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KR101501780B1 - 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 - Google Patents

고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 Download PDF

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KR101501780B1
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agents
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마이클 피. 마라코브
팡 팡
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넥스바이오, 인코퍼레이티드
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Abstract

미소 구체들은 단백질 또는 다른 고분자의 수용액을 유기 용매 및 반대 이온과 접촉시키고, 용액을 냉각시킴으로써 생성된다. 미소 구체들은 정의된 치수들의 약제들을 조제하기에 유용하다.
미소 구체, 고분자, 용액, 용매, 반대 이온, 단백질

Description

고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술{TECHNOLOGY FOR PREPARATION OF MACROMOLECULAR MICROSPHERES}
관련 명세서들
우선권의 이득은 "Technology for Preparation of Macromolecular Microspheres."라는 부제로 2006년 1월 24일 출원된 미연방 가출원 번호 제60/762,002호로 청구된다. 허용되는 한, 본 명세서는 그것의 전문 그대로 참조로써 동봉된다.
본 명세서는 또한 미연방 특허 시리얼 번호 제11/657,812호(2007년 1월 24일 출원된 변호사 도켓(Attorney Docket) 번호 제21865-004001/6504호)와 관련된다. 본 명세서는 또한 미연방 특허 번호들 제US20050004020 A1 및 US20050112751 A1과 관련된다. 허용되는 한, 이러한 명세서들의 각각은 그것의 전문 그대로 참조로써 동봉된다.
영양 보충제들(nutritional supplements) 또는 치료제들(therapeutics)로써 인간을 포함하는 동물들에게 단백질들 투약하는 것은 이전부터 알려져 왔다. 치료제 또는 영양 보충제를 위한 단백질들은 일반적으로 (1) 직접 투약되거나 또는 이전에 사용된 액상의 대체 수단에 타서 먹는 농축액 또는 분말; 또는 (2) 액제(liquid formulations)를 이용할 수 있다.
분말 또는 입자 형태로 치료 단백질들의 조제 및 운반은 제약 산업에서 집중적인 연구 개발 활동의 영역이다. 치료제 효능(therapeutic efficacy)을 위하여, 균일한 제제(formulation)가 바람직하다. 예를 들어, 폐 투약(pulmonary administration)을 위하여, 단백질은 0.5 및 5.0 미크론 사이의 직경을 가지는 고체 또는 반-고체(semi-solid) 입자들인 독립된 미소 구체들의 형태로 조제되는 것이 이상적이다. 입자들은 가능한 한 많이 그리고 농축 운반(concentrated delivery) 및 치료제 효능을 위하여 그들의 활성(activity)을 유지하는 단백질 함유량을 가지도록 하는 것이 또한 바람직하다.
단백질 미립자들 또는 나노입자들을 생산하는 이전의 방법들은 유기 폴리머들과 혼합(blending)하는 단계 및/또는 폴리머들과 격자 배열을 형성하는 단계; 분무 건조 공정(spray drying), 분무 냉동-건조 공정 또는 특별하고 복잡한 장치를 이용하는 초임계 유체 역용매 기술들(supercritical fluid antisolvent techniques); 또는 동결 건조(lyophilization)에 이어서 더 분류되어야만 하는 비-균일 입자들을 야기하는 분쇄 및 밀링과 같은 복잡한 단계들을 필요로 한다. 종종 고체 단백질 제제들을 생산하는 이전의 방법들은 단백질을 변형시키고 그것들의 활성을 중재하는 가열 단계와 같은 후처리 단계들을 포함한다. 이에 더하여, 어떤 방법들은 용액으로부터 고체 제제로의 높은 복원을 제공하지 못한다.
따라서, 복잡하거나 또는 다른 특정 장치를 요구하지 않으며, 운반을 위하여 균일한 크기의 미립자들을 생산하는 단백질 및 다른 고분자 미립자들을 생산하기 위한 방법이 요구된다. 다른 성분들과 관련된 고 농도의 단백질 또는 고분자를 포함하고, 주변 온도로 저장될 때, 안정적이며 오랫동안 그들의 활성을 유지하며, 많은 양의 변형 단백질을 포함하지 않는 미립자들을 생산하는 방법이 더 요구된다. 또한, 시작 물질(starting material) 내의 실질적으로 모든 단백질 또는 고분자가 최소 손실로 미립자 제제 내에서 복원되는 단백질들 및 다른 고분자들의 미립자들을 생산하는 방법이 요구된다. 또한, 예를 들어, 치료제 또는 영양 보충제로서의 제제를 위한 이러한 특성들을 포함하는 단백질들 또는 다른 고분자들의 미립자들을 생산하는 방법이 요구된다.
복잡하거나 또는 특정 장치를 요구하지 않으며, 운반을 위하여 균일한 크기의 미립자들을 생산하는 단백질 및 다른 고분자 미립자들을 생산하기 위한 방법; 다른 성분들과 관련된 고 농도의 단백질 또는 고분자를 포함하고, 주변 온도로 저장될 때, 안정적이며 오랫동안 그들의 활성을 유지하며, 많은 양의 변형 단백질을 포함하지 않는 미립자들을 생산하는 방법들이 여기에서 제공된다. 또한, 시작 물질 내의 실질적으로 모든 단백질 또는 고분자가 최소 손실로 미립자 제제 내에서 복원되는 단백질들 및 다른 고분자들의 미립자들을 생산하는 방법이 제공된다. 또한, 예를 들어, 치료제 또는 영양 보충제로서의 제제를 위한 이러한 특성들을 포함하는 단백질들 또는 다른 고분자들의 미립자들을 생산하는 방법이 제공된다.
단백질-기반 조성물, 단백질-기반 조성물들 자신, 조합들 및 아래에서 제공된 제품의 입자들을 제조하는 방법들은 다양한 구성 분자들, 조제 단계들 및 생물 물리학적, 물리적, 생화학적 및 화학적 파라미터들(parameters)에 의해 특징 된다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명하기 때문에, 여기에서 제공된 조성물들 및 방법들은 성분들의 임의의 그리고 모든 변형들(permutations) 및 조합들, 단계들 및/또는 아래에서 설명된 파라미터들을 포함한다.
단백질-기반 조성물을 제조하기 위한 방법들이 여기에서 제공된다. DNA, RNA, PNA, 지방질들, 올리고당들 및 그들의 조합들을 포함하는 단백질들 외에 다른 고분자들로부터 조성물들을 제조하는데 이용될 수 있는 방법이 여기에서 제공된다.
여기에서 제공된 방법들은 다음의 단계들:
a) 수성 용매 내에 단백질을 포함하는 용액에 반대 이온(counterion)을 부가하는 단계;
b) 용액에 유기 용매를 부가하는 단계; 및
c) 약 25℃ 미만의 온도로 용액을 점진적으로 냉각시키는 단계를 포함하되, 단백질을 포함하는 미립자들을 포함하는 조성물이 형성되며, 단계들 a), b) 및 c)는 동시에, 순차적으로, 간헐적으로, 또는 임의의 순서로 수행된다.
일 실시예에서, 단계들은 a), b) 그리고 그 다음 c)로 순차적으로 수행된다. 다른 실시예에서, 단백질-기반 조성물을 제조하는 방법은 동시에 a) 및 b) 단계들을 수행하거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행하고, 이어서 단계 c)를 수행하는 단계를 포함한다.
결과의 미립자들은 침전(precipitation), 상 분리(phase separation) 또는 콜로이드 형성에 의해 얻어질 수 있다. 어떤 견지들에서는, 여기에 제공된 방법들은 용액으로부터 미립자들을 분리하여 미립자들과 다른 성분들을 제거하는 단계를 더 포함한다. 이 분리 단계는 상술한 단계 c)를 따라 수행될 수 있다. 분리는 예를 들어, 침전(sedimentation), 여과(filtration) 및/또는 냉동 건조에 의해 이루질 수 있다.
여기에 제공된 방법들은 단백질을 포함하는 수성 용매에 유기 용매의 부가를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 유기 용매는 수성 용매와 혼화성(miscible) 또는 부분적으로 혼화성이다. 여기에 제공된 방법들의 다른 실시예들에서, 유기 용매는 지방족 알콜들(aliphatic alcohols), 방향족 알콜들(aromatic alcohols), 클로로포름, 디메틸 클로라이드, 다가 당 알콜들(polyhydric sugar alcohols), 방향족 탄화수소들(aromatic hydrocarbons), 알데히드들, 케톤들, 에스테르들, 에테르들, 디옥산들(dioxanes), 알칸들, 알켄들, 복합 디엔들(conjugated dienes), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 폴리올들(polyols), 폴리이미드들, 폴리에스테르들, 폴리알데히드류들 및 그들의 혼합물들 중으로부터 선택된다. 예를 들어, 유기 용매가 지방족 알콜이라는 점에서, 유기 용매는 이소프로판올이 될 수 있다. 부가된 유기 용매의 양은 여기에서 제공된 방법들 내에서 변경될 수 있다. 예를 들어, 부가된 유기 용매의 양은 약 0.1% 또는 0.1%에서 약 50% 또는 50% v/v까지가 될 수 있다. 다른 실시예들에서, 부가된 유기 용매의 양은 약 1% 또는 1%에서 약 30% 또는 30% v/v까지, 약 5% 또는 5%에서 약 30% 또는 30% v/v까지, 약 10% 또는 10%에서 약 30% 또는 30% v/v까지 또는 약 15% 또는 15%에서 약 20% 또는 20% v/v까지이다.
여기에서 제공된 방법들에서 이용된 반대 이온은 음이온성 화합물, 양이온성 화합물 및/또는 쌍극성 이온 화합물일 수 있다. 예를 들어, 반대 이온이 음이온성 화합물일 때, 반대 이온은 글리신(glycine), 구연산나트륨(sodium citrate), 황산나트륨(sodium sulfate), 황산아연(zinc sulfate), 황산마그네슘(magnesium sulfate), 황산칼륨(potassium sulfate) 또는 황산칼슘(calcium sulfate)일 수 있다. 용액에 부가된 유기 용매의 농도는 여기에서 제공된 방법들 내에서 변경될 수 있다. 예를 들어, 용액에 부가된 반대 이온의 농도는 약 0.1 mM 또는 0.1 mM에서 약 100 mM 또는 100 mM까지 일 수 있다. 다른 실시예들에서, 용액에 부가된 반대 이온의 농도는 약 0.2 mM 또는 0.2 mM에서 약 50 mM 또는 50 mM까지, 약 0.3 mM 또는 0.3 mM에서 약 30 mM 또는 30 mM까지, 약 0.5 mM 또는 0.5 mM에서 약 20 mM 또는 20 mM까지 또는 약 1 mM 또는 1 mM에서 약 10 mM 또는 10 mM까지이다. 특정 실시예에서, 용액에 부가된 반대 이온의 온도는 약 5 mM 또는 5 mM이다.
여기에 제공된 방법들의 일 견지에 있어서, 단백질을 포함하는 용액의 pH는 단백질의 pl이하이다. 어떤 견지에 있어서, 용액의 pH는 약 4.0 또는 4.0에서 약 9.0 또는 9.0까지이다. 다른 견지에 있어서, 용액의 pH는 약 4.5 또는 4.5에서 약 8.0 또는 8.0까지, 약 4.5 또는 4.5에서 약 6.5 또는 6.5까지, 또는 약 4.5 또는 4.5에서 약 5.5 또는 5.5까지이다.
단백질-기반 조성물을 제조하도록 여기에 제공된 방법들에서 이용된 단백질은 시알리다제들(sialidases), 시알리다제 융합 단백질들(sialidase fusion proteins), 프로테아제들(proteases), 프로테아제 저해제들(protease inhibitors), 시토킨들(cytokines), 인슐린, 인간 성장 호르몬(human growth hormone), 칼시토닌(calcitonin), 재조합 DNA 분해효소(recombinant human DNase), 인터페론들(interferons) 및 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone) 중으로부터 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 단백질이 프로테아제 저해제라는 점에서, 단백질은 인간 프로테아제 저해제 8 (PI8)이다. 다른 실시예에서, 단백질은 시알리다제 융합 단백질이다. 어떤 견지들에 있어서, 단백질이 시알리다제 융합 단백질이라는 점에서, 시알리다제 융합 단백질은 시알리다제의 촉매 도메인(catalytic domain) 및 부착 도메인(anchoring domain)을 포함하며, 여기서, 시알리다제의 촉매 도메인은 시알리다제 융합 단백질 내에서 시알리다제의 단지 일부이다. 예를 들어, 시알리다제는 액티노마이세스 비스코서스 시알리다제(Actinomyces viscosus sialidase), 클로스트리듐 퍼프린젠스 시알리다제(Clostridium perfringens sialidase), 아르트로박테르 우레아파키엔스 시알리다제(Arthrobacter ureafaciens sialidase), 미크로모노스포라 베리디파키엔스 시알리다제(Micromonospora viridifaciens sialidase), 인간 Neu2 시알리다제(human Neu2 sialidase) 또는 인간 Neu4 시알리다제(human Neu4 sialidase)일 수 있다.
일 견지에서, 시알리다제가 액티노마이세스 비스코서스 시알리다제라는 점에서, 촉매 도메인의 아미노산 서열(amino acid sequence)은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열들 중에서 아미노산 270에서 아미노산 290까지의 아미노산 중 임의의 아미노산들에서 시작하고, 아미노산 665에서 아미노산 901까지의 아미노산 중 임의의 아미노산들에서 끝나는 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에서, 시알리다제 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 2에서 설명된 아미노산 잔기의 서열을 포함한다. 다른 실시예에서, 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열 중에서 아미노산 274에서 시작하고, 아미노산 681에서 끝나는 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다. 다른 실시예에서, 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열 중에서 아미노산 274에서 시작하고, 아미노산 666에서 끝나는 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다. 다른 실시예에서, 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열 중에서 아미노산 290에서 시작하고, 아미노산 681에서 끝나는 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다.
일 견지에서, 단백질-기반 조성물을 제조하도록 여기에 제공된 방법들에서 이용된 단백질이 부착 도메인을 포함하는 시알리다제 융합 단백질이라는 점에서, 부착 도메인은 글리코사미노글리칸(GAG)-결합 도메인(glycosaminoglycan (GAG)-binding domain)이다. 다른 견지에서, GAG-결합 도메인은 인간 혈소판 인자 4(human platelet factor 4)의 GAG-결합 도메인, 인간 인터루킨 8(human interleukin 8)의 GAG-결합 도메인, 인간 항트롬빈(human antithrombin) III의 GAG-결합 도메인, 인간 아포단백질 E(human apoprotein E)의 GAG-결합 도메인, 인간 혈관-연계된 이주 단백질(human angio-associated migratory protein)의 GAG-결합 도메인 및 인간 암피레귤린(human amphiregulin)의 GAG-결합 도메인 중으로부터 선택된다. 특정 실시예들에서, GAG-결합 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 3, 서열번호: 4, 서열번호: 5, 서열번호: 6, 서열번호: 7 또는 서열번호: 8에서 설명된 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다.
어떤 견지들에서는, 단백질-기반 조성물을 제조하도록 여기에 제공된 방법들에서 이용된 단백질이 시알리다제 융합 단백질이라는 점에서, 시알리다제 융합 단백질의 아미노산 서열은 서열번호: 9에서 설명된 아미노산 잔기의 서열, 서열번호: 10에서 설명된 아미노산 잔기의 서열, 서열번호: 11에서 설명된 아미노산 잔기의 서열, 서열번호: 12에서 설명된 아미노산 잔기의 서열, 서열번호: 13에서 설명된 아미노산 잔기의 서열, 서열번호: 14에서 설명된 아미노산 잔기의 서열 또는 서열번호: 17에서 설명된 아미노산 잔기의 서열을 포함한다.
일 견지에서, 단계 a)의 용액 내의 전체 단백질 양과 관련하여, 여기에 제공된 방법들에 의해 생성된 미립자들 내에서의 단백질 양은 약 80% 또는 80%에서 약 99% 또는 99%보다 큰 범위까지이다. 다른 견지에서, 여기에 제공된 방법들에 의해 생성된 결과의 미립자 조성물은 내 산성 코팅제들(acid-resistant coating agents), 단백효소 내성(protease-resistant) 코팅제들, 장(enteric) 코팅제들, 벌크제들(bulking agents), 부형제들(excipients), 비활성 성분들(inactive ingredients), 안정성 증진제들(stability enhancers), 맛 그리고/또는 냄새 조절제들(taste and/or odor modifiers) 또는 은폐제들(masking agents), 비타민들, 치료제들(therapeutic agents), 항 산화제들(anti-oxidants), 면역조절물질(immu no-modulators), 막투과 전달 조절제들(trans-membrane transport modifiers), 항조해제들(anti-caking agents), 키토산들(chitosans) 또는 유동성 증진제들(flowability enhancers)을 더 포함할 수 있다.
여기에 제공된 방법들의 용액 및/또는 결과의 조성물은, 일 견지에서, 활성제(active agent)를 더 포함한다. 어떤 실시예들에서, 활성제는 당뇨치료제들(antidiabetics), 항경련제들(anticonvulsants), 진통제들(analgesics), 항파킨슨제들(antiparkinsons), 항염증제들(antiinflammatories), 칼슘 길항제들(calcium antagonists), 마취제들(anesthetics), 항미생물제들(antimicrobials), 항말라리아제들(antimalarials), 구충제들(antiparasitics), 혈압강하제들(antihypertensives), 항히스타민제들(antihistamines), 해열제들(antipyretics), 알파 아드레날린 작용자들(alpha-adrenergic agonists), 알파-차단제들(alpha-blockers), 살생물질들(biocides), 향균제들(bactericides), 기관지 확장약들(bronchial dilators), 베타-아드레날린성 차단제들(beta-adrenergic blocking drugs), 피임약들(contraceptives), 심혈관계 약물들(cardiovascular drugs), 칼슘 통로 저해제들(calcium channel inhibitors), 억제제들(depressants), 진단시약들(diagnostics), 이뇨제들(diuretics), 전해질들(electrolytes), 효소들(enzymes), 수면제들(hypnotics), 호르몬들(hormones), 혈당 강하제들(hypoglycemics), 고혈당제들(hyperglycemics), 근육 수축제들(muscle contractants), 근육 이완제들(muscle relaxants), 네오플라스틱들(neoplasties), 당단백질를(glycoproteins), 핵단백질들(nucleoproteins), 지단백질들(lipoproteins), 안연고들(ophthalmics), 정신 자극제들(psychic energizers), 진정제들(sedatives), 스테로이드들, 교감 신경 흥분제들(sympathomimetics), 부교감 신경 흥분제들(parasympathomimetics), 정신 안정제들(tranquilizers), 요로약제들(urinary tract drugs), 백신들, 질약제들(vaginal drugs), 바타민들, 미네랄들, 비스테로이드성 소염약제들(nonsteroidal anti-inflammatory drugs), 안지오텐신 전환효소들(angiotensin converting enzymes), 폴리뉴클레오티드들(polynucleotides), 폴리펩티드들 및 폴리사카라이드들(polysaccharides) 중으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 활성제는 영양 보충제이다.
여기에 제공된 방법들은 25℃ 미만의 온도로 용액을 서서히 냉각시키는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 온도는 약 4℃에서 약 -45℃ 사이이다. 다른 실시예에서, 온도는 약 2℃에서 약 -20℃ 사이이다. 또 다른 실시예에서, 온도는 약 2℃에서 약 -15℃ 사이이다. 다른 실시예에서, 온도는 약 0℃ 또는 0℃에서 약 -2℃ 또는 -2℃ 사이 또는 약 -15℃ 또는 -15℃에서 약 -20℃ 또는 -20℃까지 이다. 점진적인 냉각은 다양한 비율로 수행될 수 있다. 예를 들어, 냉각은 약 0.01℃/분 또는 0.01℃/분에서 약 20℃/분 또는 20℃/분까지의 비율에서 영향을 받을 수 있다. 다른 실시예들에서, 점진적인 냉각은 약 또는 0.05℃/분 또는 약 또는 0.1℃/분에서 약 또는 10℃/분 또는 약 또는 15℃/분까지, 약 또는 0.2℃/분에서 약 또는 5℃/분까지, 약 또는 0.5℃/분에서 약 또는 2℃/분까지의 비율이다. 특정 실시예에서, 점진적인 냉각은 약 또는 1℃/분의 비율로 수행된다.
일 견지에서, 여기에 제공된 방법들에 의해 생성된 미립자들의 크기는 약 0.001μm 또는 0.001μm에서 약 50μm 또는 50 μm까지이다. 다른 실시예들에서, 미립자들의 크기는 약 0.3μm 또는 0.3μm에서 약 30μm 또는 30μm까지, 약 0.5μm 또는 0.5μm에서 약 10μm 또는 10μm까지, 약 0.5μm 또는 0.5μm에서 약 5.0μm 또는 5.0μm까지, 약 1.0μm 또는 1.0μm에서 약 5.0μm 또는 5.0μm까지, 또는 약 1.0μm에서 약 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0μm까지이다.
여기에 제공된 방법들의 어떤 견지들에서, 결과의 단백질-기반 조성물은 약 55℃, 50℃, 45℃, 44℃, 42℃, 40℃, 39℃, 38℃, 37℃ 또는 이보다 낮은 온도에서 약 1주에서 약 한 달까지, 약 한 달에서 약 여섯 달까지, 약 여섯 달에서 약 1년까지, 약 1년에서 약 2년까지, 또는 약 2년에서 약 5년까지의 저장 수명(shelf life)을 가진다. 다른 견지에서, 미립자들의 수분 함유량은 조절되어, 약 25℃의 온도에서 약 여섯 달에서 약 1년까지 동안 저장된 후, 적어도 약 90%의 단백질 활성이 유지된다. 다른 견지에서, 미립자들의 수분 함유량은 조절되어, 약 25℃의 온도에서 약 여섯 달에서 약 1년까지 동안 저장된 후, 적어도 약 90%의 미립자들은 응집되지 않는다.
여기에 제공된 방법들의 어떤 견지에서, 단백질은 촉매 도메인 및 부착 도메인을 포함하는 시알리다제 융합 단백질이며, 시알리다제 촉매 도메인은 융합 단백질 내에서 시알리다제의 단지 일부이며, 유기 용매는 약 5% 또는 5%에서 약 20% 또는 20% v/v까지의 양으로 부가되며, 반대 이온은 약 1mM 또는 1 mM에서 약 5mM 또는 5mM까지의 양으로 부가되고, 그리고 용액의 pH는 약 4.5 또는 4.5에서 약 5.5 또는 5.5까지로 조절된다. 본 견지의 일 실시예에서, 시알리다제 촉매 도메인은 액티노마이세스 비스코서스(Actinomyces viscosus)로부터, 그리고 부착 도메인은 인간 암피레귤린으로부터의 GAG-결합 도메인이다. 더욱이, pH는 약 5.0 그리고/또는 반대 이온은 글리신, 구연산나트륨, 황산나트륨, 황산아연, 황산마그네슘, 황산칼륨 또는 황산칼슘 중으로부터 선택된다. 본 견지의 다른 실시예에서, 유기 용매는 이소프로판올이다. 본 견지의 일 실시예에서, 결과의 조성물은 단지 활성 성분(즉, 필수적으로 구성)으로써 단백질을 포함하는 미립자들을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 방법은 용액으로부터 미립자들을 분리하여 침전, 여과 및/또는 냉동 건조에 의해 미립자들과 다른 성분들을 제거하는 단계를 포함한다. 본 견지의 어떤 실시예들에서, 미립자들의 수분 함량은 약 6%에서 약 12%까지, 또는 약 7%에서 약 10.5%까지이다.
시알리다제의 미립자들 또는 시알리다제 융합 단백질을 포함하는 조성물들이 여기에 제공된다. 단백질이 시알리다제 융합 단백질이라는 점에서, 시알리다제 융합 단백질은 시알리다제의 촉매 도메인 및 부착 도메인을 포함할 수 있다. 어떤 견지들에서, 조성물 내의 시알리다제는 액티노마이세스 비스코서스 시알리다제, 클로스트리듐 퍼프린젠스 시알리다제, 아르트로박테르 우레아파키엔스 시알리다제, 미크로모노스포라 베리디파키엔스 시알리다제, 인간 Neu2 시알리다제 또는 인간 Neu4 시알리다제이다.
일 견지에서, 조성물의 시알리다제가 액티노마이세스 비스코서스 시알리다제라는 점에서, 촉매 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열 중에서 아미노산 270에서 아미노산 290까지의 아미노산 중 임의의 아미노산 잔기들에서 시작하고, 아미노산 665에서 아미노산 901까지의 아미노산 중 임의의 아미노산 잔기들에서 끝나는 아미노산들의 서열을 포함한다. 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열의 아미노산 274에서 시작하고, 그리고 아미노산 681에서 끝나는 아미노산들의 서열; 아미노산 290에서 시작하고, 그리고 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열의 아미노산 666에서 끝나는 아미노산들의 서열; 또는 아미노산 290에서 시작하고, 그리고 서열번호: 1에서 설명된 아미노산들의 서열의 아미노산 681에서 끝나는 아미노산들의 서열을 포함한다. 다른 실시예에서, 시알리다제 촉매 도메인의 서열은 서열번호: 2에서 설명된 아미노산들의 서열을 포함한다.
일 견지에서, 조성물이 시알리다제 융합 단백질의 미립자들을 포함한다는 점에서, 시알리다제 융합 단백질의 부착 도메인은 글리코사미노글리칸(GAG)-결합 도메인이다. 다른 견지에서, GAG-결합 도메인은 인간 혈소판 인자 4의 GAG-결합 도메인, 인간 인터루킨 8의 GAG-결합 도메인, 인간 항트롬빈 III의 GAG-결합 도메인, 인간 아포단백질 E의 GAG-결합 도메인, 인간 혈관-연계된 이주 단백질의 GAG-결합 도메인 및 인간 암피레귤린의 GAG-결합 도메인 중으로부터 선택된다. 특정 실시예들에서, GAG-결합 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 3, 서열번호: 4, 서열번호: 5, 서열번호: 6, 서열번호: 7 또는 서열번호: 8에서 설명된 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다.
여기에 제공된 조성물들의 시알리다제 융합 단백질은, 예를 들어, 서열번호: 9, 서열번호: 10, 서열번호: 11 , 서열번호: 12, 서열번호: 13, 서열번호-.14, 또는 서열번호: 17에서 설명된 아미노산 잔기들의 서열을 포함한다.
여기에 제공된 조성물들의 미립자들 내에서 단백질의 양은 변경될 수 있다. 예를 들어, 미립자들 내에서의 단백질 양은 약 60%에서 약 99% w/w보다 큰 범위까지일 수 있다. 일 실시예에서, 미립자들 내에서 단백질의 양은 약 65%에서 약 90%까지이다. 다른 실시예에서, 미립자들 내에서 단백질의 양은 약 70%에서 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90% w/w까지이다. 여기에 제공된 조성물들의 미립자들 내에서 단백질의 양 또한 약 90%에서 약 99% w/w까지가 될 수 있다.
여기에 제공된 조성물들 내의 미립자들은 내 산성 코팅제들, 단백효소 내성 코팅제들, 장 코팅제들, 벌크제들, 부형제들, 비활성 성분들, 안정성 증진제들, 맛 그리고/또는 냄새 조절제들 또는 은폐제들, 비타민들, 치료제들, 항 산화제들, 면역조절물질, 막투과 전달 조절제들, 항조해제들, 키토산들 또는 유동성 증진제들을 더 포함할 수 있다.
일 견지에서, 여기에 제공된 조성물들은 활성제를 더 포함할 수 있다. 활성제는 당뇨치료제들, 항경련제들, 진통제들, 항파킨슨제들, 항염증제들, 칼슘 길항제들, 마취제들, 항미생물제들, 항말라리아제들, 구충제들, 혈압강하제들, 항히스타민제들, 해열제들, 알파 아드레날린 작용자들, 알파-차단제들, 살생물질들, 향균제들, 기관지 확장약들, 베타-아드레날린성 차단제들, 피임약들, 심혈관계 약물들, 칼슘 통로 저해제들, 억제제들, 진단시약들, 이뇨제들, 전해질들, 효소들, 수면제들, 호르몬들, 혈당 강하제들, 고혈당제들, 근육 수축제들, 근육 이완제들, 네오플라스틱들, 당단백질를, 핵단백질들, 지단백질들, 안연고들, 정신 자극제들, 진정제들, 스테로이드들, 교감 신경 흥분제들, 부교감 신경 흥분제들, 정신 안정제들, 요로약제들, 백신들, 질약제들, 바타민들, 미네랄들, 비스테로이드성 소염약제들, 안지오텐신 전환효소들, 폴리뉴클레오티드들, 폴리펩티드들 및 폴리사카라이드들 일 수 있다.
여기에 제공된 조성물들은 다양한 길이의 저장 수명을 가질 수 있다. 일 견지에서, 저장 수명은 약 55℃, 50℃, 45℃, 44℃, 42℃, 40℃, 39℃, 38℃, 37℃ 또는 이보다 낮은 온도에서 약 1주에서 약 한 달까지, 약 한 달에서 약 여섯 달까지, 약 여섯 달에서 약 1년까지, 약 1년에서 약 2년까지, 또는 약 2년에서 약 5년까지이다. 어떤 견지에서, 미립자들의 수분 함유량은 조절되어, 약 25℃의 온도에서 약 여섯 달에서 약 1년까지 동안 저장된 후, 적어도 약 90%의 단백질 활성이 유지된다.
여기에서 제공된 미립자들은 예를 들어, 음이온, 양이온 또는 쌍극성 이온과 같은 반대 이온을 더 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 반대 이온은 글리신, 구연산나트륨, 황산나트륨, 황산아연, 황산마그네슘, 황산칼륨 또는 황산칼슘 중으로부터 선택된다. 미립자 내에서 반대 이온의 양은 변경될 수 있다. 예를 들어, 미립자들 내에서 반대 이온의 양은 약 0.5% 또는 0.5%에서 약 5% 또는 5% v/v까지, 약 0.5% 또는 0.5%에서 약 2% 또는 2% v/v까지 또는 약 1% 또는 1%에서 약 2% 또는 2% v/v까지가 일 수 있다.
어떤 실시예들에서, 여기에서 제공된 조성물들 내의 미립자들의 수분 함유량은 약 6% 또는 6%에서 약 12% 또는 12%까지 또는 약 7% 또는 7%에서 약 10.5% 또는 10.5%까지이다.
여기에서 제공된 조성물들은 다양한 형태들의 투약을 위하여 제제될 수 있다. 예를 들어, 조성물들은 입을 통하여(orally), 예를 들어, 복용(ingestion), 정맥 주사(intravenously), 비강 흡입식(intranasally), 비경구접종법(intranasally), 피하 주사(subcutaneously) 또는 근육 주사(intramuscularly)에 의해 투약될 수 있다. 조성물들은 또한 폐 또는 눈 투약을 위하여 제제될 수 있다. 어떤 견지에서, 여기에 제공된 조성물은 흡입(inhalation)을 위한 것이다.
여기에 제공된 조성물들은 환제들(tablets), 정제들(caplets), 젤들, 약병들, 미리 충전된 주사기들, 흡입기들, 전기 장치들 및 운반을 위한 다른 장치들로써 제제될 수 있다. 화합물들의 운반 투약은 1회 복용량 당 약 0.5mg 단백질에서 1회 복용량 당 약 100mg단백질까지, 또는 1회 복용량 당 약 0.75mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 3mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg 단백질. 1회 복용량의 투약 빈도는, 예를 들어, 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위하여, 하루에 세 번 또는 그 이상에서부터 하루에 두 번, 하루에 한 번, 일 주일에 두 번, 일 주일에 한 번, 매 2주에 한 번 또는 매 2주에 한 번보다 이하 빈도까지 일 수 있다. 예방을 위하여, 투약은 일반적으로 매 3주에 한 번 또는 매 4주 또는 그 이상에 한 번과 같은 약 매 2주에 한 번 또는 그 이하의 빈도의 규칙일 수 있다.
여기에 제공된 조성물들 내의 미립자들의 크기는 변경된 수 있다. 예를 들어, 미립자들의 크기는 약 0.001μm 또는 0.001μm에서 약 50μm 또는 50μm까지 일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 미립자들의 크기는 약 0.3μm 또는 0.3μm에서 약 30μm 또는 30μm까지, 약 0.5μm 또는 0.5μm에서 약 10μm 또는 10μm까지, 약 0.5μm 또는 0.5μm에서 약 5.0μm 또는 5.0μm까지, 약 1.0μm 또는 1.0μm에서 약 5.0μm 또는 5.0μm까지 또는 약 1.0μm에서 약 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0μm까지이다.
시알리다제의 미립자들 또는 시알리다제 융합 단백질을 포함하는 조성물을 포함하는 제품의 물품들(articles), 조성물의 패킹 물질 및 조성물이 치료제의 표시(therapeutic indication)를 위한 라벨(label)이 여기에서 또한 제공된다. 일 실시예에서, 치료제의 표시는 인플루엔자이다. 제품의 물품은 또한 조성물의 폐 투약을 위한 흡입기(inhaler)를 포함한다. 어떤 실시예들에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기(metered dose inhaler) 또는 전기적 운반 장치이다.
A. 정의들
비록 다르게 정의되었지만, 여기에서 사용된 모든 전문적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 공통적으로 이해될 수 있는 것과 같이 동일한 의미를 가진다.
모든 특허들, 특허 명세서들, 공개된 명세서들 및 출판물들, 유전자 정보 서열들(Genbank sequences), 웹사이트들 및 여기의 전체 명세서를 통하여 언급된 다른 공개된 물질들은 그들의 전문을 참조로써 동봉된다. 결과적으로, 본 단락에서 보편화된 여기에서의 용어들을 위한 다수의 정의들이 존재한다. URL 또느 다른 이와 같은 식별명(identifier) 또는 어드레스(address)를 참조하면, 이와 같은 식별명들은 변경될 수 있으며, 그리고 인터넷상에서의 특정 정보는 왕래될(come and go) 있으나, 등가물(equivalent)의 정보는 인터넷을 조사함으로써 발견될 수 있다는 것으로 이해된다. 그들에 대한 참조는 이러한 정보의 유용성 및 대중적인 보급을 증명한다.
여기에서 사용된 용어 "고분자"는 두 개 또는 그 이상의 소단위 단량체(monomeric subunits) 또는 결합에 의해 연결된 그들의 파생물들(derivatives) 또는 제3의 구조체(tertiary structure)를 형성할 수 있는 임의의 고분자로 구성된 분자를 의미하는 것으로 이용된다. 예를 들어, 고분자는 폴리누클레오티드, DNA, RNA 및 펩티드 핵산(PNA)을 포함하는 핵산 분자들, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 또는 지방질, 또는 파생물들 또는 그들의 조합들, 예를 들어, 펩티드 핵산 단백질 또는 글리코단백질( glycoprotein)을 각각 포함하는 핵산 분자일 수 있다. 비록 단백질을 참조하여 설명되었지만, 방법들, 조성물들, 조합들, 여기에 제공된 제품의 키트들(kits) 및 물품들(articles)은 여기에서 정의되고 제공된 다른 고분자들을 이용하기 위해 적용될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "실질적으로" 또는 "실질적인"은 예를 들어, 핵산 또는 단백질 서열 또는 본질의 다른 고유 조성물과 같은 기준(reference)과 관련하여 적어도 약 60% 또는 60%, 약 70% 또는 70%, 또는 약 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 일반적으로 의미한다. 따라서, 모든 다른 이물질들(contaminants) 및/또는 혼합물 용액으로부터의 반대 이온들, 염들 및 용매들을 포함하는 성분들로부터 "실질적으로" 분리된 고분자들을 포함하는 조성물은 적어도 약 60% 또는 60%, 약 70% 또는 70%, 또는 약 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 이물질들의 양들 및/또는 시약들(reagents)이 고분자들이 형성된 혼합물 용액으로부터 제거되는 것으로 이해된다. 용어 "실질적으로 동일한" 또는 "실질적으로 동일원인(homologous)" 또는 관련 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 것처럼 전후 관례를 이용한 유사한 변형들은 적어도 약 60% 또는 60%, 약 70% 또는 70%, 또는 약 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%에서 또는 그 이상의 동일성을 일반적으로 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "실질적으로 구성" 또는 실질적으로 구성하는"은 본질과 연계되지 않은 또는 그것들의 특성들이 그 본질로부터 제거 또는 분리된 실질적으로 모든 다른 성분들/구성 분자들로부터의 본질을 말한다. 따라서, 고분자들을 "실질적으로 구성하는" 조성물은 고분자들을 포함하는 용액/현탁액(solution/suspension)으로부터 실질적으로 제거된 이물질들 및 용매들과 같은 모든 다른 구성 분자들을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "고분자"는 "미소 구체"와 대체될 수 있으며, 대상물(subject)로의 약제 또는 영양 보충제에서 중요한 용매의 고분자 및 운반체를 포함하는 약 0.001 미크론 또는 0.001 미크론(μm)에서 약 500미크론 또는 500미크론까지의 크기 범위(평균 길이, 폭 또는 직경) 내에서의 입자들을 말한다.
용매는 고분자, 예를 들어, 단백질, 핵산, 지방질 또는 다당류일 수 있으며, 또는 미립자를 형성하는 고분자는 약제 또는 영양 보충제과 같은 활성 용매를 위한 운반체일 수 있다. 미립자들은 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산(polylactic acid (PLA)), 폴리락트-코-글리콜 산(polylactic-co-glycolic acid (PLGA)) 및 알루미늄, 젤라틴(gelatin) 및 덱스트런(dextran)과 같은 폴리머들을 포함하는 합성 고분자들(synthetic macromoleeules)을 포함할 수 있다. 여기서 설명된 것과 같은 "미립자"는 특정 천연 또는 합성 고분자 단독, 또는 동일한 천연 또는 합성 고분자(예를 들어, 단백질의 한 타입 이상)의 한 타입 이상, 또는 천연 또는 합성 고분자(예를 들어, 단백질 및 핵산 또는 단백질 및 합성 폴리머)의 다른 한 타입 이상의 조합들을 포함하고 그들로부터 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "미립자"는 또한, 비록 고분자들을 포함하는 냉동 및/또는 건조된 입자들이 또한 여기에서 또한 고려되었지만, 그것이 생성된 전체 용액의 고체 형상이 아닌 입자를 일반적으로 말한다. 반대로, 여기에서 사용된 미립자는 일반적으로 염들, 반대 이온들, 용매들 및 침강(precipitation), 침전(sedimentation), 상 분리 및 콜로이드 형성을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 공정에 의해 형성된 다른 구성 분자들의 용액 성분들의 일부의 집합(assembly)이다.
여기에서 사용된 용어 "침강"은 미립자의 성분들과 같은 용액 내에서 중요한 용질(solute) 또는 용질들이 용액 내에 너무 오래 머물지 않으며, 용액을 형성하는데 사용된 용매 또는 용매들과는 별개인 형상을 형성하는 공정을 말한다. 미립자의 침강 및 침강된 미립자의 크기를 조절하는 것은, 이에 한정되지는 않지만, 온도, 이온 세기, pH, 유전율(dielectric constant), 반대 이온 농도, 유기 용매 농도, 전기적 고분자들(polyelectrolytes) 또는 폴리머들, 계면 활성제들(surfactants), 용제들(detergents) 또는 그들의 조합의 부가물을 조절하는 단계를 포함하는 다양한 방법들에 의해 얻어질 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "상 분리"는 두 가지 또는 그 이상의 형상들로 이루어진 용액과 같은 그리고 용매 또는 용액 내에서 고체 입자의 현탁액과 같은 단일 균질 형상(single homogeneous phase)의 변형을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "침전"은 액상의 현탁액 내에 있는 또는 중력, 원심력 또는 전자기력과 같은 외부 힘에 반응하여 용액 내에 형성된 미립자들과 같은 입자들의 운동을 말한다.
용어 "용액"은 여기의 "혼합 용액"과 대체 가능하게 사용되고, 그리고 다른 구성 분자들을 분자 레벨에서 단지 식별할 수 있는 단일 형상, 고체, 액체 또는 가스 내에서 두 가지 또는 그 이상의 합성 분자들의 균질 혼합물을 말한다. 용액은 또한 염들과 같은 하나 또는 그 이상의 용질들이 물 또는 알콜과 같은 용매에 녹아있거나, 또는 물과 에틸 알콜의 혼합물과 같은 혼화성 용매들의 혼합물에 녹아있는 액체일 수 있다. 용액은 또한 액체 용액의 냉동된 형태일 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "혼화성"은 액체들, 고체들 및 가스들과 같은 하나 또는 그 이상의 성분들이 단일 및 균질 형상을 형성하도록 서로 혼합되는 능력을 말한다. 따라서, 만일, 다른 성분들이 분자 레벨에서 단지 분간되는 단일 및 균질 액체를 형성하도록 그들이 혼합될 수 있다면 두 액체들은 혼화성이다. 성분들이 "부분적으로 혼화성"일 때, 이것은 그들이 다른 농도 범위에서는 그렇게 되지 않는 어떤 농도 범위에서 단일 균질 형상을 형성하도록 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 여기에서 사용된 것처럼, 용매가 다른 용매와 "부분적으로 혼화성"이면, 이것은, 다른 용매와 혼합될 때, 약 또는 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 이보다 적은 부피/부피(v/v)에서 혼화될 수 있다는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 것처럼, "비혼화성(immiscible)"은, 액체들, 고체들 또는 가스들과 같은 두 가지 또는 그 이상의 성분들이 혼합될 때, 그들은 하나의 형상 이상을 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 유기 용매가 수성 용매(예를 들어, 헥산 및 물)과 비혼화성일 때, 유기 용매는 수성 용매의 층과 혼합하지 않는 다른 층으로써 보여질 수 있다.
여기에서 사용된 것처럼, 용어 "폴리펩티드"는 변형된 펩티드 결합일 수 있는 펩티드 결합에 의해 연결된 메스(mass) 변형된 아미노산들 및 아미노산 아날로그들(analogs)을 포함하는 적어도 두 개의 아미노산들 또는 아미노산 파생물들을 의미한다. 용어들 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은, 비록 숙련된 기술자는 펩티드들이 약 50 내지 약 백 아미노산 잔기들 이하를 일반적으로 포함하고, 그리고 단백질들은 천연 자원으로부터 종종 얻어질 수 있으며, 예를 들어, 전-전위 변형들(post-translational modifications)을 포함할 수 있다는 것을 인식할 수 있지만, 여기서 본질적으로 동의어로 사용된다.
예를 들어, 코딩 프레임(coding frame)과 다른 리딩 프레임(reading frame) 내에 위치되거나, 또는 인트론 서열(intron sequence), 3' 또는 5' 비전위된 서열(untranslated sequence), 촉진제(promoter) 또는 그와 유사한 것과 같은 조절 서열(regulatory sequence)이 됨에 따라 자연적으로 전위되지(translated) 않는 코팅 서열(coding sequence)의 적어도 일부를 포함할 수 있는 폴리누클레오티드로부터 폴리펩티드 또는 단백질은 전위될 수 있다. 폴리펩티드는 또한 화학적으로 합성될 수 있으며, 변형 또는 화학적 합성에 따른 화학적 또는 효소적 방법들에 의해 변형될 수 있다. 폴리펩티드는 세포 내에서 또는 시험관 내의 반응 내에서 수행될 수 있는 인산화(phosphorylation)(인단백질(phosphoproteins)), 글리코실화(glycosylation)(당단백질(glycoproteins), 프로테오글리칸스(proteoglycans)) 및 그와 유사한 것에 의해 전-전위 변형될 수 있다.
여기에서 사용된 것처럼, 용어 "융합 단백질"은 하나의 단백질 또는 폴리펩티드 이상으로부터 얻어지는 도메인들의 결합(conjugate)인 단백질을 말한다. 도메인은 His6 태그(tag)와 같은 폴리펩티드 태그가 될 수 있다. 결합들은 화학적 결합, 재조합(recombinant) DNA 기술, 또는 재조합 수식(recombinant expression) 및 화학적 결합의 조합들에 의해 도메인들을 연결함으로써 준비될 수 있다.
다양한 화학적 연결체들(linkers)은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 알려져 있으며, 이에 한정되지는 않지만, 1 및 약 60 아미노산들 사이를 일반적으로 포함하고, 약 10 및 30 아미노산들 사이를 더 일반적으로 포함하는 아미노산 및 펩티드 연결체들 및, 이에 한정되지는 않지만, N-숙신이미딜 (4-요도아세틸)-아미노벤조에이트(N-succinimidyl (4-iodoacetyl)-aminobenzoate), 설포숙신이미딜 (4-요도아세틸)-아미노벤조에이트(sulfosuccinimidyl (4- iodoacetyl)-aminobenzoate), 4-숙신이미딜-옥시카보닐-a-(2-피리딜디티오)톨루엔(4-succinimidyl-oxycarbonyl-a-(2-pyridyldithio)toluene), 설포숙신이미딜-6-[a-메틸-a-피리딜디티오)-톨루아미도] 헥사노에이트(sulfosuccinimidyl-6-[a-methyl-a-(pyridyldithiol)-toluamido] hexanoate), N-숙신이미딜-3-(-2-피리딜디티오)-프로피네이트(N-succinimidyl-3-(-2-pyridyldithio) - propionate), 숙신이미딜 6[3(-(-2-피리딜디티오)-프로피네이트] 헥사노에이트(succinimidyl 6[3(-(-2-pyridyldithio)-propionamido] hexanoate), 설포숙신이미딜 6[3(-(-2-피리딜디티오)-프로피네이트] 헥사노에이트(sulfosuccinimidyl 6[3(-(-2-pyridyldithio)-propionamido] hexanoate), 3-(2-피리딜디티오)-프로피오닐 하이드라자이드(3-(2-pyridyldithio)-propionyl hydrazide), 엘만의 시약(Ellman's reagent), 디클로로트리아지닉산(dichlorotriazinic acid) 및 S-(2-트리오피리딜)-L-시스테인(S-(2-thiopyridyl)-L-cysteine)을 포함하는 헤테로-이작용기성으로 쪼갤수 있는 교차 연결체들(heterobifunctional cleavable cross-linkers)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "시알리다제 융합 단백질"은 하나 또는 그 이상의 도메인들이 시알리다제 또는 그들의 촉매 활성의 적어도 약 60% 또는 60%, 약 70% 또는 70%, 또는 약 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 포함하는 그들의 단백질인 융합 단백질을 말한다. 여기에 사용된 시알리다제 융합 단백질은 또한 시알리다제와 실질적으로 균질이며, 시알리다제의 효소 활성을 처리하는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
여기에서 사용된 단백질의 용어 "촉매 도메인"은 시알리다제와 실질적으로 균질인 서열의 단지 일부가 단백질의 촉매 활성에 반응할 수 있는 도메인(예를 들어, 서열번호: 1의 잔기 274-666이 액티노마이세스 비스코서스 시알리다제의 촉매 도메인으로서 식별된다) 또는 그들의 촉매 활성 부분들(catalytically active fragments)을 포함하는 아미노산 잔기의 서열인 단백질 또는 폴리펩티드를 말한다. 촉매 도메인 또는 그들의 촉매 활성 부분은 단백질의 촉매 활성의 적어도 약 60% 또는 60%, 약 70% 또는 70%, 또는 약 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 포함한다.
여기에서 사용된 것처럼, 용어 "유동성 특징"은 "유동"이 예를 들어, 그것이 응집체(aggregation)에 기인한 방해 없이 내부로 부어지는 컨테이너(container)의 모양을 가정하고 그리고 부어질 물질을 허용할 수 있는 특징인 "유동" 능력을 가지는 특징을 말한다. 유체들은 일반적으로 그들을 변형가능하게 하는, 즉, 그들은 그들의 모양을 변경할 수 있는 "유동"의 특성을 가진다. 여기에서 사용된 용어 "유체"는 유탁액(emulsions), 에로졸(aerosols) 및 가스를 포함하는 액체를 함유한 콜로이드를 포함한다. 미립자들과 같은 고체 입자들의 현탁액을 구비한 액체, 에로졸 및 가스는 또한 여기에서 정의된 "유체"로 고려된다.
여기에서 사용된 것과 같이, 유탁액은 제1 액체가 제2 액체 내부로 분산(dispersed)되는 제1 액체 및 제2 액체와 같은 두 개의 비혼화성 액체들의 콜로이드로써 정의된다.
여기에서 사용된 것과 같이, 계면 활성제들(또는 "표면-활성제들(surface-active agents)")은, 수용액에 용해될 때, 용액의 표면 응력 또는 용액 내에서 둘 또는 그 이상의 형상들 사이에서 계면 응력을 감소시키는 화학적 또는 자연적으로 발생하는 실체들이다. 계면활성제 분자들은 일반적으로 양쪽 친매성 물질(amphiphilic)이며, 친수성 헤드기들(hydrophilic head groups) 및 소수성 꼬리들(hydrophobic tails)을 포함한다. 계면 활성제 분자들은 여기에서 제공된 미립자들의 유동성 특징들을 안정화시키고 그리고/또는 향상시키는 역할을 한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 조합은 목적을 위한 둘 또는 셋 이상의 아이템들 사이의 임의의 연계를 말한다. 예를 들어, 미립자들 및 흡입기의 조합은 치료제의 폐에 관한 운반을 위하여 사용될 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 조성물은 임의의 혼합물을 말한다. 그것은 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트(paste), 수용성, 비-수용성 또는 그들의 임의의 조합일 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용기 키트는 성분들이 사용을 위한 설명서들(instructions)과 그리고/또는 조합과의 사용을 위하여 시약들 및 장치들과 선택적으로 패키지되는 조합을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "효소"는 화학적 반응 또는 생물학적 과정을 촉진시키는 단백질을 의미한다. 효소들은 일반적으로 이러한 반응들 및 공정들을 용이하게하고 그리고/또는 속도를 상승시킨다. 이에 더하여, 효소들은 일반적으로 반응물들의 특정 세트(set)를 특정 제품들로 변환시키는 특정 반응 또는 공정을 위하여 구체화한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "콜로이드"는 미립자들이 형성된 용액과 같은 액체 상태의 미립자들과 같은 고체 입자들의 분산을 말한다. 용어 "콜로이드 안정성(colloidal stability)"은 입자들이 실질적으로 응집되지 않는 콜로이드를 말한다. 예를 들어, 안정한 콜로이드는 미립자들과 같은 고체 입자들의 약 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, 0.5% 또는 그 이하가 응집된 것들 중 하나이다.
용어 "덩어리(agglomerates)"는 반 데르 발스의 힘들(van der Waals forces) 또는 표면 응력 또는 정전기적(electrostatic) 또는 그들의 조합들에 의해 서로 느슨하게 고정되는 미소 구체들과 같은 하나 또는 그 이상의 입자들의 조합(association)을 말한다. 어떤 경우들에서는, 정전기적 힘에 의해 고정된 조합들은 응집체들(Flocculates)로써 정의될 수 있다. 여기서의 목적들을 위하여, "덩어리들"은 또한 "응집체들"을 포함한다. 덩어리들은 공기 또는 액체 내에서 전단력(shear forces)에 의해 쉽게 따로 파괴될 수 있다. 용어 "분산" 또는 "분산도(dispersivity)"는 "유동"에 대한 입자들의 능력, 즉, 운동(movement)이, 예를 들어, 응집체의 존재에 의해 방해되지 않는 한계를 말한다.
용어 "덩어리들"은 미소 구체들, 비정질 침전제들(amorhous precipitates), 결정 또는 유리와 같은 입자들 또는 그들의 조합들과 같은 하나 또는 그 이상의 입자들의 조합을 말한다. 덩어리들은 일반적으로 분산에 대한 그들의 능력을 억제하여 동종의 현탁액을 분산하거나 또는 형성하고 또는 원하는 특징들을 가지는 에로졸들을 형성하여 쉽게 파괴되지 않는다.
여기에서 사용된 용어 "비-변성된(non-denatured)"은 단백질과 관련하여, 단백질의 구조(conformation), 즉, 그것의 제2의 구조, 제3의(tertiary) 구조, 제4의(quaternary) 구조 또는 그들의 자연적인 발생 상태에서 단백질로부터 필수적으로 변경되지 그들의 조합들을 의미한다. 용어 "비-변성된" 및 "본래의"은 여기에서 서로 대체 가능하게 사용되며, 그리고 그것의 길이 및/또는 원래 구조의 모든 또는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 유지하는 단백질을 의미한다. 여기에서 서로 대체 가능하게 사용되는 용어 "비-변성된" 또는 "본래의"는 제2의, 제3의 및 제4의 구조들을 포함하는 그것들의 길이 및 구조와 같은 셀 내에서 단백질의 원래 상태를 포함한다. 여기에서 제공된 조성물들 내에서 이것들을 포함하는 "비-변성된" 또는 "본래의" 단백질들은, 예를 들어, 아미노산 빌딩 블록들(amino acid building blocks), 산화 방지제(antioxidant), 효소, 항체(antibody), 유전자 발상의 조절제(regulator of gene expression), 스카폴더(scaffold), 등등을 제공하는 자양제(nutrient)와 같은 그들의 본래 상태에서 단백질들의 일반적인 활성 또는 기능의 모두 또는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 일반적으로 유지한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "활성" 또는 "기능"은 "생물학적 활성"과 대체 가능하게 사용되고, 그리고 단백질, 비타민, 미네랄 또는 약제, 또는 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체 내 투약에 따른 생리학적 반응물들(physiological responses)과 같은 화합물의 생체 내 활성들을 말한다. 따라서, 활성은 치료상의 효과들 및 화합물, 조성물 및 혼합물들의 약물에 의한 활성을 포함한다. 생물학적 활성은 또한 이러한 활성들을 실험하거나 이용하도록 설계된 생체 내 시스템에서 관찰될 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, "기능성 활성"은 또한 "활성", "생물학적 활성" 또는 "기능"과 대체 가능하고, 그리고 본래의 또는 비-변성된 단백질과 연계된 하나 또는 그 이상의 활성들을 보여주는 그들의 폴리펩티드 또는 단백질을 말한다. 이에 한정되지는 않지만, 기능성 활성들은 생물학적 활성, 촉매 또는 효소 활성, 항원성(antigenicity)(항-폴리펩티드 항체(anti-polypeptide antibody)와 결합하기 위한 폴리펩티드와 결합하거나 또는 경쟁(compete)할 수 있는 능력), 면역원성(immunogenicity), 중합체들(multimers)을 형성하는 능력 및 수용체(receptor) 또는 폴리펩티드의 리간드(ligand)에 특정하게 결합할 수 있는 능력을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "변성된"은 그들의 본래의 또는 비-변성된 구조, 즉, 그들의 제2의, 제3의 또는 제4의 구조 또는 그들의 조합들로부터 변형된 단백질을 말한다. 변형된 구조는 일반적으로 저온 살균법(pasteurization), 복사(radiation), 열, 화학약품들, 효소 활동, 산 또는 알카리(alkalis)에 노출, 및 이온 교환 및 그들의 임의의 조합들을 포함하는 처리 단계들에 의해 일반적으로 발생한다. 단백질의 변성은 일반적으로 그들의 원래의 또는 비-변성된 상태 내에서의 단백질의 활성 및 기능을 포함하는 일반적으로 고유의 특성들의 50% 이상 및 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 모두 또는 일부의 축소를 야기한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "영양 보충제"는 비타민들, 미네랄들, 지방산들, 아미노산들, 탄수화물들, 효소들, 단백질들, 생화학제들 및 그들의 대사 산물들(metabolites), 허브들 및 식물들을 인간을 포함하는 동물과 같은 호스트(host)에게 영양분을 제공하는 물질 또는 조성물을 의미한다. 영양 보충제들을 통하여 호스트에게 공급되는 영양분은 생존, 건강한 육체, 질병 치료 또는 호스트의 음식물에서 빠지거나 부족한 것을 보충함으로써 질병을 방지할 수 있는 필수 영양제들 및 생존 또는 건강한 육체를 위하여 필수적인 것은 고려하지 않더라도 건강한 육체, 질병 방지 또는 질병 치료를 증가시키는 것으로 믿은 영양제들을 포함할 수 있다.
여기에서 이용된 것과 같이, "소수성"은 변경 또는 편광 변경(charge-polarized)되지 않는 물질이거나 또는 충분하게 변경 또는 편광 변경되지 않지 않아 물 또는 다른 극성 용매들(polar solvents)과 결합하는 물질을 말한다. 소수성 리간드들은 물 또는 극성 용매의 존재하에서 소수성 상호작용들(hydrophobic interactions)을 통하여 서로서로 또는 다른 비-극성(non-polar) 분자들 또는 용매들과 연계될 수 있다. 소수성 리간드들은 일반적으로 극 용매들보다 비-극 용매들에서 더 용해될 수 있다. 용매들의 예들은 헥산과 같은 알칸들(alkanes,) 디에틸 에테르와 같은 알킬 에테르, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 및 메틸렌 염화물(methylene chloride) 및 카본 4염화물(carbon tetrachloride), 모노-, 디- 및 트리글리세리드들(mono-, di- and triglycerides), 올레인산(oleic), 리놀산(linoleic), 팔미트산(palmitic), 에테아린산(stearic), 그들의 복합된 형태들 및 그들의 에스테르들과 같은 지방산들을 포함한다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "치료제"는 유전되거나 얻어진 질병의 증상들(symptoms) 또는 징후들(manifestations)을 충분하게 개량하고 제거하거나 또는 상기 질병을 치료할 수 있는 인간을 포함하는 호스트에게 투약하는 작용제(agent)를 의미한다.
여기에서 이용된 것과 같이, "저장 수명" 또는 "안정성"은 조성물의 존재하에서 발생 단백질 활성의 적어도 약 또는 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 조성물이 유지하는 미립자 조성물의 조제 후의 시간 및 크기, 형태 및 공기 역학상(aerodynamic)의 입자 크기 분포와 같은 미소 구체들의 다른 일반적인 물리적인 특징들을 말한다. 따라서, 예를 들어, 약 18℃ 내지 약 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃ 사이의 범위의 여기에서 정의된 것과 같이 상온에서 30일 동안 안정한 또는 저장 수명을 가지는 조성물은 약 18℃에서 약 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃의 범위에서 30일 동안 저장한 조성물의 존재하에서 단백질의 발생 활성량의 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90% 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 가진다. 여기에서 제공된 미립자 조성물의 저장 수명은 55℃에서 적어도 약 10일, 42℃에서 적어도 약 2 내지 3주 및 25℃에서 적어도 약 8달 또는 그 이상이며, 그러나 여기에서 제공된 방법들에 의해 생성된 임의의 온도에서 저장 수명의 임의의 길이의 미립자 조성물들은 여기에서 계획된다.
여기에서 이용된 것과 같이, "생물학적 활성제", "활성제", "생물학적 작용제", 또는 "작용제"는 몸 내부로 투여될 때, 세포, 조직 또는 개체(organ level)에서 몸 기능을 변경시키고 그리고/또는 몸무게 또는 외형과 같은 미용적 외형(cosmetic appearance)을 변경시키는 것과 같은 원하는 생물학적 응답을 야기하는 임의의 물질이다. 이러한 물질은 조제약, 약제, 치료제, 영양 보충제, 허브, 호르몬 또는 그와 유사한 것 또는 그들의 임의의 조합들을 포함하는 인공 또는 자연적인 요소 또는 화합물, 단백질, 세포 또는 조직일 수 있다. 상기 용어들은 또한, 이에 한정되지는 않지만, 염들, 에스테르들, 아미드들, 프로드러그들(prodrugs), 활성 대사 산물들(active metabolites), 이성질체들(isomers), 단편들(fragments), 아날로그들(analogs) 및 그와 유사한 것들을 포함하는 여기에서 특정하게 언급된 그것들의 활성 작용제들의 약제학적으로 수용가능하고 약물학적으로 활성인 파생물들을 포함한다. 상기 용어들 "생물학적 활성제", "생물학적 작용제", 및 "활성제"가 사용될 때, 또는 특정 활성제가 특정적으로 인지될 때, 활성제는 본질적으로 약제학적으로 수용가능하고 약물학적으로 활성인 염들, 에스테르들, 아미드들, 프로드러그들, 활성 대사 산물들, 이성질체들, 단편들, 아날로그들 및 그와 유사한 것들을 포함하는 것으로 의도된다.
여기에서 이용되는 것과 같이, "대상물"은 인간, 일반적으로 사람을 포함하는 동물로써 정의된다.
여기에서 이용되는 것과 같이, "치료상의 효과적인 양"은 조성물이 단일 투약 형태로 대상물에 시행될 때, 원하는 치료, 예방 또는 다른 생물학적 효과 또는 응답을 위한 활성제의 양을 의미한다. 투약에서 활성제의 특정양은 활성제의 본질, 처리될 상태의 본질, 대상물의 나이, 크기와 같은 상태에 따라 매우 광범위할 것이다.
여기에서 이용되는 것과 같이, 화합물의 "약학적으로 수용가능한 파생물들"은 염들, 에스테르들, 에놀(enol) 에스테르들, 에놀 에테르들, 산들, 주성분들(bases), 용매 화합물들(solvates), 수화물들(hydrates) 또는 그들의 프로드러그들을 포함한다.
이와 같은 파생물들은 이와 같은 유도체화 방법(derivatization)을 위하여 알려진 방법들을 이용하여 본 기술 분야에 숙련된 자에 의해 쉽게 준비될 수 있다. 생산된 화합물들은 실질적인 중독 효과들(toxic effects) 없이 동물들 또는 사람들에게 투여될 수 있으며, 약학적으로 활성이거나 또는 프로드러그들이 될 수 있다.
이에 한정되지는 않지만, 약학적으로 수용가능한 염들은 N,N-디벤지레틸렌디아만(N,N-dibenzylethylenediamine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 암모니아, 디에타노이아민(diethanoiamine) 및 다른 하이드로시아킬아민들(hydroxyaikylamines), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-메틸글루카아민(N-methylglucamine), 프로카인(procaine), N-벤질페네틸아민(N-benzylphenethylamine), 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-리메틸벤지미다졸(1-para-chlorobenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazole), 디에틸아민(diethylamine) 및 다른 알킬아민들(alkylamines), 피페라진(piperazine) 및 트리스(하이드로시메틸)아미노메탄(tris(hydroxymethyl)aminomethane)과 같은 아민 염들(amine salts), 이에 한정되지는 않지만, 리튬, 포타슘 및 소듐과 같은 알카리 금속염들, 이에 한정되지는 않지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알카리토 금속 염들(alkali earth metal salts), 이에 한정되지는 않지만, 아연과 같은 전이 금속 염들(transition metal salts) 및, 이에 한정되지는 않지만, 소듐 수소 인산염(sodium hydrogen phosphate) 및 디소듐 인산염(disodium phosphate)과 같은 다른 금속 염들을 포함하며, 또한, 이에 한정되지는 않지만, 수소산염들(hydrochlorides) 및 황산염들(sulfates)과 같은 미네랄산들(mineral acids)의 염들 및, 이에 한정되지는 않지만, 아세테이트들, 락테이트들(lactates), 말레이트들(malates), 타트라테스들(tartrates), 시트라테스들(citrates), 아스코브레이트들(ascorbates), 숙시네이트들(succinates), 부티레이트들(butyrates), 발레레이트들(valerates) 및 푸마레이트들(fumarates)과 같은 유산 염들(salts of organic acids)을 포함한다. 이에 한정되지는 않지만, 약학적으로 수용가능한 에스테르들은 알킬, 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및, 이에 한정되지는 않지만, 카르복실산들(carboxylic acids), 포스포릭산들(phosphoric acids), 포스피닉산들(phosphinic acids), 슐포닉산들(sulfonic acids), 슐피닉산들(sulfinic acids) 및 보로닉산들(boronic acids)을 포함하는 산성기들의 헤테로사이클릴 에스테르들(heterocyclyl esters of acidic groups)을 포함한다.
여기에서 이용된 것과 같이, "처리(treatment)"는 상태, 장애(disorder) 또는 질병의 하나 또는 그 이상의 증상들이 개선되거나 또는 유익하게 변경되는 임의의 방법을 의미한다. 처리는 또한 인플루엔자를 치료하기 위한 사용과 같이 여기의 조성물들의 임의의 약물의 사용을 포함한다.
여기에서 이용된 것과 같이, "유기 용매"는 탄소 및 수소를 함유하는 분자들의 화학적 화합물들의 라지 클레스(large class)의 임의의 구성원(member)인 유기 화합물인 용매를 말한다. 예를 들어, 이와 같은 용매들은 지방족 또는 방향족 알콜들, 폴리올들, 알데히드들, 알칸들, 알켄들, 알킨들, 아미드들, 아민들, 아로메틱들, 아조 화합물들, 카르복실산들, 에스테르들, 디옥산들(dioxanes), 에테르들, 할로알칸들, 이임들, 이미드들, 케톤들, 니트릴들(nitriles), 페놀들 및 티올들(thiols)로부터의 화합물들을 포함할 수 있다. 여기에서 이용된 것과 같이, "수성 용매"는 물 또는 물 양의 적어도 약 50% 또는 50%, 적어도 약 60% 또는 60%, 적어도 약 70% 또는 70% 또는 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 포함하는 용매들의 혼합물을 말한다. 여기에서 사용된 용어 "수성 용매"는 또한 버퍼들(buffers), 염 용액들, 반대 이온들 및 물에 녹을 수 있는 다른 용질들을 포함하는 용액들과 같은 용매로써 물을 포함하는 용액을 말한다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "pl" 또는 "등전점(isoelectric point)"은 단백질 또는 폴리펩티드 상에서 전기도(net charge)가 없는 pH를 말한다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "반대 이온"은 단백질, 핵산, 지방질 또는 올리고당과 같은 고분자로부터 미립자의 구조를 발생시킬 수 있는 전하된 또는 전하-편광된 분자를 말한다. 예를 들어, DAS181 융합 단백질(서열번호: 17)의 경우, 여기에서 제공된 방법들로 소듐 슐폰산이 미립자들의 형성을 발생시킬 수 있기 때문에 소듐 슐폰산이 반대 이온이며, 글리신, 소듐 클로라이드 또는 소듐 아세테이드는 일반적으로 DAS181의 반대 이온들로써 적당하지 않다. 이에 한정되지는 않지만, 단백질의 타입, pH, 이온 세기, 사용된 유기 용매의 타입 및 존재하는 염들 및 활성제들과 같은 부가적인 구성 요소들을 포함하는 파라미터들에 근거하여 경험적으로 판단할 수 있는 전하된 분자가 반대 이온이다. 여기에 제공되고 설명된 것과 같이, 반대 이온들은 음이온이 될 수 있거나 또는 순음전하(net negative charge) 또는 전하-편광가능한 그룹(들), 양이온을 가질 수 있거나 또는 순양전하(net positive charge) 또는 전하-편광가능한 그룹(들) 또는 쌍극성 이온 및 음 및 양 전하된 또는 전하-편광가능한 그룹들을 가질 수 있다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "냉각"은 미립자들을 얻기 위하여 원하는 온도로 온도를 낮추는 것 또는 미립자들이 얻어질 때, 휘발성 용매들(volatilizing solvents)(예를 들어, 냉동 건조를 위하여)에 의해 미립자들의 건조 조제물을 얻기 위하여 원하는 온도로 온도를 더 낮추는 것을 말한다. 여기에서 사용된 용어 "점진적인 냉각" 또는 "서서히 냉각" 또는 "서서히 냉각된"은 미립자 구조를 위하여 주변 온도(약 또는 18℃ 내지 약 또는 30℃)로부터 원하는 온도로 온도를 낮추어서 용액이 냉동되기 전에 용액 내에 미립자들을 생성하기 적합한 비율 또는 시간을 발생키는 것을 의미한다. 따라서, 점진적인 냉각은, 예를 들어, 스냅 냉동(snap freezing), 분사 건조 또는 분사 냉동 건조와는 다르며, 전체 용액은 다른 미립자들의 생성 없이 고체 형태로 변환된다.
점진적인 냉동의 비율은 냉각 방법(예를 들어, 열교환, 냉장고 또는 냉동고 또는 냉동 건조기)뿐만 아니라 고분자, 용매들, 반대 이온들 및 다른 구성 요소들의 타입에 근거하여 경험적으로 판단되고, 그리고, 예를 들어, 약 또는 1분, 2분, 3분, 5분, 7분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간 또는 10시간 내지 약 또는 1.5분, 2분, 3분, 5분, 7분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간, 10시간 또는 15시간 사이의 미립자 구조를 위한 시간 동안 변경될 수 있다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "냉각"은 미립자들을 얻기 위하여 원하는 온도로 온도를 낮추는 것 또는 원하는 치수의 미립자들이 얻어질 때, 휘발성 용매들(예를 들어, 냉동 건조를 위하여)에 의해 미립자들의 건조 조제물을 얻기 위하여 원하는 온도로 온도를 더 낮추는 것을 말한다. 여기에서 사용된 용어 "점진적인 냉각" 또는 "서서히 냉각" 또는 "서서히 냉각된"은 미립자 구조를 위하여 주변 온도(약 또는 15℃ 내지 약 또는 50℃, 일반적으로 약 또는 18℃ 내지 약 또는 30℃)로부터 원하는 온도로 온도를 낮추어서 용액이 냉동되기 전에 용액 내에 원하는 치수의 미립자들을 생성하기 적합한 비율 또는 시간을 발생키는 것을 의미한다. 따라서, 점진적인 냉각은, 예를 들어, 스냅 냉동, 분사 건조 또는 분사 냉동 건조와는 다르며, 전체 용액은 다른 미립자들의 생성 없이 고체 형태로 변환된다.
점진적인 냉동의 비율은 냉각 방법(예를 들어, 열교환, 냉장고 또는 냉동고 또는 냉동 건조기)뿐만 아니라 고분자, 용매들, 반대 이온들 및 다른 구성 요소들의 타입에 근거하여 경험적으로 판단되고, 그리고, 예를 들어, 약 또는 0.1초, 0.2초, 0.5초, 1초, 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 1분, 2분, 3분, 5분, 7분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간 또는 10시간 내지 약 또는 1.5분, 2분, 3분, 5분, 7분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간, 10시간 또는 15시간 사이의 미립자 구조를 위한 시간 동안 변경될 수 있다.
예를 들어, 원하는 크기의 미립자들은 또한 혼합물을 신속하게 냉각시키고 그리고 높은 온도 변화없이 임의의 시간 동안 유지된 미립자들의 현탁액을 만들고, 그런 다음 혼합물을 스냅 냉동시킴으로써 형성될 수 있다.
미립자들이 형성될 수 있는 온도는 또한 냉각의 방법 및 균일성(uniformity)뿐만 아니라 고분자, 용매들, 반대 이온들 및 다른 구성 요소들의 타입에 근거하여 경험적으로 판단되고, 그리고 약 또는 15℃, 10℃, 8℃, 5℃, 3℃, 2℃, 1℃, -2℃, -5℃, -7.5℃, -10℃, -15℃, -20℃, -25℃, -30℃, -35℃, -40℃ 또는 -45℃로부터 변경될 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "분사 건조"는 단백질과 같은 고분자를 포함하는 용액이 일반적으로 약 몇 밀리세컨드 내지 1-2 초에서 몇 10초까지의 시간 동안 열 건조 매체로 원자화함으로써 건조 입자 형태로 변환되는 공정을 말한다. 여기에서 사용된 용어 "분사 냉동-건조"는 단백질과 같은 고분자를 포함하는 용액이 액체 질소와 같은 극저온 매체(cryogenic medium) 내로 원자화되어 동결 건조(lyophilization)에 의해 건조될 수 있는 용액의 냉동된 작은 방울들(frozen droplets)을 얻는 공정을 말한다. 여기에서 대체 가능하게 사용된 "스냅 냉동" 또는 "급속 냉동" 또는 "빠른 냉동"은 용매 또는 용액을 홀딩(holding)하는 좋은 열 전달 특성들(예를 들어, 얇은-벽 글라스(thin-wall glass) 또는 금속 실험 튜브(metal test tube))를 가지는 용기를 액체 질소 내에 담그거나 또는 액체 질소 안으로 직접적으로 용액을 퍼부어서 단백질들과 같은 고분자들을 함유하는 용액들을 포함하는 용매 또는 용액을 냉동시키는 것을 말한다. "스냅 냉동" 및 "급속 냉 동"은 일반적으로 약 몇 밀리세컨드 내지 1-2 초에서 몇 10초까지의 시간 동안 내에서 야기된다.
여기에서 사용된 용어 "냉동 건조(lyophilize)" 또는 "동결 건조"는 "냉동 건조(freeze drying)"와 동의어이며, 유탁액(emulsion), 콜로이드 또는 현탁액을 포함하는 용액이 동결되고 그리고 용매들이 고체 성분들을 뒤에 남기는 증발 상태(vapor state)로 직접적으로 증발되는(volatilized) 것을 말한다.
B. 고분자 미립자 조성물들을 조제하기 위한 방법
단백질과 같은 고분자의 높은 함유량을 가지는 미소 구체들을 제조하기 위한 방법이 여기에 제공된다. 여기에 제공된 미소 구체들은 반대 이온 및 유기 용매의 존재하에서 제어된 침전에 의해 조제된다. 미소 구체들은 폐, 경구 및 구강 투입 루트들을 포함하는 운반 루트들(delivery routes)에 의해 환자에게 운반될 수 있는 약제적인 조성물을 조제하기에 적합하다. 상기 방법은 또한 증가된 효율성(efficiency) 및 생산성(production)을 위하여 배치(batch) 또는 연속 모드(continuous mode)로 수행될 수 있다.
여기에서 제공된 방법들에 의해 얻어진 미소 구체들은 생체 내 또는 생체 외에서 대상물의 질병 상태들을 치료 또는 진단하기 위한 예방약(prophylactic), 치료상의 또는 진단상의 작용제로써 유용하다. 여기에서 제공된 방법들에 의해 얻어진 미소 구체들의 크기들은 유기 용매의 타입 및 농도, 단백질 또는 고분자 농도, 이온 세기, 반대 이온 타입 및 농도, 냉각 비율 및 시간을 포함하는 파라미터들을 조절하여, 폐(예를 들어, 인플루엔자 및 다른 호흡기 감염의 치료를 위하여 식 도(throat), 기관(trachea) 및 기관지(bronchi)로 운반되기 위한 1미크론 내지 5미크론 입자들), 피하주사, 근육주사, 정맥주사 및 다른 루트들(예를 들어, 10미크론 크기의 입자들을 이용)을 포함하는 원하는 루트를 통하여 치료제들을 운반할 수 있는 0.001미크론에서 50미크론 또는 그 이상의 넓은 범위로 미소 구체들을 제공하고 인간 대상물들을 위하여 흡입약들(inhalant medicines)의 활성 성분들을 제공함으로써 제어될 수 있다.
여기에 제공된 방법의 단계들은 고분자를 함유하는 용액을 반대 이온 및 유기 용매와 결합하는 단계 및 결과의 용액을 미립자들이 형성되는 온도로 점진적으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 단계들은 다음으로써 설명될 수 있다:
1) 단백질, 핵산, 올리고당 또는 지방질과 같은 고분자를 함유하는 용액으로, 주변 온도로 고분자의 침전을 발생시킬 수 없는 농도로 반대 이온 및 유기 용매를 부가하는 단계;
2) 침전: 고분자/용매 혼합물을 냉각시켜 미소 구체들의 형성을 발생시키는 단계; 및
3) 건조(dehydration): 승화(sublimation)(예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 -80℃, 또는 약 -30℃ 내지 약 -80℃, 또는 약 -40℃ 내지 약 -80℃, 또는 약 -45℃ 내지 약 -80℃, 또는 약 -45℃ 내지 약 -75℃의 온도로 냉동 건조)에 의해 현탁액의 동결 및 유기 용매 및 물의 제거하는 단계.
상기 방법의 상술한 단계들은 순차적으로, 간헐적으로 또는 동시에 임의의 순서로 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 반대 이온 및 유기 용매는 냉각에 따른 고분자를 함유하는 용액으로 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 부가된다. 다른 실시예들에서, 고분자를 함유하는 용액은 반대 이온 및 유기 용매를 부가하기 전에 미소 구체 구조에 적합한 온도로 미리-냉각될 수 있다. 예를 들어, 단백질과 같은 고분자의 미리 냉각된 수용액은 암모늄 슐폰산 및 아세토니트릴(acetonitrile)과 결합하여 미소 구체들을 형성한다.
미립자들의 결과의 현탁액은, 예를 들어, 표준 냉동 건조기를 이용한 승화에 의해, 응결점(freezing point) 미만의 온도로 더 냉동시키고 휘발성제들(volatiles)(물, 유기 용매 및 가능하다면 반대 이온)의 연속적인 제거를 통하여 건조 분말로 변경될 수 있다.
일 실시예에서, 고분자와 반대 이온 및 유기 용매를 접촉시키고, 낮은 온도에 노출시켜서 형성된 미소 구체들은 침강 또는 여과 기술을 포함하는 방법들에 의해 현탁액으로부터 분리된다. 발생 침전 혼합물로부터의 분리 이후, 미소 구체들은 세정되고 그리고/또는 고분자들 및 미소 구체들의 특징들을 향상시키고 그리고/또는 수정하는 다른 물질과 결합된다.
다른 실시예에서, 여기에서 제공된 방법들에 의해 조제된 미소 구체들은 직접 치료 효과를 가지지는 않지만, 그러나 영양 보충제를 포함하는 치료제(들) 또는 활성제(들)를 위한 미소-운반체(micro- carriers)로서의 역할을 한다. 치료제들은 침전 시간에 부가될 수 있거나 또는 동결 건조 전에 형성된 미소 구체들의 현탁액에 부가될 수 있다. 대안적으로, 치료제들은 미소 구체들을 함유하는 건조 분말에 혼합될 수 있다.
임의의 이론에 의해 변경됨이 없이, 일 견지에서, 여기에 제공된 방법들은 (1) 반대 이온에 의하여 고분자의 표면상에서 전하들의 중화(neutralization) 및 (2)부가된 유기 용매 및 점진적인 냉각의 결합된 효과들에 의해 야기된 고분자의 감소된 용해성에 의한 미소 구체들의 구조를 허용할 수 있다.
적당한 양의 반대 이온의 존재하에서, 고분자, 반대 이온 및 유기 용매에 의존하는 약 또는 pH 2.0 내지 약 또는 pH 10.5 또는 그 이상의 범위에서의 적당한 pH를 선택함으로써, 고분자의 표면상에서 어떤 실시예의 모든 전하된 그룹들 내에서 전하된 그룹들의 실질적인 수는 중화될 수 있다. 적당한 유기 용매를 부가함으로써 용액의 극성 감소는 침전, 상분리, 콜로이드 구조 또는 다른 이러한 방법에 의해 미소 구체들의 형성을 발생시킬 수 있다.
대안적으로, 임의의 이론에 의해 변경됨이 없이, 일 실시예들에서, 미소 구체들의 침전의 관찰된 현상은 또한 저온에서 고분자를 함유하는 수용액의 물 분자들과의 상호작용에 기인한 반대 이온들 및 유기 용매들의 코스모트로픽(kosmotropic)(구조 형성) 효과에 의해 설명될 수 있다. 메커니즘 하에서도 불구하고, 여기에 제공된 방법들에서, 고분자를 포함하는 수용성 또는 다른 친수성 용액으로 비교적 적은 양의 유기 용매 및 반대 이온의 부가 및 용액의 냉각은 고분자(들)의 미소 구체들을 포함하는 조성물들을 생산한다.
일 실시예에서, 혼합 용액의 점진적인 냉각은 혼합 용액을 열교환기에 통과시킴으로써 수행될 수 있다. 열교환기의 온도 및 열교환기를 관통하는 혼합물의 유 동 비는 혼합물이 미소 구체의 형성 전에 미리 냉각되거나 또는 미소 구체들을 형성하는 온도로 냉각되도록 조절될 수 있다.
다른 실시예에서, 여기에서 제공된 방법들에 의해 형성된 미소 구체들은 침강 또는 여과 기술과 같은 방법들에 의해 현택액으로부터 농축되거나 분리된다. 미소 구체들의 구조에 따라, 그들의 성장(크기)은 이온 세기, 극성, pH 또는 현탁액의 다른 파라미터들을 조절함으로써 제어될 수 있다. 혼합 용액의 액상으로부터 미소 구체들의 분리는 원심 분리(centrifugation), 여과(중공 화이버, 접선 유동(tangential flow) 등등) 또는 다른 기술들에 의해 수행될 수 있다. 결과의 미소 구체들 또는 그들의 농축된 현탁액들 친액성화(lyophilized) 또는 공기 건조될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 원래의 침전 혼합물 또는 건조된 미소 구체들로부터 분리된 미소 구체들은 치료제 또는 운반체로써 투약되기 전에 재구성될 수 있거나, 또는 미소 구체들의 특징들을 변형시키는 작용제들을 함유하는 용액 내에 부유될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 변형제들(modifying agents)은 벌크제들, 부형제들, 비활성 성분들, 안정성 증진제들, 맛 그리고/또는 냄새 조절제들 또는 은폐제들, 비타민들, 치료제들, 치료제들, 항 산화제들, 면역조절물질, 막투과 전달 조절제들, 항조해제들, 장 코팅제들, 소화 촉진 시스템의 산들에 대항하는 내 산성을 부여하는 코팅제들, 단백효소 내성을 부여하는 코팅제들, 키토산들, 폴리머들 및 유동성 증진제들을 포함할 수 있다.
여기에서 제공된 방법들에 의해 생성된 미소 구체들의 구조 및 특징들은 고 분자의 특성 및 농도, 혼합 용액의 pH, 반대 이온의 특성 및 농도, 유기 용매의 특성 및 농도, 이온 세기 및 점진적인 냉각에 영향을 주는 냉각비를 포함하는 다양한 파리미터들에 의해 경험적으로 판단될 수 있다. 여기에서 제공된 방법들의 단계들은 미소 구체들을 생성하기 위한 고분자의 적당한 조합들, 유기 용매, 반대 이온, pH, 이온 세기 및 냉각 램프(ramp)를 판단하기 위하여 마이크로플레이트 형태와 같은 고속 처리 검색(high-throughput screening)에 따르는 방법을 제공한다.
고분자들
여기에서 제공된 방법들에 따라 미소 구체들을 형성하는데 사용되는 고분자들은 다양한 치료제들, 진단제들, 영양제들 및 다른 활성제들을 포함한다. 치료제들은 항생물질들(antibiotics), 백신들, 조혈제들(hematopoietics), 항감염제들(anti-infective agents), 항궤양성제들(antiulcer agents), 항알레르기제들(antiallergic agents), 해열제들(antipyretics), 진통제들(analgesics), 소염제들(antiinflammatory agents), 항치매제들(antidementia agents), 항바이러스제들(antiviral agents), 항종양제들(antitumoral agents), 항우울증제들(antidepressants), 항정신제들(psychotropic agents), 강심제들(cardiotonics), 항고혈압제들(antiarrythmic agents), 혈관 확장제들(vasodilators), 혈압 강하제들(antihypertensive agents), 항당뇨제들(antidiabetic agents), 항응고제들(anticoagulants), 및 콜레스트롤 저하제들(cholesterol lowering agents)을 포함한다. 적당한 고분자들의 다른 예들은 단백질들, 펩티드들, 핵산들, 탄수화물들, 단백질 복합제들, 바이러스들, 바이러스 입자들 및 그들의 혼합물을 포함한다.
고분자들은 시트르산염(반대 이온) 및 이소프로파놀(용매)과 같은 반대 이온 및 유기 용매와 반응하여 고분자의 높은 함유량을 포함하는 완전한 별개의 미소 구체들을 형성하는 그들의 능력에 의해 특징될 수 있다. 미소 구체들에서 고분자의 함유량은 미소 구체들의 중량/중량의 약 또는 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상으로부터 변경된 수 있다. 어떤 실시예들에서, 미소 구체들의 고분자 함유량은 미소 구체들이 형성되기 전에 용액 내에서의 발생 고분자의 양과 실질적으로 동일하다.
여기에서 제공된 방법들에 의해 미소 구체들을 조제하는데 사용된 고분자들은 폴리펩티드들 및 단백질을 포함하는 펩티드들, 다당류들 및 핵산들(DNA, RNA 또는 PNA)을 포함하는 탄수화물들을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 고분자들은 DAS181(서열번호: 17에서 설명된 아미노산 잔기들의 서열을 가지는 살리아다제 융합 단백질), 알파-1-항트립신(alphai- antitrypsin), Pl8, 에글린 c(eglin c), 에코틴(Ecotin), 아프로티닌(aprotinin), 재조합된 인간 DNase(recombinant human DNase), 인슐린, 인터페론들(interferons), 재조합된 인간 DNAse(recombinant human DNAse)(예를 들어, 흡인 치료제(Genentech: Shak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:9188-9192 (1990)에서 또한 볼 수 있다) 담낭 섬유증(cystic fibrosis)의 치료에서 유용한 rhDNAse), 인간 혈청 알부민(human serum albumin), 인간 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone) 및 칼시토닌(calcitonin)과 같은 치료용 단백질들을 포함하는 단백질들이다. 어떤 실시예들에서, 단백질은 DAS181이며, 반대 이온은 소듐 슐폰산 또는 소듐 시트르산이며, 유기 용매는 이소프로판올이다.
여기에 제공된 방법들은 단백질을 변성시키고 그들의 활성을 감소시키는 열과 같은 상태들의 사용을 피한다. 따라서, 여기에서 제공된 방법들에 따라 제공된 미소 구체들은 백신들 또는 그들의 본래 구조의 존재 상태로 될 단백질들 또는 펩티드들을 요구하는 다른 치료용 약품들을 조제하는데 사용될 수 있다. 미소 구체들의 침전 동안 사용된 용액 내에서의 고분자 농도는 약 또는 0.1 mg/ml 내지 약 또는 0.2, 0.5, 0.8, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 12.0, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 35.0, 40.0, 45.0, 50.0, 60.0, 70.0, 80.0, 90.0, 100, 또는 200 mg/ml 사이 일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 농도는 약 또는 1 mg/ml 및 약 또는 20 mg/ml 사이이다. 고분자의 특징들(pl, 소수성, 용해성, 안정성, 등) 및 다른 공정 파라미터들의 특징들에 따라, 고분자의 농도는 원하는 크기의 미소 구체들의 구조를 얻도록 경험적으로 판단될 수 있다. 일반적으로, 반대 이온 및 유기 용매를 부가하기 전에 용매(일반적으로, 수성 용매) 내에서 낮은 용해가능성을 가지는 고분자들은 높은 용해가능성을 가지는 고분자들이 1 - 20 mg/ml 또는 그 이상에서 사용되는 동안 낮은 농도(0.1 - 5 mg/ml)에서 사용되어 여기의 방법들에 따른 미소 구체를 형성할 수 있다. 만일, 비결정 응집체들(amorphous aggregates) 또는 응집된 미소 구체들의 구조가 관찰된다면, 고분자의 농도는 일반적으로 이와 같은 응집을 감소시키거나 방지하도록 감소되어야 한다.
반대 이온의 특성 및 농도
반대 이온은 방법이 수행되는 pH에서 고분자 상에서 하나 또는 그 이상의 반대로 전하된 그룹들을 중화시킬 수 있는 임의의 화합물이 될 수 있다. 고분자의 특징들(pK, pi, 전하된 그룹들의 특징 및 양, 표면상에서 전하 그룹들의 분포, 다른 pH 상태들 하에서 용해성 및 구조적 안정성)에 따라, pH는 미소 구체 구조를 위하여 경험적으로 판단될 수 있다. 일반적으로, 만일, 침전이 고분자의 pK 미만의 pH에서 수행된다면, 음원자 반대 이온들이 이용될 수 있다. 일반적으로, 만일, 침전이 고분자의 pK 이상의 pH에서 수행된다면, 양원자 반대 이온들이 이용될 수 있다. 반대 이온은 미소 구체를 발생하는 그것들의 적합성에 근거하여 경험적으로 선택될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 반대 이온은 60 Da 또는 그 이상 또는 75 Da 또는 그 이상의 분자 중량을 가질 수 있다.
반대 이온들은 음이온, 양이온 또는 쌍극성 이온이 될 수 있다. 양원자 반대 이온은 무기질(inorganic)(인산염, 황산염(sulphate), 티오시안산염(thiocyanate), 티오황산염(thiosulfate), 하이포아염소산(hypochlorate), 질산염, 브롬, 요오드, 등등.) 또는 에놀(enol), 히드록시, -SH, 카르복시기, 카르복시메틸(carboxymethyl), 슐포프로필(sulfopropyl), 슐포닉(sulfonic) 및 인(phosphoric)이될 수 있다. 다른 음이온 그룹들을 운반하고 다른 분자 특징들로 인하여 음전하를 가지는 유기 화합물들이 사용될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 음원자 반대 이온들로써 이용될 수 있는 화합물들은 옥살아세트산(oxaloacetate), 말레산염(malate), 말레이산염(maleate), 옥살산염(oxalate), 피부르산염(piruvate), 시트르산염(citrate), 숙신산염(succinate), 푸마르산 염(fumarate), 케토글루타르산염(ketoglutarate), 부탄ㅇ에트릭카복실릭산(tanetricarboxylic acid), 하이드로무코닉산(hydromuconic acid), 사이클로부탄에디카복실릭산(cyclobutanedicarboxylic acid), 디메틸 말레이산염(dimethyl maleate), 디옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid), 폴리글루타민산(polyglutamic acid), 포릭산(folic acid), 락틱산(lactic acid), 아스코빅산(ascorbic acid), 카미닉산(carminic acid), 소빅산(sorbic acid), 말노닉산(malonic acid), EDTA, MOPS, TES, MES, PIPES, 피리딘(pyridine), 트리신(tricine), 글리신(glycine), 글라이실글라이신(glycylglycine), 베타인(betaine), 황산, 디오슐포닉산(thiosulfuric acid), 인산, 아데노신 삼인산염(adenosine triphosphate), 질산, 아타콘산(itaconic acid), 피발릭산(pivalic acid), 디메틸말로닉산(dimethylmalonic acid) 및 과염소산(perchloric acid)을 또한 포함한다. 어떤 실시예들에서, 아타콘산, 피발릭산, 디메틸말로닉산 및 숙신산들은 여기에 제공된 방법들에서 반대 이온들로 이용된다.
양원자 반대 이온들은 무기질(암모늄, 포스포늄, 슐포늄, 세슘, 루비듐, 등) 또는 아민, 아미드, 이민, 이미드, 구아니딘(guanidine), 이미다졸(imidazole), 디옥산(dioxane), 아닐린(aniline)으로써 알려진 그룹들을 운반하는 유기 화합물들 일 수 있다. 다른 양이온 그룹들을 운반하거나 또는 다른 분자 특징들로 인하여 음전하 편광을 가지는 유기 화합물들이 또한 이용될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 양원자 반대 이온들로써 이용될 수 있는 화합물들은 또한 트리스(Tris), 비스-트리스(Bis-Tris), 디스-트리스 프로판, 디아미노프로판(diaminopropane), 피페라 진(piperazine), 피페라딘(piperadine), 펜틸아민(pentylamine), 다아미노부탄(diaminobutane), 프로필아민(propylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 스페르민(spermine), 스페르미딘(spermidine), 푸트레신(putrescine), 카다베린(cadaverine), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), 이미다졸(imidazole), 테트라메틸암모늄( tetramethylammonium), 트리메틸암모늄(trimethylammonium), 암모늄, 세슘, 루비듐, 이미다졸, 폴리에틸렌이민(polyethileneimine), DEAE, TEAE 및 QAE을 포함할 수 있다.
임의의 결합으로 임의의 전하 그룹들을 포함하는 쌍극성 반대 이온들이 또한 이용될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 쌍극성 반대 이온들로 이용될 수 있는 화합물들은 HEPES, BICINE, 글리신, 글라이실글라이신, 6-아미노헥사노이드산(6-aminohexanoic acid), 피페리딕산, 자연적 및 비-자연적 아미노산들(예를 들어, 히스티딘(histidine), 글루타민(glutamine), 아기닌(arginine), 리신(lysine))을 포함한다.
반대 이온들은 산들(슐폰산) 또는 주성분(예를 들어, 이미다졸) 또는 그들의 염들(예를 들어, 소듐 슐폰산염 또는 이미다졸-HCI)로써 이용될 수 있다. 여기에서 제공된 방법들에서 이용될 수 있는 반대 이온들은 국제 규정집(National Formulary), 미연방 조제서(Pharmacopeia), 일본 조세서 또는 유럽 조세서, 증명된 진료 안정성(clinical safety)(시트르산, 말릭산, 아미노산들, 슐폰산, 등등)에 의해 리스트된 것들을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 여기에 제공된 방법들에서 이용 된 반대 이온들은 안정성이 입증되었거나 또는 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 고려된다) 범주에 포함됨으로써 안정성이 입증된 하나를 포함한다. 반대 이온들(또는 그들의 염들)은 상온(약 25℃)에서 또는 사용 및 저장의 의도된 온도에서 고체일 수 있다. 두 개 또는 그 이상의 반대 이온들의 조합들이 사용될 수 있다. 휘발성 및 유체 반대 이온들이 또한 여기에 제공된 방법들에서 이용될 수 있다.
반대 이온의 농도는 일반적으로 약 또는 0.1mM 내지 약 또는 0.2, 0.5, 0.8, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0 7.0, 10.0, 20.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 80.0, 90.0, 및 100,0mM 사이에서 유지된다. 어떤 실시예들에서, 반도 이온의 농도는 약 또는 0.5mM 및 약 또는 20 mM 사이이다. 고분자의 특징들(pl, 소수성, 용해성, 안정성, 등) 및 다른 공정 파라미터들의 특성들에 따라, 반대 이온의 농도는 여기에서 제공된 것과 같이, 예를 들어, 고속 작업 방식(high-throughput format)을 이용하여 경험적으로 판단될 수 있다. 일반적으로 과도하게 큰 미소 구체들, 비결정 응집체 또는 응집된 미소 구체들의 구조가 관찰된다면, 미소 구체들(파괴된 유리와 같은 결정체들 또는 박편들(flakes)) 형성의 실패 또는 원하는 크기보다 작은 미소 구체들의 형성은 반대 이온의 농도가 증가하는 것을 나타냄과 동시에, 반대 이온의 농도가 감소하는 것을 나타낸다.
유기 용매의 특성 및 농도
여기에 제공된 방법들에서 혼합물에 부가된 유기 용매는 일반적으로 혼화성물일 수 있으며, 그리고 알콜들(메탄올, 에탄올, 1-프로페놀, 이소프로판올, 부탄올, 터트-부틸 알콜(tert-bulyl alcohol), 클로로포름(chloroform), 디메틸 클로라 이드, 폴리하이드릭 슈가 알콜들(polyhydric sugar alcohols)(글리세린(glycerin), 에리스리올(erythriol), 아라비톨(arabitol), 자일리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol)), 방향족 탄화수소, 알데히드들, 케톤들, 에스테르들, 에테르들(디-에틸 에테르), 알칸들(헥산, 사이클로헥산(cyclohexane), 페트롤륨 에테르(petroleum ether)), 알켄들, 복합 디엔들, 톨루엔(toluene), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 폴리올들, 폴리이미드들, 폴리에스테르들, 폴리알데히드류들 및 그들의 혼합물들로부터 선택될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 유기 용매는 휘발성일 수 있다. 다른 실시예들에서, 미소 구체들 내부로 유기 용매의 결합을 원할 때, 비-휘발성 유기 용매들은 예를 들어, 미소 구체들로 새로운 특징들(예를 들어, 지속적으로 느슨하거나 또는 부가된 기계적 강도)을 제공하는데 이용될 수 있다. 유기 용매의 농도는 일반적으로 약 또는 0.1% 내지 약 또는 0.5%, 1 %, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% 또는 50% (v/v) 사이에서 유지될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 유기 용매의 농도는 약 또는 1% 내지 약 또는 30% v/v 사이이다. 물과 부분적으로 혼화성 또는 완전히 비혼화성 유기 화합물이 또한 이용될 수 있다.
여기에 제공된 방법들에서 이용될 수 있는 유기 용매들은 알콜들 및 제표준화기구(International Conference on Harmonisation (ICH)) 임상시험 통계지침( Harmonised Tripartite Guideline)(불순물들: 잔존 용매들을 위한 지침), 제약 및 음식 산업에서 설립된 안전 조작(safe handling) 내의 클래스 3 및 2 용매들로써 리스트된 다른 것들을 포함한다.
고분자의 특징들(소수성, 용해성, 안정성, 등등) 및 다른 공정 파라미터들의 특성들에 따라, 유기 용매의 선택 및 농도는, 예를 들어, 고속 작업 방식을 이용하여 미세역가 플레이트들(microtiter plates) 또는 유사한 칩들 또는 다른 장치상에서 최적화될 수 있다. 일반적으로, 냉각의 발생 시점 전에 제어되지 않은 침전, 과도하게 큰 미소 구체들, 비결정 응집체들 또는 응집된 미소 구체들 또는 스틱 응집체들의 형성은 미소 구체들(파괴된 유리와 같은 결정체들 또는 박편들) 형성의 실패 또는 원하는 크기보다 작은 미소 구체들의 형성이 반대 이온의 농도가 증가하는 것을 나타냄과 동시에 유기 용매의 농도가 감소하는 것을 나타낸다.
pH
미소 구체 형성 발생시키는 것에 더하여, 반대 이온이 또한 버퍼로서 역할을 할 수 있다. 대안적으로, 어떤 실시예들에서, 버퍼링 화합물(buffering compound)은 원하는 pH를 얻는데 이용될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 버퍼링 화합물은 60 Da 또는 그보다 크다. 고분자의 특징들(pl, 소수성, 특정 ph에서의 용해성 및 안정성, 등등) 및 다른 공정 파라미터들의 특성들에 따라, 최적 pH는 원하는 치수의 미소 구체의 구조를 얻고, 그리고 고분자의 활성을 보존하도록 경험적으로 조절될 수 있다. 일반적으로, 미소 구체들(파괴된 유리와 같은 결정체들 또는 박편들) 형성의 실패는 단백질이 사용되는 상태 하에서 너무 용해될 수 있다는 것을 나타낸다. 비결정 응집체들의 형성은 침전이 잘 제어되지 않았으며, 단백질이 사용된 pH에서 안정하지 않거나 용해되지 않을 수 있다는 것을 나타낸다.
고분자가 단백질일 때, 어떤 단백질/반대 이온 조합들이 어떤 pH 값들에서 즉시 그리고 제어되지 않은 침전을 야기할 수 있다는 것을 알 수 있다. 여기에서 제공된 고속처리검색 방법들은 단백질,pH 및 농도의 적합한 조합을 경험적으로 판단하여 원하는 치수의 미소 구체들을 형성하는데 이용될 수 있다. 이것은 혼합물의 pH를 변경함으로써, 다른 반대 이온을 이용함으로써, 또는 혼합물 내의 단백질 농도를 감소시킴으로써 쉽게 개선된다. 일반적으로, 단백질-기반(protein-based) 미소 구체들을 형성하기 위하여, 단백질의 pl보다 낮은 pH 값은 최적 미소 구체 구조를 제공한다.
이온 세기
혼합 용액의 이온 세기는 반대의 이온의 농도에 의해 또는 클로라이드 또는 아세테이트들과 같은 다른 염들에 의해 조절될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 미소 구체들을 생성하도록 부가적인 염이 요구되지 않는다. 어떤 실시예들에서, 이온 세기가 조절되어 구조적인 집적성(structural integrity) 및 고분자의 활성을 유지한다. 특정 염들의 존재가 이득이 되는 다른 명세서들의 예들은 비경구 제제들 및 다른 약제들 또는 특정 긴장 상태(specific tonicity) 또는 버퍼링 용량(buffering capacity)이 미소 구체들의 재구성(reconstitution)을 위해 요구될 수 있는 음식들을 포함한다.
냉각 램프
고분자, 반대 이온 및 유기 용매를 포함하는 혼합물이 고분자가 용해할 수 있는, 일반적으로 약 -15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 냉각 전에 먼저 준비된다. 어떤 실시예들에서, 냉각 전의 발생 온도는 주변 온도(18-25℃)이다. 용액 내에서의 침전, 상분리 또는 고분자가 용해되는 온도 미만의 온도로 점진적으로 냉각됨에 따른 콜로이드 형성과 같은 공정에 의해 미소 구체들은 형성된다. 냉각이 수행되는 비율은 미소 구체들의 크기와 같은 구조 및 다른 특징들을 제어할 수 있다. 일반적으로, 고분자가 단백질일 때, 액체 질소 내의 급속 냉동은 미소 구체들을 생성하지 못한다.
혼합물의 냉각 및 냉동(냉각 램프)이 수행되는 비율은 미소 구체들의 최종 크기를 결정할 수 있다. 일반적으로, 빠른 냉각 램프는 적은 미소 구체를 생성하며, 반대로 느린 냉각 램프는 큰 미소 구체들을 생성한다. 임의의 이론에 의해 변경됨이 없이, 냉각비는 (1) 보다 적은 미소 구체들을 초기에 생성하는 핵생성(nucleation) 및 (2) 초기 미소 구체들이 유착(coalesce)(응집)되고 그리고 큰 미소 구체들 내부로 풀림(anneal)되는 융합 공정의 비를 결정한다. 큰 입자들 내부로 작은 입자들의 융합은 예를 들어, 미소 구체들의 액상 현탁액이 냉동 전에 존재하는 기간에 의해 결정될 수 있는 시간 의존 공정(time dependent process)이다. 여기에서 제공된 미소 구체 조성물들 내의 어떤 단백질들과 같은 어떤 고분자들 사이의 결합의 가역성 특성으로 인하여, 보다 큰 입자들 내부로 풀림하는 작은 미소 구체들은 부드러운 표면들을 가지는 미소 구체들을 생성할 수 있다. 원하는 미소 구체들의 크기에 따라, 냉각비는 약 0.01℃/분 또는 0.01℃/분에서 약 20℃/분 또는 약 20℃/분까지; 약 또는 0.05℃/분 또는 약 또는 0.1℃/분에서 약 또는 10℃/분 또는 약 또는 15℃/분까지, 약 또는 0.2℃/분에서 약 또는5℃/분까지, 약 또는 0.5℃/분에서 약 또는 2℃/분까지, 또는 약 1℃/분 일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 냉각 램프는 0.1℃/분 및 약 40℃/분 사이일 수 있다. 다른 실시예들에서, 냉각 램프는 약 0.5℃/분 및 15℃/분 사이일 수 있다.
특정 필요에 따라, 어떤 실시예들에서, 특정 장치로 생산 공정을 맞추는 것이 바람직하다. 만일, 생성된 미소 구체들이 원하는 것보다 크다면, 고분자의 농도, 유기 용매, 반대 이노, 이온 세기 및/또는 pH를 포함하는 공정의 다른 파라미터들은 미소 구체들의 크기에서 원하는 크기로 감소된 것을 얻도록 변경될 수 있다.
빠른 냉각 램프(보다 작은 입자 크기)를 위하여, 혼합물 용액은 연속 모드에서 사용된 것과 같은 열교환기를 통과한다. 만일, 미소 구체들의 크기가 증가될 필요가 있다면, 혼합물 구성 요소들 중 하나의 증가된 농도는 미소 구체들의 크기에서 원하는 증가를 제공할 수 있다.
일반적으로, 냉각은 균일하게 그리고 안정된 비로 수행되어 응집체들 및 결정체들의 형성을 방지해야 한다. 유기 용매의 농도에 따라, 미소 구체들 내부로의 고분자의 침전은 몇 가지 방법들로 발생될 수 있다. 유기 용매의 높은 농도(약 5% 내지 40%, 사용된 실제 성분들에 의존)에서, 미소 구체들은 일반적으로 혼합물 용액이 아직 유체 형태일 때, 형성할 수 있다. 유기 용매의 낮은 농도(2 내지 25%, 사용된 실제 성분들에 의존)에서, 얼음 결정들은 먼저 형성하고, 그 다음에 방출된(expelled) 고분자들 및 유기 용매가 임계 국부 농도(critical local concentration)에 근접하고 그리고 침전한다. 냉동 건조 트레이(lyophilizer tray)의 바닥층 근처에서 온도가 더 감소하는 것은 유체 혼탁액의 완전한 응 결(solidification) 및 상층 안으로 유기 용매의 배출을 더 가속화시킨다. 상층 내에서의 과도한 유기 용매는 분자의 비-제어된 침전 및 미소 구체들의 응집을 야기한다. 이러한 효과는 일반적으로 혼합물 내의 고분자, 반대 이온, 유기 용매, 염들, 등등과 같은 성분들의 적당한 비율들을 선택함으로써 완화될 수 있다. 더욱이, 냉각되는 동안 냉동 건조 트레이 또는 혼합물의 혼합 내에서 혼합물의 얇은층을 유지하는 것은 응집체들 및 결정들의 형성을 방지하고 그리고 균일한 미소 구체들 생성할 수 있다. 예를 들어, 만일, 이소프로판올의 상대적으로 낮은 농도(예를 들어, 2 내지 6%)가 이용되고, 혼합물(10 내지 20mm)의 얇은 층이 트레이 내에 채워지고, 그리고 트레이가 미리 냉각된 선반(-30℃ 내지 -75℃) 상에 놓인다면, 균일한 미소 구체들이 얻어질 수 있다.
여기에 제공된 방법들은 실질적으로 모든 또는 모든 단백질 또는 용액으로부터 미소 구체들 내부로 편입될 다른 고분자를 유도할 수 있다.
미립자의 형성 상태들의 고속 처리 검색 및 입자 형성의 최적화
고분자의 특징들에 따라, 여기에 제공된 방법들에 따라 미소 구체들을 조제하는데 이용된 혼합 용액의 조성물은 최적화될 수 있다. 예를 들어, 1000 내지 10000 혼합물들이 동시에 표시될 수 있는 미세역가 플레이트(들) 또는 칩들을 이용한 매체 또는 고속 작업 방식에서 최적화는 신속하게 수행될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 다양한 농도에서 양이온, 음이온 또는 쌍극 반대 이온들 및 유기 용매들과 결합하는 다수의 pH값들이 표시될 수 있다. 예를 들어, 표시는 몇 개의 독립적인 미세역가 플레이트들을 이용하여 수행될 수 있으며, 그들 각각에는 중요한 고분자들 다양한 농도로 부가된다. 실험 상태의 각 설정은 이중으로 표시될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 평면-바닥 웰들(flat-bottom wells)을 가지는 미세판들(microplates)이 중단된 미세역가 플레이트의 스커트(skirt)와 이용되어 냉동 건조 선반 및 웰들의 바닥들 사이에서의 훌륭한 열 전달을 가능하게 한다. 미세판들은 냉동 건조기의 선반들 상에 배치되고, 미소 구체들을 형성하도록 냉각되며, 현탁액물들을 순차적으로 고체화시킨다. 웰의 함유량의 냉각에 따라, 진공(vacuum)이 인가될 수 있다. 냉동 건조의 끝에서, 이중 판들 중 하나는 만일, 어떤 상태들이 불용성의 고분자이거나 또는 그것의 활성이 감소하였다면, 물 또는 선택된 버퍼와 재구성되어 관찰할 수 있다. 쉽게 용해될 수 있거나 원하는 특징들을 가지는 미소 구체들을 제공할 수 있는 물질에 따른 결과의 상태들은 분광(spectroscopic), 크로마토그래픽(chromatographic), 효소 또는 다른 시약들(assays)에 의해 더 분석되어 본래의 구조 및 활성이 보존되었는지를 확인할 수 있다. 이중 판에서 냉동 건조된 물질은 현미경을 사용하여 미소 구체들이 형성되었는지를 판단할 수 있다. 미소 구체들이 생성된 상태들은 더 변형되고 더 미세 조정되어(fine-tuned) 원하는 크기 및 특징들의 미소 구체들을 생성할 수 있다.
고속 처리 검색들을 수행하기 위한 키트들은 제공될 수 있고, 그리고 단백질, 버퍼들, 알려진 조성물(유기 용매, 반대 이온) 및/또는 염들의 미리 분배된 혼합물과 같은 하나 또는 그 이상의 고분자를 포함하는 여기에서 제공된 방법들에서 사용된 모든 구성 요소들을 포함할 수 있다. 키트들은 각각의 미세가역 플레이트 내에 소정의 pH, 반대 이온, 이온 세기 및 유기 용매를 구비한 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 또는 그 이상(일반적으로 96 또는 그 이상)의 버퍼들을 함유할 수 있다. 키트와 공급된 미세가역 플레이트는 웰들의 바닥들이 냉동 건조기의 선반과 직접적으로 접촉하도록 변경될 수 있다.
C. 고분자 미립자 조성물들
여기에 제공된 방법들에 의해 얻어진 미립자 조성물들 내에 포함된 고분자들은 상기 방법들에 의해 실질적으로 구조적으로 그리고 화학적으로 변경되지 않는다. 예를 들어, 고분자가 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein) 또는 적색 형광 단백질, 그들의 형광 및 고유한 구조일 때, 단백질들의 활성들은 미립자들 내에서 유지된다. 용매 및 미소 구체들과 연계된 다른 성분들을 제외한 모든 용매들 및/또는 습기를 실질적으로 증발시킴으로써 얻어진 건조 미소 구체들이 저장될 수 있고, 그리고 그들의 활성은 재구성에 따라 실질적으로 회복될 수 있다. 여기에 제공된 미립자들의 상대적으로 낮은 습도 함유량, 예를 들어, 약 또는 0.1% 내지 약 또는 0.2%, 0.3%, 0.5%, 1.0%, 2.0%, 3.0%, 4.0%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 10.5%, 11.0%, 11.5%, 12.0%, 12.5%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18% 19%, 또는 20% 사이의 습도 함유량은 향상된 안정성을 제공할 수 있다. 여기에 제공된 방법들에 의해 얻어진 미소 구체들은 또한 크기와 모양에서 동일하며, 원하는 특징들을 가지고 재생산가능하게(reproducibly) 얻어질 수 있다. 건조 제제들의 조제를 위하여 사용된 전통적인 다른 기술들(예를 들어, 염 침전, 알콜 또는 아세톤 침전, 냉동 건도)은 단백질들과 같은 고분자들을 완전히 또는 부분적으로 변성시킨다. 더욱이, 여기에 제공된 방법들에 의해 조제된 미소 구체들은 복잡하거나 특정한 분사 건조, 분사 냉동-건조, 초임계 유체 역-용매(supercritical fluid anti-solvent) 기본 공정 또는 밀링 공정들(milling processes))이 필요하지 않다(예를 들어, 다음을 참조하라. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy, and vaccination. Respir Care 2005; 50(9): 1161-1176; Taylor G, Gumbleton M. Aerosols for Macromolecule Delivery: Design Challenges and Solutions. American Journal of Drug Delivery 2004; 2(3): 143-155; Smyth HDC, Hickey AJ. Carriers in Drug Powder Delivery. Implications for Inhalation System Design. American Journal of Drug Delivery 2005; 3(2): 117-132; Cryan SA. Carrier-based strategies for targeting protein and peptide drugs to the lungs. AAPS J 2005; 7(1):E20-E41; LiCalsi C1 Maniaci MJ, Christensen T, Phillips E, Ward GH, Witham C. A powder formulation of measles vaccine for aerosol delivery. Vaccine 2001 ; 19(17-19):2629-2636; Maa YF, Prestrelski SJ. Biopharmaceutical powders: particle formation and formulation considerations. Curr Pharm Biotechnol 2000; 1 (3):283-302; Maa YF, Nguyen PA, Hsu SW. Spray-drying of air-liquid interface sensitive recombinant human growth hormone. J Pharm Sci 1998; 87(2): 152-159; Vanbever R, Mintzes JD, Wang J et al. Formulation and physical characterization of large porous particles for inhalation. Pharm Res 1999; 16(11 ):1735-1742; Bot AI. Tarara TE, Smith DJ, Bot SR, Woods CM, Weers JG. Novel lipid-based hollow-porous microparticles as a platform for immunoglobulin delivery to the respiratory tract. Pharm Res 2000; 17(3):275-283; Maa YF, Nguyen PA, Sweeney T, Shire SJ, Hsu CC. Protein inhalation powders: spray drying vs spray freeze drying. Pharm Res 1999; 16(2):249-254; Sellers SP, Clark GS, Sievers RE, Carpenter JF. Dry powders of stable protein formulations from aqueous solutions prepared using supercritical CO(2)-assisted aerosol ization. J Pharm Sci 2001 ; 90(6):785-797; Garcia-Contreras L, Morcol T, Bell SJ, Hickey AJ. Evaluation of novel particles as pulmonary delivery systems for insulin in rats. AAPS PharmSci 2003; 5(2):E9; Pfutzner A, Flacke F, Pohl R et al. Pilot study with technosphere/PTH(1-34)--a new approach for effective pulmonary delivery of parathyroid hormone (1-34). Horm Metab Res 2003; 35(5):319-323; Alcock R, Blair JA, O'Mahony DJ, Raoof A, Quirk AV. Modifying the release of leuprolide from spray dried OED microparticles. J Control Release 2002; 82(2-3):429-440; Grenha A, Seijo B, Remunan-Lopez C. Microencapsulated chitosan nanoparticles for lung protein delivery. Eur J Pharm Sci 2005; 25(4-5):427-437; Edwards DA, Hanes J, Caponetti G et al. Large porous particles for pulmonary drug delivery. Science 1997; 276(5320):1868-1871 ; McKenna BJ, Birkedal H, Bartl MH, Deming TJ, Stucky GD. Micrometer-sized spherical assemblies of polypeptides and small molecules by acid-base chemistry. Angew Chem lnt Ed Engl 2004; 43(42):5652-5655; Oh M, Mirkin CA. Chemically tailorable colloidal particles from infinite coordination polymers. Nature 2005; 438(7068):651-654; U.S. Pat No. 5,981 ,719; U.S. Pat. No. 5,849,884 and U.S. Pat. No. 6,090,925; U.S. Patent application No. 20050234114; U.S. Pat. No. 6,051 ,256).
여기에서 제공된 방법들에 의해 얻어진 미소 구체들은 임의의 형상일 수 있으며, 약 또는 0.001 미크론 내지 약 또는 0.002, 0.005, 0.01 , 0.02, 0.03, 0.05, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 35.0, 40.0, 45.0, or 50.0 또는 그 이상의 미크론 범위의 크기들(폭 또는 직경들을 의미)을 가질 수 있다. 폐포(alveoli)로의 폐 투약을 위하여, 크기는 약 0.1 미크론 또는 그 이하에서 약 0.5 미크론까지 일 수 있다. 식도(throat), 호흡관(trachea) 및 폐포로의 폐 투약을 위하여, 크기는 약 또는 0.5 미크론에서 약 또는 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 6.5 미크론까지 또는, 어떤 실시예들에서는, 약 또는 1.0 미크론에서 약 또는 2.0 미크론까지 일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 미립자들은 모양에 있어서 실질적으로 구형이다.
여기에 제공된 방법들에 따라 미립자들을 형성하는데 사용될 수 있는 고분자들은 치료제들 및 진단제들, 가공 음식들, 다이어트 공급제 및 폴리머들을 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 가교제들(cross-linking agents), 염들 또는 다른 화합물들은 제제 혼합물에 포함되어 미소 구체들의 용해성을 변경하고 그리고/또는 그들의 기계적 강도를 향상시킬 수 있다. 어떤 실시예들에서, 대부분의 수용액 또는 유기 용매들에 용해될 수 있는 미소 구체들은 크로마토그래픽 레신들(resins) 및 분산가능한 연마제들(dispersible abrasives)과 같은 입자들을 제조하는데 이용될 수 있다. 다른 실시예들에서, 운반을 위한 약물 용액들과 같은 용매들 내에 부분적으로 용해가능한 미소 구체들은 지속적인 방출 활성제(sustained release active agent) 또는 치료용 제제들 내에서 유용할 수 있다.
어떤 실시예들에서, 여기에 제공된 미립자들은 흡입 장치와 결합하여 사용되어 고분자 미립자들의 치료용 약을 대상물의 호흡기 통로들(respiratory airways) 및 주사로 운반될 수 있다. 예를 들어, 고분자가 DAS181 단백질(서열번호: 17에서 설명된 서열)일 때, 약 0.5 미크론 내지 약 8 미크론 또는 약 1 미크론 내지 약 5 미크론의 미소 구체들은 반대 이온으로서의 소듐 슐론산 및 유기 용매로서의 이소프로판올을 이용하여 여기에 제공된 방법들에 의해 얻어질 수 있다. 인플루엔자와 같은 호흡기관에서의 바이러스 감염들을 방지하거나 치료하도록 투약되는 DAS181 미소 구체들을 위하여, 식도, 호흡관 및 폐포 안으로 미소 구체들을 증착시키는 것이 바람직하다. 미소 구체로써 제제된 DAS181 융합 단백질은 식도/호흡관/폐포 내에서 수용체 시아릭산들(sialic acids)을 낮춤으로써 활동되어 이러한 위치들에서 바이러스성 변비(viral binding) 및 감염을 방지할 수 있다.
호흡기 바이러스 감염이 발생하는 위치, 즉 식도, 호흡관 또는 폐포 내부로DAS181 미소 구체들의 최적 운반을 위하여, 미소 구체들은 그들이 입 내부의 전방 말단에서 걸릴 만큼(trapped)(즉, 미소 구체들이 약 8 미트론 또는 그 이상으로 너무 크다) 너무 크지 말아야하거나, 또는 그들이 폐 깊숙이 흡수되고 그리고 그들이 활성화되지 않고 그리고/또는 독성이 될 수 있는 폐포를 통하여 혈류(blood stream) 안으로 온 몸에 흡수될 만큼(즉, 0.5 미크론 또는 그 이하) 너무 작지 말아야한다. 식도, 호흡관 및 폐포로 DAS181 미소 구체들의 운반을 위하여, 약 1 미크론에서 약 5.5 내지 6 미크론 범위의 크기가 일반적으로 적합하다. 흡입기는 단백질 또는 다른 고분자가 흡입 치료 요법에 의해 투약될 수 있는 임의의 의학적 상태를 처리하는데 이용될 수 있다. 일반적인 흡입 장치들은 건조 분말 흡입기들, 정량식 흡입기들(metered dose inhalers) 및 전기적 운반 장치들을 포함할 수 있다. 운반 장치들의 일반적인 적용들은 인슐린 및 다른 치료용 단백질들의 깊은 폐 운반을 포함한다.
어떤 실시예들에서, 여기에 제공된 방법들에 의해 얻어진 미소 구체들은 또한 구강 섭취(oral ingestion), 비강 흡입, 정맥 주사, 피하 주사에 의해 운반될 수 있으며, 그리고 치료용 분자들의 운반에 적합한 다른 운반 방법들에 의해 운반될 수 있다.
폐로의 운반을 위한 미소 구체 제제들은 일반적으로 피하 운반체, 비경구 운반체 또는 근육 운반체와 같은 다른 타입의 운반체로 설계된 이것들이 약 또는 10 미크론에서 약 또는 30, 40 또는 50 미크론까지의 범위인 동안, 약 0.5 미크론 내지 약 5 내지 6 미크론의 크기 범위일 수 있다.
어떤 실시예들에서, 여기에 제공된 미소 구체들은 직접 치료 효과를 가지지는 않지만, 그러나 다른 치료제(들)를 위한 미소-운반체로서의 역할을 한다. 이에 한정되지는 않지만, 이러한 미소 구체의 제조에 유용한 단백질들의 예들은 폴리사카라이드들(polysaccharides), 글리칸들(glycans), 단백질들, 펩티드들, 폴리머들 또는 그들의 조합들을 포함한다. 치료제들 또는 다른 활성제들은 미소 구체의 형성 시간에 부가될 수 있거나 또는 형성된 미소 구체들의 현탁액에 부가될 수 있다. 대안적으로, 치료제들은 혼합, 텀블링(tumbling) 또는 제약 및 식품 산업들에서 얻어진 다른 기술들에 의해 건조 미소 구체 조성물들과 혼합될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 수성 용매들 내에서 낮은 용해성를 가지는 것들과 같은 가교제들, 호지성 물질들(lipophilic substances), 염들 또는 그들의 조합들 또는 다른 화합물들이 제제 혼합 용액에 포함되어 미소 구체들의 용해가능성을 변경시키고 그리고/또는 그들의 기계적 강도를 향상시킬 수 있다. 미소 구체들의 느린 용해는 구강 복용, 흡입, 비강 흡입식, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사 및 치료용 분자들의 운반에 적합한 다른 운반 방법들에 의해 운반된 치료상의 지속적인 방출에 유용할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 미소 구체들은 장 코팅, 십이지장(duodenum)으로부터의 흡수 및 혈류 또는 다른 활동 위치 내에서 방출된 고분자를 가지는 알약 또는 캡슐의 형태로 구강 복용에 의해 운반될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 미소 구체들은 운반체가 재생되고 생화학적으로 이용될 수 있는 고분자의 부분적 변성에 의해 불용성이 될 수 있다.
다른 실시예들에서, 미소 구체들은 실질적으로 구체 형상이며, 약 0.1 미크론에서 약 30.0 미크론까지의 범위 이내의 평균 지름(mean diameter)을 가질 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 미소 구체들의 평균 지름은 약 0.5 미크론에서 약 5.0 미크론까지, 또는 약 1.0 미크론에서 약 2.0 미크론까지의 범위 이내 일 수 있다.
또 다른 견지에서, 의약적 치료가 요구되는 동물 또는 인간 환자와 같은 대 상물에 미소 구체들을 운반하기 위한 장치들 및 방법들이 여기에 제공된다. 적당한 운반 루트들은 i.m., i.v. 및 s.c와 같은 비경구, 그리고 입, 구강, 경막(intrathecal), 코(nasal), 폐, 피부(transdermal), 경점막(transmucosal) 및 그와 유사한 운반 루트들을 포함한다. 운반 장치들은 바늘이 없는(needleless) 그리고 바늘을 포함하는(needle containing) 주사기들(syringes) 및 흡입기들을 포함할 수 있다.
운반 장치들은 생체 내에서 고분자의 빠른 또는 지속적인 방출에 치료할 수 있는 상태를 치료하기 위한 미소 구체들의 단일 복용약(single dose)을 포함한다. 단일 복용약 내에 존재하는 미소 구체들의 수는 고분자의 타입 및 활성에 의존한다. 단일 복용약은 특정 의학적 상태를 치료하기 위하여 최적화된 시간 전반에 걸쳐 지속적인 방출을 얻도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 고분자가 DAS181 융합 단백질(서열번호: 17)일 때, DAS181을 함유하는 미소 구체 조성물의 운반 투약량(delivery dosage)은 1회 투약량의 약 0.5 mg 단백질 내지 1회 투약량의 약 100 mg 단백질, 또는 1회 투약량의 약 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 60 mg 단백질 사이일 수 있다.
미소 구체의 고분자 성분은 여기에 제공된 방법들에 따라 미립자들을 형성할 수 있는 임의의 분자가 될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 고분자는 효소들 및 재결합된 단백질들, 펩티드들, 탄수화물들, 폴리사카라이드들, 탄수화물- 또는 폴리사카라이드-단백질 복합물들(carbohydrate- or polysaccharide-protein conjugates), 핵산들, 바이러스들, 바이러스 입자들, 저분자의 복합물들(헵텐(hapten)과 같은) 및 단백질들 또는 그들의 혼합물들을 포함하는 단백질이다.유기 또는 무기 천연 또는 인공 약학적 화합물 또는 약제들은 단백질과 같은 고분자에 약제를 부착하여 고분자-약제 혼성물(macromolecule-drug complex) 또는 복합물(conjugate)로부터 미소 구체들을 형성함으로써 미소 구체들 내에 결합될 수 있다. 제3의 그리고 제4의 구조를 가질 수 있는 화합물이 제3 및 제4 구조를 가지는 운반 분자로 화합물들을 혼입 또는 결합하여 미소 구체 내에 형성될 수 있다는 것은 본 기술 분야에 숙련된 자에 의해 이해될 수 있을 것이다. 고분자가 예를 들어, 펩티드, 핵산 분자의 단일 가닥 부분(single-stranded segment) 또는 바이러스 입자 또는 제3 및 제4 구조를 가지는 다른 고분자와 같은 분자의 일부일 수 있다는 것은 본 기술 분야에 숙련된 자에 의해 더 이해될 수 있을 것이다.
용어 "고분자"는 또한 다수의 고분자들을 포함할 수 있으며, 약학적 화합물의 조합 및 약학적 화합물을 치료를 요하는 세포, 기판 또는 종양(tumor)에 목표로 하기 위한 친화성 분자(affinity molecule)와 같은 다른 고분자들의 조합들을 포함한다. 친화성 분자는, 예를 들어, 리간드 또는 수용체일 수 있다. 리간드들의 예들은 바이러스들, 박테리아, 폴리사카라이드들 또는 동물에 투여될 때, 항원들(antigens)로써 역할을 하여 항체의 생성을 야기하는 면역 반응(immune response)을 발생시키는 탁신들(toxins)을 포함할 수 있다.
어떤 실시에들에서, 이에 한정되지는 않지만, 고분자는 살리아다제, 살리아다제 융합 단백질, GAG-결합 도메인에 융합된 살리아다제 촉매 도메인, 프로테아 제(protease), 프로테아제 제해제, 인슐린, 인터페론들, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, rhDNAse 또는 부갑상선 호르몬을 포함하는 치료용 단백질이며, 미소 구체들의 단백질 함유량은 약 또는 50%에서 약 또는 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상까지 일 수 있다. 폐 투약을 위하여, 미소 구체들은 약 또는 0.5 미크론에서 약 또는 5.0 미크론까지, 그리고 어떤 실시예들에서는, 약 또는 1 미크론 및 약 또는 2 미크론 사이 범위의 평균 크기를 가질 수 있다.
이에 한정되지는 않지만, 여기에 제공된 방법들에 의해 미소 구체를 형성하는데 이용될 수 있는 다른 단백질들은 DAS181 (DAS181; 서열번호: 17), a1-항트립신(a1-antitrypsin), 에코틴, 에글린 c, 세르핀(serpin), 풀모자임(Pulmozyme)(rhDNase), 베탁솔롤™(betaxolol™), 디클로페낙™(diclofenac™), 독소루비신(doxorubicin), 아세틸 시스테인(acetyl cysteine), 리팜핀™(rifampin™), 루프로라이드(leuprolide) 아세테이트, 루테인 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone:LHRH), (D-Tryp6)-LHRH, 나파레닌(nafarelin) 아세테이트, 인슐린, 소듐, 아연 인슐린, 프로타민(protamine), 리소쥼(lysozyme), 알파-락타리부민(alpha-lactalbumin), 섬유모세포 성장인자(basic fibroblast growth factor:bFGF), 베타-락토글루부민(beta-lactoglobulin), 트립신(Trypsin), 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 탄산 안히드라제 (carbonic anhydrase), 오발부민(ovalbumin), 보빈 세륨 알부민(bovine serum albumin:BSA), 인간 세륨 알부민(HSA)1 포스포릴라아제 b(human serum albumin (HSA)1 phosphorylase b), 알칼 리성 포스파타아제(alkaline phosphatase), 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase), IgG, 피브리노젠(fibrinogen), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine), IgM, DNA, 데스모프레신(desmopressin) 아세테이트, 성장 호르몬 방출 ㅇ인자(gowth hormone releasing factor:GHRF), 마토스타틴(somatostatin), 안티드(antide), Factor VIII, G- CSF/GM-CSF, 인간 성장 호르몬(human growth hormone:hGH), 베타 인터페론, 안티스롬빈 lll(antithrombin lll), 알파 인트페론, 알파인터페론 2b을 포함하는 치료용 단백질들을 포함한다.
흡입 장치는 상술한 것과 같은 또는 다른 고분자-기반 미소 구체들과 같은 치료용 단백질을 대상물의 호흡기 통로 및 폐로 운반하는데 이용될 수 있다. 단백질 미소 구체들은, 예를 들어, 단백질의 수용액을 시트레이트와 같은 카르복시릭산 또는 슐폰산 또는 다른 반대 이온 및 이소프로판올과 같은 유기 용매와 접촉시키고, 그리고 미소 구체들을 형성하도록 용액을 냉각시킴으로써 조제될 수 있다. 단백질은 시알리다제, 프로테아제 저해제들, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, rhDNase 또는 부갑상선 호르몬과 같은 치료용 단백질일 수 있으며, 미소 구체들의 단백질 함유량은 약 또는 70% 내지 약 또는 90% 또는 그 이상, 95% 또는 그 이상, 또는 적어도 약 99% 또는 그 이상일 수 있다. 폐 투약을 위하여, 미소 구체들, 예를 들어, DAS181 미소 구체들은 0.5 미크론에서 5.0 미크론까지 또는 약 1 미크론 및 약 2 미크론 사이의 범위에서 평균 직경을 가지는 크기로 될 수 있다.
미소 구체들을 형성하기 위한 배양 상태들(incubation conditions)은 pH, 온도, 고분자의 농도 또는 반응 또는 배양 기간을 포함하는 파라미터들을 조절하여 미소 구체들의 형성 전에 용액 내에 존재하는 고분자의 전체 양의 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 그 이상을 결합하여 최적화될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 원하는 특징들의 미소 구체들을 생산하지 못하는 분자 또는 화합물은 원하는 특징들을 가지는 미소 구체들을 형성할 수 있는 운반 분자와 상기 화합물의 혼입 또는 결합에 의해 원하는 특징들, 예를 들어, 크기, 운반 프로파일, 기계적 강도를 가지는 미소 구체 내부로 혼입될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 운반 고분자는 단백질이며, 분자 또는 화합물은 미소 구체의 표면 내부에서 및/또는 상에서 변경된다. 어떤 실시예들에서, 분자 또는 화합물은 또한 반대 이온으로써의 역할을 할 수 있으며, 미소 구체들의 형성을 발생시키고 그리고/또는 용이하게 한다.
단백질을 함유하는 미소 구체들을 조제할 때, 글리세롤과 같은 단백질 안정제, 지방산들, 수크로제(sucrose)와 같은 당들(sugars), 아연, 소듐 클로라이드와 같은 이온들 또는 본 기술 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 다른 단백질 안정제들은 미소 구체의 형성 동안 혼합물을 냉각하기 전에 부가되어 단백질 변성을 최소화한다.
어떤 실시예들에서, 미소 구체들은 적당한 분자들로 표면이 더 도포될 수 있고 그리고/또는 다이제스티브산들(digestive acids) 또는 프로테아제와 같은 산들에 저항하는 것들과 같은 작용제들을 코팅될 수 있다. 다른 실시예들에서, 미소 구체들은 지방산들 또는 리피드들(lipids)과 같은 화합물들과 비-공유(non-covalently) 코팅될 수 있다. 가용성 코팅 물질 내에 담그고, 그런 다음, 상기 물질을 구비한 미세 구체들을 분사하거나 또는 본 기술 분야에 숙련된 자에게 알려진 다른 방법을 이용함으로써 코팅은 적용될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 지방산 또는 리피드들은 미소 구체-형성 혼합 용액에 직접 부가된다.
온도 감소에 의한 미소 구체들의 형성은 배치 또는 지속 모드로 다수의 종래 방법들에 의해 수행될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 미소 구체 형성은 대기 압력(atmospheric pressure), g-포스(g-force) 또는 시딩(seeding)을 포함하는 표면 팽창을 변경하는 단계를 포함하는 다른 방법들에 의해 더 유발될 수 있다. 미소 구체 형성은 이러한 상태들에 노출됨에 따라 즉시 발생되거나 또는 여기에 제공된 것과 같은 연장된 시간 동안을 요구할 수 있다.
단백질들
여기에 제공된 방법들에 의해 미립자들을 형성하는데 이용될 수 있는 예시적인 단백질들은 이하에서 설명된다.
시알리다제들
뉴라미니다아제(neuraminidases) 및 N-아실뉴라미노실글리코하이드로라아제들(N- acylneuraminosylglycohydrolases)로 언급된 시일라다아제들은 시알로-글루코결합체들(sialo-glycoconjugates)로부터 말단 시알릭산 잔기들(terminal sialic acid residues)을 제거하는 것을 촉진하는 엑소글리코시다아제들 군(family exoglycosidases)이다. 시알릭산들은 글루코프로테인(glycoproteins)들 및 글루코리피드들(glycolipids)에 부착된 올리고사카라이드 체인들(oligosaccharide chains)의 가장 외부 위치들에서 일반적으로 발견되는 9-카본 백본들(9-carbon backbones)을 구비한 알파 케토산들(α keto acids)의 군이다.
이러한 분자들은 선천적인 면역성(innate immunity)의 조절, 다양한 렉틴들(lectins)의 결합(Varki et al. (1992) Curr Opin Cell Biol 4:257-266)을 통하여 가능하게 조절된 세포 부착 및 염증성 세포들과 목표 세포들 사이의 상호작용과 같은 다양한 생물학적 기능들 및 공정들에 포함될 수 있다. 시알릭산들은 또한 카본, 니트로젠, 에너지 및 세포벽 생합성(cell wall biosynthesis)의 전조들(precursors)의 훌륭한 근원들이다. 더욱이, 이에 한정되지는 않지만, 진핵 세포들(eukaryotic cells) 상에서의 시알릭산들은 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 어떤 코로나바이러스(coronavirus) 및 로타바이러스(rotavirus), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 마이코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 카타르성 모락 쉘라(Moraxella catarrhalis), 헬리코 박터 파일로리(Helicobacter Pylori) 및 슈도모나스 아에로지노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 병원성 미생물들(pathogenic microorganisms)을 위한 수용체들 또는 공동수용체들(coreceptors)로써 이용될 수 있다. 가장 두드러진 수의 시알릭산 군은 다른 타입들의 대부분을 위한 생합성 전조(biosynthetic precursor)인 N-아세틸노이라민산(N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac))이다. Neu5Ac 및 카보하이드레이트 측 체인들(carbohydrate side chains)의 두 번째 갈락토스 잔기들(penultimate galactose residues) 사이의 두 개의 주된 결합들은 자연 상태에서 Neu5Ac α(2,3)-Gal 및 Neu5Ac α(2,6)-Gal에서 발견된다. Neu5Ac α(2,3)-Gal 및 Neu5Ac α(2,6)-Gal 분자들 둘은 인플루엔자 바이러스들에 의해 인지될 수 있으며, 바이러스가 결합하고 감염을 발생시키는 수용체로써 이용될 수 있다. 그러나, 인간 인플루엔자 바이러스들은 조류(avian) 및 말(equine) 인플루엔자 바이러스들이 Neu5Ac α(2,3)-Gal을 우세하게 인식함과 동시에 Neu5Ac α(2,6)-Gal을 말하는 것으로 보여진다(Ito et al. (2000) Microbiol Immunol 44:423- 730). 인간 호흡기 상피 조직(human respiratory epithelium)은 시알릭산들의 두 가지 형태들을 표현하지만, 그러나 α(2,6)-결합된 시알릭산(α(2,6)-linked sialic acid)은 α(2,3)-시알릭산보다 더욱 풍부하다. α(2,3)-연결된 시알릭산의 적은 양은 대부분이 아비안 바이러스들(avian viruses)을 위한 종간 장벽(species barrier)을 위한 베이시스(basis)이며, 인플루엔자 바이러스의 전염성(infectivity)을 감소시킬 수 있는 통로 상피세포(airway epithelium)상에서 표현된 수용체 시알릭산의 레벨을 감소시키는 것을 알수 있다. 따라서, 시알로-글루코결합체들로부터 말단 시알릭산 잔기들을 제거하는 시알리다제들(sialidases)은 수용체 시알릭산들의 레벨을 감소시키도록 기능하는 잠재 인플루엔자 바이러스 치료제들(potential influenza virus therapeutic agents)로써 그 자신들을 나타낸다. 이에 한정되지는 않지만, M. 폐렴(M. pneumoniae), M. 카타하리스(M. catarrhalis), H. 파이로리(H. pylori), H. 인플루엔자, S. 폐렴, P. 녹농균(P. aeruginosa), 파라인플렌자 바이러스들 및 어떤 코로나바이러스 및 로타바이러스를 포함하는 감염 과정에서 시알릭산을 이용하는 임의의 다른 병원체(pathogen)를 위한 치료제로서의 시알리다제들은 또한 역할을 한다.
시알리다제들은 높은 기질 특성으로 되기 쉽다. 그들은 글리코프로테인들 또는 글리코리피드들과 같은 복합 분자들의 특정 타입들을 목표로하거나, 당 결합들(예를 들어, 2-3, 2-6, 또는 2-8)을 특정화하거나; 또는 결합 당 자체(예를 들어, D-갈락토스(D-galactose), N-아세틸-D-갈락토사민(N-acetyl-D-galactosamine)의 특성에 민감할 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 기질 분자들은 올리고사카라이드들, 폴리사카라이드들, 글루코프로테인들, 갱글리오사이드들(gangliosides) 및 합성 분자들을 포함한다. 예를 들어, 시알리다제는 시알릭산 잔기 및 기질 분자의 잔존물(remainder) 사이에 α(2,3)-Gal, α(2,6)-Gal, 또는 α(2,8)-Gal 결합들을 가지는 결합들을 분리시킬 수 있다. 시알리다제는 또한 시알릭산 잔기 및 기질 분자의 잔존물 사이 결합의 일부 또는 모두를 분리시킬 수 있다. 많은 시알리다제 단백질들은 병원균 및 많은 진핵 생물들(eukaryotes)로부터 정화되며, 몇 몇은 말단 시알릭산 잔기들의 제거를 촉진시키는 것을 보여주며, 병원성 미생물들(pathogenic microorganisms)을 위한 수용체들로써 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 큰 박테리아 시알리다제들 중 클로스트리듐 웰치균(Clostridium perfringens), 악티노마이시즈 비스코우서스(Actinomyces viscosus), 아르트로박테르 우레아파키엔스(Arthrobacter ureafaciens) 및 미크로모노스포라 비라디페신스(Micromonospora viridifaciens)를 포함하는 인플루엔자 수용체 시알릭산 Neu5Ac α(2,6)-Gal 및 Neu5Ac α(2,3)-Gal을 저하시키는 것이 있을 수 있다. 치료제로써 역할을 할 수 있는 다른 시알리다제들은 유전자 NEU2 및 NEU4에 의해 인코딩된 것들과 같은 인간 시알리다제들을 포함한다.
시알리다제 - GAG 융합 단백질들
시알리다제-GAG 융합 단백질들은 시알리다제 단백질 또는 글리코사미노글리칸 (GAG)-부착 서열(glycosaminoglycan (GAG)-binding sequence)에 융합된 그들의 촉매 반응으로 활성하는 부분(catalytically active portion)으로 형성된 단백질들이다. 이와 같이, 이러한 단백질들은 부착 도메인(GAG-부착 서열) 및 치료 도메인(시알리다제 단백질 또는 그들의 촉매 반응으로 활성하는 부분)을 효과적으로 포함한다. 시알리다제-GAG 융합 단백질들은 상피 조직에 결합하도록 설계되며, 주변의 시알릭산들을 제거하고, 그리고 그 결과, 감염 과정에서 시알릭산들을 이용하는 병원균에 대항하는 치료제로써 역할을 할 수 있다. 싱피 조직에 결합된 융합 단백질의 능력은 융합 단백질이 투약, 예를 들어, 인플루엔자 감염을 치료하도록 흡입할 때, 그것의 유지를 증가시킨다. GAG-부착 서열은 시알리다제를 호흡기 상피 조직에 결합시키고 그것들의 유지 및 힘을 증가시키는 상피 조직-부착 도메인(epithelium-anchoring domain)으로서의 역할을 한다.
헤파린(heparin)과 밀접하게 관련있는 헤파란 슐폰산은 호흡기 상피 조직의 표면을 포함하는 세포 막들 상에 편재하여 존재하는 글루코사미노글리칸의 한 타입이다. 많은 단백질들은 헤파린/헤파란 슐폰산에 특정하게 결합하며, 이러한 단백질들에서 GAG-부착 서열은 식별될 수 있다. 예를 들어, 인간 혈소판(platelet) 인자 4 (PF4) (서열번호: 3), 인간 인터루킨(interieukin) 8 (IL8) (서열번호: 4), 인간 항트롬빈 III (AT III) (서열번호: 5), 인간 아포프로테인 E (ApoE) (서열번호: 6), 인간 엔지오-연계된 이동성 세포 단백질(human angio-associated migratory cell protein:AAMP) (서열번호J), 인간 암피레귤린(amphiregulin) (서열번호: 8)의 GAG-부착 서열은 헤파린(Lee et al. (1991) PNAS 88:2768- 2772; Goger et al.. (2002) Biochem. 41:1640-1646; Witt et al. (1994) Curr Bio 4:394-400; Weisgraber et al. (1986) J Bio Chem 261 :2068-2076)을 위한 높은 친화력을 나타내는 것을 보여주었다. 이러한 단백질들의 GAG-부착 서열들은 그들의 수용체-부착 서열들과는 구분되어, 따라서 전장 단백질들(full-length proteins) 또는 수용체-결합 도메인들과 연계된 생물학적 활성을 유도하지는 못한다. 헤파린/헤파란 슐폰산을 부착시킬 수 있는 이러한 서열들 또는 다른 서열들은 시알리다제-GAG 융합 단백질들 내에서 상피-부착 도메인들로써 이용될 수 있다.
시알리다제-GAG 융합 단잭질의 줄기에서, 시알리다제는 전체 시알리다제 단백질 또는 그들의 촉매 반응으로 활성하는 부분을 포함한다. 예를 들어, 시알리다제-GAG 융합 단백질은 서열번호: 1에서 설명된 A. 비스코서로부터 901 아미노산 시알리다제 단백질을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 시알리다제-GAG 융합 단백질은 서열번호: 2에서 설명된 A. 비스코서로부터 394 아미노산 촉매 활성부를 포함할 수 있다. GAG-부착 서열은 재조합 방법들에 의해 시알리다제에 연결될 수 있다. 어떤 예들에서, 융합 단백질은 4개의 글루신 잔기들과 같은 아미노산 링크(amino acid linker)를 포함할 수 있다. 더욱이, 연결은 GAG-부착 서열의 N- 또는 C-말단들 또는 시알리다제의 N- 또는 C-말단들을 통해서 가능할 수 있다. 시알리다제-GAG 융합 단백질들의 예시적인 예들은 서열번호S: 9-13, 및 17에서 설명된 이러한 폴리펩티드들을 포함한다. 또 다른 예에서, 시알리다제 및 GAG-부착 서열 성분들은 본 기술에 숙련된 자에게 알려진 임의의 방법에 의해 화학적 또는 펩티드 링크들을 이용하여 연결될 수 있다.
프로테이나아제 저해제 8
세르핀(serpin) B8로써 또한 알려진 프로테이나아제 저해제 8 (PI8)은 세린 프로테이나아제 저해제(세르핀)이다. 세르핀들은 박테리아 또는 효모(yeast)를 제외한 바이러스들, 곤충들, 식물들 및 큰 기관들에서 표현되는 구조적으로 관련된 단백질들의 거대 군(large superfamily)이다. 세르핀들은 응고제(coagulation), 섬유소 분해(fibrinolysis), 연소(inflammation), 세포 이동 및 종양 발생(tumorigenesis)을 포함하는 많은 생물학적 과정에 포함된 프로테이나아제의 활성을 규제한다. 그들은 프로테이나아제 기질 서열을 모방함으로써 프로테이나아제를 위한 함정(bait)으로써 역할을 하는 표면-노출된 반응 위치 루프(surface-exposed reactive site loop:RSL)를 포함한다. 세르핀에 대한 목표 프로테아제(protease)의 결합상에서, RSL은 프로테아제가 세르핀에 공유결합으로 연결된 후 분리된다. 새롭게 형성된 세르핀-프로테아제 복합물 내의 프로테아제는 비활성이다(Huntington et al. (2000) Nature 407:923-926).
PI8는 치킨 오브알부민(chicken ovalbumin)이 원형(archtype)인 세르핀들의 서브-군(subfamily)의 구성원이다. 이러한 군에 속하는 다른 세르핀들과 같이, PI8는 분리가능한 N-말단 어민(erminal) 시그날 서열을 결핍시키고, 그 결과 세포 내부에 주로 존재하는 374 아미노산 단백질(서열번호: 14)을 발생시킨다. 이러한 인 간 오브알부민-계열 군의 다른 구성원들은 플라즈미노젠 활성 저해제 타입 2(plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2)), 모노시티 뉴트로필 엘라스타제 저해제( monocyte neutrophil elastase inhibitor (MNEI)), 스쿠아모스 세포 카시노마 안티젠 (SCCA)-I(squamous cell carcinoma antigen (SCCA)-I), 루핀 (SCCA-2) 마스핀 (PI5)(leupin (SCCA-2) maspin (PI5)), 프로테제 저해제 6 (PI6)(protease inhibitor 6 (PI6)), 프로테제 저해제 (PI9) 및 보마핀 (PHO)(bomapin (PHO))를 포함한다. 이러한 군 내에서, 세르핀들 PI6, PI8 및 PI9는 높은 구조적 상동(homology)(68%까지 아미노산 동일성)을 보여준다(Sprecher et al. (1995) J Biol Chem 270:29854- 29861 ). PI-8은 트립신, 트롬빈, 인자 Xa, 서브틸리신 A, 퓨린(furin) 및 또한 생체 내에서의 크리모트립신(chymotrypsin)을 저해하는 것으로 보여진다. 이것은 혈소판에 의해서 완화되고, 그리고 퓨린 활성의 규칙성 및 그 결과의 혈소판 응집에 포함되는 것으로 보여진다(LeBlond et al. (2006) Thromb Haemost 95:243-252).
응고와 같은 내인성의(endogenous) 생물학적 과정들의 규칙성에서 그들의 역할에 더하여, 세린 프로테제 저해제들은 또한 외인성 미생물들의 생물학적 활성을 저해하는 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 다수의 세린 프로테제 저해제들은 배양된 세포들, 치킨 배아들에서, 그리고 감염된 쥐들(infected mice)의 폐에서 인플루엔자 바이러스 활성을 감소시키는 것으로 보여졌다. 세르핀들은 인플루엔자 바이러스의 표면상에서 혈구 응집소(hemagglutinin (HA)) 분자들에 결합하고, 그것들의 활성을 저해하며, 따라서 바이러스의 감염성을 감소시킨다. 예를 들어, 아포로티 닌(aprotinin)((Zhimov et al. (2002) J Virol 76:8682-8689), leupeptin (Zhimov et al. (2002) J Virol 76:8682-8689; Tashiro et al. (1987) J Gen Virol 68:2039-2043), 소이빈(soybean) 프로테제 저해제(Barbey- Morel et al. (1987) J Infect Dis 155:667-672), e-아미노카프론산(e-aminocaproic acid)(Zhimov et al. 1982. Arch Virol 73:263-272) 및 n-p-토실-L-라이신 클로로메틸케톤 (TLCK)(n-p-tosyl-L-lysine chloromethylketone (TLCK))(Barbey-Morel et al. (1987) J Infect Dis 155:667-672)과 같은 트립신 저해제들은 인플루엔자 바이러스 감염을 저해하는 것으로 모두 보여지며, 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 이용되기 위한 후보 치료제들이 된다. 따라서, 관련 트립신 저해제와 같이, PI8는 또한 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에서 치료제로써 이용될 수 있다.
계면 활성제들
여기에 제공된 조성물들은 적당한 유탁액(emulsion)을 형성하는데 충분한 양으로 부가된 하나 또는 그 이상의 계면 활성제들을 함유한다. 계면 활성제의 적당한 양은 어떤 작용제들은 단백질들 및 다른 작용제들 및 표면 응력에 영향을 주는 성분들을 스스로 유제화시킬 수 있기 때문에, 비-변성된 단백질, 선택적으로 운반을 위한 부가적인 활성제들 및 유탁액에 존재하는 다른 성분들의 기능이다.
여기에서 사용하기 위한 계면 활성제들은, 수용액에 용해될 때, 용액의 표면 응력 또는 수용액 형태 및 오일 형태 사이에서 접촉면의 응력을 감소시켜서 물 내의 안정한 오일 또는 오일 유탁액 내의 안정한 물을 형성하는 물질들이다. 계면 활성제 분자들은 양쪽 친수성(amphiphilic)이며, 친수성 헤드 그룹들 및 친수성 꼬리 들을 포함한다. 계면 활성제 분자들은 미셀들(micelles), 역 미셀들, 리피드 바이레이어들(lipid bilayers)(리포좀들(liposomes)) 및 쿠보좀들(cubosomes)과 같은 유탁액 내에서 다양한 고분자 구조를 형성한다. 형성된 정확한 고분자 구조는 계면 활성 분자의 친수성 및 소수성 영역들의 상대적 크기들에 의존한다. 어떤 실시예들에서, 계면 활성제는 소듐 라우릴 슐폰산(sodium lauryl sulfate); 소비탄 라우레이트(sorbitan laurate), 소비탄 팔미테이트(sorbitan palmitate), 소비탄 스테아레이트(sorbitan stearate)(트라데나메 스판®(tradename Span®) 20-40-60 등등 하에서 이용가능); 폴리옥세틸렌(polyoxyethylene) (20) 소비탄 모노라우레이트, 폴리옥세틸렌 (20) 소비탄 모노팔미테이트, 폴리옥세틸렌 (20) 소비탄 모노스테아레이트와 같은 폴리소베테이트들(트라데나메 TWEENS® 20-40-60 등등 하에서 이용가능); 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 혼합된 체인 포스폴리피드들(mixed chain phospholipids), 케노닉 리피드들(cationic lipids), 올리고리피드들(oligolipids), 포스폴리피드들, 카니티네스들(carnitines), 스핀고신들(sphingosines), 스핀고멜리신들(sphingomyelins), 세라메디들(ceramides), 글리코리피드들, 리포프로테인들(lipoproteins), 아포프로테인들, 양쪽성 단백질들(amphiphilic proteins), 양쪽성 펩티드들, 양쪽성 중합 폴리머들 및 그들의 조합들로부터 선택된다. 이에 한정되지는 않지만, 여기에 이용되기 위한 계면 활성제들의 다른 예들은 다음을 포함한다:
i) 천연 리피드들, 즉, 콜레스테롤(Cholesterol), 스핑고신(Sphingosine) 및 유도체들, 갱글리오사이드(Gangliosides), 스핑고신 유도체들(소입빈(Soy Bean)), 피토스핑고신 및 유도체들(효모), 콜린(Choline)(포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine)), 에탄올아민(Ethanolamine)(포스파티딜에탄올아민((Phosphatidylethanolamine)), 글리세롤((포스파티딜-DL-글리세롤)(Phosphatidyl-DL-glycerol)), 인오시톨(Inositol)(포스파티딜인오시톨( (Phosphatidylinositol)), 세린(포스파티딜세린(Phosphatidylserine)(소듐염), 카디오립핀(Cardiolipin), 포스파티드산(Phosphatide Acid), 유도된 에그(Egg Derived), 리소(Lyso)(모노 아실(Mono Acyl)) 유도체들(리소포스파티드들(Lysophosphatides)), 수소화된 포스포리피드들(Phospholipids), 리피드 티슈 추출물들(Lipid Tissue Extracts),
ii) 중합 리피드들, 즉, 비대칭(Asymmetric) 지방산, 대칭(Symmetric) 지방산 - 포화 시리즈들(Saturated Series), 대칭 지방산 - 불포화 시리즈들, 아실 코엔자민 A(아세콜 코엔자민 A, 부타놀 코엔자민 A, 크로타놀 코엔자민 A, 헥사놀 코엔자민 A, 옥타놀 코엔자민 A, 데카놀 코엔자민 A, 라우롤 코엔자민 A, 미라스톨(Myristoyl) 코엔자민 A, 팔리놀 코엔자민 A, 스테롤 코엔자민 A, 올레올 코엔자민 A, 아키돌(Arachidoyl) 코엔자민 A, 아키도놀(Arachidonoyl) 코엔자민 A, 베헤놀 코엔자민 A, 트리코사놀 코엔자민 A, 리그노세롤 코엔자민 A, 네보놀(Nervonoyl) 코엔자민 A, 헥사코사놀 코엔자민 A,
iii) 스핑고리피드들, 즉, D-에테로 스핑고신(중합), 스핑고신-1-포스파에이트, N,N 디메틸스핑고신, N,N,N-트리메틸스핑고신, 스핑고실포스포롤콜린(Sphingosylphosphorylcholine), 스핑고멜린(Sphingomyelin) 및 글리코실화된 스 핑고신, 세라미드(Ceramide) 유도체들 (세라미드들, D-에테로 세라미드-1-포스페이트, 글리코실화된 세라미드들), 스핑고신(디하이드로스핑고신)(스핑고신-1-포스페이트, 스핑고신(C20), D-에테로 스핑고신, N-아닐-스핑고신 C2, N-아닐-스핑고신 C8, N-아닐-스핑고신 C16, N-아닐-스핑고신 C18, N-아닐-스핑고신 C24, N-아닐-스핑고신 C24:1), 글리코실화된 (C18) 스핑고신 및 포스폴리피드 유도체들(글리코실화된-시핑고신)(스핑고신, β D-글루코실, 스핑고신, β D-글락토실, 스핑고신, β D-락토실), 글리코실화된-세라미드(D-글루코실-β1-1' 세라미드(C8), D-락토실-β1-1' 세라미드 (C8), D-글루코실-β1-1' 세라미드 (C12), D-가락토실-β1-1' 세라미드 (C12), D-락토실-β1-1' 세라미드 (C12)), 글루코실화된-포스파티딜에탄올아민(1,2-디올레올-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민-N-락토스), D-에테로 (C17) 유도체들(D-에테로 스핑고신, D-에테로 스핑고신-1-포스페이트), D-에테로 (C20) 유도체들(D-에테로 스핑고신), L-테로 (C18) 유도체들(L-테로 스핑고신, 사핑골(Safingol)(L-테로 디하이드로스핑고신)), 스핑고신 유도체들(에그, 브레인 및 밀크)(D-에테로-스핑고신, 스핑고멜린, 세라미드, 세레브로사이들(Cerebrosides), 브레인 슐페타이드들(Brain Sulfatides)), 갱글리오사이드들(갱글리오사이드 구조체들, 갱글리오사이드들-오빈 브레인, 갱글리오사이드들-포르신 브레인(Porcine Brain)), 시핑고신 유도체들(소이빈)(글루코실세라미드), 피토스핑고신(Phytosphingosine) 유도체들(효모)(피코스핑고신, D-리보(ribo)-피코스핑고신-1-포스페이트, N-아실 피토스핑고신 C2, N-아실 피토스핑고신 C8, N-아실 포토스핑고신 C18와 같은 D-에리트로(erythro) (C-18) 유도체들(스핑고신),
iv) 이살 코엔자민 A, 즉, 아세톨 코엔자민 A (암모늄염), 부타놀 코엔자민 A (암모늄염), 크로타놀 코엔자민 A (암모늄염), 헥사놀 코엔자민 A (암모늄염), 옥타놀 코엔자민 A (암모늄염), 데카놀 코엔자민 A (암모늄염), 라우롤 코엔자민 A (암모늄염), 미리스톨 코엔자민 A (암모늄염), 팔미톨 코엔자민 A (암모늄염), 스테롤 코엔자민 A (암모늄염), 올레올 코엔자민 A (암모늄염), 아치돌 코엔자민 A (암모늄염), 아치도놀 코엔자민 A (암모늄염), 베헤놀 코엔자민 A (암모늄염), 트리코사놀 코엔자민 A (암모늄염), 리그노세롤(Lignoceroyl) 코엔자민 A (암모늄염), 네보놀(Nervonoyl) 코엔자민 A (암모늄염), 헥사코사놀 코엔자민 A (암모늄염), 도코사헥사에놀(Docosahexaenoyl) 코엔자민 A (암모늄염),
v) 산화된 리피드들, 즉, 1-팔미톨-2-아졸아놀(Azelaoyl)-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-O-헥사데실(Hexadecyl)-아졸아놀-sn-글리세로-S-포스포콜린, 1-팔미톨-2-글루타롤(Glutaroyl)-sn-글리세로-3-포스포콜린(PGPC), 1-팔리톨-2-(5'-oxo-노나놀(Nonanoyl))-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미톨-2-(5'-oxo-발레롤(Valeroyl))-sn-글리세로-3-포스포콜린,
vi) 에테르 리피드들, 즉, 디에테르 리피드들(디아킬 포스파티딜콜린, 디피타닐 에테르 리피드들), 알킬 포스포콜린(도에딜포스포콜린), O-알킬 디아실포스파티딜콜리늄(diacylphosphatidylcholinium)(1,2-디아실(Diacyl)-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(Ethylphosphocholine)), 중합 PAF & 유도체들(1-알킬-2-아실-글리세로-3-포스포콜린 & 유도체들),
vii) 형광 리피드들, 즉: 글리세롤 기반(포스파티딜콜린(NBD), 포스파티딕 산(Phosphatidic Acid)(NBD), 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine) (NBD), 포스파티딜글리세롤(Phosphatidylglycerol)(NBD), 포스타티딜세린(Phosphatidylserine)(NBD)), 스핑고신 기반(세라미드(NBD), 스핑고미엘린( Sphingomyelin)(NBD), 포스토스핑고신(NBD), 갈락토실 세라브로사이드(Cerebroside)(NBD)), 헤드그룹(Headgroup) 라벨된 리피드들(글리세롤 기반)(포스파티딜에탄올아민(NBD), 포스파티딜에탄올아민(리사민(Lissamine) 로다민(Rhodamine) B), 디올에롤((Dioleoyl) 포스파티딜에탄올아민(단실(Dansyl), 피렌(Pyrene), 플루오레신(Fluorescein)), 포스파티딜세린(NBD), 포스파티딜세린(단실)), 25-NBD-콜레스테롤,
viii) 이에 한정되지 않지만, 레시틴(Lecithin), 울트라랙(Ultralec)-P (ADM), 소이 파우드를 포함하는 다른 리피드들,
ix) 이에 한정되지 않지만, 폴리에틸렌 글리콜 400; 소듐 라우릴 슐폰산; 소비탄 라우레이트, 소비탄 팔미테이트, 소비탄 스테아레이트(트라데나메 스판®(tradename Span®) 20-40-60 등등 하에서 이용가능); 폴리옥세틸렌 (20) 소비탄 모노라우레이트, 폴리옥세틸렌 (20) 소비탄 모노팔미테이트, 폴리옥세틸렌 (20) 소비탄 모노스테아레이트와 같은 폴리소베테이트들(트라데나메 TWEENS? 20-40-60 등등 하에서 이용가능); 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 계면 활성제들.
어떤 실시예들에서, 사용을 위한 포스포리피드들은 포스파티딜콜린들, 포스파티딜에탄올아민들, 포스파티딜세린들, 포스파티딜글리세롤들, 포스파티딜이노시톨들, 포스파티딕산들, 혼합된 체인 포스폴리피드들, 이소포스폴리피드들, 수소화 된 포스폴리피드들, 부분적으로 수소화된 포스폴리피드들 및 그들의 혼합물이다.
어떤 실시예들에서, 계면 활성제는 폴리소베이트-80(polysorbate-80), 레시틴(lecithin) 및 포스파티딜콜린으로부터 선택된다. 계면 활성제들은 안정한 유탁액을 형성하기에 충분한 양이다.
계면 활성제의 양은 경험적으로 판단될 수 있으며, 선택된 작용제의 기능 및 결과적인 조성물의 원하는 형태이다. 포함된 양은 0.1% 중량 퍼센트 이하에서부터 35%까지 또는 그 이상일 수 있다. 어떤 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 중량 퍼센트에서 약 30% 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 어떤 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 20 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 어떤 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 15 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 10 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 8 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 6 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 4 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 20 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 15 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 13 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 11 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 8 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 6 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 4 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트에서 약 2 중량 퍼센트까지의 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 계면 활성제는 조성물의 전체 중량의 약 1 중량 퍼센트의 농도로 존재한다.
여기에 제공된 안정한 유탁액들은 미셀들, 리포좀들(liposomes) 및 쿠보좀들 및 그들의 혼합물들, 또는 듀브들(tubes), 헬르실들(helices), 구체들 및 부가적인 영양제들 또는 활성제들을 캡슐화할 수 있는 그와 유사한 것과 같은 비-변성된 단백질들의 고분자 어셈블리들로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 운반 매체들을 포함한다. 활성제를 캡슐화할 수 있는 운반 매체들은 비-변성된 단백질들 및/또는 부가적인 영양제들/활성제들이 운반되는 상피 세포에 흡수된다.
선택적인 부가 작용제들
여기에 제공된 조성물들은 비-변성된 단백질들에 부가하여, 대상물에 투여하기 위하여 하나 또는 그 이상의 복용량 또는 건강식 또는 다른 이러한 작용제를 포함한다. 일반적으로, 작용제들은 호스트, 예를 들어, 면역성 규칙, 생화학적 과정들의 규칙 또는 효소 활성 내에서 기능한다. 여기에서 설명된 것처럼 제조될 수 있는 임의의 작용제는 여기에 제공된 조성물 내에 투여될 수 있다. 작용제가 치료제라는 점에서, 조성물들은 운반될 활성제의 치료적으로 효과적인 양을 포함한다. 조제 약품 내에 작용제의 특정양은 활성제의 특성, 치료된 상태의 특성, 대상물의 나이 및 크기 및 다른 파라미터들에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
일반적으로, 조성물 내에서 비-변성된 단백질들을 제외한 부가적인 활성제 또는 치료제의 양은 조성물의 약 0.01 중량 퍼센트 이하에서부터 약 20 중량 퍼센터까지 또는 그 이상 변할 수 있으며, 그리고 일반적으로 단일 복용량 투여를 위하여 조제될 수 있다. 단일 복용량은 일반적으로 사용되는 약 0.1μg에서 1mg/kg까지의 복용량을 가지는 호스트의 몸무게의 킬로그램당 약 0.01μg에서 10mg까지 변할 수 있다. 그러나, 이러한 농도들은 단지 일반적인 가이드라인들(guidelines)이며, 특정 양들 및 복용량들은 투여될 활성제, 치료될 상태 및 약제 또는 원하는 위치 또는 시스템적 효과를 제공하기에 충분한 활성제의 수단 및 양으로 적용되는 치료 계획(treatment regimen)에 근거하여 선택되어 임의의 의학적 치료를 시도하는 대상물에 합당한 이득/위험 비율에서 수행한다.
이에 한정되지는 않지만, 여기에서 제공된 조성물들을 이용하여 운반될 수 있는 작용제들은 부 신경들(peripheral nerves), 아드레날린 수용체들, 콜린 수용체들, 신경 시스템, 골격 근육들(skeletal muscles), 심혈관 시스템(cardiovascular system), 연 근육들(smooth muscles), 혈액 순환 시스템(blood circulatory system), 스냅스 위치들(synaptic sites), 뉴로-작용 연결 위치들(neuro-effector junctional sites), 내분비선 시스템(endocrine system), 호르몬 시스템들, 면역 시스템(immunological system), 재생 시스템(reproductive system), 골격 시스템(skeletal system), 자동 조절 시스템(autocoid systems), 영양 및 배출 시스템들(alimentary and excretory systems), 히스타민 시스템들(histamine systems) 및 그와 유사한 것들 상에서 작용하는 약제들을 포함하는 무기 및 유기 약제들로부터 선택될 수 있다. 이에 한정되지는 않지만, 여기에 제공된 조성물들을 이용하여 운반될 수 있는 활성제들은 항경련제들, 진통제들, 항파킨슨제들, 항염증제들, 칼슘 길항제들, 마취제들, 항균제들, 항말라리아제들, 구충제들, 혈압강하제들, 항히스타민제들, 해열제들, 알파 아드레날린 작용자들, 알파-차단제들, 살생물질, 향균제들, 기관지 확장약들, 베타-아드레날린성 차단제들, 피임약들, 심혈관계 약물들, 칼슘 통로 저해제들, 억제제들, 진단시약들, 이뇨제들, 전해질들, 효소들, 수면제들, 호르몬들, 혈당 강하제들, 고혈당제들, 근육 수축제들, 근육 이완제, 네오플라스틱들, 당단백질를, 핵단백질들, 지단백질들, 안연고들, 정신 자극제들, 진정제들, 스테로이드들, 교감 신경 흥분제들, 부교감 신경 흥분제들, 정신 안정제들, 요로약제들, 백신들, 질약제들, 바타민들, 미네랄들, 비스테로이드성 소염약제들, 안지오텐신 전환효소들, 폴리뉴클레오티드들, 폴리펩티드들 및 폴리사카라이드들 및 약용 식물 공급제들(herbal supplements)을 포함하는 영양 보충제들을 포함한다. 운반될 작용제의 레벨은 조성물의 약 0.01%에서 약 50%까지, 약 0.01%에서 약 40%까지, 약 0.01%에서 약 30%까지, 약 0.01%에서 약 20%까지, 약 0.01%에서 약 10%까지, 약 0.01%에서 약 9%까지, 약 0.01%에서 약 8%까지, 약 0.01%에서 약 7%까지, 약 0.01%에서 약 6%까지, 약 0.01%에서 약 5%까지, 약 0.01%에서 약 4%까지, 약 0.01%에서 약 3%까지, 약 0.01%에서 약 2%까지, 약 0.01%에서 약 1%의 중량 퍼센트까지이다. 운반될 작용제는 수용성, 약간의 수용성 또는 오일 용해성이 될 수 있다. 어떤 실시예들에서, 운반될 작용제는 항경련제들, 진통제들, 항파킨슨제들, 항염증제들, 칼슘 길항제들, 마취제들, 항미생물제들, 항말라리아제들, 구충제들, 혈압강하제들, 항히스타민제들, 해열제들, 알파 아드레날린 작용자들, 알파-차단제들, 살생물질, 향균제들, 기관지 확장약들, 베타-아드레날린성 차단제들, 피임약들, 심혈관계 약물들, 칼슘 통로 저해제들, 억제제들, 진단시약들, 이뇨제들, 전해질들, 효소들, 수면제들, 호르몬들, 혈당 강하제들, 고혈당제들, 근육 수축제들, 근육 이완제, 네오플라스틱들, 당단백질를, 핵단백질들, 지단백질들, 안연고들, 정신 자극제들, 진정제들, 스테로이드들, 교감 신경 흥분제들, 부교감 신경 흥분제들, 정신 안정제들, 요로약제들, 백신들, 질약제들, 바타민들, 미네랄들, 비스테로이드성 소염약제들, 안지오텐신 전환효소들, 폴리뉴클레오티드들, 폴리펩티드들 및 폴리사카라이드들 및 약용 식물 공급제들(herbal supplements)을 포함하는 영양 보충제들로부터 선택된다.
어떤 실시예들에서, 활성제는 다음으로부터 선택된다:
아드라피닐(Adrafinil), 아드레놀론(Adrenolone), 아미데피린(Amidephrine), 아프라클로니딘(Apraclonidine), 부드랄라진(Budralazine), 클로니딘(Clonidine), 씨클로펜타민(Cyclopentamine), 데토미딘(Detomidine), 디메토프린(Dimetofrine), 디피베프린(Dipivefrin), 에페드린(Ephedrine), 에피네프린(Epinephrine), 레노사졸린(Fenoxazoline), 구아나벤즈(Guanabenz), 구안페신(Guanfacine), 하이드록시암페타민(Hydroxyamphetamine), 이보파민(Ibopamine), 인다나졸린(Indanazoline), 이솜테프텐(Isometheptene), 메펜테르민(Mephentermine), 메타라미놀(Metaraminol), 메토사민 하이드로콜라이드(Methoxamine Hydrochloride), 메틸헥사네아민(Methylhexaneamine), 메티졸렌(Metizolene), 미도린(Midodrine), 나파졸린(Naphazoline), 노레핀에프린(Norepinephrine), 노르페네프린(Norfenefrine), 옥토드린(Octodrine), 옥토파민(Octopamine), 옥시메타졸린(Oxymetazoline), 페닐에피린 하이드로클로라이드(Phenylephrine Hydrochloride), 페닐프로페놀아민 하이드로콜라이드(Phenylpropanolamine Hydrochloride), 페닐프로페닐메틸아민(Phenylpropylmethylamine), 폴레드린(Pholedrine), 프로필헥세드린(Propylhexedrine), 프소이도에페드린(Pseudoephedrine), 릴메니딘(Rilmenidine), 시네프린(Synephrine), 테트라하이드로졸린(Tetrahydrozoline), 티아메니딘(Tiamenidine), 트라마졸린(Tramazoline), 투아미노헵탄(Tuaminoheptane), 티마졸린(Tymazoline), 티라민(Tyramine) 및 사일로메타졸린(Xylometazoline)과 같은 α-아드레날린성 작용자들(Adrenergic agonists);
알부테롤(Albuterol), 밤부테롤(Bambuterol), 비톨테롤(Bitolterol), 카부테롤(Carbuterol), 클렌부테롤(Clenbuterol), 클로그프날린(Clorprenaline), 데노파민(Denopamine), 디옥세드드린(Dioxethedrine), 도펙아민(Dopexamine), 에페드린(Ephedrine), 에피네프린(Epinephrine), 에타페드린(Etafedrine), 에틸노레피네프린(Ethylnorepinephrine), 페노테롤(Fenoterol), 포모테롤(Formoterol), 헥소프레날린(Hexoprenaline), 이보파민(Ibopamine), 이소에타린(Isoetharine), 이소프로테레날(Isoproterenal), 마부테롤(Mabuterol), 메타프로테레놀(Metaproterenol), 메톡시페나민(Methoxyphenamine), 옥시페드린(Oxyfedrine), 피르부테롤(Pirbuterol), 프레날테롤(Prenalterol), 프로카테롤(Procaterol), 프로톡시롤(Protokylol), 레프로테롤(Reproterol), 리미테롤(Rimiterol), 리토드린(Ritodrine), 소테레놀(Soterenol), 테르부테롤(Terbuterol) 및 자모테롤(Xamoterol)과 같은 β-아드레날린성 작용자들;
아모술알올(Amosulalol), 아로티놀올(Arotinolol), 다피프라졸(Dapiprazole), 독사조신(Doxazosin), 에르골로이드 메실레이트들(Ergoloid Mesylates), 펜스피라이드(Fenspiride), 이도라민(Indoramin), 라베탈올(Labetalol), 니세르골린(Nicergoline), 프라조신(Prazosin), 테라조신(Terazosin), 톨라조신(Tolazoline), 트리마조신(Trimazosin) 및 요힘빈(Yohimbine)과 같은 α-아드레날린성 차단제들(Adrenergic blockers);
아세뷰톨올(Acebutolol), 아프레놀올(Alprenolol), 아모술알올, 아로티놀올, 아테놀올(Atenolol), 베퓨놀올(Befunolol), 베타졸올(Betaxolol), 베반톨올(Bevantolol), 비소프로이올(Bisoproiol), 보핀돌올(Bopindolol), 부쿠몰올(Bucumolol), 베페톨올(Befetolol), 부퓨랄올(Bufuralol), 부니트롤올(Bunitrolol), 부드라놀올(Bupranolol), 부티드린 하이드로클로라이드(Butidrine Hydrochloride), 부토필롤올(Butofilolol), 카라졸올(Carazolol), 카테올 올(Carteolol), 카베디올(Carvedilol), 셀리프롤올(Celiprolol), 세타몰올(Cetamolol), 클로라놀올(Cloranolol), 딜레발올(Dilevalol), 에파놀올(Epanolol), 에스몰올(Esmolol), 인데놀올(Indenolol), 라베탈올(Labetalol), 레보부놀올(Levobunolol), 메핀돌올(Mepindolol), 메티프로판올(Metipranalol), 메토프롤올(Metoprolol), 모프롤올(Moprolol), 나옥솔올(Nadoxolol), 니페날올(Nifenalol), 니프라딜올(Nipradilol), 옥스프레놀올(Oxprenolol), 펜부톨올(Penbutolol), 핀돌올(Pindolol), 프락톨올(Practolol), 프로네탈올(Pronethalol), 프로프라놀올(Propranolol), 소탈올(Sotalol), 슐피날올(Sulfinalol), 탈리놀올(Talinolol), 테타놀올(Tertatolol), 티몰올(Timolol), 톨리프롤올(Toliprolol) 및 자이베놀올(Xibenolol)과 같은 β-아드레날린성 차단제들;
시트르산화된 칼슘 시안아미드, 디슐피람(Disulfiram), 나디드(Nadide) 및 니트레파졸(Nitrefazole)과 같은 알콜 억제제들(Alcohol deterrents);
에팔레스테이트(Epalrestat), 포날레스테이트(Ponalrestat), 소르비닐(Sorbinil) 및 톨레스테이트(Tolrestat)와 같은 알도스 리덕타아제 억제제들(Aldose reductase inhibitors);
안드로이소자졸(Androisoxazole), 안드로스테네디올(Androstenediol), 볼란디올(Bolandiol), 볼라스테론(Bolasterone), 클로스테볼(Clostebol), 에틸레스트레놀(Ethylestrenol); 포밀디에놀론(Formyldienolone),4-하이드록시-19-노르테스토스테론(4-Hydroxy-19-nortestosterone), 메탄드리올(Methandriol), 메테놀 론(Methenolone), 메틸트리에놀론(Methyltrienolone), 난드롤론(Nandrolone), 난드롤론 데카노에이트(Nandrolone Decanoate), 난드롤논 p-헥실오시페닐프로피오네이트(Nandrolone p-Hexyloxyphenylpropionate), 난드롤론 펜프로피오네이트(Nandrolone Phenpropionate), 노르볼레톤(Norbolethone), 옥시메스테론(Oxymesterone), 피조틸린(Pizotyline), 킨볼론(Quinbolone), 스텐볼론(Stenbolone) 및 트렌볼론(Trenbolone)과 같은 아나볼릭들(Anabolics);
클로로부타놀(Chlorobutanol), 클로브(Clove) 및 언제놀(Eugenol)과 같은 진통제들(Analgesics)(덴탈(dental));
알펜타닐(Alfentanil), 알릴프로딘(Allylprodine), 알파프로딘(Alphaprodine), 아닐에리딘(Anileridine), 벤질모핀(Benzylmorphine), 벤지트라미드(Bezitramide), 부프레노르핀(Buprenorphine), 부토르페놀(Butorphanol), 클로니타젠(Clonitazene), 코데인(Codeine), 코데인 메틸 브로미드(Codeine Methyl Bromide), 코데인 포스페이트(Codeine Phosphate), 코데인 슐포네이트(Codeine Sulfate), 데소모르핀(Desomorphine), 덱스트로모라미드(Dextromoramide), 데조신(Dezocine), 디암프로미드(Diampromide), 디하이드로코데인(Dihydrocodeine), 디하이드로코데인(Dihydrocodeinone) 에놀 아세테이트, 디하이드로핀(Dihydromorphine), 디메노사돌(Dimenoxadol), 디메페프타놀(Dimepheptanol), 디메틸디암부텐(Dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(Dioxaphetyl Butyrate), 디피파논(Dipipanone), 에피타조신(Eptazocine), 에토헵타진(Ethoheptazine), 에틸메틸디암부텐(Ethylmethlythiambutene), 에틸모르 핀(Ethylmorphine), 에토니타젠(Etonitazene), 팬타닐(Fentanyl), 하이드로코돈(Hydrocodone), 하이드로코돈 비타르트레이트(Hydrocodone Bitartrate), 하이드로모르폰(Hydromorphone), 하이드로페디이인(Hydroxypethidine), 이소메타돈(lsomethadone), 케토베미돈(Ketobemidone), 레보르파놀(Levorphanol), 로펜타닐(Lofentanil), 메페리딘(Meperidine), 맵타지놀(Meptazinol), 메타조신(Metazocine), 메타돈 하이드로콜라이드(Methadone Hydrochloride), 메토폰(Metopon), 모르핀(Morphine), 모르핀 유도체들(Morphine Derivatives), 미로핀(Myrophine), 날부핀(Nalbuphine), 나르세인(Narceine), 니코모르핀(Nicomorphine), 노르레보르파놀(Norlevorphanol), 노르메타돈(Normethadone), 노르모르핀(Normorphine), 노르피파논(Norpipanone), 오피움(Opium), 옥시코돈(Oxycodone), 옥시모르폰(Oxymorphone), 파파베레툼(Papaveretum), 펜파조신(Pentazocine), 페나독손(Phenadoxone), 페나조신(Phenazocine), 페오페리딘(Pheoperidine), 피미노딘(Piminodine), 피리트라미드(Piritramide), 프로펩타진(Proheptazine), 프로메돌(Promedol), 프로페리딘(Properidine), 프로피람(Propiram), 프로시폰(Propoxyphene), 슐펜타닐(Sufentanil) 및 티일딘(Tilidine)과 같은 진통제들(나르코틱들(narcotic));
아세타미노펜(Acetaminophen), 아세타미노살올(Acetaminosalol), 아세타닐리데(Acetanilide), 아세틸사이실살이실릭산(Acetylsaiicylsalicylic Acid), 알콜패낙(Alclofenac), 알미노프로팬(Alminoprofen), 알록시프린(Aloxiprin), 알부미늄 비스(아세틸살리실레이트)(Aluminum Bis(acetylsalicylate)), 아미노클로르테노사 진(Aminochlorthenoxazin), 2-아미노-4-피콜린(2-Amino-4-picoline), 아니모프로필론(Aminopropylon), 아미노프린(Aminopyrine), 암모늄 살리실레이트(Ammonium Salicylate), 아티피린(Antipyrine), 안티피린 살리실레이트(Antipyrine Salicylate), 안트라페닌(Antrafenine), 아파존(Apazone), 아스피린(Aspirin), 베놀리레이트(Benorylate), 베녹사프로펜(Benoxaprofen), 벤즈피페릴론(Benzpiperylon), 벤지다민(Benzydamine), p-브로모체타닐리디(p-Bromoacetanilide), 5-브로모살리실릭산(5-Bromosalicylic Acid) 아세테이트, 부세틴(Bucetin), 부페사맥(Bufexamac), 부다디존(Bumadizon), 부타세틴(Butacetin), 칼슘 아세틸살리실레이트(Calcium Acetylsalicylate), 카바마제핀(Carbamazepine), 카베티딘(Carbetidine), 카비폰(Carbiphene), 카살람(Carsalam), 클로랄안티피린(Chloralantipyrine), 클로르테노사진(Chlorthenoxazin(e)), 콜린 살리실레이트(Choline Salicylate), 신코펜(Cinchophen), 시라마돌(Ciramadol), 콜레타신(Clornetacin), 크로프로파미드(Cropropamide), 크로테타미드(Crotethamide), 덱소사드롤(Dexoxadrol), 디펜아미졸(Difenamizole), 디플루니살(Diflunisal), 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트(Dihydroxyaluminum Acetylsalicylate), 디피로세틸(Dipyrocetyl), 디피론(Dipyrone), 에모르파존(Emorfazone), 에페나믹산(Enfenamic Acid), 에피리졸(Epirizole), 에테르살레이트(Etersalate), 에텐자미드(Ethenzamide), 에토사젠(Ethoxazene), 에토돌락(Etodolac), 펠비낙(Felbinac), 페노프로펜(Fenoprofen), 플록타페닌(Floctafenine), 플루페나믹산(Flufenamic Acid), 플루레손(Fluoresone), 플루피르틴(Flupirtine), 플루프로카 존(Fluproquazone), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 포스포살(Fosfosal), 젠티식산(Gentisic Acid), 갈페닌(Glafenine), 이부페낙(Ibufenac), 이미다졸 살리실레이트(Imidazole Salicylate), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 이소페졸락(Isofezolac), 이소다돌(Isoladol), 이소니신(Isonixin), 케토프로펜(Ketoprofen), 케토롤랙(Ketorolac), p-락토페네티드(p-Lactophenetide), 레페타민(Lefetamine), 로조프로펜(Loxoprofen), 리신 아세틸실리실레이트(Lysine Acetylsalicylate), 마그네슘 아세틸살리실레이트(Magnesium Acetylsalicylate), 메토트리메프라진(Methotrimeprazine), 메토폴린(Metofoline), 미로프로펜(Miroprofen), 모라존(Morazone), 모폴린 살리실레이트(Morpholine Salicylate), 나프로젠(Naproxen), 네포팜(Nefopam), 니페나존(Nifenazone), 5' 니트로-2' 프로포시아세타닐리드(5' Nitro-2' propoxyacetanilide), 파르살미드(Parsalmide), 페리소살(Perisoxal), 페나세틴(Phenacetin), 페나조피리딘 하이드로클로라이드(Phenazopyridine Hydrochloride), 페노콜(Phenocoll), 페노피라존(Phenopyrazone), 페닐 아세틸살리실레이트(Phenyl Acetylsalicylate), 페닐 살리실레이트(Phenyl Salicylate), 페니라미돌(Phenyramidol), 피페부존(Pipebuzone), 피레리론(Piperylone), 프로딜리딘(Prodilidine),프로페세타몰(Propacetamol), 프로피페나존(Propyphenazone), 프로사졸(Proxazole), 퀴닌 살리실레이트(Quinine Salicylate), 라미페나존(Ramifenazone), 리마졸리움 메틸슐페이트(Rimazolium Metilsulfate), 살라세타미드(Salacetamide), 살리신(Salicin), 살리실라미드(Salicylamide), 살리실라미드 O-아세틱산(Salicylamide O-Acetic Acid), 살리실슐푸릭산(Salicylsulfuric Acid), 살살테(Salsalte), 살베린(Salverine), 시메트리드(Simetride), 소듐 살리실레이트(Sodium Salicylate), 슐파미프린(Sulfamipyrine), 수프로펜(Suprofen), 탈니플루메이트(Talniflumate), 테녹시캠(Tenoxicam), 테로페나메이트(Terofenamate), 테트라드린(Tetradrine), 티노리딘(Tinoridine), 톨페나믹산(Tolfenamic Acid), 톨프로나인(Tolpronine), 트라마돌(Tramadol), 비미놀(Viminol), 젠부신(Xenbucin) 및 조메피락(Zomepirac)과 같은 진통제들(비-나르코틱(non-narcotic));
안드로스테론(Androsterone), 볼레논(Boldenone), 데하이드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone), 플루오시레스테론(Fluoxymesterone), 메스타놀론(Mestanolone), 메스테롤론(Mesterolone), 메탄드로스테놀론(Methandrostenolone), 17-메틸테스토스테론(17-Methyltestosterone), 17α-메틸테스토스테론 3-클로로펜틸 에놀 에테르(17α-Methyltestosterone 3- Cyclopentyl Enol Ether), 노레탄드롤론(Norethandrolone), 노메탄드롤론(Normethandrone), 옥산드롤론(Oxandrolone), 옥시메스테론(Oxymesterone), 옥시메톨론(Oxymetholone), 프라스테론(Prasterone), 스탄로폰(Stanlofone), 스타노졸올(Stanozolol), 테스토스테론(Testosterone), 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈(Testosterone 17-Chloral Hemiacetal), 테스토스테론 17β-사이피네이트(Testosterone 17β- Cypionate), 테스토스테론 에난테이트(Testosterone Enanthate), 테스토스테론 니코티네이트(Testosterone Nicotinate), 테스토스테론 페닐라세테이트(Testosterone Pheynylacetate), 테스토스테론 프로피오네이트(Testosterone Propionate) 및 티오 메스테론(Tiomesterone)과 같은 아드로겐들(Androgens);
아세타미도언제놀(Acetamidoeugenol), 알파돌론(Alfadolone) 아세테이트, 알파살론(Alfaxalone), 아무케인(Amucaine), 아몰라논(Amolanone), 아밀로신 하이드로클로라이드(Amylocaine Hydrochloride), 베노시네이트(Benoxinate), 벤조신(Benzocaine), 베토시신(Betoxycaine), 비페니민(Biphenamine), 부피백신(Bupivacaine), 부타신(Butacaine), 부타벤(Butaben), 부타닐리신(Butanilicaine), 부레타민(Burethamine), 부타리탈 소듐(Buthalital Sodium),
부톡시신(Butoxycaine), 카티신(Carticaine), 2-클로로프로신 하이드로클로라이드(2-Chloroprocaine Hydrochloride), 코카에티엔(Cocaethyiene), 코카인(Cocaine), 사이클로메티신(Cyclomethycaine), 디부신 하이드로클로라이드(Dibucaine Hydrochloride), 디메티소퀸(Dimethisoquin), 디메토신(Dimethocaine), 디페라돈 하이드로클로라이드(Diperadon Hydrochloride), 디클로닌(Dyclonine), 에고니딘(Ecgonidine), 에고닌(Ecgonine), 에틸 아미노벤조에이트(Ethyl Aminobenzoate), 에틸 클로라이드(Ethyl Chloride), 에티도신(Etidocaine), 에톡사드롤(Etoxadrol), β-에우신(β-Eucaine), 에우프로신(Euprocin), 페날코민(Fenalcomine), 포모신(Fomocaine), 헥소바비탈(Hexobarbital), 헥실신 하이트로클로라이드(Hexylcaine Hydrochloride), 하이드로시디온 소튬(Hydroxydione Sodium), 하이드로시프로신(Hydroxyprocaine), 하이드로시테트라신(Hydroxytetracaine), 이소부틸 p-아미노벤조에이트(lsobutyl p-Aminobenzoate), 켄타민(Kentamine), 에우시노신 메실레이트(Leucinocaine Mesylate), 레보자드롤(Levoxadrol), 리도신(Lidocaine), 메피백신(Mepivacaine), 메프릴신 하이드로클로라이드(Meprylcaine Hydrochloride), 메타부톡신 하이드로클로라이드(Metabutoxycaine Hydrochloride), 메도헥시탈 소듐(Methohexital Sodium), 메틸 클로라이드(Methyl Chloride), 미다졸람(Midazolam), 미테신(Myrtecaine), 나에페인(Naepaine), 옥타신(Octacaine), 오르도신(Orthocaine), 옥세타자인(Oxethazaine), 파레톡시신(Parethoxycaine), 페나신 하이드로클로라이드(Phenacaine Hydrochloride), 펜실리딘(Phencyclidine), 페놀(Phenol), 피페로신(Piperocaine), 피리도신(Piridocaine), 폴리도케놀(Polidocanol), 프라모신(Pramoxine), 프릴로신(Prilocaine), 프로신(Procaine), 프로파니디드(Propanidid), 프로파노신(Propanocaine), 프로파라신(Proparacaine), 프로피포신(Propipocaine), 프로포폴(Propofol), 프로포시신 하이드로클로라이드(Propoxycaine Hydrochloride), 수도코신(Pseudococaine), 피로신(Pyrrocaine), 퀴닌 우레아 하이드로클로라이드(Quinine Urea Hydochloride), 리소신(Risocaine), 살리실 알콜(Salicyl Alcohol), 테트라신 하이드로클로라이드(Tetracaine Hydrochloride), 티알마비탈(Thialbarbital), 티밀알(Thimylal), 티오부타바비탈(Thiobutabarbital), 티오펜탈 소듐(Thiopental Sodium), 톨리신(Tolycaine), 트리메신(Trimecaine) 및 졸라민(Zolamine)과 같은 마취제들(Anesthetics);
아미노렉스(Aminorex), 암페클로랄(Amphecloral), 암페타민(Amphetamine), 벤자페타민(Benzaphetamine), 클로로펜테르민(Chlorphentermine), 클로벤조렉스(Clobenzorex), 클로포렉스(Cloforex), 클로테르민(Clortermine), 사이클레스드 린(Cyclexedrine), 데스트로암페타민 슐페이트(Destroamphetamine Sulfate), 디에틸프로피온(Diethylpropion), 디페메독시딘(Diphemethoxidine), N-에틸암페타민(N-Ethylamphetamine), 펜부트라제이트(Fenbutrazate), 펜플루라민(Fenfluramine), 펜프로포렉스(Fenproporex), 푸르푸릴메틸암페타민(Furfurylmethylamphetamine), 레보파세토페리이트(Levophacetoperate), 마진돌(Mazindol), 메페노렉스(Mefenorex), 메탐페프로마몬(Metamfeproamone), 메타암페타민(Methamphetamine), 노르수도에페드린(Norpseudoephedrine), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 펜디메트라진 타르트레이트(Phendimetrazine Tartrate), 펜메트라진(Phenmetrazine), 펜펜테르민(Phenpentermine), 펜닐프로페놀아민 하이드로클로라이드(Phenylpropanolamine Hydrochloride) 및 피실로렉스(Picilorex)와 같은 에노렉시스들(Anorexics);
아레콜린(Arecoline), 아스피딘(Aspidin), 아스피디놀(Aspidinol), 디클로로펜(Dichlorophen(e)), 엠벨린(Embelin), 코신(Kosin), 나프탈렌(Napthalene), 니클로사미드(Niclosamide), 펠레르티에린(Pellertierine), 펠레르티에린 타네이트(Pellertierine Tannate) 및 퀴나신(Quinacrine)과 같은 구충제(Anthelmintics) (촌충류들(Cestodes))들;
알란토락톤(Alantolactone), 아모스케네이트(Amoscanate), 아스카리돌(Ascaridole), 베페니윰(Bephenium), 비토스케니이트(Bitoscanate), 카본 테트라클로라이드(Carbon Tetrachloride), 카바크롤(Carvacrol), 사이클로벤자돌(Cyclobendazole), 디에틸카바마진(Diethylcarbamazine), 디페넨(Diphenane), 디트리아제닌 이오디드(Dithiazanine Iodide), 다이만딘(Dymanthine), 젠티안 바이올 렛(Gentian Violet), 4-헥실레조시놀(4-Hexylresorcinol), 카이익산(Kainic Acid), 메벤다졸(Mebendazole), 2-나프톨(2-Napthol), 옥산텔(Oxantel), 파핀(Papain), 피페라진(Piperazine), 피페라진 아디페이트(Piperazine Adipate), 피레하진 시트레이트(Piperazine Citrate), 피페라진 에데테이트 칼슘(Piperazine Edetate Calcium), 피페라진 테트레이트(Piperazine Tartrate), 피란텔(Pyrantel), 피르비늄 파모에이트(Pyrvinium Pamoate), a-산토닌(α-Santonin), 스틸바지움 이도디드(Stilbazium Iodide), 테트라클로로틸렌(Tetrachloroethylene), 테트라아미졸(Tetramisole), 티아벤다졸(thiabendazole), 티몰(Thymol), 티밀 N-이소아밀카보네이트(Thymyl N-lsoamylcarbamate), 트리클로페놀 피페라진(Triclofenol Piperazine) 및 우레아 스티바민(Urea Stibamine)과 같은 구충제들(선충류들(Nematodes));
아이브메시틴(Ivermectin) 및 수라민 소듐(Suramin Sodium)과 같은 구충제들(온코세르카(Onchocerca));
아모스케네이트, 암포탈리드(Amphotalide), 안티모니 포타시움 타르트레이트((Antimony Potassium Tartrate), 안티모니 소듐 글루코네이트(Antimony Sodium Gluconate), 안티모니 소듐 타르트레이트, 안티모니 소듐 티오글리코레이트(Thioglycollate), 안티모니 티오글리코아미드(Thioglycollamide), 베칸톤(Becanthone), 하이칸톤(Hycanthone), 루칸톤 하이드로클로라이드(Lucanthone Hydrochloride), 니리다졸(Niridazole), 옥삼니퀸(Oxamniquine), 프라지칸텔(Praziquantel), 스티보켑테이트(Stibocaptate), 스티보펜(Stibophen) 및 우레아 스티바민(Urea Stibamine)과 같은 구충제들(스키스토소마((Schistosoma));
안티올리민(Anthiolimine) 및 테트라클로로에틸렌(Tetrachloroethylene)과 같은 구충제(트레마토드들(Trematodes));
아다펠렌(Adapelene), 알제스톤 아세토페니드(Algestone Acetophenide), 아젤라이식산(Azelaic Acid), 벤졸 페록시드(Benzoyl Peroxide), 사이옥톨(Cyoctol), 사이프로테론(Cyproterone), 모트레티니드(Motretinide), 레조르시놀(Resorcinol), 레티노익산(Retinoic Acid), 테트로키논(Tetroquinone) 및 트레티노닌(Tretinonine)과 같은 안티아신 약제들(Antiacne drugs);
암렉사녹스(Amlexanox), 아스테미졸(Astemizole), 아젤라스틴(Azelastine), 크로몰린(Cromolyn), 펜피프렌(Fenpiprane), 히스타민(Histamine), 이부디라스트(Ibudilast), 네도크로밀(Nedocromil), 옥사토미드(Oxatomide), 펜티제티드(Pentigetide), 포이존 아이비 추출물(Poison Ivy Extract), 포이존 오크 추출물(Poison Oak Extract), 포이존 수맥 추출물(Poison Sumac Extract), 레피리네스트(Repirinast), 트라니라스트(Tranilast), 트라사녹스(Traxanox) 및 우루시올(Urushiol)과 같은 항알레르기제들(Antiallergics);
아르스티놀(Arsthinol), 비아라미콜(Bialamicol), 카바존(Carbarsone), 세페린(Cephaeline), 클로르벳아미드(Chlorbetamide), 클로로퀸(Chloroquine), 클로르펜녹시아미드(Chlorphenoxamide), 클로르테트라실린(Chlortetracycline), 데하이드로에메틴(Dehydroemetine), 디부로모프로파미딘(Dibromopropamidine), 디록사니드(Diloxanide), 데펜트라손(Dephetarsone), 에메틴(Emetine), 푸마길 린(Fumagillin), 글라우카루빈(Glaucarubin), 글리코비라솔(Glycobiarsol), 8-하이도록시-7-이오도-5-퀴놀린슐포닉산(8-Hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic Acid), 로도클로르하이드록시퀸(lodochlorhydroxyquin), 로도퀸놀(lodoquinol), 파로모미신(Paromomycin), 판퀴논(Phanquinone), 페아르손 슐폭시레이트(Phearsone Sulfoxylate), 폴리벤자르솔(Polybenzarsol), 프로파미딘(Propamidine), 퀸파미드(Quinfamide), 세니다졸(Secnidazole), 슐파르사이드(Sulfarside), 텍로잔(Teclozan), 테트라실린(Tetracycline), 티오카보미진(Thiocarbamizine), 티오카바존(Thiocarbarsone) 및 티니다졸(Tinidazole)과 같은 항아메바제들(Antiamebics);
비플루레놀(Bifluranol), 사이오시톨(Cyoctol), 사이프로테론(Cyproterone), 델마디논(Delmadinone) 아세테이트, 플루티미드(Flutimide), 닐루타미드(Nilutamide) 및 옥센돌론(Oxendolone)과 같은 안티안드로젠들(Antiandrogens);
아세뷰톨올, 아프레놀올, 아미오다론(Amiodarone), 아몰디핀(Amlodipine), 아로티놀올, 아테놀올(Atenolol), 베프리딜(Bepridil), 베반톨올, 부쿠몰올, 베페톨올, 부퓨랄올, 부니트롤올, 부드라놀올, 카라졸올, 카테올올, 카베디올, 셀리프롤올, 시네파젯 말레이트(Cinepazet Maleate), 딜티아젬(Diltiazem), 에파놀올, 펠로디핀(Felodipine), 칼로파밀(Gallopamil), 이몰아민(Imolamine), 인데놀올, 이소조르비드 디니트레이트(lsosorbide Dinitrate), 이소라디핀(Isradipine), 리마프로스트(Limaprost), 메핀돌올, 메토프롤올, 몰시도민(Molsidomine), 나돌올(Nadolol), 나카디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine), 니페날올, 닐바디 핀(Nilvadipine), 니프라딜올(Nipradilol), 니솔디핀(Nisoldipine), 니트로글리세린(Nitroglycerin), 옥스프레놀올, 옥시페드린(Oxyfedrine), 오자그렐(Ozagrel), 펜부톨올, 펜타에리테리톨 테트라니트레이트(Pentaerythritol Tetranitrate), 핀돌올, 프로네탈올, 프로판올, 소탈올, 테로딜린(Terodiline), 티몰올, 톨리프롤올 및 베리파밀(Verapamil)과 같은 항협심증제들(Antianginals);
아세부톨(Acebutol), 아세신, 아데노신(Adenosine), 아자말린(Ajmaline), 알프레놀올(Alprenolol), 아미오다론(Amiodarone), 아모프로산(Amoproxan), 아프린딘(Aprindine), 아로티놀올(Arotinolol), 아테놀올(Atenolol), 배반톨올, 브레틸리움 토실레이트(Bretylium Tosylate), 부부몰올(Bubumolol), 부페톨올(Bufetolol), 부나프틴(Bunaftine), 브니트롤올(Bunitrolol), 브프란놀올(Bupranolol), 부티드린 하이드로클로라이드(Butidrine Hydrochloride), 부토벤딘(Butobendine), 카포베닉산(Capobenic Acid), 카라졸올(Carazolol), 카테올올(Carteolol), 시펜린(Cifenline), 클로라놀올(Cloranolol), 디소피라미드(Disopyramide), 엔시니드(Encainide), 에스몰올(Esmolol), 플레신이드(Flecainide), 갈로파밀(Gallopamil), 하이드로퀴니딘(Hydroquinidine), 인데신이드(Indecainide), 인데놀올(Indenolol), 이프라트로피움 브로미드(Ipratropium Bromide), 리도신(Lidocaine), 로라지민(Lorajmine), 로르시니드(Lorcainide), 메오벤틴(Meobentine), 메티프로판놀올(Metipranolol), 메시레틴(Mexiletine), 모리시진(Moricizine), 나독솔올(Nadoxolol), 니페날올(Nifenalol), 오프레놀올(Oxprenolol), 펜부톨올(Penbutolol), 핀돌올(Pindolol), 피르멘올(Pirmenol), 프락톨올(Practolol), 프라자말린(Prajmaline), 프로시아미드 하이드로클로라이드(Procainamide Hydrochloride), 프로네탈올(Pronethalol), 프로파페논(Propafenone), 프로프라놀올, 피리놀린(Pyrinoline), 퀸이딘 슐페이트(Quinidine Sulfate), 퀸이딘(Quinidine), 소탈올(Sotalol), 탈리놀올(Talinolol), 티몰올(Timolol), 토시니드(Tocainide), 베라파밀(Verapamil), 비퀴딜(Viquidil) 및 시베놀올(Xibenolol)과 같은 항부정맥약들(Antiarrhythmics);
피리디놀 카바메이트(Pyridinol Carbamate)와 같은 항동맥경화증제들(Antiarteriosclerotics);
올로쿠프레이드 소듐(Allocupreide Sodium), 아루노핀(Auranofin), 아로티오글루고스(Aurothioglucose), 아로티오글리시니드(Aurothioglycanide), 아자티오프린(Azathioprine), 칼슘 3-아루티오-2-프로파놀-1-슐포네이트(Calcium 3-Aurothio-2-propanol-1-sulfonate), 셀레코시빅(Celecoxib), 클로로퀸(Chloroquine), 클로부자리트(Clobuzarit), 쿠프로졸린(Cuproxoline), 디아세린(Diacerein), 글루코사민(Glucosamine), 골드 소듐 티오말레이트(Gold Sodium Thiomalate), 골드 소듐 티오슐포네이트(Gold Sodium Thiosulfate), 하이드록시클로퀸(Hydroxychloroquine), 케부존(Kebuzone), 로벤자리트(Lobenzarit), 멜리틴(Melittin), 메토트레사테(Methotrexate), 미오랄(Myoral) 및 페니실아민(Penicillamine)과 같은 관절염제/항류마티스제들(Antiarthritic/Antirheumatics);
아미카신(Amikacin), 아프라마이신(Apramycin), 아베카신(Arbekacin), 밤베르마이신들(Bambermycins), 부티로신(Butirosin), 디베카신(Dibekacin), 디드로스 트렙토마이신(Dihdrostreptomycin), 포티마이신(들)(Fortimicin(s)), 젠타마이신(Gentamicin), 이소파마이신(Ispamicin), 카나마이신(Kanamycin), 미크로노마이신(Micronomicin), 네오마이신(Neomycin), 네오마이신 언데실레네이트(Neomycin Undecylenate), 네틸마이신(Netilmicin), 파로모마이신(Paromomycin), 리보스타마이신(Ribostamycin), 시소마이신(Sisomicin), 스펙티노마이신(Spectinomycin), 스트레피토마이신(Streptomycin), 스트레프토니코지드(Streptonicozid) 및 토브라마이신(Tobramycin)과 같은 아미노글리코시드들(Aminoglycosides)을 포함하는 항박테리아성(항생제) 약제들(Antibacterial (antibiotic) drugs);
아지담페니콜(Azidamfenicol), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 클로람페니콜 팔미테이트(Chloramphenicol Palmitate), 클로람페니콜 판토테네이트(Chloramphenicol Pantothenate), 플로르페니콜(Florfenicol) 및 티암페니콜(Thiamphenicol)과 같은 암페니콜들(Amphenicols);
리프아미드(Rifamide), 리프암핀(Rifampin), 리파마이신(Rifamycin) 및 리파자이민(Rifaximin)과 같은 안사마이신들(Ansamycins);
이미페넴(Imipenem)과 같은 카바페넴들(Carbapenems)을 포함하는 β-락탐들;
세팩터(Cefactor), 세파드록실(Cefadroxil), 세파만돌(Cefamandole), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파졸린(Cefazolin), 세피심(Cefixime), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포니시드(Cefonicid), 세포페라존(Cefoperazone), 세포라니드(Ceforanide), 세포텍심(Cefotaxime), 세포티암(Cefotiam), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피리미 드(Cefpirimide), 세프포독심 프로세틸(Cefpodoxime Proxetil), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프슐로딘(Cefsulodin), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프테람(Cefteram), 세프테졸(Ceftezole), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티조심(Ceftizoxime), 세프트리아존(Ceftriaxone), 세프우록심(Cefuroxime), 세프우조남(Cefuzonam), 세파아세트리 소듐(Cephacetrile Sodium), 세팔렉신(Cephalexin), 세팔로글리신(Cephaloglycin), 세팔로리딘(Cephaloridine), 세팔로스포린(Cephalosporin), 세팔로틴(Cephalothin), 세팔로틴 소듐(Cephapirin Sodium), 세파라딘(Cephradine) 및 피브시팔렉신(Pivcefalexin)과 같은 세팔로스포린들(Cephalosporins);
세프부페라존(Cefbuperazone), 세프메타졸(Cefmetazole), 세프미녹스(Cefminox), 세페탄(Cefetan) 및 세프옥시틴(Cefoxitin)과 같은 세파마이신들(Cephamycins);
아조트레오남(Aztreonam), 카루모남 및 티제모남(Tigemonam)과 같은 모노박탐들(Monobactams);
플로모세프(Flomoxef) 및 모졸락탐(Moxolactam)과 같은 옥사세펨들(Oxacephems);
아미디노실린(Amidinocillin), 아미노실린 피보실(Amdinocillin Pivoxil), 아모시실린(Amoxicillin), 암피실란(Ampicillan), 아팔실린(Apalcillin), 아스포시실린(Aspoxicillin), 아지도실란(Azidocillan), 아졸실란(Azlocillan), 바캄파실린(Bacampicillin), 벤질페니실린산(Benzylpenicillinic Acid), 벤질페니실린 소 듐(Benzylpenicillin Sodium), 카베니실린(Carbenicillin), 카페실린 소듐(Carfecillin Sodium), 카린닥실린(Carindacillin), 클로메토실린(Clometocillin), 클로삭실린(Cloxacillin), 사이클랙실린(Cyclacillin), 디클로삭실린(Dicloxacillin), 디펜니실린 소듐(Diphenicillin Sodium), 에피실린(Epicillin), 펜베니실린(Fenbenicillin), 프로시실린(Floxicillin), 헤타실린(Hetacillin), 레남피실린(enampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 메티실린 소듐(Methicillin Sodium), 메졸로실린(Mezlocillin), 나프실린 소듐(Nafcillin Sodium), 옥사실린(Oxacillin), 페나메실린(Penamecillin), 페네타메이트 하이드리오디드(Penethamate Hydriodide), 페니실린 G 베네타민(Penicillin G Benethamine), 페니실린 G 베자틴(Penicillin G Benzathine), 페니실린 G 벤즈하이드릴아민(Penicillin G Benzhydrylamine), 페니실린 G 칼슘(Penicillin G Calcium), 페니실린 G 하이드라바민(Penicillin G Hydrabamine), 페니실린 G 포타시움(Penicillin G Potassium), 페니실린 G 프로신(Penicillin G Procaine), 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라바민, 페니메피사이클린(Penimepicycline), 페네티실린 포타시움(Phenethicillin Potassium), 피페라실린(Piperacillin), 피바피실린(Pivapicillin), 프로피실린(Propicillin), 퀴나실린(Quinacillin), 슐베니실린(Sulbenicillin), 탈람피실린(Talampicillin), 테모실린(Temocillin) 및 티카르실린(Ticarcillin)과 같은 페니실린들(Penicillins);
클린다마이신(Clindamycin) 및 린코마이신(Lincomycin)과 같은 린코스아미드 들(Lincosamides);
아지트로이마이신(Azithroimycin), 카보마이신(Carbomycin), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 에리트로마이신 아시스트레이트(Erythromycin Acistrate), 에리트로마이신 에스톨레이트(Erythromycin Estolate), 에리토로마이신 글루코헵토네이트(Erythromycin Glucoheptonate), 에리크로마이신 락토바이오네이트(Erythromycin Lactobionate), 에리트로마이신 프로피오네이트(Erythromycin Propionate), 에리트로마이신 스테아레이트(Erythromycin Stearate), 조사마이신(Josamycin), 로우코마이신들(Leucomycins), 미데카마이신들(Midecamycins), 미오카마이신(Miokamycin), 올렌도마이신(Oleandomycin), 프리마이신(Primycin), 로키타마이신(Rokitamycin), 로사라미신(Rosaramicin), 로시트로마이신(Roxithromycin), 스피라마이신(Spiramycin) 및 트롤렌드마이신(Troleandomycin)과 같은 마크롤리드들(Macrolides);
암포마이신(Amphomycin), 바시트라신(Bacitracin), 카프레오마이신(Capreomycin), 콜리스틴(Colistin), 엔두라시딘(Enduracidin), 엔비오마이신(Enviomycin), 푸사풍진(Fusafungine), 그라미시딘(들)(Gramicidin(s)), 그라미시딘 S, 미카마이신(Mikamycin), 폴리마이신(Polymyxin), 폴리마이신 B-메탄슐포닉산(Polymyxin B-Methanesulfonic Acid), 프리스티나마이신(Pristinamycin), 리스토세틴(Ristocetin), 테이코플레린(Teicoplanin), 테이오스테렙톤(Thiostrepton), 투베렉티노마이신(Tuberactinomycin), 타이로시딘(Tyrocidine), 타이로테리신(Tyrothricin), 반코마이신(Vancomycin), 비오마이신(Viomycin), 비오마이신 판 토테네이트(Viomycin Pantothenate), 버어지니아마이신(Virginiamycin) 및 아연 바시트라신(Zinc Bacitracin)과 같은 폴리펩티드들;
아피사이클린(Apicycline), 클로르테트라사이클린(Chlortetracycline), 클로모사이클린(Clomocycline), 데메클로사이클린(Demeclocycline), 독시사이클린(Doxycycline), 구아메사이클린(Guamecycline), 리메사이클린(Lymecycline), 메클로사이클린(Meclocycline), 메타사이클린(Methacycline), 미노사이클린(Minocycline), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 페니메피사이클린(Penimepicycline), 피파사이클린(Pipacycline), 롤리테트라사이클린(Rolitetracycline), 산사이클린(Sancycline), 세노시클린(Senociclin) 및 테트라사이클린(Tetracycline)과 같은 테트라사이클린들(Tetracyclines); 및
사이클로세린(Cycloserine), 무피로신(Mupirocin) 및 투베린(Tuberin)과 같은 다른 안티바이오틱들(antibiotics);
브로디모프림(Brodimoprim), 테트록소프림(Tetroxoprim) 및 트리메토프림(Trimethoprim)과 같은 2,4-디아미노피리미딘들(2,4-Diaminopyrimidines)을 포함하는 항박테리아성 약제들(조성물):
푸랄타돈(Furaltadone), 푸랄졸리움 클로라이드(Furazolium Chloride), 니푸라덴(Nifuradene), 리푸라텔(Nifuratel), 니푸르폴린(Nifurfoline), 니푸르피리놀(Nifurpirinol), 니푸르프라진(Nifurprazine), 니푸르토이놀(Nifurtoinol) 및 니트로푸란토인(Nitrofurantoin)과 같은 니트로푸란들(Nitrofurans);
아미플록사신(Amifloxacin), 시노사신(Cinoxacin), 시프로플로사 신(Ciprofloxacin), 디플로사신(Difloxacin), 에노사신(Enoxacin), 플레로사신(Fleroxacin), 플루메퀸(Flumequine), 로메플루사신(Lomefloxacin), 밀로사신(Miloxacin), 날이디식산(Nalidixic Acid), 노르플로사신(Norfloxacin), 오프로사신(Ofloxacin), 옥솔리릭산(Oxolinic Acid), 페플로사신(Pefloxacin), 피페미딕산(Pipemidic Acid), 피로미딕산(Piromidic Acid), 로소사신(Rosoxacin), 테마플로사신(Temafloxacin) 및 토수플로사신(Tosufloxacin)과 같은 퀴놀론들(Quinolones) 및 아날로그들(Analogs);
이세틸 슐프아메스옥시피라진(Acetyl Sulfamethoxypyrazine), 아세틸 슐피소자졸(Acetyl Sulfisoxazole), 아조슐프아미드(Azosulfamide), 벤질슐프아미드(Benzylsulfamide), 클로라아민-B(Chloramine-B), 클로라아민-T, 디클로라아민 T(Dichloramine T), 포르모슐프아티아졸(Formosulfathiazole), N2 포르밀슐피내미딘(N2 Formylsulfisomidine), N2-β-D-글루코실슐파닐아미드(N2-β-D-Glucosylsulfanilamide), 마페니드(Mafenide), 4'-(메틸슐프아모일)슐프아닐라닐이더(4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilider), p-니트로슐파티아졸(p-Nitrosulfathiazole), 노프릴슐프아미드(Noprylsulfamide), 페타닐슐프아세타미드(Phthalylsulfacetamide), 페타닐슐프아타아졸(Phthalylsulfathiazole), 살라졸슐프아디미딘(Salazosulfadimidine), 숙시닐슐프아티아졸(Succinylsulfathiazole), 슐푸아벤즈아미드(Sulfabenzamide), 슐프아세트아미드(Sulfacetamide), 슐프아클롤르피리다진(Sulfachlorpyridazine), 슐프아크리소이틴(Sulfachrysoidine), 슐프아세틴(Sulfacytine), 슐프아디아진(Sulfadiazine), 슐프아디크라미 드(Sulfadicramide), 슐프아디메톡신(Sulfadimethoxine), 슐프아독신(Sulfadoxine), 슐프아에티돌(Sulfaethidole), 슐프아구아니딘(Sulfaguanidine), 슐프아구아놀(Sulfaguanol), 슐프알렌(Sulfalene), 슐포아이옥시산(Sulfaioxic Acid), 슐프아메라진(Sulfamerazine), 슐프아메테르(Sulfameter), 슐프아메테아진(Sulfamethazine), 슐프아메테이졸(Sulfamethizole), 슐프아메토미딘(Sulfamethomidine), 슐프아메토자졸(Sulfamethoxazole), 슐프아메토시피리다진(Sulfamethoxypyridazine), 슐프아메트롤(Sulfametrole), 슐프아미도크리소이딘(Sulfamidochrysoidine), 슐프아모졸(Sulfamoxole), 슐프아닐아미드(Sulfanilamide), 슐프아닐암도메타네슐포닉 산 트리에탄올아민 염(Sulfanilamtdomethanesulfonic Acid Triethanolamine Salt), 4-슐프아닐아미도살리실릭산(4-Sulfanilamidosalicylic Acid), N-슐프아닐실슐프아닐아미드(N-Sulfanilylsulfanilamide), 슐프아닐릴루레아(Sulfanilylurea), N-슐프아닐릴-3,4-자일아미드(N-Sulfanilyl-3,4-xylamide), 슐프아니트란(Sulfanitran), 슈프아페린(Sulfaperine), 슐프아페나졸(Sulfaphenazole), 슐프아프로실린(Sulfaproxyline), 슐프아피라진(Sulfapyrazine), 슐프아피리딘(Sulfapyridine), 슐프아소미졸(Sulfasomizole), 슐프아시마진(Sulfasymazine), 슐프아티아졸(Sulfathiazole), 슐프아티오우레아(Sulfathiourea), 슐프페톨아미드(Sulfatolamide), 슐프이소미딘(Sulfisomidine) 및 슐프이소자졸(Sulfisoxazole)과 같은 슐폰아이드들(Sulfonamides);
아세답손(Acedapsone), 아세디아슐폰(Acediasulfone), 아세토슐폰 소 듐(Acetosulfone Sodium), 답손(Dapsone), 디아테이모슐폰(Diathymosulfone), 클루코슐폰 소듐(Glucosulfone Sodium), 솔라슐폰(Solasulfone), 숙시슐폰(Succisulfone), 슐프아닐닉산(Sulfanilic Acid), p-슐프아닐닐벤질아미드(p-Sulfanilylbenzylamine), p,p'-슐포닐디아닐린-N,N'디갈락토시드(p,p'-Sulfonyldianiline-N.N'digalactoside), 슐프오존 소듐(Sulfoxone Sodium) 및 티아졸슐폰(Thiazolsulfone)과 같은 슐폰들(Sulfones); 및
클로폭톨(Clofoctol), 헥세딘(Hexedine), 메텐아민(Methenamine), 메텐아민 안하이드로메틸렌-시트레이트(Methenamine Anhydromethylene-citrate), 메텐아민 힙푸레이트(Methenamine Hippurate), 메텐아민 만델레이트(Methenamine Mandelate), 메텐아민 서브살리실레이트(Methenamine Subsalicylate), 니트로졸린(Nitroxoline) 및 시보몰(Xibomol)과 같은 다른 것들;
이디페닌 하이드로클로라이드(Adiphenine Hydrochloride), 알베린(Alverine), 암부토노미움 브로미드(Ambutonomium Bromide), 아미노펜타미드(Aminopentamide), 아르닉세트린(Arnixetrine), 암프로트로핀 포스페이트(Amprotropine Phosphate), 안이소트로핀 메틸부로미드(Anisotropine Methylbromide), 아포아트로핀(Apoatropine), 아트로핀(Atropine), 아트로핀 N-옥사이드(Atropine N-Oxide), 베나크티진(Benactyzine), 베나프리진(Benapryzine), 벤제티미드(Benzetimide), 벤질오니움 브로마이드(Benzilonium Bromide), 벤즈트로핀 메실레이트(Benztropine Mesylate), 베노비움 메틸 슐페이트(Bevonium Methyl Sulfate), 비페리덴(Biperiden), 부트로피움 브로아미드(Butropium Bromide), N-부 틸스코폴암모늄(N-Butylscopolammonium) 브로마이드, 부제피드(Buzepide), 카밀로핀(Camylofine), 카라미펜 하이드로클로라이드(Caramiphen Hydrochloride), 클로로벤조사민(Chlorbenzoxamine), 클로로페녹스아민(Chlorphenoxamine), 시메트로피움(Cimetropium) 브로마이드, 클리디니움(Clidinium) 브로마이드, 사이클로드린(Cyclodrine), 사이클로니움 이오디드(Cyclonium Iodide), 사이크리민 하이드로클로라이드(Cycrimine Hydrochloride), 뎁트로핀(Deptropine), 텍세티미드(Dexetimide), 디부톨린 슐페이트(Dibutoline Sulfate), 디사이클로민 하이드로클로라이드(Dicyclomine Hydrochloride), 디에타진(Diethazine), 디페메린(Difemerine), 디헥시버린(Dihexyverine), 디페마닐 메틸슐페이트(Diphemanil Methylsulfate), N-(1,2-디펜닐에틸) 니코틴아미드(N-(1,2-Diphenylethyl) nicotinamide), 디피프로베린(Dipiproverine), 디포니움(Diponium) 브로마이드, 에메프로니움(Emepronium) 브로마이드, 엔도벤질린(Endobenzyline) 브로마이드, 에토프로파진(Ethopropazine), 에틸벤지트로핀(Ethybenztropine), 에틸벤지하이드라민(Ethylbenzhydramine), 에토미돌린(Etomidoline), 어카트로핀(Eucatropine), 펜피베리니움(Fenpiverinium) 브로마이드, 펜토니움(Fentonium) 브로마이드, 프루트로피움(Flutropium) 브로마이드, 글리코피롤레이트(Glycopyrrolate), 헤테로리움(Heteronium) 브로마이드, 헥조사이클리움 메틸 슐페이트(Hexocyclium Methyl Sulfate), 호마트로핀(Homatropine), 히요시아민(Hyoscyamine), 이프라트로피움(Ipratropium) 브로마이드, 이소프로마이드(Isopropamide), 레보메페이트(Levomepate), 맥클록사아민(Mecloxamine), 메펜졸레이트(Mepenzolate) 브로마이 드, 메트카라펜(Metcaraphen), 메탄드라인(Methantheline) 브로마이드, 메티젠(Methixene), 메스스코폴아민(Methscopolamine) 브로마이드, 옥타밀아민(Octamylamine), 옥시부티닌(Oxybutynin) 클로라이드, 옥시펜시실이민(Oxyphencyclimine), 옥시펜노니움(Oxyphenonium) 브로마이드, 펜타피페라이드(Pentapiperide), 펜티에네이트(Penthienate) 브로마이드, 펜카바미드(Phencarbamide), 펜글루타리미드(Phenglutarimide), 피펜졸레이트(Pipenzolate) 브로마이드, 피페리돌레이트(Piperidolate), 피페릴레이트(Piperilate), 폴딘 메티슐페이트(Poldine Methysulfate), 프리디놀(Pridinol), 프리피니움(Prifinium) 브로마이드, 프로사이클리딘(Procyclidine), 프로판드라인(Propantheline) 브로마이드, 프로펜졸레이트(Propenzolate), 프로피로마진(Propyromazine), 스코폴마민(Scopolamine), 스코폴아민 N-옥사이드(Scopolamine N-Oxide), 시틸로니움 이오디드(Stilonium Iodide), 스트라암모늄(Stramonium), 슐트로포니움(Sultroponium), 티헥시놀(Thihexinol), 티페나밀(Thiphenamil), 티에모니움 이오디드(Tiemonium Iodide), 티메피디움(Timepidium) 브로마이드, 티퀴지움(Tiquizium) 브로마이드, 트리디엑세틸 이오디드(Tridihexethyl Iodide), 트리헥시펜니딜 하이드로클로라이드(Trihexyphenidyl Hydrochloride), 트로파신(Tropacine), 트로펜질(Tropenzile), 트로픽아미드(Tropicamide), 트로스피움(Trospium) 클로라이드, 발레타메이트(Valethamate) 브로마이드 및 젠이트로피움(Xenytropium) 브로마이드과 같은 항콜린제들(Anticholinergics);
아세틸페네투라이드(Acetylpheneturide), 알부토인(Albutoin), 알록시 돈(Aloxidone), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티릭산(4-Amino-3-hydroxybutyric Acid), 아트롤랙타미드(Atrolactamide), 베클아미드(Beclamide), 부라메이트(Buramate), 칼슘 브로마이드, 카바마제핀(Carbamazepine), 신로미드(Cinromide), 클로메티아졸(Clomethiazole), 클로나제팜(Clonazepam), 데시메미드(Decimemide), 디에타디온(Diethadione), 디메타디온(Dimethadione), 독세니토인(Doxenitoin), 에테로바브(Eterobarb), 에타디온(Ethadione), 에토숙시미드(Ethosuximide), 에토토인(Ethotoin), 플루오레손(Fluoresone), 가바펜틴(Garbapentin), 5-하이드로시트립토판(5-Hydroxytryptophan), 라모트리진(Lamotrigine), 로마시틸(Lomactil), 마그네시움(Magnesium) 브로마이드, 마그네시움 슐페이트, 메페니토인(Mephenytoin), 메포바르비탈(Mephobarbital), 메타비탈(Metharbital), 메테토인(Methetoin), 메스숙시미드(Methsuximide), 5-메틸-5-(3-메암트릴)하이단토인(5-Methyl-5-(3-phenanthryl)hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-Methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(Narcobarbital), 니메타제팜(Nimetazepam), 니트라제팜(Nitrazepam), 파라메타디온(Paramethadione), 페나세미드(Phenacemide), 페네트라비탈(Phenetharbital), 페네투라이드(Pheneturide), 페노브라비탈(Phenobarbital), 페노브라비탈 소듐(Phenobarbital Sodium), 펜숙시미드(Phensuximide), 페닐메틸바비투릭산(Phenylmethylbarbituric Acid), 페니토인(Phenytoin), 페테닐레이트 소듐(Phethenylate Sodium), 포타시움(Potassium Bromide), 프레가바틴(Pregabatin), 프리미돈(Primidone), 프로가바이 드(Progabide), 소듐 브로마이드, 소듐 발프로에이트(Valproate), 솔라늄(Solanum), 스트론티움(Strontium) 브로마이드, 수콜페니드(Suclofenide), 슐디아메(Sulthiame), 테트라니토인(Tetrantoin), 티아가빈(Tiagabine), 트라메타디이온(Trimethadione), 발프로익산(Valproic Acid), 발프로미드(Valpromide), 비가바트린(Vigabatrin) 및 조니스아미드(Zonisamide)와 같은 항경련제들;
비네달린(Binedaline), 카로사존(Caroxazone), 시탈로프람(Citalopram), 디메타잔(Dimethazan), 인달파인(Indalpine), 펜카민(Fencamine), 프루복사민 말레이트(Fluvoxamine Maleate), 인엘옥사진 하이드로클로라이드(Indeloxazine Hydrochcloride), 네포팜(Nefopam), 노미펜신(Nomifensine), 옥시트립탄(Oxitriptan), 옥시페리틴(Oxypertine), 파로세틴(Paroxetine), 세르틀라린(Sertraline), 티아제심(Thiazesim), 트라조돈(Trazodone), 벤랄파신(Venlafaxine) 및 조메타핀(Zometapine)과 같은 바이사이클릭들(Bicyclics)을 포함하는 항우울제들(Antidepressants);
벤모신(Benmoxine), 이프로클로지드(Iproclozide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이소타르복아지드(Isocarboxazid), 니알아미드(Nialamide), 옥타모신(Octamoxin) 및 페넬진(Phenelzine)과 같은 하이드라자이드들/하이드라진들(Hydrazides/Hydrazines);
코티닌(Cotinine), 롤리시프린(Rolicyprine) 및 롤리프람(Rolipram)과 같은 피롤리돈들(Pyrrolidones);
마프로틸린(Maprotiline), 메트랄린돌(Metralindole), 미안세린(Mianserin) 및 옥사프로틸린(Oxaprotiline)과 같은 테트라사이클릭들(Tetracyclics);
아디나졸람(Adinazolam), 아미트리피틸린(Amitriptyline), 아미트리피틸리노시드(Amitriptylinoxide), 아모사핀(Amoxapine), 부트리피틸린(Butriptyline), 클로미프라민(Clomipramine), 데멕시피틸린(Demexiptiline), 데시프라민(Desipramine), 디벤제핀(Dibenzepin), 디메트라신(Dimetracrine), 도데에핀(Dothiepin), 독세핀(Doxepin), 플라우시진(Fluacizine), 이미프라민(Imipramine), 이미프라민 N-옥사이드(lmipramine N-Oxide), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 멜리트라센(Melitracen), 메타프라민(Metapramine), 노트리피틸린(Nortriptyline), 녹시피틸린(Noxiptilin), 오피프라몰(Opipramol), 피조틸린(Pizotyline), 프로피제핀(Propizepine), 프로트리피틸린(Protriptyline), 퀴누프라민(Quinupramine), 티아네피틴(Tianeptine) 및 트리미프라민(Trimipramine)과 같은 트라사이클릭들(Tricyclics); 및
아드라피닐, 베나시티진(Benactyzine), 부프로피온(Bupropion), 부타세틴(Butacetin), 데아놀(Deanol), 데아놀 아세글루메이트(Deanol Aceglumate), 데아놀 아세타미도벤조에이트(Deanol Acetamidobenzoate), 디옥사드롤(Dioxadrol), 에토페리돈(Etoperidone), 페바르바메이트(Febarbamate), 페모제틴(Femoxetine), 펜팬타디올(Fenpentadiol), 플루옥세틴(Fluoxetine), 플루복사민(Fluvoxamine), 헤마토포르피린(Hematoporphyrin), 하이프르신인(Hypercinin), 레보파세토페란(Levophacetoperane), 메디폭사민(Medifoxamine), 미나프린(Minaprine), 모클로베미드(Moclobemide), 옥사프로잔(Oxaflozane), 피베랄린(Piberaline), 프로린 탄(Prolintane), 피리숙시데아놀(Pyrisuccideanol), 루비듐 클로라이드(Rubidium Chloride), 슐피라이드(Sulpiride), 슐토프라이드(Sultopride), 테닐옥사진(Teniloxazine), 토잘리논(Thozalinone), 토페나신(Tofenacin), 톨로사톤(Toloxatone), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), L-트립토판(L-Tryptophan), 비록사진(Viloxazine) 및 지멜딘(Zimeldine)과 같은 다른 것들;
부포르민(Buformin), 메트포르민(Metformin) 및 펜포르민(Phenformin)과 같은 바이구아니드들(Biguanides)을 포함하는 항당뇨병제(Antidiabetics);
글루카곤(Glucagon), 인슐린, 인슐린 인젝션(Insulin Injection), 인슐린 아연 서스펜션(Suspension), 이소판 인슐린 서스펜션, 프로타민(Protamine) 아연 인슐린 서스펜션 및 아연 인슐린 결정들과 같은 호르몬들;
아세토헥사미드(Acetohexamide), 1-부틸-3-메타닐일루레아(1-Butyl-3-metanilylurea), 카부타미드(Carbutamide), 클로로프로파미드(Chlorpropamide), 글리보누라리드(Glibornuride), 글리칼아지드(Gliclazide), 글리피지드(Glipizide), 글리퀴돈(Gliquidone), 글리소세피드(Glisoxepid), 글리부리드(Glyburide), 글리부티아졸(Glybuthiazol(e)), 글리부졸(Glybuzole), 글리헥사미드(Glyhexamide), 글리미딘(Glymidine), 글리피나미드(Glypinamide), 펜부타미드(Phenbutamide), 톨라자미드(Tolazamide), 톨부타미드(Tolbutamide) 및 톨사이클아미드(Tolcyclamide)와 같은 슐폰닐우레아 유도체들(Sulfonylurea derivatives); 및
아카보스(Acarbose), 칼슘 메소잘레이트(Calcium Mesoxalate) 및 미글리톨(Miglitol)과 같은 다른 것들;
아세틸타닉산(Acetyltannic Acid), 알부민 타네이트(Albumin Tannate), 알코파논(Alkofanone), 알부민 살리실레이트들-베이직(Salicylates-Basic), 카테신(Catechin), 디페노신(Difenoxin), 디페노실레이트(Diphenoxylate), 리다미딘(Lidamidine), 로페라미드(Loperamide), 메비퀸(Mebiquine), 트리일룸(Trillium) 및 우자린(Uzarin)과 같은 지사제들(Antidiarrheal drugs);
데스모프레신(Desmopressin), 펠리프레신(Felypressin), 리프레신(Lypressin), 오미프레신(Omipressin), 옥시신코펜(Oxycinchophen), 피투이테리-포스테리오르(Pituitary-Posterior), 테릴프레신(Terlipressin) 및 바소프레신(Vasopressin)과 같은 항이뇨제들(Antidiuretics);
델마디논(Delmadinone) 아세테이트, 에타모시트리페톨(Ethamoxytriphetol), 타모시펜(Tamoxifen) 및 토레미펜(Toremifene)과 같은 항에스트로겐들(Antiestrogens);
암포테리신-B(Amphotericin-B), 캔디시딘(Candicidin), 데르모스타틴(Dermostatin), 필리핀(Filipin), 펀기크로민(Fungichromin), 아치마이신(Hachimycin), 하마이신(Hamycin), 루센소마이신(Lucensomycin), 메파트리신(Mepartricin), 나타마이신(Natamycin), 니스타틴(Nystatin), 페실로신(Pecilocin) 및 페리마이신(Perimycin)과 같은 폴리엔들(Polyenes)을 포함하는 항진균 약제들(Antifungal drugs)(항생 물질); 및
아자세린(Azaserine), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 올리고마이신들(Oligomycins), 네오마이신 언데실레니이트(Neomycin Undecylenate), 피롤니트 린(Pyrrolnitrin), 시카닌(Siccanin), 트베르시딘(Tubercidin) 및 비리딘(Viridin)과 같은 다른 것들;
나프티핀(Naftifine) 및 테르비나핀(Terbinafine)과 같은 알릴아민들(Allylamines)을 포함하는 항진균성 약제들(Antifungal drugs)(조성물);
비포나졸(Bifonazole), 부타코나졸(Butoconazole), 클로로단토인(Chlordantoin), 클로로이다졸(Chlormidazole), 클로코나졸(Cloconazole), 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코나졸(Econazole), 에닐코나졸(Enilconazole), 펜티코나졸(Fenticonazole), 이소코나졸(Isoconazole), 게토코나졸(Ketoconazole), 미코나졸(Miconazole), 오모코나졸(Omoconazole), 옥시코나졸(Oxiconazole), 니트레이트(Nitrate), 슐코나졸(Sulconazole) 및 티오코나졸(Tioconazole)과 같은 이미다졸들(Imidazoles);
플루코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole) 및 테르코나졸(Terconazole)과 같은 트리아졸들(Triazoles); 및
아크리소르신(Acrisorcin), 아모롤핀(Amorolfine), 비페나민(Biphenamine), 브로모살리실클로르아닐리드(Bromosalicylchloranilide), 부클로사미드(Buclosamide), 칼슘 프로피오네이트(Calcium Propionate), 클로로페네신(Chlophenesin), 시클로피록스(Ciclopirox), 클로시퀸(Cloxyquin), 코파라피네이트(Coparaffinate), 디아메타졸(Diamthazole), 디하이드로클로라이드(Dihydrochloride), 엑살라미드(Exalamide), 프루시토신(Flucytosine), 할레타졸(Halethazole), 헥세티딘(Hexetidine), 로플루카본(Loflucarban), 니푸라 텔(Nifuratel), 포타시움 이오디드(Potassium Iodide), 프로피오닉산(Propionic Acid), 피리티이온(Pyrithione), 살리실아닐리드(Salicylanilide), 소듐 프로피오네이트(Sodium Propionate), 슐벤틴(Sulbentine), 테노니트로졸(Tenonitrozole), 톨시실레이트(Tolciclate), 톨인데이트(Tolindate), 톨나프테이트(Tolnaftate), 트리세틴(Tricetin), 우조티온(Ujothion), 언데실렌닉산(Undecylenic Acid) 및 아연 프로피오네이트(Zinc Propionate)와 같은 다른 것들;
아세타졸아미드(Acetazolamide), 베푸놀올(Befunolol), 베타졸올(Betaxolol), 부프라놀올(Bupranolol), 카테올올(Carteolol), 다피프라조커(Dapiprazoke), 디클로르펜아미드(Dichlorphenamide), 디피벤프린(Dipivefrin), 에피네프린(Epinephrine), 레보부놀올(Levobunolol), 메타졸아미드(Methazolamide), 메티프로판올(Metipranolol), 필로카핀(Pilocarpine), 핀돌올(Pindolol) 및 티몰올(Timolol)과 같은 안티글라우코마(Antiglaucoma) 약제들;
다나졸(Danazol), 젠스트리논(Gestrinone) 및 파록시프로피온(Paroxypropione)과 같은 안티고나도트로피온들(Antigonadotropins);
올로푸리놀(Allopurinol), 카프로펜(Carprofen), 콜치신(Colchicine), 프로베네시드(Probenecid) 및 슐핀피라존(Sulfinpyrazone)과 같은 항통풍 약제들(Antigout drugs);
아크리바스틴(Acrivastine), 밤비핀(Bamipine), 브롬페니라민(Brompheniramine), 클로로페니라민(Chlorpheniramine), 디메틴덴(Dimethindene), 메트론(Metron) S, 페니라민(Pheniramine), 피로부타 민(Pyrrobutamine), 테날딘(Thenaldine), 톨프로파민(Tolpropamine) 및 트리프롤리딘(Triprolidine)과 같은 알킬아민(Alkylamine) 유도체들을 포함하는 항히스타민제들(Antihistamines);
바이에탄아우틴(Bietanautine), 브로모디펜하이드라민(Bromodiphenhydramine), 카비노사민(Carbinoxamine), 클레마스텐(Clemastine), 디페닐피랄린(Diphenlypyraline), 독실아민(Doxylamine), 엠브라민(Embrammine), 메드릴아민(Medrylamine), 메펜피드라민(Mephenphydramine), p-메틸디펜하이드라민(p-Methyldiphenhydramine), 오르페나드린(Orphenadrine), 페닐톨로사민(Phenyltoloxamine), 피프린하이드리네이트(Piprinhydrinate) 및 세타신(Setasine)과 같은 아미노알킬 에테르들;
알로클라미드(Alloclamide), p-브롬트리펠렌아민(p-Bromtripelennamine), 클로로피라민(Chloropyramine), 클로로덴(Chlorothen), 히스타피로딘(Histapyrrodine), 메타푸릴렌(Methafurylene), 메타페넬렌(Methaphenilene), 메타피릴렌(Methapyrilene), 펜벤자민(Phenbenzamine), 피릴아민(Pyrilamine), 탈라스틴(Talastine), 테닐디아민(Thenyldiamine), 톤질아민 하이드로클로라이드(Thonzylamine Hydrochloride), 트리펠렌아민(Tripelennamine) 및 졸라민(Zolamine)과 같은 에틸렌디아민 유도체들;
세트리진(Cetirizine), 클로르사이실리진(Chlorcyclizine), 시나리진(Cinnarizine), 클로시니진(Clocinizine) 및 하이드로진(Hydroxyzine)과 같은 피페라진들(Piperazines);
아히스탄(Ahistan), 에티메마진(Etymemazine), 페네타진(Fenethazine), N-하이드록시에틸프로메타진 클로라이드(N-Hydroxyethylpromethazine Chloride), 이소프로메타진(Isopromethazine), 메퀴타진(Mequitazine), 프로메타진(Promethazine), 피라티아진(Pyrathiazine) 및 티아진아미늄 메틸 슐페이트(Thiazinamium Methyl Sulfate)와 같은 페노티아진들(Phenothiazines)을 포함하는 트리사이클릭들(Tricyclics); 및
아자타딘(Azatadine), 클로벤제팜(Clobenzepam), 사이프로헵타딘(Cyproheptadine), 뎁트로핀(Deptropine), 이소티펜딜(Isothipendyl), 로라타딘(Loratadine) 및 프로티펜딜(Prothipendyl)과 같은 것들; 및
안토졸린(Antazoline), 아스테미졸(Astemizole), 아젤라스틴(Azelastine), 세토심(Cetoxime), 클레미졸(Clemizole), 클로벤즈트로핀(Clobenztropine), 디페나졸린(Diphenazoline), 디펜하이드라민(Diphenhydramine), 플루티카손 프로피오네이트(Fluticasone Propionate), 멥하이드롤린(Mebhydroline), 페닌다민(Phenindamine), 테르페나딘(Terfenadine) 및 트리토쿠알린(Tritoqualine)과 같은 다른 항히스타민제들;
베클로브레이트(Beclorbrate), 바자피브레이트(Bazafibrate), 비니피브레이트(Binifibrate), 시프로피브레이트(Ciprofibrate), 클리노피브레이트(Clinofibrate), 클로피브레이트(Clofibrate), 클로피브릭산(Clofibric Acid), 에톤피브레이트(Etonfibrate), 페노피브레이트(Fenofibrate), 젬피브로질(Gemfibrozil), 니코피브레이트(Nicofibrate), 피리피브레이트(Pirifibrate), 로 니피브레이트(Ronifibrate), 심피브레이트(Simfibrate) 및 테오피브레이트(Theofibrate)와 같은 아릴옥살카노익산(Aryloxyalkanoic acid) 유도체들을 포함하는 항과리포단백혈증제들(Antihyperlipoproteinemics):
콜레스티라민 레신(Cholestyramine Resin), 콜레스티폴(Colestipol) 및 폴리덱시드(Polidexide)과 같은 담즙산 결합제(Bile Acid Sequestrant);
플루바스테틴(Fluvastatin), 로바스테틴(Lovastatin), 프라바스테틴 소듐(Pravastatin Sodium) 및 심바스테틴(Simvastatin)과 같은 HMG CoA 리덕타아제(reductase) 저해제들;
알루미늄 니코티네이트(Aluminum Nicotinate), 아시피목스(Acipimox), 니세리트롤(Niceritrol), 니코클로네이트(Nicoclonate), 니코몰(Nicomol) 및 옥시니아식산(Oxiniacic Acid)과 같은 니코티닉산(Nicotinic acid) 유도체들;
에트리록세이트(Etiroxate), 티로프로픽산(Thyropropic Acid) 및 티록신(Thyroxine)과 같은 티로이드(Thyroid) 호르몬들 및 아날로그들; 및
아시프란(Acifran), 아자코스테롤(Azacosterol), 벤풀루오렉스(Benfluorex), β-벤잘부티라미드(β-Benzalbutyramide), 카르니틴(Carnitine), 콘드로이틴 슐페이트(Chondroitin Sulfate), 콜메스톤(Clomestone), 데탁스트란(Detaxtran), 텍스트란 슐페이트 소듐(Dextran Sulfate Sodium), 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익산(5,8,11,14,17-Eicosapentaenoic Acid), 에리타데닌(Eritadenine), 푸라즈볼(Furazbol), 메글루톨(Meglutol), 멜린아미드(Melinamide), 미타트리에네디올(Mytatrienediol), 오르니틴(Ornithine), γ-오리잔올(γ-Oryzanol), 판테 핀(Pantethine), 페나타에리트리톨 테트라아세테이트(Penataerythritol Tetraacetate), α-페닐부티라미드(α-Phenylbutyramide), 피로자딜(Pirozadil), 프로부콜(Probucol), α-시토스테롤(α-Sitosterol), 슐토실릭산(Sultosilic Acid), 피페라진 염(Piperazine Salt), 티아데놀(Tiadenol), 트리파라놀(Triparanol) 및 젠부신(Xenbucin)과 같은 다른 것들;
아모술알올, 부푸랄올(Bufuralol), 디레발올(Dilevalol), 라베탈올(Labetalol), 프로네탈올(Pronethalol), 소탈올(Sotalol) 및 슐피날올(Sulfinalol)과 같은 아리레타놀아민(Arylethanolamine) 유도체들을 포함하는 고혈압(Antihypertensive) 약제들;
아세뷰톨올, 아프레놀올, 아로티놀올, 아테놀올, 베타졸올Betaxolol, 베반톨올, 비소프로이올, 보핀돌올, 부니트롤올, 부드라놀올, 부토필롤올, 카라졸올, 카테졸올, 카베디올, 셀리프롤올, 세타몰올, 에파놀올, 인데놀올, 메핀돌올, 메티프로판올, 메토프롤올, 모프롤, 나돌올(Nadolol), 니프라딜올, 옥스프레놀올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 탈리놀올, 테트라올올(Tetraolol), 티몰올 및 톨리프롤올과 같은 아리록시프로파놀아민(Aryloxypropanolamine) 유도체들;
알티아지드(Althiazide), 벤프로플루메티아지드(Bendroflumethiazide), 벤즈티아지드(Benzthiazide), 벤질하이드로클로로티아지드(Benzylhydrochlorothiazide), 부티아지드(Buthiazide), 클로로티아지드(Chlorothiazide), 클로로테알리돈(Chlorthalidone), 사이클로펜티아지드(Cyclopenthiazide), 사이클로티아지드(Cyclothiazide), 디아족시이 드(Diazoxide), 에피티아지드(Epithiazide), 에피아지드(Ethiazide), 팬퀴존(Fenquizone), 하이드로클로로티아지드(Hydrochlorothiazide), 하이드로릎루메티아지드(Hydroflumethiazide), 메티클로티아지드(Methyclothiazide), 메티크랜(Meticrane), 메톨라존(Metolazone), 파라플루티아지드(Paraflutizide), 폴리티아지드(Polythiazide), 테트라클로르메티아지드(Tetrachlormethiazide) 및 트리클로르메티아지드(Trichlormethiazide)와 같은 벤조티아디아진(Benzothiadiazine) 유도체들;
알아세프릴(Alacepril), 캡토프릴(Captopril), 실라자프릴(Cilazapril), 델라프릴(Delapril), 에날라프릴(Enalapril), 에날라프리레트(Enalaprilat), 포시노프릴(Fosinopril), 리시노프릴(Lisinopril), 모벨티프릴(Moveltipril), 페린도프릴(Perindopril), 퀸아프릴(Quinapril) 및 라미프릴(Ramipril)과 같은 N-카르복시알킬(펩티드/락탐) 유도체들;
아몰디핀, 페로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine), 닐바디핀(Nilvadipine), 니솔디핀(Nisoldipine) 및 니트렌디린(Nitrendipirne)과 같은 디하이드로피리딘(Dihydropyridine) 유도체들;
베타니딘(Bethanidine), 데브리소퀸(Debrisoquin), 구아나벤즈(Guanabenz), 구아나클린(Guanacline), 구아나드렐(Guanadrel), 구아나조딘(Guanazodine), 구아네티딘(Guanethidine), 구아파신(Guanfacine), 구아노클로르(Guanochlor), 구아노사벤즈(Guanoxabenz) 및 구아녹산(Guanoxan)과 같은 구아니딘 유도체들;
부달라진(Budralazine), 가달라진(Cadralazine), 디하이드랄진(Dihydralazine), 엔달라진(Endralazine), 하이드라카르바진(Hydracarbazine), 하이드랄라진(Hydralazine), 페니프라진(Pheniprazine), 필드랄라진(Pildralazine) 및 토랄라진(Todralazine)과 같은 하이드라진들(Hydrazines) 및 프탈라진들(phthalazines);
클로니딘(Clonidine), 루팩시딘(Lofexidine), 팬토라민(Phentolamine), 팬토라민 메실레이트(Phentolamine Mesylate), 티아메니딘(Tiamenidine) 및 톨로니딘(Tolonidine)과 같은 이미다졸(Imidazole) 유도체들;
아자메토이움(Azamethonium) 브로마이드, 클로리손다민 클로라이드(Chlorisondamine Chloride), 헥사메토니움(Hexamethonium), 펜타시니움 비스(메틸 슐페이트)((Pentacynium Bis(methyl sulfate)), 펜타메토니움(Pentamethonium) 브로마이드, 펜톨리니움 타르테이트(Pentolinium Tartate), 페낙토피니움 클로라이드(Phenactopinium Chloride) 및 트리메티디운엄 메토슐페이트(Trimethidiunum Methosulfate)와 같은 쿼테르나리 암모늄 성분들(Quaternary ammonium compounds);
알푸조신(Alfuzosin), 부나조신(Bunazosin), 독사조신(Doxazosin), 프라소신(Prasosin), 테라조신(Terazosin) 및 트라마조신(Trimazosin)과 같은 퀸아졸린(Quinazoline) 유도체들;
바이에타세르핀(Bietaserpine), 데세르피딘(Deserpidine), 레스신아민(Rescinnamine), 레세르핀(Reserpine) 및 시로신고핀(Syrosingopine)과 같은 레세르핀 유도체들;
암부시드(Ambuside), 클로파미드(Clopamide), 푸로세미드(Furosemide), 인다파미드(Indapamide), 퀸에타존(Quinethazone), 트라파미드(Tripamide) 및 사이파미드(Xipamide)와 같은 슐포나미드(Sulfonamide) 유도체들; 및
아자말린(Ajmaline), γ-아미노부티릭산(γ-Aminobutyric Acid), 부페니오드(Bufeniode), 칸데사르탄(Candesartan), 클로르탈리돈(Chlorthalidone), 시클레테인(Cicletaine), 시클로시도민(Ciclosidomine), 크립테나민 타네이트들(Cryptenamine Tannates), 에프로사르탄(Eprosartan), 페놀도팜(Fenoldopam), 플로세퀴남(Flosequinan), 인도라민(Indoramin), 이라베사르탄(Irbesartan), 케탄세린(Ketanserin), 로사르탄(Losartan), 메트부타메이트(Metbutamate), 메카밀라민(Mecamylamine), 메틸도파(Methyldopa), 메틸 4-피리딜 케톤 트리오세미카바르존(Methyl 4-Pyridyl Ketone Thiosemicarbarzone), 메톨아존(Metolazone), 미노시딜(Minoxidil), 무졸리민(Muzolimine), 파르길린(Pargyline), 펨피딘(Pempidine), 피나시딜(Pinacidil), 피페로산(Piperoxan), 피리마페론(Primaperone), 프로토베라트린들(Protoveratrines), 라우바신(Raubasine), 레시메톨(Rescimetol), 릴메니덴(Rilmenidene), 사랄라신(Saralasin), 소듐 니트로프라우사이드(Sodium Nitroprusside), 티크리나펜(Ticrynafen), 트리메타판 캄실레이트(Trimethaphan Camsylate), 티로시나아제(Tyrosinase), 우라피딜(Urapidil) 및 발사르탄(Valsartan)과 같은 다른 것들;
2-아미노-4-메틸티아졸(2-Amino-4-methylthiazole), 2-아미노티아졸(2-Aminothiazole), 카르비마졸(Carbimazole), 3,5-디브로모-L-티로신(3,5-Dibromo-L- tyrosine), 3,5-디이오도티로신(3,5-Diiodotyrosine), 힌데린(Hinderin), 이오딘(Iodine), 로티오우라실(lothiouracil), 메티마졸(Methimazole), 메틸티오우라실(Methylthiouracil), 프로필티오우라실(Propylthiouracil), 소듐 퍼클로레이트(Sodium Perchlorate), 티벤자졸린(Thibenzazoline), 티오바르비탈(Thiobarbital) 및 2-티오우라실(2-Thiouracil)과 같은 안티하이퍼티로이드들(Antihyperthyroids);
아메지니움 메틸 슐페이트(Amezinium Methyl Sulfate), 안지오텐신 아미드(Angiotensin Amide), 디메토프린(Dimetofrine), 도파민(Dopamine), 에티펠민(Etifelmin), 에틸에프린(Etilefrin), 제페프린(Gepefrine), 메타라미놀(Metaraminol), 미도드린(Midodrine), 노레피네프린(Norepinephrine), 폴레드리네드(Pholedrinead) 및 시네프린(Synephrine)과 같은 저혈압치료(Antihypotensive) 약제들;
레보티록신 소듐(Levothyroxine Sodium), 리오티로닌(Liothyronine), 티로이드(Thyroid), 티로이딘(Thyroidin), 티록신(Thyroxine), 티라트리콜(Tiratricol) 및 TSH와 같은 안티하이포티로이드(Antihypothyroid) 약제들;
엔페나믹산(Enfenamic Acid), 에토페나메이트(Etofenamate), 플루페나믹산(Flufenamic Acid), 이소닉신(Isonixin), 메클로페나믹산(Meclofenamic Acid), 메파나믹산(Mefanamic Acid), 니플루믹산(Niflumic Acid), 탈니플루메이트(Talniflumate), 테로페나메이트(Terofenamate) 및 톨페나믹산(Tolfenamic Acid)과 같은 아미노아릴카르복시릴산 유도체들을 포함하는 안티-인플라마토리(Anti- Inflammatory)(비-스테로이드성(non-steroidal)) 약제들;
아세메타신(Acemetacin), 알클로페낙(Alclofenac), 암페낙(Amfenac), 부페자맥(Bufexamac), 신메타신(Cinmetacin), 클로피락(Clopirac), 디스클로페낙 소듐(Diclofenac Sodium), 에토돌락(Etodolac), 펠비낙(Felbinac), 펜클로페낙(Fenclofenac), 펜클로락(Fenclorac), 펜클로직산(Fenclozic Acid), 펜티아작(Fentiazac), 글루카메타신(Glucametacin), 이부페낙(Ibufenac), 인도메타신(Indomethacin), 이소페졸락(Isofezolac), 이소제팩(Isoxepac), 로나졸락(Lonazolac), 메티아지닉산(Metiazinic Acid), 옥사메타신(Oxametacine), 프로글루메타신(Proglumetacin), 슐린닥(Sulindac), 티아라미드(Tiaramide), 톨메틴(Tolmetin) 및 조메피락(Zomepirac)과 같은 아릴아세틱산 유도체들;
부마디존(Bumadizon), 부티부펜(Butibufen), 펜부펜(Fenbufen) 및 젠부신(Xenbucin)과 같은 이릴부티릭산(Arylbutyric acid) 유도체들;
클리다낙(Clidanac), 케토롤락(Ketorolac) 및 티노리딘(Tinoridine)과 같은 아릴카르복실릭산들;
알미노프로펜(Alminoprofen), 베녹사프로펜(Benoxaprofen), 부클로식산(Bucloxic Acid), 카르프로펜(Carprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 이부프로삼(Ibuproxam), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로조프로펜(Loxoprofen), 미로프로펜(Miroprofen), 나프로젠(Naproxen), 옥사프로진(Oxaprozin), 피케토프로펜(Piketoprofen), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로 펜(Pranoprofen), 프로티지닉산(Protizinic Acid), 수프로펜(Suprofen) 및 티아프로펜닉산(Tiaprofenic Acid)과 같은 아릴프로피오닉산(Arylpropionic acid) 유도체들;
디페나미졸(Difenamizole) 및 에피리졸(Epirizole)과 같은 피라졸들(Pyrazoles);
아파존(Apazone), 벤즈피페릴온(Benzpiperylon), 페프라존(Feprazone), 모페부타존(Mofebutazone), 모라존(Morazone), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 페니부타존(Phenybutazone), 피페부존(Pipebuzone), 프로피페나존(Propyphenazone), 라미페나존(Ramifenazone), 숙시부존(Suxibuzone) 및 티아졸리노부타존(Thiazolinobutazone)과 같은 피라졸론들(Pyrazolones);
아세타미노살올, 아스피린, 베놀리레이트, 브로모살리제닌(Bromosaligenin), 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살(Fendosal), 젠티식산, 글리콜 살리실레이트(Glycol Salicylate), 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸실리실레이트, 메살아민(Mesalamine), 모폴린 살리실레이트, 1-노르틸 살리실레이트(1-Narhthyl Salicylate), O이살라진(Olsalazine), 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세타미드(Salacetamide), 살리실라미드 O-아세틱산, 살리실슐푸릭산, 살살레이트 및 슐파살라진(Sulfasalazine)과 같은 살리실릭산 유도체들;
트로시캄(Droxicam), 이소식캄(Isoxicam), 피록시캄(Piroxicam) 및 테녹시캄(Tenoxicam)과 같은 티아진카르복스아미드들(Thiazinecarboxamides); 및
ε-아세타미도카프로익산(ε-Acetamidocaproic Acid), S-아데노실메티오린(S-Adenosylmethionine), 3-아미노-4-하이드록시부티릭산(3-Amino-4-hydroxybutyric Acid), 아미제트린(Amixetrine), 벤다작(Bendazac), 벤지다민(Benzydamine), 부콜롬(Bucolome), 디펜피라미드(Difenpiramide), 디타졸(Ditazol), 에모르파존(Emorfazone), 구아이아줄렌(Guaiazulene), 나부메톤(Nabumetone), 니메슐리드(Nimesulide), 오르고테인(Orgotein), 옥사세프롤(Oxaceprol), 파라닐린(Paranyline), 페리소살(Perisoxal), 피포자임(Pifoxime), 프로카존(Proquazone), 프로자졸(Proxazole) 및 테니답(Tenidap)과 같은 다른 것들;
아세답손(Acedapsone), 아모디아퀸(Amodiaquin), 아르테테르(Arteether), 아르테메테르(Artemether), 아르테미시닌(Artemisinin), 아르테수네이트(Artesunate), 베베린(Bebeerine), 베르베린(Berberine), 치레이트(Chirata), 클로르구아니드(Chlorguanide), 클로르퀸(Chloroquine), 클로르프로구아닐(Chlorproguanil), 신코나(Cinchona), 신코니딘(Cinchonidine), 신코닌(Cinchonine), 사이클로구아닐(Cycloguanil), 젠티오피크린(Gentiopicrin), 할로판트린(Halofantrine), 하이도록시클로르퀸(Hydroxychloroquine), 메프로퀸 하이드로클로라이드(Mefloquine Hydrochloride), 3-메틸아르사세틴(3-Methylarsacetin), 파마퀸(Pamaquine), 플라스모시드(Plasmocid), 프리마퀸(Primaquine), 피리메타민(Pyrimethamine), 퀸아크린(Quinacrine), 퀴닌(Quinine), 퀴닌 바이슐페이트(Quinine Bisulfate), 퀴닌 카르보네이트(Quinine Carbonate), 퀴닌 디하이드로 브로미드(Quinine Dihydrobromide), 퀴닌 하이드로 클로라이드(Quinine Dihydrochloride), 퀴닌 에틸카르보네이트(Quinine Ethylcarbonate), 퀴닌 포메이트(Quinine Formate), 퀴닌 글루코네이트(Quinine Gluconate), 퀴닌 하드리오디드(Quinine Hydriodide), 퀴닌 하이드로클로라이드(Quinine Hydrochloride), 퀴닌 살리실레이트(Quinine Salicylate), 퀴닌 슐페이트(Quinine Sulfate), 퀴닌 타네이트(Quinine Tannate), 퀴닌 우레아 하이드로클로라이드(Quinine Urea Hydrochloride), 퀴노사이드(Quinocide), 퀴놀린(Quinoline) 및 소듐 아르세네이트 디아바식(Sodium Arsenate Diabasic)과 같은 항말라리아(Antimalarial) 약제들;
일피로프라이드(Alpiropride), 디하이드로에르고타민(Dihydroergotamine), 엘레트립탄(Eletriptan), 에르고코르닌(Ergocornine), 에르고코르니닌(Ergocorninine), 에르고시크립틴(Ergocryptine), 에르고트(Ergot), 에르고타민(Ergotamine), 플루메드로존(Flumedroxone) 아세테이트, 포나진(Fonazine), 리수라이드(Lisuride), 메티세르기드(Methysergid(e)), 나라트립탄(Naratriptan), 옥세토론(Oxetorone), 피조틸린(Pizotyline), 리자트립탄(Rizatriptan) 및 수마트립탄(Sumatriptan)과 같은 편두통(Antimigraine) 약제들;
아세틸류신 모노에타놀아민(Acetylleucine Monoethanolamine), 알리자프라이드(Alizapride), 벤즈퀴나마이드(Benzquinamide), 바이에탄아우틴(Bietanautine), 브로모프라이드(Bromopride), 부실리진(Buclizine), 클로로프로마진(Chlorpromazine), 셀보프라이드(Clebopride), 사이실리진(Cyclizine), 디멘하이드리네이트(Dimenhydrinate), 디펜이오돌(Dipheniodol), 돔페리돈(Domperidone), 그라니세트론(Granisetron), 메실리진(Meclizine), 메탈탈(Methalltal), 메토클로프라미드(Metoclopramide), 메토피마진(Metopimazine), 나빌론(Nabilone), 온단스테론(Ondansteron), 옥시펜딜(Oxypendyl), 피파마진(Pipamazine), 피프린하이드리네이트(Piprinhydrinate), 프로크로르페라진(Prochlorperazine), 스코폴아민(Scopolamine), 테트라하이드로카나비놀들(Tetrahydrocannabinols), 티에틸페라진(Thiethylperazine), 티오프로페르자인(Thioproperzaine) 및 트리메토벤즈아미드(Trimethobenzamide)와 같은 항구토(Antinauseant) 약제들;
부슐판(Busulfan), 임프로슐판(lmprosulfan) 및 피포슐판(Piposulfan)과 같은 알킬 슐포네이트들(Alkyl sulfonates)과 같은 알킬에이팅 작용제들(Alkylating agents)을 포함하는 항암제들(Antineoplastic drugs);
벤조데파(Benzodepa), 카르보퀀(Carboquone), 메투레데파(Meturedepa) 및 우레데파(Uredepa)와 같은 아지리딘들(Aziridines);
일트레타민(Altretamine), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포라미드(Triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포라미드(Triethylenethiophosphoramide) 및 트리메틸올올멜라민(Trimethylolomelamine)과 같은 에틸렌이민들(Ethylenimines) 및 메틸멜라민들(methylmelamines);
클로램부실(Chlorambucil), 클로로나파진(Chlornaphazine), 클로로포스프아미드(Chclophosphamide), 에스트라무스틴(Estramustine), 이포스파미드(Ifosfamide), 메클로로에타민(Mechlorethamine), 메클로로에타민 옥사이드 하이드로클로라이드(Mechlorethamine Oxide Hydrochloride), 멜팔란(Melphalan), 노벰 비친(Novembichin), 페네스테린(Phenesterine), 프레니무스틴(Prednimustine), 트로포스파미드(Trofosfamide) 및 우라실 무스타드(Uracil Mustard)와 같은 니트로젠 무스타드들(Nitrogen mustards);
카르무스틴(Carmustine), 클로로조토신(Chlorozotocin), 포테무스틴(Fotemustine), 루무스틴(Lomustine), 니무스틴(Nimustine) 및 라니무스틴(Ranimustine)과 같은 니트로소요소들(Nitrosoureas); 및
캠프토테신(Camptothecin), 다카르바진(Dacarbazine), 암노무스틴(Mannomustine), 미토브로리톨(Mitobronitol), 미토락톨(Mitolactol) 및 피포브로만(Pipobroman)과 같은 다른 것들;
아칼락시노마이신들(Aclacinomycins), 아시티노마이신 F1(Actinomycin F1), 안테라마이신(Anthramycin), 아자세린(Azaserine), 블레오마이신들(Bleomycins), 칵티노마이신(Cactinomycin), 카루비신(Carubicin), 카르지노필린(Carzinophilin), 크로모마이신들(Chromomycins), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르레우신(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토마이신들(Mitomycins), 미코페놀릭산(Mycophenolic Acid), 노갈라마이신(Nogalamycin), 올리보마이신들(Olivomycins), 페플로마이신(Peplomycin), 필리카마이신(Plicamycin), 프로피로마이신(Porfiromycin), 프로마이신(Puromycin), 스테렙토니그린(Streptonigrin), 스테렙토조신(Streptozocin), 투베르시딘(Tubercidin), 우베니멕스(Ubenimex), 지 노스타틴(Zinostatin) 및 조루비신(Zorubicin)과 같은 안티바이오틱들(Antibiotics);
데놉테린(Denopterin), 메토트렉사에이트(Methotrexate), 피테롭테린(Pteropterin) 및 트리메트렉세이트(Trimetrexate)와 같은 폴릭산 아날로그들(Folic acid analogs)을 포함하는 항대사약들(Antimetabolites):
플루다라빈(Fludarabine), 6-머캡토푸린(6-Mercaptopurine), 티아미프린(Thiamiprine) 및 티오구아나인(Thioguanaine)들과 같은 푸린(Purine) 아날로그들; 및
안시타빈(Ancitabine), 아자시티딘(Azacitidine), 6-아자우리딘(6-Azauridine), 카르모푸르(Carmofur), 시타라빈(Cytarabine), 독시플루리딘(Doxifluridine), 에노시타빈(Enocitabine), 플록수리딘 플루로오우라실(Floxuridine Fluroouracil) 및 테가푸르(Tegafur)와 같은 피리미딘 아날로그들;
L-아스파라기나세(L-Asparaginase)와 같은 요소들; 및
아세플라톤(Aceglatone), 암사크린(Amsacrine), 베스트라부실(Bestrabucil), 비산트렌(Bisantrene), 비로스타틴 1(Bryostatin 1), 카르보프라틴(Carboplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 데포파미드(Defofamide), 데메콜신(Demecolcine), 디아지퀀(Diaziquone), 엘포르니틴(Elfornithine), 엘립티니움(Elliptinium) 아세테이트 에토글루시드(Etoglucid), 에토포사이드(Etoposide), 갈륨 니트레이트(Gallium Nitrate), 하이드로시우레아(Hydroxyurea), 인터페론-α(Interferon-α), 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터루킨-2(lnterleukine-2), 루티난(Lentinan), 레트로 졸(Letrozole), 로니다민(Lonidamine), 미토구아존(Mitoguazone), 미톡안트론(Mitoxantrone), 모피다몰(Mopidamol), 니트라크린(Nitracrine), 펜토스타틴(Pentostatin), 페나페트(Phenamet), 피라루비신(Pirarubicin), 포도필리니식산(Podophyllinicc Acid), 2-에티티드라지드(2-Ethythydrazide), 폴리니트로쿠반들(Polynitrocubanes), 프로카르보진(Procarbazine), PSK7, 라족산(Razoxane), 시조피란(Sizofiran), 스피로제르마니움(Spirogermanium), 타졸(Taxol), 테니포사이드(Teniposide), 테누아조닉산(Tenuazonic Acid), 트리아지퀀(Triaziquone), 2.2'.2"-트리클로로트리에틸아민(2.2'.2"-Trichlorotriethylamine), 우레탄(Urethan), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine) 및 빈노렐빈(Vinorelbine)과 같은 다른 것들;
칼루스테론(Calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(Dromostanolone Propionate), 에피티오스타놀(Epitiostanol), 메피티오스텐(Mepitiostane) 및 테스톨락톤(Testolactone)과 같은 안드로젠들을 포함하는 항암제(호르몬성);
아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 미토탄(Mitotane) 및 트리로스탄(Trilostane)과 같은 안티아드레날들(Antiadrenals);
플루타미드(Flutamide) 닐루타미드(Nilutamide)와 같은 안티안드로젠들; 및
타목시펜(Tamoxifen) 및 토레미펜(Toremifene)과 같은 안티에스트로젠들;
프롤리닉산(Frolinic Acid)과 같은 폴릭산 보충제들(replenishers)을 포함하는 안티네오플라스틱 부가물들(Antineoplastic adjuncts);
아만타딘(Amantadine), 벤세라지드(Benserazide), 바이에탄아우 틴(Bietanautine), 바이페리덴(Biperiden), 브로모크립틴(Bromocriptine), 부디핀(Budipine), 카베르골린(Cabergoline), 카르비도파(Carbidopa), 데프레닐(Deprenyl)(a/k/a L-데프레닐, L-데프레닐), L-데프레날린(L-deprenaline) 및 셀레질린(selegiline)), 덱소티미드(Dexetimide), 디에타진(Diethazine), 디펜하이드라민(Diphenhydramine), 드록시도파(Droxidopa), 에토프로파진(Ethopropazine), 에틸벤즈하이드라민(Ethylbenzhydramine), 레보도파(Levodopa), 나자골리드(Naxagolide), 페르골리드(Pergolide), 피로헵틴(Piroheptine), 프라미펙졸(Pramipexole), 프리디놀(Pridinol), 프로디핀(Prodipine), 퀸피롤(Quinpirole), 레마세미드(Remacemide), 로피니롤(Ropinirole), 테르구라이드(Terguride), 티글로이딘(Tigloidine) 및 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드(Trihexyphenidyl Hydrochloride)와 같은 항파킨스(Antiparkinsonian) 약제들;
메티로신(Metyrosine), 페녹시벤자민(Phenoxybenzamine) 및 펜톨라민(Phentolamine)과 같은 안티페오크로모시토마(Antipheochromocytoma) 약제들;
에포미틴(Effomithine), 펜타미딘(Pentamidine) 및 슐파메토사졸(Sulfamethoxazole)과 같은 안티페우모시스티스(Antipneumocystis) 약제들;
제스토노론 카프로에이트(Gestonorone Caproate), 메파르트리신(Mepartricin), 옥센돌론(Oxendolone) 및 포르스카르7(Proscar7)과 같은 안티프로스테틱 하이페르트로피(Antiprostatic hypertrophy) 약제들;
안티모니 소듐 글루코네이트(Antimony Sodium Gluconate), 에틸스티바민(Ethylstibamine), 하이드록시스틸바미딘(Hydroxystilbamidine), N-메틸글루카 민(N-Methylglucamine), 펜타미딘(Pentamidine), 스틸바미딘(Stilbamidine) 및 우레아 스티바민(Urea Stibamine)과 같은 안티프로토졸(Antiprotozoal) 약제들;
아세타르손(Acetarsone), 아미니트로졸(Aminitrozole), 아니소마이신(Anisomycin), 아자니다졸(Azanidazole), 포르미니트라졸(Forminitrazole), 푸라졸리돈(Furazolidone), 하치마이신(Hachimycin), 라우로구아딘(Lauroguadine), 메파르트리신(Mepartricin), 메트로니다졸(Metronidazole), 니퓨라텔(Nifuratel), 니퓨로자임(Nifuroxime), 니모라졸(Nimorazole), 세스니다졸(Secnidazole), 실버 피크레이트(Silver Picrate), 테노니트로졸(Tenonitrozole) 및 티니다졸(Tinidazole)과 같은 안티프로토졸 약제들(트리코모나스(Trichomonas));
벤즈니다졸(Benznidazole), 에플로르니틴(Eflornithine), 멜라소프롤(Melarsoprol), 니푸르티목스(Nifurtimox), 옥소페나르신(Oxophenarsine), 하이드로클로라이드, 펜타미딘(Pentamidine), 프로파미딘(Propamidine), 푸로마이신(Puromycin), 퀴나피라민(Quinapyramine), 스틸바미딘, 수라민 소듐(Suramin Sodium), 트리판 레드(Trypan Red) 및 트리파라스마이드(Tryparasmide)와 같은 안티프로토졸 약제들(트라마노스마(Trypanosma));
캠퍼(Camphor), 사이프로헵타딘(Cyproheptadine), 디클로리손(Dichlorisone), 글리신(Glycine), 할로메타손(Halometasone), 3-하이드록시캠퍼(3-Hydroxycamphor), 멘톨(Menthol), 메슐펜(Mesulphen), 메티딜라진(Methdilazine), 페놀, 폴리도케놀(Polidocanol), 리소케인(Risocaine), 장뇌정(Spirit of Camphor), 테날딘(Thenaldine), 톨프로파민(Tolpropamine) 및 트리메 프라진(Trimeprazine)과 같은 항소양제들(Antipuritics);
아시트레틴(Acitretin), 암모늄 살리실레이트, 안트랄린(Anthralin), 6-아라즈리딘(6-Azauridine), 베르갭텐(Bergapten(e)), 크리사로빈(Chrysarobin), 에트레티네이트 및 피로갈롤(Pyrogallol)과 같은 건선치료제(Antipsoriatic drugs);
벤페리돌(Benperidol), 프롬페리돌(Bromperidol), 프로페리돌(Droperidol), 플루아니손(Fluanisone), 할로페리돌(Haloperidol), 멜페론(Melperone), 모페론(Moperone), 피팜페론(Pipamperone), 스니페론(Sniperone), 티미페론(Timiperone) 및 트리플루페리돌(Trifluperidol)과 같은 부티로페논들(Butyrophenones)을 포함하는 항정신병 약물들(Antipsychotic drugs):
아세토페나진(Acetophenazine), 부타페라진(Butaperazine), 카르페나진(Carphenazine), 클로로프로에타진(Chlorproethazine), 클로로프로마진(Chlorpromazine), 클로스피라진(Clospirazine), 시야메나진(Cyamemazine), 딕시라진(Dixyrazine), 플루페나진(Fluphenazine), 이미클로파진(Imiclopazine), 메파진(Mepazine), 메소리다진(Mesoridazine), 메톡시프로마진(Methoxypromazine), 메토페나제이트(Metofenazate), 옥사플루마진(Oxaflumazine), 페라진(Perazine), 페리시야진(Pericyazine), 페리메타진(Perimethazine), 페르페나진(Perphenazine), 피페라세타진(Piperacetazine), 피토티아진(Pipotiazine), 프로클로로페라진(Prochlorperazine), 프로마진(Promazine), 슐포리다진(Sulforidazine), 티오프로파제이트(Thiopropazate), 티오리다진(Thioridazine), 트리플루오페라진(Trifluoperazine) 및 트리플루프로마진(Triflupromazine)과 같은 페노티아진들;
클로르프로칙센(Chlorprothixene), 클로로펜칙솔(Clopenthixol), 플루펜티솔(Flupentixol) 및 티오칙센(Thiothixene)과 같은 티오잔틴(Thioxanthenes); 및
벤즈퀴나미드, 카르피라민(Carpipramine), 클로캡프라민(Clocapramine), 클로마크랜(Clomacran), 클로티아핀(Clothiapine), 클로자핀(Clozapine), 오피프라몰(Opipramol), 프로티아펜딜(Prothipendyl), 테트라베나진(Tetrabenazine), 및 조테핀(Zotepine)과 같은 다른 트리사이클릭들; 및
알리자프리드(Alizapride), 아미슐프리드(Amisulpride), 부라메이트(Buramate), 플루스피릴렌(Fluspirilene), 몰린돈(Molindone), 펜플루리돌(Penfluridol), 피모지드(Pimozide), 스피릴렌(Spirilene) 및 슐피리드(Sulpiride)과 같은 다른 것들;
아세타미노펜, 아세타미노살올, 아세타닐리데, 아코닌(Aconine), 아코나이트(Aconite), 아코니틴(Aconitine), 알콜패낙, 알부미늄 비스(아세틸살리실레이트), 아미노클로르테노사진, 아미노프린, 아스피린, 베놀리레이트, 벤지다민, 베르베린(Berberine), p-브로모체타닐리디, 부페사맥, 부다디존, 칼슘 아세틸살리실레이트, 클로르테노사진, 콜린 살리실레이트, 클리다낙(Clidanac), 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디페로세틸(Dipyrocetyl), 디피론, 에피리졸, 에테르살레이트, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 이소페졸락, p-락토페네티드, 리신 아세틸실리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페나믹산(Meclofenamic Acid), 모라존, 모폴린 살리실레이트, 나프로젠, 니페나존, 5' 니트로-2' 프로포시아세타닐리드, 페나세틴, 페니카르바지드(Phenicarbazide), 페노콜, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 피페부존, 프로페세타몰, 프로피페나존, 라미페나존, 살라세타미드, 살리실라미드 O-아세틱산, 소듐 살리실레이트, 슐파미프린, 테트란드린 및 티노리딘과 같은 해열제들;
p-아미노벤조익산(p-Aminobenzoic Acid), 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미테이트, 클로람페니콜 판토테네이트 및 테트라사이클린과 같은 항리케치아성(Antirickettsial) 약제들;
클로록신(Chloroxine), 3-O-라우로일피리독솔 디아세테이트(3-O-Lauroylpyridoxol Diacetate), 피록톤(Piroctone), 피리티온(Pyrithione), 리소코닐(Resorcinol), 셀레니움 슐피드들(Selenium Sulfides) 및 티옥솔론(Tioxolone)과 같은 비듬제거제들(Antiseborrheic drugs);
알렉시딘(Alexidine), 암바존(Ambazone), 클로드헥시딘(Chlorhexidine) 및 피클로자이딘(Picloxydine)과 같은 구아니딘들을 포함하는 안티셉틱들(Antiseptics);
비스무스 이오디스 옥사이드(Bismuth Iodide Oxide), 비스무스 로도숩갈레이트(Bismuth lodosubgallate), 비스무스 트리브로모페네이트(Bismuth Tribromophenate), 보르닐 클로라이드(Bornyl Chloride), 칼슘 로데이트(lodate), 클로리네이티드 림(Chlorinated Lime), 클로플루카르반(Cloflucarban), 플루로살란(Flurosalan), 이오딕산, 이오딘, 이오딘 모노클로라이드(Iodine Monochloride), 이오딘 트리클로라이드(Trichloride), 이오도포름(Iodoform), 메테나민 테트라이오딘(Methenamine Tetraiodine), 옥시클로로센(Oxychlorosene), 프로비돈-로 딘(Povidone-lodine), 소듐 하이포클로라이트(Hypochlorite), 소듐 로데이트, 심클로센(Symclosene), 티몰 이오디드(Thymol Iodide), 트리클로카르반(Triclocarban), 트리클로산(Triclosan) 및 트리클로센 포타시움(Troclosene Potassium)과 같은 할로겐 및 할로겐 성분들;
하이드라가펜(Hydragaphen), 메랄레인(Meralein) 소듐, 머브로민(Merbromin), 머큐릭(Mercuric) 클로라이드, 암모니에이티드(Ammoniated), 머큐릭 소듐 p-페놀슐포네이트(p-Phenolsulfonate), 머큐릭 숙시니미드(Succinimide), 머큐릭 슐피드(Mercuric Sulfide), 레드(Red), 머큐로펜(Mercurophen), 머큐로스(Mercurous) 아세테이트, 머큐로스(Mercurous) 클로라이드, 머큐로스 이오디드, 니트로머솔(Nitromersol), 포타시움 테트라이오도머큐레이트(II)(Potassium Tetraiodomercurate(II)), 포타시움 트리이오도머큐레이트(II) 용액(Potassium Triiodomercurate (II) Solution), 티머포네이트(Thimerfonate) 소듐 및 트머로살(Thimerosal)과 같은 메큐리얼 성분들(Mercurial compounds)
푸라졸리돈(Furazolidone), 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란(2-(Methoxymethyl)-5-nitrofuran), 니드록시존(Nidroxyzone), 니푸록심(Nifuroxime), 니푸자이드(Nifurzide) 및 니트로푸라존(Nitrofurazone)과 같은 니트로푸란들(Nitrofurans);
아세토머록톨(Acetomeroctol), 바이티오놀(Bithionol), 케디늄 살리실레이트(Cadmium Salicylate), 카르바크롤(Carvacrol), 클로록실레놀(Chloroxylenol), 클로로펜(Clorophene), 크레소테(Cresote), 크레졸(Cresol(s)), p-크레졸(p- Cresol), 팬티클로르(Fenticlor), 헥사클로로펜(Hexachlorophene), 1-넵틸 살리실레이트(1-Napthyl Salicylate), 2-넵틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레졸(2,4,6-Tribromo- m-cresol) 및 3',4',5'-트리클로로살리실란닐리드(3',4',5'-Trichlorosalicylanilide)와 같은 페놀들;
아미노퀴누라이드(Aminoquinuride), 벤조시퀸(Benzoxiquine), 브로시퀴놀린(Broxyquinoline), 클로로신(Chloroxine), 클로르퀴날돌(hlorquinaldol), 클로시퀸(Cloxyquin), 에틸하이드로쿠프레인(Ethylhydrocupreine), 언프로신(Euprocin), 할퀴놀(Halquinol), 하이드라스틴(Hydrastine), 8-하이드록퀴놀린(8-Hydroxquinoline), 8-하이드록퀴놀린 슐페이트(8-Hydroxquinoline Sulfate) 및 로도클로르하이드로퀸(lodochlorhydroxyquin)과 같은 퀴놀린들(Quinolines); 및
알루미늄 아세테이트 용액, 알루미늄 수백에테이트(Subacetate) 용액, 알루미늄 슐페이트, 3-아미노-4-하이드록시부티릭산, 보릭산, 클로로헥시딘, 클로로아조딘, m-크레실(m-Cresyl) 아세테이트, 쿠프릭(Cupric) 슐페이트, 디브로모프로파미딘(Dibromopropamidine), 랙타몰(lchthammol), 네가톨7(Negatol7), 녹시티올린(Noxytiolin), 오르니다졸(Ornidazole), β-프로피오랙톤(β-Propiolactone), α-테르피네올(α-Terpineol)과 같은 다른 것들;
알리벤돌(Alibendol), 암부세타미드(Ambucetamide), 아미노프로마진, 아포아트로핀, 베보늄(Bevonium) 메틸 슐페이트, 바이에타미베린(Bietamiverine),
부타베린(Butaverine), 부트로피움 브로아미드, N-부틸스코폴암모늄(N-Butylscopolammonium) 브로마이드, 카로베린(Caroverine), 시메트로피 움(Cimetropium) 브로마이드, 시나메드린(Cinnamedrine), 클레보프라이드(Clebopride), 코니인(Coniine) 하이드로브로마이드, 코니인 하이드로클로라이드, 사이클로니움 이오디드, 디페메린, 디이소프로민(Diisopromine), 디옥사페틸 부티레이트(Dioxaphetyl Butyrate), 디포니움 브로마이드, 드로페닌(Drofenine), 에메프로니움 브로마이드, 에타베린(Ethaverine), 페실레민(Feclemine),
페날아미드(Fenalamide), 페노베린(Fenoverine), 펜피프렌(Fenpiprane), 펜피베리니움 브로마이드, 펜토니움 브로마이드, 플라복세이트(Flavoxate), 플로프로피온(Flopropione), 글루코닉산(Gluconic Acid), 구아이악타민(Guaiactamine), 하이드라미트라진(Hydramitrazine), 하이머크로몬(Hymecromone), 레이오피롤(Leiopyrrole), 메베베린(Mebeverine), 목사베린(Moxaverine), 나피베린(Nafiverine), 옥타밀라민(Octamylamine), 옥타베린(Octaverine), 펜타피페라이드(Pentapiperide), 페나맥시드(Phenamacide) 하이드로클로라이드, 폴로로글루시놀(Phloroglucinol), 피나베리움(Pinaverium) 브로마이드, 피페릴레이트, 피포졸란(Pipoxolan) 하이드로클로라이드, 프라미베린(Pramiverin), 프리피니움 브로마이드, 프로페리딘(Properidine), 프로피벤(Propivane), 프로피로마진, 프로자핀(Prozapine), 레이스페민(Racefemine), 로시베린(Rociverine), 스파스몰리톨(Spasmolytol), 시틸로니움 이오디드, 슐트로포니움, 티에모니움 이오디드, 티퀴지움 브로마이드, 티로프라미드(Tiropramide), 트레피부톤(Trepibutone), 트리크로밀(Tricromyl), 트리폴리움(Trifolium), 트리메부틴(Trimebutine), N,N-트리메틸-3,3-디페닐-프로필라민, 트로펜질, 트로스피움 클로라이드 및 젠이트로피움 브로마 이드과 같은 진경제들(Antispasmodic drugs);
아나그렐리드(Anagrelide), 아르게트로반(Argatroban), 실로스타졸(Cilostazol), 크리솝틴(Chrysoptin), 달트로반(Daltroban), 데피브로티드(Defibrotide), 에녹사파린(Enoxaparin), 프락시파린7(Fraxiparine7), 인도부펜, 라모파란(Lamoparan), 오자그렐(Ozagrel), 피코타미드(Picotamide), 플라피브리드(Plafibride), 레비파린(Reviparin), 테델파린(Tedelparin), 티클로피딘(Ticlopidine), 트리플루살(Triflusal) 및 바파린(Warfarin)과 같은 항혈전약제들(Antithrombotic drugs);
올로카미드(Allocamide), 아미시본(Amicibone), 벤프로페린(Benproperine),
벤조나테이트(Benzonatate), 바이벤조니움(Bibenzonium) 브로마이드, 브로모포름(Bromoform), 부타미레이트(Butamirate), 부테타메이트(Butethamate), 카라미펜 에탄디슐포네이트(Caramiphen Ethanedisulfonate), 카르베타펜탄(Carbetapentane), 클로페디아놀(Chlophedianol), 클로부티노프(Clobutinof), 클로페라스틴(Cloperastine), 코데인(Codeine), 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 N-옥사이드, 코데인 포스페이트, 코데인 슐페이트, 사이클렉사논(Cyclexanone), 덱스토로메트로판(Dextromethorphan), 디부네이트(Dibunate) 소듐, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논(Dihydrocodeinone) 에놀 아세테이드, 디메모르판(Dimemorfan), 디메톡사네이트(Dimethoxanate), α,α-디페닐-2-피페리딘프로파놀, 드로프로피진(Dropropizine), 드로테바놀(Drotebanol), 에프로지논(Eprazinone), 에틸 디부네이트(Dibunate), 에틸모르핀(Ethylmorphine), 포미노벤(Fominoben), 구이아이아페 이트(Guiaiapate), 하이드로코돈, 이소아밀린, 레보프록시펜(Levopropoxyphene), 모르클로폰(Morclofone), 나르세인(Narceine), 노르메타돈(Normethadone), 노스카핀(Noscapine), 옥셀아딘(Oxeladin), 옥솔아민(Oxolamine), 폴코딘(Pholcodine), 피코페린(Picoperine), 피파제티아테(Pipazethate), 피페리디온(Piperidione), 프레녹시디아진(Prenoxdiazine) 하이드로클로라이드, 라세메토르판(Racemethorphan), 타지프리논(Taziprinone) 하이드로클로라이드, 티페피딘 및 지페프롤(Zipeprol)과 같은 진해제들(Antitussive drugs);
아세글루타미드 알루미늄 복합물, ε-아세타미도카프로익(Acetamidocaproic)산 아연염, 아세토솔론(Acetoxolone), 아르바프로스틸(Arbaprostil), 베네제이트(Benexate) 하이트로클로라이드, 비스무스 서버시트레이트(Subcitrate) 솔(Sol)(건조된), 카르베녹솔론(Carbenoxolone), 세트라제이트(Cetraxate), 시메티딘(Cimetidine), 엔프로스틸(Enprostil), 에사프라졸(Esaprazole), 파모티딘(Famotidine), 페타실리드(Ftaxilide), 게파르네이트(Gefarnate), 구아이나쥴렌(Guaiazulene), 이루소글라딘(Irsogladine), 미소프로스톨(Misoprostol), 니자티딘(Nizatidine), 오메프라졸(Omeprazole), 오르노프로스틸(Ornoprostil), γ-오리자놀(γ-Oryzanol), 피파르닌(Pifarnine), 피렌제핀(Pirenzepine), 플라우노톨(Plaunotol), 라니티딘(Ranitidine), 리오프로스틸(Rioprostil), 로자프로스톨(Rosaprostol), 로트라제이트(Rotraxate), 록사티딘(Roxatidine) 아세테이트, 소팔콘(Sofalcone), 스피조푸론(Spizofurone), 수크랄페이트(Sucralfate), 테프레논(Teprenone), 트리모프로스틸(Trimoprostil), 트리티오진(Thrithiozine), 트록시 피데(Troxipide) 및 졸리미딘(Zolimidine)과 같은 항궤양(Antiulcerative) 약제들;
아세토하이드록사믹산(Acetohydroxamic Acid), 올로푸리놀, 포타시움 시트레이트 및 숙시이미드와 같은 안티우롤리딕(Antiurolithic) 약제들
라이오백7(Lyovac7) 안티베닌과 같은 안티베닌 약제들;
아시클로버(Acyclovir), 사이타라빈(Cytarabine), 디데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 디데옥시시티딘(Dideoxycytidine), 디에옥시이노신(Dideoxyinosine), 에독스딘(Edoxudine), 플록스유리딘(Floxuridine), 간시클로버(Ganciclovir), 이록스유리딘(Idoxuridine), 이노신 프라노벡스(lnosine Pranobex), MADU, 펜시클로버(Penciclovir), 트리플루리딘(Trifluridine), 바이드라빈(Vidrarbine) 및 지도부디인(Zidovudiine)과 같은 퓨린들 및 피리미디논들을 포함하는 항바이러스성 약제; 및
아세틸루신 모노에탄올아민, 아만티딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 코살란(Cosalane), 쿠민알데히드 티오세미카르본(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone), 포스카메트(Foscamet) 소듐, 이미퀴모드(Imiquimod), 인트페론-α, 인트페론-β, 인터페론-γ, 케토살(Kethoxal), 리소짐(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모록시딘(Moroxydine), 페도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 스탈리마이신(Stallimycin), 스타톨론(Statolon), 트로만타딘(Tromantadine) 및 제나조익산(Xenazoic Acid)과 같은 다른 것들;
부스피론(Buspirone), 게피론(Gepirone), 립사피론(lpsapirone) 및 톤도스피 론(Tondospirone)과 같은 아릴피페라진들을 포함하는 항불안(Anxiolytic 약제들;
알프라졸람(Alprazolam), 브로마제팜(Bromazepam), 카마제팜(Camazepam), 클로르디아제폭시드(Chlordiazepoxide), 클로바잠(Clobazam), 클로라제페이트(Clorazepate), 코티아제팜(Chotiazepam), 클로사졸람(Cloxazolam), 디아제팜(Diazepam), 에틸 루플라제페이트(Loflazepate), 에티졸람(Etizolam), 플로이다제팜(Fluidazepam), 플루타졸람(Flutazolam), 프루토프라제팜(Flutoprazepam), 할라제팜(Halazepam), 케타졸람(Ketazolam), 로라제팜(Lorazepam), 록사핀(Loxapine), 메다제팜(Medazepam), 메타클라제팜(Metaclazepam), 멕사졸람(Mexazolam), 노르다제팜(Nordazepam), 옥사제팜(Oxazepam), 옥사졸람(Oxazolam), 피나제팜(Pinazepam), 프라제팜(Prazepam) 및 토피소팜(Tofisopam)과 같은 벤조디아제핀(Benzodiazepine) 유도체들;
사이클라바메이트(Cyclarbamate), 에밀카메이트(Emylcamate), 하이드록시페나메이트(Hydroxyphenamate), 메프로바메이트(Meprobamate), 펜프로바메이트(Phenprobamate) 및 티바메이트(Tybamate)와 같은 카르바메이트들(Carbamates); 및
알피뎀(Alpidem), 벤조타민(Benzoctamine), 캡토디아민(Captodiamine), 클로르메자논(Chlormezanone), 에티폭신(Etifoxine), 플레시녹산(Flesinoxan), 플루오레손(Fluoresone), 글루타믹산(Glutamic Acid), 하이드로자이진(Hydroxyzine), 레소피트론(Lesopitron), 메클로랄우레아(Mecloralurea), 메페녹살론(Mephenoxalone), 미르타제핀(Mirtazepine), 옥산아미드(Oxanamide), 페나글리코 돌(Phenaglycodol), 수릭콜론(Suriclone) 및 자토세트론(Zatosetron)과 같은 다른 것들;
플루마제닐(Flumazenil)과 같은 벤조디아제핀 길항제들(Benzodiazepine antagonists);
알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 클로그프날린, 디옥세드드린, 에페드린, 에피네프린, 에프로지놀, 에타페드린, 에틸노레피네프린, 페노테롤, 헥소프레날린, 이소에타린, 이소프로테레날, 마부테롤, 메타프로테레놀, N-메틸레페드린, 피르부테롤, 프로카테롤, 프로톡시롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살메테롤, 소테레놀, 테르부테롤 및 툴로부테롤과 같은 에페드린 유도체들을 포함하는 확장제들(Bronchodilators);
베보니움 메틸 슐페이트, 클루트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드와 같은 사급(Quaternary) 암모니움 화합물;
아세필린(Acefylline), 아세필린 피페라진, 암부필린Ambuphylline), 아미노필린(Aminophylline), 바미필린(Bamifylline), 콜린 테오필리네이트(Theophyllinate), 독소필린(Doxofylline), 다이필린(Dyphylline), 엔프로필린(Enprofylline), 에타미필린(Etamiphyllin), 에토필린(Etofylline), 구아이틸린(Guaithylline), 프록시필린(Proxyphylline), 테오브로민(Theobromine), 1-테오브로미네아세틱산(1-Theobromineacetic Acid) 및 테오필린(Theophylline)과 같은 젠틴 유도체들; 및
펜스피라이드, 메디바진(Medibazine), 몬테쿨라스트(Montekulast), 메톡시페 나민(Methoxyphenanime), 트레토퀴놀(Tretoquinol) 및 자피르쿨라스트(Zafirkulast)와 같은 다른 것들;
베프리딜(Bepridil), 디티아젬(Ditiazem), 펜딜린(Fendiline), 갈로파닐(Gallopanil), 프레닐아민(Prenylamine), 테로딜린(Terodiline) 및 베라파밀과 같은 아릴알킬아민들을 포함하는 칼슘 통로 차단제들;
펠로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카르디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine), 닐바디핀(Nilvadipine), 니모디핀(Nimodipine), 니솔디핀(Nisoldipine) 및 니트렌디핀(Nitrendipine)과 같은 디하이드로피리딘 유도체들;
시나리진, 플루나리신 및 리도플라진과 같은 피페라진 유도체들; 및
벤사이틀렌(Bencyclane), 에타페논(Etafenone) 및 페르헥실린(Perhexiline)과 같은 다른 것들;
칼시페디올(Calcifediol), 칼시토닌(Calcitonin), 칼시트리올(Calcitriol), 클로드로닉산(Clodronic Acid), 디하이드로타치스테롤(Dihydrotachysterol),
엘카토닌(Elcatonin), 엘티드로닉산(Etidronic Acid), 이프리플라본(Ipriflavone), 파미드로닉산(Pamidronic Acid), 프라티로이드(Parathyroid) 호르몬 및 테리파라티드 아세테이트와 같은 칼슘 조젤제들;
아세필린, 아세틸디지티톡신들(Acetyldigititoxins), 2-아미노-4-피콜린(picoline), 암리논(Amrinone), 벤푸로딜 헤미숙시네이트, 부클라스데신(Buclasdesine), 세르베로시드(Cerberoside), 캠포타미드(Camphotamide), 콘발파톡신(Convallatoxin), 시마린(Cymarin), 데노파민(Denopamine), 데살라노시 드(Deslanoside), 디탈린(Ditalin), 디지탈리스(Digitalis), 디지톡신(Digitoxin), 디고신(Digoxin), 도부타민(Dobutamine), 도파민, 도펙아민, 에녹시몬(Enoximone), 에리테로필렌(Erythrophleine), 페날코민(Fenalcomine), 지탈린(Gitalin), 지톡신(Gitoxin), 글리코시아민(Glycocyamine), 헵타미놀(Heptaminol), 하이드라스티닌(Hydrastinine), 이보파민(Ibopamine), 라노토디세스(Lanotodises), 메타미밤(Metamivam), 밀리논(Milrinone), 네리폴린(Neriifolin), 올랜드린(Oleandrin), 오우아바인(Ouabain), 옥시페드린, 프레날테롤(Prenalterol), 프로스실라리딘(Proscillaridin), 레시부포제닌(Resibufogenin), 스실라렌(Scillaren), 스실라렌인(Scillarenin), 스트로펜틴(Strophanthin), 슐마졸(Sulmazole), 테오브로민 및 자모테롤과 같은 강심제들(Cardiotonics);
데페로즈민(Deferozmine), 디티오카르브(Ditiocarb) 소듐, 에데테이트(Edetate) 칼슘 디소듐, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 소듐, 에데테이트 트리소듐, 페니실라민(Penicillamine), 펜테이트(Pentetate) 칼슘 트리소듐, 펜테틱산(Pentectic Acid), 숙시머(Succimer) 및 트리엔틴(Trientine)과 같은 착화제들(Chelating agents);
프로글루미드(Proglumide)와 같은 콜레시스토키닌 길항제들;
체노디올(Chenodiol), 메틸 테르트-부틸 에테르, 모노옥타노인(Monooctanoin) 및 우라소디올(Ursodiol)과 같은 콜레리톨리틱(Cholelitholytic) 작용제들;
알리벤돌, 아네톨레 트리티온(Anethole Trithion), 아진타미드(Azintamide), 클로릭산(Cholic Acid), 시크로토익산(Cicrotoic Acid), 클라노부틴(Clanobutin), 사이클로부티롤(Cyclobutyrol), 사이클로발론(Cyclovalone), 사이나린(Cynarin(e)), 디하이드로클로닉산, 디옥시클로닉산, 디메크로틱산(Dimecrotic Acid), α-에틸벤질 알콜, 엑시프로벤(Exiproben), 페구프롤(Feguprol), 펜실부티롤(Fencibutirol), 페니펜톨(Fenipentol), 플로란티론(Florantyrone), 하이머크로몬(Hymecromone), 멘부톤(Menbutone), 3-(o-메톡시페닐)-2-페닐아크릴산, 메토칼콘(Metochalcone), 모퀴존(Moquizone), 오살미드(Osalmid), 우담즙엑기스(Ox Bile Extract), 4.4'-옥시디-2-부탄올, 피프로졸린(Piprozolin), 프로파핀(Prozapine), 4-살리실오일모르폴린(4-Salicyloylmorpholine), 신칼리드(Sincalide), 타우로콜릭산(Taurocholic Acid), 티모나식(Timonacic), 토캠필(Tocamphyl), 트레피부톤(Trepibutone) 및 바니티올리드(Vanitiolide)와 같은 담즙분비 촉진제들(Choleretics);
아세클리딘(Aceclidine), 아세틸콜린 브로마이드, 아세틸콜린 클로라이드,
아클라토니움 나파디실레이트(Aclatonium Napadisilate), 벤지피리니움(Benzpyrinium) 브로마이드, 베타네콜(Bethanechol) 클로라이드, 카르바콜(Carbachol), 카르프로니움(Carpronium) 클로라이드, 데메카리움(Demecarium) 브로마이드, 텍스판테놀(Dexpanthenol), 디이소프로필 파라옥손(Paraoxon), 에코티오페이트(Echothiophate) 이오디드, 에드로포미움(Edrophomium) 클로라이드, 에세리딘(Eseridine), 퓨트레티오니움(Furtrethonium), 이소플루로페이트(Isoflurophate), 메타콜린(Methacholine) 클로라이드, 무스카린(Muscarine), 네 오스티그민(Neostigmine), 옥사프로파니움(Oxapropanium) 이오디드, 피소스티그민(Physostigmine) 및 피리도스티그민(Pyridostigmine) 브로마이드와 같은 콜린성(Cholinergic) 약제들;
암베노니움 클로라이드, 디스티그민 브로마이드 및 칼란타민과 같은 콜린에스테라아제(Cholinesterase) 저해제들;
오비톡시민(Obidoximine) 클로라이드 및 프랄리독심(Pralidoxime) 클로라이드와 같은 콜린에스테라아제(Cholinesterase) 반응인자들(reactivators);
아미넵틴(Amineptine), 안페티민(Amphetimine), 암페타미닐(Amphetaminil), 베메그리드(Bemegride), 벤즈페타민(Benzphetamine), 브루신(Brucine), 카페인, 클로르펜테르민(Chlorphentermine), 클로펜시슬란(Clofenciclan), 클로테르민(Clortermine), 코카(Coca), 데마닐 포스페이트(Demanyl Phosphate), 덱소사드롤(Dexoxadrol), 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine) 슐페이트, 디에틸프로피온(Diethlpropion), N-에틸암페타민(N-Ethylamphetamine), 에타미반(Ethamivan), 에티펠민(Etifelmin), 에트립타민(Etryptamine), 펜캄파민(Fencamfamine), 페네틸린(Fenethylline), 페노솔론(Fenosolone), 플루로틸(Flurothyl), 갈란타민(Galanthamine), 헥사시클로네이트(Hexacyclonate) 소듐, 호모캠핀(Homocamfin), 마진돌(Mazindol), 메게사미드(Megexamide), 메탐페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 니케타미드(Nikethamide), 페몰린(Pemoline), 펜틸렌에테트라졸(Pentylenetetrazol), 페니디메트라진(Phenidimetrazine), 펜메트라진(Phenmetrazine), 펜테르민(Phentermine), 피크로톡신(Picrotoxin), 피프라 돌(Pipradrol), 프로린탄(Prolintane) 및 피로발레론(Pyrovalerone)과 같은 중추신경계(Central nervous system) 자극제들 및 촉진제들;
아미데피린, 카파미놀(Cafaminol), 씨클로펜타민, 에페드린, 에피네프린, 레노사졸린, 인다나졸린, 메티졸렌, 나파졸린, 노르데프린 하이드로클로라이드, 옥토드린, 옥시메타졸린, 페닐프로페놀아민 하이트로콜라이드, 프로필헥세드린, 프소이도에페드린, 테트라하이드로졸린, 티마졸린 및 사일로메타졸린과 같은 비충혈제거제(Decongestants);
알렌드로네이트(Alendronate), 클로드로네이트(Clodronate), 에티드로네이트(Etidronate), 파미드로네이트(Pamidronate) and 틸루드로네이트(Tiludronate)와 같은 공다공증제들(Bisphosphonates)(항치주병(anti-periodontal disease) 및 골흡수(bone resorption))을 포함하는 치과용 약제들;
아르지닌(Arginine) 및 소듐 플로라이드와 같은 운반 피임제들(Carries Prophylactics);
포타시움 니트레이트 및 시트레이트 옥살레이트와 같은 지각과민 둔화 약제들(Desensitizing Agents);
하이드로퀴닌, 하이드로퀴논 및 모노벤존과 같은 데피그멘토르들(Depigmentors);
클로르메로드린(Chlormerodrin), 머랄루라이드(Meralluride), 머캠파미드(Mercamphamide), 머캡토메린(Mercaptomerin) 소듐, 머쿠말릴실산(Mercumallylic Acid), 머쿠마틸린(Mercumatilin) 소듐, 머쿠로스 클로라이드 및 머살릴(Mersalyl) 과 같은 유기수은들(Organomercurials)을 포함하는 이뇨제들(Diuretics);
푸르테렌(Furterene) 및 트리암테렌(Triamterene)과 같은 프테리딘들(Pteridines);
아세필린, 7-모르폴리노메틸테오필린(7-Morpholinomethyltheophylline), 파마브롬, 프로테오브로민(Protheobromine) 및 테오브로민과 같은 푸린들;
칸레논(Canrenone), 올렌드린 및 스피로놀엑톤(Spironolactone)과 같은 스테로이드들;
아세타졸미드(Acetazolmide), 암부시드, 아조세미드(Azosemide), 부메타니드(Bumetanide), 부타졸라미드(Butazolamide), 클로르아미노페나미드, 클로페나미드, 클로파미드, 클로렉솔렌(Clorexolene), 디페닐메탄-4.4'-디슐폰아미드, 디슐프아미드, 에티벡졸아미드(Ethbxzolamide), 푸로세미드(Furosemide), 인다파미드, 메프루시드(Mefruside), 메타졸아미드, 피레타니드(Piretanide), 퀸에타존, 토라세미드(Torasemide), 트라파미드 및 시파메드(Xipamide)와 같은 슐폰아미드 유도체들;
아미노메트라딘 및 아미소메트라딘과 같은 우라실들;
아마노진(Amanozine), 아밀로리드(Amiloride), 아르부틴(Arbutin), 클로라자닐(Chlorazanil), 에타아크리닉산(Ethacrynic Acid), 에토졸린(Etozolin), 하이드라카바진(Hydracarbazine), 이소소르비드(Isosorbide), 마니톨(Mannitol), 메토칼콘(Metochalcone), 무졸리민(Muzolimine), 페르헥실린(Perhexiline), 티크리나펜(Ticrynafen) 및 우레아와 같은 다른 것들;
브로모크립틴, 도펙아민, 페놀도팜, 이보파민, 리수라이드, 나자골리드 및 페르골리드와 같은 도파민 수용체 촉진제들;
아미트라즈(Amitraz), 벤질 벤조에이트, 카바릴(Carbaryl), 크로타미톤(Crotamiton), DDT, 디산토젠(Dixanthogen), 이소보르닐 티오야노아세테이트-기술(Thiocyanoacetate-Technical), 림 슐폰산화된 용액, 린단(Lindane), 말타티온(Malathion), 머큐릭 올레이트(Mercuric Oleate), 메슐렌(Mesulphen) 및 슐퍼-파머수티컬(Sulphur-Pharmaceutical)과 같은 외부기생충구제들(Ectoparasiticides);
α-아밀라아제(돼지췌장(Swine Pancreas)), 라파아제, 판크렐리파아제(Pancrelipase), 펩신 및 레닌과 같은 소화 효소들을 포함하는 효소들;
리소자임(Lysozyme)과 같은 가수분해(Mucolytic) 효소들;
페니실리나제와 같은 페니실린 불활성 효소들; 및
코탈제나아제(Cotlagenase), 키모파파인(Chymopapain), 키모트립신(Chymotrypsins), 파페인(Papain) 및 트립신과 같은 단백질 분해효소;
플루메시놀(Flumecinol)과 같은 효소 유도물질들;
벤제스트롤(Benzestrol), 브로파로에스트롤(Broparoestrol), 클로로트리아니센(Chlorotrianisene), 디에네스트롤(Dienestrol), Diethylstilbestrol, 디에틸스틸베스트롤 디프로프리오네이트(Diethylstilbestrol Diproprionate), 디메스트롤(Dimestrol), 포스페스트롤(Fosfestrol), 엑제스트롤(Hexestrol), 메탈렌네스트릴(Methallenestril) 및 메테스트롤(Methestrol)과 같은 비스테로이드성 에스트로젠들을 포함하는 에스트로젠들;
콜포르몬(Colpormon), 복합 에스트로제닉 호르몬들, 에퀼레닌(Equilenin), 에퀼린(Equilin), 에스트라디올(Estradiol), 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17β-사이피오네이트, 에스트리올(Estriol), 에스트론(Estrone), 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀(Mestranol), 모제스트롤(Moxestrol), 미타트리에네딜올(Mytatrienediol), 퀸에스트라디올(Quinestradiol) 및 퀸에스트롤(Quinestrol)과 같은 스테로이드성 에스트로젠들;
엔테로가스트론(Enterogastrone) 및 옥트레오티드(Octreotide)와 같은 위선 분비 억제제들(Gastric secretion inhibitors);
21-아세톡시프레페놀논(21-Acetoxyprefnenolone), 알클로메타손(Aalclometasone), 알제스톤, 아미시노니드(Amicinonide), 베클로메타손(Beclomethasone), 베타메타손(Betamethasone), 부데소니드(Budesonide), 클로로프렌디니손(Chloroprednisone), 클로베타솔(Clobetasol), 블로베타손(Blovetasone), 클로코르톨론(Clocortolone), 클로프레드놀(Cloprednol),
코르티코스테론(Corticosterone), 코르티손(Cortisone), 코르티발졸(Cortivazol), 디플라자코르트(Deflazacort), 데소니드(Desonide),
데소시메타손(Desoximetasone), 덱사메타손(Dexamethasone), 디프로라손(Diflorasone), 디플루코르톨론(Diflucortolone), 디플루프레드네이트(Difluprednate), 에녹솔론(Enoxolone), 플루아자코르트(Fluazacort),
플루클로로니드(Flucloronide), 플루메타손(Flumehtasone), 플루니솔리드(Flunisolide), 플루오시놀론(Fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노이드(Fluocinonide), 플루오코르틴(Fluocortin) 부틸, 플루오코르톨 론(Fluocortolone), 플루오로메톨론(Fluorometholone), 플루페롤론(Fluperolone) 아세테이트, 플루프레디니덴(Fluprednidene) 아세테이트, 플루프레드니솔론(Fluprednisolone), 플루란드레놀리드(Flurandrenolide), 포르모코르탈(Formocortal), 할시노니드(Halcinonide), 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트(Hydrocortamate), 하이드로코르티손(Hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로크르티손 포스페이트, 하이트로코르티손 21-소듐 숙시네이트, 하이트로코르티손 테부테이트(Tebutate), 마지프레돈(Mazipredone), 메드리손(Medrysone), 메프레드니손, 메티올프레드니솔론(Methyolprednisolone), 모메타손 푸로에이트(Mometasone Furoate), 파라메타손(Paramethasone), 프레드니카르베이트(Prednicarbate), 프레드니솔론(Prednisolone), 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 21-m-슐포벤조에이트, 프레드니솔론 21-스테아로일글리코레이트(Stearoylglycolate), 프레드니솔론 테부테이트(Tebutate), 프레드니솔론 21-트리메틸아세테이트, 프레드니손(Prednisone), 프레드니발(Prednival), 프레드닐리덴(Prednylidene), 프레드닐리덴 21-디에틸아미노아세테이트, 티소코르탈(Tixocortal), 트리암시놀론(Triamcinolone), 트라암시놀론 아세토니드, 트라암시놀론 베네토니드(Benetonide) 및 트라암시놀론 헥사세토니드(Hexacetonide)와 같은 당성피질호르몬들(Glucocorticoids);
부세렐린(Buserelin), 클로미펜, 사이클로페닐, 에피메스트롤(Epimestrol), FSH, HCG 및 LH-RH와 같은 생식선-자극소들(Gonad-Stimulating principles);
LH 및 PMSG와 같은 생식선자극(Gonadotropic) 호르몬;
옥트레오티드(Octreotide) 및 소마토스타틴(Somatostatin)과 같은 성장 호르몬 저해제들;
세모렐린(Semorelin)과 같은 성장 호르몬 방출 인자들;
소마토트로핀(Somatotropin)과 같은 성장 자극제들;
페닐하이드라진 및 페닐하이드라진 하이드로클로라이드와 같은 용혈성빈혈제들(Hemolytic agents);
헥사디메티린 브로마이드 및 프로타민들과 같은 헤파린 길항제들;
S-아데노실메티오닌(S-Adenosylmethionine), 베타인(Betaine), 카테친(Catechin), 시톨론(Citolone), 말로티레이트(Malotilate), 오라자미드(Orazamide), 포스페로일콜린(Phosphorylcholine), 프로토포르피린 IX((Protoporphyrin IX), 실리마린-그룹(Silymarin-Group), 티오틱산(Thiotic Acid) 및 티오프로닌(Tiopronin)과 같은 헤파토프로텍탄들(Hepatoprotectants);
아미프릴로스(Amiprilose), 부실라민(Bucillamine), 디티오카르브 소듐, 이노신 프라노벡스(Inosine Pranobex), 인터페론-y, 인터루킨-2(Interleukin-2), 렌티난(Lentinan), 무록타신(Muroctasin), 플라토닌(Platonin), 프로코다졸(Procodazole), 테트라미솔(Tetramisole), 티모모듈린(Thymomodulin), 티모펜틴(Thymopentin) 및 우베니멕스(Ubenimex)와 같은 면역조절제들(Immunomodulators);
아자티오프린, 사이클로스포린들 및 미조리빈과 같은 면역억제제들(Immunosuppressants);
카르벡크릴릭(Carbacrylic) 레신들, 클로레스티라민(Cholestyramine) 레신, 콜레스테폴(Colestipol), 폴리덱시드(Polidexide), 레소덱(Resodec) 및 소듐 폴리스티렌 슐포네이트와 같은 이온 교환 레신들;
프로락틴(Prolactin)과 같은 젖분비(Lactation) 자극 호르몬;
부세렐린, 고세렐린(Goserelin), 레우프롤리드, 나파렐린 및 트립토렐린(Triptorelin)과 같은 LH-RH 작용자들;
N-아세틸메티오닌, 콜린 클로라이드, 콜린 데하이드로콜레이트, 콜린 디하이드로젠 시트르산염, 이노시톨, 레시틴 및 메티오닌과 같은 항지방성(Lipotropic) 작용제들;
비스무스 소듐 트리글리콜라메이트(Triglycollamate), 비스무스 서버살리실레이트, 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸과 같은 루푸스 에리테마토스 억제제들(Lupus erythematosus suppressants);
알도스테론(Aldosterone), 데옥시코르티코스테론(Deoxycorticosterone), 데옥시코르티코스테론 아세테이트 및 플루드로코르티손(Fludrocortisone)과 같은 염류코르티코이드들(Mineralcorticoids);
카르바콜(Carbachol), 피소스티그민, 필로카르핀 및 필로카르푸스(Pilocarpus)와 같은 녹내장 치료제(Miotic drugs);
데프레닐, 이프로콜지드(Iproclozide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이소카 르복사지드(Isocarboxazid), 모클로베미드, 옥토모진(Octomoxin), 프라글린(Pargyline), 페넬진, 페녹시프로파진, 피발일벤즈하이드라진(Pivalylbenzhydrazine), 프로디핀, 톨로사톤 및 트라닐시프로민과 같은 모노아민 산화 억제제들;
아세틸시스테인, 브롬헥신(Bromhexine), 카르보시스테인(Carbocysteine),
도미오돌, 레토스테인, 리소자임, 메시스테인(Mecysteine) 하이드로클로라이드, 메스나(Mesna), 소브레롤(Sobrerol), 스테프로닌(Stepronin), 티오프로닌 및 틸로사폴(Tyloxapol)과 같은 가수분해제들;
알플로쿠알론(Afloqualone), 알쿠로니움(Alcuronium), 아트라쿠리움 베실레이트(Atracurium Besylate), 박클로펜(Baclofen), 벤조시타민, 벤조퀴노니움(Benzoquinonium) 클로라이드, C-칼레바신(C-Calebassine), 카리소프로돌(Carisoprodol), 클로르메자논, 클로르페네신, 카르바메이트, 클로르프로에타진, 클로족사존(Chlozoxazone), 쿠라레(Curare), 사이클라바메이트(Cyclarbamate), 사이클로벤자프린(Cyclobenzaprine), 단트롤렌(Dantrolene), 데카메토니움(Decamethonium) 브로마이드, 디아제팜, 에페리손, 페자디니움(Fazadinium) 브로마이드, 플루메트라미드, 갈라민 트리에티오디드, 엑사카르바콜린 브로마이드, 헥사플루오레니움 브로마이드, 이드로실라미드, 라우엑시움(Lauexium) 메틸 슐페이트, 렙토다시틸린(Leptodactyline), 메만틴(Memantine), 메페네신(Mephenesin), 메페녹살론(Mephenoxalone), 메타살론(Metaxalone), 메토카르바몰(Methocarbamol), 메토쿠린(Metocurine) 이오디드, 니메타제팜, 오르페나드린, 판쿠로니 움(Pancuronium) 브로마이드, 펜프로바메이트(Phenprobamate), 페니라미돌(Phenyramidol), 피페쿠리움 브로마이드, 프로모졸란(Promoxolane), 퀴닌 슐페이트, 스티라메이트(Styramate), 숙시닐콜린 브로마이드, 숙시닐콜린 클로라이드, 숙시닐콜린 이오딘, 수제토니움(Suxethonium) 브로마이드, 테트라제팜, 티오콜치코시드(Thiocolchicoside), 티자니딘(Tizanidine), 톨페리손(Tolperisone), 투보쿠라린(Tubocurarine) 클로라이드, 베쿠로니움(Vecuronium) 브로마이드 및 조졸라민(Zoxolamine)과 같은 근육 이완제들(Muscle relaxants)(골격(skeletal));
아미페나졸, 사이클라조신, 레발로르판(Levallorphan), 나디드, 날름펜(Nalmfene), 날로르핀(Nalorphine), 날로르핀 디니코티네이트(Dinicotinate) 및 날트레존(Naltrexone)과 같은 마취(Narcotic) 길항제들;
디조실핀(Dizocilpine)과 같은 신경보호제들(Neuroprotective agents);
아세글루타미드, 아세틸카르니틴, 아니라세탐(Aniracetam), 비페마틀렌(Bifematlane), 엑시폰(Exifone), 피펙시드(Fipexide), 이데베논(Idebenone), 인델록사준(Indeloxazune) 하이드로클로라이드, 니조페논, 옥시라세탐(Oxiracetam), 피라세탐(Piracetam), 프로펜토필린, 피리티놀(Pyritinol) 및 타시린(Tacrine)과 같은 뇌기능 개선제들(Nootropic agents);
15-케노프로스타글란딘들(15-ketoprostaglandins)과 같은 안과(Ophthalmic) 약제들;
릴락신(Relaxin)과 같은 난소(Ovarian) 호르몬;
카르보프로스트(Carboprost), 카르구토신(Cargutocin), 데아미노옥시토 신(Deaminooxytocin), 에르고노빈(Ergonovine), 게메프로스트(Gemeprost), 메틸에르고노빈(Methylergonovine), 옥시토신, 피투이타리(Pituitary)(후부(Posterior)), 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2a 및 스파르테인과 같은 자궁수축제들(Oxytocic drugs);
소듐 아밀로슐페이트(Amylosulfate)와 같은 펩신 저해제들;
시사프리드(Cisapride)와 같은 연동 자극제들(Peristaltic stimulants);
알릴에스트레놀(Allylestrenol), 아나게스톤(Anagestone), 클로그마디논(Chlormadinone) 아세테이트, 델마디논(Delmadinone) 아세테이트, 데메게스톤(Demegestone), 데소게스트렐(Desogestrel), 디메티스테론(Dimethisterone), 다이드로게스테론(Dydrogesterone), 에티스테론(Ethisterone), 에티노디올(Ethynodiol), 플루로게스톤(Flurogestone) 아세테이트, 게스토덴(Gestodene), 게스토노론 카프로에이트(Gestonorone Caproate), 하로프로게스테론(Haloprogesterone), 17-하이드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17α-하이드록시프로게스테론, 17α-하이드록시게스테론 카프로에이트, 리네스트레놀(Lynestrenol), 메드로게스톤(Medrogestone), 메드록시프로게스테론(Medroxyprogesterone), 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤(Melengestrol), 노레틴드론(Norethindrone), 노레티노드렐(Norethynodrel), 노르게스테론(Norgesterone), 노르게스티메이드(Norgestimate), 노르게스트렐, 노르게스트리에논(Norgestrienone), 노르비니스테론(Norvinisterone), 펜타세스트론(Pentagestrone), 프로게스테 론(Progesterone), 프로메게스톤(Promegestone), 퀸게스트론(Quingestrone) 및 트렌게스톤(Trengestone)과 같은 황체 호르몬제들(Progestogens);
메테르골린(Metergoline)과 같은 프로락틴 저해제들;
아르바프로스틸, 카르보프로스트, 엔프로스틸, 베메프로스트(Bemeprost), 리마프로스트, 미소프로스톨, 오르노프로스틸, 프로스타시클린(Prostacyclin), 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2a, 리오프로스틸, 로사프로스톨, 슐프로스톤 및 트리모프로스틸과 같은 프로스타글란딘들 및 프로스타글란딘 아날로그들;
아프로티닌, 카모스테이트, 가벡세이트(Gabexate) 및 나파모스테이트(Nafamostat)와 같은 프로테아제 저해제들;
아미트린, 베메그리드, 카본 디옥사이드, 크로프로파미드, 크로테타미드, 디메플린, 디모르폴라민, 독사프람, 에타미반, 포미노벤, 로베린, 아이미트린(Aimitrine), 베메그리드(Bemegride), 카본 디옥시드, 크로프로파미드, 크로테타미드, 디메플린, 디모르폴라민, 독사프람, 에타비반, 포미노벤, 로벨린, 메피사녹스, 메타미밤, 니케타미드, 피크로톡신, 피메클론, 피리도필린, 소듐 숙시네이트 및 타크린과 같은 호흡기관련 자극제들(Respiratory stimulants);
에탄올아민, 에틸아민, 2-헤실테카노익산(2-Hexyldecanoic Acid), 폴리도케놀(Polidocanol), 퀴닌 바이슐페이트, 퀴닌 우레아 하이드로클로라이드, 소듐 리시놀레이트(Ricinoleate), 소듐 테트라테실(Tetradecyl) 슐페이트 및 트리베노사이 트(Tribenoside)와 같은 경화성(Sclerosing) 약제들;
아세카르브로말(Acecarbromal), 아프로날리드(Apronalide), 보미소발룸(Bomisovalum), 카푸라이드(Capuride), 카르브로말(Carbromal) 및 에시틸우레아(Ectylurea)와 같은 비순환 치환요소들(Acyclic ureides)을 포함하는 진정제들(Sedatives) 및 수면제들(hypnotics);
클로르헥사돌(Chlorhexadol), 에티클로르비닐(Ethchlorvynol), 메파르피놀(Meparfynol), 4-메틸-5-티아졸에탄올(thiazoleethanol), 테르트-펜틸(tert-Pentyl) 알콜 및 2,2,2-트리클로르에탄올과 같은 알콜들;
부톡타미드(Butoctamide), 디에틸브로모아세타미드(Diethylbromoacetamide), 이브로타미드(Ibrotamide), 이소발에릴(Isovaleryl) 디에필아미드, 니아프라진, 트리세타미드, 트리메토진, 졸피뎀(Zolpidem) 및 조피클론(Zopiclone)과 같은 아미드들;
알로바르비탈(Allobarbital), 아모바르비탈(Amobarbital), 아프로바르비탈(Aprobarbital), 바르비탈, 브랄알바르비탈(Brallabarbital), 부타바르비탈((Butabarbital) 소듐, 부탈비탈(Butalbital), 부탈릴로날(Butallylonal), 부테탈(Butethal), 카르부바르브(Carbubarb), 사이클로바르비탈, 사이클로펜토바르비탈(Cyclopentobarbital), 에날릴프로피말(Enallylpropymal), 5-에틸-5-(1-피페리딜(piperidyl)) 바르비투릭산(barbituric Acid), 5-푸르푸릴-5-이소프로필바르비투릭산(isopropylbarbituric Acid), 헵타바르비탈(Heptabarbital), 헥세탈(Hexethal) 소듐, 헥소바르비탈(Hexobarbital), 메포바르비탈(Mephobarbital), 메티투 랄(Methitural), 나르코바르비탈(Narcobarbital), 닐바르비탈(Nealbarbital), 펜토바르비탈(Pentobarbital) 소듐, 페날리말(Phenallymal), 페노바르비탈(Phenobarbital), 페노바르비탈 소듐, 페닐메틸바르비투릭산, 프로바르비탈, 프로팔릴로날(Propallylonal), 프로시바르발(Proxibarbal), 레포살(Reposal), 세코바르비탈(Secobarbital) 소듐, 탈부탈(Talbutal), 테트라바르비탈(Tetrabarbital), 빈바르비탈(Vinbarbital) 소듐 및 비닐비탈(Vinylbital)과 같은 바르비투릭산 유도체들;
브로티졸람(Brotizolam), 독세파제팜(Doxefazepam), 에스타졸람(Estazolam), 플루니트라제팜(Flunitrazepam), 플루라제팜(Flurazepam), 할록사졸람(Haloxazolam), 로프라졸람(Loprazolam), 로드메타제팜(Lormetazepam), 니트라제팜(Nitrazepam), 쿠아제팜(Quazepam), 테마제팜(Temazepam) 및 트리아졸람(Triazolam)과 같은 벤조디아제핀 유도체들;
암모늄 브로마이드, 칼슘 브로마이드, 칼슘 브로몰락토비오네이트(Bromolactobionate), 리듐 브로마이드, 마그네슘 브로마이드, 포타슘 브로마이드 및 소듐 브로마이드와 같은 브로마이드들;
아밀 카르바메이트-테르티아리(Carbamate-Tertiary), 에티나메이트(Ethinamate), 헥사프로피메이트(Hexapropymate), 메파르피놀 카르바메이트, 노보날(Novonal) 및 트리클로드우레탄(Tricholorourethan)과 같은 카르바메이트들;
카르보클로랄, 클로랄 베타인(Betaine), 클로랄 포르마미드(Formamide), 클로랄 하이드레이트, 클로랄안티피린(Chloralantipyrine), 디클로랄페나 존(Dichloralphenazone), 펜타에리트리톨(Pentaerythritol) 클로랄 및 트리클로포스(Triclofos)와 같은 클로랄 유도체들;
글루테히미드(Glutehimide), 메티프릴론(Methyprylon), 피페리디온(Piperidione), 피리틸디온(Pyrithyldione), 테그루티미드(Taglutimide) 및 탈리도미드(Thalidomide)와 같은 피페리딘디온들(Piperidinediones);
에타쿠알론(Etaqualone), 메클로쿠알론(Mecloqualone) 및 메타쿠알론(Methaqualone)과 같은 퀴나졸론(Quinazolone) 유도체들; 및
아세탈, 아세토페논, 알돌, 암모늄 발레레이트(Valerate), 암페니돈(Amphenidone), d-보밀 α-브로모이소발레레이트(Bromoisovalerate), d-보르닐 이소발레레이트, 브로모포름, 칼슘 2-에틸부타노에티트(Ethylbutanoate), 카르피네이트(Carfinate), α-클로롤로세(Chlorolose), 클로메티아졸(Clomethiazole), 시프리페디윰(Cypripedium), 독실아민(Doxylamine), 에토드록시진(Etodroxizine), 에토미데이트(Etomidate), 페나디아졸, 호모페나진, 하이드로브로믹산, 메클록사아민(Mecloxamine), 멘디프(Menthyf) 발레레이트, 오피움(Opium), 파랄데이드(Paraldehyde), 페릴아핀(Perlapine), 프로피오마진, 릴마자폰(Rilmazafone), 소듐 옥시베이트, 슐포네틸메탄 및 슐폰메탄과 같은 다른 것들;
APSAC, 팔라스민(Plasmin), 프로-우로키나아제(Pro-Urokinase), 스트렙토키나아제(Streptokinase), 티슈 플라스미노젠 활성제(Tissue Plasminogen Activator) 및 우로키나아제와 같은 혈전용해제들(Thrombolytic agents);
TRH 및 TSH와 같은 갑상선자극호르몬들(Thyrotropic hormones);
벤즈브로마론(Benzbromarone), 에테베네시드(Ethebenecid), 오로틱산(Orotic Acid), 옥시신코펜(Oxycinchophen), 프로베네시드(Probenecid), 슐핀피라존(Sulfinpyrazone), 티크리나펜(Ticrynafen) 및 조사졸라민과 같은 요산배설촉진제들(Uricosurics);
벤시클란(Bencyclane), 시나리진, 시티콜린, 사이클란딜레이트(Cyclandelate), 시클로니케이트(Ciclonicate), 디이소프로필아민 디클로르아세테이트, 에부르나모린(Eburnamorine), 페녹세딜(Fenoxedil), 플루나리진, 이부딜라스트, 이펜프로딜(Ifenprodil), 나프로닐(Nafronyl), 니카메테이트(Nicametate), 니세르골린, 니모디핀, 파파베린(Papaverine), 펜티플린(Pentifylline), 티노페드린, 빈카민, 빈프로세틴(Vinpocetine) 및 비퀴딜(Viquidil)과 같은 혈관확장제들(Vasodilators)(대뇌(cerebral));
아모트리펜(Amotriphene), 벤다졸, 벤푸로딜 헤미숙시네이트, 벤지오다론(Benziodarone), 클로아시진(Chloacizine), 크로모나르(Chromonar), 클로벤푸롤(Clobenfurol), 클로니트레이트(Clonitrate), 딜라젭(Dilazep), 디피리다몰(Dipyridamole), 드로프레닐아민(Droprenilamine), 에플로제이트(Efloxate), 에리테리톨(Erythritol), 에리테리틸(Erythrityl) 테트라니트레이트, 에타페논(Etafenone), 펜딜린(Fendiline), 플로레딜(Floredil), 강글레펜(Ganglefene), 헥스에스트롤 비스(β-디에틸아미노에필 에테르), 헥소벤딘(Hexobendine), 이트라민 토실레이트(Itramin Tosylate), 켈린(Khellin), 리도플라진, 마니톨 헥사니트레이트, 메디바진, 니코란딜(Nicorandil), 니트로글로세린, 펜타에리트리 톨(Pentaerythritol) 테트라니트레이트, 펜트리니트롤(Pentrinitrol), 페르헥실린(Perhexiline), 피메플린, 프레닐아민, 프로파틸((Propatyl) 니트레이트, 피리도필린(Pyridofylline), 트라피딜(Trapidil), 트리크로밀(Tricromyl), 트리메타지딘(Trimetazidine), 트롤니트레이트(Trolnitrate) 포스페이트 및 비스나딘(Visnadine)과 같은 혈관확장제(관상동맥(coronary));
알루미늄 니코티네이트, 바메탄, 벤시클란, 베타히스틴(Betahistine), 브라디키닌(Bradykinin), 브로빈카민(Brovincamine), 부포니오드(Bufoniode), 부플로메딜(Buflomedil), 부탈아민, 세티에딜(Cetiedil), 시클로니케이트(Ciclonicate), 시네파지드(Cinepazide), 니사리진, 사이클란델레이트(Cyclandelate), 디이소프로필아민 디클로르아세테이트, 엘레도이신(Eledoisin), 페녹시딜(Fenoxidil), 플루나리신, 헤로니케이트(Heronicate), 이펜프로딜(Ifenprodil), 이노시톨 니아시네이트(Inositol Niacinate), 이속수프린(Isoxsuprine), 칼리딘(Kallidin), 칼리크레인(Kallikrein), 모시실리테(Moxisylyte), 나프로닐, 니카메테이트(Nicametate), 니세르골린, 니코푸라노스(Nicofuranose), 니코티닐(Nicotinyl) 알콜, 닐리드린(Nylidrin), 펜티플린, 펜톡시플린, 피리베딜(Piribedil), 프로타글란딘 E1, 설록티딜(Suloctidil) 및 잔티날(Xanthinal) 니아시네이트(Niacinate)와 같은 혈관확장제(말초신경(peripheral));
벤자론(Benzarone), 바이오플라보노이드들(Bioflavonoids), 크로모카르브, 클로베오시드(Clobeoside), 디오스민, 도베실레이트(Dobesilate) 칼슘, 에스 신(Escin), 롤레스쿠톨(Rolescutol), 로이코시아니딘(Leucocyanidin), 메테스쿠필린(Metescufylline), 퀴에르세틴(Quercetin), 부틴 및 트로제루틴(Troxerutin)과 같은 바소프로텍탄들(Vasoprotectants);
비타민 A, B, C, D, E, 및 K 그리고 그들의 유도체들, 칼시페롤들(Calciferols), 감초(Glycyrrhiza) 및 메코발아민(Mecobalamin)과 같은 비타민들, 비타민 소스들, 및 비타민 추출물들;
이세틸시스테인, 알란토인(Allantoin), 아시아틱코시드(Asiaticoside), 카덱소머(Cadexomer) 이오딘, 치틴, 덱스트라노머(Dextranomer) 및 옥사세프롤(Oxaceprol)과 같은 외상치료제들(Vulnerary agents);
헤파린과 같은 항응고제들(Anticoagulants);
에리트로포에틴(조혈제(Hematinic)), 필그라스팀(Filgrastim), 피나스테라이드(Finasteride)(전립선비대증(Benign Prostate Hypertrophy)) 및 인터페론 β 1-α (다발성경화증(Multiple Sclerosis))와 같은 기타물품들(Miscellaneous).
어떤 실시예들에서, 운반될 작용제는 하나 또는 그 이상의 단백질들, 호르몬들, 비타민들 또는 미네랄들이다. 어떤 실시예들에서, 운반될 작용제는 인슐린, IGF-1, 테스토스테론, 빈포세틴, 헥사펠린, GHRP-6 또는 칼슘으로부터 선택된다. 어떤 실시예들에서, 조성물은 두 개 또는 그 이상의 작용제들을 함유한다.
활성제들의 상술한 리스트는 The Merck Index, 12th Edition, Merck & Co. Rahway, N.J. (1996)의 페이지 THER-1 내지 THER-28에서 설명된 약제들의 카타고리들 및 종류들에 근거한다. 이 참조는 그것의 전문이 여기에 참조로서 동봉된다.
D. 조성물의 유용
미소 구체들의 치료용 및 진단용 적용들은 약제 운반, 백신 접종, 유전자 치료 및 생체 내 조직 또는 암 영상(tumor imaging)을 포함한다. 투약의 루트들은 구상 또는 비경구 투약; 점막 투약; 안과적 투약; 정맥, 피하, 관절내(intra articular) 또는 근육 주사; 흡입 투약; 및 마취 투약을 포함한다.
이에 한정되지는 않지만, 질병들 및 장애들은 신경 장애들, 호흡기 장애들, 면역 시스템 장애들, 근육 장애들, 재생 장애들, 위장 장애들, 폐 장애들, 소화 장애들, 신진대사 장애들, 심장 혈관 장애들, 신장 장애들, 증식(proliferative) 장애들, 암 질병들 및 염증들을 포함한다.
여기에 제공된 미립자들은 아르보바이러스 감염, 보툴리누스 중독, 브루셀라 병, 칸디다증, 캠필로박터병(campylobacteriosis), 수두, 클라미디아, 콜레라, 코로노바이러스 감염, 포도상구균 감염, 콕사키(coxsackie) 바이러스 감염, 크로이츠펠트 야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease), 크립토스포리디움증(cryptosporidiosis), 사이클로스포라 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr virus) 감염, 뎅기 열병, 디프테리아, 귀 감염, 뇌염, 인플루엔자 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 편모충증, 임질, 헤모필루스 인플루엔자 감염, 한타바이러스 감염, 바이러스성 감염, 단순 헤르페스 바이러스 감염, HIV/AIDS, 헬리코박터 감염, 인유두종 바이러스(HPV) 감염, 전염성 단핵증, 레지오넬라증, 한센병, 렙토스피라병, 리스테리아병, 림병, 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 홍역, 마르부르크열병(marburg hemorrhagic fever), 수막염, 원 숭이두창, 볼거리, 나균 감염, 마이코플라즈마 감염, 노르와크 바이러스 감염, 백일해, 요충 감염, 폐렴 쌍구균성 질병, 연쇄구균성 폐렴 감염, 마이코플라즈마 폐렴 감염, 카타르성 모락쉘라 감염, 녹농균 감염, 로터바이러스 감염, 앵무병, 공수병, 호흡기세포융합바이러스 감염(RSV), 백선, 로키산 홍반열, 풍진, 살모넬라증, SARS, 옴(scabies), 성병, 세균성 적리, 대상 포진, 스포로트리코시스, 연쇄상 구균 감염, 매독, 파상풍, 선모충병, 폐결핵, 야토병, 장티푸스열병, 바이러스성 수막염, 박테리아성 수막염, 웨스트 나일 바이러스 감염, 황열병, 예르시니아 식중독 및 임의의 다른 감염성 호흡기, 폐, 피부, 위장 및 비뇨관 질병들과 같은 전염성 질병들(infectious diseases)을 치료하는데 이용될 수 있다.
다른 질병들 및 상태들은 관절염, 천식, 알레르기 체질, 알쯔하이머병, 암, 심장 혈관 질병, 다발성경화증(MS), 파킨슨병, 낭성섬유증(CF), 당뇨병, 비-바이러스성 감염, 혈우병, 출혈 장애, 혈액 장애, 유전 장애, 호르몬 장애, 신장병, 간질환, 신경 장애, 신진 대사 장애, 피부 질환, 갑상선 질환, 골다공증, 비만, 뇌졸증, 빈혈, 감염 질환 및 자기 면역 질환을 포함한다.
E. 조합들, 키트들, 제조물의 물품들
미립자들 또는 다른 고분자, 반대 이온들, 용매들, 버퍼들 또는 염들과 같은 미립자들을 형성하기 위한 구성 요소들을 포함하고, 투약을 위한 지침을 포함하는 여기에 제공된 조합들을 함유하는 키트들 및 조합들이 제공된다. 예를 들어, 조합들은 여기에 제공된 것과 같은 조합들 및 시약들 또는 조성물들을 인간을 포함하는 호스트 대상물에게 투약하기 위하여 원하는 농도로 희석하기 위한 용매들을 포함한다. 조합들은 또한 여기에 제공된 것과 같은 조합들 및 여기에 제공된 약제들을 포함하는 부가 영양제들 및/또는 치료제들을 포함한다.
상술한 조합들 및 운반될 단백질 및 선택적인 부가 작용제(들)에 따른 구강, 피하, 피부, 정맥, 근육, 안과적 또는 다른 루트들에 의해 투약하기 위한 선택적인 지침들이 부가적으로 여기에 제공된다.
여기에 제공된 조성물들은 포장 물질, 여기에 제공된 조성물 및 조성물의 나타내는 라벨, 예를 들어, DAS181 제제가 구강, 폐 또는 다른 운반체를 위하여 조제되었다는 것을 나타내는 라벨을 함유하는 제조물의 물품들로써 포장될 수 있다.
여기에 제공된 제조물의 물품들은 포장 물질을 포함할 수 있다. 조제약 제품들을 포장하는데 이용하기 위한 포장 물질들은 본 기술에 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, U.S. 특허 번호들 제5,323,907, 5,052,558호 및 5,033,252호를 보라. 이에 한정되지는 않지만, 조제약 포장 물질들의 예들은 블리스터 포장들, 병들, 튜브들, 흡입기들, 펌프들, 봉지들, 약병들, 컨테이너들, 병들 및 선택된 제제 및 투약 및 치료의 원하는 방법에 적합한 임의의 포장 물질을 포함한다. 다음의 예들은 단지 예시적인 목적들을 위하여 포함되며, 본 발명의 사상을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
예시 1
시알리다제 융합 단백질의 미소 구체들의 조제, DAS181
A. DAS181의 정제
DAS181은 그것들의 N-말단들을 통하여 안티노미시스 비스코스들(서열번호: 17에서 설명된 아미노산들의 서열)의 촉매 도메인의 C-말단들에 융합된 인간 암피레귤린으로부터 헤파린(글리소사미노 글리칸 또는 GAG) 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질이다. DAS181 단백질은 여기에 참조로써 그것들의 전문이 동봉된 Malakhov et al., Antimicrob Agents Chemother., 1470-1479, 2006,에서 설명된 것과 같이 정화되었다. 간략하게, DAS181을 위한 DNA 조각 코딩은 IPTG (이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드)-촉진자(inducible promoter)의 제어 아래에서 플라스미드 인자 pTrc99a(파르마시아(Pharmacia); 서열번호: 16)로 복제되었다. 결과적인 구성은 대장균(Escherichia coli (E. coli))의 BL21 스트레인(strain) 내에 표현되었다.
표현된 구성을 함유하는 E. coli 세포들은 50mM 포스페이트 버퍼, pH 8.0; 0.3M NaCI 및 10% 글리세롤에서 고주파 분해(sonication)에 의해 분리된다. 정화된 분리물은 황산암모늄침전(SP-Sepharose column)을 통하여 통과된다. 단백질들은 0.8M NaCI 함유된 분해 버퍼를 구비한 컬럼으로부터 분리된다. 황산암모늄으로부터 분해된 일부는 1.9M 암모늄 슐페이트((NH4)2SO4)로 조절되며, 원심분리에 의해 정화되고, 그리고 부틸-세파로세 컬럼 상으로 안착된다. 컬럼은 1.3M(NH4)SO4의 두 부피들로 세정되었고, 그리고 DAS181 융합 단백질은 0.65M(NH4)2SO4을 이용하여 분리된다.
최종 단계를 위하여, 크기배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)가 포스페이트-버퍼된 살린(PBS)과 균형을 맞춘 세파크릴 S-200상 에서 수행되었다. 단백질 순도는 소듐 도데실 슐페이트-폴리아클리아미드 젤 전기이동, 상-보존 고-압력 액체 크로마토그래피 및 E. coli 세포 단백질들에 대항하여 생성된 항체들을 이용한 효소-결합된 면역 흡착제 분석에 의해 평가된 98% 이상이 되도록 결정된다. 분자 무게 44,800 Da로 정화된 DAS181은 2mM 소듐 아세테이트 버퍼, pH 5.0로 투석되었다.
B. DAS181의 활성
DAS181의 시알리다제 활성은 플루오로제닉 기질 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸-α-D-네우라믹산(4-MU-NANA; 시그마)을 이용하여 측정되었다. 시알리다제의 하나의 유닛은 0.2ml 체적(Potier et al., Anal. Biochem., 94:287-296, 1979)으로 4-MU-NANA의 20nmol을 함유하는 반응에서 37℃(50mM CH3COOH-NaOH 버퍼, pH 5.5)로 10분 동안 4-MU-NANA로부터 MU의 10nmol을 방출하는 효소의 양으로써 정의된다. DAS181의 특정 활성은 1,300 U/mg 단백질(활성의 단위 유닛당 0.77μg DAS181 단백질)로 판단되었다.
C. 정화된 DAS181을 이용한 미소 구체들의 조제
상기 섹션 A에서 설명된 것처럼 정화되고 준비된 DAS181(10mg/ml)은 아래에서 보여진 것과 같은 200μl 혼합물들로부터 이용되었다. 반대 이온으로써 에테르 글리세린 또는 시트르산염을 그리고 유기 dydaofhTJ 이소프로판올을 함유한 혼합물은 다음과 같다:
1 ) DAS181 + 5mM 글리신, pH 5.0;
2) DAS 181 + 5mM 글리신, pH 5.0 + 10% 이소프로판올;
3) DAS181 + 5mM 소듐 시트르산염, pH 5.0;
4) DAS181 + 5mM 소듐 시트르산염, pH 5.0 + 10% 이소프로판올;
위의 1 ) 내지 4)에서 설명된 것과 같은 구성 요소들을 가지는 혼합물을 함유하는 플라스틱 원심분리관 튜브들은 다음으로부터 점진적으로 냉각되었다:
(a) 냉동 장치 내에 혼합물들을 배치함으로써 주변 온도(약 25℃) 내지 4℃, 이어서:
(b) 냉각기 내에 (a)로부터 결과의 혼합물을 배치함으로써 -20℃로 냉각, 이어서:
(c) 냉각기 내에 (b)로부터 결과의 혼합물을 배치함으로써 -80℃로 냉동.
최적 상태들 하에서, 미소 구체들은 약 4℃ 및 약 -20℃(일반적으로 약 -2℃ 내지 약 -15℃의 범위) 사이에서 형성되는 것으로 기대될 수 있었다. -80℃로의 냉동은 냉동-건조에 의해 미소 구체들(예를 들어, 용매, 등)과는 다른 혼합물로부터 구성 요소들을 제거하도록 실행된다. 혼합물 4)는 삼중으로 준비되는데, 플라스틱 튜브 내에 2등분 그리고 유리 튜브 내에 1등분으로 준비된다. 1등분(플라스틱 튜브 내)은 두 개의 다른 2등분(하나는 플라스틱 튜브 내에 그리고 하나는 유리 튜브 내에)이 액체 니트로젠 안으로 튜브들을 담금으로써 스냅 냉각/냉동되는 동안 상술한 바와 같이 냉각되었다.
냉각에 따라, 모든 튜브들은 냉동 건조기 내에 배치되고, 그리고 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 건조 펠릿들(dry pellets)을 남긴다.
결과들: 상술한 바와 같이 처리된 혼합물로부터 회수된 건조 펠릿들은 미소 구체들의 존재를 위하여 실험된다. 상기 샘플들로, 약 2 미크론(μm) 크기의 좋은 분산도 특징들을 가지는 미소 구체들은 시트르산염 반대 이온 및 이소프로판올을 함유하는 혼합물 4)에서 단지 관찰되었으며, 그리고 점진적으로 냉각된다. 반대 이온 글리신은 유리-모양 결정들의 혼합물을 보여주는 DAS181 단백질(혼합물 2))을 위하여 최적화되었는지 설명되지 않았으며, 단지 적은 양의 미소 구체들로 응집된다. 유기 용매가 존재하지 않았다면, 냉동 건조된 DAS181 단백질의 유리-모양 덩어리가 얻어졌으며, 미소 구체들은 관찰되지 않았다(혼합물 1) 및 3)). 플라스틱 튜브(냉각비는 유리보다 플라스틱을 통한 열의 느린 확산으로 인하여 매우 느리다) 내의 혼합물 4)의 스냅 냉동이 응집된 미소 구체들을 생성하는 동안, 유리 튜브 내에서 혼합물 4)의 스냅 냉동은 유리-모양 결정들을 생성하였고 미소 구체들은 생성하지 않았다.
이 예시는 좁은 크기 분포 및 좋은 분산도(최소 응집)를 가지는 미소 구체들이 여기에 제공된 방법들을 이용하여 적당한 단백질의 조합, 반대 이온, 유기 용매 및 점진적인 냉각에 의해 생성될 수 있다는 것을 증명한다.
예시 2
유기 용매 농도의 기능으로서의 DAS181 미소 구체들의 크기
DAS181은 정화되었고, 그리고 DAS181 단백질(10mg/ml), 시트르산염 반대 이온(소듐 시트르산염, 5mM) 및 이소프로판올 유기 용매(10%, 20% 또는 30%)의 조합을 이용하여 상기 예시 1(혼합물 4)를 보라)에서 설명된 것과 같이 미소 구체들을 준비하는데 이용되었다. 결과의 혼합 용액들은 예시 1에서 설명된 것과 같이 주변 온도(약 25℃) 내지 4℃로 냉각되었고, 이어서 -20℃로 냉각하고, 이어서 -80℃로 냉각된다. -80℃로 냉동함에 따라, 튜브들은 냉각에 따라, 모든 튜브들은 냉동 건조기 내에 배치되고, 그리고 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
결과들: 미소 구체 구성은 모두 3가지의 농도들; 유기 용매 이소프로판올의 10%, 20%, 또는 30%를 가지는 것으로 관찰되었다. 그러나, 미소 구체들의 치수들은 유기 용매의 농도에 따라 다양하였다. 입자들을 혈구 계산기(hemocytometer) 상의 격자와 비교함으로써 판단된 미소 구체들의 크기들은 10% 이소프로판올을 이용한 2 미크론, 20% 이소프로판올을 이용한 4 미크론 및 30% 이소프로판올을 이용한 5 내지 6 미크론으로 추측되었다. 이러한 결과들은 미소 구체들의 크기는 유기 용매의 적당한 농도를 이용하여 원하는 크기로 조절될 수 있다는 것을 설명한다.
예시 3
단백질 농도의 기능으로서의 DAS181 미소 구체들의 크기
DAS181은 정화되었고, 그리고 DAS181 단백질(5 mg/ml 또는 10 mg/ml), 시트르산염 반대 이온(소듐 시트르산염, 5mM) 및 이소프로판올 유기 용매(5% 또는 20%)의 조합을 이용하여 상기 예시 1(혼합물 4)를 보라)에서 설명된 것과 같이 미소 구체들을 준비하는데 이용되었다. 결과의 혼합 용액들은 예시 1에서 설명된 것과 같이 주변 온도(약 25℃) 내지 4℃로 냉각되었고, 이어서 -20℃로 냉각하고, 이어서 -80℃로 냉각된다. -80℃로 냉동함에 따라, 튜브들은 냉각에 따라, 모든 튜브들은 냉동 건조기 내에 배치되고, 그리고 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
결과들: 미소 구체들의 구성은 단백질(5mg/ml 및 10mg/ml)의 두 농도들 및 유기 용매(5% 또는 20%)의 두 농도들로 관찰되었다. 그러나, 미소 구체들의 치수들은 유기 용매의 농도에 따라 다양하였다. 5mg/ml 또는 10mg/ml 단백질 및 5% 이소프로판올을 함유하는 혼합물들은 약 1.5 미크론 크기의 추측된 미소 구체들을 생성하였다. 10mg/ml 단백질 및 20% 이소프로판올을 함유하는 혼합물이 약 4 미크론의 예측된 크기의 미소 구체들을 생성하는 동안 5mg/ml 단백질 및 20% 이소프로판올을 함유하는 혼합물은 약 2 미크론의 예측된 크기의 미소 구체들을 생성하였다.
이러한 결과들은 미소 구체들의 크기는 단백질의 적당한 농도 또는 유기 용매의 농도 및 단백질의 농도의 적당한 조합을 이용하여 원하는 크기로 조절될 수 있다는 것을 설명한다.
예시 4
반대 이온 농도의 기능으로서의 DAS181 미소 구체들의 크기
DAS181은 정화되었고, 그리고 DAS181 단백질(10 mg/ml), 시트르산염 반대 이온(소듐 시트르산염, 2mM, 3mM 또는 6mM) 및 이소프로판올(20%)의 조합을 이용하여 상기 예시 1(혼합물 4)를 보라)에서 설명된 것과 같이 미소 구체들을 준비하는데 이용되었다. 혼합물 용액들은 유리병들 내에서 혼합되었으며, 밀록 랩 시리즈 냉동 건조기(Millrock Lab Series lyophilizer) 내에서 1분당 1℃의 냉동 램프로 +20℃에서 -40℃까지 냉각되었다. 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 -30℃에서 12시 간 동안의 1차 건조 및 30℃에서 3시간 동안의 2차 건조로 100 mTorr에서 승화되어 제거되어, 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
결과들: 미소 구체 구성은 시트르산염 반대 이온의 모든 3개의 실험된 농도들에서 관찰되었다. 미소 구체들의 크기는 2mM 시트르산염에서 1 미크론으로부터 3mM 시트르산염에서 3 미크론까지, 6mM 시트르산염에서 5 미크론까지 증가하였다. 2mM 시트르산염를 함유하는 혼합물로 1mM 소듐 아세테이트 또는 1mM 소듐 클로라이드의 부가는 시트르산염 반대 이온에 의해 형성된 미소 구체들의 구성에 영향을 주지 않는다. 이러한 결과들은 이러한 결과들은 미소 구체들의 크기는 반대 이온의 적당한 농도를 이용하여 원하는 크기로 조절될 수 있다는 것을 설명한다.
예시 5
계면 활성제들의 존재 내에 형성된 DAS181 미소 구체들
고분자(예를 들어, 단백질) 미소 구체들에 계면 활성제들의 부가는 종종 유동성, 분산도 및 비강 또는 구강 흡입과 같은 투약의 특정 루트를 위한 성향과 같은 그들을 대상물로의 투약에 적합하게 하는 미소 구체들의 특성들을 향상시킬 수 있다. 계면 활성제들이 여기에서 제공된 것이 같은 미소 구체들을 제조하는 방법들로 편입될 수 있는지의 실험을 위하여, DAS181 미소 구체들의 생성은 계면 활성제가 용액에 부가되는 것은 제외하고 상기 예시 1에서 설명된 것과 같이 착수되었다.
5mg/ml DAS181을 함유하는 혼합 용액을 위하여, 5mM 소듐 시트르산염 및 20% 이소프로판올이 계면 활성제(3.5% w/w 렉시틴, 0.7% w/w Span-85®(소르비탄 트리올레이트) 또는 3.5% w/w 올레릭산)에 부가되었다. 미소 구체들은 4℃로 용액들을 냉각시키고, 이어서 -20℃로 냉각시키고, 이어서 예시 1에서 상술된 것처럼 냉동 건조를 위하여 -80℃로 냉동함으로써 형성되었다. 냉동에 따라, 튜브들은 냉동 건조기 내에 배치되고, 그리고 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
결과들: 상술한 것과 같이 상기 각각의 혼합물의 처리로부터의 미소 구체들은 특정 운동으로 문질러진 커버 슬립들(cover slips)을 이용하여 유리 슬라이드들 상에 펼쳐졌다. 효율적인 미소 구체 형성은 모든 경우에서 관찰되었다. 계면 활성제를 함유하는 샘플들을 계면 활성제에 부가되지 않은 모든 남아있는 구성 요소들을 함유하는 샘플과 비교할 때, 계면 활성제의 존재 내에 형성된 미소 구체들은 향상된 분산도(보다 적은 덩어리 또는 응집)를 가진다는 것을 알 수 있었다.
예시 6
유기 용매들 및 반대 이온들의 적당한 타입들 및 농도들의 선택에 의해 보빈 세륨 알부민(BSA)의 미소 구체들의 조제
여기에서 설명된 것과 같이, 여기에 제공된 방법들은 고속 작업 방식에서 경험적으로 최적화되어 크기, 유동성 및 분산도를 포함하는 원하는 특징들을 가지는 미소 구체들을 얻을 수 있다. 이 실험의 목적은 혼합물의 pH, 중요한 단백질의 미소 구체들, 이 경우 보빈 세륨 암부민(BSA)의 크기 및 품질뿐만 아니라 유기 용매들 및 반대 이온들의 타입들 및 농도들을 변경함으로써 조절될 수 있다는 것을 설명하도록 하는 것이었다.
바람직한 pH 및 농도들(테이블 1을 보라)에서 5mg/ml BSA 및 다양한 유기 용 매들 및 반대 이온들을 함유하는 혼합 용액들이 미세역가 플레이트(0.1ml의 벽 당 최종 체적) 내에 배치되었다. 혼합물들은 밀록 랩 시리즈 냉동 건조기 내에서 분당 1℃의 냉동 램프에서 +20℃부터 -40℃까지 냉각되었다. 휘발성 물질들은 -30℃에서 12시간 동안의 1차 건조 및 30℃에서 3시간 동안의 2차 건조로 100 mTorr에서 승화되어 제거되었다.
결과들: 결과들은 아래의 테이블 1에서 보여진다. BSA 단백질을 위하여, 최소 결정화 또는 응집을 가지는 가장 균일한 미소 구체들을 생성하는 조합들(반대 이온 및 유기 용매 각각의)은:
(1 ) 시트르산염 + 이소프로판올
(2) 시트르산염 + 아세톤
(3) 이타코닉산 + 1-프로판올
(4) 글리신 + 디옥산
(5) 글시신 + 1-프로판올
(6) 루비듐 + 1-프로판올
(7) 퍼클로레이트 + 1-프로판올을 포함한다.
테이블 1: 다른 상태들 하에서 형성된 BSA 미소 구체들의 고속 처리 검색
반대 이온 pH 유기 용매 제품 설명
5mM 피발릭산 4.0 5% 사이클로헥사놀 부정형 결정체들을 가지는 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 피발릭산 4.0 5% 1-프로판올 일부 응집체들을 가지는 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 피발릭산 4.0 5% 부틸 알콜 응집된 미소 구체들
5mM 피발릭산 4.0 5% p-디옥산 응집된 미소 구체들
5mM 루비듐 클로라이드 9.0 5% 사이클로헥산올 0.5-1 미크론 미소 구체들.
응집체들 및 부정형 결정체들
5mM 루비듐 클로라이드 9.0 5% 1-프로판올 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 루비듐 클로라이드 9.0 5% 부틸 알콜 적은 미소 구체들(0.5-1 미크론). 대부분은 응집체들 및 결정체들
5mM 루비듐 클로라이드 9.0 5% p-디옥산 일부 응집체들을 가지는 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 브로마이드 4.0 5% 사이클로헥산올 일부 응집체들을 가지는 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 브로마이드 4.0 5% 1-프로판올 적은 미소 구체들(0.5-2 미크론). 대부분은 응집체들 및 결정체들
5mM 소듐 브로마이드 4.0 5% 부틸 알콜 적은 미소 구체들(0.5-1 미크론). 대부분은 응집체들 및 결정체들
5mM 소듐 브로마이드 4.0 5% p-디옥산 일부 응집체들을 가지는 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 퍼클로레이트 4.0 5% 사이클로헥산올 일부 결정체들 및 응집체들을 가지는 0.5-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 퍼클로레이트 4.0 5% 1-프로판올 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 퍼클로레이트 4.0 5% 부틸 알콜 적은 1-2 미크론 미소 구체들.
대부분은 결정체들 및 응집체들
5mM 소듐 퍼클로레이트 4.0 5% p-디옥산 응집된 미소 구체들
5mM 칼슘 포스페이트 4.0 5% 사이클로헥산올 적은 1-2 미크론 미소 구체들.
대부분 응집체들
5mM 칼슘 포스페이트 4.0 5% 1-프로판올 일부 응집체들을 가지는 1-2 미크론 미소구체들
5mM 칼슘 포스페이트 4.0 5% 부틸 알콜 적은 1-2 미크론 미소 구체들.
대부분 결정체들 및 응집체들
5mM 칼슘 포스페이트 4.0 5% p-디옥산 응집된 미소 구체들
5mM 트리에틸아민 9.0 5% 사이클로헥산올 일부 결정체들 및 응집체들을 가지는 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 트리에틸아민 9.0 5% 1-프로판올 일부 응집체들을 가지는 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 트리에틸아민 9.0 5% 부틸 알콜 적은 1-2 미크론 미소 구체들.
대부분 결정체들 및 응집체들
5mM 트리에틸아민 9.0 5% p-디옥산 응집된 미소 구체들
5mM 글리신 9.0 5% 사이클로헥산올 일부 결정체들 및 응집체들을 가지는 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 글리신 9.0 5% 1-프로판올 부정형 응집체들을 가지는 0.5-2 미크론 미소 구체들
5mM 글리신 9.0 5% 부틸 알콜 적은 1-2 미크론 미소 구체들.
대부분 결정체들 및 응집체들
5mM 글리신 9.0 5% p-디옥산 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 시트레이트 4.0 15% 이소프로판올 1-2 미크론 미소 구체들
5mM 소듐 시트레이트 4.0 15% 아세톤 0.5-1 미크론 미소 구체들
5mM 이타코닉산 4.0 15% 1-프로판올 1-2 미크론 미소 구체들
이 결과들은, 각각의 단백질을 위하여, 다수의 제제들이 고속 작업 방식에서 최상의 미소 구체 형성(원하는 치수들, 균일성, 분산도, 최소 응집 및 결정 형성, 등)을 위하여 쉽게 구분될 수 있다는 설명한다. 초기 스크린으로부터 선택된 시약들 및 상태들(반대 이온, 유기 용매, pH, 농도)의 조합들은 원한다면 더 세밀하게 조화될 수 있다.
예시 7
다양한 단백질들을 이용한 미소 구체들의 조제
여기에 제공된 방법들은 다양한 단백질들을 이용하여 미소 구체들을 조제하는데 이용될 수 있다. 위에서 예시된 DAS181 및 BSA에 더하여, 상기 방법들은 트립신, 헤모글로빈, DNase I, 리소좀, 오발부민, RNAse A, 헥사히스티딘-테그된 프로테나아제 저해제들 8(Pl18, 서열번호: 15에서 설명된 아미노산들의 서열을 가진다), 적색 형광 단백질(RFP) 및 녹색 형광 단백질(GFP)로부터 미소 구체들을 조제하는데 이용되었다.
DNase I, 트립신 및 헤모글로빈은 워링턴(Worthington)으로부터 구입되었다. 리소자임, 오발부민 및 RNAse A은 시그마로부터 구입되었다.
6xHis 테그된 PI8, GFP 및 RFP의 정화: 6xHis 테그된 PI8, GFP and RFP가 표현되었으며, 다음의 변경들로 예시1의 DAS181을 위해 설명된 것과 같이 본질적으로 정화되었다.
6 xHis 테그된 GFP 및 6 xHis 테그된 RFP 의 정화: N-말단 HiS6 테그들을 가지는 적색 형광 단백질 및 녹색 형광 단백질을 인코딩하는 구성체들(constructs)이 6xH-테그된 단백질들로써 E coli에 표현되었다. 적색 형광 단백질의 표현은 1mM IPTG를 가지는 LB 매체에서 밤새도록 발현될 수 있었다. 녹색 형광 단백질은 1mM IPTG를 가지는 TB 매체에서 3시간 동안 유도되었다. 유도 배양된 4리터로부터의 세포 융해체들(lysates)은 원심분리에 의해 정화되었으며, 단백질들은 니켈로 변경되고 C-10 컬럼들(GE 건강 관리) 내에 채워진 고속-유동 킬레이팅 레신(GE 건강 관리) 상에서 금속 킬레이트 친화 크로마토그래피에 의해 정화되었다.
단백질들은 포스페이트 버퍼된 살린과 균형 맞혀진 0.5cm x 70cm 세파크릴 200 컬럼 상에서 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatography)에 의해 더 정화되었다. 단백질들은 2mM 소듐 아세테이트 버퍼, pH 5.0에 대하여 투석되며, 센트리프렙(아미콘) 상에 농축된다.
6 xHis 테그된 PI8 의 정화:
N-말단 Hisβ 테그를 가지는 PI8을 인코딩하는 구성체는 6xHis-테그된 PI8로써 E coli에 표현되었다. 다양한 크로마토그래피 정화 단계에서 사용된 모든 버퍼들이 1mM TCEP(트리스(2-카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드)를 함유하는 것을 제외하고, 위의 6xHis RFP 및 6xHis GFP를 위하여 설명된 것과 같이 수행되었다.
미소 구체들의 조제: 위의 리스트와 같이 5mg/ml의 단백질 및 다양한 이온들, 유기 용매들 및 pH를 함유하는 혼합 용액들이 예시 6에서 상술한 것과 같은 미세역가 플레이트 내에 준비되었다.
테이블 2: 다른 단백질들의 미소 구체들을 생성하는데 이용된 조합들
단백질 반대 이온 pH 유기 용매 미소 구체 크기(미크론)
트립신 5mM 아르기닌 8.0 5% 이소프로판올 0.5-1
리소자임 5mM 시트레이트 8.0 5% 이소프로판올 4-5
PIN 168(Pl8) 5mM 시트레이트 5.0 7% 이소프로판올 2-5
DNase 1 5mM 시트레이트 4.0 5% 이소프로판올 0.4-1
RNase A 5mM 시트레이트 4.0 5% 이소프로판올 0.4-1
헤모글로빈 5mM 글리신 5.0 10% 이소프로판올 0.4-0.7
오발부민 5mM 피발릭산 4.0 10% 이소프로판올 0.5-1
적색 형광 단백질 5mM 피발릭산 7.0 10% 1-프로판올 1-4(비정형 응집체들)
녹색 형광 단백질 5mM 피발릭산 7.0 10% 1-프로판올 0.5-1.5
미세역가 플레이트는 밀록 랩 시리즈 냉동 건조기 내에서 분당 1℃의 냉동 램프에서 +20℃부터 -40℃까지 냉각되었다. 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 -30℃에서 12시간 동안의 1차 건조 및 30℃에서 3시간 동안의 2차 건조로 100 mTorr에서 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
건조 분말들은 유리 슬라이드들 상에 펼쳐지며, 크로마토그래피는 32x 또는 100x 목표를 통하여 수행되었다. 상기 테이블 2에 리스트된 모든 조합들은 좋은 품질(적은 응집체들 및/또는 결정체들을 가지면서 균일한 크기 분포, 분산도)의 미소 구체들을 생성하였다. 미소 구체들은 단백질에 따라 약 0.4 내지 1 미크론(RNAse A, DNAse I)에서 약 2 내지 5 미크론까지( 6xHis PI8, 리소자임)의 크기로 변화되었다.
이 예시는 여기에 제공된 방법들이 매우 다양한 단백질들로부터 미소 구체들을 형성하는데 이용될 수 있다는 것을 설명한다.
예시 8
흡입을 위한 DAS181 미소 구체들의 공기 역학상의 입자 크기 분포: 분사-건조를 이용하여 여기에 제공된 방법들의 비교
여기에 설명된 것처럼, 여기에 제공된 방법들은 흡입을 통하여 운반하기 위 한 약 0.5 미크론 내지 약 6-8 미크론의 범위를 포함하는 임의의 원하는 크기 범위로 미소 구체들을 생성하는데 이용될 수 있다.
A. 미소 구체들의 조제
흡입에 의한 운반을 위하여 조제된 DAS181 건조 분말(미소 구체들)의 공기 역학상의 입자 분포를 실험하기 위하여, DAS181 미소 구체들은 다음의 두 방법들을 이용하여 준비되었다:
(a) 14mg/ml DAS181, 5mM 소듐 시트레이트, pH 5.0를 함유하는 DAS181 수용액은 미소 구체들을 생성하기 위하여 55℃의 공기 스팀 내부로 분사 건조되었다.
(b) 대안적으로, DAS181 미소 구체들은 여기에 제공된 방법들에 따라 생성되었다. 14mg/ml DAS181, 5mM 소듐 시트레이트, pH 5.0를 함유하는 DAS181 수용액은 유기 용매로써 5% 이소프로판올이 부가되었다. 결과의 용액은 밀록 랩 시리즈 냉동 건조기 내에서 분당 1℃의 냉동 램프에서 +20℃부터 -40℃까지 냉각되었다. 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 -30℃에서 12시간 동안의 1차 건조 및 30℃에서 3시간 동안의 2차 건조로 100 mTorr에서 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
B. 미소 구체들의 공기 역학상의 입자 크기
예시 8A에서 설명된 것과 같이 준비된 미소 구체들이 안데르센 다단 충격(Andersen Cascade Impaction)에 의해 실험되었다. 호흡기관 내에서 조제약의 증착은 다단 충격기(cascade impactor)의 스테이지/수집 플레이트들 상에서 입자들(미소 구체들)의 공기 역학적 운동에 의해 예견될 수 있다.
다단 충격 장치는 위의 섹션 A에서 설명된 두 가지의 대안적인 방법, 즉 분사-건조에 의해 또는 여기에 제공된 방법들 중 하나에 의해 준비된 DAS181 미소 구체들을 이용하여 수행되었다.
미소 구체들(10mg)은 젤라틴 캡슐들 내에 안착되었다. 젤라틴 캡슐들은 사이클로할러 (파마케미(PharmaChemie)) 건조 흡입기 내부에 배치되며, 다단 충격되었다. 공기 유동의 분당 90 리터로 사용하기 위해 변경되고 그리고 USP 인후(throat), 유입 콘(induction cone) 및 비 분리기(no preseparator)에 장착되는 8-단 비-자발(non-viable) 안데르센 다단 충격기(Thermo Electron, Boston)가 사용되었다. 증착 포스트-흡입(deposition post-inhalation)(호흡관, 1차 및 2차 기관지, 말단 기관지, 폐포, 등등)의 다양한 면적들/스테이지들을 표현하는 충격기의 수집판들은 실리콘 분사로 코팅되어 미소 구체들의 바운드를 방지한다. 스테이지들 및 수집판들로부터 미소 구체들은 0.1% 트웬(Tween)을 함유한 포스페이트 버퍼된 살린 내부로 회수되고, 그리고 각각의 단계 및 수집판으로부터 회수된 증착된 DAS181의 양은 280nm에서 흡광도(absorbance)를 측정함으로써 정량되었다.
결과들: 두 방법들에 의해 생성된 미소 구체들의 공기 역학상의 크기는 광학 현미경(light microscopy)에 의해 평가되고, 그리고 두 방법들을 위하여 필연적으로 동일(1.5 내지 3.0 미크론의 범위)한 것으로 발견되었다. 그러나, 아래의 테이블 3에서 보여지는 것과 같이, 두 준비물들의 공기 역학상의 입자 크기 분포는 두 방법들 사이에서 매우 다르다. 여기에서 제공된 것과 같은 방법에 따라 생성된 미소 구체들(즉, 위의 섹션 A에서 설명된 것과 같은 방법 (b))을 위하여, 미소 구체 들의 70% 이상이 호흡관 및 폐로 운반되는 동안(말단 기관지 및 폐포 내에 40% 이상을 가진다), 입(충격기 어셈블리의 인후/콘) 안에 25% 이하로 남겨지고 포획된다. 비교해 보면, 분사-건조(위의 섹션 A에서 설명된 것과 같은 방법 (a))에 의해 형성된 DAS181 미소 구체들의 50% 이하는 호흡관 및 폐로 운반되었다(말단 기관지 및 폐포 내에 20% 이하). 결과들은 여기에 제공된 방법들은 깊은 폐로 운반하기 위한 미소 구체들을 생성할 수 있으며, 여기에 제공된 방법들에 의해 생성된 미소 구체들은 분사-건조 방법에 의해 생성된 미소 구체들과 비교하여 훌륭한 비-응집 및 유동 특성들을 가진다는 것을 설명한다.
테이블 3: DAS181 미소 구체들의 다단 충격 분석의 결과들
DAS181의 퍼센트 증착
안데르센 다단 충격기의 성분 해당 크기 컷-오프(미크론) 기도 내에서 예상된 증착 방법(a)에 의해 생성된 미소 구체들(즉, 분사 건조) 방법(b)에 의해 생성된 미소 구체들
인후+콘 ＞10 구강 캐비티 42.9 16.6
-2(S+P) 8.0 - 10 구강 캐비티 3.7 4.9
-1(S+P) 6.5 - 8.0 인두 중앙부 5.9 5.5
0 5.2 - 6.5 인두 5.8 4.0
1 3.5 - 5.2 호흡관/기관지 12.5 9.3
2 2.6 - 3.5 2차 기관지 11.6 12.6
3 1.7 - 2.6 말단 기관지 11.0 24.0
4 1.0 - 1.7 폐포 4.5 19.2
5 0.43 - 1.0 폐포 1.4 3.5
예시 9
미소 구체들의 대규모 제조
본 예시는 여기에 제공된 방법들이 많은 양의 DAS181의 제조를 위하여 기준화될 수 있다는 것을 설명한다. 여기에 설명된 배치 공정은 예를 들어, 밀리그램에서 약 킬로그램까지의 범위의 양에서 높은 품질의 건조 분말의 제조에 적합하며, 혼합 탱크의 용량 및/또는 냉동 건조기의 선반 공간에 제한된다. 여기에서 설명된 대안적인 "연속" 공정은 예를 들어, 몇백 그램에서 몇백 또는 그 이상의 킬로그램(100 그램 내지 100 킬로그램 및 그 이상)의 범위의 양을 제조하는데 이용될 수 있다. 연속 공정의 부가적인 이득은 혼합물의 냉각 전반에 보다 나은 제어를 한다.
배치 공정에 의한 또는 연속 공정에 의한 대규모 제조는, 예를 들어, 단계들 또는 특정 대안적인 방법들의 임의의 조합에서 아래에 설명된 하나 또는 그 이상의 단계들을 따른다.
● 미소 구체들 내부로 단백질의 조제. 이 단계는 냉동 건조 트레이(들) 내에 단백질, 유기 용매 및 반대 이온의 원하는 농도를 함유한 혼합 용액을 배치하고 냉동 건조기 선반들 상으로 트레이(들)를 배치함으로써 배치 모드로 수행될 수 있다. 대안적으로, 트레이들은 냉각된 플랫폼 또는 다른 타입의 장치(예를 들어, 냉동기)상에서 냉각 및 냉동되고, 나중에 냉동 및 냉동 건조되는 시간 동안 저장된다. 대안적으로, 미소 구체들은 활동성을 가지는 용기 내에서 침전에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 용기는 냉각된 표면상으로 배치되고, 냉각 코일은 용액 내부로 담그지거나 또는 혼합물은 연동 펌프(peristaltic pump)를 이용한 열 교환기를 통해 재순환된다. 대안적으로, 미소 구체들은 연속 모드로 침전에 의해서, 연동 펌프를 이용한 열 교환기(들)를 통하여 혼합 용액을 통과함으로써 형성될 수 있다.
● 벌크 액체의 제거. 미소 구체들의 현탁액은 표준 원심 분리, 연속 유동 원심 분리(예를 들어, CARR ViaFuge Pilot) 또는 여과(예를 들어, 유리 섬유, 소결된 유리, 폴리머 필터들, 중공 섬유 카트리지들(예를 들어, 이것들은 GE 건강 관리 에 의해 제조된다) 또는 접선 유동 여과 카세트들(밀리포러(Millipore) 또는 사르토리우스(Sartorius)에 의해 제조된 것들과 같은 TFF 카세트들)을 이용하여 농축될 수 있다. 벌크 액체(50% 또는 그 이상)의 제거는 빠른 건조 사이클 및 높은 효율성 및 처리량을 야기한다.
● 미세 구체들을 건조.
임의의 모드에 의해 형성되고 회수된 미소 구체들은 종래의 동결 건조법에 의해 건조될 수 있다. 대안적으로, 미소 구체들은 주변 온도 및 대기 압력 하에서 건조되어, 냉동 건조 장치의 이용을 제외할 수 있다.
결과들: DAS181 단백질은 여기에 제공된 것과 같은 연속 모드에 의해 건조 분말(미소 구체들)로 성공적으로 처리되었다. 10mg/ml DAS181, 20% 이소프로판올, 2mM 소듐 슐페이트를 함유하는 혼합액은 연통 펌프를 이용한 냉각기(cryostat)를 순환하는 NESLAB와 결합된 35 SERIES 열 교환기(Exergy, Garden City, NY)를 통과하여, 통과하는 동안 혼합액은 약 25℃에서부터 약 -12℃까지 냉각되었다. 열 교환기를 나온 미소 구체들의 결과적인 현탁액은 미리 냉각된 동결 건조 트레이(-40℃)로 펌프되고, 냉동되고 그리고 냉동 건조되거나, 또는, 대안적으로 액체 질산으로 직접적으로 펌프되고 그런 다음 냉동 건조된다. 현미경 및 다단 충격에 의해 분석되며 최소 응집 및 훌륭한 분산도를 가지는 균일한 미소 구체들 보여지고, 그리고 치수 및 미소 구체에 대한 공기 역학상의 입자 크기 분포가 유사한 결과적인 미소 구체들은 배치 모드에 의해 생성되었다. 조제된 DAS181 혼합 용액이 냉각되지 않고(열 교환기를 통과하지 않아서, 그 결과 미소 구체들의 침전이 유도되지 않음) 그리고 액체 질산 내부에 직접적으로 담그질 때, 미소 구체들은 관찰되지 않고, 대신에 유리-모양 결정체들이 동결 건조 후에 관찰되었다.
예시 10
배치 모드 공정 및 상 기도 및 중심 기도로 운반을 위한 DAS181 미소 구체들의 제제
본 예시는 제제 및 DAS181 미소 구체들의 제조를 위한 공정을 설명한다. DAS181 혼합 용액의 함유량 및 그들의 상대적 양은 아래의 테이블 4에서 보여진다.
테이블 4: DAS181 미소 구체들을 위한 배치 제조 공식
구성 요소
 하나의 배치(1)를 위한 양 제조된 혼합액 내에서의 최종 농도 기능
원료 용액 농도 부가된 양
DSA181 단백질 19.55g/L 3.3.6L, API 용액 12g/L 활성 구성 요소
소듐 아세테이트(2) 1.12mM 0.688mM pH 버퍼
아세틱산(2) 0.63mM 0.0387mM pH 버퍼
소듐 슐페이트 500mM 0.0215L 2mM 미립자 제제 작용제(반대 이온)
이소프로판올 100% v/v 0.269L 5% v/v 미립자 제제 작용제
칼슘 클로라이드 500mM 0.0028L 0.268mM 안정성 향상 작용제
용수를 위한 물 순수한 물 1.79L NA 희석액
(1)배치 크기: 제조된 혼합액 5.38L의 최종 체적. 벌크 DAS181 건조 분말의 이론적 산출 74g.
(2)DAS181 단백질(API) 원료 용액의 성분들.
A. 벌크 약제 물질의 생산
용어들 약제 물질, 활성 조제약 구성요소 및 API는 본 예시에서 대체가능하게 이용되며, DAS181 단백질을 말한다. 벌크 내에 DAS181 단백질의 생산은 다음과 같이 실행된다. 먼저, DAS181의 벌크 양은 예시 1에서 설명된 것과 같이 본질적으로 E. coli(BL21 기질) 내에 표현되었다. DAS181 단백질을 표현하는 E. coli 세포들은 토요펄 버퍼(Toyopearl buffer) 1, UFP-500-E55 중공 섬유 카트리지(GE 건강 관리) 및 왓슨-말로우 유량 제어 튜브 연동식 펌프(Watson-Marlow peristaltic pump)를 이용한 발효 수확 세정 단계(fermentation harvest wash step)에서 투석 여과에 의해 세척되었다.
재조합 DAS181 단백질은 세포들로부터 벌크 내에서 정화된다. DAS181의 벌크 정화에 사용된 성분들 및 벌크들의 상세한 설명들은 아래의 테이블 5 및 6에 제공된다. 수확되고 세정된 세포들은 니로-소아브 판다 세포 분열기(Niro-Soave Panda cell disruptor)의 이용을 통한 세포들을 두 번 통과함으로써 균등화 단계로 분리되었다. 따라서, 얻어진 현탁액은 토요펄 버퍼 1, 하이드로사르트 0.2 미크론 TFF 카세트 및 왓슨-말로우 펌프를 이용한 투석 여과에 의해 정화되었다. 정화된 현탁액은 용해체들이 신선한 버퍼 공급 없이 재순환하도록 함으로써 농축되었다. 다음으로, DAS181 단백질은 DAS181 단백질이 레신으로부터 용해되기 전에 일련의 버퍼들(테이블 5를 보라) 내에서 세정된 토요펄 SP-550C 세신 상에서 정화된 현탁액으로부터 포획되었다. 용출액의 소듐 클로라이드 농도는 pH 8.0의 50mM 포스페이트의 최종 버퍼에서 1.0M로 조절되었다. 그런 다음, DAS181 함유 용출액은 토욜페릴 버퍼 4를 이용하여 더 정화하기 위한 토요펄 헥실-650C 레신을 관통하였다. DAS181 단백질을 함유하는 레신 용출액은 투석 여과 단계(테이블 5의 단계 8을 보라)에서 5mM 소듐 아세테이트로 버퍼-교환되었다. 농축된 단백질은 유동-관통 모드에서 DNA 를 제거하기 위하여 사르토리우스 Q 싱글셉 필터(Sartorius Q SingleSep Filter)를 관통하고, 이소프로판올은 20% v/v의 최종 농도로 Q 싱글셉 필터에 부가되었다. 버퍼 내의 DAS181 단백질은 암베르크롬 버퍼(Amberchrom buffer)(테이블 5에서 단계 11을 보라)와 균형이 맞춰진 암베르크롬 CG300M 레신을 관통하였다. 정화된 벌크 DAS181 단백질은 제제 버퍼 내부로 버퍼-교환되고, 투석 여과(테이블 5의 단계 12를 보라)에 의해 농축되었다.
테이블 5: 벌크 DAS181 약제 물질의 정화

1

 목적 발효 수확 세정 상술
카트리지 GE UFP-500-E55
활성
투석 여과		 버퍼 이름 Inlet PSI
토요펄 버퍼 1 25-35
2



 목적 균등화
활성 단계 버퍼 이름
균형 균형 수확 버퍼
균등화 1st 통과 샘플 로드
균등화 2st 통과 샘플 로드
3



 목적 현탁액 정화(투석 여과) 상술
TFT 카트리지 하이드로스타트 10K 0.6m2
활성 버퍼 이름 Inlet PSI
재순환 샘플 로드 40
투석 여과 토요펄 버퍼 1 〈50
4



 목적 투과 농도 상술
TFT 카트리지 하이드로스타트 10K 0.6m2
활성 버퍼 이름 Inlet PSI
재순환 샘플 로드 NS
농도 샘플 로드 〈50
5








 목적 결합 및 용출 모드로 수행된 DAS181 포획
레신 토요펄 SP-550C
활성 단계 버퍼 이름
로딩 샘플 로드 Clar. 현탁액
세정



 SP 세정 1 토요펄 버퍼 1
SP 세정 2 토요펄 버퍼 2
SP 세정 3 토요펄 버퍼 3
SP 세정 4 토요펄 버퍼 2
SP 세정 5 토요펄 버퍼 1
용리 용리 토요펄 버퍼 4
6

 목적 NaCl 농도 조절
방법 1.0M로NaCl 부가
최종 버퍼 50mM 포스페이트, 1.0M NaCl, pH 8.0
7


 목적 유동 관통 모드에서 DAS181 정화
레신 토요펄 헥실-650C
활성 단계 버퍼 이름
로딩 샘플 로드 Cond. 헥실 로드
8





 목적 농도 & 투석 여과 상술
TFT 카트리지 하이드로스타트 10K 0.6m2
활성 버퍼 이름 Recire. L/min*
재순환 토요펄 버퍼6 15-16
농도 헥실 제품 풀 15-16
투석 여과 토요펄 버퍼6 15-16
재순환 토요펄 버퍼6 NS
9


 목적 유동 관통 모드에서 DNA 제거
레신 사토리우스 Q 싱글셉 필터
활성 단계 버퍼 이름
로딩 샘플 로드
10

 목적 버퍼 조절
방법 20%로 이소프로판올 부가
최종 버퍼 5mM 아세테이트, 20% 이소프로판올, pH 5.0
11


 목적 유동 관통 모드에서 DAS181 폴리싱
레신 암베르크롬 CG300M
활성 단계 버퍼 이름
로딩 샘플 로드 암베르크롬 로드
12




 목적 농도 & 투석 여과 상술
TFT 카트리지 하이드로스타트 10K 0.6m2
활성 버퍼 이름 Recire. L/min*
재순환 제제 버퍼 15-16
농도 암베르크롬 제품 풀 15-16
투석 여과 제제 버퍼 15-16
* 4X가 다수의 리텐테이트(retentat) 체적을 나타내는 것을 제외한 리터(liter)로의 체적
CV = 컬럼 체적
NR = 레코드 안됨
NS = 상술 안됨
테이블 6: DAS181 정제 공정 동안 사용된 버퍼들
버퍼 이름 버퍼 조성물
토요펄 버퍼 1 50mM 파타슘 포스페이트, 0.3M NaCl, pH 8.0
토요펄 버퍼 2 1.1mM 파타슘 포스페이트, 2.9M 소듐 포스페이트, 154mM NaCl, pH 7.4
토요펄 버퍼 3 1.1mM 파타슘 포스페이트, 2.9M 소듐 포스페이트, 154mM NaCl, 1% 트리톤 X-100, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 데옥시클로레이트, pH 7.4
토요펄 버퍼 4 50mM 파타슘 포스페이트, 1.0M NaCl, pH 8.0
토요펄 버퍼 5 50mM 파타슘 포스페이트, 0.5M NaCl, pH 8.0
토요펄 버퍼 6 5mM 소듐 아세테이트, pH 5.0
토요펄 버퍼 7 5mM 소듐 아세테이트, 60% 이소프로판올, pH 5.0
제제 버퍼 1.75mM 소듐 아세테이트, pH 5.0
3% 이소프로필 알콜 3% 이소프로판올
암베르크롬 버퍼 5mM 소듐 아세테이트, 20% 이소프로판올, 아세테이트산으로 조절된 pH 5.0
1.0N NaOH 3% 이소프로판올 1.0N NaOH 3% 이소프로판올
1.0N NaOH 1.0N NaOH
0.5N NaOH 0.5N NaOH
0.1N NaOH 0.1N NaOH
70% 이소프로필 알콜 70% 이소프로판올
20% EtOH 20% 에틸 알콜
B. 배치 제조 공정
위의 테이블 4에서 설명된 구성 요소들은 상술한 것과 같이 대량 배치 공정에서 DAS181 미소 구체들을 형성하도록 결합되었다.
단계 I: 벌크 약제 물질의 해동
플라스틱 병들 내에 냉동된 0.2μm-여과 벌크 약제 물질은 주변 온도(25±3℃)에서 하루 밤 동안 해동되었다.
단계 II : 첨가물의 무게 계측 및 용액들의 준비
35.51g의 소듐 슐페이트 안하이드로스 분말이 계측되고, 관류용수(Water For Irrigation)를 가지는 500mL로 Q.S.가 계측되고, 그런 다음, 깨끗한 용액을 얻도록 혼합되었다. 18.38g의 칼슘 클로라이드 디하이드레이트 분말이 계측되고, 관류용수를 가지는 250mL로 Q.S.가 계측되고, 그런 다음, 깨끗한 용액을 얻도록 혼합되었 다.
단계 III : DAS181 혼합물 용액의 준비
3.3L의 농축된 약제 물질(19.55g/L)을 위하여, 1.79L의 관류용수가 혼합과 함께 천천히 부가되었고, 이어서, 0.0215L의 소듐 슐페이트 용액, 0.0028L 칼슘 클로라이드 용액 및 0.269L의 이소프로판올이 부가되었다. 용액은 혼합되어 성분들의 완벽한 혼합을 확보하였다.
단계 IV : 0.2μm 필터를 통한 제조된 혼합 용액의 여과
단계 III의 조제된 혼합 용액은 중성 매체 백들(sterile media bags) 안으로 0.2μm 필터를 통하여 여과되어 미립자들 및 초기미생물 오염도(bioburden)를 제어하였다.
단계 V: 동결 건조 트레이들 내부로 채워짐
제조되고 여과된 용액은 멸균 리요가드(Lyoguard) 동결 건조 트레이들 내부로 투여되었다. 용액의 균등한 냉각 및 고 품질의 미소 구체들의 형성을 위하여, 6개의 트레이들은 각각 0.9L 또는 그 이하의 혼합 용액으로 채워졌다.
단계 VI : 냉동 및 냉동 건조
트레이들은 -45±5℃로 미리 냉각된 냉동 건조기(Hull 120FSX200) 선반들 상에 배치되고, 용액은 냉각 및 냉동되었다. 용액이 냉동되는 동안 미소 구체들의 형성이 발생하였다. 냉동은 1-2시간 동안 진행되어 완벽한 응고를 확보한다. 제품 온도는 여섯 개의 트레이들 중 두 개에 부착된 열전지들(thermocouples) 읽음으로써 검증되었다. 냉동 건조 사이클 단계들은 다음과 같다:
a) 160 미크론으로 체적 설정 및 100-200 미크론으로 배출;
b) 3시간 이상 +10℃로 선반 온도 램프;
c) 36시간 동안 +10℃에서 선반 온도 고정(1차 건조);
d) 1차 건조 형상이 완벽하고 제품 온도가 3-5시간 동안 +10℃± 5℃로 안정화되도록 열전지 추적기들을 조사.
e) 1시간 이상 +30℃로 선반 온도 램프 및 3-5시간 동안 고정(2차 건조).
단계 VII : 컨테이너 내부로 벌크 DAS181 미소 구체들의 이동 및 혼합
각각의 리요가드 냉동 건조기 트레이의 바닥막 상의 부분은 살균 와이퍼들(sanitizing wipes)을 이용하여 세정되고, 3X3 개구부는 메스를 사용하였다. 건조 미소 구체들은 플라스틱병 내부로 이동되었다. 병은 마개로 덮이고 그리고 4번 텀블링(tumbling)되어, 각각의 전도와 함께 방향들을 변경하였다. 텀블링은 병 내용물의 균일성을 확보하도록 하였다. 분석 실험을 위한 샘플들이 도입되고, 그리고 병은 다시 마개로 덮이고 그리고 저장을 위하여 플라스틱 백들 내부로 밀봉되었다.
상술한 바와 같이 DAS181 미소 구체 벌크 제조 공정에서, 슐페이트는 반대 이온으로써 사용을 위한 물질들을 안정하게 하는 것으로 입증되었으며, 좁은 크기 분포를 가지는 미소 구체들이 재생가능하게 생산되었다. 더욱이, 유기 용매 이소프로판올은 이것이 클래스 3 용매이고, 이것은 넓은 범위(2-30%, v/v)의 농도로 미소 구체들을 생산할 수 있으며, 그리고 이것은 상대적으로 높은 동결점을 가지고 있어 그것의 증발은 냉동 건조 동안 효과적으로 포획될 수 있기 때문에 훌륭한 용매의 선택이다.
미소 구체들의 물리적 특성에 실질적인 충격 또는 미소 구체들 내에서 DAS181 단백질의 활성 없이, 반대 이온(1-5mM) 및 이소프로판올(2-30% v/v)의 농도로 인하여, 최종 제제 내에서의 단백질 농도는 변경될 수 있다(10-14mg/ml). 이소프로판올(15-30%)의 높은 농도에서는, 용액들이 아직 완전히 액체인 동안 미소 구체들은 형성되었다. 낮은 농도(2-15%)에서는, 얼음 결정들이 먼저 형성되기 시작하고, 이어서 미소 구체들을 형성하도록 침전되었다.
C. 미소 구체들 내의 DAS181의 산출량
건조 미소 구체들 내에서 DAS181의 이론적 산출량은 다음의 공식에 따라 계산된다.
이론적 산출량 = DAS181 단백질, g ÷ 건조 분말(미소 구체들) 내의 단백질 분수
단백질 분수 값(0.866)은 DAS181 미소 구체들의 일부의 제조된 배치들의 분석에 의해 경험적으로 확립되었다. 테이블 2에서 설명된 것과 같은 양을 위한 이론적 산출량은 64.56g ÷ 0.866 = 74.55g이다. DAS181 건조 분말의 실제 산출량은 64g으로 발견되었다.
결과들: 구강 흡입에 의한 투여를 위하여 위의 섹션 B에서 설명된 것과 같이 준비된 미소 구체들의 적합함은 안데르센 다단 충격기에 의해 실험되었다. 그 결과는 아래의 테이블 7에 요약되었다. 호흡기관 내에서 조제약의 증착은 다단 충격기의 스테이지들/수집 판들 상에 입자들(미소 구체들)의 증착에 의해 예견될 수 있다. 인플루엔자와 같은 호흡기관 내에서 시작하는 바이러스성 감염들을 방지하거나 치료하도록 투약되는 조제약적 DAS181 미소 구체들을 위하여, 인후, 호흡관 및 기관지(상부 및 중심 기도들) 내에 조제약을 증착시키는 것이 바람직하다. 상부 및 중심 기도들로 전달된 DAS181 융합 단백질은 점막으로부터 수용체 시알릭산들을 분리하여, 따라서 이러한 위치들에서 바이러스성 변비 및 감염을 방지한다. 호흡기 바이러스 감염이 시작될 수 있는 인후, 호흡관 또는 기관지의 위치로 DAS181 미소 구체들의 최적 운반을 위하여, 미소 구체들은 그들이 입 내부의 전방 말단에서 걸릴 만큼(trapped)(즉, 미소 구체들이 약 8 미트론 또는 그 이상으로 너무 크다) 너무 크지 말아야하거나, 또는 그들이 폐 깊숙이 흡수되고 그리고 그들이 활성화되지 않고 그리고/또는 독성이 될 수 있는 폐포를 통하여 혈류(blood stream) 안으로 온 몸에 흡수될 만큼(즉, 0.5 미크론 또는 그 이하) 너무 작지 말아야한다. 식도, 호흡관 및 기관지로 DAS181 미소 구체들의 운반을 위하여, 약 1 미크론에서 약 5.5 내지 6 미크론 범위의 크기가 일반적으로 적합하다.
상술한 것과 같이 제조된 DAS181 미소 구체들은 안데르센 다단 충격에 의해 특징되며, 폐포 내의 증착에 충분히 낮은 퍼센트(<5%)를 가지는 상부 및 중심 기도들에 적합한 것으로 보여졌다.
테이블 7: 분당 60리터에서 DAS181 건조 분말의 공기 역학적 입자 크기 분포
안데르센 다단 충격기의 성분 해당 크기 컷-오프, 미크론 호흡기관들 내에서의 예상된 증착 증착된 DAS181 단백질(mg으로) 회수된 전체 DAS181 단백질의 퍼센트
흡입기(사이클로할러) 1.57±0.11 20.13%
인후/콘 ＞10 구강 캐비티 0.93±0.19 11.92%
-1(스테이지+판) 8.6-10 구강 캐비티 0.50±0.10 6.41%
-0(스테이지+판) 6.5-8.6 인두 중간부 0.40±0.03 5.13%
1(스테이지+판) 4.4-6.5 인두 0.58±0.03 7.44%
2(스테이지+판) 3.3-4.4 호흡관/기관지 0.83±0.07 10.64%
3(스테이지+판) 2.0-3.3 2차 기관지 1.80±0.09 23.08%
4(스테이지+판) 1.1-2.0 말단 기관지 0.82±0.08 10.51%
5(스테이지+판) 0.54-1.1 폐포 0.23±0.03 2.95%
6(스테이지+판) 0.25-0.54 폐포 0.14±0.03 1.79%
∑ACI(방출) 6.24±0.10 80.00%
DAS181 건조 분말(8.5mg±10% DAS181 단백질)의 lO±l.Omg은 HPMC 캡슐 내에 채워졌다.
ΣACI (방출) 분수는 USP 인후, 유도 콘 및 스테이지들 -1 내지 6으로부터 회수된 모든 물질의 합이다.
본 예시에서 설명된 방법에 의해 생성된 미소 구체들의 대부분이 1 미크론 및 5 미크론 크기 사이의 범위를 이내로 만드는 다단 충격과 일관된다는 것을 입증하는 레이저 회절(aser diffraction)에 의해 DAS181 미소 구체들은 더 특징지어진다.
본 예시에서 설명된 방법에 따라 조제된 DAS181 미소 구체들의 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscopy)(FEI Quanta 200 Scanning Electron Microscope, Everhart Thomley (ET) detector)은 미소 구체들은 대략 0.5-3 미크론 크기의 각각의 입자들의 수백 또는 수천의 응집체들로서 존재하는 것을 보여준다. 그러나, 응집체들은 건조 분말 흡입기를 통한 동작 동안 생성된 공기 난류에 의해 쉽게 분산된다(안데르센 다단 충격 또는 레이저 회절에 의해 입증). 액체 계면 활 성제(예를 들어, 트리톤 X-100 또는 트완 20) 또는 미소 구체들을 용해하지 못하는 비-극성 용매(예를 들어, 알콜, 아세테이트 또는 아세토니트릴) 내에서 분산된 미소 구체들의 광 현미경 검사는 응집체들이 각각의 균일한 미소 구체들 내에서 쉽게 흩어지는 것을 확인한다.
예시 11
소듐염과는 다른 슐페이트들을 이용한 DAS181 미소 구체들의 조제
논문은 어떤 예들, 예를 들어, 천식 환자에 있어서, 폐 투약을 위한 제제에서의 소듐의 존재는 기도 과민 반응들(Agrawal et al., Lung, 183:375-387 (2005))을 유도하는 위험을 발생시키는 예들을 보여주었다. 따라서, 본 예시는 포타슘, 마그네슘 및 칼슘과 같은 다른 금속들의 염들과 같은 대안적인 염들이 실험되었다.
DAS181 미소 구체들은 예시 1에서 상술한 것과 같이 제조되었다. 12mg/mL DAS181 및 5% (v/v) 이소프로판올을 함유하는 혼합 용액들은 2mM 농도, pH 4.5-5.0로 표시된 슐페이트의 반대 이온으로써 함유되었다. 미소 구체들은 +25℃에서 -45℃까지 용액들을 냉각시킴으로써 형성되었다. 냉동 과정에 따라, 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
건조 분말의 공기 역학상 입자 크기 분포는 안데르센 다단 충격에 의해 산정되고, 스테이지당 DAS181의 양은 226nm(A226)에서 UV 측정에 의해 판단되었다. 그 결과들은 테이블 8에서 보여진다. 그 결과들은 소듐염과 다른 슐페이트 염들이 반 대 이온으로써 이용되어, 소듐이 반대 이온으로써 이용될 때, 운반될 수 있는 양과 비교할 수 있는 양으로 대부분이 인후, 호흡관 및 기관지로 운반될 수 있는 크기 범위의 DAS181 미소 구체들을 얻을 수 있다는 것을 설명한다.
테이블 8: 소듐의 유무에 따라 제조된 DAS181 미소 구체들의 공기 역학적 입자 크기 분포
스테이지당 DAS181 퍼센트
해당 크기 컷-오프, 미크론 호흡기관들 내에서의 예상된 증착 소듐
슐페이트		 포타슘
슐페이트		 마그네슘 슐페이트 칼슐
슐페이트
흡입기 19.86% 28.58% 21.41% 16.71%
캡슐 2.07% 2.30% 1.88% 0.00%
인후+콘 ＞10 구강 캐비티 11.67% 9.00% 12.91% 16.79%
-1(S+P) 8.6-10 구강 캐비티 10.00% 3.43% 7.86% 14.87%
-0(S+P) 6.5-8.6 인두 중간부 5.30% 3.08% 4.71% 7.77%
1(S+P) 4.4-6.5 인두 6.97% 5.86% 6.58% 7.54%
2(S+P) 3.3-4.4 호흡기/기관지 7.55% 8.24% 6.90% 6.43%
3(S+P) 2.0-3.3 2차 기관지 19.57% 20.21% 17.01% 12.65%
4(S+P) 1.1-2.0 말단기관지 12.39% 14.00% 13.00% 10.39%
5(S+P) 0.54-1.0 폐포 2.80% 2.99% 4.31% 4.69%
6(S+P) 0.25-0.54 폐포 1.82% 2.31% 3.44% 2.16%
건조 분말들은 또한 테이블 9에서 보여진 것과 같은 기간 동안 +37℃ 또는 +53℃으로 배양되며, 예시 1에서 설명된 것과 같은 4-M U-NANA 시약을 이용하여 시알리다제 활성을 위하여 실험되며, 여기에 참조로서 동봉되었다. -80℃로 저장된 비-냉동 건조된 DAS181 미소 구체들과 비교한 상대적인 활성은 테이블 9에서 보여진다. 그 결과들은 반대 이온들로써 다양한 금속 슐페이트들을 이용하여 조제된 미소 구체들의 안정성은 37℃에서 2달 이상 동안 대부분 모두 또는 모두의 활성이 유지되고, 그리고 53℃에서 10일 이상 동안 대부분 모두 또는 모두의 활성이 유지하는 소듐의 그것과 비교할 수 있다는 것을 보여준다. 본 실험은 반대 이온들을 함유한 다양한 비-소듐들은 원하는 특징들을 가지는 미소 구체들을 생산할 수 있다는 것을 설명한다.
테이블 9: DAS181 미소 구체 제제들의 시알리다제 활성: 가속화된 안정성 연구들.
퍼센트 활성 유지
온도 37℃ 53℃
배양 날짜 42일 69일 11일 39일
2mM 소듐 슐페이트+0.268mM CaCl2
2mM 포타슘 슐페이트+0.268mM CaCl2
2mM 마그네슘 슐페이트+0.268mM CaCl2
13.34mM 칼슘/ 2mM 슐페이트		 107.14% 105.62%
97.37% 104.00%
123.81% 107.29%
116.67% 93.20%		 110.66% 23.66%
101.54% 52.76%
85.93% 60.00%
87.12% 40.48%
예시 12
DAS181 미소 구체들의 안정성
미소 구체들 내에서의 DAS181 단백질의 안정성은 예시 1에서 상술된 것과 같은 4-M U-NANA 시약을 이용하여 시간 전반에 걸친 시알리다제 활성을 측정함으로써 산정되었으며, 여기에 참조로써 동봉되었다. 건조 DAS181 미소 구체들의 생성은 10mg/mL DAS181, 2mM 소듐 슐페이트, 5% v/v 이소프로판올을 함유하는 혼합 용액 내에서 보증되었다. 어떤 용액들을 위하여, 0.01% w/v 당(소비톨, 마니톨, 트레할로스 또는 수크로스)이 부가되었다. 미소 구체들은 +25℃에서 -45℃까지 용액을 냉각시킴으로써 형성되었다. 냉동 과정에 따라, 휘발성 물질들(물 및 이소프로판올)은 승화에 의해 제거되어 미소 구체들을 함유하는 건조 분말들을 남긴다.
A. 당들(sugars) 없이 DAS181 미소 구체들의 안정성
당들 업이 제조된 DAS181 건조 분말 미소 구체들은 드리에리트 건조제(Drierite desiccant)(Hammond Drierite, Xenia, OH) 옆의 컨테이너 내에 상온(25℃)으로 저장되었다. 건조 분말은 8달 동안 그들의 고유한 힘(예시에 따라 4- MU-NANA를 이용하여 시알리다제 활성에 의해 측정되고; 그 결과는 테이블 10에서 보여진다) 및 적어도 공기 역학적 입자 크기 분포(안데르센 다단 충격에 의해 측정; 테이블 11)를 유지한다.
테이블 10: DAS181 건조 분말의 특정 활성
실험 시간 0 3달 8달
시간 0에 참조한 시알리다제 활성 100% 102.0% 99.9%
테이블 11: DAS181 건조 분말의 공기 역학적 입자 크기 분포

ACI 성분		 해당 크기 컷-오프, 미크론 호흡기관들 내에서의 예상된 증착
시간 0
3달
8달
인후+콘 ＞10 구강 캐비티 19.57±2.43 26.00±0.30 18.57±4.14
스테이지-1 8.6-10 구상 캐비티 17.87±0.51 12.87±1.56 15.13±2.41
스테이지-0 6.5-8.6 인두 중간부 10.27±0.93 7.07±0.32 9.80±1.80
스테이지 1 4.4-6.5 인두 8.57±0.49 8.80±0.26 7.73±0.57
스테이지 2 3.3-4.4 호흡기/기관지 10.67±0.23 10.70±0.35 9.30±0.82
스테이지 3 2.0-3.3 2차 기관지 21.10±0.75 21.80±0.56 21.90±0.87
스테이지 4 1.1-2.0 말단 기관지 10.10±0.75 10.63±0.80 14.50±3.22
스테이지 5 0.54-1.1 폐포 1.47±0.23 1.73±0.06 2.37±0.06
스테이지 6 0.25-0.54 폐포 0.33±0.06 0.40±0.10 0.73±0.06
테이블 11: 공기 역학적 입자 분포는 안데르센 다단 충격에 의해 산정되며, 회수된 전체 DAS181 단백질의 퍼센트로써 표현된다. 캡슐들은 DAS181 건조 분말의 10mg으로 채워졌으며, 운반 장치로서 사이클로할러 건보 분말 흡입기를 이용하여 작동된다. 공기 유동비는 분당 60리터이다. 시약들은 3배수로 수행되었으며, 평균과 표준 편차가 보여졌다.
B. 당을 이용하여 제조된 DAS181 미소 구체들의 안정성
당들을 함유하는 건조 분말 미소 구체 제제들 및 -80℃로 저장된 비-냉동 건조된 미소 구체 제제들 내에서의 DAS181의 시알리다제 활성은 예시 1에 설명된 것과 같은 형광 물질 4-MU-NANA를 이용하여 측정되었으며, 여기에 참조로써 동봉되었 다. 아래의 테이블 12에서 나타난 것과 같인 무당(no sugar) 또는 다양한 당들을 함유하는 건조 분말 제제들은 4주(가혹 실험) 동안 +42℃로 저장되었다. 그 결과는 테이블 12에서 보여진다. -80℃로 저장된 비-냉동 건조된 제제들과 관련하여, 무당을 함유한 제제는 그들의 활성의 거의 80%를 유지하였다. 다양한 당들의 부가는 안정성을 증가시켜서 당에 따라 약 80-98%의 활성이 유지시킨다.
테이블 12
당 42℃로 4주 후에 퍼센트 시알리다제
활성 유지
무 당 79.82
소르비톨 91.23
마니톨 89.47
트레할로스 97.37
수크로스 88.60
변경들은 본 기술에 숙련된 자에게 분명하기 때문에, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 범위에 의해서만 단지 제한되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> NexBio, Inc. Michael, Malakhov Fang, Fang <120> TECHNOLOGY FOR PREPARATION OF MACROMOLECULAR MICROSPHERES <130> 21865-004WO1/6504PC <140> US 60/762,002 <141> 2006-01-24 <160> 17 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 901 <212> PRT <213> Actinomyces viscosus <400> 1 Met Thr Ser His Ser Pro Phe Ser Arg Arg Arg Leu Pro Ala Leu Leu 1 5 10 15 Gly Ser Leu Pro Leu Ala Ala Thr Gly Leu Ile Ala Ala Ala Pro Pro 20 25 30 Ala His Ala Val Pro Thr Ser Asp Gly Leu Ala Asp Val Thr Ile Thr 35 40 45 Gln Val Asn Ala Pro Ala Asp Gly Leu Tyr Ser Val Gly Asp Val Met 50 55 60 Thr Phe Asn Ile Thr Leu Thr Asn Thr Ser Gly Glu Ala His Ser Tyr 65 70 75 80 Ala Pro Ala Ser Thr Asn Leu Ser Gly Asn Val Ser Lys Cys Arg Trp 85 90 95 Arg Asn Val Pro Ala Gly Thr Thr Lys Thr Asp Cys Thr Gly Leu Ala 100 105 110 Thr His Thr Val Thr Ala Glu Asp Leu Lys Ala Gly Gly Phe Thr Pro 115 120 125 Gln Ile Ala Tyr Glu Val Lys Ala Val Glu Tyr Ala Gly Lys Ala Leu 130 135 140 Ser Thr Pro Glu Thr Ile Lys Gly Ala Thr Ser Pro Val Lys Ala Asn 145 150 155 160 Ser Leu Arg Val Glu Ser Ile Thr Pro Ser Ser Ser Gln Glu Asn Tyr 165 170 175 Lys Leu Gly Asp Thr Val Ser Tyr Thr Val Arg Val Arg Ser Val Ser 180 185 190 Asp Lys Thr Ile Asn Val Ala Ala Thr Glu Ser Ser Phe Asp Asp Leu 195 200 205 Gly Arg Gln Cys His Trp Gly Gly Leu Lys Pro Gly Lys Gly Ala Val 210 215 220 Tyr Asn Cys Lys Pro Leu Thr His Thr Ile Thr Gln Ala Asp Val Asp 225 230 235 240 Ala Gly Arg Trp Thr Pro Ser Ile Thr Leu Thr Ala Thr Gly Thr Asp 245 250 255 Gly Ala Thr Leu Gln Thr Leu Thr Ala Thr Gly Asn Pro Ile Asn Val 260 265 270 Val Gly Asp His Pro Gln Ala Thr Pro Ala Pro Ala Pro Asp Ala Ser 275 280 285 Thr Glu Leu Pro Ala Ser Met Ser Gln Ala Gln His Leu Ala Ala Asn 290 295 300 Thr Ala Thr Asp Asn Tyr Arg Ile Pro Ala Ile Thr Thr Ala Pro Asn 305 310 315 320 Gly Asp Leu Leu Ile Ser Tyr Asp Glu Arg Pro Lys Asp Asn Gly Asn 325 330 335 Gly Gly Ser Asp Ala Pro Asn Pro Asn His Ile Val Gln Arg Arg Ser 340 345 350 Thr Asp Gly Gly Lys Thr Trp Ser Ala Pro Thr Tyr Ile His Gln Gly 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565 570 575 Lys Val Leu Leu Leu Ser His Ser Pro Asn Pro Arg Pro Trp Ser Arg 580 585 590 Asp Arg Gly Thr Ile Ser Met Ser Cys Asp Asp Gly Ala Ser Trp Thr 595 600 605 Thr Ser Lys Val Phe His Glu Pro Phe Val Gly Tyr Thr Thr Ile Ala 610 615 620 Val Gln Ser Asp Gly Ser Ile Gly Leu Leu Ser Glu Asp Ala His Asn 625 630 635 640 Gly Ala Asp Tyr Gly Gly Ile Trp Tyr Arg Asn Phe Thr Met Asn Trp 645 650 655 Leu Gly Glu Gln Cys Gly Gln Lys Pro Ala Glu Pro Ser Pro Ala Pro 660 665 670 Ser Pro Thr Ala Ala Pro Ser Ala Ala Pro Thr Glu Lys Pro Ala Pro 675 680 685 Ser Ala Ala Pro Ser Ala Glu Pro Thr Gln Ala Pro Ala Pro Ser Ser 690 695 700 Ala Pro Glu Pro Ser Ala Ala Pro Glu Pro Ser Ser Ala Pro Ala Pro 705 710 715 720 Glu Pro Thr Thr Ala Pro Ser Thr Glu Pro Thr Pro Ala Pro Ala Pro 725 730 735 Ser Ser Ala Pro Glu Gln Thr Asp Gly Pro Thr Ala Ala Pro Ala Pro 740 745 750 Glu Thr Ser Ser Ala Pro Ala Ala Glu Pro Thr Gln Ala Pro Thr Val 755 760 765 Ala Pro Ser Val Glu Pro Thr Gln Ala Pro Gly Ala Gln Pro Ser Ser 770 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gtttgacagc ttatcatcga ctgcacggtg caccaatgct tctggcgtca ggcagccatc 60 ggaagctgtg gtatggctgt gcaggtcgta aatcactgca taattcgtgt cgctcaaggc 120 gcactcccgt tctggataat gttttttgcg ccgacatcat aacggttctg gcaaatattc 180 tgaaatgagc tgttgacaat taatcatccg gctcgtataa tgtgtggaat tgtgagcgga 240 taacaatttc acacaggaaa cagaccatgg aattcgagct cggtacccgg ggatcctcta 300 gagtcgacct gcaggcatgc aagcttggct gttttggcgg atgagagaag attttcagcc 360 tgatacagat taaatcagaa cgcagaagcg gtctgataaa acagaatttg cctggcggca 420 gtagcgcggt ggtcccacct gaccccatgc cgaactcaga agtgaaacgc cgtagcgccg 480 atggtagtgt ggggtctccc catgcgagag tagggaactg ccaggcatca aataaaacga 540 aaggctcagt cgaaagactg ggcctttcgt tttatctgtt gtttgtcggt gaacgctctc 600 ctgagtagga caaatccgcc gggagcggat ttgaacgttg cgaagcaacg gcccggaggg 660 tggcgggcag gacgcccgcc ataaactgcc aggcatcaaa ttaagcagaa ggccatcctg 720 acggatggcc tttttgcgtt tctacaaact ctttttgttt atttttctaa atacattcaa 780 atatgtatcc gctcatgaga caataaccct gataaatgct tcaataatat tgaaaaagga 840 agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg cccttattcc cttttttgcg gcattttgcc 900 ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg tgaaagtaaa agatgctgaa gatcagttgg 960 gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt gagagttttc 1020 gccccgaaga acgttttcca atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt ggcgcggtat 1080 tatcccgtgt tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg catacactat tctcagaatg 1140 acttggttga gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg acagtaagag 1200 aattatgcag tgctgccata accatgagtg ataacactgc ggccaactta cttctgacaa 1260 cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat catgtaactc 1320 gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag cgtgacacca 1380 cgatgcctac agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa ctacttactc 1440 tagcttcccg gcaacaatta atagactgga tggaggcgga taaagttgca ggaccacttc 1500 tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta ttgctgataa atctggagcc ggtgagcgtg 1560 ggtctcgcgg tatcattgca gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt atcgtagtta 1620 tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc gctgagatag 1680 gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat atactttaga 1740 ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt tttgataatc 1800 tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa 1860 agatcaaagg atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa 1920 aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc 1980 cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgtccttcta gtgtagccgt 2040 agttaggcca ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc 2100 tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac 2160 gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca 2220 gcttggagcg aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg 2280 ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag 2340 gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt 2400 ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat 2460 ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc 2520 acatgttctt tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt 2580 gagctgatac cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag 2640 cggaagagcg cctgatgcgg tattttctcc ttacgcatct gtgcggtatt tcacaccgca 2700 tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg atgccgcata gttaagccag tatacactcc 2760 gctatcgcta cgtgactggg tcatggctgc gccccgacac ccgccaacac ccgctgacgc 2820 gccctgacgg gcttgtctgc tcccggcatc cgcttacaga caagctgtga ccgtctccgg 2880 gagctgcatg tgtcagaggt tttcaccgtc atcaccgaaa cgcgcgaggc agcagatcaa 2940 ttcgcgcgcg aaggcgaagc ggcatgcatt tacgttgaca ccatcgaatg gtgcaaaacc 3000 tttcgcggta tggcatgata gcgcccggaa gagagtcaat tcagggtggt gaatgtgaaa 3060 ccagtaacgt tatacgatgt cgcagagtat gccggtgtct cttatcagac cgtttcccgc 3120 gtggtgaacc aggccagcca cgtttctgcg aaaacgcggg aaaaagtgga agcggcgatg 3180 gcggagctga attacattcc caaccgcgtg gcacaacaac tggcgggcaa acagtcgttg 3240 ctgattggcg ttgccacctc cagtctggcc ctgcacgcgc cgtcgcaaat tgtcgcggcg 3300 attaaatctc gcgccgatca actgggtgcc agcgtggtgg tgtcgatggt agaacgaagc 3360 ggcgtcgaag cctgtaaagc ggcggtgcac aatcttctcg cgcaacgcgt cagtgggctg 3420 atcattaact atccgctgga tgaccaggat gccattgctg tggaagctgc ctgcactaat 3480 gttccggcgt tatttcttga tgtctctgac cagacaccca tcaacagtat tattttctcc 3540 catgaagacg gtacgcgact gggcgtggag catctggtcg cattgggtca ccagcaaatc 3600 gcgctgttag cgggcccatt aagttctgtc tcggcgcgtc tgcgtctggc tggctggcat 3660 aaatatctca ctcgcaatca aattcagccg atagcggaac gggaaggcga ctggagtgcc 3720 atgtccggtt ttcaacaaac catgcaaatg ctgaatgagg gcatcgttcc cactgcgatg 3780 ctggttgcca acgatcagat ggcgctgggc gcaatgcgcg ccattaccga gtccgggctg 3840 cgcgttggtg cggatatctc ggtagtggga tacgacgata ccgaagacag ctcatgttat 3900 atcccgccgt taaccaccat caaacaggat tttcgcctgc tggggcaaac cagcgtggac 3960 cgcttgctgc aactctctca gggccaggcg gtgaagggca atcagctgtt gcccgtctca 4020 ctggtgaaaa gaaaaaccac cctggcgccc aatacgcaaa ccgcctctcc ccgcgcgttg 4080 gccgattcat taatgcagct ggcacgacag gtttcccgac tggaaagcgg gcagtgagcg 4140 caacgcaatt aatgtgagtt agcgcgaatt gatctg 4176 <210> 17 <211> 415 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DAS181 <400> 17 Met Gly Asp His Pro Gln Ala Thr Pro Ala Pro Ala Pro Asp Ala Ser 1 5 10 15 Thr Glu Leu Pro Ala Ser Met Ser Gln Ala Gln His Leu Ala Ala Asn 20 25 30 Thr Ala Thr Asp Asn Tyr Arg Ile Pro Ala Ile Thr Thr Ala Pro Asn 35 40 45 Gly Asp Leu Leu Ile Ser Tyr Asp Glu Arg Pro Lys Asp Asn Gly Asn 50 55 60 Gly Gly Ser Asp Ala Pro Asn Pro Asn His Ile Val Gln Arg Arg Ser 65 70 75 80 Thr Asp Gly Gly Lys Thr Trp Ser Ala Pro Thr Tyr Ile His Gln Gly 85 90 95 Thr Glu Thr Gly Lys Lys Val Gly Tyr Ser Asp Pro Ser Tyr Val Val 100 105 110 Asp His Gln Thr Gly Thr Ile Phe Asn Phe His Val Lys Ser Tyr Asp 115 120 125 Gln Gly Trp Gly Gly Ser Arg Gly Gly Thr Asp Pro Glu Asn Arg Gly 130 135 140 Ile Ile Gln Ala Glu Val Ser Thr Ser Thr Asp Asn Gly Trp Thr Trp 145 150 155 160 Thr His Arg Thr Ile Thr Ala Asp Ile Thr Lys Asp Lys Pro Trp Thr 165 170 175 Ala Arg Phe Ala Ala Ser Gly Gln Gly Ile Gln Ile Gln His Gly Pro 180 185 190 His Ala Gly Arg Leu Val Gln Gln Tyr Thr Ile Arg Thr Ala Gly Gly 195 200 205 Ala Val Gln Ala Val Ser Val Tyr Ser Asp Asp His Gly Lys Thr Trp 210 215 220 Gln Ala Gly Thr Pro Ile Gly Thr Gly Met Asp Glu Asn Lys Val Val 225 230 235 240 Glu Leu Ser Asp Gly Ser Leu Met Leu Asn Ser Arg Ala Ser Asp Gly 245 250 255 Ser Gly Phe Arg Lys Val Ala His Ser Thr Asp Gly Gly Gln Thr Trp 260 265 270 Ser Glu Pro Val Ser Asp Lys Asn Leu Pro Asp Ser Val Asp Asn Ala 275 280 285 Gln Ile Ile Arg Ala Phe Pro Asn Ala Ala Pro Asp Asp Pro Arg Ala 290 295 300 Lys Val Leu Leu Leu Ser His Ser Pro Asn Pro Arg Pro Trp Ser Arg 305 310 315 320 Asp Arg Gly Thr Ile Ser Met Ser Cys Asp Asp Gly Ala Ser Trp Thr 325 330 335 Thr Ser Lys Val Phe His Glu Pro Phe Val Gly Tyr Thr Thr Ile Ala 340 345 350 Val Gln Ser Asp Gly Ser Ile Gly Leu Leu Ser Glu Asp Ala His Asn 355 360 365 Gly Ala Asp Tyr Gly Gly Ile Trp Tyr Arg Asn Phe Thr Met Asn Trp 370 375 380 Leu Gly Glu Gln Cys Gly Gln Lys Pro Ala Lys Arg Lys Lys Lys Gly 385 390 395 400 Gly Lys Asn Gly Lys Asn Arg Arg Asn Arg Lys Lys Lys Asn Pro 405 410 415

Claims (141)

  1. 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    a) 수성 용매 내에 서열번호: 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 시알리다제 융합 단백질을 함유하는 용액에, 글리신, 구연산나트륨, 황산나트륨, 황산아연, 황산마그네슘, 황산칼륨 또는 황산칼슘으로부터 선택되는 반대 이온(counterion)을 부가하는 단계;
    b) 상기 용액에, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부틸 알콜, 부탄올로부터 선택되는 유기 용매를 부가하는 단계; 및
    c) 25℃ 미만의 온도로 상기 용액을 점진적으로 냉각시키는 단계를 포함하며,
    이를 통해 상기 시알리다제 융합 단백질을 포함하는 미립자들을 함유하는 조성물이 얻는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
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  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 c) 단계 이후에, 상기 미립자와 다른 성분을 제거하기 위해 상기 용액으로부터 상기 미립자를 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
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  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 분리하는 단계는 침전 또는 여과에 의해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 분리하는 단계는 냉동 건조에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
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  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 용액은 소르비톨, 마니톨, 트레할로스 및 수크로오스로부터 선택된 당을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 시알리다제 융합 단백질은 서열번호: 17의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 반대 이온은 황산나트륨 또는 황산마그네슘을 포함하고, 상기 유기 용매는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 조성물은 트레할로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시알리다제 융합 단백질의 미립자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
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