KR101442644B1 - Ｃｅｔｐ 억제제로서의 사이클로알케닐 아릴 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 [화학식 I]의 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 [화학식 I]의 화합물은 CETP 저해 효과를 갖고, 이는 HDL-콜레스테롤을 상승시키고, LDL-콜레스테롤을 감소시킨다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체, 보다 상세하게는 CETP 억제 활성을 갖는 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
고지혈증은 혈액속에 콜레스테롤의 농도가 높은 상태를 말하며 특별한 자각 증상이 없다. 그러나 고지혈증은 협심증, 심근경색증, 동맥경화증의 원인이 되므로 아주 중요하다. 현재 주로 사용되는 고지혈증 치료제인 스타틴(statins)은 주로 LDL-C를 낮춤으로 치료 효과를 나타내지만 여전히 심혈관질환의 예방 효과는 매우 적다. 최근 연구 결과에서 저밀도지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 감소뿐만 아니라 고밀도지단백 콜레스테롤(High-density lipoprotien cholesterol, HDL-C)를 높이는 것이 심혈관질환 예방에 매우 효과적이라는 보고가 있다(Goldbourt et al, 1997, 17, 107-113). 이러한 HDL-C를 증가시키기 위해 사용되고 있는 약물중 가장 효과적인 약물은 나이아신(Niacin)이지만 비교적 많은 양을 복용해야하고 안면홍조등의 부작용의 문제가 있다(Taylor et al, Circulation, 2004, 110, 3512-3517).
한편 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(Cholesterol esteryl transfer protein, CETP)은 콜레스테롤 역수송(콜레스테롤이 말단 조직으로부터 간으로 수송됨) 기작에 관여된 단백질로 이를 저해할 경우 HDL-C를 효과적으로 증가시켜 심혈관 질환을 예방할 수 있기 때문에 이를 저해할 수 있는 화합물의 개발은 매우 중요하다(Barter et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23, 160-167).
현재까지 알려진 CETP 저해제는 구조에 따라 3,5-비스-트리플루오로메틸 벤젠(3,5-bis-trifluoromethyl-benzene) 유도체인 토세트라핍(Torcetrapib, WO02/088085)과 아나세트라핍(Anacetrapib, WO2006/014357)이 있으며, 다른 하나의 구조는 벤젠싸이올(benzenethiol) 유도체인 달세트라핍(Dalcetrapib, WO98/35937)으로 나눌 수 있다.
하지만 이중 토세트라핍은 혈압상승 및 사망률 증가로 임상이 중단되었으며, 이러한 부작용의 발생이유로는, 혈압상승과 관련된 알도스테론과 코티솔이라는 호르몬 수치 상승으로 혈압이 상승되고, 혈관벽을 두껍게 하여 염증 유발로 사망률이 증가할 수 있다는 연구 결과가 보고 되었다(Forrest et al, British Journal of Pharmacology, 2008, 1-9). 다른 CETP 저해제인 달세트라핍은 현재까지 이러한 부작용은 보고되지 않았지만 HDL-C 증가 효과의 부족함이 알려져 있다(Hisashi Shinkai. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2009, 19(9), 112-1237). 이러한 CETP 저해제들중 아나세트라핍과 달세트라핍은 HDL-C 상승과 LDL-C 감소 효과로부터 고지혈증 및 심혈관계 질환을 치료하기 위한 목적으로 임상연구를 평가중이다(Niesor et al, Journal of lipid Research, 2010, 51, 3443-3453).
본 발명의 목적은 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부작용이 적고 효과적으로 CETP를 저해할 수 있는 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
B1, B2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며, 동시에 N일 수 없고, 이때 어느 하나가 N인 경우 R2 또는 R5는 존재하지 않고,
R1 및 R2는
각각 독립적으로 H, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-C6알킬, -SC1-C6알킬, -CH2OC1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -NH(C=O)(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 또는 
이고;
또는, R1 과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R3는 -H, -F, -OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
R4는 -H, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C3-C6시클로알킬, 
, 
, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8, 
, 
, 
, 
, 
, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar 또는 Het이고;
또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물 형성할 수 있고 (이때 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
상기에서,
Ar은 C6인 1 환계 방향족 화합물이고 (이때 Ar은 비치환되거나 임의로 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C6알킬, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다);
Het는 N, O, S, C(=O), 및 C(=S)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하고, 또한 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로고리환 화합물이다 (이때 Het는 비치환되거나 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R5는 -H, -F, -OH, -CF3, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
R6는 -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R7는 -H, 할로겐, -C(=O)(C1-C3알킬), -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 또는 -OC(=O)(C1-C3알킬) 이고;
R8는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -C(=O)NH2, -CO2H, 
, 
, 
, 
, 
, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -Ph 또는 
이고;
R9는 -H, -CN, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 또는 -C(=O)(C1-C3알킬)이고;
R10은 -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, 또는 -S(C1-C3알킬)이고;
Z는 -CH2-, 
, 
, 
, 또는 
이고;
Ra는 -H, -Cl 또는 -CF3이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -O-, -(CR11R12)-, 또는 -NR13이며 (이때 R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, -F, 또는 -C1-C6알킬이거나, 또는 R11 및 R12가 함께 3 내지 4원의 스피로 구조의 비방향족고리화합물을 이루고, R13은 -H, -C1-C6알킬, -C(=O)(C1-C6알킬), -CO2(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), 또는 -C3-C6시클로알킬이다);
A3는 -(CH2)n-이고;
X는 S 또는 O이다;
상기에서,
m은 0 내지 3 범위의 정수이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이고;
q는 1 내지 3 범위의 정수이고;
-C1-C3알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐은
1) 비치환되거나;
2) 할로겐, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, 및 -Ph로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 화합물이다.
또한, 상기에 있어서,
B1, B2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며, 동시에 N일 수 없고, 이때 어느 하나가 N인 경우 R2 또는 R5는 존재하지 않고,
R1이 -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OCH3, -OCF3, -SCH3, -CH2OCH3, -NHCH3, 
, -N(CH3)2, 또는 
이고;
R2는 -H이고;
또는, R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R3가 -H, -F, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 -OCH3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH3)(CF3), -C(OCH3)(CF3)2, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -C(OH)(CF3)2, -C(=CF2)CF3, -시클로프로필, 
, 
, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NR7R8, -SCH3, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8, 
, 
, 
, 
, 
, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar 또는 Het 이고;
또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물을 형성할 수 있고 (이때 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
상기에서 Ar은 C6인 1환계 방향족 화합물이고 (이때 Ar은 비치환되거나 임의로 -F, -Cl, -OH, -NH2, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다);
상기에서 Het는 아래의 그룹에서 선택되고;
R5는 -H이고;
R6는 -H 또는 -CH3이고;
R7는 -H, 할로겐, -C(=O)(C1-C3알킬), -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 또는 -OC(=O)(C1-C3알킬) 이고;
R8는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -C(=O)NH2, -CO2H, 
, 
, 
, 
, 
, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -Ph 또는 
이고;
R9는 -H, -CN, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 또는 -C(=O)(C1-C3알킬)이고;
R10은 -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, 또는 -S(C1-C3알킬)이고;
Z는 -CH2-,
, 
, 
, 또는 
이고;
Ra는 -H, -Cl 또는 -CF3이고;
p는 2이고;
A1는 -CH2-, -C(CH3)2-, 또는 -NR13이고;
A2 는 -O-, -(CR11R12)-, 또는 -NR13이며 (이때 R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, -F, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이거나, 또는 R11 및 R12가 함께 3 내지 4원의 스피로 구조의 비방향족고리화합물을 이루고, R13은 -H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -CO2C(CH3)3, -SO2CH3, -SO2CF3, 또는 
이다);
A3는 -(CH2)n-이고;
X는 S 또는 O이다;
상기에서,
m은 0 내지 3 범위의 정수이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이고;
q는 1 내지 3 범위의 정수이고;
-C1-C3알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐은
1) 비치환되거나;
2) -F, -Cl, -Br, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, 및 -Ph로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 화합물인 것이 바람직하다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
상기 화합물 중 더욱 더 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
화합물의 제조
화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법(WO2006/014357 A1)으로 제조할 수 있다. 화학식 I 화합물의 제조 방법을 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
[반응식 1]
상기 식에서, A1, A2 , A3 , B1 , B2 , R1, R2, R3, R4 , R5, R6, Ra, p 및 X는 각각 위에서 정의하는 바와 같다. Y은 이탈기이며, 할로겐( 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드)이 바람직하며 Q는 -B(OH)2 또는 
로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1은 출발 물질인 화합물 (II)에 디메틸포름아마이드 (DMF)에 삼브롬화인 (PBr3) 또는 포스포러스옥시클로라이드 (POCl3)과 반응하여 할로겐을 도입한다 [빌스마이어 (vilsmeier) 반응].
상기 반응 중 화합물 (II)을 이용하는 반응에 사용되는 용매는 메틸렌클로라이드를 이용할 수 있고 이 단계의 반응 온도는 0 ~ 70 ℃, 바람직하게는 0 ~ 45 ℃이다.
화합물 (V)는 화합물 (III)과 화합물 (IV)을 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al ., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) 또는 울만 (Ullmann) 반응 (Martin G. Banwell et al. Org . Lett. 2004, 6, 2741)으로 제조가 가능하며 , 합성 과정에서 사용된 화합물 (IV)의 합성은 공지된 문헌 (WO2006/014357 A1, Erin F. DiMauro et al.,J. Med . Chem. 2006, 49, 5671)을 참고하여 제조가 가능하다.
상기 반응 중 화합물 (V)제조시에 사용되는 용매는 다이메톡시에탄(DME), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 물 등이고 반응 온도는 80 ~ 150 ℃, 바람직하게는 80 ~ 100 ℃ 이다. 얻어진 화합물 (V) 또는 화합물 (III)은 공지된 문헌 (WO2006/014357 A1, Jingjun Yin et al., J. Org . Chem . 2006, 840)을 이용해 만들어진 아미노알콜 화합물 (VI)과 리덕티브아미네이션 (Reductive amination)을 각각 실시하여 목적 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)으로 각각 합성 할 수 있다.
얻어진 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)로 표시되는 화합물은 싸이오포스젠 또는 트라이포스젠를 이용해 반응을 수행하여 목적 화합물 (I) 또는 화합물 (IX)로 전환될 수 있다. 얻어진 화합물 (IX)도 화합물 (IV)와 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 목적 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조방법이 상기 반응식 1이고, 이하의 반응식 2, 3, 4, 5으로 본 발명의 더욱 구체적인 실시예들의 화합물들을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2는 본 발명의 화합물 15, 16, 17, 18, 36, 41, 51, 56, 97, 115 및 117의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 디메틸사이클로헥사논에 디메틸포름아마이드 (DMF)와 삼브롬화인 (PBr3)를 적가한 후 화합물 2을 얻고, 상업적으로 이용 가능한 각종 보론산 유도체들과 팔라듐 촉매를 이용해 스즈끼(Suzuki) 반응을 실시해 화합물 3을 합성 한 후 문헌 (2006/014357 A1, Jingjun Yin et al., J. Org. Chem . 2006, 840)에 공지된 방법으로 제조된 화합물 4과 반응시켜 화합물 5로 전환시킨다. 화합물 5를 싸이오포스젠 또는 트라이포스젠과 반응을 수행하여 목적 화합물 6으로 전환시킬 수 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3는 본 발명의 화합물 57, 60, 61 및 79의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 화합물 7을 화합물 4과 아세트산 및 소듐시아노보로하이드라이드와 반응하여 화합물 8을 합성 한 후 트라이포스젠과 반응하여 화합물 9를 제조하였다. 얻어진 화합물 9를 다양한 보론산과 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)을 수행하여 목적하는 화합물들을 제조될 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4는 본 발명의 화합물 133 및 134의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 화합물 10를 아이오딘 (I2)과 실버설페이트와 반응하여 화합물 11을 합성한 후 팔라듐 촉매와 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응하여 화합물 12를 제조하였다. 얻어진 화합물 12에 화합물 9과 보론산을 적가 한 후 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al ., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)을 실시하여 화합물 133를 제조 할 수 있다. 얻어진 화합물 133은 수산화리튬 (LiOH)와 가수분해를 통해 화합물 134을 얻을 수 있다.
[반응식 5]
상기 반응식 5는 본 발명의 화합물 110, 112, 128, 136, 137, 138, 141, 163 및 177의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 보론산 화합물 13를 화합물 2과 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)을 진행하여 화합물 14를 제조 한 후 질산을 이용해 나이트레이션을 하여 화합물 15를 합성한 후 반응식 2에서 이용한 반응을 진행하여 화합물 16과 화합물 52를 합성 할 수 있다. 얻어진 화합물 52를 니켈 금속을 이용해 니트로기를 환원시킨 후 다양한 아실클로라이드 또는 설포닐클로라이드와 반응을 진행해 다양한 화합물들을 제조 할 수 있다. 얻어진 화합물 110, 136 및 137은 아이오도메탄과 반응하여 화합물 112, 128, 138, 141 및 177 을 얻을 수 있다.
[반응식 6]
상기 반응식 6는 본 발명의 화합물 286 및 311의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 4-메톡시펜에틸브로마이드과 4-메톡시벤질클로라이드를 각각 논문에서 언급한 반응을 (Akio Baba et al., Tetrahedron 2009, 65, 5462) 실시하여 화합물 19을 합성하였다. 얻어진 화합물들을 아이오딘 (I2)과 실버설페이트와 반응하여 화합물 20을 합성한 후 팔라듐 촉매와 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응하여 화합물 21를 제조하였다. 얻어진 화합물 21에 화합물 2을 적가 한 후 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)을 실시하여 화합물 22을 합성한다. 이후 반응은 반응식 2에서 언급된 반응 (리덕티브아미네이션, 사이클라이제이션)들을 수행하여 목적하는 화합물 285, 310을 합성 한 후 수산화 리튬 (LiOH)으로 가수 분해하여 목적하는 화합물 286, 311을 제조하였다.
[반응식 7]
상기 반응식 7는 본 발명의 화합물 349 및 350의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 공지된 문헌 (US2010/0081673 A1)을 참고하여 주요 중간체 화합물 29를 아래와 같이 합성 할 수 있다. 출발 물질 6-하이드록시니코티닉산을 브로민 (Br2)과 반응하여 화합물 24를 얻은 후 에스테르화 (esterification)반응으로 화합물 25를 얻고, 이를 Meerwein's 염 (US5929094 A1)과 반응하여 화합물 26를 합성하였다. 화합물 26를 디아이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H)로 환원반응시켜 화합물 27을 얻고, 이를 타이타늄테트라클로라이드 (TiCl4)로 클로리네이션 (chlorination)을 수행하여 화합물 28을 합성하였다. 화합물 28에 논문에서 언급한 시약들과 반응을 (Akio Baba et al., Tetrahedron 2009, 65, 5462) 수행하여 핵심 중간체 화합물 29를 합성하였다. 이후 반응은 반응식 4, 6에서 언급된 반응들을 수행하여 목적하는 화합물 349, 350을 제조하였다.
[반응식 8]
상기 반응식 8는 본 발명의 화합물 366의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질 2-브로모-3-피리디놀을 아이오딘 (I2)과 반응시켜 화합물 33을 합성한 후 메틸레이션을 수행하여 화합물 34을 합성하였다. 화합물 34를 스즈키 (Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)을 수행하여 화합물 35를 합성 한 후 중간체 화합물 36과 반응하여 화합물 37를 합성하였다. 이후 다양한 반응 (수소화 반응, 산화 (N-옥사이드)/환원 (DIBAL-H) 반응 그리고 산화 (Dess-Martin) 반응)들을 수행하여 중간체 화합물 41를 얻었다. 이후 반응은 반응식 6에서 언급된 반응들을 수행하여 목적하는 화합물 43을 합성하였다. 화합물 43를 인듐 (In)과 포화 염화암모늄 수용액을 적가 한 후 반응을 수행하여 화합물 366를 제조하였다.
상기 화학식 I의 사이클로알케닐 아릴 유도체는 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 사이클로알케닐 아릴 유도체는 관 크로마토그래피 또는 HPLC등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및 또는 시약을 사용하여 입체특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 몇몇의 화합물은 NMR 스펙트럼에서 회전장애이성체 (로타머)의 혼합물로서 관찰된다. 각각의 회전장애 이성질체(atropisomer) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
이하, 실시예, 제조예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 이의 제조방법을 얻을 수 있다.
또한, 부작용이 적고 효과적으로 CETP를 저해할 수 있는 신규한 사이클로알케닐 아릴 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 및 이의 제조방법을 얻을 수 있다.
[
실시예
]
화합물 15
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-
싸이온
반응식 2에 나타낸 바와 같이 중간체 5를 합성 한다. 얻어진 중간체 5 (53 mg, 0.095 mmol)에 싸이오포스젠 (5 mL)과 트라이에틸아민 (66 ㎕, 0.44 mmol)을 적가 한 후 100 ℃에서 일야동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후, 염화 메틸렌 (CH2Cl2) 용매로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 MPLC (SiO2, 5% Hex/EA) 분리하여 화합물 15 (10 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.50 (bd, 1H), 4.14-4.11 (m, 0.6H), 4.01-3.97 (m, 0.4H), 3.66 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.46-2.42 (bm, 1H), 2.18-2.16 (bm, 1H), 2.01-1.77 (m, 3H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 6H), 0.94-0.92 (m, 6H), 0.31 (d, 1.2H, J = 6.6), 0.19 (d, 1.8H, J = 6.6). MS (ESI) m/z 600 (M+ + H).
화합물 16
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-
싸이온
화합물 15의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 16 (21 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 1:1.7 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.89-6.71 (m, 3H), 5.62 (d, 1H, J = 8.3), 4.52 (s, 0.5H), 4.48 (s, 0.5H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.70 (bd, 0.7H), 3.69-3.64 (bd, 3H), 3.58 (bd, 0.4H), 2.19-2.14 (bm, 1H), 2.01-1.76 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.93 (m, 6H), 0.34 (d, 1.1H, J = 6.6), 0.21 (d, 1.9H, J = 6.6).
화합물 17
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-
싸이온
화합물 15의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 17 (38 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.89-6.67 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.63 (d, 1H, J = 8.4), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 0.5H), 4.01-3.97 (m, 0.4H), 3.66 (bd, 0.6H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.56 (bd, 0.4H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.20-2.00 (bm, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9), 1.08 (d, 1.5H, J = 6.9), 1.02 (d, 1.3H, J = 6.9), 0.93 (m, 6H), 0.34 (d, 1.2H, J = 6.6), 0.24 (d, 1.8H, J = 6.6). MS (ESI) m/z 618 (M+ + H).
화합물 18
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 2에 나타낸 바와 같이 중간체 5을 얻은 후, 중간체 5 (43 mg, 0.083 mmol)을 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 트라이포스젠 (13 mg, 0.04 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.49 mmol)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후, 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 18 (36 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.89-6.71 (m, 3H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.66 (s, 1.3H), 3.63 (s, 1.8H), 3.48 (bd, 0.6H), 3.33 (bd, 0.4H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6), 0.91 (s, 3H), 0.31 (d, 1.2H, J = 6.6), 0.19 (d, 1.8H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 542 (M+ + H).
화합물 19
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 19 (37 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H, J = 8.7, 10.9), 6.42 (dd, 1H, J = 12, 17), 5.50 (t, 1H, J = 6.8), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 1.4H), 3.59 (s, 1.7H), 3.44 (bd, 0.6H), 3.31 (bd, 0.4H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.39-2.34 (bm, 0.5H), 2.12-2.01 (bm, 1H), 1.95-1.90 (bm, 0.6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6), 0.31 (d, 1.4H, J = 6.5), 0.22 (d, 1.6H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 602.0 (M++H).
화합물 25
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5-
메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 25 (33 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 1.4H), 3.67 (d, 1.6H, J = 3.9), 3.59-3.35 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.25-2.02 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 3H), 0.39 (dd, 1.38H, J = 1.7, 6.5), 0.34 (d, 0.79H, J = 6.5), 0.30 (d, 0.82H, J = 6.5).
화합물 26
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5-
메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-
싸이온
화합물 15의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 26 (22 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.75-4.25 (m, 1H), 4.40-4.07 (m, 1H), 3.82 (d, 0.3H), 3.75 (s, 1.5H), 3.71-3.58 (m, 0.7H), 3.69 (d, 1.5H, J = 4.1), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.60-2.05 (bm, 3H), 1.85-1.77 (bm, 3H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 6H), 1.06 (d, 3H, J = 4.4), 0.46 (m, 1.1H), 0.40 (d, 0.7H, J = 6.6), 0.34 (d, 0.8H, J = 6.6).
화합물 27
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 27 (91 ㎎, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J = 11.6, 8.7), 6.54 (dd, 1H, J = 16.9, 12.2), 5.61 (d, 1H, J = 8.1), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 1.4H), 3.70 (s, 1.6H), 3.54 (d, 0.6H, J = 14.5), 3.43 (d, 0.4H, J = 14.9), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.43-1.99 (bm, 4H), 1.81-1.73 (bm, 4H), 1.24-1.18 (m, 5H), 1.14 (d, 1H, J = 6.9), 0.42 (d, 1.4H, J = 6.5), 0.35 (d, 1.6H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 574 (M+ + H).
화합물 28
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-
싸이온
화합물 15의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 화합물 28 (75 ㎎, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.3 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 6.81-6.54 (t, 1H, J = 8.8), 6.54 (dd, 1H, J = 12.2, 21.1), 5.77 (t, 1H, J = 8.7), 4.64-4.56 (bm, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.75 (s, 1.23H), 3.69 (s, 1.64H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.44-2.00 (bm, 4H), 1.79-1.71 (bm, 4H), 1.31-1.12 (m, 6H), 0.46 (d, 1.3H, J = 6.6), 0.38 (d, 1.7H, J = 6.6). MS (ESI) m/z 590 (M+ + H).
화합물 29
(4S,5R,Z)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헵텐
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 29 (99 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.7 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.75 (2d, 1H, J = 8.6), 6.52 (2d, 1H, J = 12.2), 5.60 (dd, 1H, J = 8.1, 12.5), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (dd, 1H, J = 14.6), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 4H), 1.21-1.11(m, 6H), 0.40 (d, 1.1H, J = 6.5), 0.27 (d, 1.9H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 588 (M+ + H).
화합물 30
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,6-
다이하이드로
-2H-파이란-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 30 (35 ㎎, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.56-6.89 (m, 1H), 6.53-6.61 (m, 1H), 5.60 (d, J = 8.0, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.84-4.03 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.63 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 2.12-2.66 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 6H), 0.38-0.39 (m, 3H). MS (ESI) m/z 620 (M+ + H).
화합물 31
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로펜텐
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 31 (0.13 g, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7, 1H), 6.57 (d, J = 12.2, 1H), 5.46 (d, J = 8.0, 1H), 4.20 (d, J = 15.0, 1H), 3.76-3.95 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 6H), 0.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 604 (M++45).
화합물 32
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로펜텐
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 32 (0.22 g, 89%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4, 1H), 5.36 (d, J = 8.1, 1H), 4.23 (d, J = 14.8, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 2.54-2.87 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 6H), 0.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 587 (M+ + H).
화합물 34
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤조산
화합물 36 (20 mg, 0.035 mmol)를 테트라하이드로푸란/물 (3 mL, 부피/부피1:1)에 녹인 후 수산화리튬 (과량)을 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후, 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 흰색 고체 형태의 화합물 34 (16 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.19-8.14 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.15 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 4.78-4.76 (d, J = 8.0, 0.5H), 4.72-4.70 (d, J = 8.0, 0.5H), 4.19-4.16 (d, J = 13.6, 0.5H), 4.04-4.00 (d, J = 13.6,0.5H), 3.49-3.31 (m,2H), 3.14 (s,1.5H), 3.11 (s,1.5H), 2.38-1.98 (m,4H), 1.67-1.56 (m,5H),(-)0.09-(-)0.11 (d, J = 6.5, 1.5H),(-)0.15-(-)0.17 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).
화합물 36
메틸
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤조에이트
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 36 (40 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.11-8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (d, J = 2.2, 0.5H), 7.95-7.94 (d, J = 2.2, 0.5H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, J = 6.4, 1H), 6.41-6.35 (dd, J = 8.6, 8.6, 1H), 4.76-4.74 (d, J = 8.0, 0.5H), 4.70-4.68 (d, J = 8.0, 0.5H), 4.20-4.16 (d, J = 15.6, 0.5H), 4.01-3.98 (d, J = 15.6, 0.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.16 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.67-1.55 (m, 4H), (-)0.12-(-)0.13(d, J = 6.5, 1.5H), (-)0.17-(-)0.19 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 573 (M+ + H).
화합물 37
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤조산
화합물 34의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 37 (19 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.19-8.14 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.15 (d, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 4.83-4.81 (d, J = 8.4, 0.5H), 4.77-4.75 (d, J = 8.4, 0.5H), 4.17-4.13 (d, J = 15.2, 0.5H), 4.00-3.96 (d, J = 15.2, 0.5H), 3.49-3.31 (m, 2H), 3.14 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.42-1.90 (m, 3H), 1.46-1.23 (m, 4H), 1.06-0.83 (m, 6H), (-)0.06-(-)0.08 (d, J = 6.5, 1.5H), (-)0.13-(-)0.15 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 586 (M+ + H).
화합물 41
메틸
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤조에이트
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 41 (45 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.11-8.05 (m, 1H), 7.96-7.91 (d, 0.5H), 7.95-7.94 (d, 0.5H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.41-6.35 (dd, J = 8.6, 8.6, 1H), 4.80-4.78 (d, J = 8.0, 0.5H),4.76-4.74 (d, J = 8.0, 0.5H), 4.16-4.13 (d, J = 15.0, 0.5H), 3.98-3.94 (d, J = 15.0, 0.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 4H), 1.02-0.86 (m, 6H), (-)0.09-(-)0.10(d, J = 6.5, 1.5H), (-)0.16-(-)0.18 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 600 (M+ + H).
화합물 42
(4S,5R,Z)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헵텐
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 42 (0.11 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.9 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0), 6.81-6.71 (m, 2H), 5.58 (2d, 1H, J = 8.0), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.73 (d, 3H, J = 11.3), 3.51 (2d, 1H, J = 14.2), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.52-2.27 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 4H), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.38 (d, 1H, J = 6.5), 0.23 (d, 1.9H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 574 (M+ + H).
화합물 43
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((5-에틸-2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 43 (0.12 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 3H), 3.37-3.59 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 1.82-2.22 (m, 4H), 1.40-1.43 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 6H), 0.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 647 (M+ + H).
화합물 44
((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 44 (2 mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.3 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J = 8.2), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.69 (d, 3H, J = 11.1), 3.51 (2d, 1H, J = 14.6, 14.7), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 5H), 1.18-1.11 (m, 6H), 0.99-0.94 (m, 6H), 0.37 (d, 1.3H, J = 6.6), 0.28 (d, 1.7H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 584 (M+ + H).
화합물 46
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(
하이드록시메틸
)-2-메톡시페닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 36 (30 mg, 0.052 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 녹인 후 - 78 ℃에서 수산화리튬 (5 mg, 0.08 mmol)를 적가 한 후 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 1M 염화수소 용액으로 반응을 종결하고 아세트산에틸로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 흰색 고체 형태의 화합물 46 (20 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.62 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 10.7, 2H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.51-6.45 (m, 1H), 4.73-4.71 (d, J = 7.9, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.73-1.52 (m, 5H), -0.07-(-)0.08 (d, J = 6.5, 1.5H), (-)0.16-(-)0.18(d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
화합물 47
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
메톡시메틸
)
페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 46 (6.8 mg, 0.013 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 소듐하이드라이드 (1 mg, 0.03 mmol)을 적가 한 후 상온에서 30 분간 교반 한 후 0 ℃에서 아이오도메탄 (과량)을 천천히 적가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후, 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 47 (5 ㎎, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, benzene-d 6 ); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.61 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 0.5H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 0.5H), 6.51-6.44 (m, 1H), 4.75-4.68 (dd, J = 7.9, 7.9, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 1.5H), 3.23 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), (-)0.07-(-)0.09 (d, J = 6.5, 1.5H), (-)0.18-(-)0.20 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).
화합물 48
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프
로필-2-
메톡시페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 48 (0.2 g, 79.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.76 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.15-6.64 (m, 1H), 6.49-6.40 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 3H), 3.56-3.29 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.35-1.97 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 6H), 0.34-0.21 (ddd, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 642 (M+ + H).
화합물 49
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(3'-
클로로
-4,6'-
다이메톡시바이페닐
-3-닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 화합물 49 (2 mg, 33%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 6H), 3.68-3.50 (m, 1H), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H), 0.41 (d, 1.2H, J = 6.5), 0.34 (d, 1.8H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 654 (M+ + H).
화합물 50
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
클로로
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 50 (84 ㎎, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 4.9), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 2.4), 6.76 (dd, 1H, J = 8.8, 16.3), 5.59 (2d, 1H, J = 8.0), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.73 (d, 3H, J = 11.8), 3.47 (2d, 1H, J = 14.7), 2.38-2.02 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 4H), 0.45 (d, 1.4H, J = 6.5), 0.36 (d, 1.6H, J = 6.5). MS (ESI) m/z 548(M+ + H).
화합물 51
(4S,5R)-3-((2-(1H-인돌-4-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-비스(
트리플루오르메틸
)페닐)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 51 (95 ㎎, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.29 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.4), 7.65 (d, 2H, J = 17), 7.26 (d, 1H, J = 8), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H, J = 17, 7), 6.36-6.29 (bm, 1H), 5.48 (t, 1H, J = 8.0), 4.00-3.43 (m, 3H), 2.65-2.24 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.07 (t, 6H, J = 13), 0.25 (2d, 3H, J = 6.5).
화합물 52
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-
니트로페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 16을 트라이포스젠과 반응하여 노란색 오일 형태의 화합물 52 (0.13 g, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.16-8.20 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 6.95 (t, J = 9.2, 1H), 5.67 (d, J = 8.3, 0.51H), 5.58 (d, J = 8.1, 0.43H), 3.91-4.04(m, 2H), 3.54 (d, J = 13.9, 0.45H), 3.32 (d, J = 15.0, 0.54H), 2.10-2.27 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.03-1.10 (m, 6H), 0.42-0.48 (m, 3H). MS (ESI) m/z 633 (M+45)- .
화합물 55
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(2-
메톡시페닐
)-5,6-
다이하이드로
-2H-파이란-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 55 (0.8 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.86-7.05 (m, 3H), 5.58 (d, J = 8.0, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.86-4.15 (m, 4H), 3.86 (m, 3H), 3.65 (d, J = 15.2, 0.58H), 3.49 (d, J = 15.9, 0.42H), 2.13-2.71 (m, 2H), 0.4 (d, J = 6.4, 1.3H), 0.28 (d, J = 6.5, 1.3H). MS (ESI) m/z 560 (M+45)- .
화합물 56
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(
다이메틸아미노
)-2-메톡시페닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 56 (50 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9, 0.35H), 6.74 (d, J = 8.9, 0.65H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.44 (d, J = 3.0, 0.35H), 6.41 (d, J = 3.1, 0.65H), 5.57-5.59 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 3H), 3.51-3.67 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 6H), 2.06-2.51 (m, 2H) 1.93 (s, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 6H), 0.47 (d, J = 0.6, 1H), 0.32 (d, J = 6.5, 2H). MS (ESI) m/z 630 (M+45)-.
화합물 57
2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-5-
메톡시벤즈알데하이드
반응식 3에 나타낸 바와 같이 중간체 9를 합성 한 후 얻어진 화합물 9 (0.13 g, 0.20 mmol)를 보론산 (58 mg, 0.33 mmol)과 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 목적하는 갈색 오일 형태의 화합물 57 (0.11 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 10.05 (s, 0.49H), 10.00 (s, 0.47H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.70-7.17 (m, 2H), 5.62-5.64 (m, 1H), 3.83-4.03 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.0, 3H), 2.15-2.39 (m, 4H), 1.72-1.88 (m, 4H), 3.82 (d, J = 3.4, 3H), 2.03-2.38 (m, 4H), 1.75 (d, J = 3.8, 4H), 0.37-0.42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 542 (M+ + H).
화합물 58
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
하이드록시메틸
)-4-메톡시페닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 57 (94 mg, 0.17 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후 소듐보로하이드라이드 (10 mg, 0.19 mmol)를 상온에서 천천히 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 58 (85 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, Ｊ = 12.0, 2H), 6.75-7.08 (m, 3H), 5.47-5.68 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.82 (d, J = 5.4, 3H), 3.62 (d, J = 15.1, 0.37H), 3.31 (d, J = 14.7, 0.61H), 2.09-2.21 (m, 4H), 1.73-1.77 (m, 4H), 0.46-0.57 (m, 3H). MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
화합물 59
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-
메톡시
-2-(
메톡시메틸
)
페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 59 (85 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.9 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, Ｊ = 5.9, 2H), 6.75-7.00 (m, 3H), 5.65 (d, J = 8.0, 0.63H), 5.58 (d, J = 8.0, 0.31H), 4.28 (d, J = 5.6, 0.67H), 4.25 (d, J = 3.9, 1.15H), 3.83-4.00 (m, 2H), 3.80-3.81 (m, 3H), 3.78 (d, J = 12.7, 0.32H), 3.40-3.42 (m, 3H), 3.34 (d, J = 14.7, 4H), 2.05-2.25 (m, 4H), 1.70-1.76(m, 4H), 0.54 (d, J = 6.5, 0.95H), 0.40 ( d, J = 6.5, 1.9H). MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).
화합물 60
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-3-((2-(퀴놀린-8-닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)
옥사졸리딘
-2-온
화합물 57의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 60 (8 mg, 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.94-8.86 (m, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.90 (bd, 1H, J = 14), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.67-7.62 (bm, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 3.52-3.34 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 4H), 0.46 (d, 1H, J = 6.6), (-)0.34 (d, 2H, J = 6.4). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
화합물 61
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-3-((2-(1-
메틸
-1H-
인다졸
-4-닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)
옥사졸리딘
-2-온
화합물 57의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 61 (16 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.80 (d, 2H, J = 11), 7.66 (s, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 6.7), 5.53 (d, 1H, J = 15), 3.86 (bs, 1H), 3.8-3.4 (bm, 1H), 2.6-2.18 (brm, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.76 (bs, 4H), 0.38-0.11 (brm, 3H).
화합물 62
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(3-
아이소프로필
-1,2,4-옥
사다
이아졸-5-일)-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
하이드록시아이소부틸아미딘 (9 mg, 0.08 mol)를 테트로하이드로푸란 (0.5 mL)에 녹인 후 상온에서 소듐하이드라이드 (8 mg, 0.17 mmol)를 적가 한 후 50 ℃에서 2 시간 동안 교반 한 후 화합물 36 (25 mg, 0.044 mmol)을 적가 한 다음 90 ℃에서 일야 동안 환류 교반하다. 반응 종결 확인 후, 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 62 (17 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 11.9, 8.7), 5.63 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.87 (d, 3H, J = 12.4), 3,48 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.25-2.05 (bm, 4H), 1.83-1.75 (bm, 4H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0.44-0.39 (m, 3H). MS (ESI) m/z 624 (M+ + H).
화합물 63
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
하이드록시
-5-
아이소프로필페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 19 (21 mg, 0.035 mmol)를 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 - 78 ℃에서 트리브로모보론 (0.07 mL, 0.07 mmol)을 천천히 적가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후, 포화 탄산나트륨 용액으로 반응을 종결 한 후 메틸렌클로라이드로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 63 (5 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.6 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.89 (d, J = 7.4, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 1H), 6.04-6.06 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.0, 0.61H), 5.62 (d, J = 8.3, 0.37H), 3.98-4.06 (m, 1.65H), 3.75 (d, J = 14.7, 0.39H), 3.60 (s, 0.38H), 3.37 (d, J = 14.8, 0.61H), 3.10-3.15 (m, 1H), 1.48-2.26 (m, 6H), 0.67 (d, J = 6.5, 1.18H), 0.50 (d, J = 6.6, 1.94H). MS (ESI) m/z 588 (M+ + H).
화합물 64
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
하이드록시
-5-
아이소프로필페닐
)-5-
메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 63의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 64 (24 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.89 (d, J = 5.4, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 0.8H), 3.94-4.06 (m, 1.46H), 3.69 (m, 0.73H), 3.37 (d, J = 14.8, 0.5H), 3.10-3.13 (m, 1H), 1.29-2.28 (m, 7H), 1.04-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.7, 1H), 0.67 (t, J = 6.7, 0.99H), 0.47-0.52 (m, 1.5H). MS (ESI) m/z 574 (M+ + H).
화합물 65
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
하이드록시
-5-
아이소프로필페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 63의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 65 (15 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.3, 2H), 6.57-6.78 (m, 3H), 5.66 - 5.86 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.41-3.73 (m, 1H), 2.10-2.48 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M+ + H).
화합물 66
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-
몰폴리노페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 50 (40.0 mg, 0.073 mmol)를 팔라듐아세테이트 (0.8 mg, 0.0037 mmol), 바이페닐 리간드 (2.2 mg, 0.007 mmol), 소듐 t-부톡사이드 (10.5 mg, 0.11 mmol)과 몰포린 (10.9 mg, 0.13 mmol)을 톨루엔 (1.0 mL)엔 녹인 후 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃에서 20 분 동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용매로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 MPLC (4 g silica, 4:1 = hexane : EtOAc) 분리하여 갈색 고체 형태의 화합물 66 (12.8 mg, 29%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87-7.73 (m, 3H), 6.84-6.60 (m, 3H), 5.62, 5.57 (2d, 1H, J = 8.0), 4.05-3.81 (m, 7H), 3.74, 3.70 (2s, 3H), 3.07-2.99 (m, 4H), 2.25-2.03 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 4H), 0.48, 0.34 (2s, 3H). MS(ESI): 599 (M+).
화합물 67
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-N-
메틸벤즈아미드
화합물 34 (20 mg, 0.036 mmol), 메틸아민 (13.5 ㎕, 0.02 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.6 mg, 0.04 mmol)를 메틸렌클로라이드 (0.5 mL)에 녹인 후 O ℃에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이마이드 (7.9 mg, 0.04 mmol)를 적가 한 후 상온에서 일야동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 분리 MPLC (실리카, 1% ~ 3% DCM/MeOH)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 67 (3 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (d, 1H, J = 5.0), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.6, 6.5), 6.30-6.16 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.85 (d, 3H, J = 16.0), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.99 (dd, 3H, J = 15.5, 4.8), 2.40-2.01 (bm, 4H), 1.84-1.75 (bm, 4H), 0.45 (t, 3H, J = 6.9).
화합물 68
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-N-에틸-4-
메톡시벤즈아미드
화합물 67의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 68 (11 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (d, 1H, J = 4.8), 7.75-7.58 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.5, 6.4), 6.27-6.12 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.83 (d, 3H, J = 15.6), 3.52-3.37 (m, 3H), 2.17-2.05 (bm, 4H), 1.82-1.62 (bm, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 3H).
화합물 69
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-N-(2,2,2-
트리플루오르에틸
)
벤즈아미드
화합물 67의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 69 (23 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (d, 1H, J = 6.8), 7.73 (d, 2H, J = 18.8), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 7.58 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4), 6.93 (t, 1H, J = 8.8), 6.88-6.55 (m, 1H), 5.65-5.42 (m, 1H), 4.24-3.94 (m, 4H), 3.85 (d, 3H, J = 18.3), 3.39 (dd, 1H, J = 18.0, 15.3), 2.42-2.05 (bm, 4H), 1.83-1.76 (bm, 4H), 0.51-0.46 (m, 3H). MS (ESI) m/z 639 (M+ + H).
화합물 70
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-N-
아이소프로필
-4-
메톡시벤즈아미드
화합물 67의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 70 (24 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (d, 1H, J = 4.0), 7.74 (d, 2H, J = 9.4), 7.71-7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.83 (d, 3H, J = 15.6), 3.43 (q, 1H, J = 15.0), 2.30-2.04 (bm, 4H), 1.82-1.74 (bm, 4H), 1.28-1.22 (m, 6H), 0.45 (dd, 3H, J = 12.9, 6.5). MS (ESI) m/z 599 (M+ + H).
화합물 71
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아세트아미드
반응식 5에서 나타낸 바와 같이 화합물 (4S,5R)-3-((2-(5- 아미노-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (29 mg, 0.05 mmol), 다이아이소프로필아민(0.01 mL, 0.08 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 녹인 후 상온에서 아세틸클로라이드 (5 ㎕, 0.08 mmol)를 천천히 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g silica, 2:1 = Hexane : EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 71 (21 ㎎, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (d, J = 9.8, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.77-7.33 (m, 3H), 5.62 (d, J = 7.9, 0.5H), 5.52 (d, J = 8.0, 0.5H) 4.06-4.16 (m, 2H), 3.98 (t, J = 15.0, 1H), 3.76 (d, J = 7.8, 3H), 3.58 (d, J = 14.9, 0.5H), 3.38 (d, J = 14.8, 0.5H), 1.71-2.39 (m, 8H), 2.14 (d, J = 15.9, 3H), 0.44 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.32 (d, J = 6.4, 1.5H). MS (ESI) m/z 571 (M+ + H).
화합물 72
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아이소부틸아미드
화합물 71의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 72 (24 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.58 (d, J = 2.6, 0.5H), 7.25 - 7.27 (m, 0.5H), 7.22 (s, 0.5H), 7.13 (s, 0.5H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.7, 0.5H), 6.80 (t, J = 8.3, 1H), 5.63 (d, J = 8.0, 0.44H), 5.51 (d, J = 8.0, 0.54H), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 3.76 (d, J = 4.1, 3H), 3.54 (d, J = 14.8, 0.6H), 3.41 (d, J = 14.8, 0.4H), 2.44 - 2.53 (m, 1H), 1.71 - 2.34 (m, 4H), 1.15 - 1.30 (m, 6H), 0.44 (d, J = 6.5, 1.6H), 0.36 (d, J = 6.4, 1.4H). (ESI) m/z 599 (M+ + H).
화합물 76
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(3-
사이클로프로필
-1,2,4-옥
사다
이아졸-5-일)-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 62의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 76 (14 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.7, 11.7), 5.62 (2d, 1H, J = 8.0, 8.0), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, 3H, J = 12.3), 3.47 (2d, 1H, J = 14.8, 14.9), 2.24-2.05 (m, 5H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.16-0.97 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 3H).
화합물 79
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤즈알데하이드
반응식 4에서 나타낸 바와 같이 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 9번과 스즈키 (Suzuki) 반응을 실시하여 무색 오일 화합물 79 (65 mg, 35%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 9.86 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.56-7.53 (dd, 1H), 7.00-6.95 (dd, 1H), 5.64-5.54 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.52-3.49 (d, 0.5H), 3.35-3.31 (d, 0.5H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 5H), 0.40-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
화합물 80
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메
톡시페
닐)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 79 (65 mg, 0.117 mmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 녹인 후 O ℃에서 메틸마그네슘클로라이드 (56 ㎕, 0.17 mmol)를 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종결을 확인 후 메틸렌클로라이드 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔; Hexane/EtOAC = 6:1 ~ 3:1)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 80 (88 ㎎, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 0.5H), 7.00-6.97 (m, 0.5H), 6.85-6.78 (dd, 1H), 5.59-5.56 (m, 0.5H), 5.50-5.44 (dd, 0.5H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.78-3.77 (d, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.55-3.39 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 4H), 1.71 (brs, 4H), 1.46-1.39 (m, 3H), 0.43-0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 557 (M+ + H).
화합물 81
(4S,5R)-3-((2-(5-아세틸-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-비스(
트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 80 (88 mg, 0.158 mmol)를 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 녹인 후 상온에서 데스-마틴 퍼아이오디난 (0.17 mg, 0.35 mmol)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종결을 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔; hexane/EtOAC = 5:1 ~ 3:1)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 81 (45 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (m, 0.5H), 7.78 (m, 0.5H), 7.75-7.72 (m, 0.5H), 7.64-7.58 (m, 1.5H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.42-6.39 (m, 1H), 4.83-4.17 (m, 1H), 4.17-4.02 (dd, 1H), 3.45-3.24 (m, 2H), 3.23 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.41-1.99 (m, 4H), 2.27 (s, 1.5H), 2.23 (s, 1.5H), 1.69-1.57 (m, 4H), (-)0.07-(-)0.12 (m, 3H). MS (ESI) m/z 556 (M+ + H).
화합물 82
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(2-
하이드록시프로판
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 80의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 82 (8.2 ㎎, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.62-7.61 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.291-7.18 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 2.54-2.10 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.42-1.37 (m, 6H), (-)0.07-(-) 0.16 (m, 3H). MS (ESI) m/z 572 (M+ + H).
화합물 83
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-3-((2-(2-(
트리플루오르메톡시
)
페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)
옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 83 (96 ㎎, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 4.4, 8.0, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.54, 3.42 (2d, J = 15.0, 1H), 2.36-2.04 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 4H), 0.49, 0.43 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 568(M+ + H).
화합물 84
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-플루오르-5-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 84 (0.14 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7,21-7.14 (m, 1H), 5.64 (d, J = 7.9, 1H), 4.15-3.92 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 4H), 1.78 (bs, 4H), 0.46 (d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 570 (M+ + H).
화합물 85
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)에틸 아세테이트
화합물 80 (65.0 mg, 0.117 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2 mL)에녹인 후 O ℃에서 메틸마그네슘클로라이드 (56 ㎕, 0.16 mmol)을 적가 한 후 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 에틸아세테이트를 적가한 후 물과 소금물로 씻은 후 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (15% Hexane/EtOAc)를 분리하여 흰색 폼 형태의 화합물 85 (30 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.3, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 1.5H), 3.72 (d, J = 9.4, 1.5H), 3.58-3.39 (m, 1H), 2.41-1.63 (m, 11H), 1.49-1.42 (m, 3H), 0.40-0.31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 540.0 (M++H-OAc).
화합물 86
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸아이소부틸아미드
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 86 (5 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2, 2H), 7.06-6.84 (m, 3H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.06-3.89 (m ,2H), 3.80 (d, J = 13.7, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.18 (d, J = 24.4, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.27-1.75 (m, 4H), 1.03-0.83 (m, 6H), 0.48 (d, J = 6.5, 1.4H), 0.39 (d, J = 6.4, 1.6H). MS (ESI) m/z 613 (M+ + H).
화합물 87
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-N-
아이소프로필
-4-
메톡시
-N-
메틸벤즈아미드
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 87 (11 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.7, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.12, 7.07 (2d, J = 2.0, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 8.4, 1H), 5.63-5.49 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.81 (d, J = 9.4, 3H), 3.53, 3.41 (2d, J = 15.0, 1H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.74 (bs, 4H), 1.20-1.15 (m, 6H), 0.44 (dd, J = 6.5, 15.2, 3H). MS (ESI) m/z 613 (M+ + H).
화합물 96
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5-
메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 96 (57 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H,), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.67, 5.65, 5.61, 5.49 (4d, J = 7.8, 7.9, 8.1, 8.2, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.84, 3.82, 3.80 (3s, 3H), 3.55, 3.47, 3.38, 3.32 (4d, J = 15.0, 14.8, 14.9, 14.9, 1H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.45-1.26 (m, 1H), 1.08-1.06 (m, 3H), 0.42-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 596 (M+ + H).
화합물 97
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 97 (77.8 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H,), 7.75, 7.73 (2s, 2H), 7.51 (dm, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.94 (d, J = 8.7, 0.5H), 6.91 (d, J = 8.7, 0.5H), 5.65 (d, J = 8.1, 0.5H), 5.55 (d, J = 8.2, 0.5H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.50 (d, J = 14.9, 0.5H), 3.33 (d, J = 15.0, 0.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 2.49-2.15 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.06, 1.02 (2s, 6H3), 0.40 (d, J = 6.6, 1.5H), 0.37 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 610 (M+ + H).
화합물 101
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((5-t-부틸-2-(4-플루오르-5-아
이소프로
필-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 101 (0.31 g, 89%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.90-7.73 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.65-3.40 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.58-2.12 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.22-1.18 (m, 6H), 0.95 (d, J = 2.6, 9H), 0.41-0.28 (m, 3H). MS (ESI) m/z 630 (M+ + H).
화합물 103
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메
톡시페
닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 80의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 103 (65 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 0.5H), 6.97-6.85 (m, 0.5H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.59-5.30 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.43-1.90 (m, 6H), 147-1.41 (m, 6H), 1.04-1.01 (m, 3H), 0.42-0.30 (m, 3H). MS (ESI) m/z 568.0 (M-OH).
화합물 104
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(2-
하이드록시프로판
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 80의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 104 (6 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 0.5H), 7.078-7.072 (m, 0.5H), 6.82 (d, J = 8.5, 0.5H), 6.77 (d, J = 8.5, 0.5H), 5.57 (d, J = 8.1, 0.5H), 5.48 (d, J = 8.1, 0.5H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.53 (d, J = 14.5, 0.5H), 3.38 (d, J = 14.5, 0.5H), 2.60-1.70 (m, 6H), 1.55-1.1.51 (m, 6H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.40 (d, J = 6.6, 1.5H), 0.30 (d, J = 6.6, 1.5H). MS (ESI) m/z 583 (M+-OH).
화합물 107
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 107 (34 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.73, 3.70 (2s, 3H), 3.58, 3.44 (2d, J = 14.6, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.53-1.86 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 6H), 1.06-1.01 (m, 6H), 0.38, 0.28 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 584 (M+ + H).
화합물 108
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 108 (80 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.63 (m, 1H), 7.43-7.32 (m,2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.57-6.45 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 0.5H), 4.03-3.93 (m, 0.5H), 3.68-3.62 (m, 0.5H), 3.51-3.43 (m, 1.5H), 3.35-3.28 (m, 1.5H), 3.27-3.19 (m, 1.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.33-2.10 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 6H), (-)0.01-(-)0.27 (m, 3H). MS (ESI) m/z 625 (M+ + H).
화합물 109
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 109 (87 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.7, 3.6, 1H), 6.54, 6.50 (2d, J = 12.2, 1H), 5.61 (d, J = 8.1, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.70 (d, J = 11.7, 3H), 3.55, 3.46 (2d, J = 14.7, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 6H), 1.00-0.86 (m, 6H), 0.42, 0.35 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 602 (M+ + H).
화합물 110
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아세트아미드
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (48.0 mg, 0.078 mmol)과 다이아이소프로필아민(30.0 ㎕, 0.17 mmol)을 메틸렌클로라이드 (1.5 mL)에 녹인 후 상온에서 아세틸클로라이드 (12.3 ㎕, 0.17 mmol)를 천천히 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 MPLC (4 g 실리카, 4:1 = hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 폼 고체 형태의 화합물 110 (21.6 mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85, 7.84 (2s, 1H), 7.82, 7.77 (2s, 2H), 7.49 (d, J = 2.7, 0.5H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.7, 0.5H), 7.13 (d, J = 2.7, 0.5H), 7.12, 7.06 (2brs, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.7, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.61, 5.52 (2d, J = 8.0, 1H), 4.14-3.92 (m, 2H), 3.76, 3.74 (2s, 3H), 3.57, 3.39 (2d, J = 14.8, 1H), 2.49-2.21 (m, 2H), 2.16-2.12 (2s, 3H3), 1.96-1.92 (br m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.04, 1.03, 1.02, 1.00 (4s, 0.41, 0.40, 0.35, 0.33 (4s, 3H, CH3 , 6H). MS (ESI) m/z 600 (M+ + H).
화합물 111
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아이소부틸아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 폼 고체 형태의 화합물 111 (38.8 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.79, 7.77 (2s, 2H), 7.56 (d, J = 2.7, 0.5H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.7, 0.5H), 7.22 (d, J = 2.7, 0.5H), 7.08 (brs, 0.5H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.7, 0.5H), 7.02 (brs, 0.5H ), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.62, 5.51 (2s, 3H), 3.54, 3.41 (2d, J = 14.8, 1H), 2.52-2.08 (m, 3H), 1.94-1.92 (br m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 6H), 1.04, 1.03, 1.02, 1.00 (4s, 6H), 0.41, 0.40, 0.38, 0.37 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 627 (M+ + H).
화합물 112
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 110 (18 mg, 0.03 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 소듐하이드라이드 (4 mg, 0.09 mmol)을 적가 한 후 상온에서 30 분간 교반 한 후 0 ℃에서 아이오도메탄 (9.4 ㎕, 0.15 mmol)을 천천히 적가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후, 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 폼 형태의 화합물 112 (14 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 5.64 (d, J = 7.9, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.81, 3.78 (2s, 3H), 3.53, 3.43 (2d, J = 14.8, 1H), 3.23, 3.17 (2s, 3H), 2.54-2.19 (m, 2H), 1.85, 1.82 (2s, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.07, 1.05, 1.03, 1.02 (4s, 6H), 0.48, 0.46, 0.36, 0.35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 613 (M+ + H).
화합물 113
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸아이소부틸아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 폼 형태의 화합물 113 (28 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 5.63 (d, J = 8.1, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.81, 3.78 (2s, 3H), 3.53, 3.43 (2d, J = 14.8, 1H), 3.21, 3.15 (2s, 3H), 2.52-2.15 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 12H), 0.47, 0.45, 0.37, 0.35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 641 (M+ + H).
화합물 114
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-(
메톡시메틸
)-4-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
6-(트라이플루오르메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 과 화합물 9을 스즈끼(suzuki) 반응을 실시하여 얻어진 중간체 화합물을 화합물 47를 제조하는 방법을 사용해 흰색 고체 형태의 화합물 114 (60 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, 1H), 5.64, 5.57 (2d, J = 8.1, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.71-3.21 (m, 1H), 3.43 (d, J = 4.1, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.07-0.87 (m, 6H), 0.55, 0.38 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 624 (M+ + H).
화합물 115
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-t-부틸-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 회색 고체 형태의 화합물 115 (9 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 12.6, 2.5, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.73 (d, J = 9.9, 3H), 3.57, 3.43 (2d, J = 14.7, 1H), 2.55-2.04 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 9H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.36, 0.26 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 598 (M+ + H).
화합물 116
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)-N-(2,2,2-
트리플루오르에틸
)
아세트아미드
출발 물질 화합물 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조알데히드 (32 mg, 0.06 mmol), 2,2,2-트리플루오르에탄아민 (5.4 ㎕, 0.067 mmol)을 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 녹인 후 상온에서 일야 동안 교반 한 후 소듐시아노보로하이드라이드 (4 mg, 0.056 mmol)와 아세트산 (3.2 ㎕, 0.06 mmol)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종결을 확인 후 포화 탄산수소나트륨으로 중화 시킨 후 염화 메틸렌 용액으로 추출한다. 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 중간체 화합물 (39 mg, 0.06 mmol)을 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 녹인 후 다이아이소프로필에틸아민 (26 ㎕, 0.15 mmol), 아세틸클로라이드 (4.6 ㎕, 0.06 mmol)을 조심스럽게 적가 한다. 상온에서 2 시간 동안 교반 한 후 물로 반응을 종결 한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 추출한 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (실리카, 20 ~ 50% Hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 116 (25 ㎎, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 12.2, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 2H), 5.62-5.54 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 6H), 0.43, 0.34 (dt, J = 5.9, 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 695 (M+ + H).
화합물 117
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
트리플루오르메톡시
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 117 (27.8 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.79, 3.77 (2s, 3H), 3.56, 3.39 (2d, J = 14.8, 1H), 2.50-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.05, 1.05, 1.02, 1.019 (4s, 6H), 0.40, 0.39, 0.37, 0.35 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 626 (M+ + H).
화합물 118
N-아세틸-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아세트아미드
화합물 71의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 118 (0.15 g, 79%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 641 (M+ + H).
화합물 120
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2,2-
트리플루오르
-N-
메틸아세트아미드
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 ( 0.16 g, 0.29 mmol) 을 다이-t-뷰틸카복실레이트와 반응하여 얻어진 중간체 화합물을 메틸레이션과 염화수소를 이용해 탈 보호화 반응을 연속적으로 진행하여 화합물 (4S,5R)-5-( 비스(트리플루오르메틸)페닐)- 3-((2-(2-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사옥사졸리딘-2-온을 합성 한다. 얻어진 출발 물질 화합물 (4S,5R)-5-(비스(트리플루오르메틸)페닐)- 3-((2-(2-메톡시-5-(메틸아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사옥사졸리딘-2-온 (40 mg, 0.07 mmol)를 메틸렌클로라이드 (1.5 mL)에 녹인 후 상온에서 다이아이소프로필아민 (37 ㎕, 0.21 mmol), 트리플루오르아세틱언하이드라이드 (TFAA) (20 ㎕, 0.14 mmol)을 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종결을 확인 한 후 물로 반응을 종결한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한다. 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 프렙 TLC (실리카, 25% hexane/EtOAc)로 분리하여 노란색 오일 형태의 화합물 120 (37 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.0, 1H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.81, 3.78 (2s, 3H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.32 (s, 1.8H), 3.27 (s, 1.2H), 2.50-1.90 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.38, 1.29 (2d, J = 6.5, 3H), 1.04-0.99 (m, 6H).
화합물 121
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
옥소피롤리딘
-1-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 4에서 나타낸 바와 같이 출발 물질 3-아이오도-4-메톡시아닐린을 아실 클로라이드와 아실레이션 반응을 한 후 염기인 "메톡사이드나트륨"과 반응하여 고리 환을 형성하는 화합물을 합성 한 후 "비스(피나콜레이토)다이보레인"과 반응하여 피나콜레이토 중간체 화합물을 합성 한 후, 얻어진 피나콜레이토 화합물 (0.05 g, 0.16 mmol)과 화합물 9 (0.09 g, 0.138 mmol)을 스즈키 (Suzuki) 반응을 실시하여 갈색 오일 형태의 화합물 121 (29 mg, 30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (d, J = 7.4, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.09-7.60 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.0, 1H), 5.62 (d, J = 7.9, 0.5H), 5.52 (d, J = 8.0, 0.5H) 3.70-4.12 (m ,4H), 3.80-3.82 (m, 3H), 2.12-2.60 (m, 6H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.45-2.11 (m, 2H), 1.01-1.04 (m ,6H), 0.31-0.42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 626 (M+ + H).
화합물 122
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
옥소피페리딘
-1-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 121의 합성과 동일한 방법으로 갈색 오일 형태의 화합물 122 (18 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.82-7.17 (m, 3H), 5.58 (d, J = 8.0, 0.5H), 5.47 (d, J = 7.9, 0.5H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.78 (d, J = 4.6, 3H), 3.44-3.75 (m ,3H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 0.99-1.03 (m, 6H), 0.37-0.42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 640 (M+ + H).
화합물 123
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((5,5-
다이플루오르
-2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 123 (45 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.73 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.57 (d, J = 14.8, 1H), 3.46 (d, J = 14.8, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.70-2.47 (m, 6H), 1.32-1.13 (m, 6H), 0.40 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.33 (d, J = 6.5, 1.5H).
화합물 124
메틸
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐(메틸)카바메이트
화합물 120의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 124 (18 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.00-6.83 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.4, 3H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.34, 3.25 (2s, 3H), 2.40-2.04 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.41, 0.36 (2d, J = 6.0, 3H).
화합물 128
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸메탄설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 128 (30 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (d, J = 3.8, 1H), 7.76 (d, J = 10.2, 2H), 7.02-7.24 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 5.58 (t, J = 9.6, 1H), 3.92-4.02 (m ,2H), 3.82 (d, J = 1.0, 3H), 3.38-3.57 (m, 1H), 3.28 (d, J = 13.8, 3H), 2.81 (d, J = 28.0, 3H), 2.10-2.47 (m ,2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 6H), 1.36-1.48 (m, 3H). MS (ESI) m/z 650 (M+ + H).
화합물 130
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-N-메틸프로판아미드
화합물 120의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 130 (17 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.61 (t, J = 8.0, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.82, 3.78 (2s, 3H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.26, 3.19 (2s, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.48-1.97 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.47, 0.39 (2d, J = 6.0, 3H). MS (ESI) m/z 681, 682 (M++1, M++2).
화합물 132
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-(1,1,1-트
리플루오
르프로판-2-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
출발 물질 2-플루오르-4-메톡시아세토페논을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 2과 스즈키 반응을 진행하여 알데하이드 화합물을 합성 한다. 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성 한 후 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 무색 오일 형태의 화합물 132 (24 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 5.53-5.62 (m, 1H), 3.80-3.99 (m ,2H), 3.77-3.78 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 1.20-2.50 (m, 6H), 1.45-1.52 (m, 3H), 1.00-1.05 (m, 6H), 0.30-0.43 (m, 3H). MS (ESI) m/z 657 (M+ + H).
화합물 133
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)아세테이트
반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후, 얻어진 피나콜레이토 화합물 (0.1 g, 0.33 mmol), 화합물 9 (0.17 g, 0.167 mmol), 팔라듐 촉매 (10 mg, 0.02 mmol)과 탄산나트륨 (70 mg, 0.65 mmol)을 다이메톡시에탄/물 (5 mL)에 녹인 후 마이크로 용기안에서 120 ℃에서 15분 동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 1:1 = Hexane/EtOAc)로 분리하여 갈색 오일 형태의 화합물 133 (91 mg, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.0, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.76-6.93 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.1, 0.5H), 5.55 (d, J = 8.0, 0.5H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.3, 3H), 3.64 (d, J = 38.0, 3H), 3.41-3.68 (m ,2H), 3.41-3.68 (m, 1H), 2.04-2.53 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.01-1.04 (m, 6H), 0.33-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 615 (M+ + H).
화합물 134
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)아세트산
화합물 133 (0.08 g, 0.13 mmol)을 다이옥산/물 (5 mL V/V 2:1)에 녹인 후 상온에서 수산화리튬 (0.06 g, 1.32 mmol)을 적가 한 후 상온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 1:1 = Hexane/EtOAc)로 분리하여 갈색 오일 형태의 화합물 134 (60 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.3 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 5.58 (t, J = 7.7, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, 1H), 2.17-2.50 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 6H), 0.41 (d, J = 6.5, 1.3H), 0.33 (d, J = 6.5, 1.7H). MS (ESI) m/z 601 (M+ + H).
화합물 136
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
사이클로프로판설폰아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 136 (37 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.4, 2H), 7.16, 7.08 (2dd, J = 8.7, 2.7, 1H), 7.04, 6.94 (2d, J = 2.7, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 4.5, 8.0, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.76, 3.74 (2s, 3H), 3.54, 3.39 (2d, J = 14.0, 1H), 2.46-2.01 (m, 3H), 1.92 (bs, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 6H), 1.02-0.82 (m, 2H), 0.43, 0.38 (2d, J = 6.5, 3H).
화합물 137
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
트리플루오르메탄설폰아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 137 (43 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.9, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21-6.99 (m, 1H), 6.96-6.81 (m, 1H), 5.63-5.51 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.2, 2H), 3.77 (d, J = 8.3, 1H), 3.56, 3.37 (2d, J = 15.0, 1H), 2.46-1.99 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 6H), 0.37-0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 689 (M+ + H).
화합물 138
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸사이클로프로판설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 138 (21 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.6, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10, 7.04 (2d, J = 2.7, 1H), 6.83 (dd, J = 12.1, 8.8, 1H), 5.57 (dd, J = 14.9, 8.0, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.1, 3H), 3.56, 3.41 (2d, J = 14.6, 1H), 3.30, 3.25 (2s, 3H), 2.47-2.22 (m, 3H), 1.92 (bm, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.11-0.84 (m, 4H), 1.02-1.00 (m, 6H), 0.39 (dd, J = 6.5, 2.4, 3H). MS (ESI) m/z 675 (M+ + H).
화합물 140
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3-
메틸싸이오우레아
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (30mg, 0.049 mmol)을 에탄올에 녹인 후 아이소싸이오시아나토메탄 (과량) 적가 한 후 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 15% ~ 35% = hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 140 (20 mg, 59%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 5.63 (m, 0.5H), 5.42-5.40 (m, 0.5H), 4.32-4.29 (m, 0.5H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 0.5H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.2.08-1.87 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 3H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.62-0.60 (d, J = 6.4, 2H), 0.52-0.51 (d, J = 6.4, 1H). MS(ESI) 630 (M+H)+.
화합물 141
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
트리플루오르
-N-메틸메탄설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 141 (23 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.1, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.03, 6.99 (2d, J = 2.7, 1H), 6.86 (dd, J = 13.4, 8.8, 1H), 5.58, 5.52 (2d, J = 8.0, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.0, 3H), 3.56 (d, J = 15.0, 0.5H), 3.42 (d, J = 15.3, 3H), 3.36 (d, J = 14.9, 0.5H), 2.46-2.04 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J = 11.6, 6H), 0.37, 0.32 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 703 (M+ + H).
화합물 142
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
옥소이미다졸리딘
-1-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (50 mg, 0.081 mmol) 을 2-브로모에탄아민 (20 mg, 0.10 mmol)과 반응을 실시하여 중간체 화합물을 얻은 후 얻어진 중간체 화합물 (0.1 g, 0.167 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (43 ㎕, 0.25 mmol) 및 트라이포스젠 (25 mg, 0.08 mmol)을 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 추출한 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 10% ~ 20% = hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 142 (61.6 mg, 59%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.54-7.53 (m, 0.5H), 7.32-7.25 (m, 0.5H), 7.10-7.07 (m, 0.5H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.59-5.51 (dd, J = 8.2, 23.7, 1H), 5.50-5.48 (d, J = 7.9, 0.5H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.57-3.53 (d, J = 14.7, 0.5H), 3.41-3.37 (d, J = 4.7, 0.5H), 2.45-2.41 (m, 0.5H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 0.5H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.61 (brs, 2H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.02-1.00 (m, 6H), 0.39-0.35 (m, 3H). MS (ESI) m/z 626 (M+ + H).
화합물 143
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 142의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 143 (10 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.29 (m, 0.5H), 7.17-7.16 (m, 0.5H), 7.14-7.07 (m, 0.5H), 6.97-6.94 (0.5H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.61-5.59 (d, J = 7.9, 0.5H), 5.50-5.48 (d, J = 7.9, 0.5H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.57-3.53 (d, J = 14.7, 0.5H), 3.41-3.37 (d, J = 14.7, 0.5H), 2.45-2.41 (m, 0.5H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 0.5H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.61 (brs, 2H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.02-1.00 (m, 6H), 0.39-0.35 (m, 3H). MS (ESI) m/z 627 (M+ + H).
화합물 144
(4S,5R)-3-((2-(2-아미노-5-
아이소프로필페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 132의 합성과 동일한 방법으로 갈색 오일 형태의 화합물 144 (54 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.63-6.96 (m, 3H), 5.63 (d, J = 8.0, 0.68H), 5.54 (d, J = 8.1, 0.32H), 3.71-4.04 (m, 2H), 3.49 (d, J = 14.6, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.90-2.05 (m ,2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 6H), 1.04-1.09 (m, 6H), 0.57 (d, J = 6.5, 1H), 0.33 (d, J = 6.5, 2H). MS (ESI) m/z 569 (M+ + H).
화합물 145
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
아이소프로필페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 화합물 166을 합성 한 후 아이오도메탄과 반응하여 노란색 오일 형태의 화합물 145 (10 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.0, 2H), 6.90-7.20 (m, 3H), 5.70-5.73 (m, 1H), 3.94-4.13 (m, 2H), 3.13-3.41 (m ,1H), 2.87 -3.24 (m, 3H), 2.82-3.00 (m, 1H), 1.62-2.30 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 6H), 1.00-1.29 (m, 6H), 0.42-0.72 (m, 3H). MS (ESI) m/z 625 (M+ + H).
화합물 146
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-1,1-
다이메틸우레아
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 146 (21 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.2, 2H), 7.77-7.11 (m, 1H), 7.09-6.92 (m, 1H), 6.76 (t, J = 9.0, 1H), 6.14 (d, J = 14.4, 1H), 5.59, 5.44 (2d, J = 7.9, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.00 (d, J = 15.4, 6H), 2.42-2.09 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.01-0.99 (m, 6H), 0.40, 0.36 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M+ + H).
화합물 147
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
메틸싸이오
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (50 mg, 0.076 mmol)을 클로로폼 (1.5 mL)로 녹이고, 상온에서 다이메틸다이설파이드 (10 ㎕, 0.11 mmol)과 t-부틸니트릴 (18 ㎕, 0.15 mmol)을 적가 한 후 상온에서 30 분 동안 교반하고, 3 시간 동안 가온 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 실온으로 반응물을 실온에서 식히고, 노말 헥산으로 희석한 뒤, 곧바로 관 크로마토그래피 (실리카, 20% Hexane/EtOAc)로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 147 (9 mg, 21%)를 얻었다.
(ESI) m/z 586.2 neg.(M+ - H).
화합물 148
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((5,5-
다이메틸
-2-(2-(
메틸싸이오
)-5-(
트리플루오르메톡시
)
페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 57의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 148 (25 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.64, 5.61 (2d, J = 8.0, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.54, 3.28 (2d, J = 15.0, 1H), 2.60-2.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (bm, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 6H), 0.50, 0.37 (2d, J = 6.5, 3H).
화합물 151
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
사이아노
-3-메
틸구아니
딘
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (70 mg, 0.113 mmol) 과 다이페닐 시아노카보이미데이트와 반응하여 중간체 화합물을 합성한 후 얻어진 중간체 화합물 (70 mg, 0.1 mmol)과 메틸아민 (13 mg, 0.2 mmol)을 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 80 ℃에서 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 메틸렌클로라이드 용액으로 묽힌 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g silica, 25% ~ 35% = Hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 151 (30 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 0.5H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 0.5H), 3.88 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.08-3.05 (m,1H), 2.84-2.80 (m, 3H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.69 (brs, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.64-0.62 (d, J = 6.6, 2H), 0.57-0.56 (d, J = 6.5, 1H). MS (ESI) 638 (M+H)+.
화합물 149
(Z)-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
사이아노
-1,1-
다이메틸구아니딘
화합물 151의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 149 (20 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.61-5.55 (dd, J = 8.1, 17.2, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.63-3.59 (d, J = 14.6, 0.5H), 3.51-3.47 (d, J = 14.6, 0.5H), 2.95-2.92 (m, 6H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 6H), 0.52-0.50 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.42-0.41 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 652 (M+ + H).
화합물 153
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
사이아노
-1,3,3-트
리메틸구
아니딘
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 153 (5 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 3H), 2.81-2.79 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.53-1.49 (m, 4H), 1.04-0.96 (m, 6H), 0.49-0.48 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.39-0.37 (d, J = 6.5, 1.5H). MS (ESI) m/z 666 (M+ + H).
화합물 156
(Z)-
메틸
N-3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-
N'
-
메틸카밤이미도싸이오네이트
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 156 (16 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 5.60, 5.53 (2d, J = 8.0, 1H), 4.64-4.63 (m, 0.5H), 4.29-4.27 (m, 0.5H), 4.19-3.95 (m, 2H), 3.82, 3.75 (2s, 3H), 3.45, 3.21 (2d, J = 15.0, 1H), 3.21, 3.16 (2s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.7, 4.7, 3H), 2.45-2.0 (m, 2 H), 1.92 (s, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.53, 0.41 (2 d, J = 6.6Hz, 3H).
화합물 157
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-1,3,3-
트리메틸우레아
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 157 (8 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.79, 6.77 (dd, J = 8.8, 1H), 6.72 (dd, J = 13.0, 2.7, 1H), 5.61 (dd, J = 4.4, 8.0, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.74 (d, J = 8.9, 3H), 3.53, 3.44 (2d, J = 14.0, 1H), 3.13, 3.06 (2s, 3H), 2.65 (d, J = 12.3, 6H), 2.50-2.00 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 6H), 0.43, 0.33 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 642 (M+ + H).
화합물 159
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
프로파노에이트
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 갈색 오일 형태의 화합물 159 (30 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.77-6.96 (m, 2H), 5.31-5.61 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 3.53-3.68 (m, 1H), 3.37-3.68 (m, 1H), 1.94-2.47 (m, 6H), 1.44-1.59 (m, 3H), 1.01-1.25 (m, 6H), 0.27-0.38 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M+ + H).
화합물 160
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(1,1,1-
트리플루오르프로판
-2-
닐아미노
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 3-아이오도-4-메톡시아닐린을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 갈색 오일 형태의 화합물 160 (72 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 5.57-5.60 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 3.69 (d, J = 8.2, 3H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.34 (br s ,1H), 1.43-2.50 (m, 6H), 1.33-1.41 (m, 3H), 0.97-1.04 (m, 6H), 0.32-0.46 (m, 3H), 1.01-1.04 (m, 6H), 0.33-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 653 (M+ + H).
화합물 161
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(메틸(1,1,1-트
리플루오르프로
판-2-닐)아미노)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 161 (25 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.69-6.81 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 4.10-4.14 (m , 1H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 3H), 3.43-3.69 (m, 1H), 2.80 (d, J = 15.6, 3H), 2.05-2.48 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.01-1.05 (m, 6H), 0.31-0.45 (m, 3H). MS (ESI) m/z 666 (M+ + H).
화합물 162
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2,2-
트리플루오르아세트아미드
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 노란색 폼 형태의 화합물 162 (0.21 mg, 92%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 653 (M+ + H).
화합물 163
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
브로모아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 163 (44 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.11, 8.04 (2S, 1H), 7.84 (d, J = 5.5, 1H), 7.79, 7.74 (2S, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.82 (t, J = 9.1, 1H), 5.60, 5.52 (2d, J = 8.0, 1H), 4.08-3.90 (m, 4H), 3.75 (d, J = 7.3, 3H), 3.57, 3.38 (2d, J = 14.7, 1H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.2, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.01 (dd, J = 10.0, 4.4, 6H), 0.39, 0.34 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 676.0, 679.0 (M+-1, M++2).
화합물 166
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
아이소프로필페닐
)
아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 166 (25 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.98-7.25 (m, 3H), 5.64-5.67 (m, 1H), 3.77-4.02 (m, 2H), 3.41-3.49 (m ,1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.22 - 1.31 (m, 6H), 0.90-1.03 (m, 6H), 0.71 (d, J = 6.4, 1H), 0.57 (d, J = 6.5, 2H). MS (ESI) m/z 611 (M+ + H).
화합물 167
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
아이소프로필
-2-(
메틸아미노
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 167 (13 mg, 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (d, J = 5.2, 1H), 7.72 (d, J = 7.4, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.54-6.70 (m, 2H), 5.63 (d, J = 8.1, 0.5H), 5.49 (d, J = 8.2, 0.5H), 3.98 (d, J = 14.7, 0.5H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.42 (d, J = 14.6, 0.5H), 2.81 (d, J = 8.4, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 0.74-1.35 (m, 15H), 0.55 (d, J = 6.5, 1.7H), 0.32 (d , J = 6.5, 1.3H). MS (ESI) m/z 583 (M+ + H).
화합물 168
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-(
다이메틸아미노
)-5-아이소프로필페닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 144 (34 mg, 0.06 mmol), 파라포름알데히드 (1 mL) 및 소듐시아노보로하이드라이드 (7 mg, 0.12 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후 상온에서 아세트산 (7.4 ㎕, 0.12 mmol)를 서서히 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 4:1 = Hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 168 (30 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:3.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 5.59-5.61 (m, 1H), 3.40-3.82 (m , 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 10.2, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 6H), 1.12-1.19 (m, 6H), 1.04-1.07 (m, 6H), 0.61 (d, J = 6.6, 0.7H), 0.16 (d, J = 6.5, 2.3H). MS (ESI) m/z 597 (M+ + H).
화합물 170
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2,2,2-
트리플루오르아세틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
출발 물질 (3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조알데히드 (0.18 g, 0.32 mmol)의 다이메톡시에탄 (5.0 mL)에 녹인 후 상온에서 셰슘플루오라이드 (5 mg, 0.03 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오라이드 (0.05 mL, 0.36 mmol)를 서서히 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후 1M 염화수소 용액으로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 4:1 = Hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 중간체 화합물 (0.14 g, 68%)를 얻었다. 얻어진 중간체 화합물 (0.14 g, 0.22 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오디난 (0.14 mg, 0.33 mmol)를 메틸렌클로라이드 (5.0 mL)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후 물로 반응을 종결 한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 추출 한 다음 유기 용매층을 무수 소듐설페이트로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 3:1 = hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 중간체 화합물 170 (0.1 g, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.03 (d, J = 7.6, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5, 3H), 6.99 (t, J = 9.0, 1H), 5.66 (d, J = 7.6, 0.55H), 5.55 (d, J = 7.9, 0.45H), 3.91-4.03 (m, 2H), 3.90 (d, J = 10.4, 3H), 3.54 (d, J = 15.0, 0.45H), 3.31 (d, J = 14.8, 0.55H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.52-1.53 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 6H), 0.39-0.43 (m, 3H). MS (ESI) m/z 638 (M+ + H).
화합물 171
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
퍼플루오르프로
-1-펜-2-닐)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 170 (0.1 g, 0.149 mmol)를 다이메틸포름아미드 (5 mL)에 녹인 후 상온에서 트리페닐포스핀 (0.08 g, 0.3 mmol)과 소듐 클로로다이플루오르아세테이트 (0.05 g, 0.3 mmol)를 상온에서 순서대로 적가 한 후 135 ℃에서 6 시간 동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 물로 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 추출 한 다음 유기 용매층을 무수 소듐설페이트로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (4 g 실리카, 3:1 = hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 중간체 화합물 171 (17 mg, 20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 5.55-5.62 (m, 1H), 3.84-3.99 (m ,2H), 3.80 (d, J = 8.6, 3H), 3.58 (d, J = 12.2, 0.5H), 3.39 (d, J = 14.9, 0.5H), 2.08-2.51 (m, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.49-1.55 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H), 0.31-0.34 (m, 3H). MS (ESI) m/z 672 (M+ + H).
화합물 172
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-
헥사플루오르프로판
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 171의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 172 (14 mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H), 3.83-4.03 (m, 2H), 3.83-4.03 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.2, 3H), 3.55 (d, J = 14.7, 0.5H), 3.37 (d, J = 14.8, 0.5H), 2.21-2.53 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.04 (d, J = 13.4, 6H), 0.27-0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 692 (M+ + H).
화합물 173
삼차-부틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시페닐(
아이소프로필
)
카바메이트
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 173 (50 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 9H), 1.19-1.00 (m, 12H), 0.46 (d, J = 6.6, 1H), 0.27 (d, J = 6.3, 2H). MS (ESI) m/z 699 (M+ + H).
화합물 174
t-부틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐(에틸)카바메이트
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 174 (45 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 3H), 3.63-3.41 (m, 3H), 2.47-1.86 (m, 4H), 1.58-1.23 (m, 11H), 1.16-0.88 (m, 9H), 0.44-0.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 684 (M+ + H).
화합물 177
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
에틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 177 (15 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.3 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.99-6.77 (m, 2H), 5.62-5.60 (d, J = 8.0, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.8H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.54-3.34 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 0.5H), 2.29-2.08 (m, 1.5H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.79 (s, 1.5H), 1.75 (s, 1.5H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.17-0.92 (m, 6H), 0.46-0.44 (d, J = 6.2, 1.3H), 0.34-0.32 (d, J = 6.2, 1.7H). MS (ESI) m/z 627 (M+ + H).
화합물 178
(4S,5R,Z)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2,2,2-트리플루오르-1-(
메톡시이미노
)에틸)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메
틸옥사졸리
딘-2-온
화합물 170 (0.1 g, 0.157 mmol)과 메틸아민 (26 mg, 0.31 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 상온에서 피리딘 (25 ㎕, 0.31 mmol)를 서서히 적가한 후 60 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 물로 반응을 종결 한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 추출 한 다음 유기 용매층을 무수 소듐설페이트로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g 실리카, 3:1 = hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 중간체 화합물 178 (35 mg, 30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:3.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 5.59-5.61 (m, 1H), 3.40-3.82 (m , 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 10.2, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 6H), 1.12-1.19 (m, 6H), 1.04-1.07 (m, 6H), 0.61 (d, J = 6.6, 0.7H), 0.16 (d, J = 6.5, 2.3H). MS (ESI) m/z 685 (M+ + H).
화합물 179
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-(2-
하이드록시
-2-
메틸프로필
)
아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 아이오도메탄 대신에 아이소부틸렌옥사이드를 이용하여 무색 오일 형태의 화합물 179 (10 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 0.5H), 7.24-7.23 (m, 0.5H), 7.17-7.00 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.99-4.98 (d, J = 5.5, 1H), 3.93-3.41 (m, 7H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 3H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 3H), 0.69-0.61 (m, 3H). MS (ESI) 671 (M+ + H).
화합물 180
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(3,3-
다이플루오르아제티딘
-1-
카보닐
)-2-
메톡시페닐
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 67의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 180 (17 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 3.9, 1H), 5.60, 5.53 (2d, J = 8.0, 1H), 4.55-4.47 (m, 4H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.83, 3.80 (2s, 3H), 3.48, 3.35 (2d, J = 14.9, 1H), 2.39-2.01 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, 4H), 0.42 (dd, J = 15.7, 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 633, 634 (M++H, M++2).
화합물 181
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-
헥사플루오르
-2-
하이드록시프로판
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)메틸)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 170 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 181 (37 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:3.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 5.59-5.61 (m, 1H), 3.40-3.82 (m , 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 10.2, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 6H), 1.12-1.19 (m, 6H), 1.04-1.07 (m, 6H), 0.61 (d, J = 6.6, 0.7H), 0.16 (d, J = 6.5, 2.3H). MS (ESI) m/z 708 (M+ + H).
화합물 182
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-
헥사플루오르
-2-
메톡시프로판
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메
틸옥사졸리
딘-2-온
화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 182 (12 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:3.2 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 5.59-5.61 (m, 1H), 3.40-3.82 (m , 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 10.2, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 6H), 1.12-1.19 (m, 6H), 1.04-1.07 (m, 6H), 0.61 (d, J = 6.6, 0.7H), 0.16 (d, J = 6.5, 2.3H). MS (ESI) m/z 722 (M+ + H).
화합물 183
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-((2-
하이드록시
-2-
메틸프로필
)(
메틸
)아미노)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 120의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 183 (8 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 10.1, 2.9, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.67-3.61 (2s, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.79, 2.77 (2s, 3H), 2.39-1.91 (m, 4H), 1.86, 1.81 (2s, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.53, 1.49 (2s, 1H), 1.47-1.25 (m, 6H), 1.04-0.97 (m, 6H), 0.79, 0.55 (2s, 3H).
화합물 184
(4S,5R)-3-((2-(5-아세틸-4-플루오르-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물 12를 합성 한다. 얻어진 화합물 12 (0.24 g, 0.83 mmol)과 화합물 9 (0.39 g, 0.756 mmol)을 스즈키 반응을 진행하여 갈색 오일 형태의 화합물 184 (0.11 g, 25%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 602 (M+ + H).
화합물 185
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(4,5-
다이하이드로옥사졸
-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
출발 물질 (3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조알데히드 (35 mg, 0.06 mmol)을 t-부틸알콜 (2 mL)에 녹인 후 상온에서 에탄올아민 (4 ㎕, 0.07 mmol)을 상온에서 적가한 후 상온에서 30 분 동안 교반 한 후 탄산포타슘 (25 mg, 0.18 mmol)과 아이오딘 (31 mg, 0.12 mmol)를 적가 한다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 일야동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 포화 소듐싸이오설페이트 용액을 적가하여 반응을 종결 한 후 아세트산에틸 용액으로 추출 한 다음 유기 용매층을 무수 황산 나트륨 건조 여과하고 감압 농축하여, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 형태의 중간체 화합물 185 (11 mg, 30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.74, 7.71 (2s, 2H), 7.61 (dd, J = 13.5, 2.1, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 11.3, 1H), 5.62, 5.49 (2d, J = 8.1, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.04-3.83 (m, 4H), 3.81, 3.79 (2s, 3H), 3.53, 3.35 (d, J = 14.8, 1H), 2.41-2.04 (m, 2H), 1.91 (bs, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.35 (dd, J = 8.9, 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 611 (M+ + H).
화합물 187
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(3-
하이드록시아제티딘
-1-
카보닐
)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 67의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 187 (16 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.2, 0.5H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.1, 0.5H), 7.41 (d, J = 2.1, 0.5H), 7.30 (d, J = 2.2, 0.5H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.0, 1H), 5.61, 5.56 (2d, J = 8.0, 1H), 4.69 (bm, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.15-3.93 (m, 3H), 3.82, 3.79 (2s, 3H), 3.52, 3.37 (2d, J = 14.6, 1H), 3.13, 3.03 (2d, J = 5.4, 1H), 2.47-2.08 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 6H), 0.44, 0.37 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 642, 663 ((M+H)+, (M+H)++21).
화합물 188
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-((R)-4-
아이소프로필
-4,5-다
이하이드로옥
사졸-2-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 185의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 188 (14 mg, 40%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84-7.77 (m, 2H), 7.74, 7.71 (2s, 2H), 7.59 (dd, J = 12.1, 2.1, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 12.4, 1H), 5.63, 5.50 (2d, J = 8.0, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 4H), 3.80, 3.78 (2s, 3H), 3.52, 3.36 (2d, J = 14.8, 1H), 2.47-2.12 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 7.5H), 0.91-0.89 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.7, 1.5H), 0.36 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 653 (M+ + H).
화합물 189
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
사이클로프로판카보나이트릴
반응식 4에서 나타낸 봐와 같이 화합물 12를 합성하는 방법으로 피나콜레이토 화합물을 합성한 후 반응식 2에서 나타낸 봐와 같은 동일한 방법으로 합성하여 푸른색 폼 형태의 화합물 189 (0.25 g, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.7, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5, 0.5H), 7.07 (d, J = 2.4, 0.5H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.5, 0.5H), 6.90 (d, J = 2.5, 0.5H), 6.81 (dd, J = 8.5, 11.4, 1H), 5.59 (dd, J = 8.3, 10.4, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.76, 3.73 (2s, 3H), 3.50, 3.35 (2d, J = 14.7, 1H), 2.50-2.04 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.43, 0.36 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 607 (M+ + H).
화합물 190
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
사이클로프로판카복스아미드
출발 물질 화합물 189 (0.1 g, 0.165 mmol), 30% 과산화수소 (0.6 mL) 및 7M 수산화칼륨 (60 ㎕)를 에탄올 (1 mL)에 녹인 후 85 ℃에서 4 시간 동안 교반 한다.반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 소금물로 씻어준다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 (27 mg 28%)을 얻었다. 얻어진 중간체 화합물 (26 mg, 0.04 mmol)를 무수 메틸렌클로라이드 (1 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 다이아이소프로필아민 (45 ㎕, 0.26 mmol)과 트라이포스젠 (6 mg, 0.02 mmol)을 적가 한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 소금물로 씻어준다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 190 (19 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.07, 7.03 (2d, J = 2.3, 1H), 6.86, 6.81 (2d, J = 8.4, 1H), 5.88 (bs, 0.5H), 5.61, 5.54 (2d, J = 8.3, 1H), 5.52-5.42 (bm, 1.5H), 4.20-3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 1.7H), 3.74 (s, 1.3H), 3.44, 3.20 (2d, J = 14.5, 1H), 2.50-2.03 (m, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.04-1.02 (m, 6H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.53, 0.38 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 625 (M+ + H).
화합물 191
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-(2,2,2-트
리플루오
르아세틸)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 191 (33 mg, 55%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 656 (M+ + H).
화합물 192
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(
사이클로프로판카보닐
)-4-플루오르-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 2-브로모-4-플루오르페놀을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 갈색 오일 형태의 화합물 192 (4 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 5.59-5.62 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.73 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.02-2.45 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 6H), 0.32-0.42 (m, 3H). MS (ESI) m/z 628 (M+ + H).
화합물 193
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 193 (1 g, 99%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).
화합물 194
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-
니트로페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 52의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 194 (0.1 g, 80%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 627 (M+ + H).
화합물 195
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-2-
메톡시페닐
)-5-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 194 (0.1 g, 0.16 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 레니-니켈 (3 mL)을 적가 한 후 상온에서 수소 풍선 하에서 교반한다. 반응 종결 확인 후 셀라이트 여과 한 후 감압 여과 한다. 아세트산에틸 용액에 묽힌 후 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사 MPLC (12 g silica, 1:1 = hexane/EtOAc)로 분리하여 노란색 고체형태의 화합물 195 (35 g, 35%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 597 (M+ + H).
화합물 196
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4-(
트리플루오르메틸
)
사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 196 (40 mg, 70%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 640 (M+ + H).
화합물 197
메틸
5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시벤조에이트
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 2-플루오르-4-메톡시벤조산을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 노란색 오일 형태의 화합물 197 (0.21 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 10.2, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 12.6, 1H), 5.64, 5.55 (2d, J = 8.1, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.84, 3.82 (2s, 3H), 3.80, 3.79 (2s, 3H), 3.53, 3.33 (2d, J = 14.6, 1H), 2.41-2.01 (m, 2H), 1.92-1.87 (bm, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.02 (dd, 13.0, 2.0, 6H), 0.43, 0.39 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 618 (M+ + H).
화합물 204
5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시벤조산
화합물 34의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 204 (83 mg, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 3.9, 1H), 6.65 (dd, J = 9.0, 12.6, 1H), 5.65, 5.56 (2d, J = 8.0, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.2, 3H), 3.53, 3.31 (2d, J = 14.8, 1H), 2.41-2.04 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.43 (t, J = 6.8, 3H). MS (ESI) m/z 604(M+ + H).
화합물 206
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-니트로-4-(트
리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 1에서 나타낸 봐와 같이 출발 물질 화합물 4-메톡시-1-니트로-2-(트리플루오르메틸)벤젠을 아이오딘을 이용해 아이오디네이션을 한 후 화합물 2번과 울만 (Ullmann) 반응 (Martin G. Banwell et al. Org . Lett. 2004, 6, 2741)을 실시 하여화합물을 합성 한 후 화합물 52의 합성과 동일한 방법으로 노란색 폼 형태의 화합물 206 (0.65 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.9, 2H), 7.69 (d, J = 2.4, 1H), 7.22 (d, J = 11.4, 1H), 5.66, 5.77 (2d, J = 8.2, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.94, 3.93 (2s, 3H), 3.50, 3.31 (2d, J = 14.9, 1H), 2.40-2.03 (m, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.50 (t, J = 6.8, 3H).
화합물 207
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-2-
메톡시
-4-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 195의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 형태의 화합물 207 (0.33 mg, 56%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 625 (M+ + H).
화합물 209
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)
트리플루오르
-N-
메틸메탄설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 209 (27 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (d, J = 9.6, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.8, 1H), 5.65-5.46 (m, 1H), 4.03-3.53 (m, 6H), 3.41-3.29 (m, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H), 1.50-0.47 (m, 1H), 0.38 (d, J = 6.5, 1H), 0.32 (d, J = 6.5, 1H). MS (ESI) m/z 771 (M+ + H).
화합물 210
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사
졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 흰색고체 화합물 210 (31 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.2, 1H), 5.63 (dd, J = 4.4, 8.0, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.86, 3.83 (2s, 3H), 3.45-3.26 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 3H), 2.46-2.03 (m, 2H), 1.97-1.90 (bm, 2H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 6H), 0.50-0.36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 681 (M+ + H).
화합물 212
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(메틸(4-(트
리플루오르메틸
)
싸이아졸
-2-닐)아미노)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물112의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 212 (58.2 mg, 40.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73, 7.72 (2s, 2H), 7.22, 7.19 (2dd, J = 2.8, 0.9, 1H), 7.02, 7.00 (2d, J = 2.7, 1H), 6.92, 6.89 (2d, J = 8.8, 1H), 6.84, 6.79 (2t, J = 1.0, 1H), 5.61 (d, J = 8.1, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.81, 3.78 (2s, 3H), 3.59, 3.47 (2d, J = 14.6, 15.0, 1H), 3.50, 3.44 (2s, 3H), 2.55-1.86 (brm, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.05, 1.03, 1.00 (3s, 6H). MS (ESI) m/z 766 (M+K)+.
화합물 213
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(4-(
트리플루오르메틸
)
싸이아졸
-2-
닐아미노
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 17을 얻은 후, 중간체 17 (0.3 g, 0.486 mmol)을 클로로폼/포화탄산나트륨(10 mL, V/V 3:1)에 녹인 후 상온에서 싸이오포스젠 (62.5 ㎕)을 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 유기층을 물과 소금물로 씻은 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과한 후 감압 건조하여 용매를 제거한 후 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 암모니아수 (0.5 mL)을 적가 한 후 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 감압 건조하여 용매를 제거한 후 잔사를 결정화하여 흰색 고체 형태의 중간체 화합물 (0.3 g, 87.2%) 얻었다. 얻어진 중간체 화합물 (0.16 g, 0.27 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 3-브로모-1,1,1-트리플루오르프로판-2-온 (44.6 ㎕)을 적가 한 후 90 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반한다. 반응 종결 확인 후 실온으로 낮추고 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 그리고 소금물로 세척해준 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후 감압 건조하여 무색 오일 형태의 화합물 213 (0.18 g, 93.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.23, 8.06 (2brs, 1H), 7.85, 7.84 (2s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27-7.15 (m, 1.5H), 6.99-6.84 (m, 2.5H), 5.60 (d, J = 8.1, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.80, 3.78 (2s, 3H), 3.68, 3.42 (2d, J = 14.2, 1H), 2.51-1.88 (brm, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.04 (m, 6H), 0.42, 0.35 (2d, J = 5.4, 6.5, 3H).
화합물 215
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시페닐
)-N-메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 형태의 화합물 215 (21 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.64, 5.62 (2s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.79, 3.76 (2s, 3H), 3.51-3.33 (brm, 2H), 3.19, 3.18, 3.08 (3s, 3H), 2.46-1.62 (brm, 9H), 1.46 (m, 2), 1.00 (m, 6H), 0.49-0.36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 631 (M+ + H).
화합물 216
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시페닐
)
아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 216 (82 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.79-7.76 (m, 4H), 7.21, 7.18 (2s, 1H), 6.64, 6.61 (2d, J = 7.4, 1H), 5.63, 5.46 (2d, J = 7.9, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56, 3.30 (2d, J = 15.0, 1H), 2.19, 2.14 (2s, 3H), 1.93, 1.90 (2s, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.01, 1.00, 0.99, 0.98 (4s, 6H), 0.46, 0.32 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 617 (M+ + H).
화합물 217
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-4-플루오르-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 195의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 217 (0.12 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.58, 6.54 (2d, J = 12.6, 1H), 6.44, 6.41 (2d, J = 6.1, 1H), 5.60, 5.58 (2d, J = 2.9, 1H), 4.0-3.89 (m, 2H), 3.67, 3.64 (2s, 3H), 3.58, 3.47 (2d, J = 14.6, 1H), 3.37 (brs, 2H), 2.42-1.89 (brm, 6H), 1.45 (m, 2H), 0.99 (m, 6H), 0.48, 0.34 (2d, J = 6.6, 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 575 (M+ + H).
화합물 218
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-니
트로페
닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 206의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 218 (0.3 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.78, 7.77 (2d, J = 4.4, 1H), 7.72, 7.71 (2s, 2H), 6.74, 6.71 (2d, J = 7.6, 1H), 5.56, 5.59 (2d, J = 5.4, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.89, 3.86 (2s, 3H), 3.52, 3.30 (2d, J = 15.0, 1H), 2.38-1.87 (brm, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.09, 1.08, 1.00, 0.99 (4s, 6H), 0.47 (t, J = 6.7, 3H). MS (ESI) m/z 649 (M+ + K).
화합물 219
t-부틸 3-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,6-
다이하이드로피리딘
-1(2H)-
카복실레이트
출발 물질 1-t-부틸 3-에틸 4-(트리플루오로메틸설폰닐옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트를 합성 한 후 보론산과 스즈키 (Suzuki) 반응을 한다. 얻어진 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드와 데스-마틴 시약으로 각각 환원과 산화 반응을 하여 얻어진 화합물을 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 흰색 폼 형태의 화합물 219 (39 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.57, 6.53 (2d, J = 12.1, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.74, 3.70 (2s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.6-2.01 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.19 (m, 6H), 0.40, 0.30 (2d, J = 6.5, 3H).
화합물 222
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-(2,2,2-트
리플루오
르에톡시)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 2-플루오르-4-메톡시페놀을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 아이오도벤젠 화합물을 합성 한 후 화합물 2과 울만 (Ullmann) 반응을 진행하여 알데하이드 화합물을 합성 한다. 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성한다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 노란색 고체 형태의 화합물 222 (7 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 15.5, 9.2, 1H), 6.65 (dd, J = 12.7, 11.4, 1H), 5.60 (dd, J = 8.1, 3.0, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.74, 3.70 (2s, 3H), 3.52, 3.39 (2d, J = 14.6, 1H), 2.45-1.99 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 6H), 0.41 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 658 (M+ + H).
화합물 223
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(6-
메톡시벤조[d][1,3]다이옥솔
-5-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-올을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 피나콜레이토 화합물을 합성 한 후 화합물 2과 스즈키 반응을 진행하여 알데하이드 화합물을 합성 한다. 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성 한 후 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 무색 오일 형태의 화합물 223 (4 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.45-6.52 (m, 2H), 5.87-5.92 (m, 2H), 5.62 (t, J = 7.7, 1H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.70 (d, J = 7.6, 3H), 3.65 (d, J = 3.8, 0.6H), 3.50 (d, J = 14.9, 0.4H), 2.01-2.45 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 6H), 0.49 (d, J = 6.6, 1.2H), 0.38 (d, J = 6.5, 1.8H). MS (ESI) m/z 586 (M+ + H).
화합물 224
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-N-
메틸아이소부틸아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 224 (49 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.5, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10.4, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 3H), 2.45-2.03 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 12H), 0.56-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 709, 710 (M++H, M++2).
화합물 225
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-N-
메틸프로피온아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 225 (33 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.5, 2H), 7.15 (d, J = 13.2, 1H), 6.92 (d, J = 7.2, 1H), 5.64 (dd, J = 8.0, 3.3, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.85 (2d, J = 12.6, 1.3, 3H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.45-2.02 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 9H), 0.50-0.37 (m, 3H). MS (ESI) m/z 695 (M+ + H).
화합물 226
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-N-
메틸메탄설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 백색 고체 형태의 화합물 226 (20 mg, 39%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J = 12.1, 2H), 7.45-7.06 (m, 2H), 5.63-5.41 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 3H), 2.50-3.24 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 3H), 2.98, 2.87 (2s, 3H), 2.40-2.03 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.54-0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 717 (M+ + H).
화합물 227
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-2,2,2-
트리플루오르
-N-
메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 227 (8 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.52-3.33 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 3H), 2.45-1.99 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.05-0.89 (m, 6H), 0.53-0.32 (m, 3H). MS (ESI) m/z 735 (M+).
화합물 228
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)
트리플루오르메탄설폰아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 228 (61 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.8, 1H), 5.62, 5.51 (2d, J = 8.0, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.6, 3H), 3.57, 3.26 (2d, J = 14.9, 1H), 2.40-2.07 (m, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 6H), 0.44, 0.33 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 757, 758 (M+, M++H).
화합물 229
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2,4-
다이메톡시
-5-
니트로페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 무색오일 형태의 화합물 229 (89 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.7 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 6.49 (d, J = 9.1, 1H), 5.67 (d, J = 7.4, 0.7H), 5.55 (d, J = 8.2, 0.4H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 3H) 3.86-3.90 (m, 3H), 3.58 (d, J = 14.8, 0.5H), 3.34 (d, J = 14.9, 0.5H), 2.18-2.38 (m, 2H), 1.87. MS (ESI) m/z 617 (M+ + H).
화합물 230
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2,4-
다이메톡시페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 230 (4 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.44-6.48 (m, 1H), 5.61-5.64 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 6H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.07-2.49 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.78-1.81 (m, 3H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 6H), 0.07-0.47 (m,3H). MS (ESI) m/z 643 (M+ + H).
화합물 231
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-
메틸
-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 219 (0.45 g, 0.67 mmol)을 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 트리플루오르아세트산 (1 mL)을 적가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 감압 건조 하여 용매를 제거 한 후 메틸렌클로라이드 용액에 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 흰색 고체 형태의 중간체 화합물 (0.32 mg, 88%)를 얻는다. 얻어진 화합물을 화합물 47의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 231 (1.0 mg, 10%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 589 (M+ + K).
화합물 232
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-
하이드록시
-2-
메톡시
-5-니
트로페
닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 218 (0.12 g, 0.2 mmol), 2-(메틸설폰닐에탄올) (32 mg)을 디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 소듐하이드라이드 (15.3 mg)을 조심스럽게 적가한 후 상온에서 일야 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 포화 염화암모늄과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 노란색 고체 형태의 화합물 232 (91 mg, 77%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 10.98, 10.96 (2s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 6.53, 6.51 (2s, 1H), 5.63 (2d, J = 8.1, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.87, 3.86 (2s, 3H), 3.45 (2d, J = 14.9, 1H), 2.39-1.86 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.01 (2d, J = 3.8, 6H), 0.46 (2d, J = 6.6, 3H). MS (ESI) m/z 603 (M+ + H).
화합물 233
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
메틸아미노
)-4-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 120의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 233 (46mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.96, 6.89 (2s, 1H), 6.37 (d, J = 8.0, 1H), 5.61 (d, J = 7.2, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.70 (d, J = 7.6, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.84, 2.80 (2s, 3H), 2.49-2.02 (m, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 6H), 0.52, 0.36 (2d, J = 0.3, 3H). MS (ESI) m/z 639 (M+ + H).
화합물 234
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-에틸-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 234 (1.4 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.80, 3.77, 3.76 (3s, 3H), 3.56-3.89 (m, 2H), 3.16, 3.15, 3.03 (3s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.50-1.25 (m, 4H), 1.22 (m, 4H), 1.03 (m, 6H), 0.45-0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z 641 (M+ + H).
화합물 235
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-((2-
하이드록시
-2-
메틸프로필
)(
메틸
)아미노)-2-
메톡시
-4-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 120의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 235 (7 mg, 39%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 639 (M+ + H).
화합물 237
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
사이클로프로필
-4-플루오르-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 3-플루오르-4-브로모에니솔을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 보론산 화합물을 합성 한 후 화합물 2과 스즈키 반응을 한 후 얻어진 화합물을 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 흰색 고체 형태의 화합물 237 (2 mg, 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.3 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 6.57-6.44 (m, 2H), 5.60 (t, J = 8.0, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.71, 3.68 (2s, 3H), 3.50, 3.38 (2d, J = 14.5, 1H), 2.45-1.87 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 6H), 0.91-0.82 (m, 4H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.40 (d, J = 6.5, 1.3H), 0.32 (d, J = 6.5, 1.7H). MS (ESI) m/z 600 (M+ + H).
화합물 240
1-((5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)(
메틸
)아미노)-2-
메틸
-1-
옥소프로판
-2-닐 아세테이트
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 240 (28 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85-7.74 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.65, 5.44 (2d, J = 7.6, 1H), 4.12-3.32 (m, 6H), 3.26 (d, J = 9.4, 3H), 2.45-1.88 (m, 7H), 1.49-1.47 (m, 6H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 6H), 0.65-0.36 (m, 3H). MS (ESI) m/z 767 (M+ + H).
화합물 241
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로폭시
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 출발 물질 2-플루오르-4-메톡시페놀을 여러 단계의 합성과정을 거쳐 보론산 화합물을 합성 한 후 화합물 2과 스즈키 반응을 한 후 얻어진 화합물을 화합물 4과 반응을 진행하여 중간체 화합물인 아미노알콜 화합물을 합성하였다. 얻어진 아미노알콜 화합물을 트라이포스젠과 반응을 진행하여 흰색고체 형태의 화합물 241 (3 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1:1.5 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.66-6.58 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 8.0, 4.6, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.70, 3.67 (2s, 3H), 3.56, 3.46 (2d, J = 14.5, 1H), 2.47-1.99 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0, 3H), 1.21-1.17 (m, 3H), 1.03-0.98 (m, 6H), 0.44 (d, J = 6.5, 1.2H), 0.33 (d, J = 6.5, 1.8H). MS (ESI) m/z 618 (M+ + H).
화합물 243
1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)(
메틸
)아미노)-2-메틸-1-
옥소프로판
-2-닐 아세테이트
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 243 (32 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.77, 3.74 (2s, 3H), 3.52 (d, J = 14.7, 0.6H), 3.40 (d, J = 14.7, 0.4H), 3.38-3.00 (bm, 3H), 2.42-2.07 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.70-1.40 (bm, 9H), 1.02-0.98 (m, 6H), 0.44-0.38 (m, 3H). MS (ESI) m/z 699 (M+ + H).
화합물 244
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
하이드록시
-N,2-다
이메틸프로판아
미드
화합물 243 (19 mg, 0.027 mmol)에 메탄올 (0.8 mL)을 넣고, 포타슘 카보네이트 (4 mg, 0.029 mmol)를 물 (0.2 mL)에 녹여 적가 한 후 실온에서 일야동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 농축하고, 염화메틸렌 용매로 묽힌 후 소금물로 씻고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여, 잔사를 PTLC (실 리카, 70% Hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 고체 화합물 244 (11 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.7, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.82, 3.79 (2s, 3H), 3.53, 3.42 (2d, J = 14.6, 1H), 3.29, 3.22 (2s, 3H), 2.47-1.99 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.20-1.10 (bm, 6H), 1.06-1.02 (m, 6H), 0.50, 0.41 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 657 (M+ + H).
화합물 245
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(
트리플루오르메틸
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 219 (0.45 g, 0.67mmol)을 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 트리플루오르아세트산 (1 mL)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 감압 건조 하여 용매를 제거 한 후 메틸렌클로라이드 용액에 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 흰색 고체 형태의 중간체 화합물 (0.32 g, 88%)를 얻는다. 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹인 후 - 78 ℃에서 리튬다이아이소프로필실란 (0.35 mL)을 넣은 후 10 분간 교반 후 카본다이설파이드 (24.6 ㎕), 아이오도메탄 (34.3 ㎕)을 적가 한 후 상온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 감압 건조하여 용매를 제거 한 후 잔사를 MPLC (실리카, 12 g, 20% ~ 60%, Hexane/EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 중간체 화합물 (0.21 g, 85%)를 얻었다. 얻어진 중간체 화합물 (83.5 mg, 0.13 mmol)을 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹인 후 O℃에서 TBAH2F3 (0.19 g)과 DBH (0.14 g)을 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 녹인 후 천천히 적가 한다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한다. 반응 종결 확인 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 용매를 제건 한 후 잔사를 MPLC ( 4 g 실리카, 3:1, Hexane/EtOAc)로 분리하여 흰색 폼 형태의 화합물 245 (12.5 mg, 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 5.67-5.62 (m, 1H), 4.17-3.15 (m, 11H), 3.11 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 6H), 0.40-0.29 (m, 3H).
화합물 246
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-4-
메틸
-5-
니트로페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 206의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 246 (0.13 g, 69.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0, 1H), 7.73 (d, J = 7.3, 2H), 6.72 (d, J = 10.5, 1H), 5.60 (dd, J = 38.2, 8.1, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.87, 3.83 (2s, 3H), 3.55, 3.34 (2d, J = 14.9 , 1H), 2.64, 2.63 (2s, 3H), 2.40-1.92 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.05, 1.04, 1.01 (3s, 6H), 0.47, 0.45, 0.44, 0.43 (4s, 3H). MS (ESI) m/z 601 (M+ + H).
화합물 247
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-2-
메톡시
-4-
메틸페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 195의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 247 (76.6 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.60, 6.54 (2s, 1H), 6.33, 6.31 (2s, 1H), 5.59, 5.57 (2d, J = 8.0, 1H), 4.05-3.84 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 4H), 3.33 (brs, 2H), 2.49-1.90 (m, 7H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03, 1.01, 0.99 (3s, 6H), 0.47, 0.31 (2d, J = 6.6, 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 571 (M+ + H).
화합물 248
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-
메틸페닐
)
아세트아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 248 (28.8 mg, 67.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.83-7.79 (m, 3H), 7.40, 7.21 (2s, 1H), 6.82, 6.76 (2s, 1H), 6.68, 6.65 (2s, 1H), 5.59, 5.46 (2d, J = 8.0, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74, 3.73 (2s, 3H), 3.61, 3.39 (2d, J = 14.7, 1H), 2.23-1.91 (m, 10H), 1.45 (m, 2H), 1.01, 1.00, 0.98 (3s, 6H), 0.44, 0.31 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 613 (M+ + H).
화합물 249
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-
메틸페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 249 (9.2 mg, 45.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.78, 3.75, 3.74 (3s, 3H), 3.55-3.27 m, 1H), 3.15, 3.14, 3.03 (3s, 3H), 2.50-1.45 (m, 12H), 1.13-0.96 (m, 6H). 0.48-0.31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 627 (M+ + H).
화합물 250
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-
메틸페닐
)
트리플루오르메탄설폰아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 250 (24.2 mg, 57.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (d, J = 4.0, 1H), 7.72 (d, J = 6.9, 2H), 7.01, 6.94 (2s, 1H), 6.72, 6.70 (2s, 1H), 5.60, 5.53 (2d, J = 8.0, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77, 3.76 (2s, 3H), 3.57, 3.34 (2d, J = 14.7, 1H), 2.43-1.91 (m, 7H), 1.47 (m, 2H), 1.02, 0.99, 0.98 (3s, 6H), 0.36, 0.29 (2d, J = 6.5, 3H). MS (ESI) m/z 703 (M+ + H).
화합물 251
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-2-
메틸페닐
)
트리플루오르
-N-
메틸메탄설폰아미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 251 (9.5 mg, 42.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.7.86, 7.84 (2s, 1H), 7.74, 7.71 (2s, 2H), 6.90-6.73 (m, 2H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.02-3.25 (m, 9H), 2.41-1.95 (m, 7H), 1.49 (m, 2H), 1.03, 1.01, 1.00 (3s, 6H), 0.44-0.32 (m, 3H). MS (ESI) m/z 717 (M+ + H).
화합물 259
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5- 비스(트리플루오르메틸)페닐 )-4- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-닐) 메틸 )-4,4- 다이메틸사이클로헥센 -1-닐)-4- 메톡시페닐 )-N- 메틸에탄싸이오아마이드
화합물 112 (35 mg, 0.057 mmol)을 톨루엔 (1.3 mL)에 녹이고, 여기에 lawesson's reagent (23 mg, 0.06 mmol)을 적가 한 후 80 ℃에서 일야 동안 교반 한다. 반응이 종료되면, 용매를 감압 농축하고, 잔사를 MPLC (10~20% hexane/ EtOAc)로 정제하여 고체 화합물 형태의 화합물 259 (28 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 6.91 - 6.86 (m, 1 H), 6.83 (q, 1 H, J = 2.7 Hz), 5.62 (dd, 1 H, J = 4.1, 8.4 Hz), 4.05 - 3.91 (m, 2 H), 3.81, 3.78 (2s, 3 H), 3.70, 3.64 (2s, 3 H), 3.49, 3.39 (2d, 1 H, J = 14.5 Hz), 2.49 - 2.43 (m, 1 H), 2.38, 2.34 (2s, 3 H), 2.29 - 2.00 (m, 2 H), 1.93 - 1.85 (m, 2 H), 1.53 - 1.43 (m, 2 H), 1.05 - 1.01 (m, 6 H), 0.47, 0.36 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 629.0 (M++H).
화합물 261
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(2,2,2-
트리플루오르아세틸
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 267 (0.05 g, 0.087 mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 (20 mL)에 녹인 후 상온에서 트리에틸아민 (0.02 mL)과 트리플루오르아세틱언하이드라이드 (0.02 g)을 적가 한 후 상온에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 포화 염화암모늄과 물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (silica, 4:1 = hexane : EtOAc) 분리하여 흰색 폼 고체 형태의 화합물 261 (0.04 g, 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.99 (s, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 4.20-3.62 (m, 10 H), 3.16 (m, 1 H), 2.75-2.30 (m, 2 H), 1.21 (m, 6 H), 0.43 (m, 3H).
화합물 262
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(
트리플르오르메틸설포닐
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 262 (37 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.99 (s, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.29-3.57 (m, 10 H), 3.16 (m, 1 H), 2.7-2.25 (m, 2 H), 1.2(m, 6 H), 0.43 (m, 3 H).
화합물 263
(4S,5R)-3-((1-아세틸-4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1,2,5,6-테
트라하이드
로피리딘-3-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 263 (42 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.98 (s, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 4.20-3.52 (m, 10 H), 3.15 (m, 1 H), 2.70-2.30 (m, 2 H), 2.20 (m, 3 H), 1.21 (m, 6 H), 0.43 (m, 3H); MS (ESI): 616.0 (M)+.
화합물 264
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(
메틸설포닐
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 264 (4 5mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.98 (s, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 7.05, 6.98 (2d, 1H, J = 8.64, 8.64 Hz), 6.78, 6.75 (2d, 1H, J = 8.44, 8.40 Hz), 4.2-3.0 (m, 12H), 2.70-2.20 (m, 2H), 1.26 (m, 6H), 0.42 (m, 3H); MS (ESI): 652.0 (M)+.
화합물 265
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-
아이소프로필
-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
화합물 267 (0.05 g, 0.087 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 녹인 후 2-아이도프로판 (0.02 mL)을 적가 한 후 상온에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 PTLC (SiO2, EA:DCM:MeOH = 5:4:1)로 분리하여 흰색 폼 고체 화합물 265 (3 mg, 6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.00 (s, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 7.05 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.30-2.20 (m, 11H), 1.26 (m, 6H), 0.42 (m, 3H); MS (ESI): 616.7 (M)+.
화합물 267
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프
로필-2-
메톡시페닐
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 219 (1.65 g, 2.46 mmol)을 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 녹인 후 상온에서 트리플로우르아세트산 (3 mL)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 에틸아세테이트를 적가한 후 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 그리고 소금물로 씻은 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (SiO2, 5%~20% DCM / MeOH)를 분리하여 흰색 폼 형태의 화합물 267 (1.0 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.89, 6.84 (2d, J = 8.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.57, 6.53 (2d, J = 12.1 Hz, 1 H), 5.70, 5.67 (2d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.03-3.99 (m, 2 H), 3.76, 3.71 (2s, 3 H), 3.60-3.41 (m, 4 H), 3.28-3.06 (m, 3 H), 2.66-2.12 (m, 4 H), 1.26-1.10 (m, 6 H), 0.33, 0.29 (2d, J = 6.5 Hz, 3 H); MS (ESI): 575 (M++H).
화합물 268
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((4-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(2,2,2-
트리플루오르에틸
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-3-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 265의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 268 (14 mg, 25%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.91, 6.86 (2d, 1H, J = 8.56, 8.60 Hz), 6.60, 6.56 (2d, 1H, J = 12.12, 12.08 Hz), 5.60 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 3.80-2.80 (m, 11 H), 2.70-2.30 (m, 2 H), 1.21 (m, 6 H), 0.40, 0.33 (2d, 3H, J = 6.52, 6.56 Hz); MS (ESI): 656.7 (M)+.
화합물 271
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
싸이옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸아세트아미드
화합물 112 (60 mg, 0.098 mmol)을 2-프로판올 (0.6 mL)에 녹인 후 상온에서 물 (0.1 mL)에 녹인 포타슘하이드로사이드 (28 mg)을 적가 한 후 80 ℃에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 잔사를 에틸아세테이트를 적가한 후 물 과 소금물로 씻은 후 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (SiO2, 10%~70% Hexane/ EtOAc)를 분리하여 무색 오일 형태의 아미노 알콜 화합물 (26 mg, 45%)를 얻었다. 얻어진 아미노 알콜 화합물을 메틸렌클로라이드 (1.5 mL)에 녹인 후 싸이오포스젠 (2 ㎕, 0.02 mmol)과 다이아이소프로필아민 (0.05 mL, 0.27 mmol)을 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 디클로로메탄으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조여과하고 감압증발로 농축한 후 잔사를 MPLC (SiO2, 30%~90% hexane/ EtOAc)를 분리하여 노란색 고체 형태의 화합물 271 (12 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2 H), 7.06 (dt, 1 H, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.90 - 6.81 (m, 2 H), 5.77 - 5.74 (m, 1 H), 4.66 - 4.63 (m, 1 H), 4.25 - 4.09 (m, 1 H), 3.83, 3.79 (2s, 3 H), 3.72, 3.66 (2d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.22, 3.14 (2s, 3 H), 2.53 - 1.89 (m, 4 H), 1.84, 1.79 (2s, 3 H), 1.53 - 1.44 (m, 2 H), 1.05 - 1.02 (m, 6 H), 0.51, 0.37 (2d, 1 H, J = 6.7 Hz); MS (ESI) m/z 628.8 (M+).
화합물 272
메틸
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
프로파노에이트
화합물 133의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 272 (0.12 g, 95.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.27 (2d, 1H, J = 2.12, 2.08 Hz), 6.83 (m, 2H), 5.60 (m, 1 H), 4.05-3.41 (m, 9 H), 2.89 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.50-2.00 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 1.05 (m, 6 H), 0.40 (m, 3H).
화합물 273
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)프로판산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 무색오일 형태의 화합물 273 (2 mg, 1.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 2 H), 5.56 - 5.61 (m, 1 H), 3.72 - 3.89 (m, 3 H), 3.42 - 3.58 (m, 1 H), 2.83 - 2.90 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 2 H), 2.26 - 2.59 (m, 2 H), 1.87 - 1.93 (m, 2 H), 1.44 - 1.53 (m, 2 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.30, 0.45 (2d, 3 H, J = 4.86, 4.92 Hz); MS (ESI) m/z 614.2 (M+ + H).
화합물 274
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((6-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)
스피로
[2.5]
옥트
-5-엔-5-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 274 (0.12 g, 76.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 0.4 Hz, 2 H), 6.84, 6.80 (2d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.56, 6.52 (2d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.59 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.01-3.88 (m, 2 H), 3.73, 3.71 (2s, 3 H), 3.59, 3.46 (2d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.44-1.13 (m, 16 H), 0.44-0.34 (m, 7H); MS (ESI): 600 (M+ + H).
화합물 275
t-부틸 6-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-5-
메톡시인돌린
-1-
카복실에이트
출발 물질 4-메톡시인돌린을 사용하여 t-부틸 5-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-닐)인돌린-1-카복실레이트 화합물을 합성 한 후 화합물 133을 합성하는 방법과 유사한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 275 (0.24 g, 72.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84, 7.77, 7.73 (3s, 3 H), 7.53-7.05 (brs, 1 H), 6.70, 6.66 (2s, 1 H), 5.65-5.58 (m, 1 H), 4.10-3.88 (m, 4 H), 3.71-3.39 (m, 4 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.45-1.85 (m, 4 H), 1.51-1.18 (m, 16 H), 1.02-0.94 (m, 6 H), 0.85 (m, 3 H), 0.43, 0.37 (2d, 3 H, J = 6.5, 6.3 Hz); MS (ESI): 683 (M+ + H).
화합물 276
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
메톡시인돌린
-6-닐)-5,5-다
이메틸사이클로
헥센-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 267의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 276 (0.13 g, 63.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 6.74, 6.67 (2s, 1 H), 6.31, 6.29 (2s, 1 H), 5.59, 5.58 (2s, 1 H), 4.05-3.87 (m, 2 H), 3.67-3.63 (m, 4 H), 3.55-2.48 (m, 3 H), 3.01-2.97 (m, 2 H), 2.45-1.86 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.03, 1.01, 0.99 (3s, 6 H), 0.48, 0.33 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 583 (M+ + H).
화합물 277
(4S,5R)-3-((2-(1-아세틸-5-
메톡시인돌린
-6-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 277 (18 mg, 64.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.91-7.74 (m, 4 H), 6.71 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 6.54, 5.50 (2d, 1 H, J = 8.08, 8.04 Hz), 4.12-3.91 (m, 4 H), 3.73, 3.72 (2s, 3 H), 3.59, 3.37 (2d, 1 H, J = 14.7 Hz), 3.17 (m, 2 H), 2.37-1.91 (m, 6 H), 1.46 (m, 2 H), 1.02, 1.00, 0.99 (3s, 6 H), 0.41, 0.38 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 625 (M+ + H).
화합물 278
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
메톡시
-1-(2,2,2-
트리플루오르에틸
)
인돌린
-6-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 278 (4 mg, 11.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 6.74, 6.68 (2s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.58, 5.56 (2d, 1 H, J = 4.2 Hz), 4.03-3.85 (m, 2 H), 3.69, 3.67 (2s, 3 H), 3.63-3.38 (m, 5 H), 3.02-2.98 (m, 2 H), 2.47-1.87 (m, 6 H), 1.47 (m, 2 H), 1.25 (m, 6 H), 0.37, 0.35 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 665 (M+ + H).
화합물 280
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
메톡시
-1-(
메틸설포닐
)
인돌린
-6-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 280 (19 mg, 64.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.06 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 5.59 (2d, 1 H, J = 8.2 Hz), 3.99-3.87 (m, 4 H), 3.75-3.72 (2s, 3 H), 3.52, 3.33 (2d, 1 H, J = 14.9, 14.6 Hz), 3.14-3.09 (m, 2 H), 2.84, 2.79 (2s, 3 H), 2.38-1.91 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.03, 1.01, 1.00 (3s, 6 H), 0.47, 0.41 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 661, 683 (M+ + H).
화합물 281
t-부틸 4-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-3-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,6-
다이하이드로피리딘
-1(2H)-
카복실에이트
화합물 219의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 281 (0.38 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 6.87 (dd, 1 H, J = 13.4, 8.7 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J = 14.8, 12.0 Hz), 5.61 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.25 - 3.83 (m, 4 H), 3.71, 3.68 (2s, 3 H), 3.47 - 3.44 (m, 1 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 2.30 - 2.25 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.24 - 1.12 (m, 6 H), 0.42, 0.37 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz).
화합물 282
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((3-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-4-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 267의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 282 (0.19 g, 61%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 6.92, 6.83 (2d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.55 (dd, 1 H, J = 18.5, 12.0 Hz), 5.69 (dd, 1 H, J = 13.5, 8.0 Hz), 5.44 (brs, 1 H), 4.18 - 4.01 (m, 2 H), 3.84 (d, 0.6 H, J = 16.7 Hz), 3.73, 3.72 (2s, 3 H), 3.69 - 3.35 (m, 3.4 H), 3.20 - 3.07 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.33 - 2.27 (m, 1 H), 1.24 - 1.09 (m, 6 H), 0.38, 0.31 (2d, 1 H, J = 6.6 Hz).
화합물 283
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((3-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(2,2,2-
트리플루오르에틸
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-4-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 265의 합성과 동일한 방법으로 갈색 오일 형태의 화합물 283 (40 mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.85 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.55 (dd, 1 H, J = 16.5, 12.0 Hz), 5.62 (dd, 1 H, J = 7.9, 6.0 Hz), 4.05 - 3.95 (m, 2 H), 3.74, 3.71 (2s, 3 H), 3.56 - 3.22 (m, 2.5 H), 3.19 - 3.06 (m, 3.5 H), 3.03 - 2.98 (m, 1 H), 2.94 - 2.87 (m, 1 H), 2.39 - 2.25 (m, 2 H), 1.25 - 1.12 (m, 6 H), 0.43, 0.35 (2d, 1 H, J = 6.6 Hz).
화합물 284
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((3-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-1-(
트리플루오르메틸설폰닐
)-1,2,5,6-
테트라하이드로피리딘
-4-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 261의 합성과 동일한 방법으로 갈색 오일 형태의 화합물 284 (27 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.84 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.63 (t, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.41 (brd, 0.5 H, J = 16.6 Hz), 4.12 - 3.80 (m, 5 H), 3.74, 3.73 (2s, 3 H), 3.58 (brd, 1.5 H, J = 14.8 Hz), 3.17 - 3.08 (m, 1 H), 2.53 - 2.34 (m, 2 H), 1.25 - 1.09 (m, 6 H), 0.49, 0.37 (2d, 1 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 706.8 (M+).
화합물 285
메틸
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸프로파노에이트
반응식 6에 나타낸 바와 같이 중간체 화합물 22를 합성 한 후 아미노알콜 화합물 4과 리덕티브아미네이션 (reductive amination)을 수행하여 화합물 23을 얻었다. 얻어진 화합물 23 (0.21 g, 0.34 mmol)를 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 디아이소프로필아민 (0.36 mL)과 트라이포스젠 (0.15 g)을 순서대로 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 에틸아세테이트 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (12 g silica, 3:1 = n-hexane : EtOAc)로 분리하여 흰색 폼 고체 형태의 화합물 285 (0.1 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 6.92- 6.95 (m, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 2 H), 5.58 - 5.61 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 3.71, 3.73 (2s, 3 H), 3.63, 3.64 (2s, 3 H), 3.50, 3.59 (2d, 1 H, J = 11.25, 10.86 Hz), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.15 - 2.50 (m, 2 H), 1.90 - 2.05 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H), 1.12 - 1.15 (m, 6 H), 0.90 - 1.04 (m, 6 H), 0.28, 0.41 (2d, 3 H, J = 4.86, 4.92 Hz); MS (ESI) m/z 656 (M+ + H).
화합물 286
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸프로판산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 286 (27 mg, 42.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 2 H), 5.61 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.88 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 - 3.74 (m, 3 H), 3.52, 3.58 (2d, 1 H, J = 14.96, 14.52 Hz), 2.72 - 2.87 (m, 2 H), 2.00 - 2.50 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.14 - 1.17 (m, 6 H), 0.99 - 1.04 (m, 6 H), 0.28, 0.44 (d, 3 H, J = 6.52, 6.56 Hz); MS (ESI) m/z 656, 547 (M+ + H).
화합물 291
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-2-
메톡시
-2-
페닐프로판아마이드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 291 (53 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.55, 8.53 (2s, 1H), 7.87-6.81 (m, 11H, ArH), 5.60 (d, 0.5H, J = 8.2), 5.53 (d, 0.5H, J = 8.1), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.77, 3.76 (2s, 3H), 3.52-3.56 (m, 4H), 2.48-2.08 (m, 3H), 1.92 (broad signal, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.04, 1.01 (2s, 6H), 0.40 (d, 1.5H, J = 6.5), 0.36 (d, 1.5H, J = 6.5); MS (ESI) m/z 773.2 (M+ + H).
화합물 292
(S)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-2-
메톡시
-2-
페닐프로판아마이드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 292 (54 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.54, 8.50 (2s, 1H), 7.87-6.80 (m, 11H, ArH), 5.59 (d, 0.5H, J = 8.1), 5.55 (d, 0.5H, J = 8.1), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.77, 3.76 (2s, 3H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.48-2.06 (m, 3H), 1.91 (broad signal, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.04, 1.03, 1.01 (3s, 6H), 0.39 (d, 1.5H, J = 6.5), 0.33 (d, 1.5H, J = 6.5); MS (ESI) m/z 773.2 (M+ + H).
화합물 293
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((6-(2-
메톡시페닐
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-5-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 293 (0.73 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.04-6.83 (m, 3 H), 5.58 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.03-3.90 (m, 2 H), 3.75, 3.74 (2s, 3 H), 3.59, 3.48 (2d, 1 H, J = 15.0, 14.6 Hz), 2.47-1.21 (m, 10H), 0.44-0.31 (m, 7H); MS (ESI): 542 (M+ + H).
화합물 294
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((6-(2-
메톡시
-5-
니트로페닐
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-5-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 52의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 294 (0.73 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.18-8.14 (m, 1 H), 7.94 (dd, 1 H, J = 9.8, 2.8 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 6.95 (t, 1 H, J = 9.4 Hz), 5.63, 5.58 (2d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.01-3.94 (m, 2 H), 3.91, 3.88 (2s, 3 H), 3.53, 3.36 (2d, 1 H, J = 15.0 Hz), 2.39-1.31 (m, 7H), 0.46-0.35 (m, 7H); MS (ESI) m/z 585 (M+ + H).
화합물 295
(4S,5R)-3-((6-(5-아미노-2-
메톡시페닐
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-5-닐)
메틸
)-5-(3,5-비스(
트리플루오르메틸
)페닐)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 294 (0.21 g, 0.36 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 레니-니켈 (3 mL)을 적가 한 후 수소 기체 하에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 셀라이트 여과를 한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (25%~60% n-hexane / EtOAc)를 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 295 (0.12 g, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 4.1 Hz), 6.73-6.46 (m, 2 H), 5.59, 5.53 (2d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.09-3.89 (m, 2 H), 3.74, 3.70 (2s, 3 H), 3.70-3.49 (m, 1 H), 2.47-1.23 (m, 7H), 0.50-0.35 (m, 7H); MS (ESI) m/z 555 (M+ + H).
화합물 296
(R)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(틀리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-6-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-2-
메톡시
-2-
페닐프로판아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 296 (15 mg, 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.56 (s, 1 H), 7.97-7.94 (m, 1 H), 7.85-7.69 (m, 3 H), 7.51 (m, 2 H), 7.44-7.34 (m, 4 H), 6.84 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.56, 5.52 (2d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.89 (m, 3 H), 3.77, 3.76 (2s, 3 H), 3.56-3.34 (m, 4 H), 2.44-1.24 (m, 11 H), 0.46-0.29 (m, 9H); MS (ESI) m/z 771 (M+ + H).
화합물 297
(S)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-6-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-2-
메톡시
-2-
페닐프로판아미드
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 297 (17 mg, 21%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.55, 8.53 (2s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72-7.65 (m, 3 H), 7.56 (m, 1 H), 7.43-7.40 (m, 3 H), 7.33-7.17 (m, 3 H), 6.84, 6.81 (2d, 1 H, J = 8.9 Hz), 5.54 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.04-3.89 (m, 3 H), 3.77, 3.76 (2s, 3 H), 3.57-3.39 (m, 4 H), 2.45-1.23 (m, 9H), 0.46-0.34 (m, 8H); MS (ESI) m/z 771 (M+ + H).
화합물 298
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3,3,3-
트리플루오르
-2-
메톡시
-N-
메틸
-2-
페닐프로판아마미드
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 298 (30 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (m, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 7.59 - 7.60 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 h), 5.57 - 5.59 (m, 1 H), 3.90 - 4.10 (m, 2 H), 3.82 - 3.85 (m, 3 H), 3.47 - 3.65 (m, 3 H), 3.47 - 3.65 (m, 3 H), 2.91 - 3.29 (m, 3 H), 2.10 - 2.50 (m, 2 H), 1.80 - 2.00 (m, 2 H), 1.46 - 1.50 (m, 2 H), 0.94 - 1.04 (m, 6 H), 0.29 - 0.50 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 787 (M+ + H).
화합물 299
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
프로판아미드
화합물 273 (0.48 g, 0.78 mmol)을 메틸렌클로라이드 (5 mL)에 녹인 후 염화싸이오닐 (0.1 mL), 디메틸포름아미드 (1 방울)을 적가 한 후 5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 잔사를 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 암모니아 수용액 (2 mL)을 적가 한 후 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 에틸아세테이트 용액을 적가 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 4:1 hexane/ EtOAc)를 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 299 (0.39 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, 1 H, J = 4.6 Hz), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H), 5.47 - 5.62 (m, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 2 H), 3.71, 3.77 (2s, 3 H), 3.38, 3.55 (2d, 1 H, J = 11.25, 10.89 Hz), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 1.90 - 2.30 (m, 4 H), 1.45 - 1.48 (m, 2H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.33, 0.47 (2d, 3 H, J = 4.89, 4.92 Hz); MS (ESI) m/z 613.2 (M+ + H).
화합물 300
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
프로판니트릴
화합물 299 (0.19 g, 0.32 mmol)을 피리딘 (5 mL)에 녹인 후 염화포스포릴 (0.12 mL), 이미다졸 (40 mg)을 적가 한 후 -20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 1 M 염산 용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트 용액으로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 4:1 hexane/ EtOAc)를 분리하여 흰색 오일 형태의 화합물 300 (0.14 g, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 5.58, 5.61 (2d, 1 H, J = 6.18, 6.09 Hz), 3.89 - 4.00 (m, 2 H), 3.74, 3.77 (2s, 3 H), 3.46, 3.60 ( 2d, 1 H, J = 11.28, 10.98 Hz), 2.82- 2.90 (m, 2 H), 2.60 - 2.62 (m, 2 H), 2.20 - 2.59 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 1.47 - 1.51 (m, 2 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.35, 0.42 (2d, 3 H, J = 4.86, 4.92 Hz); MS (ESI) m/z 595.2 (M+ + H).
화합물 301
(4S,5R)-3-((2-(5-(2-(2H-
테트라졸
-5-닐)에틸)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 300 (0.1 g, 0.16 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹인 후 아지드화나트륨 (0.04 g)과 염화암모늄 (0.04 g, 0.82 mmol)을 적가 한 후 120 0C 에서 일야 동안 교반한다. 1 M 염산 용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트 용액으로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 20:1 DCM/MeOH)를 분리하여 흰색 오일 형태의 화합물 301 (11 mg, 11%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 6.73 - 6.83 (m, 2 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 5.41, 5.74 (2d, 1 H, J = 6.42, 5.97 Hz), 4.49 - 4.95 (m, 1 H), 4.15 - 4.33 (m, 1 H), 3.70, 3.84 (2s, 3 H), 2.90 - 3.36 (m, 4 H), 1.98 - 2.50 (m, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 1.46 - 1.50 (m, 2 H), 1.00 - 1.05 (m, 6 H), 0.60 - 0.70 (2d, 3 H, J = 4.92, 4.98 Hz); MS (ESI) m/z 638.2 (M+ + H).
화합물 302
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-(1-메
틸사이클로프
로필)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 302 (0.12 g, 88.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.86, 6.83 (2d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.53, 6.49 (2d, 1 H, J = 12.2 Hz), 5.60 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.99-3.89 (m, 2 H), 3.72, 3.68 (2s, 3H), 3.51, 3.39 (2d, 1 H, J = 14.6 Hz), 2.42-1.89 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.29-1.23 (m, 6 H), 1.03-0.85 (m, 8 H), 0.73-0.60 (m, 4 H), 0.38, 0.31 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 614 (M+ + H).
화합물 303
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((6-(4-플루오르-2-
메톡시
-5-(1-메
틸사이클로프
로필)
페닐
)
스피로
[2.5]옥-5-텐-5-닐)
메틸
-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 303 (80 mg, 54.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.92, 6.88 (2d, 1 H, J = 8.8, 8.7 Hz), 6.55, 6.51 (2d, 1 H, J = 12.2, 12.1 Hz), 5.59 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.00-3.95 (m, 2 H), 3.73, 3.70 (2s, 3H), 3.54, 3.44 (2d, 1 H, J = 14.9, 14.6 Hz), 2.42-1.24 (m, 10 H), 0.74-0.61 (m, 4 H), 0.44-0.37 (m, 7 H); MS (ESI): 612 (M+ + H).
화합물 304
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(3',5'-
다이플루오르
-4-메톡시-4'-(
메톡시메톡시
)
바이페닐
-3-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
중간체 화합물 3'-(2-(브로모메틸)-4,4-디사이클로헥센-1-닐)-3,5-디플루오르-4'-메톡시-4-(메톡시메톡시)바이페닐을 디메틸포름아미드 (DMF) 용매에 녹인 후 상온에서 (4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-옥사졸리딘-2-온과 수소화나트륨를 천천히 적가 한 후 반응을 진행한다. 반응 종료 후 에틸아세테이트 용액으로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 5:1 n-hexane : EtOAc)를 분리하여 흰색 오일 형태의 화합물 304 (60 mg, 46%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 3 H), 5.57 - 5.62 (m, 1 H), 5.17 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 3.79 - 3.82 (2s, 3 H), 3.58 - 3.62 (m, 3 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 2.00 - 2.50 (m, 2 H), 1.93 - 1.95 (m, 2 H), 1.50 - 1.55 (m, 2 H), 1.02 - 1.07 (m, 6 H), 0.37, 0.43 (2d, 3 H, J = 6.6, 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 714 (M+ + H).
화합물 305
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(3',5'-
다이플루오르
-4'-하
이드록
시-4-
메톡시바이페닐
-3-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
출발 물질 화합물 304 (0.03 g, 0.04 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 후 메탄올에 녹아있는 염화수소 용액 (0.5 mL)을 적가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 에틸아세테이트 용액으로 추출 한 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 5:1 n-hexane : EtOAc)를 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 305 (20 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 3 H), 6.89, 6.94 (2d, 1 H, J = 8.60, 8.60 Hz), 5.95 (br s, 1 H), 5.61 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 3.78, 3.81 (2s, 3 H), 3.49, 3.63 (2d, 1 H, J = 15.04, 14.64 Hz), 2.10 - 2.54 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.47 - 1.55 (m, 2 H), 1.02 - 1.06 (m, 6 H), 0.37, 0.43 (2d, 3 H, J = 6.48, 6.56 Hz); MS (ESI) m/z 670 (M+ + H).
화합물 306
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸프로판아미드
화합물 299의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 306 (42 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 - 7.74 (m, 2 H), 7.00 - 7.03 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 5.52 - 5.60 (m, 3 H), 3.88 - 4.03 (m, 2 H), 3.71, 3.75 (2s, 3 H), 3.39, 3.58 (2d, 1 H, J = 14.84, 14.48 Hz), 2.65 - 2.82 (m, 2 H), 2.00 - 2.50 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H), 1.14 - 1.18 (m, 6 H), 1.01 - 1.64 (m, 6 H), 0.29, 0.46 (2d, 3 H, J = 6.48, 6.56 Hz); MS (ESI) m/z 641 (M+ + H).
화합물 307
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸프로판니트릴
화합물 300의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 307 (12 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.73 - 7.93 (m, 3 H), 6.82 - 7.16 (m, 3 H), 5.58 - 5.60 (m, 1 H), 3.89 - 4.02 (m, 2 H), 3.75 - 3.77 (m, 3 H), 3.43 - 3.67 (m, 1 H), 2.57 - 2.86 (m, 2 H), 1.85 - 2.47 (m, 4 H), 1.94 (m, 2 H), 1.21 - 1.78 (m, 6 H), 0.85 - 0.89 (m, 6 H), 0.30 - 0.40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 623.3 (M+ + H).
화합물 308
메틸
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3-
메틸부타노에이트
중간체 화합물 메틸 3-(4-메톡시페닐)-3-메틸부탄노에트를 합성 한 후 화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 308 (0.9 g, 66.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 5.58 - 5.61 (m, 1 H), 3.87 - 4.00 (m, 2 H), 3.73, 3.74 (2s, 3 H), 3.47, 3.60 ( 2d, 1 H, J = 11.22 10.89 Hz), 3.49, 3.50 (2s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 2 H), 2.00 - 2.30 (m, 2 H), 1.93 - 1.94 (m, 2 H), 1.46 - 1.48 (m, 2 H), 1.38 - 1.41 (m, 6 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.28, 0.41 (2d, 3 H, J = 4.89, 4.92 Hz); MS (ESI) m/z 656.3 (M+ + H).
화합물 309
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-3-
메틸부탄산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 309 (0.24 g, 32.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 5.57 - 5.60 (m, 1 H), 3.85 - 4.01 (m, 2 H), 3.73, 3.75 (2s, 3 H), 3.49,3.58 (2d, 1 H, J = 10.98, 10.83 Hz), 2.55- 2.64 (m, 2 H), 2.05 - 2.08 (m, 2 H), 1.92 - 1.94 (m, 2 H), 1.47 - 1.51 (m, 2 H), 1.43 - 1.44 (m, 6 H), 1.00 - 1.05 (m, 6 H), 0.26, 0.43 (2d, 3 H, J = 4.95, 4.86 Hz); MS (ESI) m/z 642.2 (M+ + H).
화합물 310
메틸
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸부타노에이트
화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 310 (0.7 g, 96.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 2 H), 5.59 - 5.62 (m, 1 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71, 3.74 (2s, 3 H), 3.63, 3.68 (2s, 3 H), 3.47, 3.59 (2d, 1 H, J = 11.10, 10.95 Hz), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 2.00 - 2.38 (m, 2 H), 1.91 - 1.93 (m, 2 H), 1.76 - 1.80 (m, 2 H), 1.46 - 1.49 (m, 2 H), 1.24 - 1.28 (m, 6 H), 1.19 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 1.01- 1.05 (m, 6 H), 0.31, 0.43 (2d, 3 H, J = 4.86, 4.95 Hz); MS (ESI) m/z 670.2 (M+ + H).
화합물 311
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸부탄산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 311 (0.11 g, 20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 7.70 - 7.04 (m, 1 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 5.59 - 5.61 (m, 1 H), 3.95 - 4.00 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 3 H), 3.40 - 3.59 (m, 1 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 4 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.46 - 1.49 (m, 2 H), 1.22 - 1.24 (m, 6 H), 0.31, 0.44 (2d, 3 H, J = 5.01, 4.83 Hz); MS (ESI) m/z 656.3 (M+ + H).
화합물 312
에틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
사이클로부탄카복실에이트
화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 312 (0.38 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84, 7.77, 7.73 (3 brs, 3 H), 7.70-6.95 (m, 1 H), 6.76-6.69 (m, 2 H), 5.58 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.13-4.05 (m, 2 H), 3.99-3.85 (m, 2 H), 3.72, 3.70 (2s, 3 H), 3.56, 3.45 (2d, 1 H, J = 14.9, 14.5 Hz), 2.99-2.94 (m, 2 H), 2.37-1.97 (m, 11 H), 1.46 (m, 2 H), 1.27-1.18 (m, 5 H), 1.03-0.86 (m, 6 H), 0.34, 0.25 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 726 (M+ + H).
화합물 313
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
사이클로부탄카복실산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 313 (0.15 g, 47.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84, 7.75, 7.72 (3s, 3 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.82-6.70 (m, 2 H), 5.58 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.99-3.86 (m, 2 H), 3.72, 3.70 (2s, 3 H), 3.56, 3.46 (2d, 1 H, J = 14.9, 14.6 Hz), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.47-1.81 (m, 12 H), 1.46 (m, 2 H), 1.03-0.98 (m, 6 H), 0.38, 0.25 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 654 (M+ + H).
화합물 314
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
사이클로부탄카복스아미드
화합물 299의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 314 (0.04 g, 59.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.06, 7.03 (2d, 1 H, J = 7.06, 7.04 Hz), 6.84, 6.79 (2d, 1 H, J = 6.84, 6.79 Hz), 6.77, 6.72 (2d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.58, 5.50 (2d, 1 H, J = 8.1, 8.0 Hz), 5.34-5.26 (brs, 2H), 4.12-3.85 (m, 2 H), 3.77, 3.70 (2s, 3 H), 3.54, 3.30 (2d, 1 H, J = 14.8, 14.5 Hz), 2.96 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.75-1.79 (m, 11 H), 1.46 (m, 2 H), 1.02-1.00 (m, 3 H); MS (ESI): 697 (M+ + H).
화합물 315
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로파노에이트
중간체 화합물 메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판노에트를 합성 한 후 화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 315 (0.16 g, 76.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 7.19, 7.17 (2t, 1 H, J = 2.7 Hz), 6.94, 6.90 (2d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.81, 6.76 (2d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.59, 5.55 (2d, 1 H, J = 8.2 Hz), 3.96-3.88 (m, 2 H), 3.75, 3.73 (2s, 3 H), 3.63, 3.55 (2s, 3 H), 3.54, 3.40 (2d, 1 H, J = 14.8, 13.3 Hz), 2.52-1.93 (m, 5 H), 1.55-1.44 (m, 10 H), 1.04, 1.02, 1.00 (3s, 6 H), 0.35, 0.27 (2d, 3 H, J = 6.7,6.5 Hz); MS (ESI): 642 (M+ + H).
화합물 316
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(
트리플루오르메틸
)피리딘-3-닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 316 (0.08 g, 30.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.37 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.64 (m, 1 H), 4.02-3.94 (m, 5 H), 3.47-3.36 (m, 1 H), 2.60-2.00 (m, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.10 (m, 6 H), 0.40 (m, 3 H); MS (ESI): 611.2 (M+H)+.
화합물 317
메틸
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
벤조
[d][1,3]
다이옥솔
-5-닐)아세테이트
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 317 (0.2 g, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 6.67 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.95 (2d, 2H, J = 1.04, 1.32 Hz), 5.57 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.64 (m, 4 H), 3.50 (s, 2 H), 2.40-2.20 (m, 2 H), 1.95 (s, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.03 (m, 6 H), 0.41 (m, 3 H); MS (ESI): 628.1 (M+H)+.
화합물 318
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
벤조
[d][1,3]
다이옥솔
-5-닐)아세트산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 무색오일 형태의 화합물 318 (0.09 g, 76.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 6.65 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 5.59 (m, 1 H), 4.09-3.91 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.40-2.18 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 1.03 (m, 6 H), 0.42 (m, 3 H); MS (ESI): 614.1 (M+H)+.
화합물 319
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
벤조
[d][1,3]
다이옥솔
-5-닐)-N-메틸아세트아미드
화합물 318 (0.06 g, 0.1 mmol)을 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 녹인 후 실온에서 메틸아민 (0.02 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (0.04 g), 하이드록시벤조트리아졸 (0.03 g)을 넣은 후 상온에서 일야동안 교반한다. 반응 종료 후 에틸아세테이트 용액으로 적가 한 후 포화 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 4:1 hexane/ EtOAc)를 분리하여 흰색고체 형태의 화합물 319 (0.03 g, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 6.64 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.96 (2d, 2H, J = 1.16, 1.28 Hz), 5.69 (br s, 1 H), 5.56 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.34 (s, 2 H), 2.74 (m, 3 H), 2.40-2.20 (m, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.02 (m, 6 H), 0.49 (m, 3 H).
화합물 320
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 320 (0.05 g, 31.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 7.24-7.21 (m, 1 H), 6.97, 6.96 (2d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.82, 6.77 (2d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.55 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.75, 3.73 (2s, 3H), 3.54, 3.39 (2d, 1 H, J = 15.0, 14.6 Hz), 2.56-1.92 (m, 5 H), 1.54-1.44 (m, 8 H), 1.04, 1.01, 1.00 (3s, 6 H), 0.38, 0.28 (2d, 3 H, J = 6.6, 6.5 Hz); MS (ESI): 628 (M+ + H).
화합물 321
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-N,2,2-
트리메틸프로판아미드
화합물 319의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 321 (78 mg, 76.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.71 - 6.76 (m, 2 H), 5.31 - 5.60 (m, 2 H), 3.88 - 4.06 (m, 2 H), 3.71, 3.76 (2s, 3 H), 3.37, 3.56 (2d, 1 H, J = 14.92, 14.40 Hz), 2.47 - 2.84 (m, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 3 H), 2.00 - 2.50 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 6 H), 1.11 - 1.14 (m, 6 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.29, 0.46 (2d, 3 H, J = 6.48, 6.56 Hz); MS (ESI) m/z 655 (M+ + H).
화합물 323
메틸
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
사이클로펜탄카복실에이트
화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 323 (81 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.77, 7.72 (2s, 2 H), 6.94 - 6.90 (m, 1 H), 6.74 - 6.66 (m, 2 H), 5.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.99 - 3.84 (m, 2 H), 3.75, 3.70 (2s, 3 H), 3.63, 3.59 (2s, 3 H), 3.57, 3.46 (2d, 1 H, J = 14.5 Hz), 2.85, 2.81 (2d, 1 H, J = 3.7 Hz), 2.53 - 2.42 (m, 1 H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 5 H), 1.64 - 1.44 (m, 7 H), 1.03 - 0.99 (m, 6 H), 0.38, 0.26 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 682.2, 704.1 (M++H, M++Na).
화합물 324
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
사이클로펜탄카복실산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 324 (6 mg, 9.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.03 - 6.99 (m, 1 H), 6.84 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.2 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 16.4, 8.4 Hz), 5.62 - 5.58 (m, 1 H), 3.99 - 3.89 (m, 2 H), 3.73, 3.70 (2s, 3 H), 3.54 - 3.50 (m, 1 H), 2.99 - 2.77 (m, 2 H), 2.17 - 1.88 (m, 7 H), 1.66 - 1.32 (m, 7 H), 1.03 - 0.98 (m, 6 H), 0.47, 0.32 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 668.1, 690.1 (M++H, M++Na).
화합물 325
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시페닐
)-2,2-다
이메틸프로
판산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 325 (1.07 g, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 6.92 (t, 0 H, J = 58.5 Hz), 6.57 - 6.51 (m, 1 H), 5.62 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.00 - 3.81 (m, 2 H), 3.73, 3.70 (2s, 3 H), 3.51 - 3.47 (m, 1 H), 2.88 - 2.79 (m, 2 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.14 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 - 1.88 (m, 2 H), 1.49 - 1.40 (m, 2 H), 1.29 - 1.10 (m, 6 H), 1.02 - 0.95 (m, 6 H), 0.46 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 660.2 (M++H).
화합물 326
메틸
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테프라하이드로나프탈렌
-2-
카복실에이트
중간체 화합물 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트를 합성 한 후 화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 326 (0.21 g, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 6.67-6.50 (m, 2 H), 5.62-5.58 (m, 1 H), 4.02-3.90 (m, 2 H), 3.72-3.41 (m, 7 H), 2.90-1.78 (m, 10 H), 1.46 (m, 2 H), 1.28 (m, 5 H), 1.03-0.96 (m, 6 H), 0.45 (t, 1.3 H, J = 5.9 Hz), 0.33 (d, 1.7 H, J = 6.5 Hz); MS(ESI): 654 (M+ + H).
화합물 327
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테프라하이드로나프탈렌
-2-
카복실산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 327 (0.07 g, 38.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 6.67, 6.66 (2d, 1 H, J = 2.2, 1.6 Hz), 6.56, 6.51, 6.50 (3s, 1 H), 5.60 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.02-3.90 (m, 2 H), 3.71, 3.69, 3.68 (3s, 3 H), 3.62-3.43 (m, 3 H), 2.52-1.81 (m, 4 H), 1.46 (m, 2 H), 1.04, 1.03, 0.99 (3s, 6 H), 0.48-0.33 (m, 3 H); MS(ESI): 640 (M+ + H).
화합물 328
메틸
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시페닐
)-2,2-다
이메틸프로파노에
이트
화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 328 (1.52 g, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.76, 7.72 (2s, 2 H), 6.67 (dd, 1 H, J = 16.1, 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1 H, J = 14.7, 11.7 Hz), 5.60 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 3.72, 3.70 (2s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.54, 3.44 (2d, 1 H, J = 14.4 Hz), 2.85 - 2.72 (m, 2 H), 2.47 - 2.41 (m, 1 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H), 2.00 - 1.91 (m, 2 H), 1.52 - 1.41 (m, 2 H), 1.18 - 1.12 (m, 6 H), 1.05 - 0.98 (m, 6 H), 0.41, 0.31 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 674 (M++H).
화합물 329
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-2-플루오르-4-
메톡시페닐
)-2,2-다
이메틸프로판아
미드
화합물 299의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 329 (23 mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 17.7, 8.6 Hz), 6.54 (dd, 1 H, J = 15.4, 11.6 Hz), 5.68 (brs, 0.47 H), 5.59 (dd, 1 H, J = 8.1, 3.0 Hz), 5.55 (brs, 0.13 H), 5.41 (brs, 0.4 H), 4.00 - 3.86 (m, 2 H), 3.73, 3.69 (2s, 3 H), 3.53, 3.32 (2d, 1 H, J = 14.6 Hz), 2.88 - 2.72 (m, 2 H), 2.45 - 1.97 (m, 2 H), 1.89 (brs, 2 H), 1.50 - 1.39 (m, 2 H), 1.17 (t, 6 H, J = 9.9 Hz), 1.00 (dd, 6 H, J = 5.3, 12.1 Hz), 0.44, 0.31 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 659.1 (M++H).
화합물 330
에틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시펜에틸
)
사이클로부탄카복실에이트
화합물 285의 합성과 동일한 방법으로 흰색고체 형태의 화합물 330 (0.03 g, 72.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 4 H), 3.75 (m, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 2.50-1.83 (m, 13 H), 1.50 (m, 2 H), 1.30 (m, 5 H), 1.05 (m, 6 H), 0.44 (2d, 3H, J = 6.56, 6.52 Hz).
화합물 331
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시펜에틸
)
사이클로부탄카복실산
화합물 286의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 331 (3 mg, 10.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2 H), 3.76 (m, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 2.50-1.83 (m, 13 H), 1.50 (m, 2 H), 1.30 (m, 5 H), 1.05 (m, 6 H), 0.46 (m, 3H).
화합물 332
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤조니트릴
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 332 (0.2 g, 56.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.88 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.66, 5.60 (2d, 1H, J = 8.20, 8.08 Hz), 4.01-4.90 (m, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 1 H), 2.20-2.04 (m, 2 H), 1.52-1.47 (m, 2 H), 1.05-0.98 (m, 6 H), 1.47 (m, 3H); MS (ESI): 610.1 (M+H)+.
화합물 333
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2H-
테트라졸
-5-일)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 301의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 333 (0.01 g, 18.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.13 (m, 1 H), 7.92-7.72 (m, 4 H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.77, 5.62 (2d, 1H, J = 8.00, 8.24 Hz), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 3.12 (m, 1 H), 2.60-2.04 (m, 2 H), 1.54-1.41 (m, 2 H), 1.05-0.98 (m, 6 H), 1.52, 0.46 (2d, 3H, J = 6.56, 6.52 Hz); MS (ESI): 610.1 (M+H)+.
화합물 334
(4R,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-메
톡시페
닐)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
공개된 자료 (Cameron J. Smith et al., J. Med . Chem . 2011 54 4880)를 참조해 (1R,2R)-2-아미노-1-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)프로판-올을 합성 한 후 화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 334 (0.11 g, 61.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.91 (s, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 6.74 - 6.78 (m, 2 H), 6.54 - 6.58 (m, 2 H), 5.00 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (2s, 3 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.34 - 3.50 (m, 1 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 2.12 - 2.40 (m, 2 H), 1.85 - 2.07 (m, 2 H), 1.15 - 1.45 (m, 2 H), 1.20 - 1.38 (m, 6 H), 0.95 - 1.19 (m, 3 H), 0.60 - 1.00 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 602 (M+ + H).
화합물 335
(4S,5S)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
공개된 자료 (Cameron J. Smith et al., J. Med . Chem . 2011 54 4880)를 참조해 (1S,2S)-2-아미노-1-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)프로판-올을 합성 한 후 화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 335 (0.16 g, 86%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.89 (s, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 5.6, 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1 H, J = 12.2, 3.2 Hz), 4.99 (t, 0 H, J = 5.6 Hz), 3.93 - 3.84 (m, 1 H), 3.73, 3.65 (2s, 3 H), 3.59 - 3.32 (m, 2 H), 3.16 - 3.11 (m, 1 H), 2.34 - 2.11 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 2 H), 1.44 - 1.25 (m, 2 H), 1.22 - 1.16 (m, 6 H), 1.09, 0.98 (2d, 3 H, J = 6.2 Hz), 0.94 (s, 1.3 H), 0.90 (s, 1.7 H), 0.77 (s, 1.3 H), 0.59 (s, 1.7 H); MS (ESI) m/z 602.1 (M++H). (ratio = 1 : 1.25).
화합물 336
(4R,5S)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(4-플루오르-5-
아이소프로필
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
공개된 자료 (Cameron J. Smith et al., J. Med . Chem . 2011 54 4880)를 참조해 (1S,2R)-2-아미노-1-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)프로판-올을 합성 한 후 화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 336 (0.09 g, 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 6,81 (2d, 1H, J = 12.64, 12.68 Hz), 6.56 (2d, 1H, J = 12.24, 12.12 Hz), 5.63 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.72(m, 3 H), 3.56 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.50-2.00 (m, 2 H), 1.92 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.20 (m, 6H), 1.04 (m, 6H), 0.40 (m, 3H).
화합물 337
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로나프탈렌
-2-
카복스아미드
화합물 299의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 337 (0.03 g, 79.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 6.67, 6.66 (2d, 1 H, J = 2.2, 1.6 Hz), 6.56, 6.51, 6.50 (3s, 1 H), 5.60 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.02-3.90 (m, 2 H), 3.71, 3.69, 3.68 (3s, 3 H), 3.62-3.43 (m, 3 H), 2.52-1.81 (m, 4 H), 1.46 (m, 2 H), 1.04, 1.03 (m, 6H).
화합물 338
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
메틸
-2H-테
트라
졸-5-일)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 333 (0.03 g, 0.048 mmol)을 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (7 mg), 아이도메탄 (7 mg)을 넣은 후 100 ℃에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 잔사를 PTLC (SiO2, Hx:EA = 1:1)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 338 (0.01 g, 39.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.04 (m, 1 H), 7.85-7.71 (m, 4 H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.66, 5.54 (2d, 1H, J = 8.04, 8.04 Hz), 4.40 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (m, 3 H), 3.62-3.40 (m, 1 H), 2.53-2.05 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.50 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 0.38 (m, 3H); MS (ESI): 624.1 (M+H)+.
화합물 339
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(1-
메틸
-1H-테
트라
졸-5-일)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 338의 합성과 동일한 방법으로 무색오일 형태의 화합물 339 (0.01 g, 39.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.63, 5.57 (2d, 1H, J = 8.24, 8.04 Hz), 4.21 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 2 H), 3.90-3.82 (m, 3 H), 3.58-3.35 (m, 1 H), 2.53-2.05 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.50 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 0.48, 0.44 (2d, 1H, J = 6.60, 6.62 Hz); MS (ESI): 624.1 (M+H)+.
화합물 340
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
메틸
-2-(2H-테
트
라졸-5-일)프로필)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 301의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 340 (0.04 g, 26.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.00 (s, 1 H), 7.86, 7.84 (2s, 1 H), 7.73, 7.71 (2s, 1 H), 6.72-6.33 (m, 2 H), 5.62, 5.50 (2d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.37-4.04 (m, 2 H), 3.80, 3.66 (2s, 3 H), 3.10, 2.83 (2d, 1 H, J = 15, 8.4 Hz), 2.38-1.89 (m, 4 H), 1.60-1.31 (m, 8 H), 1.03-0.97 (m, 6 H), 0.64, 0.38 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI): 666 (M+ + H).
화합물 341
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(2-
메틸
-2-(2-메틸-2H-
테트라졸
-5-일)프로필)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
화합물 338의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 341 (6 mg, 32.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.76, 7.72 (2s, 2 H), 6.82-6.79 (m, 1 H), 6.68, 6.64 (2d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.43, 6.41 (2d, 1 H, J = 2.2 Hz), 5.60, 5.56 (2d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.27, 4.26 (2s, 3 H), 3.93-3.73 (m, 2 H), 3.70, 3.68 (2s, 3 H), 3.42, 3.35 (2d, 1 H, J = 14.9 Hz), 3.03-2.85 (m, 2 H), 2.48-1.64 (m, 6H), 1.46-1.20 (m, 8 H), 1.06-0.98 (m, 6 H), 0.38, 0.21 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 680 (M+ + H).
화합물 342
t-부틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤즈아미도
)아세테이트
화합물 37 (0.1 g, 0.17 mmol)을 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹인 후 t-부틸 2-아미노아세테이트.염산 (37 mg, 0.22 mmol), 디아이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.51 mmol) 그리고 하이드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol)을 적가 한 후 상온에서 10 분 동안 교반 한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (66 mg, 0.34 mmol)을 적가 한 후 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 메틸렌클로라이드 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻어준다. 유기층을 모은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 20%~30% Hexane/ EtOAc)를 분리하여 흰색 고체 형태의 화합물 342 (0.1 g, 87%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.82 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 7.73 - 7.70 (m, 2.5 H), 7.65 (dd, 0.5 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.53, 7.47 (2d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.86 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.67 - 6.60 (m, 1 H), 5.56 (dd, 1 H, J = 16.3, 8.1 Hz), 4.12 - 4.03 (m, 2 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.80, 3.77 (2s, 3 H), 3.47, 3.32 (2d, 1 H, J = 14.8 Hz), 2.45 - 2.00 (m, 2 H), 1.90 (brs, 2 H), 1.48 - 1.44 (m, 11 H), 1.00 (dd, 6 H, J = 11.0, 2.3 Hz), 0.41, 0.34 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 699.1 (M++H).
화합물 343
t-부틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-N-
메틸벤즈아미도
)아세테이트
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 343 (21 mg, 21%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.41 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 6.86 - 6.83 (m, 1 H), 5.62, 6.83 (2d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.13 - 3.82 (m, 4 H), 3.79, 3.77 (2s, 3 H), 3.52 - 3.34 (m, 1 H), 3.05 - 3.02 (m, 3 H), 2.39 - 2.04 (m, 2 H), 1.92 (brs, 2 H), 1.51 - 1.45 (m, 11 H), 1.03 - 1.00 (m, 6 H), 0.43, 0.37 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 713.1 (M++H).
화합물 344
(R)-
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤즈아미도
)-3-메
틸부타노에이
트
화합물 342의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 344 (96 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.71 (dd, 0.5 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (dd, 0.5 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53, 7.48 (2d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.58 - 6.54 (m, 1 H), 5.55 (dd, 1 H, J = 19.5, 8.0 Hz), 4.76 - 4.69 (m, 1 H), 4.01 - 3.93 (m, 2 H), 3.83, 3.80 (2s, 3 H), 3.77, 3.74 (2s, 3 H), 3.50, 3.33 (2d, 1 H, J = 15.0 Hz), 2.45 - 2.21 (m, 2 H), 1.93 (brs, 2 H), 1.52 - 1.46 (m, 2 H), 1.04 - 0.89 (m, 12 H), 0.41 (t, 3 H, J = 6.7 Hz); MS (ESI) m/z 699.1 (M++H).
화합물 345
(R)-
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-N-
메틸벤즈아미도
)-3-
메틸부타노에이트
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 345 (50 mg, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 10.5, 2.2 Hz), 6.88 - 6.53 (m, 1 H), 5.61 (d, 0.5 H, J = 8.4 Hz), 5.46 (d, 0.5 H, J = 7.2 Hz), 4.08 - 3.90 (m, 3 H), 3.82 - 3.73 (m, 6 H), 3.68 - 3.36 (m, 2 H ), 3.01 - 2.96 (m, 3 H), 2.44 - 2.19 (m, 2 H), 1.96 - 1.87 (m, 2 H), 1.53 - 1.41 (m, 2 H), 1.03 - 0.75 (m, 12 H), 0.41, 0.36 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 713.2 (M++H).
화합물 346
(R)-2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤즈아미도
)-3-
메틸부탄산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 346 (21 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.09 (m, 1 H), 6.90 - 6.86 (m, 1 H), 5.63 - 5.48 (m, 1 H), 4.23 - 3.95 (m, 4 H), 3.82, 3.80 (2s, 3 H), 3.51 - 3.32 (m, 1 H), 3.06 (brs, 3 H), 2.56 - 2.17 (m, 2 H), 1.92 - 1.87 (m, 2 H), 1.49 - 1.41 (m, 2 H), 1.10 - 0.84 (m, 12 H), 0.43, 0.38 (2d, 3 H, J = 6.0 Hz); MS (ESI) m/z 699.1 (M++H).
화합물 347
메틸
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-2,2-
다이메틸프로파노에이트
화합물 313 (0.03 g, 0.046 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹인 후 상온에서 탄산칼륨 (8.2 mg), 아이오도메탄 (4.0 ㎕)을 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 아세트산에틸 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 5%~20% n-hexane / EtOAc)로 분리하여 흰색 폼 고체 형태의 화합물 347 (0.02 g, 75.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.77, 7.73 (2s, 2 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.76-6.69 (m, 2 H), 5.58 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 3.98-3.84 (m, 2 H), 3.72, 3.70 (2s, 3 H), 3.63, 3.61 (2s, 3 H), 3.55, 3.46 (2d, 1 H, J = 14.5 Hz), 3.00-2.94 (m, 2 H), 2.39-1.81 (m, 11 H), 1.46 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 6 H), 0.35, 0.25 (2d, 3 H, J = 6.5 Hz); 668 (M+ + H).
화합물 348
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시
-N-
메틸벤즈아미도
)아세트산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 348 (1.4 mg, 8%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 657.1 (M++H).
화합물 349
메틸
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-6-
메톡시피리딘
-3-닐)-2,2-다
이메틸프로파노에
이트
반응식 7에 나타낸 바와 같이 중간체 화합물 31를 합성 한 후 화합물 285의 합성과 유사한 방법으로 흰색 폼 고체 화합물 349 (0.28 g, 69.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (m, 1 H), 7.81, 7.83 (2d, 1 H, J = 1.77, 1.83 Hz), 7.74 - 7.75 (m, 2 H), 7.02, 7.05 (2d, 1 H, J = 1.77, 1.77 Hz), 5.60, 5.63 (2d, 1 H, J = 5.94, 6.00 Hz), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 3.85, 3.88 (2d, 3 H), 3.64, 3.65 (2s, 3 H), 3.46- 3.52 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.48 (m, 2 H), 1.16 - 1.20 (m, 6 H), 1.01 - 1.09 (m, 6 H), 0.28, 0.49 (2d, 3 H, J = 4.89, 4.89 Hz); MS (ESI) m/z 657.2 (M+ + H).
화합물 350
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-6-
메톡시피리딘
-3-닐)-2,2-
다이메틸프로판산
화합물 134의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 350 (75 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.90, 7.90 (2d, 1 H, J = 2.36, 2.36 Hz), 7.85 - 7.86 (m, 1 H), 7.73 - 7.74 (2s, 2 H), 7.13, 7.15 (2d, 1 H, J = 2.40, 2.36 Hz), 5.60, 5.64 (2d, 1 H, J = 8.16, 8.00 Hz), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.85 - 3.88 (2s, 3 H), 3.50, 3.55 (2d, 1 H, J = 14.64, 15.16 Hz), 2.71 - 2.86 (m, 2 H), 2.00 - 2.53 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.46 - 1.49 (m, 2 H), 1.12 - 1.18 (m, 6 H), 1.00 - 1.04 (m, 6 H), 0.30, 0.52 (2d, 3 H, J = 6.52, 6.60 Hz); MS (ESI) m/z 643.2 (M+ + H).
화합물 353
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-
클로로
-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 18의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 353 (1.2 g, 62.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.87 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.81, 6.77 (2d, 1H, J = 8.80, 8.80 Hz), 5.65, 5.59 (2d, 1H, J = 8.16, 8.24 Hz), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.76(m, 3 H), 3.58-3.38 (m, 1 H), 2.50-2.00 (m, 2 H), 1.92 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.04 (m, 6H), 0.40 (m, 3H); MS (ESI): 576.0 (M+H)+.
화합물 354
t-부틸 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥
소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
-5,6-
다이하이드로피리딘
-1(2H)-
카복실레이트
화합물 353 (0.1 g, 0.174 mmol), t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.05 g, 0.17 mmol), 탄산나트륨 (0.06 g) 그리고 팔라듐 (0.01 g)을 다이메톡시에탄과 물 (0.8 mL, v/v 3:1)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기에서 120 ℃ 30분 동안 교반한다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (SiO2, 10:1 hexane/EtOAc)를 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 354 (10 mg, 8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85, 6.80 (2d, 1H, J = 8.68, 8.68 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 4 H), 3.74 (m, 3 H), 3.60-3.40 (m, 3 H), 2.60-2.03 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.40 (m, 3H).
화합물 355
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(3,6-
다이하이드로
-2H-피란-4-닐)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 354의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 355 (30 mg, 27.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85, 6.81 (2d, 1H, J = 8.60, 8.64 Hz), 6.04-5.96 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 4.00-3.48 (m, 8 H), 2.48 (m, 2 H), 2.40-2.03 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.40, 0.33 (2d, 3H, J = 6.56, 6.52 Hz).
화합물 356
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(
하이드로메틸
)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 79의 합성과 동일한 방법으로 합성된 알데히드 화합물 (0.03 g, 0.05 mmol), (s)-3-플루오르피롤리딘 (5 mg)을 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 녹인 후 아세트산 (30 ㎕)을 적가 한 후 1 시간동안 상온에서 교반 한 후 소듐시아노보로하이드라이드 (4 mg)을 적가 한다. 반응 혼합물을 일야 동안 교반 한 후 메틸렌클로라이드 용액으로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 그리고 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 PTLC (SiO2, Hx:EA = 1:1)로 분리하여 부산물인 흰색 폼 고체 화합물 356 (0.01 g, 33.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.87, 6.82 (2d, 1 H, J = 8.44, 8.40 Hz), 5.59, 5.51 (2d, 1 H, J = 7.96, 8.16 Hz), 4.62-4.53 (m, 2 H), 4.07-3.92 (m, 2 H), 3.79-3.74 (m, 3 H), 3.56-3.37 (m, 1 H), 2.51-2.05 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.05-1.02 (m, 6 H), 0.45, 0.34 (2d, 3 H, J = 6.60, 6.52 Hz).
화합물 357
메틸
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-1,2,4-
옥사다이아졸
-5-
카복실레이트
화합물 332 (0.03 g, 0.053 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 녹인 후 상온에서 탄산나트륨 (22 mg), 하이드록시아민 (11 mg)을 적가 한 후 90 ℃에서 일야동안 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 낮추고 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 피리딘 (5 mL)을 녹인 후 상온에서 메틸 2-클로로-2-옥소아세트아세테이트 (20 mg)을 적가 한 후 40 ℃에서 일야동안 교반한다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 묽힌 후 포화 염화암모늄 용액과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (SiO2, Hx:EA = 4:1)로 분리하여 흰색 폼 고체 화합물 357 (5 mg, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 8.07 (m, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 7.00, 6.97 (2d, 1 H, J = 8.64, 8.68 Hz), 5.66, 5.56 (2d, 1 H, J = 8.12, 8.24 Hz), 4.12 (m, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.58-3.36 (m, 1 H), 2.45-2.03 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.55-1.46 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 6 H), 0.39 (m, 3 H).
화합물 358
(4S,5R)-5-(3,5- 비스(트리플루오르메틸)페닐 )-3-((2-(2- 메톡시 -5-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-닐) 페닐 )-5,5- 다이메틸사이클로헥센 -1-닐) 메틸 )-4- 메틸옥사졸리딘 -2-온
화합물 354 (0.03 g, 0.042 mmol)을 메탄올/염산 용액에 녹인 후 상온에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 고체 형태의 화합물 358 (0.02 g, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.99 (m, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20-6.98 (m, 2 H), 6.10-6.00 (m, 1 H), 5.90-5.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.82-3.78 (m, 5 H), 3.60-3.40 (m, 3 H), 2.80 (m, 2 H), 2.45-1.85 (m, 4 H), 1.55-1.46 (m, 2 H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.48, 0.38 (2d, 1 H, J = 5.64, 6.40 Hz).
화합물 359
메틸
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)-5,6-
다이하이드로피리딘
-1(2H)-
카복실레이트
화합물 110의 합성과 동일한 방법으로 흰색고체 형태의 화합물 359 (20 mg, 62.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.85, 6.80 (2d, 1 H, J = 8.68, 8.64 Hz), 6.00-6.84 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 4.11-3.90 (m, 4 H), 3.80-3.44 (m, 9 H), 2.52-1.91 (m, 6 H), 1.52-1.45 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 6 H), 0.39 (2d, 3 H); MS (ESI): 681.1 (M+H)+.
화합물 360
(S)-
메틸
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)
피롤리딘
-2-
카복실레이트
화합물 356의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 360 (65 mg, 54%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 683.2 (M++H).
화합물 361
(R)-
메틸
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시벤질아미노
)-3-메
틸부타노에이
트
화합물 356의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 361 (68 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 7.4, 2.2 Hz), 6.81 - 6.74 (m, 1 H), 5.60 (dd, 1 H, J = 3.6, 8.1 Hz), 4.03 - 3.86 (m, 2.5 H), 3.75 - 3.68 (m, 7 H), 3.65 - 3.41 (m, 2.5 H), 3.00 - 2.94 (m, 1 H), 2.45 - 2.05 (m, 2 H), 1.91 - 1.81 (m, 2 H), 1.51 - 1.42 (m, 2 H), 1.03 - 1.00 (m, 6 H), 0.94 - 0.83 (m, 6 H), 0.42, 0.30 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 685.2 (M++H).
화합물 362
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-
옥소옥사졸리딘
-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-
메톡시페닐
)
사이클로헥
-3-
센카복실산
화합물 354의 합성과 동일한 방법으로 얻어진 메틸 4-(3-(2-(((4S,5R)-5
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로헥-3센카복실레이트를 다이옥산/물 (5 mL, v/v 2:1)에 녹인 후 상온에서 수산화리튬 (10 mg)을 적가 한 후 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 2 M 염산 용액으로 산성화를 시킨 후 EtOAc 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻는다. 유기층을 모은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 잔사를 MPLC (3:1 hexane:EtOAc)로 분리하여 흰색 폼 고체 화합물 362 (30 mg, 24%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.86 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 6.99 - 7.00 (m, 1 H), 6.78, 6.83 (2d, 1 H, J = 8.68, 8.68 Hz), 5.94 - 6.03 (m, 1 H), 5.58, 5.61 (2d, 1 H, J = 8.04, 8.20 Hz), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 3.72 - 3.78 (m, 3 H), 3.49, 3.61 (2d, 1 H, J = 15.08, 14.68 Hz), 2.10 - 2.70 (m, 8 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 0.32 - 0.43 (2d, 3 H, J = 6.48, 5.76 Hz); MS (ESI) m/z 666 (M+ + H).
화합물 363
(R)-
메틸
2-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-4-
메틸
-2-옥
소옥사졸리
딘-3-닐)
메틸
)-4,4-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)-4-메톡시벤질)(
메틸
)아미노)-3-
메틸부타노에이트
화합물 112의 합성과 동일한 방법으로 무색 오일 형태의 화합물 363 (13 mg, 21%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.72 (s, 2 H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 18.2, 8.4 Hz), 5.61 - 5.57 (m, 1 H), 4.03 - 3.88 (m, 2 H), 3.74 - 3.69 (m, 6 H), 3.65 - 3.30 (m, 3 H), 2.79 (dd, 1 H, J = 7.0, 10.7 Hz), 2.52 - 2.18 (m, 3 H), 2.10 - 2.01 (m, 3 H), 1.92 - 1.90 (m, 2 H), 1.51 - 1.44 (m, 2 H), 1.04 - 0.95 (m, 9 H), 0.87 - 0.81 (m, 3 H), 0.40, 0.27 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 699.2 (M++H).
화합물 364
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(2-
메톡시
-5-(((R)-2-(트
리플루오르메틸
)
피롤리딘
-1-닐)
메틸
)
페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 356의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 364 (22 mg, 36%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.84 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 7.18 (dd, 0.5 H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (dd, 0.5 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.94, 6.88 (2d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.60 (dd, 1 H, J = 14.2, 8.1 Hz), 4.08 - 3.88 (m, 3 H), 3.74, 3.72 (2s, 3 H), 3.58, 3.50 (2d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.42 - 3.36 (m, 1 H), 3.23 - 3.18 (m, 1 H), 2.92 - 2.70 (m, 1 H), 2.47 - 2.05 (m, 3 H), 2.07 - 1.76 (m, 6 H), 1.53 - 1.43 (m, 2 H), 1.03 (d, 6 H, J = 12.1 Hz), 0.37, 0.29 (2d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 693.1 (M++H).
화합물 366
(4S,5R)-5-(3,5- 비스(트리플루오르메틸)페닐 )-3-((2-(6- 아이소프로필 -3- 메톡시피리딘 -2-닐)-5,5- 다이메틸사이클로헥센 -1-닐) 메틸 )-4- 메틸옥사졸리딘 -2-온
반응식 8에 나타낸 바와 같이 출발 물질 화합물 2-브로모피리딘-3-올을 여러 단계의 합성 과정을 거쳐 2-(2-(에톡시카보닐)-4,4-다이메틸사이클로헥-1엔닐)-6-아이소프로필-3-메톡시피리딘 1-옥사이드을 합성한다. 합성된 화합물을 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H)와 데스-마틴 (DMP) 시약과 반응하여 알데하이드 화합물을 합성 한 후 아미노알콜과 리덕티브아미네이션 (Reductive amination)을 반응을 수행하여 아미노알콜 화합물을 합성한다. 화합물 2-(2-(에톡시카보닐)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-아이소프로필-3-메톡시피리딘-1-옥사이드 (62 mg, 0.11 mmol)을 메틸렌클로라이드 (5 mL)에 녹인 후 상온에서 다이아이소프로필아민 (0.11 mL), 트라이포스젠 (0.05 g, 0.16 mmol)을 적가 한 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 EtOAc 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (12 g silica, 3:1 = n-hexane : EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 43 (32 mg, 48.4%)을 얻었다. 화합물 43 (32 mg, 0.05 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 녹인 후 인듐 (7 mg), 포화 염화암모늄 용액 (4 mL)을 적가 한 후 80 ℃에서 일야 동안 교반한다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 EtOAc 용액으로 묽힌 후 물과 소금물로 씻은 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과 한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔사를 MPLC (4 g silica, 1:1 = n-hexane : EtOAc)로 분리하여 무색 오일 형태의 화합물 366 (5 mg, 16.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.54 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.97 - 4.05 (m, 2 H), 3.77 (m, 3 H), 3.40 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 2.18 - 2.48 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.20 - 1.25 (m, 6 H), 0.33 (d, 3 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 585 (M+ + H).
화합물 367
(4S,5R)-5-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-3-((2-(5-(((S)-3-
플루오르피롤리딘
-1-닐)
메틸
)-2-
메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸사이클로헥센
-1-닐)
메틸
)-4-
메틸옥사졸리딘
-2-온
화합물 356의 합성과 동일한 방법으로 흰색 폼 고체 형태의 화합물 367 (10 mg, 30%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 회전장애 이성질체 혼합물; δ 7.85 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.21-6.95 (m, 2 H), 6.82 (2d, 1 H, J = 8.52, 8.36 Hz), 5.62 (m, 1 H), 5.30-5.03 (m, 1 H), 4.04-3.91 (m, 2 H), 3.76 (m, 3 H), 3.70-3.42 (m, 3 H), 2.82-2.40 (m, 3 H), 2.30-1.98 (m, 4 H), 1.94 (m, 2 H), 1.53-1.44 (m, 2 H), 1.05-1.01 (m, 6 H), 0.40 (2d, 1 H, J = 6.56, 6.52 Hz); MS (ESI): 643.1 (M+H)+.
상기화합물 15 내지 367의 구조식은 하기 표 1 내지 45에 표시된 바와 같다.
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
본 발명은 화학식I의 화합물의 동맥경화 및 고지혈증 예방 및 치료 효과 및 안전성을 시험하기 위해 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
<
실험예
1>
콜레스테릴
에스테르 전달
억제능
시험 (
in
vitro
)
1. 콜레스테릴 에스테르 공여체 제작
실험에 사용할 콜레스테릴 에스테르 공여체를 제작하기 위해 [3H]-cholesteryl oleate(GE healthcare, TRK886, 3.5 μCi/mg of apoA-1)와 apoA-1을 포함하는 방사능 표지 재조합 HDL을 합성하였다. 이후 CNBr-activated Sepharose 4B(Amersham Biosciences, Sweden) 수지로 재조합 HDL을 고정시킨 rHDL-agarose를 실험에 사용하였다.
2. 콜레스테릴 에스테르 전달 시험
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질원으로서 건강인의 혈장을 사용하였고, 콜레스테릴 에스테르 수용체로는 건강인의 LDL을 사용하였다. 각각의 시험 물질을 최종농도 16, 80, 400, 2000, 10000 nM이 되도록 처리하여 duplicate로 실험하였다. 콜레스테릴 에스테르 전달 시험을 위해 20 ㎕ 혈장과 50 ㎕ LDL(0.25 mg/ml) 및 50 ㎕ rHDL-agarose(0.25 mg/ml)을 첨가한 후 시험물질을 용해시킨 반응액을 첨가한 후 37 ℃에서 반응시켰다. 이후 4 ℃에서 3분간 원심 분리하여 반응을 정지 시킨 후 상층액 150 ㎕를 취하여 96-well 방사능 측정용 플레이트에 옮겨 베타선 검출기로 방사능을 측정하였다.
3. 통계처리
HDL에서 LDL로 전달된 [3H]-cholesteryl oleate의 비율을 구하여 결과값으로 사용하였으며 GraphPad Prism 5.0을 이용하여 IC50 값을 산출하여 표기하였다.
콜레스테릴
에스테르 전달시험
| 화합물 | IC50 (μM) | 화합물 | IC50 (μM) |
| 15 | 0.60 | 196 | 0.49 |
| 17 | 0.51 | 209 | 0.01 |
| 18 | 1.36 | 210 | 0.008 |
| 19 | 0.002 | 212 | 0.08 |
| 25 | 0.20 | 215 | 0.02 |
| 26 | 0.92 | 222 | 0.04 |
| 27 | 0.24 | 223 | 0.1 |
| 28 | 0.39 | 227 | 0.14 |
| 36 | 1.09 | 231 | 0.70 |
| 44 | 0.43 | 234 | 0.02 |
| 48 | 0.005 | 237 | 0.009 |
| 79 | 0.89 | 241 | 0.39 |
| 80 | 0.10 | 243 | 0.009 |
| 82 | 0.08 | 244 | 0.02 |
| 86 | 0.11 | 245 | 0.81 |
| 97 | 0.02 | 249 | 0.001 |
| 101 | 0.07 | 251 | 0.69 |
| 103 | 0.03 | 262 | 0.196 |
| 104 | 0.18 | 265 | 0.164 |
| 107 | 0.004 | 268 | 0.046 |
| 108 | 0.02 | 272 | 0.222 |
| 109 | 0.02 | 273 | 0.217 |
| 110 | 0.23 | 274 | 0.014 |
| 112 | 0.008 | 285 | 0.033 |
| 115 | 0.01 | 286 | 0.012 |
| 117 | 0.08 | 300 | 0.001 |
| 123 | 0.02 | 302 | 0.006 |
| 124 | 0.02 | 303 | 0.005 |
| 128 | 0.06 | 308 | 0.007 |
| 130 | 0.02 | 313 | 0.020 |
| 132 | 0.05 | 316 | 0.030 |
| 137 | 0.08 | 317 | 0.054 |
| 181 | 0.05 | 321 | 0.104 |
| 182 | 0.05 | 323 | 0.058 |
| 184 | 0.02 | 324 | 0.097 |
| 185 | 0.18 | 329 | 0.009 |
| 188 | 0.12 | 338 | 0.035 |
| 189 | 0.02 | 340 | 0.008 |
| 190 | 0.01 | 341 | 0.013 |
| 191 | 0.09 | 350 | 0.051 |
| 192 | 0.06 | 353 | 0.030 |
| 193 | 0.04 | 366 | 0.006 |
| 194 | 0.1 | 367 | 0.083 |
| 195 | 0.84 |
<
실험예
2>
햄스터에서
항고지혈증
효능 시험 (
in
vivo
)
1. 실험동물
실험동물은 수컷 8 주령 골든 시리안 햄스터를 구입하여 실험에 사용하였다. 사육실은 항온 항습을 유지하였고 12시간의 밤/낮 주기를 유지하였으며 동물들은 사료와 물을 자유롭게 섭취하였다.
2. 햄스터 항 고지혈증 시험
실험동물은 1주일간의 적응 기간을 거친 뒤 다음 실험에 사용하였다. 실험동물의 체중 측정 결과로 5-8 수씩 군분리를 한 후 3 mg/kg 용량으로 경구로 투여를 시행하였다. 용매대조군과 CETP 저해제를 5% 에탄올, 10% solutol, 85% D.W 에 현탁하여 5일간 경구투여 하였고 마지막 투여 4시간 뒤 심장 채혈 하였다. 채혈한 혈액을 3000rpm, 15분간 원심분리 하여 분리한 혈청을 생화학 분석기기(ILab 300 plus, Instrumentation Laboratory) 을 이용하여 HDL-Cholesterol (Biosystem)을 측정하였다.
3. 통계처리
모든 실험결과는 평균±평균표준오차 (Mean±SEM) 로 표시하였고, 각 실험군의 효과를 판정하기 위해 각 실험군과 대조군을 one-way ANOVA test (Dunnett's test, p <0. 001)를 사용하여 비교하였다.
햄스터의 혈중
HDL
-c 증가 측정
| 화합물 | HDL-c 증가 (%) | 화합물 | HDL-c 증가 (%) |
| 019 | 35 | 112 | 43 |
| 025 | 33 | 113 | 17 |
| 036 | 11 | 115 | 29 |
| 048 | 41 | 132 | 33 |
| 073 | 17 | 205 | 8 |
| 093 | 17 | 106 | 17 |
| 097 | 22 | 274 | 21 |
| 099 | 16 | 286 | 42 |
| 108 | 23 | 287 | 22 |
| 102 | 25 | 289 | 53 |
| 106 | 26 | 302 | 38 |
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 사이클로알케닐 아릴 유도체, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
[화학식 1]
상기 식에서,
B1, B2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며, 동시에 N일 수 없고, 이때 어느 하나가 N인 경우 R2 또는 R5는 존재하지 않고,
R1 및 R2는
각각 독립적으로 H, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-C6알킬, -SC1-C6알킬, -CH2OC1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -NH(C=O)(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 또는이고;
또는, R1 과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R3는 -H, -F, -OH, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
R4는 -H, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C3-C6시클로알킬,,, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,,,,,, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,,,,,,,, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar 또는 Het이고;
또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물을 형성할 수 있고 (이때 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
상기에서,
Ar은 C6인 1 환계 방향족 화합물이고 (이때 Ar은 비치환되거나 임의로 할로겐, -OH, -NH2, -C1-C6알킬, 및 -OC1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다);
Het는 N, O, S, C(=O), 및 C(=S)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하고, 또한 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로고리환 화합물이다 (이때 Het는 비치환되거나 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R5는 -H, -F, -OH, -CF3, -C1-C6알킬, 또는 -OC1-C6알킬이고;
R6는 -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R7는 -H, 할로겐, -C(=O)(C1-C3알킬), -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 또는 -OC(=O)(C1-C3알킬) 이고;
R8는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -C(=O)NH2, -CO2H,,,,,, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -Ph 또는이고;
R9는 -H, -CN, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 또는 -C(=O)(C1-C3알킬)이고;
R10은 -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, 또는 -S(C1-C3알킬)이고;
Z는 -CH2-,,,, 또는이고;
Ra는 -H, -Cl 또는 -CF3이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -O-, -(CR11R12)-, 또는 -NR13이며 (이때 R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 또는 -C1-C6알킬이거나, 또는 R11 및 R12가 함께 3 내지 4원의 스피로 구조의 비방향족고리화합물을 이루고, R13은 -H, -C1-C6알킬, -C(=O)(C1-C6알킬), -CO2(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), 또는 -C3-C6시클로알킬이다);
A3는 -(CH2)n-이고;
X는 S 또는 O이다;
상기에서,
m은 0 내지 3 범위의 정수이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이고;
q는 1 내지 3 범위의 정수이고;
-C1-C3알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐은
1) 비치환되거나;
2) 할로겐, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, 및 -Ph로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 화합물이다(단, R11 및 R12가 치환된 -C1-C6알킬인 경우 치환기는 할로겐이 아니다).
- 제1항에 있어서,
B1, B2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며, 동시에 N일 수 없고, 이때 어느 하나가 N인 경우 R2 또는 R5는 존재하지 않고,
R1이 -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OCH3, -OCF3, -SCH3, -CH2OCH3, -NHCH3,, -N(CH3)2, 또는이고;
R2는 -H이고;
또는, R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물을 형성할 수 있고(이때 헤테로방향족 또는 비방향족 고리화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
R3가 -H, -F, -OH, -CH3, -CF3, -CH2CH3, 또는 -OCH3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH3)(CF3), -C(OCH3)(CF3)2, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -C(OH)(CF3)2, -C(=CF2)CF3, -시클로프로필,,, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NR7R8, -SCH3, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8,,,,,, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8,,,,,,,, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=S)NR8R9, Ar 또는 Het 이고;
또는 R3와 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O, S, C(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 구성원을 포함하면서 5 또는 6원의 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물을 형성할 수 있고 (이때 알킬 고리환 또는 헤테로 고리환 화합물은 임의로 R8으로 치환될 수 있다);
상기에서 Ar은 C6인 1환계 방향족 화합물이고 (이때 Ar은 비치환되거나 임의로 -F, -Cl, -OH, -NH2, -CH3, 및 -OCH3로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다);
상기에서 Het는 아래의 그룹에서 선택되고;
R5는 -H이고;
R6는 -H 또는 -CH3이고;
R7는 -H, 할로겐, -C(=O)(C1-C3알킬), -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 또는 -OC(=O)(C1-C3알킬) 이고;
R8는 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -C(=O)NH2, -CO2H,,,,,, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -Ph 또는이고;
R9는 -H, -CN, -C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 또는 -C(=O)(C1-C3알킬)이고;
R10은 -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, 또는 -S(C1-C3알킬)이고;
Z는 -CH2-,,,, 또는이고;
Ra는 -H, -Cl 또는 -CF3이고;
p는 2이고;
A1는 -CH2-, -C(CH3)2-, 또는 -NR13이고;
A2 는 -O-, -(CR11R12)-, 또는 -NR13이며 (이때 R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이거나, 또는 R11 및 R12가 함께 3 내지 4원의 스피로 구조의 비방향족고리화합물을 이루고, R13은 -H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -CO2C(CH3)3, -SO2CH3, -SO2CF3, 또는이다);
A3는 -(CH2)n-이고;
X는 S 또는 O이다;
상기에서,
m은 0 내지 3 범위의 정수이고;
n은 0 내지 2 범위의 정수이고;
q는 1 내지 3 범위의 정수이고;
-C1-C3알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐은
1) 비치환되거나;
2) -F, -Cl, -Br, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, 및 -Ph로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 것인, 사이클로알케닐 아릴 유도체, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물. - 제 1 항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R,Z)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헵텐-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로-2H-파이란-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로펜텐-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로펜텐-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조산;
메틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조에이트;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조산;
메틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조에이트;
(4S,5R,Z)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헵텐-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((5-에틸-2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(하이드록시메틸)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메톡시메틸)페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(3'-클로로-4,6'-다이메톡시바이페닐-3-닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-클로로-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(1H-인돌-4-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(2-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로-2H-파이란-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(다이메틸아미노)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-5-메톡시벤즈알데하이드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-하이드록시메틸)-4-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-메톡시-2-(메톡시메틸)페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-3-((2-(퀴놀린-8-닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-3-((2-(1-메틸-1H-인다졸-4-닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(3-아이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-하이드록시-5-아이소프로필페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-하이드록시-5-아이소프로필페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-몰폴리노페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-N-에틸-4-메톡시벤즈아미드;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)벤즈아미드;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-N-아이소프로필-4-메톡시벤즈아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아이소부틸아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤즈알데하이드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(5-아세틸-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-3-((2-(2-(트리플루오르메톡시)페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)에틸 아세테이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아이소부틸아미드;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-N-아이소프로필-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메틸)페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((5-t-부틸-2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아이소부틸아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아이소부틸아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-(메톡시메틸)-4-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-t-부틸-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메톡시)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-아세틸-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오르-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-옥소피롤리딘-1-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-옥소피페리딘-1-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-N-메틸프로판아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1,1,1-트리플루오르프로판-2-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세테이트;
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세트산;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로프로판설폰아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)트리플루오르메탄설폰아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸사이클로프로판설폰아미드;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3-메틸싸이오우레아;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)트리플루오르-N-메틸메탄설폰아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(2-아미노-5-아이소프로필페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-아이소프로필페닐)-N-메틸아세트아미드;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-1,1-다이메틸우레아;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메틸싸이오)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((5,5-다이메틸-2-(2-(메틸싸이오)-5-(트리플루오르메톡시)페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(Z)-3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-사이아노-1,1-다이메틸구아니딘;
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-사이아노-3-메틸구아니딘;
(E)-1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-사이아노-1,3,3-트리메틸구아니딘;
(Z)-메틸 N-3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N'-메틸카밤이미도싸이오네이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸우레아;
메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(1,1,1-트리플루오르프로판-2-닐아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메틸(1,1,1-트리플루오르프로판-2-닐)아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오르아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-브로모아세트아미드;
N-(2-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-아이소프로필페닐)아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-(메틸아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-(다이메틸아미노)-5-아이소프로필페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르아세틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(퍼플루오르프로-1-펜-2-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오르프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐(아이소프로필)카바메이트;
t-부틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐(에틸)카바메이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-에틸아세트아미드;
(4S,5R,Z)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르-1-(메톡시이미노)에틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(3,3-다이플루오르아제티딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-메톡시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(5-아세틸-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(4,5-다이하이드로옥사졸-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-((R)-4-아이소프로필-4,5-다이하이드로옥사졸-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로프로판카보나이트릴;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로프로판카복스아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르아세틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(사이클로프로판카보닐)-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시벤조에이트;
5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시벤조산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-니트로-4-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-2-메톡시-4-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)트리플루오르-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메틸(4-(트리플루오르메틸)싸이아졸-2-닐)아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오르메틸)싸이아졸-2-닐아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)아세트아미드;
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-니트로페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 3-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(6-메톡시벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-N-메틸아이소부틸아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-N-메틸프로피온아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-2,2,2-트리플루오르-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)트리플루오르메탄설폰아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2,4-다이메톡시-5-니트로페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2,4-다이메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-하이드록시-2-메톡시-5-니트로페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메틸아미노)-4-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-에틸-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시-4-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-사이클로프로필-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-((5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-닐 아세테이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로폭시-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-닐 아세테이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-N,2-다이메틸프로판아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(트리플루오르메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-4-메틸-5-니트로페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(5-아미노-2-메톡시-4-메틸페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)트리플루오르메탄설폰아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)트리플루오르-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸에탄싸이오아마이드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르아세틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(트리플르오르메틸설포닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((1-아세틸-4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-싸이옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로판산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-5-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 6-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-5-메톡시인돌린-1-카복실에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-메톡시인돌린-6-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(1-아세틸-5-메톡시인돌린-6-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)인돌린-6-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-메톡시-1-(메틸설포닐)인돌린-6-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 4-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-3-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((3-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((3-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((3-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(트리플루오르메틸설폰닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-2-메톡시-2-페닐프로판아마이드;
(S)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-2-메톡시-2-페닐프로판아마이드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(2-메톡시페닐)스피로[2.5]옥-5-텐-5-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(2-메톡시-5-니트로페닐)스피로[2.5]옥-5-텐-5-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((6-(5-아미노-2-메톡시페닐)스피로[2.5]옥-5-텐-5-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(R)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(틀리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)스피로[2.5]옥-5-텐-6-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-2-메톡시-2-페닐프로판아미드;
(S)-N-(3-(5-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)스피로[2.5]옥-5-텐-6-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-2-메톡시-2-페닐프로판아미드;
(R)-N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-2-메톡시-N-메틸-2-페닐프로판아마미드;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로판아미드;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로판니트릴
(4S,5R)-3-((2-(5-(2-(2H-테트라졸-5-닐)에틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)스피로[2.5]옥-5-텐-5-닐)메틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(3',5'-다이플루오르-4-메톡시-4'-(메톡시메톡시)바이페닐-3-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(3',5'-다이플루오르-4'-하이드록시-4-메톡시바이페닐-3-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판아미드;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판니트릴;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3-메틸부탄산;
메틸 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸부타노에이트;
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸부탄산;
에틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로부탄카복실에이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로부탄카복실산;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로부탄카복스아미드;
메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)아세테이트;
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)아세트산;
2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)-N-메틸아세트아미드;
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
메틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로펜탄카복실에이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로펜탄카복실산;
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
메틸 7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테프라하이드로나프탈렌-2-카복실에이트;
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테프라하이드로나프탈렌-2-카복실산;
메틸 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판아미드;
에틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시펜에틸)사이클로부탄카복실에이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시펜에틸)사이클로부탄카복실산;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4R,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5S)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4R,5S)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤즈아미도)아세테이트;
t-부틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미도)아세테이트;
(R)-메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤즈아미도)-3-메틸부타노에이트;
(R)-메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미도)-3-메틸부타노에이트;
(R)-2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤즈아미도)-3-메틸부탄산;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미도)아세트산;
메틸 3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시피리딘-3-닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시피리딘-3-닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
t-부틸 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(하이드로메틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
(S)-메틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)피롤리딘-2-카복실레이트;
(R)-메틸 2-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질아미노)-3-메틸부타노에이트;
4-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로헥-3-센카복실산;
(R)-메틸 2-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3-메틸부타노에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(((R)-2-(트리플루오르메틸)피롤리딘-1-닐)메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(6-아이소프로필-3-메톡시피리딘-2-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온; 및
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(((S)-3-플루오르피롤리딘-1-닐)메틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온.
- 제3항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5-메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-싸이온;
메틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤조에이트;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤즈알데하이드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아이소부틸아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((5-t-부틸-2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-t-부틸-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메톡시)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐(메틸)카바메이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오르-N-메틸프로판아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1,1,1-트리플루오르프로판-2-닐)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)트리플루오르메탄설폰아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-하이드록시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-메톡시프로판-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-((2-(5-아세틸-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(4,5-다이하이드로옥사졸-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-((R)-4-아이소프로필-4,5-다이하이드로옥사졸-2-닐)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로프로판카보나이트릴;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)사이클로프로판카복스아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르아세틸)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(사이클로프로판카보닐)-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)트리플루오르-N-메틸메탄설폰아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(메틸(4-(트리플루오르메틸)싸이아졸-2-닐)아미노)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(6-메톡시벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-(트리플루오르메틸)페닐)-2,2,2-트리플루오르-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-에틸-4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-사이클로프로필-4-플루오르-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-5-아이소프로폭시-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
1-((3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-닐 아세테이트;
N-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-N,2-다이메틸프로판아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(트리플루오르메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)트리플루오르-N-메틸메탄설폰아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(트리플르오르메틸설포닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((4-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로파노에이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로판산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(4-플루오르-5-아이소프로필-2-메톡시페닐)스피로[2.5]옥트-5-엔-5-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)프로판니트릴;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((6-(4-플루오르-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)스피로[2.5]옥-5-텐-5-닐)메틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로부탄카복실산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
메틸 2-(7-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-닐)아세테이트;
3-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시페닐)-N,2,2-트리메틸프로판아미드;
메틸 1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로펜탄카복실에이트;
1-(3-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-4-메톡시벤질)사이클로펜탄카복실산;
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-2-플루오르-4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판아미드;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(2-메톡시-5-(2-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로필)페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
3-(5-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-닐)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥센-1-닐)-6-메톡시피리딘-3-닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(6-아이소프로필-3-메톡시피리딘-2-닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온; 및
(4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-((2-(5-(((S)-3-플루오르피롤리딘-1-닐)메틸)-2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸사이클로헥센-1-닐)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온.
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 사이클로알케닐 아릴 유도체, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, CETP활성 억제를 통한 고밀도 지단백질(HDL-C)을 상승시키고 저밀도 지단백질(LDL-C)을 저하시켜 이상지혈증(dyslipidemia)관련 환자 및 이와 관련된 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 환자의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 2의 화합물을 빌스마이어 (vilsmeier) 반응으로 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
제조된 화학식 3의 화합물을 팔라듐 존재하에 화학식 4의 화합물과 스즈끼 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
제조된 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 환원반응시켜 화학식 7의 화합물을 만들고, 이를 고리화 반응을 시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 사이클로알케닐 아릴 유도체의 제조방법;
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기에서, A1, A2, A3, B1, B2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, p 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
Y는 Cl 또는 Br이고;
Q는 -B(OH)2 또는이다.
- 하기 화학식 3의 화합물과 화학식 6의 화합물의 환원반응시켜 화학식 8의 화합물을 만들고, 이를 고리화 반응시켜 화학식 9의 화합물를 제조하는 단계; 및
제조된 화학식 9의 화합물을 팔라듐 존재하에 화학식 4의 화합물과 스즈끼 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 사이클로알케닐 아릴 유도체의 제조방법;
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 6]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기에서, A1, A2, A3, B1, B2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, p 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
Y는 Cl 또는 Br이고;
Q는 -B(OH)2 또는이다.
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