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KR101399409B1 - 위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 유전자의 용도 - Google Patents

위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 유전자의 용도 Download PDF

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KR101399409B1
KR101399409B1 KR1020120034498A KR20120034498A KR101399409B1 KR 101399409 B1 KR101399409 B1 KR 101399409B1 KR 1020120034498 A KR1020120034498 A KR 1020120034498A KR 20120034498 A KR20120034498 A KR 20120034498A KR 101399409 B1 KR101399409 B1 KR 101399409B1
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전태용
권채화
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부산대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 유전자에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 바이오마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 조성물; 이 조성물을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단 키트; 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 시료의 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하여 그 발현 수준과 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준을 비교하는 것을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법; 및 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질을 스크리닝 하는 방법에 관한 것이다.

Description

위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 유전자의 용도 {Uses of Genes as a marker for the diagnosis of lymph node metastasis of gastric cancer}
본 발명은 위암의 림프절 전이 여부를 외과적 시술 없이 감별할 수 있는 방법에 관한 것이다.
위암은 우리나라에서 가장 발생률이 높은 암이다. 최근 암 조기 검진사업이 시행됨에 따라 위암이 조기에 진단되는 경우가 늘고 있다. 조기위암은 림프절 전이 여부에 관계없이 위의 점막층 및 점막하층에 국한된 위암을 말하며 위암의 50%가 이 단계에서 진단되고 있다.
조기위암 중에서 림프절 전이가 없는 암은 내시경을 이용한 절제로 완치시킬 수 있지만 림프절 전이를 완벽히 예측할 수 없기 때문에 재발에 대한 염려가 있다. 따라서 위암 수술은 림프절 전이 여부가 수술 범위를 정하는 중요한 요소이다.
또한 위암 수술 후 림프절 병기 1, 2, 3인 환자의 5년간 생존율이 각각 58.1%, 23.3%, 5.9%인 반면 림프절 병기 0인 환자의 5년간 생존율이 86.1% (Zhang et al., 2004) 로 나타나 림프절 전이는 위암 환자의 예후를 결정짓는 중요한 요소이기도 하다.
위암의 수술 전 병기결정을 위해 다양한 영상방법이 사용되고 있고, 림프절 병기결정에 대해서는 34.3%~80.8%의 민감도와 75.0%~92.2%의 정확도로 다양하게 보고되고 있다 (Kwee et al., 2009). 따라서 이러한 영상방법 단독으로 위암의 림프절 전이를 결정하는 것은 어려우며, 림프절 전이를 정확히 예측할 수 있는 새로운 진단 방법이 개발되어야 할 것이다.
최근에 질병 진단을 목표로 마이크로어레이 데이터를 이용한 마커 유전자 탐색 연구가 활발히 수행되고 있으며, 특히 암과 관련된 마커 탐색에 많이 활용되고 있다.
위암에 대해서도 정상조직과 위암조직에서 차등 발현하는 유전자를 탐색하여 암을 진단하고 예후를 측정할 수 있는 후보 물질에 대한 보고가 많다. 하지만 림프절 전이를 진단하는 마커를 찾는 연구는 거의 없었다.
한국등록특허 제 0863440호에는 위암의 전이 또는 전염 진단용 키트 및 판단 방법이 기재되어 있다.
한국등록특허 제 0863440호
본 발명은 바이오마커 유전자의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 조성물, 위암의 림프절 전이 진단용 키트, 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법 및 위암 림프절 전이 차단제의 스크리닝 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 제제는 NEU1, IPTKA, ARID3A, CKS1B, FYN, TMEM173, NRIP1, ASMTL, WDR23, 및 DCAKD로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 것이어서 위암의 림프절 전이 병기에 대한 진단이 가능한 조성물.
3. 위 1 또는 2에 있어서, 상기 제제는 상기 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 앱타머를 포함하는 것인 조성물.
4. 위 1 또는 2의 조성물을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 키트.
5. 위 4에 있어서, 마이크로어레이, RT-PCR 또는 면역분석방식에 의한 것인 키트.
6. 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 시료의 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계
를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법.
7. 위 6에 있어서, 상기 정보는 위암의 림프절 전이 병기에 대한 것인 정보 제공 방법.
8. 위 6 또는 7에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계는 마이크로어레이, 역전사효소 중합효소반응, 면역분석방식, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법 또는 노던 블랏팅에 의한 것인 방법.
9. HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1종의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시료를 접촉시키는 단계; 및
상기 뉴클레오티드 서열의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질의 스크리닝 방법.
본 발명의 위암의 림프절 전이 진단에 유용한 마커를 이용한 위암의 림프절 전이를 진단용 키트를 이용하여, 외과적 시술 없이 위암의 림프절 전이여부를 정확하고 빠르게 판별할 수 있다.
또한, 아직 위암이 있는 것으로 확인이 되지 않은 환자의 경우에도, 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection) 등과 같이 전이가 없는 위암에만 시술할 수 있는 치료 방법을 그 환자에게 적용하기 전에, 본 발명의 마커유전자의 발현 수준을 확인한다면 위암의 조기 치료 성적을 더욱 높일 수 있을 것이다.
도 1은 림프절 병기 0과 1인 위암 환자와 143개 유전자의 Supervised clustering 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 143개의 유전자의 유전자 온톨로지 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 림프절 병기에 따른 유전자의 발현을 log2로 변환한 값이다.
본 발명은 위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 유전자에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 바이오마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 조성물; 이 조성물을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단 키트; 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 시료의 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하여 그 발현 수준과 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준을 비교하는 것을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법; 및 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질을 스크리닝 하는 방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 위암이 림프절로 전이된 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 혈액에서의 본 발명의 마커인 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6 및 CENPJ의 발현 수준이 유의적으로 증가하고, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9의 발현 수준이 유의적으로 감소한다는 점을 확인한 것에 기초한다. 즉, 본 발명에서 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9는 위암의 림프절 전이 여부에 대한 진단 마커로 사용된다.
이에 따라, 본 발명은 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 조성물을 제공한다.
하나 이상의 상기 유전자는 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 혈액 또는 조직에 포함된 것일 수 있다.
유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 위암이 림프절로 전이된 경우 혈액 등의 검체에서 발현 수준이 증가되는 마커인 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ와 발현 수준이 감소되는 마커인 PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 확인함으로써 마커의 검출에 사용될 수 있는 분자를 의미한다.
위 제제로는 바이오 키트 분야에서 통상 사용되는 것을 널리 사용할 수 있으나 예컨대 위 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 앱타머가 바람직하다.
유전자의 발현 수준은 바이오 키트 분야에서 통상 사용되는 방법에 따라 측정될 수 있는데, 예컨대 마이크로어레이, 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 및 면역분석방식 등이 포함되며 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 진단용 키트에서 이용되는 프로브 또는 프라이머는 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열에 대하여 상보적인 서열을 갖는다.
프라이머는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 갖는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성이 개시될 수 있다. 본 발명에서는 위 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머를 이용하여 PCR 증폭을 실시하여 발현 수준을 확인함으로써 위암의 림프절로의 전이 여부를 진단할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
프로브는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수십 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링 되어 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 위 하나 이상의 miRNA와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여 발현 수준을 확인함으로써 위암의 림프절로의 전이 여부를 진단할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
이러한 프라이머 또는 프로브는 공지된 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9의 서열을 바탕으로 당업자가 적절히 디자인할 수 있다.
예컨대, 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명의 위암의 림프절 전이 진단용 조성물에는 위의 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제 이외에 위암의 림프절 전이 진단 키트로 사용되기에 적합하도록 하기 위한 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 키트가 PCR 증폭 과정에 적용되는 경우에는, 본 발명의 키트는 선택적으로, PCR 증폭에 필요한 시약, 예컨대, 완충액, DNA 중합효소 (예컨대, Thermus aquaticus(Taq), Thermus thermophilus(Tth), Thermus filiformis, Thermis flavus, Thermococcus literalis 또는 Pyrococcus furiosus(Pfu)로부터 수득한 열 안정성 DNA 중합효소), DNA 중합 효소 조인자 및 dNTPs를 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 상기한 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다.
본 발명의 진단키트는, 면역분석(immunoassay) 방식, 즉 항원-항체 반응 방식에 의한 진단키트일 수 있다. 이 경우, 상술한 본 발명의 위암 림프절 전이 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 앱타머를 이용하여 실시된다.
본 발명에서 이용되는 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체이며, 바람직하게는 모노클로날 항체이다. 항체는 당업계에서 통상적으로 실시되는 방법들, 예를 들어, 융합 방법(Kohler and Milstein, European Journal of Immunology, 6:511-519(1976)), 재조합 DNA 방법(미국 특허 제4,816,56호) 또는 파아지 항체 라이브러리 방법(Clackson et al, Nature, 352:624-628(1991) 및 Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991))에 의해 제조될 수 있다. 항체 제조에 대한 일반적인 과정은 Harlow, E. and Lane, D., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York, 1999; Zola, H., Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, 1984; 및 Coligan , CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, Wiley/Greene, NY, 1991에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어, 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마 세포의 제조는 불사멸화 세포주를 항체-생산 림프구와 융합시켜 이루어지며, 이 과정에 필요한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있으며 용이하게 실시할 수 있다. 폴리클로날 항체는 단백질 항원을 적합한 동물에게 주사하고, 이 동물로부터 항혈청을 수집한 다음, 공지의 친화성(affinity) 기술을 이용하여 항혈청으로부터 항체를 분리하여 얻을 수 있다.
면역분석 방식을 항체 또는 앱타머를 이용하여 실시하는 경우, 본 발명은 통상적인 면역분석 방법에 따라 실시하여 위암의 림프절 전이여부를 진단하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 진단 키트는 유전자 칩 키트일 수 있다. 유전자 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예로서, 본 발명은 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 시료의 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 위 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하는 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
즉, 시료에서 본 발명의 마커인 HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6 및 CENPJ로 구성된 군으로부터 선택되는 1종이상의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널이 정상시료(예컨대, 정상 위 상피세포)보다 강하게 나오거나, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널이 정상시료(예컨대, 정상 위 상피세포)보다 약하게 나오는 경우에는 위암이 림프절로 전이되었다는 정보를 제공할 수 있게 된다.
본 발명에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계는 위에서 이미 설명한 바와 같이 마이크로어레이, 역전사효소 중합효소반응, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법 또는 노던 블랏팅에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예로서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질의 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6, CENPJ, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1종의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시료를 접촉시키는 단계; 및
(b) 상기 뉴클레오티드 서열의 발현량을 측정하는 단계, HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7, YBX2, HOXA11AS, ITPKA, MICB, ENO3, ARID3A, LTB, NINJ2, C20orf100, NES, CENPN, ARHGAP4, FAM69B, SLC27A3, EFCAB4A, KIFC1, RASAL3, ABCB1, FOXA3, TEAD4, CKS1B, SLC39A8, TNC, ELOVL5, LOC730102, SLC26A6, AURKA, ICAM3, LOC729086, FYN, FLJ35776, SHD, BRI3BP, SLC37A4, INPP5E, HIST1H4H, GTF3A, C13orf23, MLH1, CD96, GRTP1, ETS1, FOXM1, TMEM156, EXOSC8, ZC3H3, LOC646753, ESPN, FLOT1, DTNA, SPTBN5, KBTBD12, VARS2, CD6 및 CENPJ로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널의 과별현이 억제되거나, PIGP, LOC440595, LOC653650, BSPRY, ALDH6A1, MRPL43, C11orf74, PDCD2, RAC1, PCM1, HEPACAM2, IFT20, TMEM173, SH2D4A, ERLIN2, NXF3, ABTB1, MCPH1, TNFRSF10B, PCBD1, SDC1, EXTL3, SLC38A10, ZNF395, C17orf58, PTGFRN, WRB, EBP, C14orf4, TNFRSF10A, CCDC25, MIPOL1, AIG1, KCNK1, UBXN8, NRIP1, TFG, APPBP2, IFT74, DSG2, ASMTL, TMEM66, C21orf33, WDR23, TKT, SAV1, TMEM106B, SLC25A6, FUT6, LOC402251, DKFZp761P0423, NEIL2, ICAM2, DCAKD, LOC148430, LOC651149, PPP2R2A, FLJ43681, CNOT7, HOXC4, C8orf40, VWA5A, INTS10, PDPK1, BNIP3L, XK, C9orf167, PROSC, DDIT4, KLK12, LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널의 저발현이 억제되는 경우에는 상기 시료는 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질로 판정된다.
본 발명의 방법에 따르면, 우선 본 발명의 마커의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시료를 접촉시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 마커의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포는 인간의 위암 세포이다. 본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 “시료”는 본 발명의 마커의 발현량에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다. 상기 시료는 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이어, 시료가 처리된 세포에서 본 발명의 마커의 발현량을 측정한다. 발현량의 측정은 상기 기재한 바와 같이 실시할 수 있으며, 측정 결과, 본 발명의 마커의 뉴클레오티드 서열의 고발현 또는 저발현이 억제되는 경우에는 상기 시료는 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질로 판정될 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예로서, 본 발명은 위암의 림프절 전이가 이미 일어난 경우, 림프절 병기 단계를 구별할 수 있는 진단 또는 예후 분석용 키트, 진단을 위한 정보제공방법 및 억제제 스크리닝 방법을 제공한다. 상기 기재한 위암의 림프절 전이의 진단 또는 예후 분석용 키트, 진단을 위한 정보제공방법 및 억제제 스크리닝 방법의 경우와 동일하게 적용가능하다.
NEU1, IPTKA, ARID3A, CKS1B 및 FYN로 이루어진 군의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널이 정상시료보다 강하게 나오거나, TMEM173, NRIP1, ASMTL, WDR23 및 DCAKD로 이루어진 군의 뉴클레오티드 서열에 대한 혼성화 시그널이 정상시료보다 약하게 나오는 경우, 위암의 림프절 병기 단계가 높은 경우에 해당한다는 정보를 제공할 수 있다. 상기 유전자군에 대한 시그널은 림프절 전이가 없는 위암조직(N0)과는 구별되면서 림프절 병기(N1, N2, N3)에 따라 차이를 보인다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 1. 위암 환자의 조직으로부터 마이크로어레이 수행을 통한 림프절 전이에 따라 차등 발현되는 143개의 유전자 확인
부산대학교병원(PNU)과 전남대학교화순병원(JNU)으로부터 T 병기가 2와 3인 33명의 위암 환자의 조직을 분양받아 RNA를 추출하여 마이크로어레이를 수행하였다. 그 결과 얻은 gene expression profiling data를 normalization하여 이 후 분석에 사용되었다. 표1은 실험에 사용한 33명 위암환자의 임상정보이다.
구분 PNU (n=18) JNU (n=15)
나이 65세이하 8 11
65세초과 10 4
성별 남 12 14
녀 6 1
조직학적타입 Intestinal 14 14
Diffuse 4 0
Mixed 0 1
T병기 T2 3 6
T3 15 9
N병기 N0 3 5
N1 3 6
N2 6 4
N3 6 0
먼저 림프절 전이가 없는 환자군(N0)과 림프절 전이 병기 1(N1)인 환자군에서 유의수준 (p<0.05, fold change>1.5)으로 차등 발현되는 143개의 유전자군을 찾았다. 림프절 전이가 없는 환자군에 비해 림프절 병기 1인 환자군에서 증가하는 유전자가 60개(표 2 참조), 감소하는 유전자가 83개(표 3 참조)였다.
전체적으로 대조군과 비교하여 2배 이상 발현 변화를 보이는 것은 반응 증가에서는 6개의 유전자(HLA-DRB5, DACH1, IRX3, NEU1, CD7 및 YBX2) 및 반응 감소에서는 14개의 유전자(LOC339352, FDFT1, GSTO2, ZNF185, FDFT1, SOX7, CTNNB1, ARSD, TRIM29, CCDC58, DEFB1, FAM3D, GABRP 및 CA9)를 확인할 수 있었다.
특히 HLA-DRB5는 발현이 6.91배 증가되었으며, CA9는 발현이 4.94배 감소하였다.
143개 유전자와 환자에 대해 hierarchical clustering을 수행결과, 림프절 전이가 없는 환자군과 림프절 전이 병기 1인 환자군이 명확하게 차이나는 두 개의 군으로 clustering되는 것을 알 수 있다(도 1 참조). 이것은 143개의 유전자가 NO와 N1을 잘 구분할 수 있다는 것을 제시한다.
발현증가
PROBE_ID GENE
SYMBOL		 GENE TITLE p-value fold
change
ILMN_1697499 HLA-DRB5 major histocompatibility complex, class II, DR beta 5 0.04 6.91
ILMN_1755741 DACH1 dachshund homolog 1 (Drosophila) 0.04 2.97
ILMN_1811468 IRX3 iroquois homeobox 3 0.01 2.54
ILMN_1763144 NEU1 sialidase 1 (lysosomal sialidase) 0.01 2.28
ILMN_1792538 CD7 CD7 antigen (p41); T-cell antigen CD7 0.02 2.22
ILMN_1755354 YBX2 Yboxbindingprotein2 0.04 2.02
ILMN_3249281 HOXA11AS HOXA11 antisense RNA (non-protein coding) 0.04 1.94
ILMN_1776516 ITPKA inositol-trisphosphate 3-kinase A 0.05 1.91
ILMN_1708006 MICB MHC class I polypeptide-related sequence B 0.02 1.90
ILMN_1678904 ENO3 enolase3,betamuscle 0.03 1.89
ILMN_1670130 ARID3A ATrichinteractivedomain3A(BRIGHT-like) 0.02 1.89
ILMN_2376205 LTB lymphotoxinbeta(TNFsuperfamily,member3) 0.03 1.86
ILMN_1731745 NINJ2 ninjurin2 0.01 1.81
ILMN_2082209 C20orf100 TOX high mobility group box family member 2 0.02 1.81
ILMN_1738147 NES nestin 0.02 1.80
ILMN_1720526 CENPN centromere protein N 0.00 1.79
ILMN_1770824 ARHGAP4 RhoGTPaseactivatingprotein4 0.02 1.78
ILMN_1757440 FAM69B family with sequence similarity 69, member B 0.05 1.77
ILMN_1719627 SLC27A3 solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 3 0.01 1.76
ILMN_1745623 EFCAB4A EF-hand calcium binding domain 4A 0.01 1.76
ILMN_2222008 KIFC1 kinesinfamilymemberC1 0.03 1.74
ILMN_1795089 RASAL3 RAS protein activator like 3 0.01 1.74
ILMN_1812070 ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 0.04 1.70
ILMN_1792733 FOXA3 forkheadboxA3 0.05 1.69
ILMN_1705301 TEAD4 TEA domain family member 4 0.02 1.68
ILMN_2041046 CKS1B CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B 0.01 1.68
ILMN_1695316 SLC39A8 solute carrier family 39 (metal ion transporter), member 8 0.00 1.67
ILMN_2145670 TNC tenascin C 0.05 1.66
ILMN_2174369 ELOVL5 ELOVL fatty acid elongase 5 0.03 1.66
ILMN_3306801 LOC730102 quinone oxidoreductase-like protein 2 pseudogene 0.02 1.65
ILMN_1785252 SLC26A6 solute carrier family 26, member 6 0.02 1.65
ILMN_2357438 AURKA aurora kinase A 0.01 1.65
ILMN_2212763 ICAM3 intercellularadhesionmolecule3 0.00 1.65
ILMN_3230435 LOC729086 vesicular, overexpressed in cancer, prosurvival protein 1 pseudogene 0.05 1.64
ILMN_1686555 FYN FYNoncogenerelatedtoSRC,FGR,YES 0.01 1.63
ILMN_3307940 FLJ35776 uncharacterizedLOC649446 0.02 1.63
ILMN_1789166 SHD src homology 2 domain-containing transforming protein D 0.02 1.63
ILMN_1797693 BRI3BP BRI3bindingprotein 0.02 1.63
ILMN_1678678 SLC37A4 solute carrier family 37 (glucose-6-phosphate transporter), member 4 0.03 1.61
ILMN_1811301 INPP5E inositolpolyphosphate-5-phosphatase,72kDa 0.01 1.61
ILMN_1751120 HIST1H4H histonecluster1,H4h 0.01 1.60
ILMN_1658464 GTF3A generaltranscriptionfactorIIIA 0.02 1.59
ILMN_1795128 C13orf23 prolineandserinerich1 0.03 1.59
ILMN_1788363 MLH1 mutLhomolog1,coloncancer,nonpolyposistype2(E.coli) 0.05 1.58
ILMN_2415786 CD96 CD96antigen;Tcellactivation,increasedlateexpression;T-cellsurfaceproteintactile;cellsurfaceantigenCD96;tcell-activatedincreasedlateexpressionprotein 0.05 1.58
ILMN_2142353 GRTP1 GH regulated TBC protein 1 0.03 1.57
ILMN_2122103 ETS1 v-etserythroblastosisvirusE26oncogenehomolog1(avian) 0.02 1.56
ILMN_2391551 C13orf23 prolineandserinerich1 0.05 1.55
ILMN_2344971 FOXM1 forkheadboxM1 0.02 1.55
ILMN_2095660 TMEM156 transmembraneprotein156 0.04 1.54
ILMN_1756162 EXOSC8 exosome component 8 0.01 1.53
ILMN_1680955 AURKA aurorakinaseA 0.01 1.53
ILMN_1702389 ZC3H3 CG6694geneproductfromtranscriptCG6694-RA 0.02 1.53
ILMN_3290019 LOC646753 ribosomalproteinS26pseudogene2 0.04 1.53
ILMN_1806710 ESPN espin 0.02 1.53
ILMN_1719256 CKS1B CDC28proteinkinaseregulatorysubunit1B 0.01 1.52
ILMN_1661439 FLOT1 flotillin1 0.02 1.52
ILMN_1730201 DTNA dystrobrevin,alpha 0.04 1.52
ILMN_1807609 SPTBN5 spectrin, beta, non-erythrocytic 5 0.03 1.52
ILMN_1713523 KBTBD12 kelch repeat and BTB (POZ) domain containing 12 0.04 1.51
ILMN_1737585 VARS2 valyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial (putative) 0.03 1.50
ILMN_2380801 FYN FYNoncogenerelatedtoSRC,FGR,YES 0.00 1.50
ILMN_1746565 CD6 CD6 antigen; T-cell differentiation antigen CD6; T12 0.02 1.50
ILMN_1661776 CENPJ centromereproteinJ 0.01 1.50
발현감소
PROBE_ID GENE
SYMBOL		 GENE TITLE p-value fold
change
ILMN_1774949 PIGP phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class P 0.02 -1.50
ILMN_3218248 LOC440595 eukaryotictranslationelongationfactor1alpha1pseudogene11 0.04 -1.50
ILMN_1683903 LOC653650 3-phosphoinositide dependent protein kinase 1 pseudogene 0.04 -1.50
ILMN_3247560 BSPRY B-boxandSPRYdomaincontaining 0.04 -1.50
ILMN_1785284 ALDH6A1 aldehydedehydrogenase6family,memberA1 0.02 -1.51
ILMN_1700477 MRPL43 mitochondrial ribosomal protein L43 0.04 -1.51
ILMN_1659017 C11orf74 chromosome11openreadingframe74 0.03 -1.51
ILMN_1797684 PDCD2 programmed cell death 2 0.03 -1.51
ILMN_1652445 RAC1 ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (rho family, small GTP binding protein Rac1) 0.05 -1.52
ILMN_2042595 PCM1 pericentriolarmaterial1 0.04 -1.52
ILMN_2388263 HEPACAM2 HEPACAMfamilymember2 0.05 -1.53
ILMN_3235216 IFT20 intraflagellar transport 20 homolog (Chlamydomonas) 0.04 -1.53
ILMN_2145116 TMEM173 transmembraneprotein173 0.05 -1.53
ILMN_1679322 SH2D4A SH2domaincontaining4A 0.03 -1.53
ILMN_1700549 ERLIN2 ER lipid raft associated 2 0.04 -1.53
ILMN_1674343 NXF3 nuclear RNA export factor 3 0.03 -1.54
ILMN_2367165 ABTB1 ankyrin repeat and BTB (POZ) domain containing 1 0.01 -1.54
ILMN_1753122 MCPH1 microcephalin 1 0.01 -1.54
ILMN_1699265 TNFRSF10B tumornecrosisfactorreceptorsuperfamily,member10b 0.03 -1.54
ILMN_1813456 PCBD1 pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase/dimerization cofactor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha 0.03 -1.54
ILMN_1815308 SDC1 syndecan 1 0.05 -1.54
ILMN_1778226 EXTL3 exostoses (multiple)-like 3 0.00 -1.55
ILMN_2277419 SLC38A10 solutecarrierfamily38,member10 0.00 -1.55
ILMN_1772876 ZNF395 zincfingerprotein395 0.03 -1.55
ILMN_1712985 C17orf58 chromosome17openreadingframe58 0.04 -1.55
ILMN_1743130 PTGFRN prostaglandinF2receptornegativeregulator 0.01 -1.56
ILMN_2096985 ALDH6A1 aldehydedehydrogenase6family,memberA1 0.02 -1.56
ILMN_1695092 WRB tryptophanrichbasicprotein 0.03 -1.56
ILMN_2073604 EBP emopamil binding protein (sterol isomerase) 0.04 -1.56
ILMN_1804396 C14orf4 interferon regulatory factor 2 binding protein-like 0.03 -1.57
ILMN_1721316 TNFRSF10A tumornecrosisfactorreceptorsuperfamily,member10a 0.02 -1.57
ILMN_1789266 CCDC25 coiled-coildomaincontaining25 0.04 -1.57
ILMN_3307654 MIPOL1 MIPOL1 0.00 -1.57
ILMN_1797974 AIG1 androgen-induced1 0.01 -1.58
ILMN_1718863 KCNK1 potassiumchannel,subfamilyK,member1 0.05 -1.58
ILMN_1731891 UBXN8 UBX domain protein 8 0.02 -1.58
ILMN_1718629 NRIP1 nuclear receptor interacting protein 1 0.00 -1.59
ILMN_2341815 TFG TRK-fusedgene 0.03 -1.59
ILMN_2149766 APPBP2 amyloid beta precursor protein (cytoplasmic tail) binding protein 2 0.02 -1.59
ILMN_1777449 IFT74 intraflagellartransport74homolog(Chlamydomonas) 0.05 -1.60
ILMN_1704196 DSG2 desmoglein 2 0.04 -1.60
ILMN_1804384 ASMTL acetylserotoninO-methyltransferase-like 0.02 -1.61
ILMN_1780141 TMEM66 transmembraneprotein66 0.05 -1.61
ILMN_2386205 C21orf33 chromosome21openreadingframe33;ES1proteinhomolog,mitochondrial;KeionovelproteinI;humanHES1protein,homologtoE.coliandzebrafishES1protein 0.00 -1.61
ILMN_1765825 WDR23 WD40repeat-containingprotein 0.02 -1.62
ILMN_1736597 TKT transketolase 0.03 -1.62
ILMN_1700515 C17orf58 chromosome17openreadingframe58 0.02 -1.62
ILMN_2050654 SAV1 salvadorhomolog1(Drosophila) 0.01 -1.63
ILMN_1726288 TMEM106B transmembraneprotein106B 0.00 -1.63
ILMN_3240838 SLC25A6 solute carrier family 25 (mitochondrial carrier; adenine nucleotide translocator), member 6 0.01 -1.63
ILMN_1761275 FUT6 fucosyltransferase 6 (alpha (1,3) fucosyltransferase) 0.00 -1.64
ILMN_1687080 LOC402251 similartoHypotheticalproteinMGC76216 0.04 -1.64
ILMN_1757872 DKFZp761P0423 homolog of rat pragma of Rnd2 0.04 -1.64
ILMN_1682812 C21orf33 chromosome21openreadingframe33 0.03 -1.65
ILMN_2077905 PTGFRN prostaglandinF2receptornegativeregulator 0.01 -1.68
ILMN_1715680 NEIL2 nei endonuclease VIII-like 2 (E. coli) 0.00 -1.69
ILMN_1786823 ICAM2 intercellular adhesion molecule 2 0.03 -1.70
ILMN_1811648 DCAKD dephospho-CoAkinasedomaincontaining 0.01 -1.71
ILMN_3278506 LOC148430 ribosomalproteinS2pseudogene 0.03 -1.71
ILMN_1660439 LOC651149 similarto60SribosomalproteinL3(L4) 0.05 -1.72
ILMN_1788961 PPP2R2A proteinphosphatase2,regulatorysubunitB,alpha 0.02 -1.72
ILMN_3235148 FLJ43681 ribosomalproteinL23apseudogene 0.01 -1.74
ILMN_1793146 CCDC25 coiled-coildomaincontaining25 0.04 -1.75
ILMN_1656134 CNOT7 CCR4-NOT transcription complex, subunit 7 0.02 -1.75
ILMN_1719975 HOXC4 homeoboxC4 0.04 -1.77
ILMN_1677385 C8orf40 chromosome8openreadingframe40 0.02 -1.78
ILMN_1764769 VWA5A vonWillebrandfactorAdomaincontaining5A 0.03 -1.79
ILMN_1679483 INTS10 integratorcomplexsubunit10 0.02 -1.80
ILMN_1653793 PDPK1 3-phosphoinositidedependentproteinkinase-1 0.03 -1.82
ILMN_1718961 BNIP3L BCL2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein3-like 0.01 -1.82
ILMN_1759117 XK X-linked Kx blood group (McLeod syndrome) 0.04 -1.85
ILMN_1813641 C9orf167 chromosome9openreadingframe167 0.03 -1.86
ILMN_1748908 PROSC proline synthetase co-transcribed homolog (bacterial) 0.01 -1.89
ILMN_1661599 DDIT4 DNA-damage-inducible transcript 4 0.02 -1.90
ILMN_1725912 KLK12 kallikrein-relatedpeptidase12 0.04 -1.94
ILMN_3289745 LOC339352 cytosolic thiouridylase subunit 1 homolog (S. pombe) pseudogene 0.00 -2.07
ILMN_2144088 FDFT1 farnesyl-diphosphatefarnesyltransferase1 0.00 -2.08
ILMN_1740234 GSTO2 glutathione S-transferase omega 2 0.02 -2.12
ILMN_1802888 ZNF185 zinc finger protein 185 (LIM domain) 0.05 -2.12
ILMN_1741096 FDFT1 farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 0.01 -2.16
ILMN_1815032 SOX7 SRY-box containing gene 7 0.02 -2.20
ILMN_1757350 CTNNB1 catenin(cadherin-associatedprotein),beta1,88kDa 0.04 -2.21
ILMN_1746396 CTNNB1 catenin(cadherin-associatedprotein),beta1,88kDa 0.04 -2.21
ILMN_1684873 ARSD arsenical resistance operon trans-acting repressor 0.02 -2.28
ILMN_1741755 TRIM29 tripartitemotifcontaining29 0.03 -2.44
ILMN_1686920 CCDC58 coiled-coildomaincontaining58 0.03 -2.84
ILMN_1686573 DEFB1 defensin,beta1 0.03 -3.10
ILMN_1720433 FAM3D family with sequence similarity 3, member D 0.03 -3.49
ILMN_1689146 GABRP gamma-aminobutyricacid(GABA)Areceptor,pi 0.05 -4.07
ILMN_1725139 CA9 carbonicanhydraseIX 0.02 -4.94
실시예 2. 유전자들의 기능 확인
143개의 유전자의 유전자 온톨로지 분석을 통해 기능을 확인하였다(도 2 참조).
cell death, apoptosis, cell adhesion과 cytoskeleton에 관계된 유전자들이 많은 것을 알 수 있다.
이것은 Intercellular adhesion의 감소, cell to matrix adhesion의 증가, apoptosis에 대한 저항 등 암의 악성 또는 전이를 나타내는 중요한 특성들로 설명할 수 있다.
ICAM3, MICB, CD6, NINJ2, SLC27A3, TNC 등의 adhesion에 관계하는 유전자들이 림프절 전이 병기1 (N1)인 환자군에서 증가하였다.
cell death와 관계있는 TNFRSF10A, PDCD2, RAC1, DDIT, TMEM173 등의 유전자는 림프절 전이 병기1 (N1)인 환자군에서 감소하였다. 또한 pathway 분석으로 많은 유전자가 세포 생존과 증식에 관계되는 Akt/GSK3β/β-catenin pathway에 관련되어 있는 것을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 시알리다아제 1(sialidase 1, NEU1) 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 위암의 림프절 전이 진단용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 HLA-DRB5(major histocompatibility complex, class II, DR beta 5), DACH1(dachshund homolog 1), IRX3(iroquois homeobox 3), CD7(CD7 antigen), YBX2(Ybox binding protein 2), HOXA11AS(HOXA11 antisense RNA), ITPKA(inositol-trisphosphate 3-kinase A), MICB(MHC class I polypeptide-related sequence B), ENO3(enolase3,betamuscle), ARID3A(AT rich interactive domain 3A), LTB(lymphotoxinbeta), NINJ2(ninjurin2), C20orf100(TOX high mobility group box family member 2), NES(nestin), CENPN(centromere protein N), ARHGAP4(RhoGTPase activating protein 4), FAM69B(family with sequence similarity 69, member B), SLC27A3(solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 3), EFCAB4A(EF-hand calcium binding domain 4A), KIFC1(kinesin family member C1), RASAL3(RAS protein activator like 3), ABCB1(ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1), FOXA3(forkheadboxA3), TEAD4(TEA domain family member 4), CKS1B(CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B), SLC39A8(solute carrier family 39 (metal ion transporter), member 8), TNC(tenascin C), ELOVL5(ELOVL fatty acid elongase 5), LOC730102(quinone oxidoreductase-like protein 2 pseudogene), SLC26A6(solute carrier family 26, member 6), AURKA(aurora kinase A), ICAM3(intercellular adhesion molecule 3), LOC729086(vesicular, overexpressed in cancer, prosurvival protein 1 pseudogene), FYN(FYN oncogene related to SRC,FGR,YES), FLJ35776(uncharacterized LOC649446), SHD(src homology 2 domain-containing transforming protein D), BRI3BP(BRI3 binding protein) , SLC37A4(solute carrier family 37 (glucose-6-phosphate transporter), member 4), INPP5E(inositol polyphosphate-5-phosphatase), HIST1H4H(histone cluster1,H4h), GTF3A(general transcription factor IIIA), C13orf23(proline and serine rich1), MLH1(mutLhomolog1,coloncancer,nonpolyposistype2(E.coli)), CD96(CD96 antigen), GRTP1(GH regulated TBC protein 1), ETS1(v-ets erythroblastosis virus E26 oncogenehomolog1 (avian)), FOXM1(forkheadboxM1), TMEM156(transmembrane protein 156), EXOSC8(exosome component 8), ZC3H3(CG6694 gene product from transcript CG6694-RA), LOC646753(ribosomal protein S26 pseudogene 2), ESPN(espin), FLOT1(flotillin1), DTNA(dystrobrevin,alpha), SPTBN5(spectrin, beta, non-erythrocytic 5), KBTBD12(kelch repeat and BTB (POZ) domain containing 12), VARS2(valyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial (putative)), CD6(CD6 antigen), CENPJ(centromere protein J), PIGP(phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class P), LOC440595(eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1 pseudogene 11)), LOC653650(3-phosphoinositide dependent protein kinase 1 pseudogene), BSPRY(B-box and SPRY domain containing), ALDH6A1(aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1), MRPL43(mitochondrial ribosomal protein L43), C11orf74(chromosome 11 open reading frame 74), PDCD2(programmed cell death 2), RAC1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (rho family, small GTP binding protein Rac1), PCM1(pericentriolarmaterial1), HEPACAM2(HEPACAM family member2), IFT20(intraflagellar transport 20 homolog (Chlamydomonas)), TMEM173(transmembrane protein 173), SH2D4A(SH2 domain containing 4A), ERLIN2(ER lipid raft associated 2), NXF3(nuclear RNA export factor 3), ABTB1(ankyrin repeat and BTB (POZ) domain containing 1), MCPH1(microcephalin 1), TNFRSF10B(tumor necrosis factor receptor superfamily, member10b), PCBD1(pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase/dimerization cofactor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha), SDC1(syndecan 1), EXTL3(exostoses (multiple)-like 3), SLC38A10(solute carrier family 38, member 10), ZNF395(zinc finger protein395), C17orf58(chromosome 17 open reading frame 58), PTGFRN(prostaglandin F2 receptor negative regulator), WRB(tryptophan rich basic protein), EBP(emopamil binding protein (sterol isomerase)), C14orf4(interferon regulatory factor 2 binding protein-like), TNFRSF10A(tumor necrosis factor receptor superfamily, member 10a) CCDC25(coiled-coil domain containing 25), MIPOL1(mirror-image polydactyly 1), AIG1(androgen-induced1), KCNK1(potassium channel,subfamilyK, member1)), UBXN8(UBX domain protein 8), NRIP1(nuclear receptor interacting protein 1), TFG(TRK-fusedgene), APPBP2(amyloid beta precursor protein (cytoplasmic tail) binding protein 2), IFT74(intraflagellar transport 74 homolog(Chlamydomonas), DSG2(desmoglein 2), ASMTL(acetyl serotonin O-methyl transferase-like), TMEM66(transmembrane protein 66), C21orf33(chromosome 21 open reading frame33), WDR23(WD40repeat-containing protein), TKT(transketolase), SAV1(salvador homolog 1(Drosophila)), TMEM106B(transmembrane protein 106B), SLC25A6(solute carrier family 25 (mitochondrial carrier; adenine nucleotide translocator), member 6), FUT6(fucosyltransferase 6 (alpha (1,3) fucosyltransferase)), LOC402251(similar to Hypothetical protein MGC76216), DKFZp761P0423(homolog of rat pragma of Rnd2), NEIL2(nei endonuclease VIII-like 2 (E. coli)), ICAM2(intercellular adhesion molecule 2), DCAKD(dephospho-CoA kinase domain containing), LOC148430(ribosomal protein S2 pseudogene), LOC651149(similar to 60S ribosomal protein L3(L4)), PPP2R2A(protein phosphatase 2,regulatory subunit B,alpha), FLJ43681(ribosomal protein L23a pseudogene), CNOT7(CCR4-NOT transcription complex, subunit 7), HOXC4(homeoboxC4), C8orf40(chromosome 8 open reading frame40), VWA5A(von Willebrand factor A domain containing 5A), INTS10(integrator complex subunit 10), PDPK1(3-phosphoinositide dependent protein kinase-1), BNIP3L(BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like), XK(X-linked Kx blood group (McLeod syndrome)), C9orf167(chromosome 9 open reading frame 167), PROSC(proline synthetase co-transcribed homolog (bacterial)), DDIT4(DNA-damage-inducible transcript 4), KLK12(kallikrein-related peptidase 12), LOC339352(cytosolic thiouridylase subunit 1 homolog (S. pombe) pseudogene), FDFT1(farnesyl-diphosphate farnesyl transferase1), GSTO2(glutathione S-transferase omega 2), ZNF185(zinc finger protein 185 (LIM domain)), SOX7(SRY-box containing gene 7), CTNNB1(catenin(cadherin-associated protein),beta1,88kDa), ARSD(arsenical resistance operon trans-acting repressor), TRIM29(tripartite motif containing 29), CCDC58(coiled-coil domain containing 58), DEFB1(defensin,beta1), FAM3D(family with sequence similarity 3, member D), GABRP(gamma-aminobutyric acid(GABA) A receptor,pi) 및 CA9(carbonic anhydrase IX)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는, 위암의 림프절 전이 진단용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 위암의 림프절 전이 병기에 대한 진단이 가능한, 위암의 림프절 전이 진단용 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 상기 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 앱타머를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 위암의 림프절 전이 진단용 키트.
  6. 청구항 5에 있어서, 마이크로어레이, RT-PCR 또는 면역분석방식에 의한 것인, 키트.
  7. 위암의 림프절 전이가 의심되는 환자의 시료의 시알리다아제 1(sialidase 1, NEU1) 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 유전자의 발현 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계
    를 포함하는, 위암의 림프절 전이 진단을 위한 정보 제공 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, HLA-DRB5(major histocompatibility complex, class II, DR beta 5), DACH1(dachshund homolog 1), IRX3(iroquois homeobox 3), CD7(CD7 antigen), YBX2(Ybox binding protein 2), HOXA11AS(HOXA11 antisense RNA), ITPKA(inositol-trisphosphate 3-kinase A), MICB(MHC class I polypeptide-related sequence B), ENO3(enolase3,betamuscle), ARID3A(AT rich interactive domain 3A), LTB(lymphotoxinbeta), NINJ2(ninjurin2), C20orf100(TOX high mobility group box family member 2), NES(nestin), CENPN(centromere protein N), ARHGAP4(RhoGTPase activating protein 4), FAM69B(family with sequence similarity 69, member B), SLC27A3(solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 3), EFCAB4A(EF-hand calcium binding domain 4A), KIFC1(kinesin family member C1), RASAL3(RAS protein activator like 3), ABCB1(ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1), FOXA3(forkheadboxA3), TEAD4(TEA domain family member 4), CKS1B(CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B), SLC39A8(solute carrier family 39 (metal ion transporter), member 8), TNC(tenascin C), ELOVL5(ELOVL fatty acid elongase 5), LOC730102(quinone oxidoreductase-like protein 2 pseudogene), SLC26A6(solute carrier family 26, member 6), AURKA(aurora kinase A), ICAM3(intercellular adhesion molecule 3), LOC729086(vesicular, overexpressed in cancer, prosurvival protein 1 pseudogene), FYN(FYN oncogene related to SRC,FGR,YES), FLJ35776(uncharacterized LOC649446), SHD(src homology 2 domain-containing transforming protein D), BRI3BP(BRI3 binding protein) , SLC37A4(solute carrier family 37 (glucose-6-phosphate transporter), member 4), INPP5E(inositol polyphosphate-5-phosphatase), HIST1H4H(histone cluster1,H4h), GTF3A(general transcription factor IIIA), C13orf23(proline and serine rich1), MLH1(mutLhomolog1,coloncancer,nonpolyposistype2(E.coli)), CD96(CD96 antigen), GRTP1(GH regulated TBC protein 1), ETS1(v-ets erythroblastosis virus E26 oncogenehomolog1 (avian)), FOXM1(forkheadboxM1), TMEM156(transmembrane protein 156), EXOSC8(exosome component 8), ZC3H3(CG6694 gene product from transcript CG6694-RA), LOC646753(ribosomal protein S26 pseudogene 2), ESPN(espin), FLOT1(flotillin1), DTNA(dystrobrevin,alpha), SPTBN5(spectrin, beta, non-erythrocytic 5), KBTBD12(kelch repeat and BTB (POZ) domain containing 12), VARS2(valyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial (putative)), CD6(CD6 antigen), CENPJ(centromere protein J), PIGP(phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class P), LOC440595(eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1 pseudogene 11)), LOC653650(3-phosphoinositide dependent protein kinase 1 pseudogene), BSPRY(B-box and SPRY domain containing), ALDH6A1(aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1), MRPL43(mitochondrial ribosomal protein L43), C11orf74(chromosome 11 open reading frame 74), PDCD2(programmed cell death 2), RAC1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (rho family, small GTP binding protein Rac1), PCM1(pericentriolarmaterial1), HEPACAM2(HEPACAM family member2), IFT20(intraflagellar transport 20 homolog (Chlamydomonas)), TMEM173(transmembrane protein 173), SH2D4A(SH2 domain containing 4A), ERLIN2(ER lipid raft associated 2), NXF3(nuclear RNA export factor 3), ABTB1(ankyrin repeat and BTB (POZ) domain containing 1), MCPH1(microcephalin 1), TNFRSF10B(tumor necrosis factor receptor superfamily, member10b), PCBD1(pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase/dimerization cofactor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha), SDC1(syndecan 1), EXTL3(exostoses (multiple)-like 3), SLC38A10(solute carrier family 38, member 10), ZNF395(zinc finger protein395), C17orf58(chromosome 17 open reading frame 58), PTGFRN(prostaglandin F2 receptor negative regulator), WRB(tryptophan rich basic protein), EBP(emopamil binding protein (sterol isomerase)), C14orf4(interferon regulatory factor 2 binding protein-like), TNFRSF10A(tumor necrosis factor receptor superfamily, member 10a) CCDC25(coiled-coil domain containing 25), MIPOL1(mirror-image polydactyly 1), AIG1(androgen-induced1), KCNK1(potassium channel,subfamilyK, member1)), UBXN8(UBX domain protein 8), NRIP1(nuclear receptor interacting protein 1), TFG(TRK-fusedgene), APPBP2(amyloid beta precursor protein (cytoplasmic tail) binding protein 2), IFT74(intraflagellar transport 74 homolog(Chlamydomonas), DSG2(desmoglein 2), ASMTL(acetyl serotonin O-methyl transferase-like), TMEM66(transmembrane protein 66), C21orf33(chromosome 21 open reading frame33), WDR23(WD40repeat-containing protein), TKT(transketolase), SAV1(salvador homolog 1(Drosophila)), TMEM106B(transmembrane protein 106B), SLC25A6(solute carrier family 25 (mitochondrial carrier; adenine nucleotide translocator), member 6), FUT6(fucosyltransferase 6 (alpha (1,3) fucosyltransferase)), LOC402251(similar to Hypothetical protein MGC76216), DKFZp761P0423(homolog of rat pragma of Rnd2), NEIL2(nei endonuclease VIII-like 2 (E. coli)), ICAM2(intercellular adhesion molecule 2), DCAKD(dephospho-CoA kinase domain containing), LOC148430(ribosomal protein S2 pseudogene), LOC651149(similar to 60S ribosomal protein L3(L4)), PPP2R2A(protein phosphatase 2,regulatory subunit B,alpha), FLJ43681(ribosomal protein L23a pseudogene), CNOT7(CCR4-NOT transcription complex, subunit 7), HOXC4(homeoboxC4), C8orf40(chromosome 8 open reading frame40), VWA5A(von Willebrand factor A domain containing 5A), INTS10(integrator complex subunit 10), PDPK1(3-phosphoinositide dependent protein kinase-1), BNIP3L(BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like), XK(X-linked Kx blood group (McLeod syndrome)), C9orf167(chromosome 9 open reading frame 167), PROSC(proline synthetase co-transcribed homolog (bacterial)), DDIT4(DNA-damage-inducible transcript 4), KLK12(kallikrein-related peptidase 12), LOC339352(cytosolic thiouridylase subunit 1 homolog (S. pombe) pseudogene), FDFT1(farnesyl-diphosphate farnesyl transferase1), GSTO2(glutathione S-transferase omega 2), ZNF185(zinc finger protein 185 (LIM domain)), SOX7(SRY-box containing gene 7), CTNNB1(catenin(cadherin-associated protein),beta1,88kDa), ARSD(arsenical resistance operon trans-acting repressor), TRIM29(tripartite motif containing 29), CCDC58(coiled-coil domain containing 58), DEFB1(defensin,beta1), FAM3D(family with sequence similarity 3, member D), GABRP(gamma-aminobutyric acid(GABA) A receptor,pi) 및 CA9(carbonic anhydrase IX)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 정상 대조구 시료의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 정보는 위암의 림프절 전이 병기에 대한 것인, 정보 제공 방법.
  10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계는 마이크로어레이, 역전사효소 중합효소반응, 면역분석방식, 경쟁적 역전사효소 중합효소반응, 실시간 역전사효소 중합효소반응, RNase 보호 분석법 또는 노던 블랏팅에 의한 것인 방법.
  11. 시알리다아제 1(sialidase 1, NEU1) 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시료를 접촉시키는 단계; 및
    상기 뉴클레오티드 서열의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질의 스크리닝 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, HLA-DRB5(major histocompatibility complex, class II, DR beta 5), DACH1(dachshund homolog 1), IRX3(iroquois homeobox 3), CD7(CD7 antigen), YBX2(Ybox binding protein 2), HOXA11AS(HOXA11 antisense RNA), ITPKA(inositol-trisphosphate 3-kinase A), MICB(MHC class I polypeptide-related sequence B), ENO3(enolase3,betamuscle), ARID3A(AT rich interactive domain 3A), LTB(lymphotoxinbeta), NINJ2(ninjurin2), C20orf100(TOX high mobility group box family member 2), NES(nestin), CENPN(centromere protein N), ARHGAP4(RhoGTPase activating protein 4), FAM69B(family with sequence similarity 69, member B), SLC27A3(solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 3), EFCAB4A(EF-hand calcium binding domain 4A), KIFC1(kinesin family member C1), RASAL3(RAS protein activator like 3), ABCB1(ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1), FOXA3(forkheadboxA3), TEAD4(TEA domain family member 4), CKS1B(CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B), SLC39A8(solute carrier family 39 (metal ion transporter), member 8), TNC(tenascin C), ELOVL5(ELOVL fatty acid elongase 5), LOC730102(quinone oxidoreductase-like protein 2 pseudogene), SLC26A6(solute carrier family 26, member 6), AURKA(aurora kinase A), ICAM3(intercellular adhesion molecule 3), LOC729086(vesicular, overexpressed in cancer, prosurvival protein 1 pseudogene), FYN(FYN oncogene related to SRC,FGR,YES), FLJ35776(uncharacterized LOC649446), SHD(src homology 2 domain-containing transforming protein D), BRI3BP(BRI3 binding protein) , SLC37A4(solute carrier family 37 (glucose-6-phosphate transporter), member 4), INPP5E(inositol polyphosphate-5-phosphatase), HIST1H4H(histone cluster1,H4h), GTF3A(general transcription factor IIIA), C13orf23(proline and serine rich1), MLH1(mutLhomolog1,coloncancer,nonpolyposistype2(E.coli)), CD96(CD96 antigen), GRTP1(GH regulated TBC protein 1), ETS1(v-ets erythroblastosis virus E26 oncogenehomolog1 (avian)), FOXM1(forkheadboxM1), TMEM156(transmembrane protein 156), EXOSC8(exosome component 8), ZC3H3(CG6694 gene product from transcript CG6694-RA), LOC646753(ribosomal protein S26 pseudogene 2), ESPN(espin), FLOT1(flotillin1), DTNA(dystrobrevin,alpha), SPTBN5(spectrin, beta, non-erythrocytic 5), KBTBD12(kelch repeat and BTB (POZ) domain containing 12), VARS2(valyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial (putative)), CD6(CD6 antigen), CENPJ(centromere protein J), PIGP(phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class P), LOC440595(eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1 pseudogene 11)), LOC653650(3-phosphoinositide dependent protein kinase 1 pseudogene), BSPRY(B-box and SPRY domain containing), ALDH6A1(aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1), MRPL43(mitochondrial ribosomal protein L43), C11orf74(chromosome 11 open reading frame 74), PDCD2(programmed cell death 2), RAC1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (rho family, small GTP binding protein Rac1), PCM1(pericentriolarmaterial1), HEPACAM2(HEPACAM family member2), IFT20(intraflagellar transport 20 homolog (Chlamydomonas)), TMEM173(transmembrane protein 173), SH2D4A(SH2 domain containing 4A), ERLIN2(ER lipid raft associated 2), NXF3(nuclear RNA export factor 3), ABTB1(ankyrin repeat and BTB (POZ) domain containing 1), MCPH1(microcephalin 1), TNFRSF10B(tumor necrosis factor receptor superfamily, member10b), PCBD1(pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase/dimerization cofactor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha), SDC1(syndecan 1), EXTL3(exostoses (multiple)-like 3), SLC38A10(solute carrier family 38, member 10), ZNF395(zinc finger protein395), C17orf58(chromosome 17 open reading frame 58), PTGFRN(prostaglandin F2 receptor negative regulator), WRB(tryptophan rich basic protein), EBP(emopamil binding protein (sterol isomerase)), C14orf4(interferon regulatory factor 2 binding protein-like), TNFRSF10A(tumor necrosis factor receptor superfamily, member 10a) CCDC25(coiled-coil domain containing 25), MIPOL1(mirror-image polydactyly 1), AIG1(androgen-induced1), KCNK1(potassium channel,subfamilyK, member1)), UBXN8(UBX domain protein 8), NRIP1(nuclear receptor interacting protein 1), TFG(TRK-fusedgene), APPBP2(amyloid beta precursor protein (cytoplasmic tail) binding protein 2), IFT74(intraflagellar transport 74 homolog(Chlamydomonas), DSG2(desmoglein 2), ASMTL(acetyl serotonin O-methyl transferase-like), TMEM66(transmembrane protein 66), C21orf33(chromosome 21 open reading frame33), WDR23(WD40repeat-containing protein), TKT(transketolase), SAV1(salvador homolog 1(Drosophila)), TMEM106B(transmembrane protein 106B), SLC25A6(solute carrier family 25 (mitochondrial carrier; adenine nucleotide translocator), member 6), FUT6(fucosyltransferase 6 (alpha (1,3) fucosyltransferase)), LOC402251(similar to Hypothetical protein MGC76216), DKFZp761P0423(homolog of rat pragma of Rnd2), NEIL2(nei endonuclease VIII-like 2 (E. coli)), ICAM2(intercellular adhesion molecule 2), DCAKD(dephospho-CoA kinase domain containing), LOC148430(ribosomal protein S2 pseudogene), LOC651149(similar to 60S ribosomal protein L3(L4)), PPP2R2A(protein phosphatase 2,regulatory subunit B,alpha), FLJ43681(ribosomal protein L23a pseudogene), CNOT7(CCR4-NOT transcription complex, subunit 7), HOXC4(homeoboxC4), C8orf40(chromosome 8 open reading frame40), VWA5A(von Willebrand factor A domain containing 5A), INTS10(integrator complex subunit 10), PDPK1(3-phosphoinositide dependent protein kinase-1), BNIP3L(BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like), XK(X-linked Kx blood group (McLeod syndrome)), C9orf167(chromosome 9 open reading frame 167), PROSC(proline synthetase co-transcribed homolog (bacterial)), DDIT4(DNA-damage-inducible transcript 4), KLK12(kallikrein-related peptidase 12), LOC339352(cytosolic thiouridylase subunit 1 homolog (S. pombe) pseudogene), FDFT1(farnesyl-diphosphate farnesyl transferase1), GSTO2(glutathione S-transferase omega 2), ZNF185(zinc finger protein 185 (LIM domain)), SOX7(SRY-box containing gene 7), CTNNB1(catenin(cadherin-associated protein),beta1,88kDa), ARSD(arsenical resistance operon trans-acting repressor), TRIM29(tripartite motif containing 29), CCDC58(coiled-coil domain containing 58), DEFB1(defensin,beta1), FAM3D(family with sequence similarity 3, member D), GABRP(gamma-aminobutyric acid(GABA) A receptor,pi) 및 CA9(carbonic anhydrase IX)로 이루어진 군에서 선택되는 최소 1종의 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시료를 접촉시키는 단계; 및
    상기 뉴클레오티드 서열의 발현량을 측정하는 단계를 더 포함하는, 위암의 림프절 전이의 억제 또는 예방용 물질의 스크리닝 방법.
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