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KR101467858B1 - ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물 - Google Patents

ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물 Download PDF

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KR101467858B1
KR101467858B1 KR1020127020120A KR20127020120A KR101467858B1 KR 101467858 B1 KR101467858 B1 KR 101467858B1 KR 1020127020120 A KR1020127020120 A KR 1020127020120A KR 20127020120 A KR20127020120 A KR 20127020120A KR 101467858 B1 KR101467858 B1 KR 101467858B1
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KR
South Korea
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mtr
morpholin
urea
pyrimidin
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KR1020127020120A
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English (en)
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KR20120123067A (ko
Inventor
만-옌 쿠오
잉-솬 리
파오니엔 첸
리 정 첸
얀 유 루
이-팅 후앙
헝-이 수
핑-쿠이 차이
Original Assignee
재단법인 생물기술개발중심
디씨비-유에스에이 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

본 발명은 mTOR 키나제-또는 PI3K 키나제-관련 질병 치료에 유용한 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물에 관한 것이다.

Description

ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물 {NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS}
본 출원은 2009년 12월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/290,437호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 전부 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 신규 피리미딘 화합물 및 PI3K 키나제-및/또는 mTOR 키나제-관련 질병 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
라파마이신(Rapamycin)의 포유동물 타겟인 mTOR는, 영양분 및 성장인자에 대한 종양 세포의 반응을 조절하고, 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)에 대한 효과를 통하여 종양 혈액 공급을 제어하는 세포 신호전달 단백질(cell-signaling protein)이다. mTOR의 억제제(inhibitors)는 mTOR의 효과를 억제함으로써 암 세포를 굶기고, 종양을 줄어들게 한다. mTOR 키나제(kinase)와 결합된 mTOR 억제제로서 두 가지 중요한 효과가 있다. 우선, mTOR는 PI3K/Akt 경로의 다운스트림 매개자(downstream mediator)이다. PI3K/Akt 경로는 다수의 암에서 과활성화(over-activated)되는 것으로 생각되며, mTOR 억제제에 대한 다수의 암으로부터의 광범위한 반응의 이유가 될 수 있다. 업스트림 경로(upstream pathway)의 과활성화는 일반적으로 mTOR 키나제 또한 과활성화시킨다. 그러나, mTOR 억제제 존재하에, 이러한 과정은 차단된다. 차단효과에 의해, mTOR가 세포 성장을 제어하는 다운스트림 경로(downstream pathway)로 신호전달하는 것이 방지된다. PI3K/Akt 키나제 경로의 과활성화는, 많은 암에서 통상적이고, 어떤 종양이 mTOR 억제제에 대해 반응할지를 예측하는데 도움을 줄 수 있는 PTEN 유전자의 돌연변이와 자주 관련된다. mTOR 억제의 두 번째 주요한 효과는 VEGF 수준을 낮추는 것을 통한 혈관 생성 억제(antiangiogenesis)이다. 이러한 항암제는 암 치료에 있어서 이례적일 정도로 우수한 가능성을 보여주었고, 많은 종류의 암의 치료 방식을 변화시킬 수 있다.
몇몇 연구들은 mTOR가 세포 성장, 증식 및 대사를 제어하는데 가장 중요한 역할을 하는 것을 입증하였다. mTOR는 번역, 전사, mRNA 대사회전(turnover), 단백질 안정성, 액틴 세포골격 구성(actin cytoskeletal organization) 및 자가소화작용(autophagy)을 포함하는, 광범위한 세포 기능을 조절한다. mTOR는 포스포이노시티드 키나제-관련 키나제(phosphoinositide kinase-related kinase, "PIKK") 군의 일원이나, 세린 또는 트레오닌 잔기 상의 인산화 단백질(phosphorylate protein)인 인산화한 포스포이노시티드(phosphorylating phosphoinositide)는 아니다. 포유동물 세포에는 2종의 mTOR 복합체가 있다. mTOR 복합체 Ⅰ(mTORC1)은 라파마이신-민감성 방식으로 세포 성장을 주로 조절하는 랩터-mTOR 복합체(raptor-mTOR complex)인 반면, mTOR 복합체 Ⅱ(mTORC2)는 라파마이신-비민감성 방식으로 세포골격 구성을 조절하는 릭터-mTOR 복합체(rictor-mTOR complex)이다.
mTORC1 및 mTORC2의 키나제 서브유닛은 영양분 및 호르몬 신호에 대한 반응에서 세포 성장 및 생존을 조절한다. mTORC1은 성장인자 또는 아미노산에 대한 반응에서 활성화된다. mTORC1에 대한 아미노산-신호전달은, 세포내막계 내에서 mTOR의 아미노산-유도 재편재화(relocalization)를 일으키는 Rag GTPases에 의해 매개된다. 성장-인자-자극 mTORC1 활성화는 TSC1-TSC2의 AKT1-매개 인산화를 수반하며, 이는 mTORC1의 단백질 키나제 활성을 강력하게 활성화시키는 Rheb GTPase의 활성화에 이르게 된다. 활성화된 mTORC1은 mRNA 번역 및 리보솜 합성의 인산화 핵심 조절자(phosphorylating key regulator)에 의한 단백질 합성을 상향조절(up-regulate)한다. mTORC1은 eIF4EBP1을 인산화하며, 신장 개시 인자 4E(elongation initiation factor 4E, "eIF4E")를 억제하는 것으로부터 eIF4EBP1를 방출한다. mTORC1은 Thr-421에서 S6K1를 인산화하고 활성화하며, 그 후에 PDCD4를 인산화하고, 분해(degradation)를 위하여 이를 표적화함으로써 단백질 합성을 촉진시킨다. mTORC2는 또한 성장인자에 의해 활성화되지만, 영양분-비민감성인 것으로 보인다. mTORC2는 아마도 일 이상의 Rho형 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(guanine nucleotide exchange factors)를 활성화함으로써, 액틴 세포골격을 조절하는 Rho GTPases의 업스트림을 기능화하는 것으로 보인다. mTORC2는 스트레스 섬유 또는 F-액틴의 혈청-유도 형성을 촉진시킨다. mTORC2는 AKT1 Ser-473 인산화에 매우 중요한 역할을 하며, 이는 완전한 인산화의 전제조건인, PDK1에 의한 Thr-308 상의 AKT1의 활성화 루프(activation loop)의 인산화를 촉진시킬 수 있다. mTORC2는 Ser-422에서 SGK1의 인산화를 조절한다. mTORC2는 또한 Ser-657에서 PRKCA의 인산화를 조절한다.
액틴 세포골격 구성의 조절에 주요한 역할을 하는 PKCα의 조절 및 세포 생존의 조절에 중요한, 인산화 AKT(S473에서)에 있어서 mTOR(mTOR2에 의한)의 라파마이신 독립적 기능의 최근 발견에 의해, 라파마이신에 의한 mTOR 기능의 억제는 부분적인 것으로 믿어진다. 따라서, mTOR1만을 타겟으로 하는 라팔로그(rapalogs)와 달리, mTOR의 촉매부위에서 ATP와 경쟁하도록 디자인된 작은 분자는 mTORC1 및 mTORC2의 키나제-의존적 기능을 모두 억제할 것으로 예측된다. 여기에서, 우리는 유방암, 페암, 신장암, 전립선암, 혈액암, 간암 및 난소암을 포함하는 다수의 암, 및 림프종, 및 류마티스 관절염, 과오종 증후군(hamartoma syndromes), 이식 거부, 다발성 경화증 및 및 면역억제와 같은 다른 징후의 치료에 이용될 수 있는 직접적 mTOR 키나제 억제제의 발견을 기술한다.
포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol)(이하, "PI"로 약칭됨)은 세포막에서의 인지질의 하나이다. 최근, PI가 세포내 신호 전달에 중요한 역할을 하는 것이 명확해졌다. 특히, 포스포리파제 C에 의하여 PI (4,5) 비스포스페이트(PI(4,5)P2)가 디아실글리세롤 및 이노시톨 (1,4,5) 트리포스페이트로 분해되어, 각각 단백질 키나제 C의 활성화 및 세포내 칼슘 가동화를 유도하는 것이 당해 기술분야에서 잘 인식되고 있다[M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
PI3K는 원래 단일 효소로 여겨졌으나, 복수의 아형(subtypes)이 PI3K에 존재하는 것이 명확해졌다. 각각의 아형은 활성을 조절하는 자체 메커니즘을 갖는다. PI3K 군은 구조적 상동성에 의해 하위분류된 적어도 15종의 효소를 포함하며, 서열 상동성 및 효소 분해에 의해 형성된 생성물에 근거하여 3개 클래스로 나뉘어진다. 클래스 Ⅰ PI3 키나제는 2개의 서브유닛: 110 kd의 촉매성(catalytic) 서브유닛 및 85 kd의 조절성(regulatory) 서브유닛으로 구성된다. 조절성 서브유닛은 SH2 도메인을 함유하며, 티로신 키나제 활성을 갖는 성장 인자 수용체 또는 암유전자 생성물(oncogene products)에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합함으로써, 그의 지질 기질을 인산화하는 p110α 촉매성 서브유닛의 PI3K 활성을 유도한다. 클래스 Ⅰ PI3K는 그의 활성화 메커니즘 측면에서 2개의 군, 클래스 Ⅰa 및 Ⅰb로 더 구분된다. 클래스 Ⅰa PI3K는 티로신 키나제-결합 수용체(tyrosine kinase-binding receptors)로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스 Ⅰb PI3K는 G 단백질-결합 수용체에 의해 활성화되는 p110γ 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스 Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려져 있다. 클래스 Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 함유하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 아형을 포함한다. 클래스 Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 PI 뿐이다.
지금까지 과학 문헌에 기재된 비-라팔로그(non-rapalog) mTOR 억제제의 전부는 아닐지라도 대부분이 다른 효소, 특히 클래스 Ｉ PI3Ks를 억제시키기 위하여 개발되었다. PI3K는 mTOR 활성을 조절하기 때문에, 양 효소를 모두 타겟으로 하는 억제제는 mTOR 조절 또는 기능을 연구하기 위한 연구 툴로써 일반적으로 유용하지 않다. 그러나, PI3K/mTOR 이중 억제제(dual PI3K/mTOR inhibitors) 인 약물은 어떤 질병 설정에서 단일-타겟 억제제에 비하여 치료학적 이점을 가질 수 있다. PI3K 억제제 및 mTOR 억제제는 세포 증식 장애에 대하여 유용한 새로운 종류의 의약이 될 것으로, 특히 제암제(carcinostatic agents)로서 예측된다. 따라서, mTOR 키나제-및 PI3K 키나제-관련 질병에 대한 잠재적인 치료법으로서 신규한 mTOR 억제제 및 PI3K 억제제를 갖는 것은 이로울 것이다.
일련의 신규 피리미딘 화합물이 mTOR 및 PI3K의 억제제로서 활성을 갖는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 화학식 (Ｉ):
[화학식 Ｉ]
Figure pct00001
의 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물을 제공하며,
상기에서,
R1은 하기로부터 선택되며;
(ⅰ) 하기 화학식의 기:
Figure pct00002
상기에서,
P는
(ⅰ) 비치환 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(ⅱ) 비치환 또는 치환된 인다졸기;
(ⅲ) 비치환 또는 치환된 인돌기; 또는
(ⅳ) 비치환 또는 치환된 벤조이미다졸기이며;
Q는 -H, -OR, -SR, -할로, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4, 및 -NRC(S)NR3R4로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 R, R3, 및 R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 5-내지 12-원 카보시클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, 기는 비치환 또는 치환되며; m은 1 또는 2이며; 또는 동일하거나 상이한, R3 및 R4는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(O)R, -C(O)N(R)2 및 -S(O)mR, - 여기에서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같음 - 로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된, 포화 5-, 6- 또는 7-원 N-함유 헤테로시클릭 기를 형성하며; -C(O)R, -C(O)N(R)2 및 -S(O)mR, 여기에서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같음;
Y는 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, 및 -S(O)m(CH2)n-로부터 선택되며, 여기에서 m은 1 또는 2이며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
R2는 H, 또는 비치환 또는 치환된 5-내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기, 및 -NR3R4 기로부터 선택되며, 여기에서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며;
Z는 (ⅰ) 할로, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCHO, -(CH2)sCH2OR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, -NR3R4 및 -O(CH2)sNR3R4 - 여기에서, s는 0 또는 1 내지 2의 정수이며, R, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음 -; (ⅱ) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, (ⅳ) 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (ⅴ) 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬로부터 선택되며;
W는 (ⅰ) NR5R6 - 여기에서, R5 및 R6는, 그들이 결합된 N 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 모르폴린 고리를 형성함 -, (ⅱ) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, (ⅳ) 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (ⅴ) 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
삭제
본 출원은 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 출원은 유효량의 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, mTOR 키나제-/PI3K 키나제-관련 질병의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 출원은 화학식 (Ｉ)의 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물을 제조하는 방법을 츠가적으로 제공한다.
본 발명은 화학식 (Ｉ):
[화학식 Ｉ]
Figure pct00003
의 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물에 관한 것으로,
상기에서,
R1은 하기로부터 선택되며:
(ⅰ) 하기 화학식의 기:
Figure pct00004
상기에서,
P는
(ⅰ) 비치환 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(ⅱ) 비치환 또는 치환된 인다졸기;
(ⅲ) 비치환 또는 치환된 인돌기; 또는
(ⅳ) 비치환 또는 치환된 벤조이미다졸기이며;
Q는 -H, -OR, -SR, -할로, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4, 및 -NRC(S)NR3R4로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 R, R3, 및 R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 5-내지 12-원 카보시클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, 기는 비치환 또는 치환되며; m은 1 또는 2이며; 또는 동일하거나 상이한, R3 및 R4는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(O)R, -C(O)N(R)2 및 -S(O)mR - 여기에서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같음 - 로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된, 포화 5-, 6-또는 7-원 N-함유 헤테로시클릭 기를 형성하며; -C(O)R, -C(O)N(R)2 및 -S(O)mR, 여기에서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같음;
Y는 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, 및 -S(O)m(CH2)n-로부터 선택되며, 여기에서 m은 1 또는 2이며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
R2는 H 또는 비치환 또는 치환된 5-내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기, 및 -NR3R4 기로부터 선택되며, 여기에서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며;
Z는 (ⅰ) 할로, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCHO, -(CH2)sCH2OR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, -NR3R4 및 -O(CH2)sNR3R4 - 여기에서, s는 0 또는 1 내지 2의 정수이며, R, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음 -; (ⅱ) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, (ⅳ) 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (ⅴ) 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬로부터 선택되며;
W는 (ⅰ) NR5R6 - 여기에서, R5 및 R6는, 그들이 결합된 N 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 모르폴린 고리를 형성함 -, (ⅱ) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, (ⅳ) 치환 또는 비치환된 아릴, 및 (ⅴ) 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
삭제
C1-C6 알킬기는 선형 또는 가지 달린 것이다. 바람직하게, 알킬은 C1-C4 알킬기이다. C1-C6 알킬기는 비치환되거나, 또는 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 Z기로 치환될 수 있다. C1-C6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태를 포함함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태를 포함함)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직하게, 할로겐은 F, Cl 또는 Br이다. 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬기는 용어 "할로-C1-C6 알킬"로 나타내어질 수 있으며, 이는 1 이상의 수소 원자가 할로로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로-C1-C6 알킬기는 바람직하게 1, 2 또는 3개의 할로 기를 함유한다. 바람직한 할로-C1-C6 알킬기는 트리플루오로메틸이다.
C3-C10 시클로알킬기는 포화 또는 불포화될 수 있으나, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 비방향족, 및/또는 가교된(bridged), 및/또는 비-가교된, 및/또는 융합된(fused) 바이시클릭기일 수 있다. 시클로알킬기는 바람직하게 3 내지 8, 더욱 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. C3-C10 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. C3-C10 시클로알킬기는 비치환 또는 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 Z기로 치환될 수 있다.
불포화 5-내지 12-원 카보시클릭 기는 적어도 하나의 불포화 결합을 함유하는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-또는 12-원 카보시클릭 고리이다. 이는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 시스템이다. 기는 방향족 또는 비방향족, 예를 들어 5-내지 12-원 아릴기이다. 불포화 5-내지 12-원 카보시클릭 기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸 기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 Z기로 치환된다.
아릴기는 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는, 5-내지 12-원, 1가(monovalent) 모노시클릭 방향족 기 및/또는 1가 폴리시클릭 방향족 기를 나타낸다. 바람직하게, 아릴기는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐, 및 테르페닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 Z기로 치환된다.
포화 5-, 6-, 또는 7-원 N-함유 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 N 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 1가 모노시클릭 비방향족 고리 시스템 또는 1가 폴리시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 그러한 헤테로시클릭 고리의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피롤리딘을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고리는 전형적으로 하나의 질소 원자와, 추가적인 N 원자 또는 O 원자를 함유하거나, 또는 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는다. 고리는 비치환되거나, 또는 고리에 존재하는 일 이상의 고리 탄소 원자 및/또는 고리에 존재하는 임의의 추가적인 N 원자에서 치환된다. 적절한 치환기의 예는 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 Z기 및 C1-C6 알킬기를 포함한다. 고리가 피페라진인 경우, 이는 전형적으로 비치환되거나, 또는 전형적으로 제2 고리 질소 원자에서,-C(O)R,-C(O)N(R)2 또는-S(O)mR로 치환되거나, 또는 비치환 또는 C1-C6 알콕시 또는 OH로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된다.
불포화 5-내지 12-원 헤테로시클릭 기는 전형적으로 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-내지 12-원 방향족 기일 수 있다. 전형적으로, 이는 하나의 N 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자를 함유한다. 이는, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 인돌, 이소인돌, 피라졸, 이미다졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 디하이드로이미다졸, 피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 티에노피라진, 피란, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 트리아졸 또는 테트라졸일 수 있다. 이 기는 비치환 또는 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 Z기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 예는:
5-에톡시-2-(3-하이드록시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0037)
5-에톡시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0038)
5-에톡시-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0039)
2-(3-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0040)
3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0043)
3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0046)
3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0047)
2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0053)
5-에톡시-2-(1H-인돌-5-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0054)
5-에톡시-2-(1H-인돌-6-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0055)
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0056)
5-에톡시-2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0057)
5-에톡시-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(MTR-0058)
2-{3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0059)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[3-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0060)
2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0068)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0069)
2-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0070)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0071)
2-(3-하이드록시-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0073)
5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-인돌 (MTR-0074)
2-(1H-인다졸-4-일)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0075)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0076)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0077)
N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아세트아미드 (MTR-0078)
2-{4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0079)
5-에톡시-2-[4-(3-에틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0081)
[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0083)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-인다졸 (MTR-0084)
메탄설폰산 3-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0086)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0091)
3-(4-클로로-5-메탄설포닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0094)
N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0096)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀(MTR-0098)
메탄설폰산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0100)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-티오우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0102)
2-(4-벤젠설포닐아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0103)
1-(2-클로로-에틸)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0108)
5-에톡시-2-(4-하이드록시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0111)
5-에톡시-2-(4-에틸카바모일옥시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0112)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페닐카바모일옥시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0113)
(2-클로로-에틸)-카르밤산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0114)
벤젠설폰산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0115)
3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0116)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0118)
N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (MTR-0119)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 디에틸아미드 (MTR-0120)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-우레이도-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0121)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (MTR-0123)
1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0124)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 아미드 (MTR-0125)
페닐-카르밤산 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0127)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0128)
1-에틸-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0129)
에틸-카르밤산 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0130)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드(MTR-0131)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-에틸-우레아 (MTR-0132)
5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일아민 (MTR-0133)
1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (MTR-0134)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0135)
1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (MTR-0136)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0137)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0138)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (MTR-0139)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (MTR-0140)
1-{4-[5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0141)
1-{4-[5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-(피페리딘-1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0142)
1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0143)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 (MTR-0144)
1-{4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0145)
2-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0146)
5-에톡시-2-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0147)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[6-(3-페닐-우레이도)-피리딘-3-일]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0148)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0149)
2-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0150)
1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아(MTR-0152)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0153)
4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0154)
4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0155)
5-에톡시-2-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0156)
2-{6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0157)
5-에톡시-2-{6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0158)
1-에틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0159)
4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-1H-인다졸 (MTR-0160)
4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐아민 (MTR-0161)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0162)
4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드 (MTR-0163)
1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아(MTR-0164)
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0165)
[2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-메탄올(MTR-0166)
1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0167)
1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0168)
1-{4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0169)
4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-1H-인다졸 (MTR-0170)
4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐아민 (MTR-0171)
1-{4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0172)
1-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0173)
4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-1H-인다졸 (MTR-0174)
4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0175)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0176)
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0177)
1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0178)
3-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0180)
2-(4-아미노-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0181)
5-메톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0182)
5-메톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0183)
1-{4-[5-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0184)
1-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0185)
1-{4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0186)
[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (MTR-0187)
{5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (MTR-0188)
{5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 (MTR-0189)
2-{5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트아미드 (MTR-0192)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피페리딘-1-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0193)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-메틸-우레아 (MTR-0195)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-우레아 (MTR-0196)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0197)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-0198)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레아 (MTR-0199)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0200)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레아 (MTR-0201)
5-에톡시-2-[4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0202)
5-에톡시-2-{4-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0203)
2-{4-[3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0204)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0205)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0206)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-0207)
1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0208)
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0209)
1-메틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0210)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0211)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르 (MTR-0212)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0213)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0214)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0215)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0216)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0217)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(2-페닐아미노-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0218)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-모르폴린-4-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0219)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-티아졸-2-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0220)
5-에톡시-2-{4-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0221)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0222)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0223)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-우레아 (MTR-0224)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0225)
1-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0226)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0227)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0228)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-메틸-우레아 (MTR-0229)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0230)
5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0231)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0232)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0233)
2-{4-[3-(2-아미노-페닐)-티오우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0234)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0235)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레아 (MTR-0236)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0237)
1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0238)
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0239)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0240)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0241)
1-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0242)
2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0243)
2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0244)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0245)
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0246)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0247)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0248)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0249)
2-{4-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0250)
2-{4-[3-(3-카바모일-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0251)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-우레이도}-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0252)
1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0253)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 (MTR-0254)
2-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (MTR-0255)
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0256)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0257)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-우레아 (MTR-0258)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-259)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-펜타-2,4-디에닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레아 (MTR-0260)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0261)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0262)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0263)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르 (MTR-0264)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0265)
1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0266)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0267)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레아 (MTR-0268)
N-(3-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (MTR-0269)
N-(3-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0270)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0271)
[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0272)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-설파모일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0273)
5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0274)
5-에톡시-2-(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0275)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0276)
2-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-페닐]-우레이도}-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0277)
5-에톡시-2-(4-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0278)
{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0279)
1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0280)
[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0281)
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0282)
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0283)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-니트로-페닐아민 (MTR-0284)
1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0285)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0286)
1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0287)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0288)
(1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0289)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0290)
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0291)
1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0292)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레이도}-벤조산 (MTR-0293)
5-에톡시-2-(4-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0294)
5-에톡시-2-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-티오펜-3-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0296)
5-에톡시-2-{4-[3-(1H-인다졸-4-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0297)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0298)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0299)
2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0300)
5-에톡시-2-(3-플루오로-4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0301)
5-에톡시-2-(3-플루오로-4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0302)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-티오우레아 (MTR-0303)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0304)
(1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0305)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이소프로필-우레아 (MTR-0306)
[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 (MTR-0307)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0308)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠-1,2-디아민 (MTR-0309)
(1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0310)
5-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일아민 (MTR-0311)
1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0312)
3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0313)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0314)
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0315)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 (MTR-0316)
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0317)
1-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0318)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0319)
2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0320)
5-에톡시-2-(2-플루오로-4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0321)
5-에톡시-2-(2-플루오로-4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0322)
4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0323)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0324)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0325)
4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0326)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-2-플루오로-페닐아미노-우레아 (MTR-0327)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-우레아 (MTR-0328)
1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0329)
1-tert-부틸-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0330)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아미노-우레아 (MTR-0331)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민 (MTR-0332)
1-tert-부틸아미노-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0333)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레아 (MTR-0334)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0335)
[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0336)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0337)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레아 (MTR-0338)
1-이소프로필-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0339)
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0340)
1-이소프로필-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0341)
1-tert-부틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0342)
1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0343)
2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0344)
2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-2-플루오로-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0345)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아 (MTR-0346)
N-(4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0347)
1,3-비스-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0349)
1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0350)
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 (MTR-0351)
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0352)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0353)
[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0354)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0355)
[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레아 (MTR-0356)
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민 (MTR-0357)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0358)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0359)
4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0360)
2-[4-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-우레이도)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0361)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-에톡시카르보닐-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0362)
2-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0363)
4-(3-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-우레이도)-벤즈아미드 (MTR-0364)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0365)
5-에톡시-2-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0366)
2-[4-(3-tert-부틸-우레이도)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0367)
N-(4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0368)
5-에톡시-2-{4-[3-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0369)
2-{4-[3-(4-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0370)
N-(4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0371)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레아 (MTR-0372)
6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0373)
1,3-비스-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0374)
3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0375)
N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0376)
N-(3-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0377)
1-[3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0378)
N-(4-{3-[3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0379)
N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0380)
1-[4-(5-메탄설포닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0381)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0382)
2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0383)
3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0384)
4-{3-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0385)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 (MTR-0386)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레아 (MTR-0387)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0388)
1-(6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0389)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0390)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0391)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0392)
N-(4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0394)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레아 (MTR-0395)
4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0396)
[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0397)
1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0398)
1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0399)
4-{3-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0400)
1-[4-(5-메탄설피닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0401)
2'-아미노-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0402)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2'-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0403)
1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0404)
1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0405)
1-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0406)
4-{3-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0407)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-티오우레아 (MTR-0408)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0409)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0410)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0411)
4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0412)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0413)
N-(5-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0415)
2'-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0417)
2'-[3-(4-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0418)
5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0419)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0420)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0421)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0422)
5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0423)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레아 (MTR-0424)
5-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (MTR-0425)
N-(3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0426)
N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0427)
5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0428)
4-[3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-우레이도]-벤즈아미드 (MTR-0429)
1-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0430)
5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0431)
4-[3-(6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-우레이도]-벤젠설폰아미드 (MTR-0432)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0433)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0435)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0436)
4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0437)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0438)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-티오우레아 (MTR-0440)
N-(5-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0442)
2-{4-[3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0443)
N-[3-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0444)
N-[3-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 (MTR-0445)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0446)
1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0447)
4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0448)
N-(4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0449)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0450)
1-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0451)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0452)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0453)
1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-우레아 (MTR-0454)
1-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0455)
4-(3-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-우레이도)-벤즈아미드 (MTR-0456)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0457)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0459)
4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0460)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0461)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0462)
N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0463)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0464)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0465)
4-(5-메틸설파닐-2,6-디-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-모르폴린 (MTR-0466)
N-[3-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0467)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-티오우레아 (MTR-0468)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0469)
1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0470)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0471)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0472)
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0473)
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0474)
1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0476)
1-에틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0477)
1-메틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0478)
1-이소프로필-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0479)
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0480)
1-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0481)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0482)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-(4-아미노페닐-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0483)
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0484)
1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0485)
N-(5-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0486)
1-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0487)
1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0488)
1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0489)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0490)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0491)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0492)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0493)
1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0494)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0495)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0496)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0497)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0498)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0499)
1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0500)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0501)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0502)
1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0503)
1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0504)
1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0505)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0506)
1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0507)
1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0508)
1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0509)
또는, 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물, 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ｉ)의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 석시네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 말리에이트 염을 포함한다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 본 발명의 화합물이 유리 카르복시 치환기를 함유하는 경우, 염은 상기한 산 부가염 및 소듐, 포타슘, 칼슘 및 암모늄의 염을 모두 포함한다. 후자는 화학식 (Ｉ)의 유리 피리미딘, 또는 그의 산부가염을 상응하는 금속 염기 또는 암모니아로 처리함으로써 제조된다.
화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물은 임의의 적합한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 경로의 예는 하기 반응식 1 내지 10에 나타내어진 것일 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00005
반응식 1에서, R1, R2, Y 및 W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 공지 화합물이거나 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된 화학식 (1)의 화합물을 강염기로 처리함으로써, 화학식 (2)의 화합물로 변환한다. 염기는 전형적으로 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드이다. 화학식 (3)의 화합물은, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 화학식 (2)의 화합물을 우레아로 처리함으로써 제조된다. 화학식 (4)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (3)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (4)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ｉa)의 화합물은, 화학식 (5)의 화합물을 붕소산(boronic acid) 또는 붕소산 에스테르(boronic ester)와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00006
반응식 2에서, YR2=SCH3, Z= Cl 또는 Br, W 및 R1은 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (6)의 화합물은, 바르비투르산(Barbituric acid)을 디메틸 설폭사이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (7)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (6)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (7)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ｉ)의 화합물은 화학식 (8)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00007
반응식 3에서, YR2=SCH3, W 및 R1은 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. YR2=SCH3인 화학식 (3)의 화합물은, Organic Letters, 2007, 9, 1639의 방법에 따라 5-아이오도우라실로부터 제조된다. 화학식 (4)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (3)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (4)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ｉa)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00008
반응식 4에서, YR2=-OCH3 또는 -OEt, Z=-C(O)NR3R4, R1 및 W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 공지 화합물이거나 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된 화학식 (9)의 화합물을 강염기로 처리함으로써 화학식 (10)의 화합물로 변환한다. 염기는 전형적으로 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드이다. 화학식 (11)의 화합물은, 산 용액에서, 화학식 (10)의 화합물을 우레아로 처리함으로써 제조된다. 화학식 (11)의 화합물은, 염기 용액 존재하에, 화학식 (12)의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 (13)의 화합물은, 화학식 (12)의 화합물을 아세틸 클로라이드로 아세틸화(acetylation)함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (14)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (13)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (15)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (14)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (16)의 화합물은, 화학식 (15)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (17)의 화합물은 화학식 (16)의 화합물의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 (Ｉ)의 화합물은, 아미드 결합 형성의 표준 방법의 하나에 의해, 화학식 (17)의 화합물을 아민과 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00009
반응식 5에서, YR2=-OCH3 또는 -OEt, Z=-CH2NR3R4, R1 및 W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (18)의 화합물은, 소듐 보로하이드라이드 또는 다른 환원제로 처리함으로써 화학식 (15)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. Dess-Martin periodinate 또는 다른 산화제가 화학식 (18)의 화합물을 화학식 (19)의 화합물로 산화시키는데 이용된다. 적합한 아민 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하는 화학식 (19)의 화합물의 환원성 아민화(Reductive amination)를 부드럽게 진행하여 화학식 (20)의 화합물을 수득한다. 화학식 (Ｉ)의 화합물은, 화학식 (20)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00010
반응식 6에서, YR2=SCH3, Z=-CH2C(O)NR3R4, R1 및 W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (7)의 화합물은, 반응식 2의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (21)의 화합물은, MeOH에서 화학식 (7)의 화합물과 소듐 메톡사이드를 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (22)의 화합물은, 소듐 하이드라이드 존재하에, 화학식 (21)의 화합물과 디메틸 말로네이트를 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (23)의 화합물은, 과량의 알칼리 하이드록사이드 존재하에, 화학식 (22)의 화합물을 탈메틸화(demethylation) 및 탈카르복실화(decarboxylation)함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (24)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (23)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (25)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (24)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (26)의 화합물은, 화학식 (25)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (27)의 화합물은, 화학식 (26)의 화합물의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 (Ｉ)의 화합물은, 아미드 결합 형성의 표준 방법의 하나에 의해, 화학식 (27)의 화합물을 아민과 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00011
반응식 7에서, R7= OMe, OEt, YR2=OCH3, OEt, Z=Cl, Br, R1 및 W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (30)의 화합물은, J. of Heterocyclic Chemistry, 1989, 1261-1271의 방법에 따라 탄산 디에틸 에스테르(28, R7= OEt)로부터, 또는 J. Med. Chem., 1974, 1197의 방법에 따라 화학식 (29)의 화합물로부터 제조된다. 화학식 (6)의 화합물은, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 화학식 (30)의 화합물을 우레아로 처리함으로써 제조된다. 화학식 (7)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (6)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은, 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (7)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ｉ)의 화합물은, 화학식 (8)의 화합물을 붕소산 또는 붕소산 에스테르와 스즈키 커플링함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00012
반응식 8에서, R7= OMe, OEt, YR2=OCH3, OEt, Z=Cl, Br, W는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 치환 1,3-디카르보닐 화합물과의 고리화 반응에서 다양한 아미딘(amidines)의 이용에 의해, 2 위치에 탄소-탄소 결합을 함유하는 피리미딘을 얻을 수 있다. 바람직한 아미딘은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로부터 얻어질 수 있다. 화학식 (31) 또는 (35)의 화합물은, 적합한 아미딘을 1,3-디카르보닐 화합물 (2) 또는 (30)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (32) 또는 (36)의 화합물은, N,N-디알킬아닐린 존재하에, 화학식 (31) 또는 (35)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (33) 또는 (37)의 화합물은, 아민 염기 존재하에, 비활성 용매에서, 화학식 (32) 또는 (36)의 화합물을 화학식 HW의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (34) 또는 (38)의 화합물은, 화학식 (33) 또는 (37)의 화합물을 수소/탄소 상의 팔라듐으로 환원함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00013
4-Cl에서의 치환은 반응식 1 내지 8에 기재된 아미노기로 제한되지 않는다. 4-Cl은 탄소 링커를 함유할 수 있다. 반응식 9에서, R2, Y, W (Wa, Wb), R8= NR3R4는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (4)의 화합물의 각각의 염소 원자는 상이한 조건에서 선택적으로 치환된다. 화학식 (4)의 화합물을 상이한 아민 (Wa=모르폴린 또는 치환 모르폴린 유도체)과 반응시켜, 화학식 (5a)의 화합물을 얻고, 팔라듐 촉매 존재하에 스즈키 커플링에 의해 아릴 및 헤테로아릴 붕소산 (에스테르) (Wb)과 반응시켜, 화학식 (5b)의 화합물을 수득한다. 제2 염소 원자를 팔라듐 촉매 존재하에 4-아미노아릴 및 아미노헤테로아릴 붕소산(에스테르)로 치환하여, 각각 (Ｉa) 및 (Ｉb)를 수득한다. 출발물질의 이용가능성에 따라 3종의 상이한 방법에 의해 아미노기를 우레아 유도체로 변환시킨다. 여기 나타낸 예의 일부는 (Ｉa) 및 (Ｉb)를 적합하게 치환된 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 유도체와 반응시킴으로써 우레아 유도체로 변환된다. 여기 기록된 우레아 유도체의 일부는 트리에틸아민 및 적합하게 치환된 1차 아민 유도체의 존재하에, (Ｉa) 및 (Ｉb)를 트리포스젠과 반응시킴으로써 제조된다. 상응하는 카바메이트 유도체는 (Ｉa) 및 (Ｉb) 또는 치환된 아민 유도체를 페닐 클로로포르메이트 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 페닐 N-치환 카바메이트를 상이한 치환 아민, 헤테로알킬 아민 또는 헤테로아릴 아닐린과 반응시켜, 화학식 (Ｉa-a) 또는 (Ｉb-b)의 화합물을 수득한다.
[반응식 10]
Figure pct00014
6-Cl에서의 치환은 반응식 2, 7 및 8에 기재된, 아미노기로 제한되지 않는다. 6-Cl은 산소 또는 탄소 링커를 함유할 수 있다. 반응식 10에서, R2, Y, W(Wa, Wb, Wc) 및 R8= NR3R4는 화학식 (Ｉ)에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (7)의 화합물의 각각의 염소 원자는 상이한 조건에서 선택적으로 치환된다. 염소 위치에서의 치환은 아미노기로 제한되지 않는다. 염소 위치는 산소 또는 탄소 링커를 함유할 수 있다. 2,4,6-삼치환 피리미딘은 표준 방법(즉, SNAr, Mitsunobu, Suzuki, Stille and Heck couplings)에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 (7)의 화합물을 상이한 아민 (Wa=모르폴린 또는 치환 모르폴린 유도체)과 반응시켜, 화학식 (8a)의 화합물을 수득하고, 팔라듐 촉매 존재하에 스즈키 커플링에 의해 아릴 및 헤테로아릴 붕소산 (에스테르)와 반응시킴으로써 화학식 (8b)의 화합물을 수득한다. 제2 염소 원자를 팔라듐 촉매 존재하에 4-아미노아릴 및 아미노헤테로아릴 붕소산(에스테르)으로 치환하여, 각각 (Ｉc) 및 (Ｉd)를 수득한다. 제3 염소 원자를 오가노마그네슘 또는 오가노아연 또는 오가노붕소산 에스테르 시약에 의해 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환하여, 각각 (Ｉc-c) 및 (Ｉd-d)를 수득한다. (Ｉc-c) 및 (Ｉd-d)의 아미노기를 전술한 바와 같은 3개의 상이한 방법(반응식 9)에 의해 우레아 유도체로 변환하여, 화학식 (Ｉc-c-c) 및 (Ｉd-d-d)를 수득한다. 화학식 (8a) 및 (8b)의 화합물을, 상이한 아민 및 알코올과 반응시켜, 각각 (Ｉe), (Ｉf), (Ｉg), 및 (Ｉh)를 수득한다. 이어서, 화학식 (Ｉe), (Ｉf), (Ｉg), 및 (Ｉh)의 화합물을 전술한 것과 동일한 과정을 겪게 하여, 화학식 (Ｉe-e-e), (Ｉf-f-f), (Ｉg-g-g) 및 (Ｉh-h-h)의 화합물을 수득한다.
일련의 신규 피리미딘 화합물이 PI3K 효소 및 클래스 Ⅳ 키나제 mTOR에 대하여 억제 활성을 갖는다는 것이 발견되었다. 암유전자 및 종양-억제자 유전자(tumour-suppressor genes)의 탈조절(deregulation)은 예를 들어, 증가된 세포 증식 또는 증가된 세포 생존에 의해, 악성 종양 형성의 원인이 되는 것으로 잘 이해되고 있다. 또한, PI3K/mTOR 군에 의해 매개된 신호전달 경로는 증식 및 생존을 포함하는 다수의 세포 과정에서 가장 중요한 역할을 하며, 이러한 경로의 탈조절은 광범위한 인간 암 및 다른 질병에 있어서 원인이 되는 요인인 것으로 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 및 PI3K 키나제의 억제제인 것으로 발견되었다. mTOR 키나제 및 PI3K 키나제의 약리학적 억제제는 암종, 육종, 백혈병 및 림프성 악성 종양과 같은 고형 종양을 포함하는 다양한 형태의 암 치료에 있어서 치료학적 가치가 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 PI3 키나제와 관련된 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 발생하는 질병(disease) 또는 장애(disorder)를 치료하는데 이용될 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효량의, 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물 또는 그의, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르, 또는 프로드러그, 또는 수화물, 또는 용매화물의 적어도 하나를 함유하는 약학적 조성물, 이 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물을 투여함으로써, PI3K 키나제-/mTOR 키나제-관련 질병 (예를 들어, 암)을 치료하는 방법, 및 PI3K 키나제 및 mTOR 키나제의 적어도 하나를 적어도 하나의 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물과 접촉시킴으로써, PI3K 키나제 및 mTOR 키나제의 적어도 하나의 활성을 감소시키는 방법도 본 발명의 범위 이내이다.
본 명세서에 이용된, 용어 "PI3 키나제-/mTOR 키나제-관련 질병"은 비정상적 PI3 및/또는 mTOR 활성에 의해 특성화되는 질병 또는 상태, 또는 PI3 및 mTOR의 적어도 하나의 활성 변화에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 상태를 나타낸다. 비정상적 PI3 및/또는 mTOR 활성은 상승된 PI3 및/또는 mTOR 발현 수준, 또는 정상적 상태에서 일어나지 않는 PI3 및/또는 mTOR 발현의 존재의 결과로서 발생할 수 있다. 본 명세서에 기재된 PI3 키나제-/mTOR 키나제-관련 질병은 암, 당뇨병, 면역 장애, 과증식 장애, 신장의 과증식성 장애, 신장병, 폰 히펠-린다우병(von Hippel-Lindau disease), 재협착증(restenosis), 섬유증(fibrosis), 건선(psoriasis), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 염증성 장애, 자가면역 질병 (예를 들어, AIDS, 루프스 등)과 같은 면역성 장애, 심혈관 장애 (예를 들어, 죽상동맥경화증), 및 비정상적 맥관형성과 같은 혈관 증식성 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료하는"는 그 장애를 치료(cure), 치유(heal), 완화(alleviate), 경감(relieve), 변경(alter), 치료(remedy), 개선(ameliorate), 나아짐(improve), 영향을 미침(affect) 또는 감소(reduce)시킬 목적으로, 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물을 PI3 키나제-/mTOR 키나제-관련 질병을 갖거나, 또는 그의 증상 또는 그에 대한 소인(predisposition)을 갖는 대상에게 투여하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 암 성장 또는 암 세포 성장의 억제, 암 성장의 퇴보(즉, 탐지가능한 암의 크기를 감소시키는 것), 또는 암의 소멸에 이르는 치료를 나타낸다. 용어 "유효량"은 대상에서 원하는 치료효과를 부여하기 위해 요구되는 활성제의 양을 나타낸다. 유효량은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되는 바와 같이, 투여 경로, 이용된 부형제, 및 다른 제제와의 공동-이용 가능성에 따라 달라질 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 포유동물일 수 있다. 용어 "포유동물"은 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 쥐 또는 생쥐를 나타낸다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 임의의 비정상적 세포 또는 조직 성장, 예를 들어, 악성, 전암성(pre-malignant), 또는 비악성인 종양이다. 이는, 주위 조직에 침입할 수 있거나, 침입할 수 없으며, 이에 따라 새로운 신체 부위로 전이될 수 있거나, 전이될 수 없는, 세포의 비제어된(uncontrolled) 증식을 특징으로 한다. 암은 상피 세포의 암인 암종을 포함하며; 암종은 편평세포암종, 선암종, 흑색종, 및 간종양을 포함한다. 암은 또한 간충직(mesenchymal) 유래의 종양인 육종을 포함하며; 육종은 골원성 육종, 백혈병, 및 림프종을 포함한다. 암은 1 이상의 신생 세포 형태를 포함할 수 있다. 용어 암은, 비제한적인 예로, 폐 암, 결장암, 대장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 위암, 신장암, 침샘암, 난소암, 자궁체부암, 자궁경부암, 구강암, 피부암, 뇌암, 림프종, 및 백혈병을 포함한다. 암은 표피성장인자 수용체 (EGFR) 의존성 암 또는 EGPR 표적 물질(targeting agent)에 저항성인 암을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 방사선 치료, 면역 치료, 단일클론 항체 치료, 호르몬 치료, 다른 제제를 이용하는 화학 요법 및/또는 수술과 함께, 포유동물에 투여될 수 있다. "과 함께"는 치료가 동시에 일어날 필요는 없고, 계속적, 또는 서로 교대로 및/또는 휴지 및 회복의 주기(periods of rest and recovery)일 수 있는 것을 의미한다.
일 형태에서, 암과 같은 PI3 키나제-/mTOR 키나제-관련 질병은 유효량의 적어도 하나의 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물 및 적어도 하나의 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 화학요법제의 비제한적 예는 본 명세서에 기재된 화합물 이외의 단백질 키나제 억제제(protein kinase inhibitor)(예를 들어, 이매티닙 메실레이트, 게피티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 서니티닙, 닐로티닙, 및 소라페닙); 예를 들어, 트라스투주맙, 리투시맙, 세투시맙, 및 베바시주맙을 포함하는 항체; 미토산트론; 데사메타손; 프레드니손; 및 테모졸로미드, 알킬화제(예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 및 시클로포스파미드), 유사분열 억제제(mitotic inhibitor), 대사길항물질(antimetabolite)(예를 들어, 카페시티빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실/류코보린, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 메토트렉세이트), 세포 주기 억제제(cell cycle inhibitor), 효소, 호르몬, 항호르몬, 성장-인자 억제제(growth-factor inhibitor), 식물 알칼로이드 및 테르페노이드(plant alkaloid and terpenoid), 토포아이소모라제(topoisomerase) 억제제(예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신, 및 다우노루비신), 항종양 항생제(antitumor antibiotic)(예를 들어, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 아드리아마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신 및 페길화된 리포좀 독소루비신(pegylated liposomal doxorubicin), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산(taxane)(예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 백금 제제(platinum agent)(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴), 탈리도미드 및 관련 아날로그(thalidomide or relative analog(예를 들어, CC-5013 및 CC-4047), 단일클론 항체, 항혈관형성제(antiangiogenic agent), 및 그 조합을 포함한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 전술한 약학적 조성물은 경구로, 장관외로, 흡입 스프레이에 의해, 국부적으로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질로 또는 이식 저장소(implanted reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 이용된 용어 "장관외"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일 형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 정맥내 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드 용액 또는 포스페이트 완충 식염수, 및 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액, 및 그 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
멸균 주사 조성물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 기술분야 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성의 장관외적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 서스펜젼일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 채용될 수 있다. 특히 그들의 폴리옥시에틸화 형태인, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일과 같이, 올레산 및 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사 제제에 이용가능하다. 이러한 오일 용액 또는 서스펜젼은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens 또는 Spans 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에 통상적으로 이용되는 다른 유사한 유화제 또는 생이용가능성 증강제(bioavailability enhancers)도 제제화의 목적을 위하여 이용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 서스펜젼, 분산액 및 용액을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 임의의 경구적으로 허용가능한 제형일 수 있다. 경구 이용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 이용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 악토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 서스펜젼 또는 에멀젼이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 결합된 유상에 현탁 또는 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 코 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제제 기술분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수도 있다.
적합한 시험관내(in vitro ) 분석이, 종양 세포의 성장 억제와 같은 항암 활성에 있어서 화학식 (Ｉ)의 피리미딘 화합물의 효능을 예비적으로 평가하는데 이용될 수 있다. 화합물은 암 치료에 있어서 그 효능에 대하여 더 검사될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 암을 갖는 동물(예를 들어, 생쥐 모델)에게 투여한 후, 그 치료 효과를 평가할 수 있다. 결과에 근거하여, 적합한 투여량 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 상세히 설명된다. 후술되는 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이루어질 수 있는 어떤 수정 및 변형도 본 명세서의 개시 및 첨부된 본 발명의 특허청구범위의 범위 이내이다.
실시예
실시예 1: 반응식 4에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
2- 에톡시 -말론산 디에틸 에스테르
Figure pct00015
디에틸 옥살레이트 (39.23 ml, 1.12 eq.) 및 에틸 에톡시아세테이트 (34.95 ml, 1 eq.)의 혼합물을 45-50℃에서, 톨루엔 (100 ml) 중의 소듐 에톡사이드 (18.64 g, 1.07 eq.)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 적하 후에, 수득된 용액을 2시간 동안 70-80℃로 가열하고, 냉각하면서 70 ml의 14% HCl에 부었다. 수득된 혼합물을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 55.86 g (93.7%)의 생성물을 얻었다.
2- 메톡시 -말론산 디에틸 에스테르
Figure pct00016
디에틸 옥살레이트 (27.5 ml, 1 eq.) 및 메틸 메톡시아세테이트 (20 ml, 1 eq.)의 혼합물을 45-50℃에서, 톨루엔 (350 ml) 중의 소듐 메톡사이드 (16.4 g, 1.5 eq.)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 적하 후에, 수득된 용액 2시간 동안 70-80℃로 가열하고, 냉각하면서 70 ml의 14% HCl에 부었다. 수득된 혼합물을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 16.7 g (40.5%)의 생성물을 얻었다.
(2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4- 일리덴 )- 에톡시 -아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00017
디에틸 2-에톡시-3-옥소-석시네이트 (55.86 g, 1 eq) 및 우레아 (14.41 g, 1 eq.)의 혼합물을 1 M HCl-AcOH (1200 ml, 5 eq.)에서 2.5시간 동안 환류시키고, 냉각되도록 두었다. 냉각된 혼합물을 증발 건고하였다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 가열하여 결정화하였다. 결정화 후에, 침전을 여과하여, 회색을 띤 백색 고체인 생성물을 수득하였다(15.11 g, 27.5%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.27(m, 6H), 3.82-3.86(m, 2H), 4.24-4.29(m, 2H), 9.79(s, 1H), 11.33(s, 1H)
(2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4- 일리덴 )- 메톡시 -아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00018
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.28(m, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.25-4.29(m, 2H), 9.85(s, 1H), 11.39(s, 1H)
5- 에톡시 -2,6- 디하이드록시 -피리미딘-4- 카르복실산
Figure pct00019
(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일리덴)-에톡시-아세트산 에틸 에스테르 (16.02 g, 1 eq.)를 aq. 1 N KOH (281 ml, 4 eq.)에 용해시키고, 3.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, conc. HCl로 조심스럽게 산성화하였다. 하룻밤 동안 냉각한 후(4℃), 흰색 침전의 형성에 이르렀다. 혼합물을 여과하고, 침전을 진공에서 여과하였다. 수득된 생성물은 흰색 고체이었다(7.76 g, 55%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.17-1.23(m, 3H), 3.89-3.93(m, 2H), 10.60(s, 1H), 11.42(s, 1H)
2,6-디하이드록 시 -5-메톡시-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00020
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.61 (s, 3H), 10.53(s, 1H), 11.39(s, 1H)
5- 에톡시 -2,6-디하이드록 시 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00021
아세틸 클로라이드 (100 ml, 36 eq.)를 0℃에서, 무수 EtOH (780 ml)에 적하하여 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 5-에톡시-2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카르복실산 (7.76 g, 1 eq.)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜, 회색을 띤 흰색 고체로서 5-에톡시-2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다(8.85 g, 100%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.18-1.30(m, 6H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.25-4.31(m, 2H), 10.74(s, 1H), 11.51(s, 1H)
5- 메톡시 -2,6- 디하이드록시 -피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00022
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.30(m, 3H), 365 (s, 3H), 4.27-4.32(m, 2H), 10.80(s, 1H), 11.54 (s, 1H)
2,6- 디클로로 -5- 에톡시 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00023
N,N-디메틸아닐린 (6.85 ml)을 POCl3(265 ml) 중의 5-에톡시-2,6-디하이드록시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (8.85 g)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3를 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 혼합된 에테르성 층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 생성물을 얻었다(8.33 g, 81%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.35(m, 3H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H)
2,6- 디클로로 -5-메톡시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00024
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.35(m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.40-4.48(m, 2H)
2- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00025
2,6-디클로로-5-에톡시-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 1 eq.)를 톨루엔 (80 ml)에 교반하고, 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (20 ml) 중의 모르폴린 (0.73 ml, 1.1 eq.)의 용액을-10~0℃에서 약 10분 동안 적하하여 첨가하였다. 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 생성물을 얻었다(1.79 g, 75%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.41(m, 6H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H)
2- 클로로 -5-메톡시-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00026
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.42(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.77-3.79 (m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 4.40-4.44(m, 2H)
5- 에톡시 -2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00027
2-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (152 mg, 1 eq.), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (137.9 mg, 1.3 eq.), 디옥산 (6 ml), H2O (1 ml), Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.1 eq.) 및 소듐 카보네이트 (102 mg, 2 eq.)의 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EA로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세척하고 건조하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(99.6 mg, 55%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.36-1.39(m, 3H), 1.44-1.46(m, 3H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 7.91-7.92(m,1H)
하기 실시예의 화합물은 전술한 합성 방법에 따라 합성되었다. 브론산(bronic acids) 또는 브론산 에스테르(bronic esters)는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 알 수 있고, Aldrich, Acros Organics 및 Maybridge Chemical Company Ltd.로부터 상업적으로 입수가능하다.
5- 에톡시 -2-(4- 하이드록시 -3- 메톡시 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르 복실산 에틸 에스테르
Figure pct00028
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.88(m, 8H), 3.96-3.99(m, 5H), 4.47-4.49 (m, 2H), 5.84(s,1H), 6.94-6.96(m, 1H), 7.89-7.91(m, 2H)
5- 에톡시 -2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00029
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.88-3.89(m, 4H), 3.95(s, 3H), 3.94-4.00(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 8.04-8.11(m, 2H)
2-(3-아미노- 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00030
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.36(m, 3H), 1.42-1.44(m, 3H), 3.74(s, 2H), 3.81-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 6.75-6.76(m, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.68-7.74(m, 1H)
2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00031
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.35-1.38(m, 3H), 1.43-1.46(m, 3H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 3.98-4.02(m, 2H), 4.45-4.50(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.84-7.86(m, 2H)
5- 에톡시 -2-(1H-인돌-6-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00032
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.37(m, 3H), 1.43-1.46(m, 3H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.98-4.02(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.57(s, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.65-7.66(m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.33(s,1H), 8.45 (s,1H)
5- 에톡시 -2-(1H-인돌-5-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00033
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.37(m, 3H), 1.43-1.46(m, 3H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.63(s, 1H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.39-7.41(m, 1H), 8.23-8.28 (m, 2H), 8.67 (s,1H)
5- 에톡시 -2-(1H- 인다졸 -4-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00034
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.37-1.40(m, 3H), 1.46-1.49(m, 3H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.93-3.95(m, 4H), 4.03-4.07(m, 2H), 4.48-4.52(m, 2H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.58-7.59(m, 1H), 8.21-8.22(m, 1H), 8.98 (s,1H)
2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00035
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.83(m, 4H),3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 6.00(s, 1H), 6.84-6.86(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H)
5- 에톡시 -2-(2- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복 실산 에틸 에스테르
Figure pct00036
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.35-1.38(m, 3H), 1.41-1.44(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H),3.90-3.92(m, 4H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H),7.57-7.59 (m, 1H)
2-(4-아미노- 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00037
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.32-1.35(m, 3H), 1.42-1.44(m, 3H), 3.82-3.87(m, 10H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.43-4.48(m, 2H), 6.68-6.70(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H)
5- 메톡시 -2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00038
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.44-1.47(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 4.47-4.51(m, 2H), 5.33(s, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 7.91-7.93(m,1H)
5- 메톡시 -2-(1H- 인다졸 -4-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00039
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.45-1.48(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87-3.87(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.48-4.53(m, 2H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.98(m,1H)
2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00040
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.41-1.43(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.86-3.89(m, 4H), 3.95-3.99(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 5.79(s, 1H), 6.84-6.86(m, 2H), 8.21-8.22(m, 2H)
2-(6-아미노-피리딘-3-일)-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00041
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 4.67(s, 2H), 6.51-6.52(m, 1H), 8.34-8.36(m, 1H), 9.01-9.02(m, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00042
페닐 이소시아네이트 (0.22 ml, 1.5 eq.)를 톨루엔 (25 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA로 세척하고, 여과하여 생성물을 얻었다(550 mg, 83%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.31-1.40(m, 6H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.27-8.29(m, 2H), 8.33(s, 1H)
5- 에톡시 -2-[4-(3-에틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00043
에틸 이소시아네이트 (0.012 ml, 1.4 eq.)를 톨루엔 (2 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(12 mg, 25.2%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.10-1.13(m, 3H), 1.31-1.39(m, 6H), 3.25(m, 2H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 4.00-4.01(m, 2H), 4.39-4.41(m, 2H), 5.85(m, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.21-8.23(m, 2H)
하기 실시예의 우레아 화합물은 상업적으로 입수가능한 상이한 이소시아네이트에 의해 전술한 합성 방법에 따라 합성되었다.
2-{3-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00044
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.35(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.01-8.03(m,1H), 8.16-8.17(m, 1H), 8.36(s, H), 8.43(s, 1H), 8.58(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[3-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00045
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.34(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.41-4.44(m, 2H), 6.99(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H),7.84-7.86(m, 1H), 7.98-8.00(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34-8.36 (m,1H)
2-{4-[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00046
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.33-1.42(m, 6H), 3.83-3.85(m, 4H), 3.90-3.92(m, 4H), 4.03-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.58-7.60(m, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.31-8.32(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.63(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00047
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.34(m, 3H), 1.37-1.40(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 4.00-4.02(m, 2H), 4.40-4.42(m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.21-7.31(m, 1H), 7.62-7.64(m, 3H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.38(s, 2H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00048
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.30-1.35(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 4.01-4.04(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.56-7.64(m, 4H), 8.22-8.34(m, 3H)
2-{4-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00049
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.30-1.35(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.00-4.04(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H), 8.29-8.30(m, 2H), 8.38(s, 1H)
2-{4-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00050
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.31-1.40(m, 6H), 3.80-3.82(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 4.00-4.03(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.11-8.13(m, 1H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.47-8.49(m, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-(4- 우레이도 - 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00051
트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.1 ml, 5 eq.)를 THF (2 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응시켜 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(26.2 mg, 40%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.31-1.40(m, 6H), 3.80-3.82(m, 4H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.99-4.02(m, 2H), 4.38-4.42(m, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.31 (s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[6-(3- 페닐 - 우레이도 )-피리딘-3-일]-피리미딘-4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00052
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.39-1.41(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.02-4.04(m, 2H), 4.42-4.44(m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 8.55-8.65(m, 1H), 8.90-9.00(s, 1H), 9.24-9.25(m, 1H), 11.40(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{6-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00053
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.41(m, 6H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.35-7.36(m, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.97(s, 1H), 9.23-9.24(m, 1H), 11.51(s, 1H)
2-{6-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-피리딘-3-일}-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00054
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.33-1.41(m, 6H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.92-3.93(m, 4H), 4.00-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.89-7.92(m, 1H), 8.60-8.62(m, 1H), 9.06(s, 1H), 9.24(s, 1H), 11.78(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{6-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00055
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.41(m, 6H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.00-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 6.79-6.82(m, 1H), 7.33-7.38(m, 3H), 7.73-7.75(m, 1H), 8.60-8.63(m, 1H), 9.03(s, 1H), 9.26 (s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3- 페닐 - 티오우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00056
페닐 이소티오시아네이트 (0.02 ml, 1.5 eq.)를 CHCl3 (3 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(32.6 mg, 60%).
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.40(m, 6H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.01-4.04(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.67-7.70(m, 2H), 8.30-8.32(m, 2H), 9.19(s, 1H), 9.23(s, 1H)
2-(4- 벤젠설포닐아미노 - 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00057
페닐 설포닐 클로라이드 (0.02 ml, 1.3 eq.), Et3N(1 방울)를 CH2Cl2 (2 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(13 mg, 23.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.40-1.44(m, 3H), 3.81-3.87(m, 8H), 4.10-4.14(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 6.79(s, 1H), 7.12-7.13(m, 2H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.20-8.22(m, 2H)
5- 에톡시 -2-(4-에틸카바모일옥시-페닐)-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00058
에틸 이소시아네이트 (0.013 ml, 1.5 eq.)를 톨루엔 (3 ml) 중의 2-(4-하이드록시-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응시켜 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(12 mg, 25.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.23-1.27(m, 3H), 1.34-1.37(m, 3H), 1.39-1.45(m,3H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.88-3.89(m, 4H), 3.96-4.11(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.17-7.19(m, 2H), 8.31-8.33(m, 2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-(4-페닐카바모일옥시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00059
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 1.32-1.40(m, 6H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.90-3.92(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.07-7.10(m, 1H), 7.30-7.37(m, 4H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.39-8.40(m, 2H), 9.28(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 아미드
Figure pct00060
5-에톡시-6-4-모르폴린-일-2-[(3-4-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 1 eq.), 7N NH3/MeOH (9 ml) 및 THF(0.5 ml)를 고압 반응병에 넣고, 반응시켜 2일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 가열 MeOH로 세척하고, 여과하여 생성물을 얻었다(37.7 mg, 80%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.80-3.81(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.55(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.21-8.3(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.90(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00061
1N KOH (10.5 ml, 5 eq.)를 MeOH (10 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.03 g, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, conc. HCl로 조심스럽게 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 침전을 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(0.93 g, 97%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.90-3.95(m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 9.09(s, 1H), 9.29(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3- 페닐 - 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4- 카르복실산의 포타슘 염
Figure pct00062
1N KOH (5 ml, 5 eq.)를 MeOH (5 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전을 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(400 mg, 78%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.26(m, 3H), 3.74 (m, 8H), 4.01-4.03(m, 2H), 6.94-6.95 (m, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.69-7.70(m, 2H), 8.19-8.20(m, 2H), 10.17(s, 1H), 10.30(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 디에틸아미드
Figure pct00063
EDC (50 mg, 1.5 eq.), HOBT (40 mg, 1.5 eq.), Et2NH (0.0275 ml, 1.5 eq.) 및 Et3N (0.05 ml, 2.0 eq.)를 무수 DMF (2 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (80 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O로 켄치(quench)하고, EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(43 mg, 48%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.10(m, 3H), 1.15-1.18(m, 3H), 1.22-1.24(m, 3H), 3.14-3.16(m, 2H),3.45-3.46(m, 2H), 3.76-3.81(m, 4H), 3.87-3.90(m, 4H), 4.02-4.03(m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.54-7.56m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.90(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00064
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 3.28-3.30(m, 2H), 3.56-3.57(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.76-3.82(m, 8H), 3.90-3.91(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.90(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00065
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.24(m, 3H), 1.84-1.88 (m, 4H), 3.25-3.27(m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.75-3.81(m, 8H), 3.90-3.91(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.29-7.30(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.90(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-(피페리딘-1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00066
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.26(m, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 3.20(m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.76-3.80(m, 8H), 3.87-3.91(m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.76(s, 1H), 8.95(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]- 페닐 }-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00067
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3H), 2.95(s, 3H), 3.13(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.77-3.82(m, 10H), 3.88-3.92(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.55(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.91(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3- 페닐 - 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4- 카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure pct00068
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.27(m, 6H), 2.36-2.63(m, 6H), 3.3-3.41(m, 4H), 3.59-3.60(m, 4H), 3.74-3.75(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.92-3.95(m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.91(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3- 페닐 - 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4- 카르복실산 (2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-아미드
Figure pct00069
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 6H), 1.70(m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.90-3.95(m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H), 7.56-7.57(m, 2H), 8.20-8.22(m, 2H), 8.55-8.57(m, 1H), 9.10(s, 1H), 9.30(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2- 디에틸아미노 -에틸)-아미드
Figure pct00070
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.01(m, 6H), 1.24-1.27(m, 3H), 2.54-2.58(m, 8H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.92-3.95(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.56(m, 2H), 8.21-8.23(m, 2H), 8.50(m, 1H), 9.00(s, 1H), 9.20(s, 1H)
5-메톡시-6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00071
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.42-1.44(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.81-3.873(m, 8H), 4.45-4.50(m, 2H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.27-7.33(m, 4H), 7.37-7.39(m, 2H), 8.20-8.21(m, 2H)
5-메톡시-6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00072
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.72(s, 3H), 3.77-3.82(m, 8H), 6.99-7.00(m, 1H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 8.78(s, 1H), 8.98(s, 1H)
1-{4-[5- 메톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00073
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.28(m, 2H), 3.33(m, 4H), 3.56(m, 2H), 3.67-3.68(m, 7H), 3.76-3.82(m, 8H), 6.98-6.99(m,1H),7.28-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.91(s, 1H)
1-{4-[4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-카르보닐)-5- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]- 페닐 }-3- 페닐 - 우레아
Figure pct00074
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.95(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77-3.82(m, 10H), 6.97-6.99(m,1H),7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.91(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(4-메틸-피페라진-1- 카르보닐 )-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-페닐-우레아
Figure pct00075
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.27(m, 6H), 2.20(s,3H), 2.29(m, 2H), 2.37-2.38(m, 2H), 3.24-3.26(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.76-3.81(m, 8H), 3.87-3.91(m, 2H), 6.97-6.99(m,1H),7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.731(s, 1H), 8.93(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-(4-페녹시 카르보닐아미노 -페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00076
페닐 클로로포르메이트(0.95 ml, 1.5 eq.)를 EA (20 ml) 및 NaHCO3(sat)(20 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.15 g, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3(sat)로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 조 카바메이트를 얻었다(1.21 g, 80%).
5- 에톡시 -2-[4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00077
2M 메틸 아민 (1.1 ml, 10 eq.)을 디옥산 (3 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다(47.5 mg, 50%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.35(m, 3H), 1.40-1.43 (m, 3H), 2.73-2.75(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 3.94-3.98(m,2H), 4.43-4.48(m, 2H), 5.25(s, 1H), 7.2(s, 1H), 7.36-7.37(m, 2H), 8.21-8.22(m,2H)
5- 에톡시 -2-{4-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00078
모르폴린 (0.071 ml, 4 eq.)을 디옥산 (3 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 1 eq.) 및 Et3N (0.085 ml, 3 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다(59 mg, 60%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.44 (m, 3H), 3.49-3.51(m, 4H), 3.74-3.75(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m,2H), 4.44-4.48(m, 2H), 6.45(s, 1H), 7.42-7.43(m, 2H), 8.26-8.28(m,2H)
하기 실시예의 우레아 화합물은 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르와 함께 적합한 아민에 의해 전술한 합성 방법에 따라 합성되었다.
2-{4-[3-(3- 디메틸아미노 - 프로필 )-우레이도]-페닐}-5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00079
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H),1.66-1.69( m, 2H), 2.20-2.22(s, 6H), 2.39-2.41(m, 2H), 3.34(s, 2H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.96-3.99(m,2H), 4.43-4.47(m, 2H), 7.40-7.42(m, 2H), 8.24-8.26(m,2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일- 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00080
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.95-7.97(m,1H), 8.17-8.21(m, 3H), 8.61(s,1H), 8.91(s, 1H), 9.01(s,1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00081
4-메틸-피페라진-1-일아민 (0.52 ml, 2 eq.)을 디옥산 (3 ml) 중의 5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(100 mg, 1 eq.) 및 Et3N (0.085 ml, 3 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다(49.2 mg, 45%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.32-1.35(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.46-2.49(m, 4H), 3.54-3.56(m, 4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 4.10-4.12(m,2H), 4.44-4.46(m, 2H), 6.67(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.24-8.25(m,2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00082
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H),2.48(s, 4H), 2.52-2.54(m,2H), 3.36-3.38(m,2H), 3.70(s, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.96-3.99(m,2H), 4.43-4.47(m, 2H), 5.34(s,1H), 7.39-7.41(m, 2H), 8.26-8.28(m,2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00083
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.35(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H), 3.49-3.51(m,4H), 3.74-3.75(m,4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m,2H), 4.43-4.48(m, 2H), 6.50(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.25-8.27(m,2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-티아졸-2-일- 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00084
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.38-7.39(m, 1H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.19-8.21(m,2H), 9.21(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00085
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45 (m, 3H), 2.99-3.01(m,4H), 3.82-3.84(m,4H), 3.85(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m,2H), 4.45-4.50(m, 2H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.07(s,1H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.35-7.37(m, 2H), 8.21-8.23(m, 2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00086
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H),3.70-3.71(m, 2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 3.96(m,2H), 4.18(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.29-7.31(2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8..17-8.18(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.97(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00087
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45 (m, 3H), 3.80-3.81(m,4H), 3.86(m, 4H), 3.94-3.98(m,2H), 4.47-4.51(m, 2H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.29-7.32(m, 3H), 7.53-7.55(m, 3H), 7.70(s, 1H), 8.11-8.12(m, 2H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-2-일- 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-카 르복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00088
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.91-3.92(m,2H), 4.38-4.39(m, 2H), 7.04(m, 1H),7.53-7.54(m, 1H), 7.62-7.63(m, 2H), 7.77(m, 1H),8.19-8.20(m, 2H), 8.30(m,1H), 9.49(s, 1H), 10.68(s, 1H)
5- 에톡시 -2-(4-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00089
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.24(m, 3H), 1.28-1.31 (m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.41(m, 4H), 3.01(s, 4H), 3.71(m, 4H), 3.77(m, 4H), 3.86-3.87(m,2H), 4.33-4.34(m, 2H), 6.83-6.85(m, 2H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 8.10-8.12(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.81(s,1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4- 티오모르폴린 -4-일- 페닐 )- 우레이도 ]-페닐}-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00090
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.67-2.69(m, 4H), 3.38-3.40(m, 4H), 3.01(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.88-6.89(m, 2H), 7.31-7.32(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H), 8.48(s, 1H), 8.85(s,1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00091
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.01-3.03(m, 4H), 3.72-3.75(m, 8H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.88-6.90(m, 2H), 7.31-7.32(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H), 8.47(s, 1H), 8.84(s,1H)
2-{4-[3-(2-아미노- 페닐 )- 티오우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00092
0℃에서, 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (216.5 mg, 1.5 eq.), 이미다졸 (164.52 mg, 3 eq.) 및 CH3CN(10 ml)의 교반 용액에, CH3CN(10 ml)에 용해된 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1 eq.)를 10분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 10분 후에, 냉각 욕(cooling bath)을 제거하였다. 3시간 후에, 벤젠-1,2-디아민(175.2 mg, 2 eq.)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열한 후, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여, 티오우레아를 얻었다(120 mg, 29%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.56-6.59(m, 1H), 6.75-6.76(m, 1H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.68-7.69(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 9.17(s, 1H), 9.82(s, 1H)
2-[4-(1H- 벤조이미다졸 -2- 일아미노 )- 페닐 ]-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00093
THF (5 ml) 및 DCC (56.85 mg, 1.2 eq.) 중의 티오우레아 (120 mg, 1 eq.)의 용액을 4시간 동안 교반하면서 환류하 가열하였다. 냉각된 용액을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하여, 생성물을 얻었다 (33.7 mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.85-7.86(m,2H), 8.20-8.21(m, 2H), 9.76(s, 1H), 11.00(s, 1H)
2-{4-[3-(4- 카바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00094
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.91-3.92(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.52-7.58(m, 4H), 7.82-7.84(m,3H), 8.18-8.19(m,2H), 8.99(s,1H), 9.05(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일- 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-카 르복실 산
Figure pct00095
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.28(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.91-3.95(m,2H), 4.37-4.39(m, 2H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.89(m, 1H), 8.18-8.23(m, 2H), 8.32-8.34(m, 1H), 8.48-8.49(m, 1H), 9.08(m, 1H), 9.77(s, 1H), 10.23(s, 1H)
2-{4-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00096
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.04(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.17-7.21(m, 3H),7.54-7.56(m, 2H), 7.79(m, 1H),8.16-8.18(m, 2H), 8.76(s,1H), 8.85(s, 1H), 9.94(s, 1H)
2-{4-[3-(3- 카바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00097
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.90-3.92(m,2H), 4.37-4.38 (m, 2H), 7.35(m, 2H),7.47-7.48(m, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.63-7.64(m, 1H), 7.91-7.94(m, 2H), 9.17-8.19(m,2H), 8.86(s,1H), 8.99(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-(4-{3-[3-(2,2,2-트리플루오로- 아세틸아미노 )-페닐]-우레이도}-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00098
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.67-2.69(m, 4H), 3.38-3.40(m, 4H), 3.01(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.57-7.59(m, 3H), 7.72-7.74(m, 1H), 7.84-7.85(m, 1H), 8.18-8.20(m 2H), 8.58(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.27(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-3-일- 우레아
Figure pct00099
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3H), 3.28-3.29(m, 2H), 3.55-3.57(m 2H), 3.66(m, 4H), 3.76(m, 4H), 3.81(m, 4H), 3.88-3.92(m, 2H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.17-8.21(m, 3H), 8.61-8.62(m, 1H), 8.95(s, 1H), 9.10(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-설파모일- 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00100
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.62-7.63(m, 2H), 7.73-7.75(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 9.12(s,1H), 9.18(s, 1H)
2-{4-[3-(4- 카르복시 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00101
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.56(m, 4H), 7.86-7.88(, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 9.26(s, 1H), 9.33(s, 1H)
5- 에톡시 -2-(4-{3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-카르보닐)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00102
EDC (53.7 mg, 1.5 eq.), HOBT (42.9 mg, 1.5 eq.), 1-메틸-피페라진 (0.03 ml, 1.5 eq.) 및 Et3N (0.053 ml, 2.0 eq.)를 무수 DMF (2 ml) 중의 2-{4-[3-(4-카르복시-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O로 켄치하고, EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(34.5mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.31(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.52-7.57(m, 4H), 8.16-8.18(m 2H), 9.27(s, 1H), 9.29(s, 1H).
5- 에톡시 -2-(4-{3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00103
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.42(m, 4H), 3.40(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.92(m,2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.81-6.82(m, 1H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.69-7.70(m, 1H), 8.14-8.16(m, 3H), 8.52(s, 1H), 8.99(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00104
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.71(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.91(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 6.82-6.84(m, 1H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.72-7.74(m, 1H), 8.15-8.18(m, 3H), 8.51(s, 1H), 8.96(s, 1H)
2-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00105
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H) , 2.17(s, 6H), 2.37-2.39(m,2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.54-7.59(m 4H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.16-8.18(m, 3H), 9.5(b, 2H)
5- 에톡시 -2-(4-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00106
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H),3.50(m,4H), 3.59(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.35-7.38(m,2H), 7.52-7.57(m,4H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.95(s, 1H), 8.99(s, 1H)
{4-[5- 에톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]- 페닐 }- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00107
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3H), 3.28-3.30(m, 2H), 3.55-3.57(m, 2H), 3.66(s, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.80-3.82(m, 2H), 3.88-3.92(m,2H), 7.24-7.29(m,3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.60-7.62(m, 2H), 8.20-8.22(m, 2H), 10.45(s, 1H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00108
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3H), 3.29(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.67-3.69(m, 6H), 3.75-3.96(m, 12H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m 2H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.80(s, 1H), 8.94(s, 1H)
5- 에톡시 -2-(4-{3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2-일]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00109
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.46(m, 4H), 3.10(s, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.59-7.60(m, 2H), 7.96(s, 1H), 8.17-8.19(m, 2H), 9.21(s, 1H), 10.5(b, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(2- 메톡시카르보닐 -티오펜-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00110
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45 (m, 3H), 3.83-3.88(m, 11H), 3.96-4.00(m, 2H), 4045-4.49(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.46-7.51(m, 3H), 8.05(s, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 9.72(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(1H- 인다졸 -4-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00111
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.14-7.16(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.66-7.67(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.19-8.21(m, 2H), 8.99(s, 1H), 9.12(m, 1H), 13.1(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 메틸 -1H- 벤조트리아졸 -5-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00112
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 2.38(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.60-7.62(m, 2H), 7.67-7.69(m, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.57(s,1H), 9.44(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤조옥사졸 -5-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00113
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.90-6.93(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.54(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.82(s, 1H), 8.95(s, 1H)
2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00114
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.30-1.33(m, 3H), 1.39-1.42(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.42-4.44(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.93-7.94(m, 2H)
5- 에톡시 -2-(3- 플루오로 -4- 페녹시카르보닐아미노 - 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00115
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 7.20-7.22(m, 4H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.39-7.42(m, 2H), 8.09-8.15(m, 3H)
5- 에톡시 -2-(3- 플루오로 -4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레이도 }-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00116
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.70(m, 2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 3.93-3.96(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.98-8.04(m, 2H), 8.29-8.32(m, 1H), 8.80(s, 1H), 9.22(s, 1H)
2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00117
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.32-1.35(m, 3H), 1.39-1.42(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.94-3.99(m, 4H), 4.41-4.46(m, 2H), 6.37-6.39(m, 1H), 6.45-6.47(m, 1H), 7.89-7.92(m, 1H)
5- 에톡시 -2-(2-플루오로-4-페녹시 카르보닐아미노 -페닐)-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00118
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 7.13-7.14(m, 2H), 7.18-7.20(m, 2H), 7.39-7.48(m, 3H), 8.04-8.07(m, 1H)
5- 에톡시 -2-(2- 플루오로 -4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레이도 }-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00119
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.30-1.33(m, 3H), 3.69-3.80(m, 10H), 3.89-3.97(m, 4H), 4.18(s, 2H), 4.34-4.39(m, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.88(s, 1H), 9.13(s, 1H)
2-{4-[3-(4- 카바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-3- 플루오로 - 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00120
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.85-7.85(m,3H), 7.99-8.05(m, 3H), 8.29-8.32(m, 1H), 8.87(s, 1H), 9.39(s,1H)
2-{4-[3-(4- 카바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-2- 플루오로 - 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00121
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.30-1.33(m, 3H), 3.73-3.74(m, 10H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.90-3.94(m, 2H), 4.34-4.38(m, 2H), 7.21-7.22(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.82-7.84(m, 3H), 7.93-7.96(m, 1H), 9.05(s, 1H), 9.20(s, 1H)
2-[4-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 우레이도 )- 페닐 ]-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00122
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 4.37-4.38(m, 2H), 5.98(s, 2H), 6.77(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.52-7.53(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.87(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 에톡시카르보닐 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00123
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.29-1.33(m, 6H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 4.37-4.38(m, 2H), 5.98(s, 2H), 7.55-7.60(m, 4H), 7.88-7.90(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 9.06(s, 1H), 9.15(s, 1H)
2-(4-{3-[4-(2- 디메틸아미노 - 에톡시 )-페닐]-우레이도}-페닐)-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00124
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1..24-1.28(m, 3H), 1.29-1.33(m, 3H), 2.20(s, 6H), 2.59(m, 2H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.37-4.38(m, 2H), 6.86(m, 2H), 7.35-7.37(m, .86(m, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.71(s, 1H), 9.04(s, 1H)
4-(3-{4-[5- 에톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]- 페닐 }- 우레이도 )- 벤즈아미드
Figure pct00125
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 3.28(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.88-3.92(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.81-7.83(m, 3H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.98(s, 1H), 9.02(s, 1H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 메탄설포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00126
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.90-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.82(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 9.10(m, 1H), 9.25(s, 1H)
5- 에톡시 -2-[4-(3-이소프로필- 우레이도 )- 페닐 ]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00127
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.14-1.15(m, 6H), , 1.32-1.35(m, 3H), 1.41-1.43(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.87(m, 4H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.44-4.47(m, 2H), 4.83-4.85(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H)
2-[4-(3- tert -부틸- 우레이도 )- 페닐 ]-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00128
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.32-1.36(m, 12H), 1.41-1.44(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.44-4.47(m, 2H), 4.77(m, 1H), 6.46(m, 1H), 7.31-7.33(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H)
5- 에톡시 -2-{4-[3-(4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00129
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.42-7.43(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H0, 8.15-8.17(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.46(s, 1H)
2-{4-[3-(4- 아세틸아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00130
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 2.01(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.36-7.78(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H), 8.66(s, 1H), 8.91(s, 1H), 9.83(m, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2'-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레이도}-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00131
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.22(m, 3H), 1.26-1.29(m, 3H), 3.69-3.73(m, 6H), 3.86-3.96(m, 8H), 4.17(s, 2H), 4.34-4.38(m, 2H), 7.33-7.34(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 9.34(s, 2H), 10.50(s, 1H), 11.58(s, 1H)
2'-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00132
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.29(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.76-3.77(m, 4H), 3.88-3.95(m, 6H), 4.36-4.41(m,2H), 7.26(s, 1H), 7.73-7.75(m,2H), 7.86-7.90(m, 3H), 9.38(s, 2H), 10.62(s, 1H), 11.81(s, 1H)
2'-[3-(4- 아세틸아미노 -페닐)-우레이도]-5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.29(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 2.05(s, 3H), 3.76-3.77(m, 4H), 3.88-3.95(m, 6H), 4.36-4.41(m,2H), 7.55(m, 4H), 9.35(s, 2H), 9.89(s, 1H), 10.46(s, 1H), 11.45(s, 1H)
5- 에톡시 -2-(4-{3-[4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00134
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.15-3.16(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.53-7.54(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.86(s, 1H)
5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -2-{4-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조 옥사졸 -6- 일 )-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00135
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 3.75(m, 4H), 3.83(m, 4H), 3.90-3.91(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.98-6.99(m, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.54-7.56(m, 3H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.93(s, 1H), 9.09(s, 1H)
2-{4-[3-(6- 아세틸아미노 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }-5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00136
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.23(m, 3H), 1.27-1.30(m, 3H), 2.02(s, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.84-3.87(m, 2H), 4.32-4.34(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 7.77-7.79(m, 1H), 7.96(m, 1H), 8.11-8.13(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.01(s, 1H)
실시예 2: 반응식 5에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
[2-(4-아미노-페닐)-5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4- 일 ]-메탄올
Figure pct00137
NaBH4 (192 mg, 5 eq.)를 EtOH (12 ml) 중의 2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (378 mg, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응시켜 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 H2O로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(267 mg, 80%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d): δ 1.33-1.36(m, 3H), 3.80-3.90(m, 10H), 4.30(s, 1H), 4.71(s, 2H), 6.71-6.73(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H)
(2- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-메탄올
Figure pct00138
NaBH4 (0.64 g, 4 eq.)를 EtOH (20 ml) 중의 2-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.34 g, 1 eq.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응시켜 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 H2O로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 농축하여, 생성물을 얻었다(1.13 g, 97.3%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.37(s, 1H), 3.77-3.84(m, 10H), 4.63-4.64(m, 2H)
(2- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4- 카르발데히드
Figure pct00139
CH2Cl2 (15%, 11.2 ml, 1.1 eq) 중의 Dess-Martin periodinane의 현탁액에, CH2Cl2 (20 ml) 중의 (2-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-메탄올(1.13 g, 1 eq.)의 교반 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 NaHCO3(sat)로 켄치하고, EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(1.08 g, 80.8%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.43(m, 3H), 3.77-4.01(m, 10H), 10.06(s, 1H)
4-[2- 클로로 -5- 에톡시 -6-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-피리미딘-4- 일 ]-모르폴린
Figure pct00140
2-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (271.7 mg, 1 eq.), 1-메탄설포닐-1-피페라진 (197 mg, 1.2 eq.) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.33 ml, 3 eq.)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 1,2-디클로로에탄 (6 ml)에 교반하였다. 이것에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (530 mg, 2.5 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 브라인으로 켄치하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EA/Hex로 분쇄하여(triturated), 흰색 고체로 4-[2-클로로-5-에톡시-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-일]-모르폴린을 얻었다(336 mg, 80%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.35-1.38(m, 3H), 2.69-2.70(m, 4H), 2.77(s, 3H), 3.26(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.79-3.86(m, 10H)
3-[5- 에톡시 -4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀
Figure pct00141
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 2.66(m, 4H), 2.86(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.61(s,2H), 3.74(m, 8H), 3.90-3.93(m,2H), 6.82-6.84(m,1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.71(m, 2H), 9.50(s, 1H)
4-[2- 클로로 -5- 에톡시 -6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-피리미딘-4-일]-모르폴린
Figure pct00142
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.98(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.79-3.82(m, 10H)
4-[2- 클로로 -5- 에톡시 -6-(4-모르폴린-1- 일메틸 )-피리미딘-4- 일 ]-모르폴린
Figure pct00143
2-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (878 mg, 1 eq.), 모르폴린 (0.34 ml, 1.2 eq.) 및 트리메틸오르토포르메이트(1.06 ml, 3 eq.)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 1,2-디클로로에탄 (20 ml)에 교반하였다. 이것에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.71 g, 2.5 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 브라인으로 켄치하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(1.0 g, 91%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.36(m, 3H), 2.56(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.68-3.69(m, 4H), 3.77(s, 8H), 3.86-3.90(m, 2H)
4-[5- 에톡시 -4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-1H- 인다졸
Figure pct00144
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.39-1.42(m, 3H), 2.79(s, 3H), 2.83-2.84(m, 4H), 3.30(m, 4H), 3.81(s, 2H), 3.86-3.88(m, 8H), 3.95-3.99(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.57-7.58(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 9.01(s, 1H)
4-[5- 에톡시 -4-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐아민
Figure pct00145
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.39(m, 3H), 2.78(s, 3H), 2.79-2.83(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.78-3.83(m, 8H), 3.89-3.92(m, 2H), 6.70-6.72(m, 2H), 8.13-8.15(m, 2H)
4-[5- 에톡시 -4-(4-메틸-피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-1H-인다졸
Figure pct00146
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.41(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.57(m, 4H), 2.79(m, 4H), 3.77(s, 2H), 3.85-3.88(m, 8H), 3.97-4.01(m, 2H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.55-7.56(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 9.02(s, 1H)
4-[5- 에톡시 -4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페 닐아민
Figure pct00147
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.36(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.52(m, 4H), 2.73(m, 4H), 3.66(s, 2H), 3.77-3.83(m, 8H), 3.89-3.93(m, 2H), 6.69-6.71(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H)
4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-모르폴린-4- 일메틸 -피리미딘-2- 일 )-1H-인다졸
Figure pct00148
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.41(m, 3H), 2.72(m, 4H), 3.75-3.76(m, 6H), 3.85-3.88(m, 8H), 3.99-4.03(m, 2H), 7.46-7.47(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 8.21-8.22(m, 1H), 9.03(s, 1H)
4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4- 일메틸 -피리미딘-2-일)- 페닐아민
Figure pct00149
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.34-1.39(m, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.78-3.83(m, 8H), 3.91-3.95(m, 2H), 6.69-6.70(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-페닐-우레아
Figure pct00150
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.35-1.38(m, 3H), 2.73(s, 3H), 2.77(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.81-3.82(m, 8H), 3.87-3.92(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.32-7.45(m, 6H), 8.21-8.22(m, 2H)
1-{4-[5- 에톡시 -4-(4-메틸-피페라진-1- 일메틸 )-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-페닐-우레아
Figure pct00151
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.33(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.36-2.63(m, 8H), 3.53(s, 2H), 3.74(m, 8H), 3.91-3.93(m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.53-7.53(m, 2H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.83(s, 1H), 9.00(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4- 일메틸 -피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-페닐- 우레아
Figure pct00152
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.35-1.38(m, 3H), 2.65 (s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.69-3.71(m, 4H), 3.80-3.82(m, 8H), 3.90-3.95(m, 2H), 7.02-7.05(m, 1H), 7.23-7.37(m, 6H), 8.21-8.23(m, 2H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-모르폴린-4- 일메틸 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐-우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00153
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.36(m, 3H), 3.48-3.96(m, 18H), 4.58(s, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.29-8.31(m, 2H), 9.40(s, 1H), 9.64(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피페리딘-1- 일메틸 -피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-페닐- 우레아
Figure pct00154
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.33-1.40(m, 5H), 1.56-1.58(m, 4H), 2.60(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.77-3.80(m, 8H), 3.86-3.90(m, 2H), 6.93-6.96(m, 1H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 7.92(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.14-8.16(m, 2H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피페리딘-1- 일메틸 -피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-페닐- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00155
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.86(m, 4H), 2.08(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.76-3.81(m, 8H), 3.88-3.91(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.95-6.98(m, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.29-8.31(m, 2H), 9.51(s, 1H), 9.77(s, 1H)
실시예 3: 반응식 1에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
5-메톡시-피리미딘-2,4- 디올
Figure pct00156
메틸 메톡실아세테이트 (15 ml, 1.0 eq) 및 에틸 포르메이트(12.18 ml, 1.0 eq)의 혼합물을 얼음욕에서 톨루엔 (100 ml) 중의 소듐 메톡사이드 (8.17 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 실온에서 적하하고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 수득된 용액을 진공에서 건조하였다. 이어서, EtOH (100 ml) 중의 잔사, 우레아 (9.09 g, 1.0 eq) 및 NaOMe (4.10 g, 0.5 eq)의 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조한 후에, 물 및 conc. HCl 용액 (5<pH<4)을 첨가하였다. 흰색 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(5.14 g, 23.88%)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.01(s, 1H), 3.54 (s, 3H)
2,4- 디클로로 -5-메톡시-피리미딘
Figure pct00157
얼음욕에서, 디메틸-페닐-아민 (6.58 ml, 51.65 mmol, 0.5 eq)을 POCl3 (47.42 ml, 5.0 eq) 중의 5-메톡시-피리미딘-2,4-디올 (14.68 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3을 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 부었다. 분홍색 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(3.89 g , 20.83%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.18(s, 1H), 4.01 (s, 3H)
4-(2- 클로로 -5-메톡시-피리미딘-4- 일 )-모르폴린
Figure pct00158
2,4-디클로로-5-메톡시-피리미딘 (3.2 g, 1.0 eq)을 톨루엔 (20 ml)에 교반하고, 톨루엔 (20 ml) 중의 모르폴린 (2.34 ml, 1.5 eq) 용액을-10~0℃에서 적하하여 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, NH4Cl(aq)을 첨가하고, 용액을 EA로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(3.80 g, 93.08%)
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 7.71(s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (t, 4H), 3.76 (t, 4H)
4-[5- 메톡시 -2-(3-니트로- 페닐 )-피리미딘-4-일]-모르폴린
Figure pct00159
4-(2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모르폴린 (0.2 g, 1.0 eq), 3-니트로페닐 붕소산 (0.17 g, 1.2 eq), (PPh3)4Pd (0.10 g, 0.1 eq) 및 2 M Na2CO3 (1.3 ml, 3.0 eq)의 혼합물을 80℃에서 가열하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA 및 물로 추출하였다 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체를 얻었다(0.11 g, 39.97%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.13 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (s, 1H),7.60 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d, 4H), 3.85 (d, 4H)
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00160
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.12 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 8H)
4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀
Figure pct00161
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.20 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.83 (m, 4H)
페닐 - 카르밤산 4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 에스테르
Figure pct00162
페닐 이소시아네이트 (0.03 ml, 2.0 eq)를 디옥산 (6 ml) 중의 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (0.05 g, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 20시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA 및 물로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체를 얻었다(0.07 g, 24.03%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.34 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.70 (s, 1H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐-우레아
Figure pct00163
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.19 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.83 (m, 4H)
1-에틸-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00164
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.24 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.30 (m, 2H), 1.15 (m, 3H)
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우 레아
Figure pct00165
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.25 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 8H)
1-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우 레아
Figure pct00166
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 8H)
1-(3,4- 디플루오로 -페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00167
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 8H)
1-(4- 플루오로 - 페닐 ))-3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일l-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 티오우레아
Figure pct00168
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.35 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 8H)
1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]- 티오우레아
Figure pct00169
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.36 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 8H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-3- 일 -우레아
Figure pct00170
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.17-8.19(t, 3H), 8.13(s, 1H), 7.95-7.97(d, 1H), 7.54-7.56(d, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.73-3.74(m, 8H)
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3- 메틸 - 우레아
Figure pct00171
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35(s, 1H), 8.19-8.21(d, 2H), 7.71-7.73(d, 3H), 6.42(s, 1H), 4.22(s, 4H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 4H), 2.84(s, 3H)
1-(3,4- 디메톡시 -페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00172
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.13-8.17(m, 3H), 7.52-7.54(d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.87-6.89(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.70-3.74(m, 14H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure pct00173
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.50-7.53(m, 4H), 7.31-7.32(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73(m, 8H)
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00174
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.17-8.18(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.53-7.54(d, 2H), 7.48-7.50(d, 2H), 7.28-7.29(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.69-3.74(m, 10H)
1-(3-플루오로-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00175
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.16-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.51-7.53(d, 2H), 7.47-7.44 (s, 1H), 7.08-7.09(m, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 12H), 2.92-2.94(m, 4H)
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 우레아
Figure pct00176
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(s, 1H), 8.10-8.12(d, 3H), 7.45-7.46(d, 2H), 6.25(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.72(s, 8H), 3.58-3.60(m, 4H), 3.19-3.22(m, 2H), 2.36-2.39(m, 6H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-우레아
Figure pct00177
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60(s,1H), 8.12-8.14(d, 2H), 8.12(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60-7.62(d, 2H), 3.86(s, 3H), 3.73(s, 8H), 2.58-2.74(m, 8H), 2.19(s, 3H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4-모르폴린-4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00178
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.31-7.33(d, 2H), 6.88-6.90(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.72-3.74(m, 12H), 3.01-3.03(m, 4H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4- 티오모르폴린 -4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00179
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.31-7.32(d, 2H), 6.87-6.89(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.38-3.39(m, 4H), 2.67-2.69(m, 4H).
[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00180
에틸 아세테이트(6 ml) 중의 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (1.50 g, 1.0 eq.) 및 소듐 비카보네이트 용액 (6 ml)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 실온에서 4시간 동안 페닐 클로로포르메이트(0.98 ml, 1.2 eq)를 적하하였다. 수득된 혼합물을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 생성물로서 밝은 갈색 고체를 얻었다(1.80 g, 40.5%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.36-8.38(d, 2H), 7.95(s, 1H), 7.61-7.63(d, 2H), 7.39-7.42(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.19-7.25(m, 2H), 4.02(s, 4H), 3.90(s, 3H), 3.85-3.86 (m, 4H)
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00181
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.40-9.60(m, 2H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.80-7.82(d, 3H), 7.53-7.56(m, 4H), 7.18(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드
Figure pct00182
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.30(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.72-7.74(d, 2H), 7.62-7.64(d, 2H), 7.54-7.56(d, 2H), 7.21(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)
2-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐아민
Figure pct00183
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.59(s, 1H), 7.71-7.73(d, 1H), 6.76-6.78(d, 1H), 6.20-6.30(m, 2H), 1.33(s, 12H).
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-2-니트로-페닐아민
Figure pct00184
4-(2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모르폴린 (1.0 g, 1 eq.), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (1.26 g, 1.1 eq.), 디옥산 (20 ml), Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.1eq.) 및 2M 소듐 카보네이트 (6.53ml, 3.0eq.)의 혼합물을 가열하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체를 얻었다(2.08 g, 47.83%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.06(s, 1H), 8.32-8.34(d, 1H), 7.98(s, 1H), 6.84-6.86(d, 1H), 6.20(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 8H)
1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]- 티오우레아
Figure pct00185
디-이미다졸-1-일-메탄티온 (0.5 g, 1.50eq.), 이미다졸 (0.03 g, 0.3 eq.) 및 CH3CN (7 ml)의 혼합물을 0℃에서 CH2Cl2(5 ml) 중의 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (0.5 g, 1.0 eq.)에 적하하여 첨가하였다. S.M.이TLC에서 없어질 때, 벤젠-1,2-디아민(0.37 g, 3.0 eq)을 50℃에서 3시간 동안 이 용액에 적하하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 수득된 용액을 EA 용액에서 결정화하고, 여과하여, 밝은 황색 고체를 얻었고, 이어서 이를 진공에서 건조하여 생성물을 얻었다(0.53 g, 70.18%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.80(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.15(s, 1H), 7.63-7.64(d, 2H), 7.09-7.10(m, 1H), 6.95-6.96(m, 1H), 6.74-6.75(m, 1H), 6.55-6.58(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.75(m, 8H).
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-벤젠-1,2- 디아민
Figure pct00186
MeOH/EA (10 ml/10 ml) 중의 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-니트로-페닐아민 (0.69 g, 1.0 eq.) 및 Pd/C (Cat.)의 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 교반하고, H2 기체를 실온에서 4-6시간 동안 혼합물에 주입하였다. 혼합물을 Celite 454로 여과하고, 진공에서 건조하여, 생성물로서 검은색 고체를 얻었다(0.65 g, 99.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.03(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 6.50-6.51(d, 1H), 4.77(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.70(s, 8H).
(1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-아민
Figure pct00187
80-90℃에서 9시간 동안 THF (10 ml) 중의 1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (0.3 g, 1.0eq.) 및 DCC (0.18 g, 1.3eq.)의 혼합물. 혼합물을 진공에서 건조하고, EA 용액에서 결정화한 후, 여과하여, 흰색 고체를 얻었으며(0.18 g, 68.36%), 이어서 이를 진공에서 건조하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.2(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.20-8.22(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.82-7.84(d, 2H), 7.28-7.36(d, 2H), 7.00(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.74(s, 8H).
5-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-1H-벤조 이미다졸 -2- 일아민
Figure pct00188
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠-1,2-디아민 (0.58 g, 1.0 eq.) 및 ACN/H2O (5 ml/1 ml)의 혼합물. 얼음욕에서, 시아노겐 브로마이드 (0.3 g, 1.5 eq)를 혼합 용액에 적하하여 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NaHCO3(sat.) 용액으로 켄치한 후, 여과하여 밝은 갈색 고체를 얻었으며(0.32 g, 51.78%), 이를 진공에서 건조하여, 생성물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93-7.95(d, 1H), 7.14-7.5(d, 1H), 6.63(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(s, 8H).
1-(4- 디메틸아미노메톡시 - 페닐 )-3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00189
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.34-7.36(d, 2H), 6.87-6.89(d, 2H), 4.00-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.74 (m, 8H), 2.63-2.66(m, 2H), 1.90(s, 6H).
3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00190
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.53-7.55(d, 2H), 7.46-7.47(d, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-티아졸-2-일- 우레아
Figure pct00191
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15(s, 1H), 8.20-8.22(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.55-7.56(d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.20(s, 1H), 3.87 (s,3H), 3.73-3.74 (m, 8H)
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아
Figure pct00192
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.56-7.58(d, 2H), 7.47(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.17(m, 4H), 3.06(m, 4H), 1.16-1.19(m, 3H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]- 티오우레아
Figure pct00193
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.00-10.20 (m, 2H), 8.19-8.21(d, 2H), 8.16(s, 1H), 7.59-7.60(d, 2H), 7.51(s, 2H), 7.33-7.34(d, 2H), 4.19(s, 2H), 3.96-3.98(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.75(m, 8H).
[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00194
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.12-8.10(d, 2H), 7.45(d, 2H), 5.90(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.72-3.73(m, 8H).
[1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00195
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.95(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.34-7.36(d, 2H), 6.93-6.95(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]- 우레아
Figure pct00196
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13 (s ,1H), 7.70-7.72(m, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 6.84-6.86(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.30-3.44(m, 8H), 2.54(s, 3H).
1-이소프 로필 -3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00197
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49(s, 1H), 8.10-8.11(m, 3H), 7.42-7.44(d, 2H), 6.05(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.72-3.76(m, 8H), 1.09-1.10(m, 6H).
1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00198
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.13-8.15(m, 3H), 7.49-7.51(d, 2H), 7.08-7.09(d, 2H), 6.50-6.51(d, 2H), 4.77(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤조산
Figure pct00199
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.87-7.88(d, 2H), 7.55-7.59(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)
1-(6-브로모-피리딘-3- 일 )-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00200
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05-9.06(d, 2H), 8.47(s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.90-7.92(d, 1H), 7.52-7.56(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(6-모르폴린-4- 일 -피리딘-3- 일 )-우레아
Figure pct00201
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.13-8.18(m, 4H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.50-7.52(d, 2H), 6.81-6.83(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.69-3.74(m, 12H), 3.30-3.36(m, 4H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4- 카르보닐 )-페닐]-우레아
Figure pct00202
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.95-8.97(d, 2H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.52-7.54(m, 4H), 7.36-7.37(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.60(s, 4H), 3.43-3.48(m, 4H).
2- 플루오로 -4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐아민
Figure pct00203
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.97(m, 3H), 6.78-6.81(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.80-3.84(m, 8H).
[2- 플루오로 -4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00204
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.12(s, 1H), 8.06-8.09(m, 2H), 7.40-7.43(m, 3H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.21-7.22(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.84(s, 8H).
3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00205
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.02(s, 1H), 7.84-7.88(m, 1H), 6.47-6.49(m, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 3.88-3.89(m, 5H), 3.81-3.88(m, 8H).
[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00206
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 7.99-8.04(m, 2H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.15-7.27(m, 5H), 3.90(s, 3H), 3.82(s, 8H).
4-{3-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00207
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.22-8.25(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99-8.05(m, 2H), 7.82-7.84(m, 3H), 7.52-7.54(d, 2H), 7.20(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.75(m, 8H).
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-2-일- 우레아
Figure pct00208
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.65(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.20-8.21(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.59-7.61(d, 2H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00209
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.98-8.05(m, 2H), 7.49-7.51(d, 2H), 7.29-7.31(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.95-3.97(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.69-3.76(m, 10H).
1-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00210
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.47-7.54(m, 3H), 7.26-7.28(d, 2H), 7.18(s, 1H), 4.16(s, 2H), 3.93-3.95(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.68-3.70(m, 10H)
4-{3-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00211
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.80-7.82(m, 3H), 7.56-7.58(m, 3H), 7.19-7.30(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.71-3.72(m, 8H), 3.16(s, 2H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-3- 일 - 티오우레아
Figure pct00212
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30-10.10(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.31-8.32(d, 1H), 8.20-8.22(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.36-7.37(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.76(m, 8H).
N-(3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드
Figure pct00213
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.92(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.75-8.78(d, 1H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.17(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.18-7.19(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.75(m, 8H), 1.90(s, 3H).
N-(3- 디메틸아미노 - 프로필 )-4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00214
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08-9.10(d, 2H), 8.36(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.77-7.78(d, 2H), 7.52-7.55(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 2.26-2.29(s, 2H), 2.15(s, 6H), 1.63-1.66(s, 2H).
5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -2'- 일아민
Figure pct00215
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.14(s, 2H), 7.96(s, 1H), 5.20(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.82(s, 8H).
(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -2'- 일 )-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00216
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.47(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.39-7.42(m , 2H), 7.26-7.29(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.80(s, 8H).
4-{3-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00217
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39(s, 2H), 8.19(s, 1H), 7.86-7.88(m, 2H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.56-7.57(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.50-6.51(d, 1H), 5.58(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(s, 4H), 3.73(s, 4H).
N-(4-{3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )- 메탄설폰아미드
Figure pct00218
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.16-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.52-7.53(d, 2H), 7.42-7.44(d, 2H), 7.13-7.14(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 2.91(s, 3H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조 옥사졸 -6- 일 )-우레아
Figure pct00219
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.16-8.18(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.52-7.53(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.15-7.16(d, 1H), 6.90-6.92(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H).
1-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -2'- 일 )-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00220
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.59(s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.37(s, 2H), 8.18(s, 1H), 7.67-7.59(d, 2H), 7.35-7.37(d, 2H), 4.19(s, 2H), 3.96-3.98(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.82(m, 2H), 3.72(s, 8H).
2- 클로로 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-5- 올
Figure pct00221
4-(2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모르폴린 (5.0g, 1.0 eq.) 및 CH2Cl2 (20 ml)의 혼합물을 얼음욕에서 CH2Cl2 (30ml) 중의 알루미늄 클로라이드 (23.22 g, 8.0 eq.)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 적하 후에, 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 생성물로서 밝은 황색 고체를 얻었다(4.18 g, 89.23%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.34(s, 1H), 7.67(s, 1H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.65-3.66(m, 4H).
4-(2- 클로로 -5-(2-모르폴린-4 에톡시 )-피리미딘-4- 일 )-모르폴린
Figure pct00222
1,4-디옥산 (5 ml) 중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-피리미딘-5-올 (0.1g, 1.0 eq.), 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 염산 (0.12 g, 1.5 eq.) 및 K2CO3 (0.19 g, 3.0 eq.)의 혼합물을 90℃에서 가열하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 수득된 혼합물을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 생성물로서 황색 고체를 얻었다(0.18 g, 68.02%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 7.73(s, 1H), 4.07-4.09(m, 2H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.76-3.78(m, 4H), 3.69-3.71(m, 4H), 2.75-2.77(m, 2H), 2.50-2.53(m, 4H).
4-(5-(2-모르폴린-4- 일 - 에톡시 )-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00223
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.13-8.15(d, 2H), 7.97(s, 1H), 6.71-6.72(d, 2H), 4.12-4.14(m, 2H), 3.90-3.91(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 2.78-2.80(m, 2H), 2.50-2.58(m, 4H).
{4-[4-모르폴린-4- 일 -5-(2-모르폴린-4- 일 - 에톡시 )-피리미딘-2- 일 ]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00224
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.31-8.32(d, 2H), 8.01(s, 1H), 7.53-7.55(d, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.09(s, 1H), 4.22-4.24(m, 2H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.83-3.85(m, 4H), 3.77-3.80(m, 4H), 2.87-2.89(m, 2H), 2.64-2.66(m, 4H).
1-[4-(모르폴린-4- 카르보닐 )-페닐]-3-{4-[4-모르폴린-4- 일 -5-(2-모르폴린-4- 일 - 에톡시 )-피리미딘-2- 일 ]-페닐}-우레아
Figure pct00225
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19-9.21(d, 2H), 8.17-8.18(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.53-7.55(d, 4H), 7.35-7.37(d, 2H), 4.17-4.19(m, 2H), 3.79-3.81(d, 4H), 3.73(s, 4H), 3.59(s, 4H), 3.56(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.70-2.71(d, 2H), 2.36(s, 4H).
1-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-피리미딘-2-일]- 페닐 }-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00226
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.14-8.18(m, 3H), 7.53-7.54(d, 2H), 7.48-7.50(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H), 4.18(s, 4H), 3.95-3.97(m, 2H), 3.79-3.80(s, 4H), 3.73(s, 4H), 3.68-3.70(m, 2H), 3.55-3.56(m, 4H), 2.69-2.71(m, 2H), 2.45(s, 4H).
4-(3-{4-[4-모르폴린-4- 일 -5-(2-모르폴린-4- 일 - 에톡시 )-피리미딘-2- 일 ]-페닐}-우레이도)- 벤즈아미드
Figure pct00227
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.30-9.50(m, 2H), 8.14-8.18(m, 3H), 7.80-7.82(m, 3H), 7.53-7.56(m, 4H), 7.18(s, 1H), 4.17-4.19(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.55-3.56(m, 4H), 2.69-2.71(m, 2H), 2.36(s, 4H).
1-{4-[4-모르폴린-4- 일 -5-(2-모르폴린-4- 일 - 에톡시 )-피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00228
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.34-8.35(d, 2H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.15(s, 1H), 7.54-7.56(d, 2H), 7.45-7.48(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.55-3.57(m, 4H), 2.63-2.64(m, 2H), 2.50-2.57(m, 4H).
1-(4-메탄 설포닐 -페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00229
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.81-7.82(d, 2H), 7.71-7.73(d, 2H), 7.56-7.58(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.15(s, 3H).
1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아
Figure pct00230
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.19-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.72-7.74(d, 2H), 7.64-7.66(d, 2H), 7.55-7.57(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.62-3.64(m, 4H), 2.84(m, 4H).
피리딘-4-일- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00231
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.50-8.51(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.17-7.22(m, 2H).
1-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-4-일- 우레아
Figure pct00232
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.32(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.35-8.36(d, 2H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.54-7.55(d, 2H), 7.44-7.45(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.70-3.74(m, 8H).
1-[4-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3-[4-(5- 메톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00233
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.13-8.17(m, 3H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.33-7.34(d, 2H), 6.92-6.94(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.72-3.73(m, 8H), 3.22-3.24(m, 4H), 3.15-3.16(m, 4H), 2.92(s, 3H).
N-(5-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-피리딘-2- 일 )-아세트아미드
Figure pct00234
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.37(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.14-8.18(d, 3H), 8.00-8.05(m, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 7.52-7.54(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 2.06(s, 3H).
5- 에톡시 -피리미딘-2,4- 디올
Figure pct00235
에틸 에톡실아세테이트 (20 g, 1.0 eq) 및 에틸 포르메이트(11.21 ml, 1.0 eq)의 혼합물을 얼음욕에서 톨루엔 (100 ml) 중의 소듐 에톡사이드 (10.3 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 실온에서 적하하고, 하룻밤 동안 교반한 후에, 수득된 용액을 진공에서 건조하였다. 이어서, EtOH (100 ml) 중의 잔사, 우레아 (9.09 g, 1.0 eq) 및 소듐 에톡사이드 (10.3 g, 1.0 eq)의 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조한 후에, 물 및 conc. HCl 용액 (5<pH<4)을 첨가하였다. 흰색 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(7.76 g, 32%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.23(m, 3H), 3.75-3.80(m, 2H), 5.50(s, 2H), 7.05(s, 1H)
2,4- 디클로로 -5- 에톡시 -피리미딘
Figure pct00236
얼음욕에서, 디메틸-페닐-아민 (5.21ml, 1.0 eq)을 POCl3 (20 ml, 5.0 eq) 중의 5-에톡시-피리미딘-2,4-디올 (6.45 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3를 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 부었다. 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(2.84 g, 35.57%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.47-1.50(m, 3H), 4.16-4.20(m, 2H), 8.13(s, 1H)
4-(2- 클로로 -5- 에톡시 -피리미딘-4-일)-모르폴린
Figure pct00237
2,4-디클로로-5-에톡시-피리미딘 (2.83 g, 1.0 eq)을 톨루엔 (20 ml)에 교반하고, 톨루엔 (20 ml) 중의 모르폴린 (1.93 ml, 1.5 eq)의 용액을-10~0℃에서 적하하여 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, NH4Cl(aq)을 용액에 첨가하고, 용액을 EA로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다(2.7 g , 73.5%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.41-1.44(m, 3H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.83-3.85(m, 4H), 4.01-4.05(m, 2H), 7.69(s, 1H)
4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00238
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.41-1.44(m, 3H), 3.83(m, 8H), 4.05-4.09(m, 2H), 6.70-6.72(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.11-8.12(m, 2H)
[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00239
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.72-3.78(m, 8H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.21-8.23(m, 2H), 10.40(s, 1H)
4-{3-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 벤즈아미드
Figure pct00240
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 3.73-3.78(m, 8H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.51-7.55(m, 4H), 7.81-7.83(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.94(s, 1H), 8.97(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4- 티오모르폴린 -4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00241
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 2.65-2.67(m, 4H), 3.36-3.37(m, 4H), 3.71-3.76(m, 8H), 4.08-4.12(m, 2H), 6.85-6.87(m, 2H), 7.30-7.31(m, 2H), 7.49-7.51(m, 2H), 8.10-8.14(m, 3H), 8.57(s, 1H), 8.85(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00242
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 3.68-3.70(m, 2H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.76-3.78(m, 4H), 3.95-3.96(m, 2H), 3.97-4.14(m, 2H), 4.19(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.79(s, 1H), 8.87(s, 1H)
4-{3-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드
Figure pct00243
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 3.73-3.78(m, 8H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.49-7.50(m, 4H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.93(s, 1H), 9.06(s, 1H)
N-(4-{3-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 페닐 )- 아세트아미드
Figure pct00244
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.01(s, 3H), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.47-7.52(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.64(s, 1H), 8.83(s, 1H), 9.82(s, 1H)
N-(4-{3-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure pct00245
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.41-7.43(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.82(s, 1H), 9.45(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조 옥사졸 -5- 일 )-우레아
Figure pct00246
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 6.92(m, 1H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.83(s, 1H), 8.89(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00247
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.92(s, 1H), 3.15-3.16(m, 4H), 3.23-3.24(m, 4H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.09-4.13(m, 4H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.57(s, 1H), 8.84(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4- 카르보닐 )-페닐]-우레아
Figure pct00248
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.42-3.43(m, 4H), 3.49(m, 4H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.51-7.54(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.92-8.96(m, 2H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조 옥사졸 -6- 일 )-우레아
Figure pct00249
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.58(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.73(s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.46(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4-메탄 설포닐 -페닐)-우레아
Figure pct00250
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.82-7.84(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.19-8.20(m, 2H), 9.03(s, 1H), 9.25(s, 1H)
5-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-1,3-디하이드로-벤조 이미다졸 -2-온
Figure pct00251
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 6.95-6.97(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.93-7.94(m, 1H), 8.11(s, 1H)
N-(5-{3-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-피리딘-2- 일 )-아세트아미드
Figure pct00252
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.09(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.81-7.83(m, 1H), 8.00-8.02(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.42-8.43(m, 1H), 8.75(s, 1H), 8.94(s, 1H), 10.38(s, 1H)
N-[3-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-메탄설폰아미드
Figure pct00253
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.35-1.37(m, 3H), 2.99(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.13-4.14(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 9.83(s, 1H)
N-[3-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-2,4- 디플루오로 - 벤젠설폰아미드
Figure pct00254
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.75(m, 8H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.14-7.15(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.88-7.92(m, 2H), 8.04(s, 1H), 8.12(s, 1H), 10.74(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-4-일- 우레아
Figure pct00255
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.08-4.12(m, 2H), 7.44-7.45(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.18-8.19(m, 2H), 8.35(m, 1H), 9.04(s, 1H), 9.15(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00256
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.08-4.12(m, 2H), 7.44-7.45(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.18-8.19(m, 2H), 8.35(m, 1H), 9.04(s, 1H), 9.15(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아
Figure pct00257
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 2.84(m, 4H), 3.63(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.71-7.73(m, 2H), 8.13(s, 1H), 8.19-8.20(m, 2H), 9.05(s, 1H), 9.29(s, 1H)
실시예 4: 반응식 2에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
2,4,6- 트리클로로 -5- 메틸설파닐 -피리미딘
Figure pct00258
바르비투르산 (5.2 g, 40.6 mmol.), 3.5 ml의 DMSO, 20 ml의 아세트산, 및 6.0 ml의 아세트산 무수물을 계속해서 90-100℃로 가열하였다. 이 온도를 4시간 동안 유지한 후, 130 ml의 물을 혼합물에 첨가하였다. 냉각 및 여과 후에, 침전을 아세톤으로 세척하였다. 디메틸설포늄-치환 바르비투르산은 6.1 g이었다(80.1%).
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 2H), 2.96(s, 6H)
상기 생성물 (5.2 g, 27.5 mmol.)을 30 ml의 포스포러스 옥시클로라이드 및 5.0 ml의 디메틸아닐린과 반응시켰다. 환류하 24시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 얼음을 넣은 소금물(iced salt water)에서 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 물로 세척하였다. 진공에서 건조한 후에, 4.5 g (60.1%)의 생성물이 얻어졌다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 2.80 (s, 3H)
4-(2,6- 디클로로 -5-메틸설파닐-피리미딘-4- 일 )-모르폴린
Figure pct00259
2,4,6-트리클로로-5-메틸설파닐-피리미딘 (4.0 g, 17.4 mmol.), 모르폴린 (2.3 g, 26.1 mmol, 1.5 eq.) 및 THF (20 ml)의 혼합물을 2.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 그 후에, 0.1 N HCl 워싱 프리(washing free) 모르폴린을 용액에 첨가하였다. 용액을 EA로 추출하고, 용액 중의 EA를 증발에 의해 제거하였다. 조생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6:1)에 의한 조생성물의 정제에 의해 2.34 g (48.2%)의 회색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 3.89 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 2.32 (s, 3H)
4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00260
4-(2,6-디클로로-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-모르폴린 (200 mg, 0.71 mmol.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-아닐린) (172.0 mg, 0.781 mmol.), (PPh3)4Pd (437 mg , 0.07 mmol.), 2M Na2CO3 (1.0 ml, 2.13 mmol, 3.0 eq.) 및 디옥산 (15.0 ml)의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬(flush)하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반한 후, 건조하여, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 물 간에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여, 102 mg (42.3%)의 엷은 황색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.85(s, 8H), 2.35(s, 3H).
4-[6- 클로로 -2-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일]-모르폴린
Figure pct00261
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 7.96(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.01(d, 1H), 3.87(m , 11H), 2.36(s, 3H)
4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀
Figure pct00262
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.27(d, 2H), 6.88(d, 2H), 5.08(s, 1H), 3.86(s, 8H), 2.35(s, 3H)
3-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀
Figure pct00263
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 7.93(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.32(t,1H), 6.96(m, 1H), 5.31(b, 1H), 3.87(q, 8H), 2.36(s, 3H)
4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-벤젠설폰아미드
Figure pct00264
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): δ 8.52(d, 2H), 7.99(d, 2H), 6.71(s, 2H), 3.83(t, 8H), 2.41(s, 3H)
5-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2- 일아민
Figure pct00265
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.05(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 6.53(s, 1H), 4.87(b, 2H), 3.85(t, 8H), 2.35(s , 3H)
5-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-1H-인돌
Figure pct00266
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.72(d, 1H), 8.28-8.24(dd, 2H), 7.43-7.41(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.25-7.24(d, 1H), 3.89(m, 8H), 2.37(s, 3H)
4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-1H-인다졸
Figure pct00267
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.98(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.49(s, 1H),3.91(s, 8H), 2.41(s, 1H)
N-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 메탄설폰아미드
Figure pct00268
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민(30 mg, 0.091 mmol.), 메탄설포닐 클로라이드 (15.5 mg, 0.136 mmol, 1.5eq.) 및 CH2Cl2의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 NaHCO3 ( aq ) 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 생성물로서, 30.3 mg (82.1 %)의 흰색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.34(d, 2H), 7.26(d, 1H), 6.72(s, 1H), 3.87(d, 8H), 3.06(s, 3H), 2.35(t, 3H)
N-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-아세트아미드
Figure pct00269
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 10.25(s, 1H), 8.21(d, 2H), 7.72(d, 2H), 3.84(t, 4H), 3.84(t, 4H), 3.75(t, 4H), 2.33(s, 3H), 2.08(s, 3H)
N-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pct00270
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.24(d, 2H), 7.80(t, 2H), 7.53(t, 1H), 7.44(t, 2H), 7.14(d, 2H), 6.75(s, 1H), 3.84(d, 8H), 2.34(d, 3H)
메탄설폰산 -4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 에스테르
Figure pct00271
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.42(m, 2H), 7.36(q, 2H), 3.86(m, 8H), 3.17(s, 3H), 2.37(s, 3H)
벤젠설폰산 -4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 에스테르
Figure pct00272
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.29-8.27(d, 2H), 7.84-7.83(d, 2H), 7.68-7.65(d, 1H), 7.53-7.50(d, 2H),7.05-7.04(s, 1H), 3.86(t, 8H), 3.18(s, 3H), 2.36(s, 3H)
메탄설폰산 -3-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 에스테르
Figure pct00273
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.33(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 1H), 3.86(t, 8H), 3.18(s, 3H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(4-클로로-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00274
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (40 mg, 0.118 mmol.), 2-클로로-4-이소시아나토-1-트리플루오로 메틸-벤젠 (39 mg, 0.178 mmol.), CH2Cl2 (1.0 ml), 및 톨루엔 (2.0 ml)의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 및 여과 후에, 침전을 미량의 CH2Cl2 로 다시 세척하여, 26.7 mg (40.3%)의 흰색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): δ 8.66(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.30(dd, 2H), 8.16(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(2-클로로-피리딘-4-일)- 우레아
Figure pct00275
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): δ 8.72(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.50(d, 2H), 8.32(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.38(d, 1H), 3.91(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐-우레아
Figure pct00276
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.27(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.34(t, 4H), 7.12(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.96(d, 8H), 2.35(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 우레아
Figure pct00277
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.31(b, 1H), 8.29(s, 1H), 7.89(b, 1H), 8.27(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.36(d, 2H), 6.73(d, 2H), 3.90(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.80(d, 6H), 2.39(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아
Figure pct00278
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.04(s, 1H), 8.82(s, 1H) 8.21-8.19(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.49-7.46(dd, 2H), 7.15-7.11(t, 2H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아
Figure pct00279
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): δ 8.56(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.31-8.30(d, 2H) 7.68-7.66(d, 2H), 7.62-7.60(d, 1H), 7.30-7.29(d, 2H), 7.20(s, 1H), 3.71(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H).
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(3,4- 디플루오로 -페닐)-우레아
Figure pct00280
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): δ 8.77(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.30(d, 2H), 7.82(m, 1H), 7.66(d, 2H), 7.21(m, 1H), 3.91(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H)
[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00281
트리메틸실릴 이소시아네이트 (136 mg, 5eq.)를 THF(2.0 ml) 중의 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (80 mg, 0.237 mmol.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응시켜 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여, 28.1 mg (31.2%)의 생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.58(s, 1H), 8.33(s, 2H), 7.66(s, 2H), 6.42(b, 2H), 3.92(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H)
1-(2- 클로로 -에틸)-3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00282
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.26(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.12(s, 1H), 5.58(t, 1H), 3.86(d, 8H), 3.62(m, 4H), 2.35(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-에틸-우레아
Figure pct00283
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.26(d, 2H), 7.39(d, 2H), 6.97(s, 1H), 5.05(b, 1H), 3.85(d, 8H), 3.29(d, 2H), 2.35(s, 3H), 1.15(t, 3H)
1-[5-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-페닐- 우레아
Figure pct00284
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.50(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.04(s, 1H), 3.87(t, 4H), 3.76(t, 4H), 2.36(d, 3H)
1-[5-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-피리딘-2- 일 ]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아
Figure pct00285
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 12.1(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.44(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.28(dd, 2H), 6.90(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.88(t, 8H), 2.38(s, 3H)
1-[5-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-에틸- 우레아
Figure pct00286
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.00(b, 1H), 7.51(d, 1H), 3.85(t, 4H), 3.75(t, 4H), 3.20(t, 2H), 2.34(s, 3H), 1.10(t, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]- 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00287
1-(2-클로로-에틸)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (20 mg, 0.045 mmol.), 10% NaOH (0.5 ml), THF (2.0 ml), 및 H2O (1.0 ml)의 혼합물을 용기에 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반한 후, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 0.1N HCl 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여, 11.4 mg (62.3%) 회색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.33(d, 2H), 7.64(d, 2H), 4.88(s, 1H), 4.01(m, 2H), 3.87(t, 8H), 3.66(m, 2H), 2.36(s, 3H)
(2- 클로로 -에틸)- 카르밤산 4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 에스테르
Figure pct00288
4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (80.0 mg, 0.236 mmol), 1-클로로-2-이소시아나토-에탄 (43.1 mg, 0.354 mmol, eq = 1.5.), 톨루엔 및 CH2Cl2의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한 후, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 물 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여, 58.9 mg (58.1%)의 회색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.36(d, 2H), 7.23(d, 2H), 5.50(s, 1H), 3.87(d, 8H), 3.70(t, 2H), 3.64(dd, 2H), 2.36(s, 3H)
[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00289
EA (20ml) 및 NaHCO3 (20 ml) 중의 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (915 mg, 2.717 mmol.)의 혼합물을 실온에서 교반한 후, 페닐 클로로포르메이트(851 mg, 0.543 mmol, 2.0 eq)의 슬러리를 적하하여 첨가하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA/NaHCO3 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 잔사를 (헥산/EtOAc)에 의해 재결정화하여, 1056 mg (85.1%)의 엷은 황색 생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.35-8.33(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.41-7.38(dd, 2H), 7.26-7.18(m, 4H), 3.87(s, 8H), 2.36(s, 3H)
[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2- 플루오로 - 페닐 ]- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00290
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.18(b, 1H), 8.14-8.11(m, 2H), 7.43-7.40(dd, 2H), 7.35(s, 1H), 7.28-7.26(s, 1H), 7.22-7.20(s, 2H), 3.88-3.87(s, 4H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -우 레아
Figure pct00291
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28(d, 2H), 7.40(d, 2H), 6.82(b, 1H), 5.91(b, 1H), 3.85(d, 8H), 2.86(d, 3H), 2.35(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-모르폴린-4-일- 우레아
Figure pct00292
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.32-8.31(d, 2H), 8.23(s, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 5.87(s, 1H), 4.01(b,2H), 3.87-3.87(d, 8H), 3.72(b, 2H), 3.09(b, 2H), 2.77(b, 2H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-3-일- 우레아
Figure pct00293
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.63(d, 1H), 8.20(t, 3H), 7.95(dd, 1H), 7.55(d, 2H), 7.32(s, 1H), 3.84(d, 4H), 3.77(d, 4H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00294
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27-9.25(d, 2H), 8.38-8.36(d, 2H),8.23-8.22(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.46-7.45(d, 2H), 3.85-3.84(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(2-모르폴린-4- 일 -에틸)-우레아
Figure pct00295
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.25(d, 2H), 7.89(b, 1H), 7.44(d, 2H), 5.88(b, 1H), 3.85(d, 8H), 3.65(t, 4H), 3.55(dd, 2H), 2.51(d, 2H), 2.47(s, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00296
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.19-8.18(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.44-7.42(d, 2H), 6.97-6.95(d, 2H), 4.45(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.84-3.38(dd, 8H), 3.24(s, 6H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-티아졸-2- 일 -우레아
Figure pct00297
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.01(b, 1H), 9.72(b, 1H), 8.23(d, 2H), 7.65(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.84(d, 4H), 3.77(d, 4H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-피리딘-3- 일 ]-우레아
Figure pct00298
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.30(d, 2H), 8.25(d, 1H), 7.58-7.56(d, 2H), 5.54(b, 1H), 3.87-3.85(d, 8H), 3.09(b, 2H), 2.89(b, 2H), 2.65(b, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34(b, 2H) 2.17(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(3-플루오로-4-모르폴린-4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00299
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.20-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.47-7.44(d, 1H), 7.10-7.08(d, 1H), 7.00(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.72(dd, 8H), 2.94-2.93(d, 4H), 2.34(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00300
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.17(t, 2H), 8.09(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.43(t, 4H), 4.33(dd, 2H), 3.86(s, 4H), 3.83(s, 4H), 2.34(s, 3H), 1.36(dd, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 l]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00301
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1H), 8.98(d, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.51-7.49(d, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(dd, 2H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.70-3.68(dd, 2H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(3-트리플루오로메틸- 페닐 )- 우레아
Figure pct00302
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19-9.18(d, 2H), 8.23-8.21(d, 2H), 8.03(s, 1H), 7.62-7.58(t, 3H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.34-7.33(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H),3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00303
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.19-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.31-7.30(d, 2H), 6.89-6.87(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.05(s, 4H), 2.45-2.44(d, 4H), 2.36-2.34(d, 3H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4- 티오모르폴린 -4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00304
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.03(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.33-7.31(d, 2H), 6.89-6.87(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.40-3.38(s, 4H), 2.69-2.67(d, 4H), 2.32(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(4-모르폴린-4- 일 -페닐)-우레아
Figure pct00305
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.16-8.14(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.29-7.28(d, 2H), 6.86-6.84(d, 2H), 3.80-3.79(d, 4H), 3.72-3.69(d, 8H), 2.99-2.97(d, 4H), 2.32(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-피리딘-3- 일 ]-우레아
Figure pct00306
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 8.16(d, 1H), 7.70-7.60(d, 1H), 7.58-7.56(d, 2H), 6.82-6.81(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.43-3.39(d, 4H), 2.40-2.39(d, 4H), 2.38-2.36(d, 3H), 2.30(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00307
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.20-8.18(d, 3H), 7.74-7.72(d, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 6.84-6.82(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.71-3.69(d, 4H), 3.32-3.30(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-2-일- 우레아
Figure pct00308
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.73(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.30-8.29(d, 1H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.78-7.75(dd, 1H), 7.67-7.65(d, 2H), 7.56-7.55(d, 1H), 7.05-7.02(d, 1H), 3.85-3.84(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
2-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레이도 }-티오펜-3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00309
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.72(s, 1H), 8.32-8.30(d, 2H), 8.06-8.05(d, 1H), 7.57-7.55(dd, 2H), 7.48-7.46(d, 1H), 3.91(s, 4H), 3.90-3.88(d, 3H), 3.87-3.86(d, 4H), 2.36(s, 3H)
1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00310
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.21(s, 1H), 6.84-6.78(dd, 2H), 5.97(s, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.76(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 우레이도 }- 벤즈아미드
Figure pct00311
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.84-7.82(d, 3H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.20(b, 1H), 3.85-3.84(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(3,4- 디메톡시 -페닐)-우레아
Figure pct00312
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.21(s, 1H), 6.88-6.87(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 8H), 3.71(s, 3H), 2.36(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[5-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-피리딘-2- 일 ]-우레아
Figure pct00313
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.82(b, 1H), 9.26(s, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.95(s, 1H), 7.64-7.63(d, 2H), 7.46-7.44(t, 2H), 3.84-3.77(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.10-3.09(t, 4H), 2.52-2.49(d, 4H), 2.46-2.45(s, 3H), 2.34-2.21(s, 3H)
N-(3-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우레이도}- 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드
Figure pct00314
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(b, 1H), 9.29(b, 1H), 8.58(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.86-7.85(d, 1H), 7.79-7.76(d, 1H), 7.63-7.58(m, 3H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.75-3.75(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
N-(3-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드
Figure pct00315
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.93(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.59-7.58(d, 2H), 7.21-7.17(dd, 3H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H), 2.03-1.98(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00316
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.22-8.21(d, 2H), 7.60-7.59(d, 2H), 7.54-7.53(d, 2H), 7.37-7.36(d, 2H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 3.39-3.35(d, 4H), 2.50-2.46(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H), 2.03-1.98(s, 3H)
1-(6-브로모-피리딘-3- 일 )-3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00317
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.71(b, 2H), 8.51-8.50(d, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.93-7.91(dd, 1H), 7.62-7.60(d,2 H), 7.56-7.54(d, 1H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.76(s, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤조산
Figure pct00318
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39-9.38(d, 1H), 9.33-9.32(d, 1H), 8.22-8.20(d, 2H) 7.90-7.88(dd, 2H), 7.61-7.59(dd, 4H), 3.84-3.81(d, 4H), 3.76-3.74(d, 4H), 2.33(s, 3H)
1-(2-아미노- 페닐 )-3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 티오우레아
Figure pct00319
CH3CN (5 ml) 중의 비스-(2,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-메탄티온(29.2 mg, 0.164 mmol), 이미다졸 (3.7 mg, 0.05 mmol, 0.5 eq)의 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (50 mg, 0.109 mmol.)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 반응시킨 후, 벤젠-1,2-디아민 (23.6 mg, 0.218 mmol, 2.0 eq)을 가하였다. 반응물은 흰색 고체에 이르렀고, 이를 여과, 수집 및 진공에서 증발시켜, 49.5 mg의 흰색 화합물을 얻었다(68.5%).
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.01(b, 1H), 9.65(b, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.75-7.74(d, 2H), 7.10-7.09(d, 1H), 6.97-6.95(d, 1H), 6.75-6.74(d, 1H), 6.58-6.55(d, 1H), 4.95 (b, 2H), 3.85-3.84(d, 4H),3.76-3.75(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-3-일- 티오우레아
Figure pct00320
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.63(d, 1H), 8.44-8.43(d, 1H), 8.26-8.24(d, 2H), 7.98-7.97(d, 1H), 7.70-7.66(m, 4H), 7.12-7.04(d, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 2.35(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]- 티오우레아
Figure pct00321
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.10(b, 1H), 10.01(b, 1H), 8.23-8.22(d, 2H), 7.70-7.68(d, 2H), 7.53-7.50(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 4.20-3.98(d, 2H), 3.97-3.96(d, 2H), 3.85-3.75(dd, 4H), 3.74-3.71(dd, 6H), 2.36-2.34(s, 3H)
(1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-아민
Figure pct00322
THF (8 ml) 중의 1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (120 mg, 1.0eq.) 및 DCC (0.18 g, 0.271 mmol, 1.1 eq.)의 혼합물을 80-90℃에서 9시간 동안 반응시켰다. 수득된 혼합물을 진공에서 건조하고, EA 용액에서 결정화하고, 여과하여, 황색 고체를 얻었으며(69.5 mg, 62.3%), 이어서 이를 진공에서 건조하여 생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.78(b, 1H), 9.98(s, 1H), 8.25-8.23(d, 2H), 7.90-7.89(d, 2H), 7.24-7.20(d, 2H), 7.02(s, 2H), 3.85-3.84(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-이소프 로필 -우레아
Figure pct00323
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(s, 1H), 8.15-8.13(d, 2H), 7.50-7.49(d, 2H), 6.02(s, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 2.33(s, 3H), 1.11-1.09(s, 6)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4- 카르보닐 )-페닐]-우레아
Figure pct00324
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34-9.24(d, 2H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.61-7.60(d, 2H), 7.55-7.53(d, 2H), 7.37-7.36(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 3.60-3.39(m, 8H), 2.36-2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(5-모르폴린-4- 일 -피리딘-2- 일 )-우레아
Figure pct00325
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.31(b, 1H), 9.27(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.63(d, 2H), 7.47(s, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.74(dd, 8H), 3.09-3.07(d, 4H), 2.49-2.34(s, 3H)
1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00326
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.18-8.16(d, 2H), 7.57-7.55(d, 2H), 7.10-7.08(d, 2H), 6.52-6.50(d, 2H), 4.79(s, 2H), 3.83-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 2.49-2.46(s, 3H)
1- tert -부틸-3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]- 우레아
Figure pct00327
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60(s, 1H), 8.14-8.13(d, 2H), 7.48-7.46(d, 2H), 6.12(s, 1H), 3.83-3.81(d, 4H), 3.76-3.74(d, 4H), 2.33(s, 3H), 1.29-1.26(d, 9H)
4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2- 플루오로 - 페닐아민
Figure pct00328
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.11-8.06(dd, 2H), 7.15-7.14(m, 1H), 3.87-3.86(d, 8H), 2.36(s, 3H)
4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-3-플루오로-페닐아민
Figure pct00329
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.04-8.01(dd, 1H), 6.74-6.72(d, 1H), 6.67-6.65(d, 1H), 3.89(s, 4H), 3.84-3.83(s, 4H), 2.36(s, 3H)
6- 클로로 -5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -2'- 일아민
Figure pct00330
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99(s, 2H), 7.35(s, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.74-3.73(d, 4H), 2.32(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(1H-인다졸-4- 일 )-우레아
Figure pct00331
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.45(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.29-8.26(d, 2H), 7.98-7.95(d, 2H), 7.67(s ,1H), 7.43-7.41(d, 1H), 7.26-7.23(d, 1H), 6.42-6.41(d, 1H), 6.12(s, 1H), 3.87-3.85(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.50-2.50(s, 3H)
N-(4-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우레이도}- 페닐 )- 메탄설폰아미드
Figure pct00332
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(b, 1H), 9.03(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.44-7.42(d ,2H), 7.16-7.14(d, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.92(s, 3H), 2.34(s, 3H)
[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-2-플루오로-페닐]-우레아
Figure pct00333
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 8.34-8.31(s, 1H), 8.01-7.96(dd, 2H), 6.34(s, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-2-플루오로-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00334
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.37-8.34(s, 1H), 8.08-8.01(dd, 2H), 7.50-7.48(d, 2H), 7.32-7.31(d ,2H), 4.19(s, 2H), 3.97-3.95(s, 2H), 3.85-3.85(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 3.71-3.69(s, 2H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3- 플루오로 -페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00335
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.05-8.01(d, 1H), 7.62-7.59(d, 1H), 7.50-7.46(d ,2H), 7.31-7.23(m, 3H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(s, 2H), 3.83-3.82(d, 4H), 3.75-3.74(d, 4H), 3.71-3.69(d, 2H), 2.36-2.34(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드
Figure pct00336
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14(s, 2H), 8.23-8.21(s, 2H), 7.75-7.73(s, 2H), 7.63-7.62(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.22(s ,2H), 3.85(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.36(s, 3H)
N-(4-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우레이도}- 페닐 )- 아세트아미드
Figure pct00337
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.83(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.20-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.49-7.48(d, 2H), 7.38-7.36(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.36(s, 3H), 2.01(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조 옥사졸 -5- 일 )-우레아
Figure pct00338
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.60-7.58(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.14-7.12(s, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3- 이속사졸 -3-일- 우레아
Figure pct00339
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.76-8.76(d, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.63-7.59(d, 2H), 6.87-6.87(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(s, 4H), 2.31(s, 3H)
1-(6- 클로로 -5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-[2,5'] 비피리미디닐 -2'-일)-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00340
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.57(s, 1H), 10.24(b, 1H), 9.39(d, 2H), 7.70-7.68(d, 2H), 7.37-7.35(d, 2H), 4.19-4.18(d, 2H), 3.98-3.90(d, 2H), 3.90(s, 4H), 3.77-3.71(m, 6H), 2.35(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레이도 }- 벤즈아미드
Figure pct00341
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.04-8.02(d, 1H), 7.84-7.82(d, 3H), 7.62-7.52(m, 3H), 7.26-7.24(m ,2H), 3.84-3.82(d, 4H), 3.75-3.73(d, 4H), 2.35(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-2-플루오로-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00342
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.45(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.37-8.33(d, 1H), 8.09-8.01(dd, 2H), 7.85-7.83(d, 3H), 7.54-7.52(d ,2H), 7.21(s, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2- 플루오로 - 페닐 ]- 우레이도 }- 벤젠설폰아미드
Figure pct00343
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.62(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.33-8.32(d, 1H), 8.09-8.02(dd, 2H), 7.76-7.75(d, 2H), 7.64-7.63(d ,1H), 7.23(s, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.32(s, 3H)
4-{3-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-3-플루오로-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드
Figure pct00344
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.37(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.05-8.02(d, 1H), 7.75-7.73(d, 2H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.26-7.22(m ,3H), 3.82-3.81(d, 4H), 3.73-3.72(d, 4H), 2.31(s, 3H)
N-(5-{3-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-우레이도}-피리딘-2-일)- 아세트아미드
Figure pct00345
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.38(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.43-8.42(d, 1H), 8.21-8.20(d, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.84-7.82(dd, 1H), 7.60-7.59(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H), 2.08-2.06(d, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00346
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.35-7.33(d, 2H), 6.94-6.93(d, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 3.25-3.22(d, 4H), 3.17-3.15(d, 4H), 2.92(s, 3H), 2.34(s, 3H)
4-[3-(6- 클로로 -5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -[2,5'] 비피리미디닐 -2'- 일 )-우레이도]-벤젠설폰아미드
Figure pct00347
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.85(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.41(s, 2H), 7.87-7.85(d, 2H), 7.80-7.78(d, 2H), 7.27(s ,2H), 3.91-3.90(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.35(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-(2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤조옥사졸 -6-일)- 우레아
Figure pct00348
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.49(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.21-8.20(d, 2H), 7.59-7.58(d, 3H), 7.09-7.07(d, 1H), 7.02-7.00(d, 1H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(모르폴린-4- 설포닐 )- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00349
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.23-8.22(d, 2H), 7.74-7.72(d, 2H), 7.67-7.65(d, 2H), 7.62-7.61(d, 2H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 3.63(s, 4H), 2.84(s, 4H), 2.34(s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르보닐)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00350
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.72(b, 4H), 2.38(s, 6H), 2.36-2.34(m, 4H), 1.84(b, 2H), 1.43-1.41(b, 2H)
실시예 5: 반응식 3에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
5-( 메틸티오 )피리미딘-2,4- 디올
Figure pct00351
5-아이오도우라실 (476 mg, 2 mmole)을 마그네틱 스터링 바 및 격막을 구비한 건조, 아르곤 플러쉬된 Schlenk 튜브에 넣었다. 격렬하게 교반하면서, 기질을 고진공에서 15분 동안 건조하여, 습기를 흡수하는 기질에서 물의 존재를 배제하였다. 이어서, THF 중의 LiCl 용액 (0.5M; 8 ml; 4 mmole, 2.0 eq)을 첨가하고, 실온에서 몇분 동안 교반한 후에, 기질을 용해하여 투명하고 무색인 용액을 얻었다. 용액을-20℃로 냉각하고, MeMgCl (3M in THF;1.33 ml, 4 mmole, 2 eq)를 적하하여 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 수득된 투명한 용액을 20분 동안-20℃에서 교반하였다. 그 후에, i-PrMgCl (1.32 M in THF; 1.82 ml, 2.40 mmole, 1.20 eq)을 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온까지 데웠다. 1시간 후에, 걸쭉한 회색이 도는 슬러리가 형성되었고, 혼합물을-20℃로 냉각하여, S-메틸 메탄설포노티오에이트(S-methyl methanesulfonothioate)(328 mg,2.6 mmole, 1.3 eq)를 얻었다. 그 후에, 혼합물을 실온까지 데우고, TLC가 반응 완료를 나타낼 때까지 그 온도에서 교반하였다. MeOH로 켄치한 후, 혼합물을 물 (40 ml)이 담긴 분별 깔때기에 옮겼다. 2.0 M HCl를 조심스럽게 첨가함으로써, 혼합물의 pH를 약 5-6으로 조절하였다. 수성층을 EA로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 증발시켰다. MeOH로부터의 재결정화에 의해 무색 결정질 고체로서 생성물을 얻었으며, 이를 고진공에서 건조하였다 (64%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.41(s, 1H ), 2.49 (s, 3H)
2,4- 디클로로 -5-(메틸 티오 )피리미딘
Figure pct00352
5-(메틸티오)피리미딘-2,4-디올 (0.5 g, 3.16 mmole), POCl3 (3 ml) 및 디메틸아닐린 (0.5 ml)을 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 조심스럽게 얼음 위에 부었다. 흰색 고체를 여과에 의해 분리하고, 진공하 건조하여, 생성물 2,4-디클로로-5-(메틸티오)피리미딘을 얻었다(0.49 g, 80%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ8.29(s, 1H), 2.55(s, 3H)
4-(2- 클로로 -5-(메틸 티오 )피리미딘-4- 일 )모르폴린
Figure pct00353
0℃에서, Na2CO3 (1.1 eq, 6.6 mmole, 0.7 g)를 함유하는 아세톤 (10 ml) 중의 2,4-디클로로-5-(메틸티오)피리미딘 (1.16 g, 6 mmole)의 용액을 아세톤 (2 ml) 중의 모르폴린 (1.0 eq , 6.6 mmole, 0.6 ml)의 용액으로 적하하여 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (EA:Hex=1:2, Rf=0.6)가 반응 완료를 나타내어, 2종의 생성물을 얻었다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 잔사를 물과 EA 간에 분배하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/Hex =1/6)에 의해 생성물을 얻었다(700 mg, 47%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ8.13(s, 1H), 3.79~3.82 (m, 8H), 2.39 (s, 3H)
4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )벤젠 아민
Figure pct00354
4-(2-클로로-5-(메틸티오)피리미딘-4-일)모르폴린 (0.3 g, 1.22mmole), 4-아미노페닐붕소산 피나콜 에스테르 (0.58 g, 2.68 mmole), 소듐 비카보네이트 (0.28 g, 2.68 mmole), Pd(PPh3)4 (0.14 g ,0.122 mmole), 디옥산 (15 ml) 및 H2O (3.5 ml)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고, EA로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 (EA/Hex=1/2) 상의 정제에 의하여 원하는 화합물을 수득하였다(180 mg, 49%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.33 (s, 1H), 8.01~8.03 (d, 2H), 6.58~6.60 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.73~3.74 (d, 4H), 3.64~3.66(d, 4H), 2.42(s, 3H)
3-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페놀
Figure pct00355
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.37 (s, 1H), 7.92~7.94(d ,2H), 7.85(s, 1H), 7.30~7.33 (m, 1H), 6.93~6.95(m, 1H), 3.85~3.87(m, 4H), 3.79~3.80(m, 4H), 2.44 (s, 3H)
4-(2-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(메틸 티오 )피리미딘-4- 일 )모르폴린
Figure pct00356
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46~8.48 ( m, 3H), 7.91~7.93 (m, 2H), 7.42(br, 2H ), 3.75~3.77(m, 4H), 3.68~3.69(m, 4H), 2.49(s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00357
4-(5-(메틸티오)-4-모르폴리노피리미딘-2-일)벤젠아민 (0.1 g, 0.33 mmole), 공동 용매 (5 ml, DMF/THF = 6/40) 및 페닐 이소시아네이트 (0.2 ml, 0.92 mmole)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고, THF를 진공에서 제거하였다. 이어서, 혼합물을 EA로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 (EA/Hex =1/2) 상에서의 잔기의 정제에 의하여 원하는 화합물을 수득하였다(42.2 mg, 30.4%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24~8.26(d, 2H), 7.56~7.57(d, 2H), 7.46~7.47(d, 2H), 7.27~7.30(m, 2H), 6.98(m, 1H), 3.74(s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.47(s, 3H)
1-에틸-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00358
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17~8.19 (d, 2H), 7.47~7.49(d, 2H), 6.20~6.22 (m, 2H), 3.73~3.75( m, 4H), 3.65~3.67(m, 4H), 3.10~3.12(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.04~1.06 (m, 3H)
1-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00359
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24~8.26 (d, 2H), 7.67~7.70(m, 1H), 7.57~7.66(d, 2H ), 7.34~7.36 (m, 1H), 7.13~7.15 (br, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.68(s, 4H), 2.48(s, 3H)
1-(4- 플루오로페닐 )-3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00360
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 3H ), 8.21~8.23 (d, 2H ), 7.57~7.59 (d, 2H), 7.48~7.50 (m, 2H), 7.08~7.12 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 2.47 (s, 3H) .
페닐 4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐카바메이트
Figure pct00361
페닐 클로로포르메이트(0.84 ml, 6.68 mmole, 2.5 eq)를 0℃에서 4-(5-(메틸티오)-4모르폴리노피리미딘-2-일)벤젠아민 (0.84 g, 2.18 mmole, 1 eq), NaHCO3(aq) (1M , 6.3 ml, 6.3 mmole 2.2 eq) 및 ACN (13 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반한 후, 건조하였다. 반응 혼합물을 EA와 물 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여, 황색 고체를 얻었다(80%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.38 (s, 1H ), 8.35~8.36 (d, 2H ), 7.53~7.55 (d, 2H ), 7.39~7.42( m, 2H), 7.1~7.2 (m, 3H), 3.79~3.87 (d, 8H), 2.44 (s, 3H )
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3- 모르폴리노우레아
Figure pct00362
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 1H), 8.41( s, 1H), 8.20~8.22 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.67~7.69 (d, 2H), 3.66~3.76 (m, 13H), 2.49(s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(피리딘-3- 일 )우레아
Figure pct00363
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4): δ 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26~8.28 (d, 2H), 8.19~8.20 (d,1H), 8.03~8.05 (d, 1H), 7.56~7.57 ( d, 2H), 7.37~7.40 ( m, 1H), 3.85 (s, 8H), 2.46 (s, 3H)
1-(3-플루오로-4-모르폴리노 페닐 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00364
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23~8.25 (d, 2H), 7.55~7.56 (d, 2H), 7.43~7.44(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98~7.0 (t, 1H), 3.67~3.76 (m, 12H), 2.93~2.94 (s, 4H), 2.48 (s, 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(4-(3- 옥소모르폴리노 ) 페닐 ) 우레아
Figure pct00365
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24~8.26 ( d, 2H), 7.56~7.58 (d, 2H), 7.48~7.50 (d, 2H), 7.28~7.30 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95~3.97 (t, 2H), 3.68~3.76 (m, 8H), 2.48 (s, 3H)
1-(4-(4-메틸피페라진-1- 일 )페닐)-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00366
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22~8.24 (d, 2H), 7.54~7.56 (d, 2H), 7.29~7.31 (d, 2H), 6.86~6.88 (d, 2H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 3.03~3.04 (s, 4H), 2.43~2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.21(s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(4- 티오모르폴리노페닐 )우레아
Figure pct00367
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22~8.23 (d, 2H), 7.55~7.57 (d, 2H), 7.31~7.33 (d, 2H), 6.86~6.88 (d, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.67~3.38 (d, 4H), 3.37~3.39 (d, 4H), 2.67~2.68 (d, 4H), 2.47 (s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(4-모르폴리노 페닐 )우레아
Figure pct00368
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22~8.24 (d, 2H), 7.54~7.56 (d, 2H), 7.28~7.34 (d, 2H), 6.85~6.89 (d, 2H), 3.68~3.76 (m, 8H), 3.67~3.68 (d, 4H), 3.02~3.03 (d, 4H), 2.49 (s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(티아졸-2- 일 )우레아
Figure pct00369
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.27~8.28 (d, 2H), 7.59~7.67 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.85~6.89 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.49 (s, 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아
Figure pct00370
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25~8.26 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58~7.59 (d, 3H), 7.50~7.53 (t, 1H), 7.31~7.32 (d, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.48 (s, 3H)
에틸 4-(3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레이도 )벤조에이트
Figure pct00371
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.88~7.90 (d, 2H), 7.57~7.61 (t, 4H), 4.25~4.30 (q, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.67~3.69 (d, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.25~1.32 (t, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(6-모르폴리노 피리딘 -3- 일 )우레아
Figure pct00372
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19~8.22 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.55~7.56 (d, 2H), 6.85~6.89 (d, 1H), 3.75~3.76 (m, 4H), 3.67~3.70 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)
1-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00373
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22~8.24 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.54~7.56 (d, 2H), 6.85~6.89 (d, 1H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 3.37~3.38 (d, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38~2.40 (d, 4H), 2.20 (s, 3H)
4-(3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레이도 ) 벤즈아미드
Figure pct00374
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.21~7.83 (m, 3H), 7.57~7.59 (d, 2H), 7.51~7.53 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.67~3.69 (d, 4H), 2.47 (s , 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00375
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18~8.20 (d, 2H), 7.49~7.50 (d, 2H), 5.96 (d, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 2.46 (s, 3H)
1-(2-아미노 페닐 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐) 티오우레아
Figure pct00376
0℃에서, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (0.35 g, 2 mmole), 이미다졸 (27 mg, 0.4 mmole), 및 CH3CN (15 ml)의 교반 용액에 CH3CN (30 ml)에 용해된 4-(5-(메틸-티오)-4-모르폴리노피리미딘-2-일)벤젠아민 (0.4 g, 1.32 mmole)을 10분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 10분 후에, 냉각 욕을 제거하였다. 3시간 후에, 1,2-페닐렌디아민 (0.285 g, 2.64 mmole)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한 후, 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여, 흰색 고체로서 티오우레아(10%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.68~7.70 (d, 2H), 7.09~7.10 (d, 1H), 6.95~6.98 (t, 1H), 6.74~6.76 (d, 1H), 6.55~6.58 (t, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.74~3.76(d, 4H), 3.67~3.69(d, 4H), 2.49(s, 3H)
N-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure pct00377
THF (5 ml) 중의 1-(2-아미노페닐)-3-(4-(5-(메틸티오)-4-모르폴리노피리미딘-2-일)페닐)티오우레아 (60 mg, 0.132 mmole) 및 디시클로헥실카보디이미드 (31 mg, 0.15 mmole)의 현탁액을 20시간 동안 64℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다(40 mg, 73%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28~8.30 (d, 2H), 7.86~7.88 (d, 2H), 7.31~7.37 (br, 2H), 7.01 (br, 1H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.69~3.70 (d, 4H), 2.47 (s, 3H)
4-(3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레이도)벤젠설폰아미드
Figure pct00378
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.72~7.74 (d, 2H), 7.63~7.65 (d, 2H), 7.59~7.60 (d, 2H), 7.20 (s, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.68~3.69 (d, 4H)
1-(3,4- 디메톡시페닐 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00379
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23~8.24 (d, 2H), 7.55~7.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.87~6.88 (t, 2H), 3.67~3.76 (m, 14H), 2.47 (s, 3H)
4-(3-(4-(5-(메틸티오)-4-모르폴리노피리미딘-2-일)페닐)우레이도)벤조산
Figure pct00380
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (br, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.24~8.25 (d, 2H), 7.87~7.88 (d, 2H), 7.63~7.64 (d, 2H), 7.57~7.59 (d, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.78 (s, 6H),
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5- 일 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00381
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.22~8.24 (d, 2H), 7.54~7.56 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.82~6.84 (d, 1H), 6.77~6.79 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.74~3.75 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 2.47 (s, 3H)
1-(5-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리딘-2- 일 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00382
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (br, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.25~8.27 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61~7.62 (d, 2H), 7.45~7.46 (t, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 3.56 (d, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(4-(3- 옥소모르폴리노 ) 페닐 ) 티오우레아
Figure pct00383
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H) 8.26~8.28 (d, 2H), 7.64~7.66 (d, 2H), 7.50~7.54 (t, 3H), 7.33~7.35 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97~3.98 (t, 2H), 3.67~3.76 (m, 7H), 2.51 (s, 3H)
1-(6-브로모 피리딘 -3- 일 )-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00384
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20~9.25 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25~8.26 (d, 2H), 7.90~7.92 (d, 1H), 7.54~7.58 (t, 3H), 3.68~3.75 (d, 8H), 2.47 (s, 3H)
1-이소프 로필 -3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00385
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17~8.19 (d, 2H), 7.46~7.48 (d, 2H), 6.14~6.15 (d, 1H), 3.75~3.78 (d, 5H), 3.66~3.67 (d, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.09~1.10 (d, 6H)
1- Tert -부틸-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00386
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17~8.18 (d, 2H), 7.44~7.46 (d, 2H), 6.14 (br, 1H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.66~3.67 (d, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)
1-(4-(2-( 디메틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00387
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22~8.24 (d, 2H), 7.54~7.56 (d, 2H), 7.34~7.36 (d, 2H), 6.86~6.88 (d, 2H), 3.98~4.00 (t, 2H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 2.59~2.60 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)
1,3-비스(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )우레아
Figure pct00388
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.58~7.60 (d, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.68~3.69 (d, 4H)
3-플루오로-4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )벤젠 아민
Figure pct00389
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.38 (s, 1H ), 7.94~7.98 (t, 2H ), 7.53 ~7.55 (d, 2H ), 7.39~7.42( m, 2H), 7.1~7.2 (m, 3H), 3.79~3.87 (d, 8H), 2.44 (s, 3H )
N-(4-(3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )메탄설폰아미드
Figure pct00390
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23~8.25 (d, 2H), 7.56~7.57 (d, 2H), 7.42~7.44 (d, 2H), 7.13~7.15 (d, 2H), 3.74~3.75 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
페닐 4-(5-( 메틸설피닐 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐카바메이트
Figure pct00391
H2O2 (0.32 ml, 3.13 mmole) 용액을 페닐 4-(5-(메틸티오)-4-모르폴리노피리미딘-2-일)페닐카바메이트 (0.54g, 1.28 mmole), CH2Cl2 (7 ml), Ac2O ( 0.13 ml), 및 실리카겔 (230~400 mesh, 200 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 2~3시간 동안 실온에서 교반하고, NaHSO3 ( aq ) (70 ml) 및 NaHCO3 ( aq ) (70 ml)로 켄치하고, 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여, 흰색 고체로서 생성물(71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.97 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56~7.58 (t, 2H), 7.39~7.42 (t, 2H), 7.17~7.27 (m, 3H), 3.81~3.87 (m, 6H), 3.48~3.68 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)
1-(4-(5-(메틸설피닐)-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(4-(3-옥소 모르폴리노 )페닐)우레아
Figure pct00392
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31~8.32 (d, 2H), 7.59~7.61 (d, 2H), 7.48~7.50 (d, 2H), 7.28~7.30 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (d, 4H), 3.62~3.73 (m, 10H), 2.79 (s, 3H)
1-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)우레아
Figure pct00393
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25~8.27 (d, 2H), 7.81~7.83 (d, 2H), 7.71~7.72 (d, 2H), 7.59~7.61 (d, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.68~3.69 (d, 4H), 3.15 (s, 3H)
1-(4-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐 )-3-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00394
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21~8.23 (d, 2H), 7.56~7.58 (d, 2H), 7.35~7.37 (d, 2H), 6.91~6.93 (d, 2H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.56~3.68 (d, 4H), 3.24~3.25 (d, 4H), 3.15~3.16 (d, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노-2,5'- 비피리미딘 -2'-아민
Figure pct00395
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 3.72~3.73 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 2.49 (s, 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일) 우레아
Figure pct00396
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23~8.25 (d, 2H), 7.55~7.57 (d, 3H), 7.05~7.07 (d, 1H), 6.97~6.99 (d, 1H), 3.74~3.76 (d, 4H), 3.67~3.69 (d, 4H), 2.48 (s, 3H)
1-(4-(5-( 메틸티오 )-4- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 우레아
Figure pct00397
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.20~8.22 (d, 2H), 7.60~7.66 (m, 4H), 7.31~7.33 (d, 2H), 3.74~3.75 (d, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.50 (s, 4H), 2.48 (s, 3H)
1-(4-(5-(메틸 티오 )-4-모르폴리노 피리미딘 -2- 일 )페닐)-3-(피리딘-4- 일 )우레아
Figure pct00398
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36~8.37 (d, 2H), 8.26~8.27 (d, 2H), 7.57~7.58 (d, 2H), 7.44~7.45 (d, 2H), 3.75~3.76 (d, 4H), 3.67~3.68 (d, 4H), 2.48 (s, 3H)
실시예 6: 반응식 5에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
4- 클로로 -2,6- 디메톡시 -5- 메틸설파닐 -피리미딘
Figure pct00399
2,4,6-트리클로로-5-메틸설파닐-피리미딘 (5.00 g, 21.73 mmol.)의 혼합물을 0℃ 얼음욕에서, MeOH (80 ml) 중의 소듐 메톡사이드 (2.47 g, 45.65 mmol, 2.1 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고,건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 0.1N HCl 간에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여, 회색 고체 3.36 g(70.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 4.07(s, 3H), 4.00(s, 3H), 2.33(s, 3H)
2-(2,6- 디메톡시 -5-메틸설파닐-피리미딘-4- 일 )-말론산 디메틸 에스테르
Figure pct00400
4-클로로-2,6-디메톡시-5-메틸설파닐-피리미딘 (3.30 g, 15.0 mmol.) 및 디메틸 말로네이트 (11.88 g, 90.0 mmol, 6.0 eq.)의 혼합물을 0℃ 얼음욕에서 DMF (80 ml) 중의 소듐 하이드라이드 (60% w/w) (3.67 g, 90.0 mmol, 6.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가한 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 100℃에서 교반하고, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 0.1N HCl 간에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6:1)에 의해 정제하여, 2.85 g (60.2%)의 엷은 황색 오일 생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 5.40(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.80(s, 6H), 2.23(s, 3H)
(2,6-디하이드록 시 -5-메틸설파닐-피리미딘-4- 일 )-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00401
2-(2,6-디메톡시-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-말론산 디메틸 에스테르 (2.85 g, 9.0 mmol.)의 혼합물을 MeOH (50 ml) 중의 HCl (37% w/w) (1.0 ml)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하고, 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 1.85g (89.2 %)의 엷은 황색 고체로서 조생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 1.35(s, 1H), 11.23(s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.11(s, 3H)
(2,6- 디클로로 -5- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00402
(2,6-디하이드록시-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.85 g, 9.0 mmol.)의 혼합물을 POCl3 (8.0 ml)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하고, 얼음을 넣은 소금물에서 가수분해를 실시하였다. 반응 생성물을 EA로 추출한 후, 증발시켜 EA를 제거하여, 조생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)에 의한 조생성물의 정제에 의해 866 mg (40.5%)의 갈색 오일 생성물을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 4.15(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.39(s, 3H)
(2- 클로로 -5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00403
(2,6-디클로로-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (860 mg, 3.22 mmol.), 모르폴린 (336 mg, 3.86 mmol, 1.2 eq.) 및 THF (10 ml)의 혼합물을 2.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물에 0.1 N HCl 워싱 프리(washing free) 모르폴린을 첨가하고, EA로 추출하고, 증발시켜 EA를 제거하여, 조생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1)에 의한 조생성물의 정제에 의해 427 mg (42.7%)의 회색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 3.99(s, 2H), 3.80(dd, 4H), 3.73(dd, 4H), 3.71(s, 3H), 2.21(s, 3H)
[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-4- 일 ]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00404
(2-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(420 mg, 1.47 mmol.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-아닐린) (357 mg, 1.62 mmol.), (PPh3)4Pd (170 mg, 0.07 mmol.), 2M Na2CO3 (2.2 ml, 4.14 mmol, 3.0eq.) 및 디옥산 (10 ml)의 혼합물을 반응 용기에 가하고 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반한 후, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 물 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여, 424 mg (43.8%)의 엷은 황색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.75(dd, 2H), 6.70(dd, 2H), 4.05(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.74(d, 8H), 1.91(s, 3H)
{5- 메틸설파닐 -6-모르폴린-4-일-2-[4-(3- 페닐 - 우레이도 )- 페닐 ]-피리미딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00405
[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.06 mmol.), 페닐 이소시아네이트 (254 mg, 2.13 mmol, 2.0 eq) 및 CH2Cl2 (1.0 ml)의 혼합물, 톨루엔 (2.0 ml)을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 및 여과 후에, 침전을 미량의 CH2Cl2로 다시 세척하여, 316 mg(60.1%)의 흰색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.47(d, 2H), 7.29(dd, 2H), 6.98(d, 1H), 4.02(s, 2H), 3.73(d, 4H), 3.66(d, 4H), 3.65(s, 3H), 2.08(s, 3H)
{5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 소듐 염
Figure pct00406
1N NaOH (1.0 ml, 6.0eq.)를 MeOH (2.0 ml) 중의 {5-메틸 설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.16 mmol.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 침전을 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여, 61 mg (75.2%)의 흰색 고체를 얻었다 .
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.00(t, 2H), 6.54(t, 1H), 3.69 (dd, 8H), 1.96(s, 3H)
5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산
Figure pct00407
1N NaOH (1.0 ml, 6.0eq.)를 MeOH (2.0 ml) 중의 {5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.16 mmol.)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 환류시키고, conc. HCl로 조심스럽게 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 침전을 진공에서 건조하여, 흰색 고체 64 mg (84.2%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65-7.46(m, 4H), 7.29(t, 2H), 6.99(t, 1H), 3.93(s, 2H), 3.72 (d, 4H), 3.65(d, 4H), 2.08(s, 3H)
실시예 7: 반응식 7에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
6- 하이드록시 -5- 메톡시 -1H-피리미딘-2,4- 디온
Figure pct00408
NaOCH3 ( 8.5 g, 157 mmole)를, 디메틸 2-메톡시말로네이트 (10.2 g, 62.91 mmole), 우레아 ( 2.5 g, 41.7 mmole), 및 EtOH (80 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한 후, 반응물을 증발시켜 용매를 제거하였다. 물을 혼합물에 첨가한 후, 농 HCl을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 약 3~4로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하였다. 진공에서 건조한 후에, 생성물(99%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 3.23 (s, 3H)
2,4,6- 트리클로로 -5- 메톡시피리미딘
Figure pct00409
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 3.97 (s, 3H)
4-(2,6- 디클로로 -5- 메톡시피리미딘 -4-일)모르폴린
Figure pct00410
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 3.87~3.89 (d, 4H), 3.76~3.78 (d, 4H), 3.73 (s, 3H)
4-(4- 클로로 -5- 메톡시 -6- 모르폴리노피리미딘 -2-일) 벤젠아민
Figure pct00411
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.90~7.91 (d, 2H), 6.56~6.58 (d, 2H), 5.65 (br, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.67 (s, 3H)
1-[4-(4- 클로로 -5-메톡시-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00412
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.36~8.37 (d, 2H), 8.15~8.17 (d, 2H), 7.56~7.58 (d, 2H), 7.44~7.46 (d, 2H), 3.84~3.86 (d, 4H), 3.74~3.75 (d, 4H), 3.71 (s, 3H)
5- 에톡시 -6-하이드록시-1H-피리미딘-2,4- 디온
Figure pct00413
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.06-1.09(m, 3H), 3.58-3.61(m, 2H), 9.00(s, 2H)
2,4,6- 트리클로로 -5- 에톡시 -피리미딘
Figure pct00414
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d): δ 1.47-1.50(m, 3H), 4.17-4.21(m, 2H)
4-(2,6- 디클로로 -5- 에톡시 -피리미딘-4- 일 )-모르폴린
Figure pct00415
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.40(m, 3H), 3.76-3.78(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.91-3.95(m, 2H)
4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐아민
Figure pct00416
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.94-3.98(m, 2H), 6.72-6.73(m, 2H), 8.12-8.14(m, 2H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-4-일- 우레아
Figure pct00417
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.92-3.96(m, 4H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.37-8.38(m, 2H), 9.17(s, 1H), 9.20(s, 1H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-3-일- 우레아
Figure pct00418
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 7.33-7.34(m, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.21(m, 1H), 8.62(s, 1H), 8.92(s, 1H), 9.10(s, 1H)
실시예 8: 반응식 8에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
5- 메톡시 -2-(4-니트로- 페닐 )-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00419
메틸 메톡시 아세테이트 (5 mL, 1.0 eq) 및 에틸 포르메이트(4.07 mL, 1.0 eq)의 혼합물을 얼음욕에서 톨루엔 (20 mL) 중의 소듐 메톡사이드 (5.45 g, 2.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하였다. 실온에서 적하하고, 하룻밤동안 교반한 후에, 수득된 용액을 진공에서 건조하였다. 이어서, EtOH (80 mL) 중의 잔사, 4-니트로벤즈이미드 (10.17 g, 1.0 eq) 및 소듐 메톡사이드 (2.72 g, 1.0 eq)의 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조한 후에, 물 및 conc. HCl 용액 (5<pH<4)을 첨가하였다. 흰색 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체(3.21g, 26%)로서 생성물을 얻었다 .
4- 클로로 -5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘
Figure pct00420
얼음욕에서, 디메틸-페닐-아민 (1.19 mL, 1.0 eq)을 POCl3 (4.4 mL, 5.0 eq) 중의 5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-3H-피리미딘-4-온 (2.3 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3을 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 부었다. 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 잔사를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체(2.47 g, 61%)로서 생성물을 얻었다 .
4-[5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-4- 일 ]-모르폴린
Figure pct00421
4-클로로-5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘 (1.50 g, 1.0 eq)을 디클로로메탄 (10 mL)에 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 모르폴린 (0.75 mL, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적하하여 첨가하였다. 교반 후에, 수득된 용액 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다., NH4Cl (aq) 용액에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 흰색 고체(0.73 g, 41%)로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.74 ( s, 4H ), 3.80 ( s, 4H ), 3.93 (s, 3H ), 8.24 ( s, 1H ), 8.30 ( d, 2H ), 8.48 ( d, 2H )
4-(5-메톡시-4-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00422
4-[5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린(0.2g, 1eq)을 실온에서 하룻밤동안, MeOH 및 EA (1:1, 8 mL)의 혼합물에서, 탄소 상의 팔라듐 (10 percent, 0.1 g, 0.15 eq)을 갖는 수소 벌룬(hydrogen balloon) 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite로 여과하고, 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 흰색 고체(0.15 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.71 (s, 8H), 3.83 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.04 (s, 1H)
6-하이드록시-5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00423
NaOCH3 (7.8 g, 3 eq)를 1-에틸 3-메틸 2-메톡시말로네이트 (11 g, 1.3 eq), 4-니트로벤즈이미드아미드 하이드로클로라이드 (9.6g, 1 eq) 및 EtOH (240 ml)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 8시간 후에, 용매를 증발시키고, 물 (10~15 ml)을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, conc. HCl로 조심스럽게 산성화하였다. 하룻밤 동안 냉각한 후, 갈색 침전이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 침전을 진공에서 여과하여, 생성물로서 갈색 고체(65%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.71(s, 3H), 8.28~8.35(m, 4H)
4,6- 디클로로 -5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘
Figure pct00424
POCl3 (30 ml, 16.7 eq)를 5-메톡시-2-(4-니트로페닐) 피리미딘-4,6-디올 (5.13 g, 1 eq) 및 N,N-디메틸아닐린 (3.2 ml, 1.27 eq)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3를 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 부어, 고체를 얻었다. 고체를 여과하고, 진공에서 건조하여, 생성물로서 갈색 고체(81%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 4.03(s, 3H), 8.31~8.32(d, 2H), 8.54~8.56(d, 2H)
4-[6- 클로로 -5-메톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-4- 일 ]-모르폴린
Figure pct00425
모르폴린 (0.6 ml, 2.2 eq)을 THF 중의 4,6-디클로로-5-메톡시-2-(4-니트로페닐) 피리미딘 (0.87 g, 1eq)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 물을 용액에 첨가하고, 용액을 EA로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켜, 황색 고체(56%)로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 3.08(s, 3H), 3.84~3.86(d, 4H), 3.93~3.94(d, 4H), 8.26~8.27(d, 2H), 8.46~8.47(d, 2H)
4-(4- 클로로 -5-메톡시-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00426
마그네틱 스터러를 구비한 25 ml 단일 목 둥근 바닥 플라스크의, 4-(6-클로로-5-메톡시-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4-일) 모르폴린 (200 mg, 1 eq), 및 아세트산 (1 ml)의 교반 용액에, Zn dust (78 mg, 2.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (34 ml)의 용액에 부었다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2와 물 간에 분배하였다. 유기 부분을 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔에 의해 정제하여, 생성물(45%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.67(s, 3H), 3.73 (d, 4H), 3.79(d, 4H), 5.65(s, 2H), 6.56~6.58(d, 2H), 7.90~7.91(d, 2H)
5- 에톡시 -6-하이드록시-2-(4-니트로-페닐)-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00427
EtOH (140 mL) 중의 4-니트로벤즈이미드 (8.0 g, 1.0 eq), 2-에톡시-말론산 디에틸 에스테르 (10.54 g, 1.3 eq) 및 소듐 메톡사이드 (6.43 g, 3.0 eq)의 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 용매를 진공에서 건조한 후에, 물 및 conc. HCl 용액 (5<pH<4)을 첨가하였다. 흰색 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체(1.85 g, 26%)로서 생성물을 얻었다 .
4,6- 디클로로 -5- 에톡시 -2-(4-니트로- 페닐 )-피리미딘
Figure pct00428
얼음욕에서, 디메틸-페닐-아민 (0.94 mL, 1.1 eq)을 POCl3 (6.5 mL, 10.32 eq) 중의 5-에톡시-6-하이드록시-2-(4-니트로-페닐)-3H-피리미딘-4-온 (1.85 g, 1.0 eq)의 슬러리에 적하하여 첨가하고, 수득된 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 POCl3를 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음-물에 부었다. 침전을 형성한 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 진공에서 건조하였다. 흰색 고체(0.5 g, 24%)로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 ( t, 3H ), 4.25 ( q, 2H ), 8.39 ( d, 2H ), 8.48 ( d, 2H )
4-[6- 클로로 -5- 에톡시 -2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-4- 일 ]-모르폴린
Figure pct00429
4,6-디클로로-5-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘 (0.50 g, 1.0 eq)를 디클로로메탄 (10 mL)에 교반하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 모르폴린 (0.21 mL, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, NH4Cl(aq) 용액에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 흰색 고체로서 생성물을 얻었다 (0.57 g, 81%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (t, 3H), 3.76 (t, 4H), 3.89 (t, 4H), 3.98 (q, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.45 (d, 2H)
4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00430
4-[6-클로로-5-에톡시-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-4-일]-모르폴린 (0.2 g, 1 eq)을, 실온에서 하룻밤동안, MeOH 및 EA의 혼합물에서, 탄소 상의 팔라듐 (10 percent, 0.11 g, 0.1 eq)을 갖는 수소 벌룬 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite로 여과하고, 혼합물 중의 휘발물을 진공에서 여과하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 흰색 고체(0.13 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 1.41 ( t, 3H ), 3.81 ( t, 4H ), 3.88 ( t, 4H ), 3.96 ( q, 2H ), 6.75 ( d, 2H ), 8.14 ( d, 2H )
실시예 9: 반응식 9에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
2- 클로로 -5- 메톡시 -4-피리딘-4-일-피리미딘
Figure pct00431
2,4-디클로로-5-메톡시-피리미딘(3.0 g, 1.0 eq.), 4-피리딜붕소산 (2.26 g , 1.1 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (0.58 g, 0.05 eq.), K3PO4·H2O(10.67 g, 3.0 eq.), H2O (3 ml) 및 1,4-디옥산 (20.0 ml)의 혼합물을 90℃에서 가열하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EA 및 물로 추출하였다 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 황색 걸쭉한 액체(1.83 g, 49.26%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.76-8.75(d, 2H), 8.42(s, 1H), 8.02-8.04(d, 2H), 4.05(s, 3H).
4-(5-메톡시-4-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00432
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.75-8.76(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.26-8.28(d, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 6.76-6.78(d, 2H), 4.00(s, 3H).
[4-(5- 메톡시 -4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00433
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.78-8.79(d, 2H), 8.61(s, 1H), 8.44-8.45(d, 2H), 8.22-8.23(d, 2H), 7.59-7.60(d, 2H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.21-7.27(m, 3H), 7.13(s, 1H), 4.08(s, 3H).
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아
Figure pct00434
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94-9.58(m, 2H), 8.87(s, 1H), 8.76-8.78(m, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 8.12-8.13(m, 2H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.55-7.56(m,2H), 7.38-7.37(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.60(s, 4H), 3.50(s, 4H).
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00435
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.32(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.86-8.87(m, 1H), 8.76-8.78(m, 2H), 8.31-8.34(m, 2H), 8.12-8.13(m, 2H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.95-3.97(m, 2H), 3.69-3.71(m, 2H).
1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00436
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.77-8.78(m, 2H), 8.33-8.37(m, 4H), 8.12-8.13(m, 2H), 7.63-7.65(d, 2H), 7.46-7.48(d, 2H), 4.07(s, 3H).
실시예 10: 반응식 10에서 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조
[4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00437
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.76-8.73(d, 2H), 8.45-8.43(d, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.57-7.55(d, 2H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.27-7.20(m, 3H), 3.91-3.90(s, 8H), 1.62(s, 3H)
4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐아민
Figure pct00438
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.73-8.72(d, 2H), 8.28-8.26(d, 2H), 7.69-7.67(dd, 2H), 6.72-6.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.89(s, 8H), 2.04(s, 3H)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00439
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.50(d, 2H), 5.96(s, 2H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.80-3.79(d, 4H), 2.05(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00440
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.29-8.28(d, 2H), 7.69-7.68(dd, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.51-7.49(d, 2H), 7.29-7.27(d, 2H) 4.18(s, 2H), 3.96-3.94(d, 2H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 3.70-3.68(d, 2H), 2.05(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00441
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.38-8.37(d, 2H), 8.33-8.31(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.48-7.46(d, 2H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.06(s, 3H)
4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}- 벤즈아미드
Figure pct00442
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.40(b, 1H), 9.34(b, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.29-8.27(d, 2H), 7.82-7.80(d, 3H), 7.69-7.67(d, 2H), 7.63-7.61(d, 2H), 7.56-7.54(d, 2H), 7.14(s, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.05(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐-우레아
Figure pct00443
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.30-8.29(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.59-7.58(d, 2H), 7.47-7.46(d, 2H), 7.30-7.27(d, 2H), 6.98(s, 1H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.05(s, 3H)
1-[4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-페닐- 티오우레아
Figure pct00444
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.0(b, 1H), 9.99(b, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.32-8.30(d, 2H), 7.70-7.66(m, 4H), 7.50-7.49(d, 2H), 7.35-7.32(d, 2H), 7.15-7.12(d, 1H), 3.89-3.88(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.04(s, 3H)
1-에틸-3-[4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]- 우레아
Figure pct00445
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.50(d, 2H), 6.22-6.19(t, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.80-3.79(d, 4H), 3.13-3.10(dd, 2H), 2.05(s, 3H), 1.07-1.04(t, 3H)
1-메틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00446
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.51(d, 2H), 6.18-6.17(d, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.79(d, 4H), 2.65(s, 3H), 2.05(s, 3H)
1-이소프 로필 -3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00447
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.71(d, 2H), 8.62(s, 1H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.50-7.48(d, 2H), 6.11-6.10(d, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.77-3.74(d, 4H), 2.05(s, 3H), 1.11-1.10(t, 6H), 1.00-0.99(d, 1H)
1- 이속사졸 -3- 일 -3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00448
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.75-8.72(m, 3H), 8.32-8.29(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.62-7.58(d, 2H), 6.87-6.87(d, 1H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(s, 4H), 2.06(s, 3H)
4-(5-메틸설파닐-4,6- 디 -모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00449
디옥산(8 ml) 중의 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (200 mg, 0.594 mmol.), 모르폴린 (103 mg, 1.118 mmol, 2.0 eq), 트리에틸아민 (120 mg, 1.118 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 건조하고, 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 EA와 물 간에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하고, (헥산/EtOAc)에 의해 재결정화하여, 회백색 106 mg (46.1%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 8.19-8.17(d, 2H), 6.69-6.68(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.84-3.82(d, 8H), 3.69-3.68(d, 8H), 2.2(s, 3H)
1-{4-[4-(4-메탄 설포닐 -피페라진-1- 일 )-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-페닐-우레아
Figure pct00450
1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (120 mg, 0.26 mmol.), 1-메탄설포닐-피페라진 (65 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 (40 mg, 0.39 mmol, 1.5eq.), 및 DMF (4.0 ml)의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반한 후, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EA와 NH4Cl( aq ) 간에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여, 77.2 mg (50.3%)의 엷은 황색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.57-7.50(m, 5H), 7.29(t, 2H), 6.98(t, 1H), 3.85(d, 4H), 3.79(d, 8H), 3.20(d, 4H), 2.90(s, 3H), 1.93(s, 3H)
1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 ]-페닐}-3-피리딘-3- 일 -우레아
Figure pct00451
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21-8.18(m, 3H), 7.95(s, 1H), 7.55-7.53(d, 2H), 7.31(d, 1H), 3.72(b, 4H), 3.60 (s, 8H),2.44(b, 4H), 2.21(s, 3H), 2.14(s, 3H)
4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)- 페닐아민
Figure pct00452
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.02-9.02(d, 1H), 8.68-8.67(dd, 1H), 8.29-8.28(dd, 2H), 8.14-8.12(dd, 1H), 7.41-7.38(s, 1H), 6.73-6.71(d, 2H), 3.94(s, 2H), 3.90(s, 8H), 2.04-2.03(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐-우레아
Figure pct00453
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.91-8.90(d, 1H), 8.74(s, 1H), 8.69-8.67(dd, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.16-8.14(d, 1H), 7.60-7.58(m, 3H), 7.56-7.53(dd, 2H), 7.47-7.27(dd, 2H), 6.98(s, 1H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.04(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-페닐- 티오우레아
Figure pct00454
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.91-8.91(d, 1H), 8.68-8.67(dd, 1H), 8.34-8.32(d, 2H), 8.16-8.154(d, 1H), 7.68-7.66(d, 2H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.36-7.33(d, 2H), 7.15-7.14(d, 1H), 3.89-3.88(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.04(s, 3H)
[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00455
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.06-9.05(d, 1H), 8.71-8.70(d, 1H),8.46-8.44(d, 2H), 8.17-8.15(dd, 1H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.43-7.41(d, 3H), 7.41-7.39(d, 1H), 7.27-7.20(m, 3H), 3.92-3.92(d, 8H), 2.05-2.04(s, 3H)
1-[4-(5- 메틸설파닐 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00456
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05(s, 1H), 8.90-8.87(d, 2H), 8.68-8.67(d, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.16-8.14(d, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.55-7.48(dd, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(d, 2H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 3.70-3.68(d, 2H), 2.04(s, 3H)
1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-3- 일 -우레아
Figure pct00457
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.68-8.67(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.21-8.20(d, 1H), 8.15-8.14(d, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.61-7.54(dd, 2H), 7.34-7.33(d, 2H), 3.88(s, 4H), 3.81(s, 4H), 2.04(s, 3H)
N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure pct00458
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(b, 1H), 9.05(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.32-8.30(d, 2H), 8.15-8.14(d, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.44-7.42(d, 2H), 7.15-7.14(d, 2H), 3.87(s, 4H), 3.80(s, 4H), 2.91(s, 3H), 2.04(s, 3H)
4-(5-메틸설파닐-2,6- 디 -피리딘-3- 일 -피리미딘-4- 일 )-모르폴린
Figure pct00459
4-(2,6-디클로로-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-모르폴린 (200 mg, 0.717 mmol.), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘 (323 mg, 1.577 mmol, 2.2eq), (PPh3)4Pd (165 mg, 0.2 mmol.), 2M Na2CO3 (2.1 ml, 4.302 mmol, 6.0 eq.) 및 디옥산 (20 ml)의 혼합물을 반응 용기에 가하고, 이어서 아르곤으로 플러쉬하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반한 후, 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 혼합물 EA와 물 간에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:3, few Et3N)를 이용하여 정제하고, (헥산/EtOAc)에 의해 재결정화하여, 57.8 mg (22.1%)의 엷은 황색 고체를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d1): δ 9.52-9.51(d, 1H), 8.94-8.94(d, 1H), 8.70-8.66(m, 3H), 8.19-8.18(d, 1H), 7.57-7.53(dd, 2H), 3.92-3.90(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.05(s, 3H)
4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00460
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.10(m, 3H), 3.66-3.70(m, 2H), 3.78-3.79(m, 8H), 5.54(s, 2H), 6.60-6.62(m, 2H), 7.52-7.54(m, 1H), 8.06-8.07(m, 2H), 8.36-8.38(m, 1H), 8.65-8.66(m, 1H), 9.17(s, 1H)
4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐아민
Figure pct00461
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.13(m, 3H), 3.67-3.71(m, 2H), 3.78-3.79(m, 8H), 5.55(s, 2H), 6.60-6.62(m, 2H), 7.97-7.98(m, 2H), 8.05-8.07(m, 2H), 8.71-8.73(m, 2H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-4-일- 우레아
Figure pct00462
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.11(m, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.56-7.60(m, 3H), 8.30-8.32(m, 2H), 8.37-8.41(m, 3H), 8.67-8.68(m, 1H), 9.20(s, 1H), 9.24(s, 1H), 9.32(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-3-일- 우레아
Figure pct00463
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.11(m, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.33(m, 1H), 7.57-7.59(m, 3H), 7.98(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.39(m, 1H), 8.61-8.62(m, 1H), 8.67-8.68(m, 1H), 8.89(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.19-9.20(m, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-피리딘-4- 일 -우레아
Figure pct00464
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.14(m, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.58-7.59(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.30-8.32(m, 2H), 8.37-8.38(m, 2H), 8.74-8.75(m, 2H), 9.20(s, 1H), 9.25(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]-3-피리딘-3-일- 우레아
Figure pct00465
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.14(m, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.58-7.59(m, 2H), 7.95-8.00(m, 3H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.61-8.62(m, 1H), 8.74-8.75(m, 2H), 8.89(s, 1H), 9.07(s, 1H)
[4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00466
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.96(m, 4H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.61-7.63(m, 2H), 8.18-8.20(m, 2H)
[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)- 페닐 ]- 카르밤 산 페닐 에스테르
Figure pct00467
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.13(m, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 8.73-8.74(m, 2H), 10.46(s, 1H)
[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00468
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.11(m, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 8.39-8.41(m, 1H), 8.66-8.67(m, 1H), 9.20(s, 1H), 10.45(s, 1H)
1-[4-(4- 클로로 -5- 에톡시 -6-모르폴린-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00469
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.68-3.70(m, 2H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.91-3.97(m, 4H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.84(s, 1H), 9.00(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-4- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00470
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.14(m, 3H), 3.68-3.74(m, 4H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 3.95-3.97(m, 2H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.73-8.74(m, 2H), 8.83(s, 1H), 8.98(s, 1H)
1-[4-(5- 에톡시 -4-모르폴린-4- 일 -6-피리딘-3- 일 -피리미딘-2- 일 )-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4- 일 )-페닐]-우레아
Figure pct00471
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.11(m, 3H), 3.69-3.73(m, 4H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 3.95-3.97(m, 2H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.54-7.58(m, 3H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.39-8.41(m, 1H), 8.66-8.67(m, 1H), 8.84(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.19-9.20(m, 1H)
생물학적 시험
실시예에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 화합물에 대하여 하기 일련의 생물학적 분석을 수행하였다. 상이한 분석의 간단한 설명이 후술된다.
(1) 항증식 분석(Antiproliferation Assay)
A549, HCT-116, 및 A498 세포주는 Bioresource Collection and Research Center (BCRC, Taiwan)로부터 구입하였고, 10% 우태아 혈청 (FBS, HyClone)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (DMEM, Sigma)에서 배양하였다. PC-3, U-87 MG, HCC1954 및 BT474 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, USA)로부터 구입하였다. PC-3는 10% FBS를 함유하는 F12K 배지 (GIBCO)에서 키웠다. U-87 MG는 비필수 아미노산, L-글루타민, 소듐 피루베이트 및 10% FBS가 보충된 이글 최소 필수 배지(Eagle's minimum essential medium) (MEM, Sigma)에서 키웠다. HCC1954는 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지 (GIBCO)에서 키웠다. BT-474는 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지 (GIBCO)에서 키웠다. 모든 세포는 37℃에서 5% CO2 를 함유하는 가습 분위기(humidified atmosphere)에서 배양되었다.
세포주를 웰당 1000-5000개 세포를 갖는 96-웰 배양 플레이트의 웰에 접종하였다. 화합물을 제조하고, 세포를 1% 미만의 DMSO로 처리하는데 이용하였다. 약물 처리 72시간 후에, 각 세포주의 생존도(viability)를 CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)에 의해 검사하였다. 살아 있는 세포는 MTS가 수성 가용성 포르마잔(formazan)으로 변환되는 것에 의하여 탐지될 수 있었다. MTS/PMS 용액을 새로 제조하고, 20 ㎕의 MTS/PMS 용액을 96-웰 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 분석 플레이트를 3시간 동안 배양하고, 490 nm에서의 흡광도(absorbance)를 EMax ELISA Reader (Molecular Devices)에 의해 측정하였다. 각 화합물의 8개 연속적인 희석 농도에서 분석을 3회 수행한 후에, 화합물의 IC50 값을 결정하였고, 이는 3개의 별개의 측정값의 평균이다. 결과는 직선 회귀 소프트웨어(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)를 이용하여 분석되었다.
(2) 면역 블로팅(Immunoblotting)
면역 블로팅 시험을 위하여, A549 세포를 6-웰 배양 플레이트의 웰에 접종하고, 하룻밤동안 배양하였다. 세포를 30분 및 24시간 동안 화합물로 배양하고, 1X SDS Sample Buffer (62.5 mM Tris-HCl (25℃에서 pH 6.8), 2% w/v SDS, 10% 글리세롤, 50 mM DTT, 및 0.01% w/v 브로모페놀 블루 또는 페놀 레드)를 첨가함으로써, 전체 세포 용해물을 채취하였다. 단백질을 SDS-PAGE 전기영동에 의해 분리하고, PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 단백질 발현은 다양한 일차 항체에 의해 면역블로팅되었고, Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate (Millipore)에 의해 검출되었다. Antibody against Akt, phosphor-Akt (Ser473), phosphor-Akt (Thr308), p70 S6 키나제, phosphor-p70 S6 키나제 (Thr389), 4E-BP1, 및 phosphor-4E-BP1 (Thr37/46)는 Cell Signaling Technology로부터 구입했다.
(3) mTOR 키나제 분석(mTOR Kinase Assay)
mTOR에 대한 화합물의 활성은 [γ33P]-ATP로부터의 33P가 4EBP1에 포함되는 것을 측정함으로써 검사되었다. His-태그된, 재조합 인간 4EBP1는 E. coli에서 발현되었고, 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 수지에 의해 정제되었으며,-80℃에서 저장되었다. mTOR에 의한 4EBP1의 인산화는 화합물의 존재 또는 부재하에서 분석되었고, 30℃에서 30분 동안, 300 ng 4EBP1, 50 ng 재조합 mTOR (Invitrogen), 50 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM EGTA, 0.01% Polysorbate 20, 10 mM MnCl2, 2.5 mM DTT, 10 μM ATP, 및 0.5 μCi [γ33P]-ATP (PerkinElmir)를 함유한 최종 부피 25 ㎕ 반응 버퍼(reaction butter)에서 수행되었다. 3% 인산을 첨가함으로써 반응을 종료시켰다. 33P 표지된 4EBP1을 UniFilter-96 GF/B plate (PerkinElmer)에 옮기고, Top Count Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer)에 의해 정량화하였다. 키나제 활성 억제의 일차적 스크리닝을 위하여, 각 시험 화합물을 10 M에서 2회 평가하였다. 결과는 2회 측정값의 평균으로, 퍼센티지 억제(percentage inhibition)(화합물 치료 대 DMSO 대조군)로 표현되었다. 각 화합물의 8개의 연속적인 희석 농도에서 2회 분석을 수행한 후에, 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 결과는 선형 회귀 소프트웨어(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)를 이용하여 분석되었다.
(4) PI3K 효소 분석(PI3K Enzyme Assay)
포스파티딜이노시티드 3-키나제 (phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K)에 대한 500 nM에서 화합물의 능력은 PI3K HTRF 분석에 의하여 확인되었다. 재조합 PI3K (p110α/p85α) 및 PI3K (p110β/p85α)는 Millipore로부터 입수되었다. 효소 반응은 제조자의 제시에 따라 수행되었다. 요약하면, 100 % DMSO에 용해된 대상 화합물을 모든 웰에 분배한 후, PIP2 및 효소의 혼합물을 첨가하였다. PI3K (p110α/p85α) 및 PI3K (p110β/p85α) 효소 반응을 각각 10 μM 및 100 μM ATP 존재 하에 개시하였고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 이용 2시간 전에 제조된 STOP 용액을 반응을 중단시키기 위하여 첨가하고, 잘 혼합하였다. 이용 2시간 전에 제조된 검출 용액(detection solution)을 첨가하고, 암실에서 17시간 동안 실온에서 배양하였다. Packard Fusion Alpha Microplate Analyzer에 의해 형광이 측정되었으며, 340 nm에서 여기되고, 620 nm 및 665 nm에서 방출되었다. HTRF 비는 하기와 같이 계산된다:
Figure pct00472

생물학적 활성
상기 열거된 다양한 화합물의 mTOR 키나제 억제는 하기 표 1 및 2에 요약되고 나타내어진다. IC50 값은 키나제 활성의 최대 억제의 절반(half-maximal inhibition of the kinase activity)을 달성하는 시험 화합물의 농도로 정의된다.
500nM mTOR 화합물에 의한 PI3K 알파 및 PI3K 베타의 억제는 표 3에 요약되고 나타내어진다.
본 발명의 다양한 화합물에 의한 세포 증식에 대한 효과는 하기 표 4에 요약되고 나타내어진다.
PC-3 세포에서 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 경로에 대한 대상 화합물의 억제 효과는 하기 표 5에 나타내어진다.
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480

Claims (16)

  1. 화학식 (Ｉ):
    [화학식 Ｉ]
    Figure pct00489

    [R1은 하기 화학식의 기이며:
    Figure pct00490

    상기에서,
    P는 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 C6 아릴, 1 또는 2개의 헤테로원자 N을 포함하는 비치환 6-원 헤테로아릴, 비치환 인돌릴, 또는 비치환 인다졸릴이며,
    Q는 -H, -OR, -SR, -할로, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4, 및 -NRC(S)NR3R4로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 R, R3, 및 R4는 H, C1-C6 알킬(할로겐 또는 -N(C1-C3알킬)2로 선택적으로 치환됨), N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭기, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릭기(C1-C6알킬로 선택적으로 치환됨), C6 아릴기(할로겐, -OC1-C3알킬, -CF3, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)2, -COOH, -SO2NH2, -SO2C1-C3알킬, -NHSO2C1-C3알킬, -CO2C1-C6알킬, 디옥시메틸렌기, -NHC(O)CF3, -C(O)NH(CH2)2, C(O)NH(CH2)3, 또는 -O(CH2)2N(C1-C3알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴(옥소, C1-C3알킬 또는 -SO2C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨), -C(O)-6-원 헤테로사이클릴(C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨), 1 또는 2개의 헤테로원자 N을 포함하는 6-원 헤테로아릴(6-원 헤테로사이클릴 또는 -SC1-C3알킬인 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 벤젠 고리와 선택적으로 축합되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기(할로겐, -CO2C1-C3알킬, 옥소, -NHC(O)C1-C3알킬, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨), 또는 N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클릴(C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되며; m은 1 또는 2이며; R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환 또는 C1-C3알킬, -SO2C1-C3알킬 또는 옥소로 치환된, 포화 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로사이클릭 기를 형성하며;
    Y는 -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, 및 -S(O)m(CH2)n-로부터 선택되며, 여기에서 m은 1이며, n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며,
    R2는 H 또는 -NR3R4 기로부터 선택되며, 여기에서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며;
    Z는 할로, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, 1개의 헤테로원자 N을 포함하는 비치환된 6-원 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기는 C1-C3알킬 및 C1-C3알킬설포닐로부터 선택됨)로부터 선택되며, 여기에서, s는 0 또는 1 내지 2의 정수이며, R, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며;
    W는 모르폴린 고리 및 피페리딘 고리로부터 선택되며;
    P가 인돌릴 또는 인다졸릴인 경우 Q는 H이다.]
    의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    P는 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -OC1-C6알킬로 선택적으로 치환된 C6아릴인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    W는 모르폴린 고리인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Z는 할로, 및 -(CH2)sCOOR로부터 선택되며, 여기에서 s 및 R은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q는 -NRC(O)NR3R4이며, 여기에서, R, R3, 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 -O-(CH2)n 또는 -S-(CH2)n이며, 여기에서 n은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  7. 하기:
    5-에톡시-2-(3-하이드록시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0037)
    5-에톡시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0038)
    5-에톡시-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0039)
    2-(3-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0040)
    3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0043)
    3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0046)
    3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0047)
    2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0053)
    5-에톡시-2-(1H-인돌-5-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0054)
    5-에톡시-2-(1H-인돌-6-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0055)
    2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0056)
    5-에톡시-2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0057)
    5-에톡시-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(MTR-0058)
    2-{3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0059)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[3-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0060)
    2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0068)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0069)
    2-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0070)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0071)
    2-(3-하이드록시-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0073)
    5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-인돌 (MTR-0074)
    2-(1H-인다졸-4-일)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0075)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0076)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0077)
    N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아세트아미드 (MTR-0078)
    2-{4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0079)
    5-에톡시-2-[4-(3-에틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0081)
    [4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0083)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-인다졸 (MTR-0084)
    메탄설폰산 3-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0086)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0091)
    3-(4-클로로-5-메탄설포닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0094)
    N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0096)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀(MTR-0098)
    메탄설폰산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0100)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-티오우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0102)
    2-(4-벤젠설포닐아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0103)
    1-(2-클로로-에틸)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0108)
    5-에톡시-2-(4-하이드록시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0111)
    5-에톡시-2-(4-에틸카바모일옥시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0112)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-페닐카바모일옥시-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0113)
    (2-클로로-에틸)-카르밤산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0114)
    벤젠설폰산 4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0115)
    3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0116)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0118)
    N-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (MTR-0119)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 디에틸아미드 (MTR-0120)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-우레이도-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0121)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (MTR-0123)
    1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0124)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 아미드 (MTR-0125)
    페닐-카르밤산 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0127)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0128)
    1-에틸-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0129)
    에틸-카르밤산 4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐 에스테르 (MTR-0130)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드(MTR-0131)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-에틸-우레아 (MTR-0132)
    5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일아민 (MTR-0133)
    1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (MTR-0134)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0135)
    1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (MTR-0136)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0137)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0138)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (MTR-0139)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (MTR-0140)
    1-{4-[5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-(피롤리딘-1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0141)
    1-{4-[5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-(피페리딘-1-카르보닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0142)
    1-[5-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (MTR-0143)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 (MTR-0144)
    1-{4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0145)
    2-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0146)
    5-에톡시-2-{4-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0147)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[6-(3-페닐-우레이도)-피리딘-3-일]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0148)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0149)
    2-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0150)
    1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아(MTR-0152)
    4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0153)
    4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0154)
    4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페놀 (MTR-0155)
    5-에톡시-2-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0156)
    2-{6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0157)
    5-에톡시-2-{6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0158)
    1-에틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0159)
    4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-1H-인다졸 (MTR-0160)
    4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐아민 (MTR-0161)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0162)
    4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드 (MTR-0163)
    1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아(MTR-0164)
    1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0165)
    [2-(4-아미노-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-메탄올(MTR-0166)
    1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0167)
    1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0168)
    1-{4-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0169)
    4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-1H-인다졸 (MTR-0170)
    4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐아민 (MTR-0171)
    1-{4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0172)
    1-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0173)
    4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-1H-인다졸 (MTR-0174)
    4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0175)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0176)
    1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0177)
    1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0178)
    3-[5-에톡시-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페놀 (MTR-0180)
    2-(4-아미노-페닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0181)
    5-메톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0182)
    5-메톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0183)
    1-{4-[5-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0184)
    1-{4-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0185)
    1-{4-[5-에톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-페닐-우레아 (MTR-0186)
    [2-(4-아미노-페닐)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (MTR-0187)
    {5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (MTR-0188)
    {5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트산 (MTR-0189)
    2-{5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-페닐-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-일}-아세트아미드 (MTR-0192)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-piperidin-1-일메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0193)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-메틸-우레아 (MTR-0195)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-우레아 (MTR-0196)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0197)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-0198)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레아 (MTR-0199)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0200)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레아 (MTR-0201)
    5-에톡시-2-[4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0202)
    5-에톡시-2-{4-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0203)
    2-{4-[3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0204)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0205)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0206)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-0207)
    1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0208)
    1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0209)
    1-메틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0210)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0211)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르 (MTR-0212)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0213)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0214)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0215)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0216)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0217)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(2-페닐아미노-1H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0218)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-모르폴린-4-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0219)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-티아졸-2-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0220)
    5-에톡시-2-{4-[3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0221)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0222)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0223)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-우레아 (MTR-0224)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0225)
    1-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0226)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0227)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0228)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-메틸-우레아 (MTR-0229)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0230)
    5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0231)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0232)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0233)
    2-{4-[3-(2-아미노-페닐)-티오우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0234)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0235)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레아 (MTR-0236)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0237)
    1-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0238)
    1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0239)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0240)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0241)
    1-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0242)
    2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0243)
    2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0244)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-[4-(3-피리딘-3-일-우레이도)-페닐]-피리미딘-4-카르복실산 (MTR-0245)
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0246)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0247)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0248)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0249)
    2-{4-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0250)
    2-{4-[3-(3-카바모일-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0251)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-페닐]-우레이도}-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0252)
    1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0253)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 (MTR-0254)
    2-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (MTR-0255)
    1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0256)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0257)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-우레아 (MTR-0258)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (MTR-259)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-penta-2,4-dienyl]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-우레아 (MTR-0260)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0261)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0262)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (MTR-0263)
    4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 에틸 에스테르 (MTR-0264)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0265)
    1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0266)
    4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0267)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레아 (MTR-0268)
    N-(3-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (MTR-0269)
    N-(3-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0270)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0271)
    [4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0272)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-설파모일-페닐)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0273)
    5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0274)
    5-에톡시-2-(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0275)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0276)
    2-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-페닐]-우레이도}-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0277)
    5-에톡시-2-(4-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0278)
    {4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0279)
    1-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0280)
    [4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0281)
    4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0282)
    4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0283)
    4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-니트로-페닐아민 (MTR-0284)
    1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0285)
    [4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0286)
    1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0287)
    4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0288)
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0289)
    [4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0290)
    1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0291)
    1-(2-아미노-페닐)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0292)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-티오우레이도}-벤조산 (MTR-0293)
    5-에톡시-2-(4-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0294)
    5-에톡시-2-{4-[3-(2-메톡시카르보닐-티오펜-3-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0296)
    5-에톡시-2-{4-[3-(1H-인다졸-4-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0297)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0298)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0299)
    2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0300)
    5-에톡시-2-(3-플루오로-4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0301)
    5-에톡시-2-(3-플루오로-4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0302)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-티오우레아 (MTR-0303)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0304)
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0305)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이소프로필-우레아 (MTR-0306)
    [4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 (MTR-0307)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0308)
    4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-벤젠-1,2-디아민 (MTR-0309)
    (1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아민 (MTR-0310)
    5-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1H-벤조이미다졸-2-일아민 (MTR-0311)
    1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0312)
    3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0313)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-티아졸-2-일-우레아 (MTR-0314)
    1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0315)
    4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 (MTR-0316)
    1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0317)
    1-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0318)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0319)
    2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0320)
    5-에톡시-2-(2-플루오로-4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0321)
    5-에톡시-2-(2-플루오로-4-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0322)
    4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0323)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-티오모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (MTR-0324)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0325)
    4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0326)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-2-플루오로-페닐아미노-우레아 (MTR-0327)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-우레아 (MTR-0328)
    1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0329)
    1-tert-부틸-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0330)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-아미노-우레아 (MTR-0331)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민 (MTR-0332)
    1-tert-부틸아미노-3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0333)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-우레아 (MTR-0334)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-티오우레아 (MTR-0335)
    [4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0336)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0337)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-우레아 (MTR-0338)
    1-이소프로필-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0339)
    1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0340)
    1-이소프로필-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0341)
    1-tert-부틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0342)
    1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0343)
    2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0344)
    2-{4-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-2-플루오로-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0345)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아 (MTR-0346)
    N-(4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0347)
    1,3-비스-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0349)
    1-(4-아미노-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0350)
    4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤조산 (MTR-0351)
    1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0352)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아 (MTR-0353)
    [4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0354)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0355)
    [4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레아 (MTR-0356)
    4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민 (MTR-0357)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0358)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0359)
    4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0360)
    2-[4-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-우레이도)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0361)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-에톡시카르보닐-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0362)
    2-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페닐)-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0363)
    4-(3-{4-[5-에톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]-페닐}-우레이도)-벤즈아미드 (MTR-0364)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0365)
    5-에톡시-2-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0366)
    2-[4-(3-tert-부틸-우레이도)-페닐]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0367)
    N-(4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0368)
    5-에톡시-2-{4-[3-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0369)
    2-{4-[3-(4-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0370)
    N-(4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0371)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레아 (MTR-0372)
    6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0373)
    1,3-비스-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0374)
    3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0375)
    N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0376)
    N-(3-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0377)
    1-[3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0378)
    N-(4-{3-[3-플루오로-4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0379)
    N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0380)
    1-[4-(5-메탄설포닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0381)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0382)
    2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0383)
    3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0384)
    4-{3-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0385)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-2-일-우레아 (MTR-0386)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레아 (MTR-0387)
    [4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0388)
    1-(6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0389)
    [4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0390)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0391)
    4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0392)
    N-(4-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0394)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-5-일)-우레아 (MTR-0395)
    4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0396)
    [4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (MTR-0397)
    1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0398)
    1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0399)
    4-{3-[4-(5-에톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0400)
    1-[4-(5-메탄설피닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0401)
    2'-아미노-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0402)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2'-{3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레이도}-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0403)
    1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0404)
    1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0405)
    1-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0406)
    4-{3-[3-플루오로-4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0407)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-티오우레아 (MTR-0408)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0409)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-2-플루오로-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0410)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0411)
    4-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-3-플루오로-페닐]-우레이도}-벤젠설폰아미드 (MTR-0412)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0413)
    N-(5-{3-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0415)
    2'-[3-(4-카바모일-페닐)-우레이도]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0417)
    2'-[3-(4-아세틸아미노-페닐)-우레이도]-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0418)
    5-에톡시-2-(4-{3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0419)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 (MTR-0420)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0421)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0422)
    5-에톡시-6-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레이도]-페닐}-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0423)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-우레아 (MTR-0424)
    5-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (MTR-0425)
    N-(3-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-아세트아미드 (MTR-0426)
    N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-벤즈아미드 (MTR-0427)
    5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0428)
    4-[3-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-우레이도]-벤즈아미드 (MTR-0429)
    1-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0430)
    5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일아민 (MTR-0431)
    4-[3-(6-클로로-5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-우레이도]-벤젠설폰아미드 (MTR-0432)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0433)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0435)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0436)
    4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0437)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0438)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-티오우레아 (MTR-0440)
    N-(5-{3-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0442)
    2-{4-[3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (MTR-0443)
    N-[3-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0444)
    N-[3-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 (MTR-0445)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0446)
    1-[4-(5-에톡시-4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0447)
    4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0448)
    N-(4-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0449)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0450)
    1-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-[2,5']비피리미디닐-2'-일)-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0451)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0452)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0453)
    1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-우레아 (MTR-0454)
    1-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0455)
    4-(3-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-우레이도)-벤즈아미드 (MTR-0456)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0457)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사졸-6-일)-우레아 (MTR-0459)
    4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0460)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0461)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0462)
    N-(4-{3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-페닐)-메탄설폰아미드 (MTR-0463)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0464)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-우레아 (MTR-0465)
    4-(5-메틸설파닐-2,6-디-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-모르폴린 (MTR-0466)
    N-[3-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드 (MTR-0467)
    1-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-페닐-티오우레아 (MTR-0468)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0469)
    1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0470)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-우레아 (MTR-0471)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0472)
    1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-우레아 (MTR-0473)
    1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0474)
    1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0476)
    1-에틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0477)
    1-메틸-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0478)
    1-이소프로필-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0479)
    1-[4-(5-메톡시-4-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0480)
    1-{4-[4-모르폴린-4-일-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0481)
    4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0482)
    4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-(4-아미노페닐-피리미딘-2-일)-페닐아민 (MTR-0483)
    1-[4-(4-클로로-5-메틸설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0484)
    1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0485)
    N-(5-{3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레이도}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (MTR-0486)
    1-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0487)
    1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0488)
    1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0489)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0490)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0491)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0492)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0493)
    1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0494)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0495)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0496)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0497)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (MTR-0498)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (MTR-0499)
    1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0500)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0501)
    1-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-우레아 (MTR-0502)
    1-[4-(4-클로로-5-메톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0503)
    1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0504)
    1-[4-(4-클로로-5-에톡시-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0505)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0506)
    1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0507)
    1-[4-(5-에톡시-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (MTR-0508), 또는
    1-이속사졸-3-일-3-[4-(5-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일)-페닐]-우레아 (MTR-0509)
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하며, 암, 면역 장애, 심혈관계 질병, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애로부터 선택되는 mTOR 키나제-/PI3K 키나제-관련 질병의 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 의존성 암 또는 EGFR 표적 물질에 저항하는 암인
    약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    추가적인 치료제와 결합하여 투여되는
    약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 추가적인 치료제는 단백질 키나제 억제제(protein kinase inhibitor), 항체(antobody), 알킬화제(alkylating agent), 유사분열 억제제(mitotic inhibitor), 대사길항물질(antimetabolite), 세포 주기 억제제(cell cycle inhibitor), 효소(enzyme), 호르몬(hormone), 항호르몬(anti-hormone), 성장-인자 억제제(growth-factor inhibitor), 식물 알칼로이드 및 테르페노이드(plant alkaloid and terpenoid), 토포아이소모라제 억제제(topoisomerase inhibitor), 항종양 항생제(antitumor antibiotic), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 탁산(taxane), 탈리도미드 및 관련 아날로그(thalidomide or relative analog), 항혈관형성제(antiangiogenic agent), 또는 그 조합인
    약학적 조성물.
  12. (ⅰ) 하기 화학식:
    Figure pct00491

    [식 중에서, Hal은 할로겐이며, Z, R2, 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을, 비활성 용매 및 염기 존재 하에, 화학식 HW의 아민(여기에서, W는 제1항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜, 하기 화학식:
    Figure pct00492

    의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (ⅱ) 형성된 상기 화학식의 화합물을 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에, 화학식 R1B(OH)2(식 중에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)를 갖는 붕소산 유도체 또는 붕소산 에스테르에 커플링(coupling)하여, 화학식 (Ｉ)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ｉ)의 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101848099B1 (ko) 2009-09-21 2018-04-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 방법 및 중간체
CN103052631B (zh) 2010-07-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物
PT2753606T (pt) * 2011-09-02 2017-10-02 Purdue Pharma Lp Pirimidinas como bloqueadoras dos canais de sódio
CA2861638C (en) 2011-12-30 2020-08-25 Dow Agrosciences Llc 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use
US9013997B2 (en) * 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
KR102305436B1 (ko) * 2013-03-15 2021-09-27 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 4-아미노-6-(헤테로시클릭)피콜리네이트 및 6-아미노-2-(헤테로시클릭)피리미딘-4-카르복실레이트 및 제초제로서의 그의 용도
US9637505B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
WO2016044276A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Dow Agrosciences Llc Synergistic weed control from applications of pyridine carboxylic acid herbicides and photosystem ii inhibitors
TWI689252B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制
TWI694770B (zh) 2014-09-15 2020-06-01 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物（二）
TWI685302B (zh) 2014-09-15 2020-02-21 美商陶氏農業科學公司 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物
TWI689251B (zh) 2014-09-15 2020-04-01 美商陶氏農業科學公司 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN114366745A (zh) 2015-09-16 2022-04-19 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3544685B1 (en) 2016-11-22 2023-01-04 Development Center for Biotechnology Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof
CN116036112A (zh) 2017-03-14 2023-05-02 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
TW202309061A (zh) 2020-03-12 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
US11975012B2 (en) 2020-05-29 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
AU2021296841A1 (en) 2020-06-24 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CN111732575B (zh) * 2020-08-03 2020-12-11 北京鑫开元医药科技有限公司 一种n-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用
EP4204421B1 (en) 2020-08-27 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
IL315102A (en) 2022-03-02 2024-10-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090156601A1 (en) * 2005-10-11 2009-06-18 Mcdonald Edward Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4565864A (en) * 1983-06-02 1986-01-21 Riker Laboratories, Inc. Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
TW287160B (ko) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2000043385A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
CA2407593C (en) * 2000-04-27 2011-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused heteroaryl derivatives
KR101052482B1 (ko) * 2002-11-21 2011-07-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용
AU2005233584B2 (en) * 2004-04-09 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
GB0415367D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0616747D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
GB0707087D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MX2009010881A (es) * 2007-04-12 2009-12-14 Hoffmann La Roche Compuestos farmaceuticos.
WO2008152390A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoliopyrimidines and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3 kinase
TW200908984A (en) * 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090156601A1 (en) * 2005-10-11 2009-06-18 Mcdonald Edward Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer

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