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KR101454866B1 - 항암 약물로에 대한 무반응성 종양의 치료 및 화학증감을 위한 ｃｋ2 저해제의 용도 - Google Patents

항암 약물로에 대한 무반응성 종양의 치료 및 화학증감을 위한 ｃｋ2 저해제의 용도 Download PDF

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KR101454866B1
KR101454866B1 KR1020087023587A KR20087023587A KR101454866B1 KR 101454866 B1 KR101454866 B1 KR 101454866B1 KR 1020087023587 A KR1020087023587 A KR 1020087023587A KR 20087023587 A KR20087023587 A KR 20087023587A KR 101454866 B1 KR101454866 B1 KR 101454866B1
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실비오 엘네스토 페레아 로드리구에스
야스셀 페레라 네그린
아리엘리스 로드리구에스 율로아
헤오바니스 길 발데스
야스셀 라모스 고메스
리라 로사 카스텔라노스 세르라
라사로 이람 베탄코유르트 누녜스
아니엘 산체스 푸엔테
호르게 페르난데스 데 코스시오 도르타 듀퀘
보리스 엘네스토 아세베도 카스트로
루이스 하비엘 곤잘레스 로페스
브라디미르 베사다 페레스
다니엘 페르난도 아론소
다니엘 에듀알도 고메스
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센트로 데 인제니에리아 제네티카 와이 바이오테크놀로지아
바이오렉 에스.아.
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Abstract

본 발명은 암 치료에 사용되는 표준 화학치료 약물과 함께 카제인 키나제 2(CK2) 펩티드 제해제를 포함하며 함께, 분리되어 또는 순차적으로 투여되는 약학적 조합에 관한 것이다. 화학치료 약물은 시스플라틴, 탁솔, 빈카 유래 알칼로이드, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 에토포사이드, 마이토미신 C, 이마티닙, 이레사 및 멜카데(보르테조밉)을 포함한다. P15 펩티드 및 항암 약물 사이의 시너지 효과는 조합에서 각 세포증식억제 약물의 유효 농도가 각 세포증식억제 약물 단독 사용시보다 10- 내지 100-배 낮아지도록 한다. 본 발명에 기재된 약학적 조합은 항암 치료제에 의해 보고된 것에 비해 더 낮은 독성을 나타내므로 이는 암 치료에서 이의 사용에 대한 결정적인 이점을 나타낸다. 게다가, P15 펩티드로의 예비처리를 통한 이 약학적 조합의 순차적 투여는 항암 치료에 대한 저항성 종양의 화학증감을 이끌어낸다.
항암 치료, 카제인 키나제, 화학저항성,

Description

항암 약물로에 대한 무반응성 종양의 치료 및 화학증감을 위한 ＣＫ2 저해제의 용도{USE OF CK2 INHIBITOR FOR THE TREATMENT AND CHEMOSENSIBILIZATION OF REFRACTORY TUMORS TO ANTICANCER DRUGS}
본 발명은 분자성 및 실험적 종양학, 특히 통상적인 세포증식억제를 위해 무반응성의 치료 및/또는 화학감작을 위한 약학적 조합에 관한 것이다.
최근 30년간, 암 치료를 위한 세포증식억제제로서의 화학 약물의 사용은 일부 충실성 종양 및 조혈성 종양을 위한 일차 치로(first-line treatment)로서 선택된 것 중 하나를 구성한다. 암 치료를 위해 가장 일반적으로 사용된 화학 약물은 다음과 같다: 시스플라틴, 탁솔, 빈카(Vinca) 유래 알칼로이드, 5-플루오로우라실, 시클로포스파미드(Jackman A.L., Kaye S., Workman P. (2004) The combination of cytotoxic and molecularly targeted therapies-can it be done? Drug Discovery Today 1:445-454). 그러나, 임상 실험으로부터의 결과는 환자에서 관찰되는 높은 독성과 함께 치료학적 한계 이익에 의해 증명된 바와 같이 암 치료에서의 이러한 종류의 약물에 대해 낮은 치료학적 인덱스를 나타낸다(Schrader C., et al. M. (2005) Symptoms and signs o fan acute myocardial ischemia caused by chemotherapy with paclitaxel (taxol) in a patient with metastatic ovarian carcinoma. Eur J Med Res 10:498-501). 예를 들어, 많은 저자들이 시스플라틴이 폐암의 일차 치료를 구성함에 동의하지만, 생존율의 6주간 증가 및 임상 증상이 거의 개선되지 않은 변변치 않은 효능이 관찰되었다(Grillo R., Oxman A., Julian J. (1993) Chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 11:1866-1871; Bouquet P.J., Chauvin F., et al (1993) Polychemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342:19-21). 그러므로, 최적의 치료 이익을 이루기 위한 현재의 전략은 분자성 표적 치료와 함께 세포증식억제 약물을 기초로 한 약학적 조합에 초점을 맞춘다. 현재의 항암 약물 중 일부는 예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 발달에서 기본 역할을 차례로 수행하는 Abl 키나제를 표적으로 하는 글리벡(이미티닙)(Giles J.F., Cortes J.E., Kantarjian H.M. (2005) Targeting the Kinase Activity of the BCR-ABL Fusion Protein in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Current Mol Med 5:615-623), 또한 상피 성장 인자(EGF) 수용체에 결합하는 티로신 키나제를 표적으로 하는 이레사(Onn A., Herbst R.S. (2005) Molecular targeted therapy for lung cancer. Lancet 366:1507-1508) and Velcade (Vortezomib) which blocks the protein degradation by targeting the proteasome machinery (Spano J.P., et al. (2005) Proteasome inhibition: a new approach for the treatment of malignancies. Bull Cancer 92:E61-66)와 같은 암 표적 치료로서 분류된다. 통상적인 화학치료의 비-특이 메카니즘이 세포성 유사분열의 폐기를 수렴함을 고려하여, 신규한 암 표적 치료제의 사용이 항종양 효과의 시너지 효과를 생성하는 약학적 조 합을 이루기 위한 우수한 전망을 제공한다.
반면에, 화학치료제가 사용되었을 때 약물 저항성 현상이 암 치료에서의 실패의 일차 원인으로서 인식됐다. 종양 환경에서의 차선 약물 농도가 양물 저항성에 영향을 끼침에도 불구하고, 세포성 기원과 같은 다른 인자가 많은 종양에 대한 화학 저항성에서의 특발성 역할을 수행한다. 약물 저항성은 세포내 무독화, 세포성 반응에서의 변화, 스트레스에 대한 인내성 및 아폽토시스 시그널링 경로에서의 결손에 관련된 다중 독립 메커니즘에 따른 다인자성 현상이다(Luqmani A. (2005) Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy. Med Princ. Pract 14:35-48). 당단백질-P 및 글루타치온(Gluthathion) S-트렌스퍼라제가 암에서의 약물 저항성 현상에 연관된 세포내 무독화를 매개하는 주요 단백질이다(Saeki T., Tsuruo T., Sato W., Nishikawsa K. (2005) Drug resistance in chemotherapy for breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 56:84-89) (Hara T., et al. (2004) Gluthathione S-transferase P1 has protective effects on cell viability against camptothecin. Cancer Letters 203:199-207). 베타-튜불린과 같은 다른 단백질이 파클리탁셀에 대한 종양 저항성에 직접적으로 관련된 수준인 약물 저항성 현상에 관련되어 있음이 보고되었다(Orr G.A., et al. (2003) Mechanisms of Taxol resistance related to microtubules. Oncogene 22:7280-7295). 다른 방법으로, 시스플라틴 저항성이 T-플라스틴(Hisano T., et al. (1996) Increased expression of T-plastin gene in cisplatin-resistant human cancer cells: identification by mRNA differential display. FEBS Letters 397:101-107), the Heat Shock Protein (HSP70) and (HSP90) (Jaattela M. (1999) Escaping cell death: survival proteins in cancer. Exp Cell Res 248:30-43) 및 전사 인자 YB1(Fujita T., et al. (2005) Increased nuclear localization of transcription factor Y-box binding protein accompanied by up-regulation of P-glycoprotein in breast cancer pretreated with paclitaxel. Clin Cancer Res 11:8837-8844)과 같은 상이한 단백질의 과 발현에 의해 영향을 받음이 보고되었다. 게다가, exacerbation of 해당과정(Glycolisis) 및 피루브산 경로가 종양 세포에서 관찰된 화학 저항성 현상에서 특발성 역할을 수행함이 보고되었다(Boros L.G., et al. (2004) Use of metabolic pathway flux information in targeted cancer drug design. Drug Disc. Today 1:435-443).
다른 그룹으로부터의 보고가 아폽토시스를 저해하거나 종양 세포에서 세포 생존율을 증가시켜 세포 종양의 화학저항성 현상에 기여하는 단백질 세트의 존재를 나타냈다. 실례 중 하나는 세포 주기 촉진, 아폽토시스의 저해에서 중추적인 역할을 수행하는 누클레오포스민(Nucleophosmin) 단백질이며 이는 암에서 좋지 않은 예후 마커로서 간주된다(Ye K. (2005) Nucleophosmin/B23, a multifunctional protein that can regulate apoptosis. Cancer Biol Ther 4:918-923). 마찬가지로, CK2 효소는 아폽토시스를 향한 종양 세포의 저항성 및 세포 성장에서 중요한 역할을 수행한다(Tawfic S., Yu S., Wang H., Faust R., Davis A., Ahmed K. (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. Histol. Histopathol. 16:573-582). 이전의 발견은 일반 조직에 관한 상피 충실성 종양에서 3- 내지 7-배로의 CK2 활성의 증가를 나타냈다(Tawfic S., Yu S., et al. (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. Histol Histopatol. 16:573-582; Faust R.A., Gapany M., et al (1996) Elevated protein kinase CK2 activity in chromatin of head and neck tumors: association with malignant transformation. Cancer Letters 101:31-35). 게다가, CK2 활성은 악성 형질변환에서 중요한 세포성 사건이며 이는 종양 진행 마커를 구성한다(Seldin D.C., Leder P. (1995) Casein Kinase IIa transgene-induced murine lymphoma: relation to theileroiosis in cattle. Science 267:894-897). CK2 인산화는 아폽토시스로부터 종양 세포를 보호하기 위한 강한 시그널을 나타내며, 이는 세포 생리학에서 아폽토시스 매개자로서 이 효소를 고려하도록 했다(Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002) Joining the cell survival squad: an emerging role for protein kinase CK2. Trends Cell Biol, 12:226-229; Torres J., Rodriguez J., et al (2003) Phosphorylation-regulated cleavage of the tumor suppressor PTEN by caspase-3: implications for the control of protein stability and PTEN-protein interactions. J Biol Chem, 278:30652-60).
전적으로, CK2 인산화는 암 치료에 대한 가능한 표적을 나타내는 생화학적 사건이며 이 사건의 특이 저해제는 전망있는 암 관리를 갖는 약물 후보제를 인도할 수 있다.
다른 그룹은 독립적인 두 접근법을 사용하는 CK2 인산화를 저해하기 위한 다른 전략을 개발했다: a) CK2 알파 촉매 서브유닛의 직접 저해, b) CK2 기질에서의 산성 도메인의 직접 표적화(patent WO 03/054002 and Perea S.E., et al. (2004) Antitumor effect of a novel proapoptotic peptide impairing the phosphorylation by the protein kinase CK2. Cancer Res. 64:7127-7129). 두 접근법을 사용하여, 저자들은 CK2 저해가 종양 세포에서의 아폽토시스를 이끌어낸다는 원칙의 증명(proof-of-principle)을 증명했다. 이러한 발견은 항암 약물을 개발하기 위한 적합한 표적으로서 CK2의 실험적 확인을 강화한다.
분자 생물학과 함께 경쟁적 단백질체 연구는 세포 악성 형질변환 및 종양 화학저항성 둘 다에 관련된 분자 메커니즘을 얼마간 이해할 수 있게 한다. 그러므로, 암 치료 양생법은 세포독성을 상당히 감소시키고 또한 증가하는 화학저항성의 가능성을 감소시키는 효과적인 약물 조합을 이루는데에 주의를 기울인다.
그러므로, 오늘날 암 치료에서 주요한 목적은 유효량 및 이러한 종류의 의약에 의해 나타나는 내재성 독성을 감소시켜 현재의 세포증식억제 약물의 치료학적 인덱스를 증가시키는 것이다. 현재의 다른 전략은 통상적인 세포증식억제 약물에 대한 종양 화학저항성을 우회하는 것이다.
본 발명은 다음의 두 성분을 포함하는 약학적 조합을 제공함으로서 상기 언급된 문제점을 해결한다: CK2 인산화 저해제(P15 펩티드) 및 약학적으로 용인가능한 세포증식억제 약물.
본 발명에서, "약학적으로 용인가능한 세포증식억제 약물"은 충실성 종양 및 조혈성 기원으로부터의 종양 둘 다에 대한 암 화학요법에 사용되는 모든 세포증식억제 화합물을 의미한다. 바람직한 세포증식억제제는 적절한 부형제와 혼합된 시스플라틴 및 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 5-플루오우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 에토포시드, 마이토미신 C, 이마티닙, 이레사 및 벨카드(보르테조밉)이다.
본 발명에서, "CK2 인산화의 저해"의 발상은 또한 기질 또는 그 자체의 효소 중 하나를 차단하는 모든 화학적 또는 펩티드성 화합물을 포함한다. 상황에 따라, 이 약학적 조합의 유효 성분들을 동시에, 분리되어 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 약학적 조합의 투여를 전신적, 국소적 또는 경구 경로로 실행할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 언급된 약학적 조합을 사용하여 인간에서 발생하는 무반응성 종양에서 화학저항성의 치료 및/또는 회피를 나타낸다.
마찬가지로, 본 발명은 화학불응성(chemorefractory) 종양을 치료하고 본 발명에서 언급된 세포증식억제 약물의 항종양 효과를 증가시키기 위해 약물의 제조시 이 약학적 조합의 성분의 용도를 나탄내다.
실시예 1 (표 1)은 본 발명에서 기술된 약학적 조합이 생체외에서 항신생물 시너지 효과를 생성함을 보여준다. 그러므로, 시스플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 미토미신 C, 5-플루오우라실, 이마티닙 또는 이레사와 함께 P14 펩티드로부터의 차선 투여량의 동시 조합은 본 발명에서 언급된 각 세포증식억제 약물의 유효량의 10 또는 100배 감소를 이룬다. 유효량은 생체외 증식 검정에서 저해 농도 50%(Inhibitory Concentration 50%; IC50)으로도 명명된 50%의 항신생물 효과를 이룬다. 본 발명에서, "차선 투여량"은 IC50보다 낮은 것을 의미한다.
실시예 2는 시스플라틴(도 1A), 시클로포스파미드(도 1B) 및 미토미신 C(도 1C)와 함께 P15 펩티드를 포함하는 이 약학적 조합을 사용하여 생체외 항종양 효과의 상승작용을 설명한다. 약학적 조합은 인간 종양이 이종이식된 누드 마우스에서 구성되는 바와 같이 상대적 동물 모델에서 완전한 종양 퇴화를 이끌어낸다. 그러나, 단일치료와 같은 이 약학적 조합의 성분의 용도는 위약 그룹에서 관찰된 효과에 비해 종양 성장을 한계의 확장만을 생성하였다.
이 약학적 조합으로부터의 성분의 순차적 투여는 P15 처리가 생체외 및 생체내 둘 다에서 종양 화학저항성을 회피함을 증명한다. 본 발명에서, "종양 화학저항성 또는 화학증감(chemosensibilization)의 회피"는 P15 펩티드로의 예비처리 후에 50%의 항종양 효과를 생성하기 위해 필요한 약물 투여량을 감소시키는 것을 의미한다고 이해된다. 실시예 3은 종양 세포의 화학증감에서 P15 펩티드 예비처리의 효과를 나타내며 이는 약물 유효 투여량의 10 내지 100배 감소를 생성한다. 유사하게, 표 3의 데이터는 약학적 조합의 순차적 투여가 생체외 종양 세포의 본래 화학저항성을 회피함을 나타낸다. 본 발명에서, 생체외 화학저항성은 IC50 수치가 1000 mM의 농도이상의 수치에 이르렀을 때로 간주된다.
세포외 결과와 유사하게, 생체내 P15 펩티드의 예비처리는 종양 본래의 화학저항성을 회피한다(실시예 4) (도 2A, 2B, 2C).
P15 펩티드 성분(아미노산 서열: CWMSPRHLGTC)은 CK2 저해제로서 이미 보고되었다(Perea S.E., et al. (2004) Antitumor effect of a novel proapoptotic peptide impairing the phosphorylation by the protein kinase CK2. Cancer Res. 64:7127-7129). 그러나, 이 펩티드는 약학적 조합의 성분의 시너지 항종양 효과 뿐만 아니라 P15 펩티드에 의해 생성된 화학증감을 강화시키고 설명하는 종양 세포 상의 단백질 그룹을 예상치 못하게 조절한다(표 4). 예를 들어, P15-조절 단백질은 종양 세포 증식 및 아폽토시스의 조절에서 기본 역할을 하며 이러한 메커니즘은 약학적 조합의 나머지 성분, 특별히 본 발명에서 바람직하게는 세포증식억제제에 의해 유도되는 것과 같지 않다.
마찬가지로, 성분 P15에 의해 조절되는 다른 단백질은 본 발명에서 바람직한 세포증식억제제로의 종양 화학저항성의 분자성 메커니즘이 관련되어 있다. 이러한 예상치 못한 결과는 성분잉 순차적으로 투여되었을 때 이 약학적 조합에 의해 생성되는 종양의 화학증감의 분자성 기초를 구성한다.
본 발명의 특징은 세포증식억제 약물이 단독으로 사용됐을 때에 비해 약학적 조합으로 사용된 세포증식억제 약물의 유효 농도가 10- 내지 100-배 감소되었다는 사실이다. 이는 시너지 상호작용이 본 발명에서 바람직한 세포증식억제 약물 및 CK2 저해제 사이에 일어났음을 의미한다. 실질적 견해 이후로, 이 시너지 상호작용은 이 약학적 조합에 기초한 의약의 독성이 단일 세포증식억제 약물에 대해 관찰된 독성보다 훨씬 낮음을 의미한다.
유사하게, 이 약학적 조합의 성분의 순차 투여 후 유도된 종양의 화학증감은 충실성 종양 및 조혈 기원으로부터의 것에서 자주 관찰되는 화학저항성을 치료할 수 있도록 하는 우수한 이점을 나타낸다.
도 1: 동물 암 모델에서 약학적 조합에 의한 항종양 효과의 증가: (A) 시스플라틴 + P15 사이의 시너지 효과를 나타냄, (B) 시클로포스파미드 + P15 사이의 시너지 효과를 나타냄, (C) 마이토미신 C + P15의 생체내 시너지 효과를 나타냄.
도 2: 생체내 P15 펩티드에 의한 종양의 화학증감의 효과: (A) 시스플라틴에 대한 화학저항성을 회피함을 나타냄, (B) 파클리탁셀을 향한 화학저항성을 회피함을 나타냄 및 (C) 독소루비신에 대한 화학저항성을 회피함을 나타냄.
일반 과정:
세포 배양: H-125 세포주를 인간 소세포 폐 암종(Non-Small Cell Lung Carcinoma; NSCLC)으로부터 발생시켰으며 SW948 세포주를 인간 결장 암종으로부터 발생시켰다. 두 세포주를 10% 우태아 혈청 및 젠타마이신(50 mg/ml)이 보충된 RPMI 1640 (Gibco) 배양 배지 내에 유지시켰다. 세포 배양의 항온을 37℃ 에서 5% CO2하에서 실시했다.
세포 생존력 검정: 이 목적을 위해, 20 ml의 테트라졸륨(MTS) (Promega)을 각 플레이트 상의 세포에 첨가했다. 37℃에서 2시간 후에, 492 nm에서의 흡광도를 측정했다. 마지막으로, IC50 수치를 "CurveExpert" 소프트웨어를 사용하여 상대적 투여량-반응 곡선으로부터 측정했다.
동물 암 모델: 본 발명에서 사용된 동물 모델은 누드 마우스(Nu/Nu, BalBC)에 인간 종양을 이식한 것에 기초한다. 간단히 말해서, 5x106 H-125 세포를 인산염 완충 수용액(Phosphate Buffer Solution; PBS)에 현탁하고 피하로 접종했다. 종양이 등장한 후(대략 30 mm3), 본 발명의 약학적 조합을 사용하여 치료를 시작했다. 약학적 조합의 항종양 효과를 평가하기 위해, 종양 용적 부피를 측정하고 각 부피를 다음 식을 사용하여 계산했다: V = widght2 x lenght/2.
세포 추출물 상의 단백질 프로필의 분석: H-125 세포를 본 발명의 약학적 조합의 P15 펩티드 성분으로 40분간 처리하거나 처리하지 않았다. 그 후에, 세포 단층을 PBS로 세척하고 세포를 표면으로부터 벗겨냈다. 차가운 PBS로 2회 더 세척한 후에, 세포 펠렛을 10mM 트리스-HCl pH 7.5, 0.25M 수크로스, 1mM EGTA + 프로테아제 저해제 칵테일에 재현탁하고 핵 단백질 분획을 이전에 기술된 바와 같이 수득했다(Gonzalez L.J., et al (2003) Identification of nuclear proteins of small cell lung cancer cell line H82: An improved protocol for the analysis of silver stained proteins. Electrophoresis 24:237-252). P15-조절 단백질을 분석하기 위해, 각 핵 단백질 추출물을 2D 이차원 겔(pH 4-7) 및/또는 질량 분석계와 결합된 액상 크로마토그래피(나노 HPLC)에 의해 양자택일로 용해시켰다.
본 발명은 하기의 실시예로 설명하였다:
실시예 1: P15 펩티드 + 통상적이 세포증식억제 약물의 조합의 시너지 효과.
하기 실험 조건에서 상이한 세포증식억제 약물과 조합된 P15 펩티드 성분 사이의 항신생물성 시너지 효과를 평가했다: H-125 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 P15 펩티드를 각 플레이트에 10 및 50 mM로 첨가했다. 동시에, 본 발명에서 바 람직한 각 세포증식억제 약물을 1 내지 2000 nM 범위의 투여량으로 첨가했으며 동일한 조건에서 72시간 동안 항온을 연장했다. 마지막으로, 세포 생존도 및 IC50 수치를 본 발명에서 상기 기재된 바와 같이 결정했다. 표 1에 보여진 결과는 각 세포증식억제 약물에 대한 IC50 수치가 10 또는 50 mM 중 하나에서의 성분 P15와 동시에 조합되었을 때 10- 내지 100-배 감소되었다. 이러한 결과는 P15 펩티드 및 성분으로서 본 발명에서 바람직한 세포증식억제 약물을 포함하는 약학적 조합의 항종양 효과의 증가를 명백히 증명한다.
Figure 112008067755114-pct00001
실시예 2: 동물 암 모델에서 약학적 조합에 의한 항종양 효과의 증가.
이 목적을 위해, 5x106 H-125 종양 세포를 본 발명에서 상기 언급된 바와 같이 6-8 주령 BalBc 누드 마우스에게 이식했다. 종양이 등장한 후, 약학적 조합의 성분을 다음과 같이 투여했다: 식염수 용액 내의 P15 펩티드를 5일간 0.5 mg/kg/일로 복강내 투여했다. 동시에, intraperitoneal injection of 시스플라틴(도 1A), 또는 시클로포스파미드(도 1B) 또는 마이토미신(도 1C)의 복강내 주입을 동일한 빈도로 1 mg/kg/일로 실시했다. 세포증식억제 약물을 또한 식염수 용액에 용해시켰다. 종양 부피를 본 발명에서 상기 기술된 바와 같이 기록했다. 도 1A, 1B 및 1C에 보여진 결과는 성분들이 동시에 투여됐을 때 약학적 조합이 항종양 효과를 증가시킴을 나타내며 완전한 종양 퇴화가 관찰되었다. 다른 방법으로, 성분들이 단일치료로서만 투여되었을 때 한계 항종양 효과가 위약 그룹에 대하여 관찰되었다. 그러므로, 예비임상적 암 모델에서 이 약학적 조합의 성분 사이의 시너지 상호작용을 추가로 증명했다.
실시예 3: 생체외 화학저항성을 회피하는 P15 펩티드의 효과.
이 검정에서 성분들이 순차적으로 투여됐을 때 화학저항성 현상을 회피하는 약학적 조합의 효과를 평가했다. 이 목적을 위해, H-125 세포를 96-웰 플레이트에 2000 세포/웰로 접종하고 24 시간 후에 20 mM의 P15 펩티드를 첨가했다. P15 펩티드와 16시간 동안 항온한 후에, 세포 단일층을 식염수 용액으로 2회 세척했다. 마지막으로, 본 발명에서 바람직한 세포증식억제 약물을 1 내지 2000 nM 범위의 농도로 첨가하고 항온을 72시간 동안 지속했다. 마지막에, 각 세포증식억제 약물에 대한 세포 생존도 및 IC50 수치를 본 발명에서 상기 언급한 바와 같이 결정했다. 표2의 결과는 P-15 펩티드 성분으로의 종양 세포 예비처리는 본 발명에서 바람직한 각 세포증식억제 약물의 감도를 증가시킴을 증명한다. 게다가, 세포증식억제 약물의 효과에 본질적으로 저항하는 SW948 세포 상의 P15 예비처리의 효과를 평가했다. 결과는 P15 펩티드 성분이 또한 본래 약물-저항성 종양세포를 본 발명에서 바람직한 세포증식억제 약물에 대한 민감성 세포로 변환시킴을 증명한다(표 3).
본 발명의 데이터는 본 발명에서 바람직한 세포증식억제 약물에 대한 P15 펩티드 성분의 순차적 투여가 이러한 약물의 항신생물성 효과에 대한 종양 세포의 감작화를 이끌어냄을 증명했다.
Figure 112008067755114-pct00002
Figure 112008067755114-pct00003
화학증감에서의 P15 펩티드 성분의 효과는 본 발명에서 사용된 종양 세포에서 관찰된 약물-조절 단백질 프로필에 의해 추가로 입증된다. 이 목적을 위해, P15 펩티드 성분으로 처리되거나 처리되지 않은 H-125 세포로부터 유래한 핵 단백질 추출물을 본 발명에서 상기 기재된 바와 같이 분석했다. 표 4는 P15 펩티드 성분에 의해 조절되며 이는 알려진 기능 때문인 단백질 그룹을 나타낸다; 이는 본 발명의 약학적 조합에서 이 펩티드에 의해 생성된 종양의 화학증감에 대한 분자 기초를 강화한다.
Figure 112008067755114-pct00004
실시예 4: P15 펩티드 성분에 의해 생성된 세포내 화학증감.
이 목적을 위해, 5x106 SW948 세포를 본 발명에서 상기 기재된 바와 같이 누드 마우스에게 이식했다. 종양이 등장한 후 약학적 조합을 다음과 같이 순차적으로 투여했다: 우선, P15 펩티드 성분을 5일간 복강내로 0.5 mg/kg/일로 투여했다. 그 후에, 시스플라틴(도 2A), 파클리탁셀(도 2B) 및 독소루비신(도 2C)을 5일 동안 5 mg/kg/일로 투여했다. 결과는 생체내 P15 예비처리가 화학저항성 표현형의 종양을 본 발명의 바람직한 세포증식억제 약물에 반응하도록 복귀시킬 수 있음을 증명한다. 이러한 발견은 또한 본 발명의 약학적 조합이 성분들이 순차적으로 투여됐을 때 일반적으로 관찰된 본래 종양 저항성을 회피할 수 있다는 증거를 제공한다.

Claims (22)

  1. 적합한 부형제와 혼합된 약학적으로 용인가능한 세포증식억제 약물과 CK2 기질에서의 인산화 부위의 저해제를 포함하는, 동시, 분리 또는 순차적으로 투여되는 약학 조성물로서,
    상기 CK2 기질에서의 인산화 부위의 저해제는 P15 펩티드 (CWMSPRHLGTC)를 포함하고,
    상기 세포증식억제 약물은 시스플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 마이토미신 C, 보르테좀밉, 이레사 및 이마티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 용인가능한 세포증식억제 약물에 대한 고형 종양 및 조혈성 종양의 화학저항성을 회피하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 상기 CK2 기질에서의 인산화 부위의 저해제가 DNA 벡터에서 발현되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 암 치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 세포증식억제 약물에 대한 화학저항성 종양들을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 적합한 부형제와 혼합된 약학적으로 용인가능한 세포증식억제 약물과 CK2 기질에서의 인산화 부위의 저해제를 포함하는, 동시, 분리 또는 순차적으로 투여되는 약학적 키트로서,
    상기 CK2 기질에서의 인산화 부위의 저해제는 P15 펩티드 (CWMSPRHLGTC)를 포함하고,
    상기 세포증식억제 약물은 시스플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시클로포스파미드, 마이토미신 C, 보르테좀밉, 이레사 및 이마티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 약학적 키트.
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