KR101484086B1 - Novel emodin derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer disease containing the same as an active ingredient - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 알로에로부터 유래된 이모딘 유도체에 아미노산 에스테르를 도입하여 제조됨으로써 물에 대한 용해도가 현저히 개선되었으며, 이로 인한 생체이용률이 우수하고, 암 세포 증식 억제 활성이 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.The present invention relates to a novel imidin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases containing the same as an active ingredient. The novel imodine derivatives according to the present invention are prepared by introducing an amino acid ester into an imodine derivative derived from aloe, whereby the solubility in water is remarkably improved, the resulting bioavailability is excellent, and the cancer cell proliferation inhibiting activity is remarkably excellent Therefore, a composition containing it as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
Description
본 발명은 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to a novel imidin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases containing the same as an active ingredient.
암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포주가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 증식하고 불사화되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리 방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다(비특허문헌 1).
Cancer is one of the greatest diseases that threatens the health of human beings. It is a disease that occurs when the cell line undergoes a series of mutagenic processes, multiplication and immortalization in an unlimited and uncontrolled manner. Causes of cancer include environmental or external factors such as chemicals, viruses, bacteria, and ionizing radiation, and internal factors such as congenital gene mutations (Non-Patent Document 1).
최근 암의 치료와 관련하여 다양한 방법들이 시도되고 있다. 그러나, 초기에 발견된 암일 경우 수술, 방사선 치료, 화학적 요법 등의 치료법이 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두하고 있으며, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법 없이 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 또한, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고 있으나, 아직까지 암에 대한 근본적인 치료방법은 제시되지 않고 있어, 암의 치료와 관련된 기술개발이 요구되고 있는 실정이다.
Recently, various methods have been tried in relation to the treatment of cancer. However, in the early stage of cancer, there are treatments such as surgery, radiation therapy, chemotherapy, etc., but the side effects are also becoming a big problem. In the case of terminal cancer or metastatic cancer, . In addition, various biochemical mechanisms related to cancer have been identified and therapies have been developed. However, the fundamental treatment methods for cancer have not yet been proposed. Therefore, there is a demand for technology development related to cancer treatment.
한편, 이모딘(Emodin; 1,3,8-trihydroxy-6-methylanthraquinone)은 식물유래의 천연물질로서 전통 동양의학에서 오랫동안 사용되어 왔으며, 람누스(Rhamnus, Buckthorn)속의 수많은 식물의 뿌리와 껍질에서 자연 상태에서 발견할 수 있는 안트라퀴논 화합물이다. 또한, 이모딘은 중국의 약초 의학요법 중에서 가장 오래되고 잘 알려진 대황(Rheum palmatum)의 뿌리에 람노사이드 상태로 존재하고, 차풀이나 알로에의 뿌리, 잎, 껍질에서도 관찰되며, 야생버섯(Dermocybe sanguinea)이나 다양한 곰팡이에서도 볼 수 있다.
Meanwhile, Emodin (1,3,8-trihydroxy-6-methylanthraquinone) is a plant-derived natural substance that has been used for a long time in traditional oriental medicine and has been used in many roots and bark of Rhamnus (Buckthorn) It is an anthraquinone compound that can be found in nature. In addition, Imodin is present in the lemnoside state of the root of Rheum palmatum, the oldest and best known medicinal herbal medicine in China, and also observed in roots, leaves and bark of alfalfa and aloe, and wild mushroom (Dermocybe sanguinea) And can be seen in various molds.
종래, 이모딘은 천연물로부터 유래되어 인체 내에 대한 세포독성이 현저히 낮아 비만, 당뇨병 등의 대사성 질환의 개선 및 치료에 사용되어 오고 있으며, 최근에는 이모딘의 암 억제 메카니즘이 알려지면서 항암제로서의 연구 또한 활발히 진행되고 있다(비특허문헌 2). 그 예는 다음과 같다.In the past, imodin has been used for the improvement and treatment of metabolic diseases such as obesity and diabetes due to its low cytotoxicity to the human body derived from natural materials. Recently, since the mechanism of immunosuppression of imodin is known, (Non-Patent Document 2). Here is an example:
먼저, 암 치료와 함께 암을 예방할 수 있는 항돌연변이 효과를 갖는 산모근 유래의 이모딘을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물이 발표된 바 있다(특허문헌 1).First, a pharmaceutical composition containing imodine derived from an acid-labile root having an antimutagenic effect capable of preventing cancer together with cancer treatment has been disclosed (Patent Document 1).
다음으로, 이모딘을 난소암 치료제인 카보플라틴과 함께 난소암 세포와 반응시키면 암세포 저해효과는 증강되지 않았으나, 에토포사이드나 노보비오신과 함께 사용했을 경우에는 암세포 저해효과가 향상된다는 결과가 발표된 바 있으며(비특허문헌 3), 이모딘을 단독한 경우의 유방암 세포의 성장을 저해하는 효과가 있는 것으로 알려진 바 있다(비특허문헌 4). 또한, 이모딘(emodin)은 카제인 단백질 인산화 효소 Ⅱ의 강력한 억제제로서 자궁암 세포의 성장억제효과가 있다는 결과가 발표된 바 있다(특허문헌 2).Next, when imodine is used in combination with carboplatin, an ovarian cancer treatment agent, with ovarian cancer cells, the cancer cell inhibitory effect is not enhanced. However, when used with ethoposide or novobiocin, the cancer cell inhibiting effect is improved (Non-Patent Document 3), and it has been known that it has an effect of inhibiting the growth of breast cancer cells when imodin alone is used (Non-Patent Document 4). It has also been reported that emodin is a potent inhibitor of casein protein kinase II, which has the effect of inhibiting the growth of uterine cancer cells (Patent Document 2).
다음으로, 이모딘은 약한 백혈병 암세포 저해효과가 있으며, 그 합성 유도체들 중에서 강한 혈액암 저해효과가 있는 물질을 탐색한 결과가 발표된 바 있다(비특허문헌 5 및 비특허문헌 6).Next, emodin has a weak leukemia cancer cell inhibitory effect, and a result of searching for a substance having a strong blood cancer inhibitory effect among the synthetic derivatives thereof has been disclosed (Non-Patent Document 5 and Non-Patent Document 6).
그러나, 상기 이모딘은 항암 활성을 가지고 있으나, 그 활성 정도가 미미하고, 물에 대한 용해도가 현저히 떨어져 생체이용률이 낮은 문제점이 있다.
However, the imodine has anticancer activity, but its activity is insignificant, the solubility in water is remarkably low, and the bioavailability is low.
이에, 본 발명자들은 생체이용률이 높고 암 세포에 대한 증식억제 활성이 우수한 항암 화합물에 대하여 연구하던 중, 알로에로부터 유래된 이모딘에 아미노산 에스테를 도입하여 제조되는 이모딘 유도체가 물에 대한 용해도가 우수할 뿐만 아니라 암 세포에 대한 증식억제 활성을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Accordingly, the inventors of the present invention have been studying an anticancer compound having high bioavailability and excellent proliferation inhibitory activity against cancer cells, and it has been found that imodin derivatives prepared by introducing amino acid ester into imodin derived from aloe have excellent solubility in water Inhibitory activity against cancer cells, and completed the present invention.
본 발명의 목적은 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide a novel imidazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는데 있다.It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of the novel imidin derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases, which comprises the novel imidin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
상기 목적을 달성하기 위하여,
In order to achieve the above object,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides a novel imidazine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
(상기 화학식 1에 있어서, R1, R2 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
(Wherein R 1 , R 2 and n are as defined herein).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,Also, as shown in the following Reaction Scheme 1,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및Reacting a compound represented by the formula (2) with a compound represented by the formula (3) to prepare a compound represented by the formula (4) (step 1); And
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 이모딘 유도체의 제조방법을 제공한다:Reacting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) prepared in the step 1 to prepare a compound represented by the formula (1) (step 2). A method of manufacturing is provided:
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
(상기 반응식 1에 있어서, R1, R2, n 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
(In the above Reaction Scheme 1, R 1 , R 2 , n and X are the same as defined in this specification).
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:Further, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising a novel imidazine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
(상기 화학식 1에 있어서, R1, R2 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
(Wherein R 1 , R 2 and n are as defined herein).
본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 알로에로부터 유래된 이모딘 유도체에 아미노산 에스테르를 도입하여 제조됨으로써 물에 대한 용해도가 현저히 개선되었으며, 이로 인한 생체이용률이 우수하고, 암 세포 증식 억제 활성이 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
The novel imodine derivatives according to the present invention are prepared by introducing an amino acid ester into an imodine derivative derived from aloe, whereby the solubility in water is remarkably improved, the resulting bioavailability is excellent, and the cancer cell proliferation inhibiting activity is remarkably excellent Therefore, a composition containing it as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides a novel imidazine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
상기 화학식 1에 있어서,In Formula 1,
R1은 수소; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐이고;R 1 is hydrogen; C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl; Or C 1 -C 6 straight or branched alkoxycarbonyl;
R2는 수소; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 하이드록시; 비치환 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환된 C6-C14의 아릴; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐; 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6원 내지 14원의 단일 또는 이중고리 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 단일 또는 이중고리 헤테로아릴은 비치환 또는 하이드록시기로 치환될 수 있고; 및R 2 is hydrogen; C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl; Hydroxy; C 6 -C 14 aryl unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 straight or branched alkoxy; C 1 -C 6 straight or branched alkoxycarbonyl; Or a 6 to 14 membered mono- or bicyclic heteroaryl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S, wherein said mono- or di-cyclic heteroaryl is unsubstituted or substituted by hydroxy groups ≪ / RTI > And
n은 0 내지 10의 정수이다.
n is an integer of 0 to 10;
바람직하게는,Preferably,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 프로폭시카보닐이고;Wherein R < 1 > is hydrogen, methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시, 페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 피리디닐, 인돌릴, 하이드록시인돌릴, 퓨릴 또는 하이드록시퓨릴이고; 및R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, hydroxy, phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, pyridinyl, indolyl, Furyl or hydroxy furyl; And
n은 0 내지 6의 정수이다.
n is an integer of 0 to 6;
보다 바람직하게는,More preferably,
상기 R1은 수소, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이고;Wherein R < 1 > is hydrogen, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl;
R2는 하이드록시, 페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 하이드록시인돌릴이고; 및R 2 is hydroxy, phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pyridinyl, indolyl or hydroxyindolyl; And
n은 0 내지 4의 정수이다.
n is an integer of 0 to 4;
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 이모딘 유도체는 다음과 같다:Most preferably, the novel imidazine derivatives represented by the above formula (1) are as follows:
(1) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트;(1) (S) -methyl 2- ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen- 3-yl) propanoate;
(2) (S)-다이아세테이트틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)펜탄다이오에이트;(2) (S) -diacetate [0071] 2 - ((4,5-Dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) pentane diioate;
(3) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-페닐프로파노에이트;(3) (S) -methyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -3-phenyl propanoate;
(4) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트;(4) Synthesis of (S) -methyl 2- ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -3-hydroxypropanoate ;
(5) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-2-페닐아세테이트;(5) (S) -methyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -2-phenylacetate;
(6) 아세테이트틸 3-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)프로파노에이트;(6) Acetylthi 3 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) propanoate;
(7) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세테이트틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온;(7) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) acetyltylamino) methyl) anthracene-9,10-dione;
(8) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-2-일)아세테이트틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온;(8) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-2-yl) acetyltylamino) methyl) anthracene-9,10-dione;
(9) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-3-일)아세테이트틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온; 또는(9) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-3-yl) acetylamino) methyl) anthracene-9,10-dione; or
(10) 1,8-다이하이드록시-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온.
(10) 1,8-Dihydroxy-3 - ((4-methoxybenzylamino) methyl) anthracene-9,10-dione.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 이모딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 디니트로 벤조산, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프탈산, 테레프탈레이트, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 트라이플루오로아세트산 등을 사용하여 제조할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용하여 제조할 수 있다.The novel imidazine derivatives represented by formula (I) according to the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts. Such salts are useful as acid addition salts formed by various pharmaceutically or physiologically acceptable organic acids or inorganic acids. Acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl- substituted alkanoates, hydroxyalkanoates, Octaic acid, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically innocuous salts include, but are not limited to, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, Butyric acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, succinic acid, Benzoic acid, chlorobenzoic acid, methylbenzoic acid, dinitrobenzoic acid, hydroxybenzoate, methoxybenzoic acid, phthalic acid, terephthalate, terephthalic acid, Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, chlorobenzenesulfonic acid, xylenesulfonic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid, phenyl But are not limited to, thiolate, citrate, lactate,? -Hydroxybutyrate, glycolate, maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene- Fluoroacetic acid, and the like, preferably hydrochloric acid.
이때, 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.At this time, the acid addition salt according to the present invention can be obtained by a conventional method, for example, by dissolving a derivative of the formula (1) in an excess amount of an acid aqueous solution, and then mixing the salt with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, Followed by precipitation using nitrile. It may also be prepared by evaporating a solvent or excess acid in this mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.In addition, bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. The alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess amount of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is preferable for the metal salt to produce lithium, sodium, potassium or calcium salt. Also, the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
나아가, 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 만들 수 있다. 아미노산염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하다.
Furthermore, amino acids can be used to make pharmaceutically acceptable salts. As the amino acid salt, for example, natural amino acids such as glycine, alanine, phenylalanine, valine, lysine, glutamic acid and the like are preferably produced in a pharmaceutical manner.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,Also, as shown in the following Reaction Scheme 1,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및Reacting a compound represented by the formula (2) with a compound represented by the formula (3) to prepare a compound represented by the formula (4) (step 1); And
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 이모딘 유도체의 제조방법을 제공한다:Reacting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) prepared in the step 1 to prepare a compound represented by the formula (1) (step 2). A method of manufacturing is provided:
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
(상기 반응식 1에 있어서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및 X는 브로모 또는 클로로이다).
(Wherein R 1 , R 2 and n are as defined in the above formula (1); and X is bromo or chloro.
이하, 상기 신규한 이모딘 유도체의 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.
Hereinafter, the process for producing the novel imidazine derivative will be described in more detail.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 산(HX)이 용해된 수용액에 첨가하여 환류 교반함으로써 화학식 2의 화합물에 하이드록시기를 치환시키는 단계이다.In step 1 of the present invention, the compound represented by formula (2) is reacted with the compound represented by formula (3) to produce a compound represented by formula (4). More specifically, the compound represented by formula (HX) represented by the following general formula (1) is dissolved and refluxed and stirred to replace the compound of formula (2) with a hydroxy group.
이때, 상기 화학식 3으로 표시되는 산(HX)은 48% 브롬산 또는 염산 수용액을 사용할 수 있다.
At this time, the acid (HX) represented by the formula 3 may be 48% bromic acid or hydrochloric acid aqueous solution.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시킨 후 촉매량의 포타슘아이오다이드(KI) 및 염기 존재 하에서 화학식 5로 표시되는 아민 화합물과 커플링 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.Next, the step 2 according to the present invention is a step of reacting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) prepared in the step 1 to prepare the compound represented by the formula (1) (4) prepared in (1) is dissolved in an organic solvent, and a coupling reaction is carried out with a catalytic amount of potassium iodide (KI) and an amine compound represented by the formula (5) in the presence of a base to obtain a compound .
이때, 상기 유기용매로는 예를 들면, 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세틸아마이드(DMAc), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 다이메틸아세틸아마이드(DMAc)를 사용할 수 있다.The organic solvent may include, for example, dichloromethane (DCM), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran And preferably dimethylacetamide (DMAc) can be used.
또한, 상기 염기로는 예를 들면, 포타슘카보네이트(K2CO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 세슘카보네이트(Cs2CO3) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
Examples of the base include potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) Preferably, cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) can be used.
나아가, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물에 유기산 또는 무기산을 처리하여 하기 화학식 1A로 표시되는 산 부가염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:Further, the step 2 of the present invention may further include the step of treating the compound represented by the formula (1) with an organic acid or an inorganic acid to prepare an acid addition salt represented by the following formula (1A):
[화학식 1A]≪ EMI ID =
(상기 화학식 1A에 있어서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; HA는 유기산 또는 무기산이며; 및 화학식 1A는 화학식 1에 포함된다).
Wherein R 1 , R 2 and n are the same as defined in the above formula (1), HA is an organic acid or an inorganic acid, and (1A) is included in the formula (1).
이때, 본 발명에 따른 상기 유기산 또는 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 아세트산, 아미노산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.At this time, the organic acid or inorganic acid according to the present invention may be sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, acetic acid, amino acid and the like, preferably hydrochloric acid.
또한, 상기 반응용매로는 예를 들면, 다이클로로메탄(DCM), 에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트(EA) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이클로로메탄(DCM)을 사용할 수 있다.
The reaction solvent may, for example, be dichloromethane (DCM), ethyl ether, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, ethyl acetate (EA) or the like, preferably dichloromethane Can be used.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:Further, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases, which comprises an imodin derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
(상기 화학식 1에 있어서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
(Wherein R 1 , R 2, and n are the same as defined in Formula 1).
본 발명에 따른 상기 암 질환으로는 예를 들면, 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등의 고형암을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Examples of the cancer diseases according to the present invention include colon cancer, liver cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, Solid tumors such as tuberculous carcinoma, endometrial carcinoma, cervical cancer, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma and central nervous system tumor , But is not limited thereto.
본 발명에 따른 실시예에서 제조된 이모딘 유도체들의 항암활성을 평가한 결과, 본 발명에 따른 이모딘 유도체들은 세포 간암세포(HepG2), 폐암세포(H460), 전립선암세포(PC3) 및 자궁경부암세포(HeLa)에 대하여 암세포 증식 억제 활성을 나타냈으며, 특히 종래 항암 활성이 갖는 것으로 알려진 비교예 1의 알로에 이모딘과 대비하여 간암세포(HepG2)의 경우 약 0.18 내지 0.59배, 폐암세포(H460)의 경우 약 0.44 내지 0.56배의 현저히 낮은 농도에서 암세포 증식 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(실험예 1 참조).As a result of evaluating the anticancer activity of the imodine derivatives prepared in the examples according to the present invention, the imodin derivatives according to the present invention were found to be useful as a prophylactic agent for the treatment of intercellular cancer cells (HepG2), lung cancer cells (H460), prostate cancer cells (PC3) (HepG2), compared to the aloe immunone of Comparative Example 1, which is known to have anticancer activity, and exhibited a cancer cell proliferation inhibitory activity against HeLa (HeLa) (See Experimental Example 1) at a significantly low concentration of about 0.44 to 0.56 times.
또한, 본 발명에 따른 실시예에서 제조된 이모딘 유도체들의 물에 대한 용해도를 평가한 결과, 본 발명에 따른 이모딘 유도체들은 종래 항암 활성을 갖는 것으로 알려진 비교예 1의 알로에 이모딘과 대비하여 5배 내지 100배 이상의 용해도를 갖는 것으로 확인되었다(실험예 2 참조).As a result of evaluating the solubility of the imodine derivatives prepared in the examples according to the present invention, the imodine derivatives according to the present invention were found to have a higher solubility than the aloe imidines of Comparative Example 1 To 100 times or more (see Experimental Example 2).
이로부터, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 알로에로부터 유래되는 이모딘 유도체에 아미노산 에스테르를 도입하여 제조됨으로써 물에 대한 용해도가 현저히 향상되어 생체이용률이 우수할 뿐만 아니라 암세포 증식 억제 활성이 우수한 것을 알 수 있다.Thus, the novel imidazine derivatives according to the present invention can be prepared by introducing an amino acid ester into an imidazine derivative derived from aloe, whereby the solubility in water is remarkably improved and the bioavailability is improved, Able to know.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체를 유효성분으로 조성물은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등의 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Therefore, the composition containing the novel imidazine derivative according to the present invention as an active ingredient can be used as an active ingredient for the treatment of colon cancer, liver cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, Cancer such as cancer, colon cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, And may be useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.When the composition of the present invention is used as a medicament, the pharmaceutical composition containing the imodin derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered orally or parenterally But the present invention is not limited thereto.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 또한, 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
Examples of formulations for oral administration include tablets, pills, light / soft capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, granules, elixirs and troches, (E.g., silica, talc, stearic acid or a magnesium salt or a calcium salt and / or polyethylene glycol), and the like. The tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, optionally mixed with starch, agar, alginic acid or its sodium salt The same disintegrating or boiling mixture and / or absorbing agent, coloring agent, flavoring agent and sweetening agent.
상기 화학식 1로 표시되는 이모딘 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.The pharmaceutical composition containing the imodin derivative represented by Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and the parenteral administration may be by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.In order to formulate the formulation for parenteral administration, the emodin derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be mixed with water or a stabilizer or a buffer to prepare a solution or suspension, which is then mixed with an ampoule or a vial unit dosage form . The compositions may contain sterilized and / or preservatives, stabilizers, wettable or emulsifying accelerators, adjuvants such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, Or may be formulated according to the coating method.
상기 화학식 1의 이모딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
The dosage of the pharmaceutical composition containing the imodin derivative of Formula 1 as an active ingredient may vary depending on the patient's age, body weight, sex, dosage form, health condition and disease severity, and is generally about 0.001 - 100 mg / kg / day, preferably 0.01-35 mg / kg / day. It is generally from 0.07 to 7000 mg / day, preferably from 0.7 to 2500 mg / day, based on adult patients weighing 70 kg, and may be administered once a day It may be divided into several doses.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Experimental Examples.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
However, the following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following Examples and Experimental Examples.
실험 준비 및 기기Experimental preparation and instrumentation
1. 분석기기1. Analysis equipment
본 발명에서 제조된 생성물의 구조를 확인하기 위하여 사용된 기기는 하기와 같다.The apparatus used to confirm the structure of the product prepared in the present invention is as follows.
핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 Varian, Unity 300 및 Inova 400 MHz spectrometer를 사용하였으며, NMR용매로는 MeOH-d4 및 DMSO-d6를 사용하였다.Nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR) were measured using a Varian, Unity 300 and Inova 400 MHz spectrometer, and MeOH-d 4 and DMSO-d 6 were used as NMR solvents.
ESI-SI는 Finnigan MAT, Navigator를 사용하였다.
ESI-SI uses Finnigan MAT and Navigator.
2. 2. TLCTLC 및 And 컬럼column 크로마토그래피 Chromatography
TLC(Thin layer chromatography)는 E. Merck사 제품인 실리카겔(Merck Kieselgel 60 F254)을 사용하였으며, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 위하여 사용된 실리카겔은 Merck사(입자크기 40-63 μM)의 것을 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(파장= 254 nm)를 이용하거나 10% 황산/에탄올 용액에 용해된 포스포몰리브산 발색시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
Silica gel (Merck Kieselgel 60 F254) manufactured by E. Merck was used for the thin layer chromatography (TLC). The silica gel used for column chromatography was a Merck corporation (particle size 40-63 μM) . Further, in order to identify the substance separated on the TLC, the plate was heated by using a UV lamp (wavelength = 254 nm) or immersed in a phosphomolybdic acid color developing reagent dissolved in a 10% sulfuric acid / ethanol solution and confirmed by heating the plate.
3. 사용시약3. Reagents used
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 제품을 구입하여 사용하였다. 또한, 다이클로로메탄(CH2Cl2)은 아르곤 기류에서 리튬하이드록사이드(LiOH)를 넣고 가열환류하여 사용하였다. 이외의 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 제품의 1급 시약을 정제없이 사용하였다. 에틸아세테이트와 n-헥산은 아르곤 기류에서 가열환류하여 정제하여 사용하였다.
The reagents used in this experiment were purchased from Sigma-Aldrich. Dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) was obtained by adding lithium hydroxide (LiOH) in an argon stream and heating and refluxing. The solvents used for the other reactions were the first-class reagents from Sigma-Aldrich without purification. Ethyl acetate and n-hexane were purified by refluxing in an argon stream and used.
<< 실시예Example 1> (S)- 1 > (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드Dihyde 로안트라센-2-일)Yl anthracene-2-yl) 메틸아미노Methyl amino )-3-(1H-인돌-3-일)) -3- (lH-indol-3-yl) 프로파노에이트Propanoate 염산염 Hydrochloride 의of 제조 Produce
단계 1: 3-(Step 1: 3- ( 브로모메틸Bromomethyl )-1,8-) -1,8- 다이하이드록시안트라센Dihydroxyanthracene -9,10--9,10- 다이온의Dion's 제조 Produce
48% 브롬산(40 ml)에 알로에 이모딘(1 g, 3.7 mmol)을 용해시킨 후 5시간 동안 환류교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 반응이 종결된 것이 확인되면, 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과된 침전물을 물로 세척하고, 아세트산을 이용하여 재결정하여 목적화합물(0.85 g, 69%)을 얻었다.Aloeimodine (1 g, 3.7 mmol) was dissolved in 48% bromic acid (40 ml) and refluxed for 5 hours. When it was confirmed that the reaction was terminated by thin film chromatography (TLC), the reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitate was filtered. The filtered precipitate was washed with water and recrystallized with acetic acid to obtain the desired compound (0.85 g, 69%).
Rf=0.86 (에틸아세테이트:n-헥산=1:1); Rf = 0.86 (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.823 (2H), 7.394-7.481 (2H), 7.729-7.859 (3H), 11.926 (2H).
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 4.823 (2H), 7.394-7.481 (2H), 7.729-7.859 (3H), 11.926 (2H).
단계 2: (S)-Step 2: (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드로Dihydro 안트라센-2-일)Anthracene-2-yl) 메틸아미노Methyl amino )-3-(1H-인돌-3-일)) -3- (lH-indol-3-yl) 프로파노에이트의Propanoate 제조 Produce
L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol), 세슘 카보네이트(73.3 mg, 0.225 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(6.2 mg, 0.037 mmol)를 다이메틸아세트아마이드(0.25 ml)에 용해시키고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 단계 1에서 제조된 3-(브로모메틸)-1,8-다이하이드록시안트라센-9,10-다이온(25 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 5시간 이상 교반하면서 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 반응이 종결된 것이 확인되면 에틸아세테이트로 추출하고, 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.012 g, 32%)을 얻었다.
L-Tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol), cesium carbonate (73.3 mg, 0.225 mmol) and potassium iodide (6.2 mg, 0.037 mmol) were dissolved in dimethylacetamide (0.25 ml) And stirred for 30 minutes. Thereafter, 3- (bromomethyl) -1,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione (25 mg, 0.075 mmol) prepared in the above step 1 was added and stirred in a nitrogen atmosphere. When it was confirmed that the reaction was terminated by thin film chromatography (TLC) while stirring for 5 hours or longer, extraction with ethyl acetate was carried out, and the extracted organic layer was dried with sodium sulfate. The dried organic layer was concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain the desired compound (0.012 g, 32%).
단계 3: (S)-Step 3: (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드로안트라센Dihydroanthracene -2-일)-2 days) 메틸아미노Methyl amino )-3-(1H-인돌-3-일)) -3- (lH-indol-3-yl) 프로파노에이트Propanoate 염산염 Hydrochloride 의of 제조 Produce
상기 단계 2에서 제조된 (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트를 다이클로로메탄(0.25 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 다이에틸에테르에 용해된 2M 염산 용액을 적가하고, 0℃를 유지하면서 30분 동안 교반하고, 5시간 동안 이산 상온에서 추가 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결이 확인되면, 침전물을 여과하고, 진공건조하여 황색 고체의 목적화합물(12 mg, 32%)을 얻었다.(S) -methyl 2- ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2- yl) methylamino) -3- -Indol-3-yl) propanoate was dissolved in dichloromethane (0.25 ml) and cooled to 0 < 0 > C. Thereafter, a 2 M hydrochloric acid solution dissolved in diethyl ether was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes while maintaining the temperature at 0 캜, and further stirred at room temperature for 5 hours. When reaction completion was confirmed by thin film chromatography (TLC), the precipitate was filtered and vacuum dried to obtain the desired compound (12 mg, 32%) as a yellow solid.
ESI-MS found: m/z 471.3 [M+H]+; ESI-MS found: m / z 471.3 [M + H] < + & gt ;;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.445-3.492 (2H), 3.769 (3H), 4.298-4.413 (3H), 6.945-7.018 (2H), 7.214-7.262 (2H), 7.333-7.414 (3H), 7.754-7.835 (3H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4): δ 3.445-3.492 (2H), 3.769 (3H), 4.298-4.413 (3H), 6.945-7.018 (2H), 7.214-7.262 (2H), 7.333-7.414 (3H), 7.754-7.835 (3H).
<실시예 2> (S)-다이에틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)펜탄다이오에이트 염산염의 제조Example 2 Synthesis of (S) -diethyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) pentanedioate hydrochloride Produce
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 L-글루타민산 다이에틸에스테르 염산염(90 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(16 mg, 43%)을 얻었다.Except that L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride (90 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1, (16 mg, 43%) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS found: m/z 456.3 [M+H] +;ESI-MS found: m / z 456.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 1.229-1.277 (3H), 1.330-1.378 (3H), 2.220-2.408 (2H), 2.531-2.663 (2H), 4.122-4.261 (3H), 4.314-4.448 (4H), 7.335-7.366 (1H), 7.483-7.487 (1H), 7.749-7.818 (2H), 7.928-7.934 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 1.229-1.277 (3H), 1.330-1.378 (3H), 2.220-2.408 (2H), 2.531-2.663 -4.448 (4H), 7.335-7.366 (1H), 7.483-7.487 (1H), 7.749-7.818 (2H), 7.928-7.934 (1H).
<< 실시예Example 3> (S)- 3 > (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드Dihyde 로안트라센-2-일)Yl anthracene-2-yl) 메틸아미노Methyl amino )-3-) -3- 페닐프로파노에이트Phenyl propanoate 염산염 Hydrochloride 의of 제조 Produce
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염(80.9 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(16 mg, 43%)을 얻었다.Phenylalanine methyl ester hydrochloride (80.9 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1, The objective compound (16 mg, 43%) was obtained as a yellow solid by the same procedure.
ESI-MS found: m/z 432.3 [M+H]+;ESI-MS found: m / z 432.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.170-3.245 (1H), 3.388-3.465 (1H), 3.716 (3H), 4.358-4.398 (3H), 7.247-7.388 (6H), 7.439 (1H), 7.745-7.815 (2H), 7.891 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4): δ 3.170-3.245 (1H), 3.388-3.465 (1H), 3.716 (3H), 4.358-4.398 (3H), 7.247-7.388 (6H), 7.439 (1H ), 7.745-7.815 (2H), 7.891 (1H).
<< 실시예Example 4> (S)- 4> (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드Dihyde 로안트라센-2-일)Yl anthracene-2-yl) 메틸아미노Methyl amino )-3-) -3- 하이드록시프로파노에이트Hydroxypropanoate 염산염 Hydrochloride 의of 제조 Produce
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 L-세린 메틸 에스테르 염산염(58.4 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(9 mg, 29%)을 얻었다.Except that L-serine methyl ester hydrochloride (58.4 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1, The title compound (9 mg, 29%) was obtained as a yellow solid by the same procedure.
ESI-MS found: m/z 372.3 [M+H]+;ESI-MS found: m / z 372.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.891 (3H), 4.093-4.106 (2H), 4.248-4.270 (1H), 4.417 (2H), 7.350-7.383 (1H), 7.494-7.500 (1H), 7.762-7.848 (2H), 7.959-7.963 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.891 (3H), 4.093-4.106 (2H), 4.248-4.270 (1H), 4.417 (2H), 7.350-7.383 ), 7.762-7.848 (2H), 7.959-7.963 (1H).
<< 실시예Example 5> (S)- 5> (S) - 메틸methyl 2-((4,5- 2 - ((4,5- 다이하이드록시Dihydroxy -9,10--9,10- 다이옥소Dioxo -9,10--9,10- 다이하이드Dihyde 로안트라센-2-일)Yl anthracene-2-yl) 메틸아미노Methyl amino )-2-)-2- 페닐아세테이트Phenylacetate 염산염 Hydrochloride 의of 제조 Produce
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 L-페닐글라이신 메틸에스테르 염산염(75.6 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(18 mg, 53%)을 얻었다.Except that L-phenylglycine methyl ester hydrochloride (75.6 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1, (18 mg, 53%) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS found: m/z 418.3 [M+H]+;ESI-MS found: m / z 418.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.827 (3H), 4.217-4.261 (1H), 4.355-4.398 (1H), 5.338 (1H), 7.346-7.421 (2H), 7.536 (5H), 7.758-7.833 (2H), 7.881-7.886 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.827 (3H), 4.217-4.261 (1H), 4.355-4.398 (1H), 5.338 (1H), 7.346-7.421 7.758-7.833 (2H), 7.881-7.886 (1H).
<실시예 6> 에틸 3-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)프로파노에이트 염산염의 제조Example 6 Preparation of ethyl 3 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) propanoate hydrochloride
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 β-알라닌 에틸 에스테르 염산염(57.6 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(9 mg, 30%)을 얻었다.Alanine ethyl ester hydrochloride (57.6 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1, The title compound (9 mg, 30%) was obtained as a yellow solid by the same procedure.
ESI-MS found: m/z 370.3[M+H]+;ESI-MS found: m / z 370.3 [M + H] < + >;
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 1.256-1.292 (3H), 2.807-2.841 (2H), 3.376-3.409 (2H), 4.180-4.234 (2H), 4.381 (2H), 7.359-7.383 (1H), 7.479-7.484 (1H), 7.773-7.842 (2H), 7.938-7.942 (1H).
1 H NMR (400 MHz, MeOH- d 4 ): δ 1.256-1.292 (3H), 2.807-2.841 (2H), 3.376-3.409 (2H), 4.180-4.234 (2H), 4.381 (1H), 7.479-7.484 (1H), 7.773-7.842 (2H), 7.938-7.942 (1H)
<실시예 7> 1,8-다이하이드록시-3-((2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온 염산염의 제조Example 7 Preparation of 1,8-dihydroxy-3 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione hydrochloride
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 세로토닌 염산염(79.8 mg, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(19 mg, 55%)을 얻었다.The procedure of Example 1 was repeated except that serotonin hydrochloride (79.8 mg, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1 To obtain the desired compound (19 mg, 55%) as a yellow solid.
ESI-MS found: m/z 429.3[M+H]+;ESI-MS found: m / z 429.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.086-3.135 (2H), 3.351-3.401 (2H), 4.311 (2H), 6.564-6.593 (1H), 6.795-6.802 (1H), 7.086-7.115 (2H), 7.335-7.386 (2H), 7.745-7.805 (3H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.086-3.135 (2H), 3.351-3.401 (2H), 4.311 (2H), 6.564-6.593 (1H), 6.795-6.802 (2H), 7.335-7.386 (2H), 7.745-7.805 (3H).
<실시예 8> 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-2-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온 염산염의 제조Example 8 Preparation of 1,8-dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-2-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione hydrochloride
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 2-(2-아미노에틸)피리딘(45 μl, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(10 mg, 32%)을 얻었다.Except that 2- (2-aminoethyl) pyridine (45 μl, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1 above. The target compound (10 mg, 32%) was obtained as a yellow solid by the same procedure as in Example 1.
ESI-MS found: m/z 375.3[M+H]+;ESI-MS found: m / z 375.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.437-3.538 (2H), 3.608-3.657 (2H), 4.453 (2H), 7.355-7.386 (1H), 7.545-7.551 (1H), 7.765-7.983 (5H), 8.404-8.461 (1H), 8.767-8.787 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.437-3.538 (2H), 3.608-3.657 (2H), 4.453 (2H), 7.355-7.386 (1H), 7.545-7.551 (5H), 8.404-8.461 (1H), 8.767-8.787 (1H).
<실시예 9> 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-3-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온 염산염의 제조Example 9 Preparation of 1,8-dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-3-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione hydrochloride
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 3-(2-아미노에틸)피리딘(45 μl, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(11 mg, 36%)을 얻었다.Except that 3- (2-aminoethyl) pyridine (45 μl, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1 above. The title compound (11 mg, 36%) was obtained as a yellow solid by the same procedure as in Example 1.
ESI-MS found: m/z 375.3[M+H]+;ESI-MS found: m / z 375.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.340-3.401 (2H), 3.516-3.567 (2H), 4.428 (2H), 7.351-7.384 (1H), 7.540-7.544 (1H), 7.762-7.842 (2H), 7.959-7.965 (1H), 8.082-8.128 (1H), 8.637-8.664 (1H), 8.816 (1H), 8.935 (1H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.340-3.401 (2H), 3.516-3.567 (2H), 4.428 (2H), 7.351-7.384 (1H), 7.540-7.544 (1H), 7.762-7.842 (2H), 7.959-7.965 (1H), 8.082-8.128 (1H), 8.637-8.664 (1H), 8.816 (1H), 8.935 (1H)
<< 실시예Example 10> 1,8- 10> 1,8- 다이하이드록시Dihydroxy -3-((4--3 - ((4- 메톡시벤질아미노Methoxybenzylamino )) 메틸methyl )안트라센-9,10-다이온 염산염의 제조) Preparation of anthracene-9,10-dione hydrochloride
상기 실시예 1의 단계 2에서 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염(95.6 mg, 0.375 mmol)을 사용하는 대신에 4-메톡시벤질 아민(49 μl, 0.375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체의 목적화합물(19 mg, 59%)을 얻었다.Except that 4-methoxybenzylamine (49 μl, 0.375 mmol) was used instead of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (95.6 mg, 0.375 mmol) in the step 2 of Example 1 above. The title compound (19 mg, 59%) was obtained as a yellow solid by the same procedure.
ESI-MS found: m/z 390.3[M+H]+;ESI-MS found: m / z 390.3 [M + H] < + >;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ 3.800 (3H), 4.261-4.322 (4H), 7.011 (2H), 7.426 (4H), 7.804 (3H).
1 H NMR (300 MHz, MeOH- d 4 ):? 3.800 (3H), 4.261-4.322 (4H), 7.011 (2H), 7.426 (4H), 7.804 (3H).
<< 비교예Comparative Example 1> 알로에 1> Aloe 이모딘Imodin
알로에 이모딘을 시그마-알드리치(St Louis, MO)로부터 구입하였다.
Aloeimodine was purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.).
<< 실험예Experimental Example 1> 암세포 증식 억제 활성 평가 1> Evaluation of Cancer Cell Proliferation Inhibitory Activity
본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체의 항암 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
The following experiments were conducted to evaluate the anticancer activity of the novel imidin derivatives according to the present invention.
본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체의 항암 활성을 평가하기 위하여 간암 유래 세포주인 HepG2, 폐암 유래 세포주인 H460, 전립선암 유래 세포주인 PC3 및 자궁경부암 유래 세포주인 HeLa를 대상으로 암세포 증식억제 활성을 MTT 분석을 통하여 평가하였다. 이때, 본 실험에 사용한 모든 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구매하였다. 먼저, 각각의 세포주를 96-웰 플레이트에 2×103 세포/웰 분주하고 17 시간가 경과하고 난 후, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예10 및 비교예 1의 화합물을 각각 1μM, 2.5μM, 5μM, 10μM 및 25μM의 농도로 3 웰씩 처리하였다. 시료를 처리하고 3일이 경과하면 Cyto XTM(LPS Solution, Seoul) 시약을 100μL씩 처리한 다음, 2시간 동안 37℃에서 반응시켰다. 반응이 종료되면 450nm 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 이때, 측정된 3개의 측정값 평균으로부터 각 화합물의 IC50값을 구하였다. 산출된 IC50값을 하기 표 1에 나타내었다.In order to evaluate the anticancer activity of the novel imodine derivatives according to the present invention, cancer cell proliferation inhibitory activity was evaluated by MTT assay using HepG2 cell line, H460 cell line derived from lung cancer, PC3 cell line derived from prostate cancer and HeLa cell line derived from cervical cancer, . All cell lines used in this experiment were purchased from the American Type Culture Collection (ATCC). First, each cell line was divided into 96-well plates at a rate of 2 × 10 3 cells / well. After 17 hours passed, the compounds of Examples 1 to 10 and Comparative Example 1 according to the present invention were treated with 1 μM, 2.5 μM , 5 [mu] M, 10 [mu] M and 25 [mu] M. After 3 days of treatment, 100 μL of Cyto X ™ (LPS Solution, Seoul) reagent was treated and reacted at 37 ° C. for 2 hours. When the reaction was completed, the absorbance of each well was measured at a wavelength of 450 nm. At this time, the IC 50 value of each compound was determined from the average of the three measured values. The calculated IC 50 values are shown in Table 1 below.
상기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 암세포 증식 억제 활성이 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예에서 제조된 이모딘 유도체들은 간암세포(HepG2), 폐암세포(H460), 전립선암세포(PC3) 및 자궁경부암세포(HeLa)에 대하여 암세포 증식 억제 활성을 나타냈으며, 특히 종래 항암 활성이 갖는 것으로 알려진 비교예 1의 알로에 이모딘과 대비하여 간암세포(HepG2)의 경우 약 0.18 내지 0.59배, 폐암세포(H460)의 경우 약 0.44 내지 0.56배의 현저히 낮은 농도에서도 암세포 증식 억제 활성을 나타냈다. 또한, 본 발명에 따른 실시예 4, 실시예 6 및 실시예 9에서 제조된 이모딘 유도체들은 전립선암세포 및 자궁경부암세포에 대해서도 비교예 1의 알로에 이모딘과 유사한 암세포 증식 억제 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 이로부터, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 암세포 증식 억제 활성이 있는 것을 알 수 있으며 특히, 항암활성을 갖는 알로에 이모딘과 대조하여 간암세포 및 폐암세포에 대한 암세포 증식 활성이 현저히 우수한 것을 알 수 있다.
As shown in Table 1, the novel imidazine derivatives according to the present invention have excellent cancer cell proliferation inhibitory activity. More specifically, the imodin derivatives prepared in the examples according to the present invention showed cancer cell proliferation inhibitory activities on liver cancer cells (HepG2), lung cancer cells (H460), prostate cancer cells (PC3) and cervical cancer cells (HeLa) , Especially about 0.18 to 0.59 fold for hepatocarcinoma cells (HepG2) and about 0.44 to 0.56 fold for lung cancer cells (H460) compared with the aloe immunone of Comparative Example 1, which is known to have anticancer activity, Proliferation inhibitory activity. It was also confirmed that the imodin derivatives prepared in Examples 4, 6 and 9 according to the present invention have similar cancer cell proliferation inhibitory activities to prostate cancer cells and cervical cancer cells similar to those of aloe imidone of Comparative Example 1 . From these results, it can be seen that the novel imidazine derivatives according to the present invention have cancer cell proliferation inhibitory activity. In particular, it has been found that the cancer cell proliferative activity against liver cancer cells and lung cancer cells is remarkably excellent in comparison with aloeimodin having anticancer activity .
따라서, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 알로에로부터 유래된 이모딘 유도체에 아미노산 에스테를 도입하여 제조됨으로써 암세포에 대한 증식 억제 활성이 현저히 우수하므로 이를 유효성분으로 조성물은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등의 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Therefore, the novel imidazine derivatives according to the present invention are excellent in the proliferation inhibitory activity against cancer cells by the production of amino acid esters by introducing amino acid esters into alodimeric derivatives derived from aloe. Therefore, the composition as an active ingredient thereof is a colon cancer, a liver cancer, Colon cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's lymphoma, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, , Prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, urothelial cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumor and the like.
<< 실험예Experimental Example 2> 2> 이모딘Imodin 유도체의 용해도 평가 Evaluation of Solubility of Derivatives
본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체의 물에 대한 용해도를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
In order to evaluate the solubility of the novel imidazine derivatives according to the present invention in water, the following experiment was conducted.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 10 및 비교예 1의 화합물의 물에 대한 용해도를 측정하였다. 각각 화합물들을 물에 100mM, 50mM, 25mM, 10mM, 5mM 및 1mM 농도로 용해시키고 상온에서 1시간 동안 교반 후, 원심분리기를 사용하여 침전물이 가라앉는지 여부를 확인하였다. 침전물이 관찰되지 않는 조건의 농도를 최고 농도로 정하였다. 측정된 결과를 하기 표 2에 나타내었다.The solubilities of the compounds of Examples 1 to 10 and Comparative Example 1 according to the present invention in water were measured. The compounds were dissolved in water at concentrations of 100 mM, 50 mM, 25 mM, 10 mM, 5 mM and 1 mM, stirred at room temperature for 1 hour, and then centrifuged to confirm whether the precipitate settles. The concentration at which no precipitate was observed was defined as the highest concentration. The measured results are shown in Table 2 below.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 물에 대한 용해도가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 종래 항암활성이 있는 것으로 알려진 비교예 1의 알로에 이모딘의 경우 물에 용해되는 양이 상당히 적어 대부분의 화합물이 침전물로 제거되어 1 mM 미만의 용해도를 나타내는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 10에서 제조된 이모딘 유도체를 5 mM 이상의 물에 대한 우수한 용해도를 갖는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 5에서 제조된 이모딘 유도체의 경우 100 mM 이상 용해가 가능한 것으로 나타나 용해도가 100배 이상 현저히 향상된 것을 알 수 있다. 이는 알로에로부터 유래되는 이모딘 유도체에 아미노산 에스테르를 도입함으로써 물에 대한 용해도가 개선된 것으로 판단된다.
As shown in Table 2, the novel imodine derivatives according to the present invention have excellent solubility in water. More specifically, the aloeimodine of Comparative Example 1, which is known to have anticancer activity, has a low solubility in water and most of the compound is removed as a precipitate to exhibit solubility of less than 1 mM. The imodin derivatives prepared in Examples 1 to 10 were found to have good solubility in water of at least 5 mM. In particular, the emodin derivatives prepared in Example 1, Example 2, Example 4 and Example 5 showed dissolution of 100 mM or more, indicating that the solubility was significantly improved by 100 times or more. It is considered that the solubility in water is improved by introducing an amino acid ester into an imodine derivative derived from aloe.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 이모딘 유도체는 알로에로부터 유래된 이모딘 유도체에 아미노산 에스테를 도입하여 제조됨으로써 물에 대한 용해도가 현저히 개선되었으며, 이로 인한 생체이용률이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등의 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, the novel imidazine derivatives according to the present invention are prepared by introducing amino acid esters into imodine derivatives derived from aloe, thereby remarkably improving the solubility in water and being excellent in bioavailability thereof. Therefore, The composition may be used for the treatment of cancer such as colon cancer, liver cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, Can be effectively used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases such as vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma and central nervous system tumor .
Claims (11)
(1) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트;
(2) (S)-다이에틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)펜탄다이오에이트;
(3) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-페닐프로파노에이트;
(4) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트;
(5) (S)-메틸 2-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)-2-페닐아세테이트;
(6) 에틸 3-((4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-2-일)메틸아미노)프로파노에이트;
(7) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온;
(8) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-2-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온;
(9) 1,8-다이하이드록시-3-((2-(피리딘-3-일)에틸아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온; 및
(10) 1,8-다이하이드록시-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸)안트라센-9,10-다이온.
An imidazine derivative selected from the following group of compounds: < RTI ID = 0.0 > pharmaceutically < / RTI &
(1) (S) -methyl 2- ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen- 3-yl) propanoate;
(2) (S) -diethyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) pentanedioate;
(3) (S) -methyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -3-phenyl propanoate;
(4) Synthesis of (S) -methyl 2- ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -3-hydroxypropanoate ;
(5) (S) -methyl 2 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) -2-phenylacetate;
(6) Ethyl 3 - ((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-yl) methylamino) propanoate;
(7) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione;
(8) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-2-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione;
(9) 1,8-Dihydroxy-3 - ((2- (pyridin-3-yl) ethylamino) methyl) anthracene-9,10-dione; And
(10) 1,8-Dihydroxy-3 - ((4-methoxybenzylamino) methyl) anthracene-9,10-dione.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. The method of claim 4,
Wherein the pharmaceutically acceptable salt is a hydrochloride salt, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제4항의 이모딘 유도체의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서,
R1은 수소, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이고;
R2는 하이드록시, 페닐, 메톡시페닐, 에톡시카보닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 하이드록시인돌릴이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
여기서, 상기 R1이 수소일 경우, R2는 하이드록시가 아니다).
As shown in Scheme 1 below,
Reacting a compound represented by the formula (2) with a compound represented by the formula (3) to prepare a compound represented by the formula (4) (step 1); And
(2) reacting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) prepared in the step 1 to prepare a compound represented by the formula (1) (step 2) : ≪
[Reaction Scheme 1]
(In the above Reaction Scheme 1,
R < 1 > is hydrogen, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl;
R 2 is hydroxy, phenyl, methoxyphenyl, ethoxycarbonyl, pyridinyl, indolyl or hydroxyindolyl;
n is an integer from 0 to 2;
Wherein when R < 1 > is hydrogen, R < 2 > is not hydroxy.
[화학식 1A]
(상기 화학식 1A에 있어서, R1, R2 및 n은 제6항에서 정의한 바와 같고;
HA는 유기산 또는 무기산이다).
A process for preparing an imine derivative derivative of the formula (I) according to claim 4, which comprises the step of treating an imine derivative of the formula (I) with an organic acid or an inorganic acid to prepare an imine derivative derivative of the formula
≪ EMI ID =
(Wherein, R 1 , R 2 and n are the same as defined in claim 6;
HA is an organic or inorganic acid).
상기 유기산 또는 무기산은 염산인 것을 특징으로 하는 이모딘 유도체 산 부가염의 제조방법.
8. The method of claim 7,
Wherein the organic acid or inorganic acid is hydrochloric acid.
A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases, which comprises the imidazine derivative of claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
상기 암 질환은 대장암, 간암, 폐암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
10. The method of claim 9,
The cancer diseases may be cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, Wherein the composition is selected from the group consisting of cervical cancer, vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, prostate cancer, bladder cancer, renal cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma and central nervous system tumor.
상기 암 질환은 간암 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.10. The method of claim 9,
Wherein said cancer disease is liver cancer or lung cancer.
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| Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 21, pp. 1064-1073 (2013. 3.)* |
| Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, pp. 1594-1599 (1989) * |
| Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, pp. 1594-1599 (1989)* |
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