너무 크면, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 표면이나 쉘층이 견고한 구조를 형성하지 못할 수 있고 이에 따라 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부에 위치하는 기체가 빠른 속도로 외부로 새어나갈 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 구조의 안정성이 저하될 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법은, 상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7, 또는 1 내지 5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7, 또는 1 내지 5로 조절함에 따라서, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 표면이나 쉘층이 보다 견고한 구조를 가질 수 있다. 상기 수용액의 pH를 조절하기 위하여, 통상의 산 또는 알카리를 사용할 수 있다.
또한, 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체를 마이크로 채널에 주입하는 단계를 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법이 제공될 수 있다.
본 발명자들은, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체를 소정의 마이크로 채널에 주입하여 형성되는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 높은 구조적 안정성을 가지며 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있을 뿐만 아니라, 입자들간의 크기 또는 입경의 차이가 그리 크지 않으며, 초음파 조영제로서 사용시 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성 등의 성능을 갖는다는 점을 실험을 통하여 확인하고 발명을 완성하였다.
상기 마이크로 채널을 상기 수용액 및 기체를 주입함에 따라서, 상기 수용액에 포함되는 그래핀류 화합물 및 양친성 물질과 기체가 보다 긴 시간 반응할 수 있는 시간을 확보할 있어서, 최종 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 보다 안정적인 입체 구조를 가질 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자에 포함되는 기체, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질 간의 반응성도 보다 향상될 수 있다.
상기 구현예의 제조 방법에 따라 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있으며, 형성된 입자들 크기도 균일하게 나타날 수 있다.
상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자는 1개의 유기 마이크로 버블 복합 입자뿐만 아니라, 2이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자를 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자군(group)을 포함한다.
상기 마이크로 채널은 내부에 마이크로 사이즈의 내경을 갖는 빈공간을 포함하는 입체 구조체를 의미한다. 구체적으로, 상기 마이크로 채널은 5㎜ 내지 500㎜의 길이를 가질 수 있으며, 10 ㎚ 내지 1,000 ㎛, 또는 100 ㎚ 내지 500 ㎛의 내경을 가질 수 있다.
상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 1㎛ 내지 500㎛, 또는5㎛ 내지 200㎛ 의 최대 직경을 가질 수 있으며, 상기 최대 직경은 상기 최대 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 이내의 범위 내에 분포할 수 있다. 구체적으로, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자에 포함되는 2 이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자들의 최장 직경은 상기 2이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 최장 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 수치일 수 있다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체가 상기 마이크로 채널에 주입되어 이들이 반응함에 따라서, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자가 제조될 수 있다. 이와 같이 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층을 포함할 수 있다.
상기 쉘층은 0.01㎛ 내지 100㎛, 또는 0.1㎛ 내지 50㎛의 두께를 가질 수 있다. 그리고, 상기 셀층은 0.001㎛ 내지 1㎛의 최대 직경을 갖는 미세 기공을 포함한 다공성층일 수 있다.
상기 구현예의 제조 방법에 따라 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 건조 이후에 수용액에 재분산시, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층의 견고한 구조로 인하여 건조 이전의 상태 또는 버블 상태로 바로 재변환될 수 있으며, 이에 따라 상업적 유통 과정을 보다 용이하게 할 수 있으며 조영제로서 활용에서 다양한 장점을 가질 수 있다.
또한, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 버블 특성으로 인하여 초음파 조영제로 사용될 수 있으면서도, 쉘층에 포함되는 그래핀류 화합물의 광열 효과로 인하여 초음파 진단 이후 빛을 조사하여 원하는 곳에 약물을 전달하여 진단과 치료가 동시에 가능한 테라그노시스 (Therapy + Diagnosis) 시스템을 구현 가능하게 할 수 있다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액은 1 ㎕/h 내지 10,000 ㎕/h, 또는 10 ㎕/h 내지 6,000 ㎕/h, 또는 50 ㎕/h 내지 3,000 ㎕/h 의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입될 수 있다.
상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법에서는, 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논, 라돈 또는 질소 등의 비활성기체나 이산화탄소, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 기체는 1 ㎕/h 내지 10,000 ㎕/h, 또는 10 ㎕/h 내지 6,000 ㎕/h, 또는 50 ㎕/h 내지 3,000 ㎕/h 의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입될 수 있다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 상기 기체 각각의 주입 속도가 너무 작거나 너무 크면 버블이 생성되지 않거나 생성되는 버블의 크기가 불균일해질 수 있다.
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액의 주입 속도 및 상기 기체의 주입 속도 간의 비율이 크게 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액의 주입 속도 대비 상기 기체의 주입 속도의 비율은 0.005 내지 500, 또는 0.01 내지 100일 수 있다.
상기 기체의 주입속도(주입압력)가 수용액의 주입속도보다 상대적으로 너무 크거나 작으면 기둥 형태의 기체상이 채널 내에 생성되거나 구형의 버블이 생성되어도 버블간 유착이 발생할 수 있다. 또한, 상기 기체의 주입속도에 비해 수용액의 주입속도가 너무 크면 버블이 생성되지 않거나 작고 불안정한 크기의 버블이 생성되어 채널 통과시 사라질 수 있다.
상기 수용액에는 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함될 수 있다.
상기 그래핀류 화합물은 산화 그래핀(Graphene Oxide), 그래핀 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀은 통상적으로 알려진 방법으로 제조된 것이면 별 다른 제한 없이 사용할 수 있으며, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법에 사용 가능한 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀의 크기 및 물성이 크게 제한 되는 것은 아니다.
상기 양친성 물질은 수용성 물질 및 지용성 물질 양쪽 모두에 대하여 반응성을 갖는 물질을 의미하여, 상기 사용 가능한 양친성 물질의 예로는 비이온성 계면활성제 등을 들 수 있다.
구체적으로, 상기 양친성 물질로는 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물은 친수성 물질에 대한 반응성 및 지용성 물질에 대한 반응성 모두를 충분히 확보할 수 있으며, 상기 그래핀류 화합물이 상기 수용액 내에서 뭉치지 않고 균일하게 분산되게 할 수 있으며, 또한 상기 일 구현예의 제조 방법에 따라 제공되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 표면 또는 쉘층이 균일한 두께 및 물성을 갖도록 할 수 있다.
상기 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합비는 크게 제한되는 것이 아니며, 예를 들어 상기 2종의 화합물은 1:5 내지 5:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
또한, 상기 양친성 물질은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 소르비탄 지방산 에스테르의 구체적인 예로는, SPAN계 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 구체적인 예로는 TWEEN계 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합비는 크게 제한되는 것이 아니며, 예를 들어 상기 2종의 화합물은 1:5 내지 5:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
한편, 상기 수용액은 상기 양친성 물질 100중량부 대비 상기 그래핀류 화합물 0.0001 내지 1 중량부, 또는 0.0005 내지 0.1 중량부를 포함할 수 있다.
상기 수용액 중 상기 양친성 물질 대비 상기 그래핀류 화합물의 함량이 너무 작으면, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 형상이 불균일 하거나 외부 표면의 기계적 강도가 낮을 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부에 위치하는 기체가 빠른 속도로 외부로 새어나갈 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 이후에 수용성 용매에 분산되었을 때 형상이나 물성이 건조 이전으로 회복되기 어려울 수 있다.
또한, 상기 수용액 중 상기 양친성 물질 대비 상기 그래핀류 화합물의 함량이 너무 크면, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 표면이나 쉘층이 견고한 구조를 형성하지 못할 수 있고 이에 따라 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부에 위치하는 기체가 빠른 속도로 외부로 새어나갈 수 있으며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 구조의 안정성이 저하될 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법은, 상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7, 또는 1 내지 5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7, 또는 1 내지 5로 조절함에 따라서, 상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 외부 표면이나 쉘층이 보다 견고한 구조를 가질 수 있다. 상기 수용액의 pH의 조절하기 위하여, 통상의 산 또는 알카리를 사용할 수 있다.
또한, 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층;을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자가 제공될 수 있다.
상술한 구현예들의 제조 방법에 따르면, 상기 코어부 및 쉘층을 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 제공될 수 있다. 상기 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자에 관한 내용은 상술한 구현예들의 제조 방법에서 상술한 내용을 모두 포함할 수 있다.
상기 마이크로 버블 복합 입자는 높은 구조적 안정성을 가지며 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있을 뿐만 아니라, 입자들간의 크기 또는 입경의 차이가 그리 크지 않으며, 초음파 조영제로서 사용시 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성 등의 성능을 가질 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 건조 이후에 수용액에 재분산시, 상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층의 견고한 구조로 인하여 건조 이전의 상태 또는 버블 상태로 바로 재변환될 수 있으며, 이에 따라 상업적 유통 과정을 보다 용이하게 할 수 있으며 조영제로서 활용에서 다양한 장점을 가질 수 있다.
또한, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 버블 특성으로 인하여 초음파 조영제로 사용될 수 있으면서도, 쉘층에 포함되는 그래핀류 화합물의 광열 효과로 인하여 초음파 진단 이후 빛을 조사하여 원하는 곳에 약물을 전달하여 진단과 치료가 동시에 가능한 테라그노시스 (Therapy + Diagnosis) 시스템을 구현 가능하게 할 수 있다.
상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 1㎛ 내지 500㎛, 또는5㎛ 내지 200㎛ 의 최대 직경을 가질 수 있으며, 상기 최대 직경은 상기 최대 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 이내의 범위 내에 분포할 수 있다.
구체적으로, 상기 일 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자에 포함되는 2 이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자들의 최장 직경은 상기 2이상의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 최장 직경의 평균 대비 50% 내지 150%, 또는 70% 내지 130%의 수치일 수 있다.
상기 셀층은 0.01㎛ 내지 100㎛, 또는 0.1㎛ 내지 50㎛의 두께를 가질 수 있다. 그리고, 상기 셀층은 0.001㎛ 내지 1㎛의 최대 직경을 갖는 미세 기공을 포함한 다공성층일 수 있다.
상기 유기 마이크로 버블 복합 입자에서, 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체가 코어부에 위치하고, 상기 코어부를 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함한 쉘층이 둘러쌀 수 있다.
상기 코어부에 위치하는 기체는 상기 쉘층과 간극 없이 바로 접촉할 수 있으며, 상기 기체가 상기 쉘층에 포함되는 그래핀류 화합물 및 양친성 물질과 높은 반응성을 보이기 때문에, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자가 보다 안정적인 입체 구조를 가질 수 있으며, 수용액에서 장시간 입체 구조를 유지하면서 존속할 수 있다.
또한, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 건조된 상태에서도 상기 쉘층 및 코어부를 포함하는 입체 구조가 유지될 수 있으며, 또한 건조 이후에 수용액 등에 재분산하는 경우에도 건조되기 이전과 동일한 수준의 형상 및 물성을 갖는 높은 재현성을 가질 수 있다. 이는 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 구조적 안정성 및 구성 요소들간의 높은 반응성에 따른 것으로 보인다.
한편, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상에서 생성 초기의 최대 직경에 비하여 1% 내지 25% 의 최대 직경을 갖도록 축소될 수 있다.
이는 상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부(코어)에 위치하는 기체가 이온의 형태로 외부로 방출되고, 이에 따라 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 쉘층을 형성하는 그래핀류 화합물 및 양친성 물질이 보다 높은 밀도로 조밀하게 결합하게 됨에 따른 것으로 보인다. 예를 들어, 도 7(a)에 나타난 바와 같이, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부(코어)에 위치하는 예를 들어 이산화탄소가 탄산 이온의 형태로 외부로 방출되고, 쉘층을 형성하는 산화그래핀, 소르비탄 모노스티아레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트가 보다 높은 밀도로 조밀하게 결합함에 따라서, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상에서 생성 초기의 최대 직경에 비하여 약 10% 의 최대 직경을 갖도록 축소될 수 될 수 있다.
한편, 상기 구현예의 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상에서 3시간 이상, 또는 3시간 내지 8시간 가량 존속할 수 있다.
구체적으로, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상에서도 입체 구조 등의 변화 없이 존속할 수 있으며, 이에 따라 초음파 조영제로 사용시 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성를 가지면서도 체내에서 장시간 존속하여 목적하는 신체 부위에 대한 조영이 가능하게 한다.
또한, 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 유기 마이크로 버블 복합 입자를 포함하는 초음파 조영제가 제공될 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 마이크로 버블 복합 입자는 높은 구조적 안정성을 가지며 수용액 상에서 장시간 존속할 수 있을 뿐만 아니라, 입자들간의 크기 또는 입경의 차이가 그리 크지 않으며, 초음파 조영제로서 사용시 높은 증강효과나 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성 등의 성능을 가질 수 있다.
상기 구현예의 초음파 조영제에 관한 내용은 상술한 구현예들의 제조 방법 및 유기 마이크로 버블 복합 입자에 관하여 상술한 내용을 모두 포함할 수 있다.
상기 초음파 조영제는 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자와 함께 수용액을 더 포함할 수 있다. 상기 수용액으로는 초음파 조영제로 사용될 수 있는 것으로 알려진 것이면 그 종류가 크게 한정되는 것은 아니며, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자와 상용성이 있는 것을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 입자의 크기의 균일도가 높으며 장기간 형태 안정성 및 보관 안정성이 높은 유기 마이크로 버블 복합 입자와, 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법과, 높은 증강효과, 안정성 및 우수한 초음파 콘트라스트의 재현성을 갖는 조영제가 제공될 수 있다.
도1은 비교예1의 유기 마이크로 버블 복합 입자 제조 방법의 일 예(a)과, 제조 완료된 시점의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)과, 상기 제조 완료된 시점에서 10분이 경과하였을 때의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(c)을 나타낸 것이다.
도2는 비교예2에서의 초음파 처리를 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조 방법의 일 예(a)와 비교예 2에서 얻어진 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도3은 실시예1에서 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진과(a) 상기 제조된 시점으로부터 3일이 지난 시점에도 상기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)을 나타낸 것이다.
도4는 실시예3 내지 4 및 비교예4에서 사용된 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법의 일 예(a)와, 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)과, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(c)과, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(d)과, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(e)을 나타낸 것이다.
도5는 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 대한 광학 현미경 사진(a)과, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 대한 광학 현미경 사진(b)과, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 관한 광학 현미경 사진(c)과, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 관한 광학 현미경 사진(d)을 나타낸 것이다.
도6는 비교예4에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(a)과, 실시예5에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(b)과, 실시예3에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(c)과, 실시예4에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(d)을 나타낸 것이다.
도 7는 실시예6에서 마이크로 버블 복합 입자의 크기가 축수되는 과정을 개략적으로 나타낸 모식도(a)와, 마이크로 채널에서 생성 초기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)과, 제조된 이후 약 5시간이 지난 이후의 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(c)을 나타낸 것이다.
도2는 비교예2에서의 초음파 처리를 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조 방법의 일 예(a)와 비교예 2에서 얻어진 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도3은 실시예1에서 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진과(a) 상기 제조된 시점으로부터 3일이 지난 시점에도 상기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)을 나타낸 것이다.
도4는 실시예3 내지 4 및 비교예4에서 사용된 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법의 일 예(a)와, 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)과, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(c)과, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(d)과, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(e)을 나타낸 것이다.
도5는 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 대한 광학 현미경 사진(a)과, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 대한 광학 현미경 사진(b)과, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 관한 광학 현미경 사진(c)과, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자가 건조된 상태에 관한 광학 현미경 사진(d)을 나타낸 것이다.
도6는 비교예4에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(a)과, 실시예5에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(b)과, 실시예3에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(c)과, 실시예4에서 건조된 마이크로 버블 복합 입자가 수용액에 재분산된 상태에 대한 광학 현미경 사진(d)을 나타낸 것이다.
도 7는 실시예6에서 마이크로 버블 복합 입자의 크기가 축수되는 과정을 개략적으로 나타낸 모식도(a)와, 마이크로 채널에서 생성 초기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(b)과, 제조된 이후 약 5시간이 지난 이후의 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진(c)을 나타낸 것이다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[측정 방법]
1. 하기 실시예, 비교예 및 실험예에서는 CCD 카메라(Qimaging Retiga 2000R Fast 1394)가 부착된 정립 현미경(upright microscope, Carl Zeiss Axio Plan II)을 사용하여 제조되는 입자나 버블의 광학 현미경 이미지를 얻었으며, 이를 통하여 입자 또는 버블의 크기, 크기의 분포 및 안정성을 측정하였다.
2. 또한, 입자 추적 영상(particle tracking movie)은 도립 현미경(inverted microscope, Nikon Diaphot 300) 및 고속 카메라(Phantom V7.1)를 이용하여 촬영 및 녹화하였으며, 주사전자현미경 분석(scanning electron microscopy : SEM)은 FEI Quanta 600 FEG ESEM 장비를 이용하여 2.00 내지 5.00 kV의 범위에서 이루어졌다.
[
비교예1
:
유기 마이크로
버블
복합 입자의 제조]
도1(a)에 나타난 바와 같이, 산화 그래핀(GO)을 포함한 톨루엔 및 THF의 혼합 용액(oil phase) 및 질소 기체를 폴리비닐알콜(Mw. 약 13,000 내지 23,000)을 포함한 수용액(pH 2)로 채워진 미세 유체 소자(microfluidic device) 내부로 주입하면서 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하였다.
도1(b)에는 상기 제조 완료된 시점의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진을 나타내었으며, 도1(c)에는 상기 제조 완료된 시점에서 10분이 경과하였을 때의 유기 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진을 나타내었다.
도1(b) 및 도1(c)에 나타난 바와 같이, 톨루엔 및 THF을 1:1의 부피비로 혼합한 10 ml 용액에 산화그래핀 수용액 (0.05 wt%) 1 ml 첨가하여 얻어진 혼합 용액을 이용하여 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하면, 1) 질소 기체를 포함한 내부, 2) 산화 그래핀(GO), 톨루엔 및 THF을 포함한 중간층 및 3) 폴리비닐알콜을 포함한 외부층을 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자가 제조될 수 있으나, 이러한 유기 마이크로 버블 복합 입자는 수용액 상태에서 10분 이상 형태를 유지하거나 존속할 수 없다는 점이 확인되었다.
[
비교예2
:
유기 마이크로
버블
복합 입자의 제조]
도2(a)에 나타난 방법과 같이, 산화 그래핀(GO)을 포함한 pH 5의 수용액에 헬륨 가스를 주입하면서 상기 수용액 및 공기의 계면에서 초음파 처리(초음파 발생기 Bandelin SONOPLUS HD200 사용, 170 W의 출력)를 하여 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다.
도2(b)에 나타난 바와 같이, 상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자들은 크기가 불균일하며, 제조된 이후에 단시간 이내에 입체 구조가 분해되거나 수용액 상에서 사라지는 점을 확인할 수 있었다.
[
실시예1
내지 2 및
비교예3
:
유기 마이크로
버블
복합 입자의 제조]
실시예1
1.73 mg/ml의 소르비탄 모노스티아레이트(sorbitan monostearate, Span 60), 8.27 mg/ml의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate, Tween 80) 및 0.01 mg/ml의 산화 그래핀(GO)을 포함하는 혼합 용액의 pH를 1 M HCl 용액을 이용하여 2로 조절하였다.
그리고, 상기 혼합 용액의 표면으로 헬륨 가스를 주입하여 헬륨 가스 분위기를 조성하고, 상기 혼합 용액의 표면에서 초음파 처리(초음파 발생기 Bandelin SONOPLUS HD200 사용, 170 W의 출력)를 하여 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다.
도3(a)에 나타난 바와 같이, 제조되는 마이크로 버블 복합 입자는 균일한 평균 입경(24.54 ± 4.85 ㎛)을 갖는다는 점이 확인되었으며, Image J program으로 측정한 이심률이 0.887로 울퉁불퉁한 구형 표면을 갖는다는 점이 확인되었다.
또한, 하기 도3(b)에 나타난 바와 같이, 상기 제조된 시점으로부터 3일이 지난 시점에도 상기 마이크로 버블 복합 입자가 형상 및 크기를 최초 시점과 유사하게 유지하고 있다는 점이 확인되었다.
이는 상기 마이크로 버블 복합 입자가 소르비탄 모노스티아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트 및 산화 그래핀을 포함하는 쉘층을 두껍고 안정적인 구조로 형성하고 그 내부에 기체를 포함하는 코어부가 형성됨에 따라 장시간 안정적으로 형상 등을 유지할 수 있음에 따른 것으로 보이며, 상기 쉘층은 안정적인 구조와 더불어 코어부에 위치하는 기체와도 높은 반응성을 가질 수 있어서, 기체가 상기 마이크로 버블 복합 입자 외부로 확산(diffusion)되는 현상을 최소화할 수 있다.
실시예2
1.73 mg/ml의 소르비탄 모노스티아레이트(sorbitan monostearate, Span 60), 8.27 mg/ml의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate, Tween 80) 및 0.01 mg/ml의 산화 그래핀(GO)을 포함하는 혼합 용액을 준비한 이후에 상기 혼합 용액의 pH를 조절하지 않은 점을 제외하고 실시예1과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다.
상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 (24.54 ± 4.85 ㎛)의 평균 입경을 가졌으며, 상기 제조된 시점으로부터 3일이 지난 시점에 표면이 약간 울퉁불퉁한 구형 (uneven spherical surface)의 형상을 나타내어 형태 안정성이 장시간 유지된다는 점이 확인되었다.
비교예3
1.73 mg/ml의 소르비탄 모노스티아레이트(sorbitan monostearate, Span 60) 및 8.27 mg/ml의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate, Tween 80)을 포함하는 혼합 용액(산화 그래핀 미포함)을 사용하고, 상기 혼합 용액의 pH를 조절하지 않은 점을 제외하고 실시예1과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다.
상기 제조되는 유기 마이크로 버블 복합 입자는 10㎛ 내지 100 ㎛의 직경을 가졌으며, 작은 크기의 버블 복합 입자는 수용액에 용해되어 짧은 시간 안에 사라지는 점이 확인되었다.
[
실시예3
내지 4 및
비교예4
: 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로
버블
복합 입자의 제조]
실시예3
(1) 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조
1.73 mg/ml의 소르비탄 모노스티아레이트(sorbitan monostearate, Span 60), 8.27 mg/ml의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate, Tween 80) 및 0.01 mg/ml의 산화 그래핀(GO)을 포함하는 혼합 용액을 준비하고 1 M HCl 용액을 이용하여 상기 혼합 용액의 pH를 2로 조절하였다.
자동주사주입기(syringe pump, Harvard Apparatus, PHD 2000 series)를 이용하여 상기 pH 2로 조절된 혼합 용액 및 질소 기체를 260 mm의 길이 및 약 12 ㎛의 내경을 갖는 마이크로 채널에 동시에 주입하여 주면서, 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다. 이때 상기 pH 2로 조절된 혼합 용액은 약 1000㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입되고, 상기 질소 기체는 약 100㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입되었다.
실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도4(d)에 나타내었다.
(2) 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 건조
상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 상온에서 자연 건조하였다. 상기 건조된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도5(c)에 나타내었다. 도5(c)에 나타난 바와 같이, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자는 건조된 상태에서도 구형 또는 원형의 입체 구조를 유지한다는 점이 확인되었다.
(3) 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 수용액 재분산
상기 건조가 완료되고 5 시간 이후, 상기 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 증류수에 재분산하였다.
상기 재분산된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도6(c)에 나타내었다. 도6(c)에 나타난 바와 같이, 실시예3에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자를 건조한 이후 수용액에 재분산하여도 건조되기 이전과 동일한 수준의 형상 및 물성을 갖게된다는 점을 확인되었다.
실시예4
(1) 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조
상기 pH 2로 조절된 혼합 용액은 약100㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입되고, 상기 질소 기체는 약 3000㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입한 점을 제외하고, 실시예3과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하였다.
실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도4(e)에 나타내었다.
(2) 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 건조
상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 실시예3과 동일한 방법으로 건조하였다.
상기 건조된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도5(d)에 나타내었다. 도5(d)에 나타난 바와 같이, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자는 건조된 상태에서도 구형 또는 원형의 입체 구조를 유지한다는 점이 확인되었다.
(3) 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 수용액 재분산
상기 건조가 완료되고 5 시간 이후, 상기 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 증류수에 재분산하였다.
상기 재분산된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도6(d)에 나타내었다. 도6(d)에 나타난 바와 같이, 실시예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자를 건조한 이후 수용액에 재분산하여도 건조되기 이전과 동일한 수준의 형상 및 물성을 갖게된다는 점을 확인되었다.
실시예5
(1) 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조
상기 혼합 용액을 준비한 이후에 상기 혼합 용액의 pH를 조절하지 않은 점을 제외하고, 실시예3과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하였다.
실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도4(c)에 나타내었다.
(2) 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 건조
상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 실시예3과 동일한 방법으로 건조하였다.
상기 건조된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도5(b)에 나타내었다. 도5(b)에 나타난 바와 같이, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자는 건조된 상태에서도 구형 또는 원형의 입체 구조를 유지한다는 점이 확인되었다.
(3) 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 수용액 재분산
상기 건조가 완료되고 5시간 이후, 상기 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 증류수에 재분산하였다.
상기 재분산된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도6(b)에 나타내었다. 도6(b)에 나타난 바와 같이, 실시예5에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자를 건조한 이후 수용액에 재분산하여도 건조되기 이전과 동일한 수준의 형상 및 물성을 갖게된다는 점을 확인되었다.
비교예4
(1) 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조
1.73 mg/ml의 소르비탄 모노스티아레이트(sorbitan monostearate, Span 60) 및 8.27 mg/ml의 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate, Tween 80)을 포함하는 혼합 용액(산화 그래핀 미포함)을 사용하고, 상기 혼합 용액의 pH를 조절하지 않은 점을 제외하고 실시예3과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하였다.
비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도4(b)에 나타내었다.
(2) 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 건조
상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 실시예3과 동일한 방법으로 건조하였다.
상기 건조된 마이크로 버블 복합 입자의 광학 현미경 사진은 도5(a)에 나타내었다. 도5(a)에 나타난 바와 같이, 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자는 건조되면 입체 구조를 유지하지 못하여 구형 또는 원형의 입자로 존재하지 못한다는 점이 확인되었다.
(3) 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 수용액 재분산
상기 건조가 완료되고 5시간 이후, 상기 건조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 증류수에 재분산하였다.
상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 건조물이 재분산된 상태의 광학 현미경 사진은 도6(a)에 나타내었다. 도6(a)에 나타난 바와 같이, 비교예4에서 얻어진 마이크로 버블 복합 입자를 건조물은 증류수에 재분산되면서 대부분이 용해되어 버려, 입자의 입체 구조 등을 전혀 관찰할 수 없었다.
[
실시예6
: 마이크로 채널을 이용하여 제조한 유기 마이크로
버블
복합 입자의 건조 및 용매로의 재분산]
(1) 마이크로 채널을 이용한 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조
질소 기체 대신에, 기체 주입기를 통하여 이산화탄소 및 헬륨(0.5 vol%)의 혼합물을 100 ㎕/h 의 속도로 주입한 점을 제외하고 실시예3과 동일한 방법으로 유기 마이크로 버블 복합 입자를 제조하고, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 2ml의 컨테이너에 밀봉하여 보관하였다.
도 7(b)에 나타난 바와 같이, 마이크로 채널에서 생성 초기 마이크로 버블 복합 입자의 최대 직경은 약 100㎛이였는데, 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자를 5시간 정도 상기 컨테이너에 밀봉하여 보관시 그 최대 직경이 약 10㎛로 축소되었다[도 7(c)].
이는 상기 제조된 유기 마이크로 버블 복합 입자의 내부(코어)에 위치하는 이산화탄소가 탄산 이온의 형태로 외부로 방출되고, 이에 따라 상기 유기 마이크로 버블 복합 입자의 쉘층을 형성하는 산화그래핀, 소르비탄 모노스티아레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노스티아레이트가 보다 높은 밀도로 조밀하게 결합하게 됨에 따른 것으로 보인다. 이러한 과정에 관한 모식도는 도 7(a)에 나타난 바와 같다.
Claims (27)
- 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체의 존재 하에, 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 그래핀류 화합물은 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 양친성 물질은 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 양친성 물질은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합물을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 수용액은 상기 양친성 물질 100중량부 대비 상기 그래핀류 화합물 0.0001 내지 1 중량부를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7로 조절하는 단계를 더 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 기체는 질소, 헬륨 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액을 음파 처리하는 단계는,
비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 기체로 채워진 폐쇄형 반응기 내부에서 수행되는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 음파 처리는 상기 수용액의 표면에 5 내지 20kHz의 음파를 가해주는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액 및 기체를 마이크로 채널에 주입하는 단계를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 마이크로 채널은 5㎜ 내지 500㎜의 길이 및 10 ㎚ 내지 1,000 ㎛의 내경을 갖는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 수용액은 1 ㎕/h 내지 10,000 ㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입되는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 기체는 1 ㎕/h 내지 10,000 ㎕/h의 속도로 상기 마이크로 채널에 주입되는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 기체는 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 그래핀류 화합물은 산화 그래핀(Graphene Oxide) 및 그래핀으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 양친성 물질은 HLB값이 10이상인 화합물 및 HLB값이 10미만인 화합물 간의 혼합물을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 양친성 물질은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 간의 혼합물을 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 수용액은 상기 양친성 물질 100중량부 대비 상기 그래핀류 화합물 0.0001 내지 0.1 중량부를 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 수용액의 pH를 0.5 내지 7로 조절하는 단계를 더 포함하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자의 제조 방법.
- 비활성기체 및 이산화탄소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기체를 포함하는 코어부; 및
그래핀류 화합물 및 양친성 물질을 포함하는 쉘층;을 포함하는, 유기마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항에 있어서,
상기 코어부 및 쉘층을 포함하는 유기 마이크로 버블 복합 입자의 최대 직경이 1㎛ 내지 500㎛인,
유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제21항에 있어서,
상기 유기 마이크로 버블 복합 입자는 상기 최대 직경의 평균 대비 50% 내지 150%의 이내의 최대 직경 분포를 갖는,
유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항에 있어서,
상기 셀층은 0.01㎛ 내지 100㎛의 두께를 갖는, 유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항에 있어서,
상기 셀층은 0.001㎛ 내지 1㎛의 최대 직경을 갖는 미세 기공을 포함한 다공성층인, 유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항에 있어서,
수용액 상에서 생성 초기의 최대 직경에 비하여 1% 내지 25% 의 최대 직경을 갖도록 축소되는,
유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항에 있어서,
수용액 상에서 3시간 내지 8시간 존속하는, 유기 마이크로 버블 복합 입자.
- 제20항의 유기 마이크로 버블 복합 입자를 포함하는 초음파 조영제.
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