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KR101397915B1 - 개질된 리신 모방 화합물 - Google Patents

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KR101397915B1
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benzamido
aminoacetyl
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KR20080104119A (ko
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브야르네 두에 라르센
요르겐 소베르크 페테르센
케틸 요르겐 하우간
존 에이. 버테라
제임스 케이. 헤넌
에드워드 에이치. 컨스
예브구에니 르보비치 피아트니트스키
Original Assignee
와이어쓰 엘엘씨
질랜드 파마 에이/에스
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Publication date
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Abstract

본 발명은 유용한 약리 활성, 예를 들어, 항부정맥 활성 및 요망되는 생체이용성을 지닌 리신 모방 화합물에 관한 것이다.
리신 모방 화합물, 항부정맥 활성, 생체이용성, 심혈관 질환.

Description

개질된 리신 모방 화합물{Modified lysine-mimetic compounds}
본 발명은 약리 활성, 예를 들어, 항부정맥 활성, 및 바람직한 생체이용성을 지닌 리신 모방 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 이용하고 제조하는 방법에 관한 것이다.
세포간 신호전달이 세포 항상성, 증식 및 분화를 위해 필수적이라는 인식이 증가하고 있다. 이러한 신호전달은 간극 결합에 의해 용이하게 되는 것으로 여겨진다. 이러한 구조는 세포를 결합시키고 "교차 대화(cross-talk)"를 허용하기 위한 경로인 것으로 사료된다[참조: Sperelakis N., eds., Cell Interactions and Gap Junctions, CRC Press, Inc. (1989)]. 간극 결합들 간의 교차 대화는 "간극 결합 세포간 신호전달"(GJIC)로서 언급된다.
일반적으로, 간극 결합은 두개의 인접한 세포의 세포질을 직접 연결하는 수백 내지 수천의 조밀하게 패킹된 채널의 클러스터를 함유하는 세포 막의 특정 영역이다. 간극 결합 채널은 두개의 이웃하는 세포 각각에 의해 제공되는 두개의 헤미채널(hemichannel) 또는 코넥손(connexon)으로 이루어져 있다. 각각의 코넥손은 차례로 코넥신(connexin)이라 불리우는 6개 이하의 단백질로 이루어져 있다.
심장에서, 전기 펄스의 전도는 간극 결합을 통해 일어난다. 비정상적인 GJIC는 심장질환을 포함한 다양한 질환 상태와 연결되어 있다. 예를 들어, 특정 심실 코넥신을 암호화하는 Cx43 유전자에 대해 이형접합인 마우스는 자발적 심실 부정맥을 발달시키고, 돌연 심장사를 당하는 것으로 나타났다[Guerrero et al., J. Clin. invest., 99, 1991-1998 (1997)]. 이형접합 마우스에서의 Cx43의 발현 감소는 허혈증 동안 심실 부정맥의 발병률의 증가와 직접 연결된다[Lerner et al., Circulation, 101, 547-552 (2000)]. 여러 다른 연구들에서는 만성적 허혈성, 동면 또는 비대 심장에서 Cx43의 발현 감소 또는 분포 변화를 나타내었다[Kaprelian et al., Circulation, 97, 651-660 (1998); Peters et al., Circulation, 88, 864-875 (1993); Saffitz et al., Cardiovasc. Res., 42, 309-317 (1999)].
항부정맥 펩티드 AAP[Aonuma et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 28, 3332-3339 (1980)], AAP10[Dhein et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 350, 174-184 (1994); Muller et al., Eur. J. Pharmacol., 327, 65-72 (1997)], 및 HP5(미국 특허 제4,775,743호에 기술됨)를 포함하는 GJIC에 영향을 미치는 여러 펩티드가 동정되었다. 그러나, 이러한 펩티드는 낮은 안정성, 짧은 반감기, 및 경구 생체이용성의 부족을 포함하는 바람직하지 않은 특성을 나타내고 있다.
개요
개괄적으로, 본 발명은 유용한 약리 활성, 예를 들어, 부정맥 활성, 및 요망되는 생체이용성을 지닌 리신 모방 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다:
Figure 112008053060141-pct00001
위의 화학식 I에서,
Y는 OX, OR2, NXR2 또는 NR2R3이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
X는 H 또는 리신 모방기이고,
X'은 OR3, NR2R3 또는 리신 모방기이고,
R1은 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬 또는 아미노산 측쇄이며,
R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
본 발명에 따른 화합물의 특정 예로는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 4-아미노-피롤리딘-2-카복실산(4-아미노프롤린, 4Amp) 유사체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함한다.
Figure 112008053060141-pct00002
Figure 112008053060141-pct00003
위의 화학식 II 및 III에서,
A, B, E, k, R1, R4, R5, Y', Z 및 Z'은 본원에서 정의한 바와 같다.
도 1은 문헌[Haugan et al., J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005)]에 기술된 바와 같은 시험관내 모델에서 및 대사 스트레스 유도된 심방 전도 지연에 대한 화합물의 효과를 연구하기 위한 시험 결과를 나타낸 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008053060141-pct00004
위의 화학식 I에서,
Y는 OX, OR2, NXR2 및 NR2R3으로부터 선택되고,
k는 0, 1 또는 2이고,
X는 H 또는 리신 모방기이고,
X'은 OR3, NR2R3 및 리신 모방기로부터 선택되고,
R1은 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬 및 아미노산 측쇄로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, S(O)2R6 및 S(O)2NR6R7로부터 선택되거나,
R2와 R3은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R8, C(O)OR8 및 C(O)NR8R9로부터 선택되거나,
R6과 R7은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬 및 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R8 2, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)20H, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 및 N+R8 3로부터 선택되며,
단, a) Y가 OX 또는 NXR2이고, X가 H인 경우, X'은 리신 모방기이고; b) Y가 OR2 또는 NR2R3인 경우, X'은 리신 모방기이고; c) 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산 또는 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피페리딘-2-카복실산이 아니다.
본 발명의 일부 양태로는 Y가 OX 또는 NXR2이고, X'이 OR3 또는 NR2R3이고, X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00005
,
Figure 112011101585365-pct00006
,
Figure 112011101585365-pct00007
,
Figure 112011101585365-pct00008
,
Figure 112011101585365-pct00009
,
Figure 112011101585365-pct00010
,
Figure 112011101585365-pct00011
및
Figure 112011101585365-pct00012
으로부터 선택된 리신 모방기[여기서, Z'은 H, (CH2)m-C6-20 아릴, (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)(CH2)m-C6-20 아릴, C(O)(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, (CH2)mC(O)-C6-20 아릴, (CH2)mC(O)-5원 내지 20원 헤테로아릴, S(O)2(CH2)m-C6-20 아릴 및 S(O)2(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, C6-20 아릴 및 5원 내지 20원 헤테로아릴 각각은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된다); R5는 H 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬이고; m은 0, 1 또는 2이고; Q, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다]인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함한다.
다른 양태에서, Y는 OR2, NR2R3, OX 또는 NXR2이며, X는 H이며, X'은 화학식
Figure 112008053060141-pct00013
,
Figure 112008053060141-pct00014
,
Figure 112008053060141-pct00015
,
Figure 112008053060141-pct00016
,
Figure 112008053060141-pct00017
,
Figure 112008053060141-pct00018
,
Figure 112008053060141-pct00019
및
Figure 112008053060141-pct00020
으로부터 선택된 리신 모방기[여기서, Z'은 H, (CH2)m-C6 -20 아릴, (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)(CH2)m-C6 -20 아릴, C(O)(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, (CH2)mC(O)-C6 -20 아릴, (CH2)mC(O)-5원 내지 20원 헤테로아릴, S(O)2(CH2)m-C6 -20 아릴 및 S(O)2(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, C6 -20 아릴 및 5원 내지 20원 헤테로아릴 각각은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된다); R5는 H 또는 임의로 치환된 C1 -10 알킬이고; m은 0, 1 또는 2이고; E는 C(O)OR6, C(O)NR6R7 및 카복실산 생동등체(bioisostere)로부터 선택되며; Q, R2, R3, R6 및 R7은 상기에서 기술된 바와 같이 정의된다]이다.
이러한 양태 중 일부 예에서, E는 C(O)OH이다. 다른 예에서, E는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다.
본 발명의 화합물 중 어느 것에서도, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴일 수 있으며, m은 0일 수 있다. 예를 들어, Z'은 벤조일일 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 양태에서, R1은 H이다. 다른 양태에서, R1은 아미노산 측쇄이다. R1에 대한 적합한 아미노산 측쇄의 예로는 발린, 노르발린, 류신, 노르류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산 및 2,6-디아미노피멜산의 측쇄를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, k는 0이며, 다른 양태에서, k는 1이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I(a) 내지 I(p)의 구조를 갖는다.
Figure 112008053060141-pct00021
Figure 112008053060141-pct00022
Figure 112008053060141-pct00023
[여기서, X'은 OR3(예: OH) 또는 NR2R3(예: NH2)이고; Y는 OR2(예: OH) 또는 NR2R3(예: NH2)이고; E는 C(O)OR6 또는 C(O)NR6R7이며; R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Z'은 본원에서 기술된 바와 같이 정의된다]
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I(q) 내지 I(x)의 구조를 갖는다.
Figure 112008053060141-pct00024
Figure 112008053060141-pct00025
Figure 112008053060141-pct00026
[여기서, R1, R2, E 및 각 R5 및 Z'(각각은 동일하거나 상이할 수 있음)는 본원에서 기술된 바와 같이 정의된다]
일부 양태에서, 본 발명은, X'이 OR3 또는 NR2R3(예: OH 또는 NH2)이고; Y가 NXR2이고; X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00027
이며; Z', k, R1, R2, R3 및 R5가 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 화합물의 일부 예에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일일 수 있다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 3-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-프로피온산, {[4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산, {[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산, 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-석신아미드산, 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산, 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-4-메틸-펜탄산, 6-아미노-2-(4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복사미도)헥산산, [(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산, {[4-벤조일아미노-피페리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산, {(4-벤조일아미노-피페리딘-2-카보닐]-아미노}-프로피온산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 X'이 OR3 또는 NR2R3(예: OH 또는 NH2)이고; Y가 NXR2이고; X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00028
이며; Z', k, R1, R2, R3 및 R5가 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 화합물의 일부 예에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일일 수 있다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 화합물에 따른 특정 예로는 3-아미노-5-벤조일아미노-벤조일아미노)-아세트산, (3-아미노-5-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤조일아미노)-아세트산, (3-아미노-5-(4-메틸-벤조일아미노)-벤조일아미노)-아세트산, (3,5-디아미노-벤조일아미노)-아세트산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 X'이 OR3 또는 NR2R3(예: OH 또는 NH2)이고; Y가 NXR2이고; X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00029
이며; Z', k, R1, R2 및 R3이 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 화합물의 일부 예에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일일 수 있다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며, 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 특정 예로는 [(1-벤조일-이미다졸리딘-2-카보닐)-아미노]아세트산, {[1-(4-니트로-벤조일)-이미다졸리딘-2-카보닐]-아미노}아세트산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 X'이 OR3 또는 NR2R3(예: OH 또는 NH2)이고; Y가 NXR2이고; X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00030
이며; Z', k, R1, R2, R3 및 R5는 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 화합물의 일부 예에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일일 수 있다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 [2-아미노-3-(4-벤조일아미노-페닐)-프로피오닐아미노]-아세트산, 2-{2-아미노-3-[4-(4-메톡시벤즈아미도)페닐]프로판아미도}아세트산, 2-{2-아미노-3-[4-(4-니트로벤즈아미도)페닐]프로판아미도}아세트산, 2-{2-아미노-3-[4-(4-메틸벤즈아미도)페닐]프로판아미도}아세트산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 X'이 OR3 또는 NR2R3(예: OH 또는 NH2)이고; Y가 NXR2이고; X가 화학식
Figure 112011101585365-pct00031
이며; Z', k, R1, R2 및 R3이 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 화합물의 일부 예에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일일 수 있다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 [(4-아미노-1-벤조일-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-아세트산, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 Y가 OR2 또는 NR2R3이고; X'이 화학식
Figure 112011101585365-pct00032
이고; Z', k, E, R1, R2, R3 및 R5가 상기에서 기술된 바와 같이 정의되며, 단 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피페리딘-2-카복실산이 아닌, 화학식 I, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 양태의 일부 예에서, Y는 OH 또는 NH2이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)OR6(예: C(O)OH) 또는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다. 일부 화합물에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일이다). 일부 화합물에서, R1은 H이며, 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다(단, 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피페리딘-2-카복실산이 아니다). 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 1-(2-아미노-4-카복시-부티릴)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노-4-메틸-펜타노일)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 4-벤조일아미노-1-(2,6-디아미노-헥사노일)-피페리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 1-(3-아미노-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 1-[2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노-3-페닐-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산, 4-벤조일아미노-1-(2-하이드록시-아세틸)-피페리딘-2-카복실산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 Y가 OR2 또는 NR2R3이고; X'이 화학식
Figure 112011101585365-pct00033
이고; Z', k, E, R1, R2 및 R3이 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 양태의 일부 예에서, Y는 OH 또는 NH2이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)OR6(예: C(O)OH) 또는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다. 일부 화합물에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일이다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 1-(2-아미노-4-카복시-부티로일)-3-벤조일-이미다졸리딘-2-카복실산, 1-벤조일-3-(2-하이드록시-아세틸)-이미다졸리딘-2-카복실산 아미드, 1-벤조일-3-(2-하이드록시-아세틸)-이미다졸리딘-2-카복실산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 Y가 OR2 또는 NR2R3이고; X'이 화학식
Figure 112011101585365-pct00034
이고; Z', k, E, R1, R2, R3 및 R5가 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 양태의 일부 예에서, Y는 OH 또는 NH2이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)OR6(예: C(O)OH) 또는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다. 일부 화합물에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일이다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 3-벤조일아미노-5-(2-하이드록시-아세틸아미도)-벤조산, 3-(2-아미노아세트아미도)-5-벤즈아미도벤조산, 3-(2-아미노아세트아미도)-5-(4-메틸벤즈아미도)벤조산, 3-(2-아미노-3-카바모일-프로피오닐아미노)-5-벤조일아미노-벤조산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명은 Y가 OR2 또는 NR2R3이고; X'이 화학식
Figure 112011101585365-pct00035
이며; Z', k, E, R1, R2, R3 및 R5가 위에서 기술된 바와 같이 정의되는, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 양태의 일부 예에서, Y는 OH 또는 NH2이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)OR6(예: C(O)OH) 또는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다. 일부 화합물에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일이다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k은 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 3-(4-벤조일아미노-페닐)-2-(2-하이드록시-아세틸아미도)-프로피온산, N-{4-[2-카바모일-2-(2-하이드록시-아세틸아미도)-에틸]-페닐}-벤즈아미드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 Y가 OR2 또는 NR2R3이고; X'이 화학식
Figure 112011101585365-pct00036
이고; Z', k, E, R1, R2 및 R3이 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다. 이러한 양태의 일부 예에서, Y는 OH 또는 NH2이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)OR6(예: C(O)OH) 또는 C(O)NR6R7(예: C(O)NHR7 또는 C(O)NH2)이다. 일부 화합물에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(예: Z'은 벤조일이다). 일부 화합물에서, R1은 H이다. 다른 화합물에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이다. 일부 화합물에서, k는 0이며; 다른 화합물에서, k는 1이다. 이러한 본 발명의 양태에 따른 화합물의 특정 예로는 4-벤조일아미노-1-(2-하이드록시-아세틸아미도)-사이클로헥산카복실산, 4-(2-아미노아세트아미도)-1-벤조일피페리딘-4-카복실산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 디펩티드 양태의 입체화학은 2R4R, 2R4S, 2S4S 또는 2S4R일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다.
화학식 II
Figure 112008053060141-pct00037
위의 화학식 II에서,
A는 (CH2)k-Y'이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
Y'은 OR2 또는 NR2R3이고,
R1은 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬 및 아미노산 측쇄로부터 선택되거나,
A와 R1은, 이들이 결합한 탄소원자와 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴을 형성하고,
B는 NR5, NR5(CH2)nC(O), NR5(CH2)nSO2 및 아미드 생동등체로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이고,
Z는 H, 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)mC6 -20 아릴 및 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되고,
m은 0, 1 또는 2이고,
E는 C(O)OR6, C(O)NR6R7, 카복실산 생동등체 및 아미드 생동등체로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R8 2, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)20H, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 및 N+R8 3으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, S(O)2R6 및 S(O)2NR6R7로부터 선택되거나,
R2와 R3은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R5는 H 또는 임의로 치환된 C1 -10 알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -10 알케닐, 임의로 치환된 C2 -10 알키닐, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R8, C(O)OR8 및 C(O)NR8R9로부터 선택되거나,
R6과 R7은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -10 알케닐, 임의로 치환된 C2 -10 알키닐, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬 및 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되며,
단, 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산이 아니다.
일부 양태에서, A는 (CH2)k-Y'이며, Y'은 NR2R3이다. 이러한 양태의 예로는 R2가 H이며, R3이 H(즉, Y'은 NH2임), 임의로 치환된 C1-10 알킬, C(O)R6 및 C(O)OR6로부터 선택된 화합물을 포함한다. 일부 예에서, A는 (CH2)k-Y'이며, Y'은 NR2R3이며, R2는 H이며, R3은 C(O)R6이며, R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬이다. 다른 예에서, A는 (CH2)k-Y'이며, Y'은 NR2R3이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬이다. 다른 양태에서, Y'은 OR2이며, R2는 H 또는 C1-10 알킬이다. 임의의 이러한 예에서, k는 0, 1 또는 2일 수 있다.
특정 양태에서, A와 R1은, 이들이 결합한 탄소원자와 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 함유하고, 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로사이클을 형성한다. 헤테로사이클 기의 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티오푸란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 양태의 대표적인 화합물로는 4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-2-카보닐)피롤리딘-2-카복실산, 4-벤즈아미도-1-(1H-피라졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산 및 4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, B는 NR5(CH2)nC(O)이고, n은 0이고(즉, B는 NR5C(O)임), Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C6-20 아릴이다. 이러한 양태의 예로는 R5가 H(즉, B가 NHC(O)임)인 화합물을 포함한다. 일부 화합물에서, Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹, 예를 들어, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 알킬, OH, NH2, NH(C1-10 알킬), N(C1-10 알킬)2 또는 NHC(O)C1-10 알킬로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서 B-Z는 NHC(O)-페닐이다. 일부 양태에서, Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, m은 0이다. 이러한 양태의 대표적인 예로는 1-(2-아미노아세틸)-4-(피콜린아미도) 피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(니코틴아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(이소니코틴아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(피리미딘-5-카복사미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-메톡시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-메톡시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-하이드록시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산 및 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-하이드록시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, B는 NR5(CH2)nC(O)이며, n은 0이며(즉, B는 NR5C(O)임), Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-C6-20 아릴 또는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이며, 여기서, m은 1 또는 2이다. 이러한 양태의 예로는 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-페닐아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 양태에서, B는 NR5(CH2)n-C(O)이며, 여기서 n은 1 또는 2이다. 이러한 양태의 예로는 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-옥소-2-페닐에틸아미노)피롤리딘-2-카복실산)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 양태에서, B는 NR5이며, R5는 H이며, Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-C6-20 아릴 또는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이며, m은 0(예: 1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐아미노)피롤리딘-2-카복실산) 또는 1(예: 1-(2-아미노아세틸)-4-(벤질아미노)피롤리딘-2-카복실산)이다. 또 다른 양태에서, B는 NR5(CH2)nS(O)2이며, n은 0 이며(즉, B는 NR5S(O)2임), Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-C6-20 아릴 또는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이다. 이러한 양태의 예로는 1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐설폰아미도) 피롤리딘-2-카복실산)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, B는 아미드 생동등체, 예를 들어, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 테트라졸이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 양태의 대표적인 화합물로는 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(5-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산, 1-(2-아미노아세틸)-4-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산 및 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, E는 C(O)OR6이다. 예로는 E가 C(O)OH인 화합물을 포함한다. 다른 양태에서, E는 C(O)NR6R7이다. 일부 화합물에서, E는 C(O)NH2이다. 다른 화합물에서, E는 C(O)NR6R7이며, R6은 H이며, R7은 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬 및 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택된다.
다른 양태에서, E는 카복실산 생동등체, 예를 들어, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 테트라졸이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 양태의 대표적인 화합물로는 N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드, N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드 및 N-[1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일]벤즈아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, A가 (CH2)k-Y'이고, Y'이 NH2이고, k가 0이고, E가 C(O)OH이고, B가 NHC(O)이고, Z가 페닐인 경우, R1은 메틸이 아니다. 다른 양태에서, A가 (CH2)k-Y'이고, Y'이 NH2이고, k가 0이고, R1이 메틸이고, E가 C(O)OH이고, Z'이 페닐인 경우, 페닐은 하나 이상의 Q 그룹으로 치환된다. 또 다른 양태에서, A가 (CH2)k-Y'이고, Y'이 NH2이고, k가 0이고, R1이 메틸이고, B가 NHC(O)이고, Z가 페닐인 경우, E는 C(O)OH가 아니다. 다른 양태에서, A가 (CH2)k-Y'이고, Y'이 NH2이고, R1이 메틸이고, E가 C(O)OH이고, B가 NHC(O)이고, Z'이 페닐인 경우, k는 1 또는 2이다. 또 다른 양태에서, A가 (CH2)k-Y'이고, k가 0이고, R1이 메틸이고, E가 C(O)OH이고, B가 NHC(O)이고, Z'이 페닐인 경우, Y'은 NH2가 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식
Figure 112008053060141-pct00038
의 구조를 갖는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 제공한다
화학식 III
Figure 112008053060141-pct00039
위의 화학식 III에서,
Y'은 OR2 또는 NR2R3이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
Z'은 H, (CH2)m-C6-20 아릴, (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)(CH2)m-C6-20 아릴, C(O)(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴, (CH2)mC(O)-C6-20 아릴, (CH2)mC(O)-5원 내지 20원 헤테로아릴, S(O)2(CH2)m-C6-20 아릴 및 S(O)2(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, C6-20 아릴 및 5원 내지 20원 헤테로아릴 각각은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된다),
m은 0, 1 또는 2이고,
Q는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR8, SR8, S+R8 2, S(O)R8, S(O)2R8, S(O)20H, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R9, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R9, OC(O)R8, NR8R9, NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, NR8C(O)NR8R9 및 N+R8 3으로 선택되고,
R1은 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬 및 아미노산 측쇄로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NR6R7, S02R6 및 SO2NR6R7로부터 선택되거나,
R2와 R3은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R4는 OR6 또는 NR6R7이고,
R5는 H 또는 임의로 치환된 C1 -10 알킬이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -10 알킬, 임의로 치환된 C3 -20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -10 알케닐, 임의로 치환된 C2 -10 알키닐, 임의로 치환된 C6 -20 아릴, 임의로 치환된 C7 -20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴, C(O)R8, C(O)OR8 및 C(O)NR8R9로부터 선택되거나,
R6과 R7은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 3원 내지 20원 헤테로사이클을 형성하고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 임의로 치환된 C2-10 알키닐, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 C7-20 아르알킬, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬 및 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택되며,
단, 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산이 아니다.
일부 양태에서, k는 0이며; 다른 양태에서, k는 1이다.
일부 양태에서, Y'은 NR2R3이며, R2는 H이며(즉, Y'은 NHR3임), R3은 H(즉, Y'은 NH2임), 임의로 치환된 C1 -10 알킬, C(O)R6 또는 C(O)OR6으로부터 선택된다. 일부 양태에서, Y'은 NR2R3이며, R2는 H이며, R3은 C(O)R6이며, R6은 H(즉, R3은 C(O)H임) 또는 임의로 치환된 C1 -10 알킬(예: R3은 C(O)CH3임)이다. 다른 양태에서, Y'은 NR2R3이며; R2 및 R3은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -10 알킬이다. 또 다른 양태에서, Y'은 OR2이며, R2는 H(즉, Y는 OH임) 또는 임의로 치환된 C1 -10 알킬이다.
특정 양태에서, R1은 H이다. 다른 양태에서, R1은 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민으로부터 선택된 아미노산의 측쇄이며, 단 화합물은 1-(2-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산이 아니다.
본 발명의 다른 양태로는 R4가 OR6(예: OH)인 화합물을 포함한다. 또는, R4는 NR6R7[여기서 R6은 H이고; R7은 H(즉, R4는 NH2임), 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-20 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-20 아릴, 임의로 치환된 3원 내지 20원 사이클로헤테로알킬 또는 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴로부터 선택된다]일 수 있다. 또는, R6 및 R7은, 이들이 결합한 질소원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘 및 이미다졸리딘으로부터 선택된 3원 내지 20원 헤테로사이클(여기서, 이들 각각은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)을 형성한다.
일부 양태에서, Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)(CH2)m-C6-20 아릴이며, m은 0이다(즉, Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 임의로 치환된 C(O)-C6-20 아릴임). 이러한 양태의 대표적인 화합물로는 Z'이 벤조일인 화합물을 포함한다. 다른 예에서, Z는 1개 내지 5개의 Q 그룹, 예를 들어, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 알킬, OH, NH2, NH(C1-10 알킬), N(C1-10 알킬)2 및 NHC(O)C1-10 알킬로 임의로 치환된 벤조일이다.
일부 양태에서, Y'이 NH2이고, k가 0이고, R4가 OH이고, R5가 H이고, Z'이 벤조일인 경우, R1은 메틸이 아니다. 다른 양태에서, Y'이 NH2이고, k가 0이고, R1이 메틸이고, R4가 OH이고, R5가 H이고, Z'이 벤조일인 경우, 벤조일은 하나 이상의 Q 그룹으로 치환된다. 또 다른 양태에서, Y'이 NH2이고, k가 0이고, R1이 메틸이고, R5가 H이고, Z가 벤조일인 경우, R4는 OH가 아니다. 다른 양태에서, Y'이 NH2이고, R1이 메틸이고, R4가 OH이고, R5가 H이고, Z'이 벤조일인 경우, k는 1 또는 2이다. 또 다른 양태에서, k가 0이고, R1이 메틸이고, R4가 OH이고, R5가 H이고, Z'이 벤조일인 경우, Y'은 NH2가 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식
Figure 112011101585365-pct00040
,
Figure 112011101585365-pct00041
,
Figure 112011101585365-pct00042
및
Figure 112011101585365-pct00043
의 구조를 갖는 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합한 프로드럭의 예로는 옥사졸리디논 또는 이미다졸리디논 프로드럭을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 병리학적 증상의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피검체(예: 인간)에게 투여함을 포함하여, 병리학적 증상을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료되거나 예방될 수 있는 병리학적 증상의 예로는 심혈관 질환(예: 심방세동, 심방조동, 심실빈맥 또는 심실세동); 골다공증; 기도 상피의 염증; 폐포 조직의 질환; 실금; 청각 장애, 예를 들어, 와우관의 질환에 기인한 청각 장애; 내피 병소; 당뇨병성 망막증 및 당뇨 신장병증을 포함한 당뇨병; 중추신경계(CNS) 관련 증상; 허혈증(예: 중추신경계, 척수, 뇌 또는 뇌간의 허혈증); 치주 질환을 포함한 치아 조직 질환; 신장 질환; 특히 세포증식 억제 화합물 또는 방사선 치료 후 혈액계 증상(예: 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 범혈구감소증); 상처, 예를 들어, 표재성 상처 및 외상으로 인한 깊은 상처; 발기부전; 요실금; 신경병성 통증; 아만성 및 만성 염증; 암; 골수의 부전 및 줄기 세포 이식; 세포 및 조직의 이식 동안 또는 외과수술과 같은 의학적 과정 동안 발생하는 증상; 과량의 반응성 산소종, 자유 라디칼 또는 일산화탄소에 의해 야기되는 증상; 임신 질환 또는 질병(예: 자간전증 및 조기 진통); 및 뇌졸중을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 비경구 또는 경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다.
A. 정의
달리 특정되지 않는 한, 하기 정의는 하기 기술된 설명에서 사용되는 특정 용어로 제공된다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 천연 아미노산에 대한 3-문자 코드(three-letter code) 뿐만 아니라 일반적으로 허용되는 다른 α-아미노산, 예를 들어, 사르코신(Sar)에 대한 3-문자 코드가 사용된다. L 또는 D 형태가 특정되지 않는 경우, 고려되는 아미노산은 L 또는 D 형태를 가질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 등몰 양의 D 및 L 화합물의 혼합물은 라세미체(racemic)라 일컬어지고, 접두사 DL, 예를 들어, DL-류신으로 표시된다. 또는, 이는 접두사 rac-(예: rac-류신)에 의해 또는 접두사 [+/-]로 표시될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, II 및 III, 및 본원에 나타낸 특정 화합물의 모든 가능한 입체이성체를 포함한다.
본원에서 용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 두개 이상의 분자의 쇄를 지시한다. 펩티드는 하나 이상의 천연 발생 아미노산, 하나 이상의 비천연 아미노산, 하나 이상의, 아미노산은 아니지만 펩티드 결합을 형성할 수 있는 분자 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
용어 "아미노산"은 동일한 화학식을 지닌 하나 이상의 다른 분자와 함께 펩티드 결합을 형성시킬 수 있는 화학식 NHR-CHR'-COOH(여기서, R은 H이고, R'은 아미노산 측쇄이거나, R 및 R'은, 이들이 결합한 탄소 및 질소와 함께 환, 예를 들어, 프롤린을 형성한다)를 갖는 분자를 칭한다. 이러한 용어는 L 및 D 아미노산 모두를 포함한다.
"천연 발생 아미노산"은 하기 20개의 아미노산 중 하나를 칭한다: Ala(A), Cys(C), Ser(S), Thr(T), Asp(D), Glu(E), Asn(N), Gln(Q), His(H), Arg(R), Lys(K), Ile(I), Leu(L), Met(M), Val(V), Phe(F), Tyr(Y), Trp(W), Gly(G) 및 Pro(P). 대개 이들은 L-아미노산이지만, 본 발명 또한 D-아미노산을 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "리신 모방기(lysine mimetic)"는 C5-6 지방족 또는 방향족 환 및 두개 이상의 염기성 아민 작용기(즉, N 말단 아민 이외에 하나 이상의 염기성 아민 작용기)를 포함하는 비천연 아미노산을 칭한다. 일부 경우에, 리신 모방기는 화학식 NHR-CHR'-COOH[여기서, R 및 R'은, 이들이 결합한 탄소 및 질소와 함께 5원 내지 6원 환을 형성하고, 환은 (a) 하나 이상의 추가 환 질소를 함유하거나, 예를 들어, 이미다졸리딘-2-카복실산(Ica)이거나, (b) 아민 치환기를 지니며, 예를 들어, 아미노-피롤리딘-2-카복실산(4Amp) 또는 아미노-피페리딘-2-카복실산(4Ampi)이다]로 나타낸다. 다른 경우에서, 리신 모방기는 화학식 NHR-CHR'-COOH[여기서, R은 H이고, R'은 C5-6 지방족 또는 방향족 환을 포함하는 측쇄이며, (a) 환은 하나 이상의 질소를 함유하거나 아민 치환기를 지니며, (b) 환은 1개 또는 2개의 원자에 의해 아미노산 주쇄 메틸렌으로부터 분리된다]로 나타낸다. 이러한 리신 모방기의 예로는 아미노-페닐알라닌(4AmF)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서 1개의 원자는 주쇄로부터 환을 분리한다. 리신 모방기는 또한 화학식 NHR-CR'R"-COOH[여기서, R은 H이고, R' 및 R"는 함께 C5-6 지방족 또는 방향족 환을 형성하며, 환은 하나 이상의 환 질소를 함유하거나 아민 치환기를 지닌다]로 나타낸다. 이러한 타입의 리신 모방기의 예로는 4-아미노-피페리딘-4-카복실산(Pip)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, "리신 모방기"의 정의내에 C5-6 지방족 또는 방향족 환 및 상술된 바와 같은 두개 이상의 염기성 아민 작용기를 포함하는 비천연 β- 및 γ-아미노산, 예를 들어, 3,5-디아미노-벤조산(Damba)이 포함된다. 다른 리신 모방기는 4-아미노프롤린 유사체이며, 여기서 프롤린 환 질소는 존재하지 않거나(예: 3-아미노사이클로펜탄카복실산), 프롤린 환의 다른 위치에 위치된다(예: 3-아미노피롤리딘-1-카복실산 또는 3-아미노피롤리딘-1-카복스아미드). 임의의 리신 모방기에서, 염기성 아민 작용기는 1급 아미노기(예: 4AmF, Damba, 4Ampi 및 4Amp) 또는 2급 아미노기(예: Pip 및 Ica)일 수 있다. 지방족 환형 아민기 및 아릴 아민을 갖는 리신 모방기의 예로는 화학식
Figure 112008053060141-pct00044
의 구조를 갖는 Damba, 4Amp, 4Ampi, Ica, Pip 및 4AmF를 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 칭한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, 예를 들어, 탄소수가 1 내지 10이고, 직쇄 또는 분지될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 말한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸기(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 상세하게는 "알킬"의 정의내에 임의로 치환될 수 있는 이러한 지방족 탄화수소 쇄가 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은, 예를 들면, 탄소수가 2 내지 10이고, 직쇄 또는 분지될 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유한, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 칭한다. 하나 이상의 이중 결합은 내부에(2-부텐에서와 같이) 또는 말단에(1-부텐에서와 같이)에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 알케닐 부분은 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 각각의 E 및 Z 이성체 모두를 포함한다. 상세하게는 "알케닐"의 정의 내에 임의로 치환된 이러한 지방족 탄화수소 쇄가 포함된다. 알케닐 부분의 예로는 비닐, 알릴 및 부테닐(예: 1-부텐 및 2-부텐)이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은, 예를 들면, 탄소수가 2 내지 10이고, 직쇄 또는 분지될 수 있고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유한, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 칭한다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합은 내부에(2-부틴에서와 같이) 또는 말단에(1-부틴에서와 같이)에 존재할 수 있다. 상세하게는 "알키닐"의 정의 내에 임의로 치환된 이러한 지방족 탄화수소 쇄가 포함된다. 알키닐기의 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 20이고, 하나 이상의(예: 1, 2 또는 3) 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유하고, 환형화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 카보사이클릭기를 칭한다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭(예: 사이클로헥실) 또는 폴리사이클릭(예: 융합되거나, 브릿징되거나, 스피로 환 시스템임)일 수 있으며, 여기서 탄소원자는 환 시스템의 내부 또는 외부에 위치된다. 사이클로알킬 부분의 임의의 적합한 환 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합될 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐기, 동족체, 이성체 등을 포함한다. 또한, 사이클로알킬기의 정의내에 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 일반적으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 부분, 예를 들어, 사이클로펜탄의 벤조 유도체(인다닐), 사이클로헥산의 벤조 유도체(테트라하이드로나프틸) 등이 포함된다. 상세하게는 "사이클로알킬"의 정의내에 임의로 치환된 이러한 카보사이클이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 칭한다. 일부 양태에서, 아릴기는 탄소수가 6 내지 약 20이다. 아릴 부분의 임의의 적합한 환 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합될 수 있다(예: 1-나프틸, 2-나프틸 등). 상세하게는, "아릴"의 정의내에 임의로 치환된 이러한 방향족 탄화수소가 포함된다.
용어 "아르알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 부분에 결합된 본원에서 정의된 아릴 부분을 칭한다. 아르알킬기는 이들 알킬기를 통해 정의된 화학 구조에 공유결합된다. 아르알킬기는 아릴 부분, 알킬 부분 또는 둘 모두에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 "사이클로헤테로알킬"은 3개 내지 20개의 환 원자를 지니고, 산소(0), 질소(N) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의(예: 1, 2 또는 3) 이중 또는 삼중 결합을 함유하거나 함유하지 않는, 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 사이클로알킬기를 칭한다. 사이클로헤테로알킬기는 안정한 구조에 존재하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소원자에 정의된 화학 구조에 결합될 수 있다. 사이클로헤테로알킬 환에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예: N-하이드록시피페리딘, 모르폴린 N-옥사이드, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드). 사이클로헤테로알킬기의 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 옥사졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다. 또한, 사이클로헤테로알킬의 정의에 사이클로헤테로알킬 환에 융합된(즉, 이와 일반적으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 부분, 예를 들어, 벤즈이미다졸린, 크로만, 크로멘, 인돌린테트라하이드로퀴놀린 등이 포함된다. 사이클로헤테로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 프탈이미드, 피페리돈, 옥사졸리디논, 피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온, 피리딘-2(1H)-온 등이 있다. 상세하게는 "사이클로헤테로알킬"의 정의내에 안정한 구조에 존재하는 임의의 헤테로 원자 및/또는 탄소원자에서 임의로 치환된 이러한 환 시스템이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"은 5개의 20개의 환 원자를 가지며, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 칭한다. 일반적으로, 헤테로아릴 환은 0-0, S-S 또는 S-0 결합을 함유하지 않는다. 헤테로아릴기는 페닐 환에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 헤테로아릴기는 안정한 구조에 존재하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 정의된 화학 구조에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 환에서의 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예: N-하이드록시피리딘, 피리딘 N-옥사이드, 티오펜 S-옥사이드, 티오펜 S,S-디옥사이드). 헤테로아릴기의 예로는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 2-메틸퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈테트라졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤즈옥사졸, 신놀린, 1H-인다졸, 2H-인다졸, 인돌리진, 이소벤조푸란, 나프티리딘, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 옥사졸피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피리딘, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 티에노티아졸, 티엔옥사졸 및 티에노이미다졸을 포함한다. 상세하게는 "헤테로아릴"의 정의내에 임의의 헤테로 원자 및/또는 안정한 구조를 초래하는 탄소원자에서 임의로 치환된 이러한 방향족 환 시스템이 포함된다.
용어 "헤테로사이클"은 본원에서 정의된 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 "카복실산 생동등체"는 카복실산 부분의 것과 유사한 화학적 또는 물리학적 성질을 지니고, 카복실산 부분의 것과 대략 유사한 생물학적 성질을 형성하는 치환기 또는 기를 의미한다[참조: R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Academic Press, 1992)]. 카복실산 생동등체의 예로는 아미드, 설폰아미드, 설폰산, 포스폰아미드산, 알킬 포스포네이트, N-시아노아세트아미드, 3-하이드록시-4H-피란-4-온, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 테트라졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다(예를 들면, C1 -10 알킬, OH 등에 의해).
본원에서 사용되는 "아미드 생동등체" 아미드 부분의 것과 유사한 화학적 또는 물리학적 성질을 지니고, 아미드 부분의 것과 대략 유사한 생물학적 성질을 형성하는 치환기 또는 기를 의미한다[참조: R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Academic Press, 1992)]. 아미드 생동등체의 예로는 카복실산, 설폰아미드, 설폰산, 포스폰아미드산, 알킬 포스포네이트, N-시아노아세트아미드, 3-하이드록시-4H-피란-4-온, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 테트라졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다(예: C1-10 알킬, OH 등에 의해).
용어 "소수성 그룹"는 임의로 치환된 방향족 탄소 환, 바람직하게는 6원 내지 12원 방향족 탄소 환을 칭한다. 소수성 그룹은 하기에서 논의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 기술된 소수성 그룹은 벤질, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 그룹 하나 이상의 수소원자(예: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 수소원자)가 약제 화학에서 통상적으로 사용되는 치환 원자 또는 그룹으로 각각 대체될 수 있음을 의미한다. 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, OR6(예: 하이드록실, 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 및 프로폭시), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 에테르, 에스테르, 카바메이트 등), 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시알콕시, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬(예: CF3, CF2CF3), 퍼플루오로알콕시(예: OCF3, OCF2CF3), 알콕시알킬, SR6(예: 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오 등), S+R6 2, S(O)R6, SO2R6, NR6R7(예: 1급 아민(즉, NH2), 2급 아민, 3급 아민, 아미드, 카바메이트, 우레아 등), 하이드라지드, 할라이드, 니트릴, 니트로, 설파이드, 설폭사이드, 설폰, 설폰아미드, 티올, 카복시, 알데히드, 케토, 카복실산, 에스테르, 아미드, 이민 및 이미드 및 이의 셀레노 및 티오 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 치환기는 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 1개 내지 3개의 임의적 치환기가 존재할 수 있으며, 여기서, 치환기는 본원에서 정의된 Q 그룹이다. 방향족 탄소 환을 지닌 작용기가 치환되는 양태에서, 이러한 치환은 통상적으로 약 10 미만, 바람직하게는 약 1 내지 5의 치환의 수를 가질 수 있으며, 약 1 또는 2 치환이 바람직할 것이다.
본원 정의에서 사용된 탄소수(예: C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C6-20 아릴 등)는 탄소 주쇄 및 탄소 분기를 칭하는 것이지만, 치환기의 탄소원자를 포함하지 않는다.
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기 또는 범위로 기술되어 있다. 상세하게는 본 발명은 이러한 기 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개개의 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 상세하게는 개별적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 기술하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 용어 "C1-10 알킬"은 상세하게는 개별적으로 Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 알킬을 기술하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 원자(또는 키랄 중심으로서 언급됨)를 함유할 수 있으며, 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있으며, 이는 따라서 광학 이성체(거울상 이성체) 및 부분입체이성체를 형성시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 거울상 이성체 및 부분입체이성체뿐만 아니라, 라세미체 및 분리된 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체, 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 광학 이성체는 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 이는 부분입체이성체 염 형성, 동력학적 분리 및 비대칭 합성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 알케닐 부분(예: 알켄 및 이민)을 함유한 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성체를 포함한다. 이는 또한 본 발명이 모든 가능한 위치 이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 당업계에 공지된 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 이는 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "세포간 신호전달 조절제", "간극 결합 촉진제", "간극 결합 신호전달을 촉진하는 화합물" 및 "간극 결합 개시제" 등은 모두 이의 작용을 지지하는 특정 메카니즘과는 상관없이 간극 결합 세포간 신호전달(GJIC)을 촉진하거나, 유지하거나, 표준화시키는 화합물을 칭한다. 더욱 상세하게는, 용어 "간극 결합 개시제"는 세포외 공간과 세포내 공간 사이의 간극 결합을 통과할 수 있는 분자의 교환을 정성화(즉, 증가)시키고/거나 GJIC를 표준화시키거나 증가시킬 수 있는 물질을 칭할 수 있다.
용어 "효능제"는 AAP, AAP10 또는 HP5 화합물(또는 이의 작용기 유사체)의 표적인 조직, 세포 또는 세포 분획물과 상호작용할 수 있고, AAP, AAP10 또는 HP5 화합물(또는 이의 작용기 유사체)과 실질적으로 동일한 조직, 세포 또는 세포 분획물에서의 생리학적 반응을 야기시키는 화합물을 칭한다. 한 측면에서, 생리학적 반응은 하나 이상의 수축, 이완, 분비, 효소 활성 등이다. 바람직하게는, 화합물은 조직, 세포 또는 세포 분획물에 결합한다. 한 측면에서, 화합물은 AAP, AAP10 또는 HP5(또는 이의 작용기 유사체)에 결합하는 조직, 세포 또는 세포 분획물 상의 수용체에 결합한다.
용어 "길항제"는 AAP, AAP10 또는 HP5 화합물(또는 이의 작용기 유사체)와 조직, 세포 또는 세포 분획물을 접촉시킨 후에 조직, 세포 또는 세포 분획물에서 관찰되는 하나 이상의 생리학적 반응을 억제하거나 길항시키는 화합물을 칭한다. 한 측면에서, 생리학적 반응은 하나 이상의 수축, 이완, 분비, 효소 활성 등이다. 바람직하게는, 화합물은 조직, 세포 또는 세포 분획물에 결합한다. 한 측면에서, 화합물은 AAP, AAP10 또는 HP5(또는 이의 작용기 유사체)에 결합하고/거나 수용체에 대한 하나 이상의 AAP, AAP10 또는 HP5(또는 이의 작용기 유사체)의 결합을 억제하는 조직, 세포 또는 세포 분획물 상의 수용체에 결합한다.
본원에서 사용되는 "표준화(normalize)"는 반응이 정상 환자에게서 관찰된 것과 약간 상이하게 되도록 하는 생리학적 반응에서의 변화를 칭한다. 따라서, 표준화는 수반되는 병리학에 따른 반응의 증가 또는 감소를 포함할 수 있다.
B. 대표적인 화합물
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기에 기술되어 있다. 일부 경우에서, 화합물에 대한 대체명은 화학명 이후에 괄호안에 포함되어 있다.
화합물 1: (2S,4R)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-니트로벤조일)-OH)
화합물 2: (2S4R)1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산((2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산, H-Gly-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 3: (2S,4R)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-메틸벤조일)-OH)
화합물 4: (2S,4R)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-메톡시벤조일)-OH)
화합물 5: (2S,4R)1-(3-아미노-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Ala-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 6: (2S,4R)1-(2-아미노-4-카복시-부티릴)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Glu-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 7: (2S,4R)1-(2-아미노-3-(IH-인돌-3-일)-프로피오닐]-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Trp-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 8: (2S,4R)1-(2-아미노-4-메틸-펜타노일)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Leu-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 9: (2S,4R)1-(2-아미노-3-페닐-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Phe-(2S,4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 10: (2S,4R)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-하이드록시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-하이드록시벤조일)-OH)
화합물 11: (2S,4S)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-메톡시벤조일)-OH)
화합물 12: (2S,4S)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-메틸벤조일)-OH)
화합물 13: (2S,4S)1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-니트로벤조일)-OH)
화합물 14: (2S,4S)1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S,4S)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 15: (2S4S) 1-(2-아미노-4-카복시-부티릴)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Glu-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 16: (2S4S) 1-(2-아미노-4-메틸-펜타노일)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Leu-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 17: (2S4S) 4-벤조일아미노-1-(2,6-디아미노-헥사노일)-피페리딘-2-카복실산 (H-Lys-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 18: (2S4S) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 19: (2S4S) 1-(3-아미노-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Ala-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 20: (2S4S) 1-[2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Trp-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 21: (2S4S) 1-(2-아미노-3-페닐-프로피오닐)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Phe-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 22: 1-(2-아미노-4-카복시-부티로일)-3-벤조일-이미다졸리딘-2-카복실산 (H-Glu-Ica(벤조일)-OH)
화합물 23: 4-(2-아미노-아세틸아미노)-1-벤조일-피페리딘-4-카복실산 (H-Gly-Pip(벤조일)-OH)
화합물 24: 3-(2-아미노-아세틸아미노)-5-(4-메틸-벤조일아미노)-벤조산 (H-Gly-Damba(4-메틸벤조일)-OH)
화합물 25: 3-(2-아미노-3-카바모일-프로피오닐아미노)-5-벤조일아미노-벤조산 (H-Asn-Damba(벤조일)-OH)
화합물 26: 3-(2-아미노-아세틸아미노)-5-벤조일아미노-벤조산 (H-Gly-Damba(벤조일)-OH)
화합물 27: (2S,4R) 3-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 ((2S4R)H-4Amp(벤조일)-베타Ala-OH)
화합물 28: (2S,4R) {[4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노)-아세트산 ((2S4R)H-4Amp(4-니트로벤조일)-Gly-OH)
화합물 29: (2S,4R) {[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산 ((2S4R)H-4Amp(4-메톡시벤조일)-Gly-OH)
화합물 30: (2S,4R) 2-{[4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-3-아미노}-아세트산 ((2S4R)H-4Amp(톨루오일)-Gly-OH)
화합물 31: (2S,4R) 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산 ((2S4R)H-4Amp(벤조일)-Phe-OH)
화합물 32: (2S,4R) 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-4-메틸-펜탄산 ((2S4R)H-4Amp(벤조일)-Leu-OH)
화합물 33: (2S,4R) 4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산 (5-아미노-1-포르밀-펜틸)아미드 ((2S4R)H-4Amp(벤조일)-Lys-OH)
화합물 34: (2S,4R) 2-[(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-석신아미드산 ((2S4R)H-4Amp(벤조일)-Asn-OH)
화합물 35: (2S,4S) [(4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산 ((2S4S)H-4Amp(벤조일)-Gly-OH)
화합물 36: (2S,4S) [(4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산 ((2S4S)H-4Amp(4-메톡시벤조일)-Gly-OH)
화합물 37: (2S,4S) [(4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산 ((2S4S)H-4Amp(4-니트로벤조일)-Gly-OH)
화합물 38: (2S,4S) [(4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산 ((2S4S)H-4Amp(톨루오일)-Gly-OH)
화합물 39: [2-아미노-3-(4-벤조일아미노-페닐)-프로피오닐아미노]-아세트산 (H-4AmF(벤조일)-Gly-OH)
화합물 40: [2-아미노-3-(4-(4-메톡시-벤조일아미노-페닐)-프로피오닐아미노]-아세트산 (H-4AmF(4-메톡시벤조일)-Gly-OH)
화합물 41: [2-아미노-3-(4-(4-니트로-벤조일아미노-페닐)-프로피오닐아미노] 아세트산 (H-4AmF(4-니트로벤조일)-Gly-OH)
화합물 42: [2-아미노-3-(4-(4-메틸-벤조일아미노-페닐)-프로피오닐아미노]-아세트산 (H-4AmF(톨루오일)-Gly-OH)
화합물 43: [(1-벤조일-이미다졸리딘-2-카보닐)-아미노]아세트산 (H-Ica(벤조일)-Gly-OH)
화합물 44: {[1-(4-니트로-벤조일)-이미다졸리딘-2-카보닐]-아미노}아세트산 (H-Ica(4-니트로벤조일)-Gly-OH)
화합물 45: (2S,4S) {[4-벤조일아미노-피페리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산 ((2S4S)H-4Ampi(벤조일)-Gly-OH)
화합물 46: (2S,4S) {[4-벤조일아미노-피페리딘-2-카보닐]-아미노}-프로피온산 ((2S4S)H-4Ampi(벤조일)-베타Ala-OH)
화합물 47: [(4-아미노-1-벤조일-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-아세트산 (H-Pip(벤조일)-Gly-OH)
화합물 48: (3-아미노-5-벤조일아미노-벤조일아미노)-아세트산 (H-Damba(벤조일)-Gly-OH)
화합물 49: (3-아미노-5-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤조일아미노)-아세트산 (H-Damba(4-메톡시벤조일)-Gly-OH)
화합물 50: (3-아미노-5-(4-메틸-벤조일아미노)-벤조일아미노)-아세트산 (H-Damba(톨루오일)-Gly-OH)
화합물 51: (3,5-디아미노-벤조일아미노)-아세트산 (H-Damba-Gly-OH)
화합물 52: (2S,4R) 4-벤조일아미노-1-(2-하이드록시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (HAA-(2S,4R)4-Amp(벤조일)-OH)
화합물 53: 4-벤조일아미노-1-(2-하이드록시-아세틸아미노)-사이클로헥산카복실산 (HAA-Pip(벤조일)-OH)
화합물 54: 3-벤조일아미노-5-(2-하이드록시-아세틸아미노)-벤조산 (HAA-Damba(벤조일)-OH)
화합물 55: (2S,4S) 4-벤조일아미노-1-(2-하이드록시-아세틸)-피페리딘-2-카복실산 (HAA-(2S4S)4-Ampi(벤조일)-OH)
화합물 56: 1-벤조일-3-(2-하이드록시-아세틸)-이미다졸리딘-2-카복실산 아미드 (HAA-Ica(벤조일)-NH2)
화합물 57: 1-벤조일-3-(2-하이드록시-아세틸)-이미다졸리딘-2-카복실산 (HAA-Ica(벤조일)-OH)
화합물 58: 3-(4-벤조일아미노-페닐)-2-(2-하이드록시-아세틸아미노)-프로피온산 (HAA-4AmF(벤조일)-OH)
화합물 59: N-{4-[2-카바모일-2-(2-하이드록시-아세틸아미노)-에틸]-페닐}-벤즈아미드 (HAA-4AmF(벤조일)-NH2)
화합물 60: (2S,4R) 4-벤조일아미노-1-(2-메르캅토-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (THAA-(2S4R)-4Amp(벤조일)-OH)
화합물 61: (2S,4S) 4-벤조일아미노-1-(2-메르캅토-아세틸)-피페리딘-2-카복실산 (THAA-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 62: (2S,4S) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피페리딘-2-카복실산 (H-Gly-(2S4S)-4Ampi(벤조일)-OH)
화합물 63: (2S,4S) [(4-벤조일아미노-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-아세트산 ((2S4S) H-4Ampi(벤조일)-Gly-OH)
화합물 64: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 65: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-메틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 66: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-에틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 67: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소프로필피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 68: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로프로필피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 69: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 70: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 71: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로펜틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 72: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소부틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 73: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로부틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 74: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-3급 부틸피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 75: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 76: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-((R)-3-메틸부탄-2-일) 피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 77: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-((R)-3,3-디메틸부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 78: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-페닐피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 79: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 80: (2S,4R) 1-(2-아세트아미도아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산
화합물 81: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(메틸아미노)아세틸)-피롤리딘-2-카복실산
화합물 82: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 83: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸) 피롤리딘-2-카복실산
화합물 84: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 85: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-포름아미도아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 86: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-2-카보닐)피롤리딘-2-카복실산
화합물 87: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(1H-피라졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산
화합물 88: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산
화합물 89: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(피콜린아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 90: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(니코틴아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 91: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(이소니코틴아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 92: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(피리미딘-5-카복사미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 93: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 94: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 95: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-플루오로벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 96: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 97: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 98: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-메틸벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 99: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-메톡시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 100: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-메톡시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 101: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-하이드록시벤즈아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 102: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(3-하이드록시벤즈아미도)피롤리딘-2- 카복실산
화합물 103: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-페닐아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 104: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(2-옥소-2-페닐에틸아미노)피롤리딘-2-카복실산
화합물 105: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐아미노)피롤리딘-2-카복실산
화합물 106: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(벤질아미노)피롤리딘-2-카복실산
화합물 107: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐설폰아미도)피롤리딘-2-카복실산
화합물 108: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 109: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 110: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 111: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 112: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 113: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 114: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 115: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(4-메틸옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 116: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 117: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(3-이소프로필-IH-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 118: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 119: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 120: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 121: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 122: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 123: N-((3R,5S) 1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 124: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 125: (2S,4R) 1-(2-(1H-이미다졸-2-일아미노)아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산
화합물 126: (2S,4R) 1-(2-(1H-피라졸-5-일아미노)아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산
화합물 127: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(피리딘-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 128: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(피리미딘-4-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 129: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(피리미딘-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 130: (2S,4R) 1-(2-(1H-이미다졸-4-일아미노)아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산
화합물 131: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3-페닐우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 132: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3-메틸우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 133: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3-이소프로필우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 134: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(메틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 135: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(페닐설폰아미도)아세틸)피롤리딘2-카복실산
화합물 136: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(1-메틸에틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 137: (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(에틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
화합물 138: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산
화합물 139: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(5-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산
화합물 140: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산
화합물 141: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산
화합물 142: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(푸란-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 143: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 144: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(옥사졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 145: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(이소옥사졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 146: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 147: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-벤질피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 148: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 149: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 150: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
화합물 151: (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
본 발명은 또한 상기 기술된 화합물의 이성체 및/또는 거울상이성체(예: 2S4S, 2S4R, 2R4R, 2R4S, 3S5S, 3S5R, 3R5R, 3R5S), 및 이들의 염, 에스테르, 수화물 및 프로드럭을 포함한다.
산성 부분을 지닌 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염기와 함께 형성될 수 있는 적합한 염으로는 금속 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예를 들어, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예: 에틸-3급 부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시 저급 알킬아민(예: 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)과 함께 형성된 염을 포함한다. 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 유사하게는 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 염은 유기 및 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 염은 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 캄포르설폰산, 및 다른 공지된 약제학적으로 허용되는 염으로부터 형성될 수 있다. 아미노산 부가염은 또한 아미노산, 예를 들어, 리신, 글리신 또는 페닐알라닌과 함께 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"은 포유동물 피검체에 투여될 때 본 발명의 화합물을 생산하거나, 발생시키거나, 방출하는 부분을 칭한다. 프로드럭은 개질이 일반적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로부터 분리되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 개질하므로써 제조될 수 있다. 프로드럭의 예로는 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기에 결합된 하나 이상의 분자 부분을 함유하고 포유동물 피검체에 투여될 때 생체내에서 분리되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기를 각각 형성하는 본원에 기술된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물에서 아세테이트, 포르메이트 및 알코올 및 아민 작용기의 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 프로드럭의 예로는 옥사졸리디논 또는 이미다졸리디논 프로드럭을 포함한다. 에스테르 프로드럭은 바람직하게는 저급 알코올, 예를 들어, C1-6 알코올과 함께 형성된다. 프로드럭의 제조 및 사용은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되었다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화합물의 유도체, 및 더욱 구체적으로 화합물의 보호된 형태를 제공한다. 예로서, 화합물은 이들의 N 및/또는 C 말단에 및/또는 아미노산 측쇄(R1이 아미노산 측쇄인 화합물에서)에서 보호될 수 있다. 보호기의 예로는 tBu, Boc, Fmoc, Fm, 벤질, Dde 및 Z를 포함하며, 또한 고체 상태로 커플링될 때, 예를 들어, 이들이 고체상 합성에 의해 제조될 때의 화합물을 포함한다.
C. 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 이의 순수한 형태의 약제로서, 또는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있으며, 이는 당해 분야에서 공지된 허용되는 방법에 의해 단독으로 또는 배합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 경구 투여(구강을 포함하거나 설하적으로) 또는 비경구 투여(정맥내(i.v.), 피하(s.c.), 근육내(i.m.), 복막내(i.p.) 투여를 포함)를 위해 제형화될 수 있다. 다른 투여 경로로는 경막, 직장, 비강내 또는 피부 투여 또는 폐 흡입에 의한 것을 포함한다. 특히 바람직한 제형은 본 발명의 화합물의 지연 방출을 제공한다. 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 제형의 형태이며, 이들의 제조 방법은 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Ed., Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985]에 기술되어 있다.
이러한 조성물은 대개 선택된 투여 경로와 양립가능한 형태로 복용량을 제공하기 위하여 적합한 담체와 함께 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 담체는 비히클, 희석제, 완충제, 등장성 조절제(tonicity adjusting agent), 보존제 및 안정제의 형태이다. 담체를 구성하는 부형제는 활성 약제학적 성분(들)과 양립가능하여야 하고, 바람직하게는 치료될 피검체를 해롭게 하지 않으면서 화합물을 안정화시킬 수 있어야 한다.
저장형 또는 지연 방출 제형의 형태는, 예를 들어, 경피 주사 또는 침적에 의해 치료학적 유효량의 제제가 화합물 또는 조성물의 투여 후 수시간 또는 수일에 걸쳐 혈류내로 전달되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 지연 방출을 위해 적합한 제형으로는 생분해성 폴리머, 예를 들어, L-락트산, D-락트산, DL-락트산, 글리콜리드, 글리콜산 및 이들의 이성체를 포함한다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당해 분야에 공지된 임의의 지연 방출 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
다른 지연 방출 제형은 리포솜, 미소구체, 에멀젼 또는 미셀 및 액체 안정제와 조합하여 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한 제형을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
요망되는 치료 효과를 위해 요구되는 본 발명의 화합물 및 조성물의 용량은 화합물의 효능, 사용되는 특정 조성 및 선택된 투여 경로에 따를 것이다. 화합물은 통상적으로 환자 당 하루에 약 0.001g 내지 10g의 범위로 투여될 것이다. 예를 들어, 화합물은 환자 당 하루에 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 10㎎ 내지 약 100㎎ 또는 약 50㎎의 범위로 투여될 수 있다.
가장 적합한 투약 요법은 각 환자에 대한 주치의에 의해 개별적으로 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물의 최적의 투약 요법은 치료될 특정 질환 또는 질병, 요망되는 효과, 환자의 나이, 체중 또는 신체질량 지수 및 환자의 일반적인 신체적 상태와 같은 인자에 따른다. 투여는 급성 증상을 완화시키기 위해 단일 단위 용량으로 수행될 수 있거나 시간에 걸쳐 다중 투약의 형태의 연속 치료로서 수행될 수 있다. 또 다른 방법으로, 연속 주입 시스템 또는 서방출 데포 제형이 사용될 수 있다. 두개 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 공동 투여될 수 있다. 또한, 화합물 및 조성물은 예방 목적을 위해 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 궁극적으로, 최고의 투약 요법은 각 환자에 대한 주치의에 의해 개별적으로 결정될 것이다.
D. 치료 용도
본 발명에 따른 화합물은 간극 결합에 의해 매개된 세포간 신호전달을 촉진하고/거나 유지하게 할 수 있다. 한 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 AAP, AAP1O, HP5 및/또는 이의 작용기 유사체에 의해 표적화된 동일한 세포를 표적화하며, 즉 화합물은 AAP, AAP1O, HP5 및/또는 이의 작용기 유사체의 기능을 작용화하거나 길항시키므로써 이들 세포의 기능을 조절할 수 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 특정 AAP 작용적 또는 길항적 성질을 지닌 화합물로 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은, 예를 들어, 제WO 02/077017호("New Medical Uses of Intercellular Communication Facilitating Compounds")에 기술된 바와 같이, 손상된 세포간 간극 결합 신호전달과 관련될 수 있는 병리학적 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조 및 용도 및 이러한 조성물을 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 임의의 화합물을 투여함을 포함하는, 손상된 GJIC와 관련된 증상(예: 심장 부정맥 또는 골다공증)을 지닌 피검체를 치료하거나, 이로 발달될 위험에서 피검체를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 개체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 설치 동물(마우스, 랫트, 햄스터 및 토끼목(Iagomorph), 예를 들어, 래빗(rabbit)을 포함), 개, 돼지, 염소(대개, 임의의 가축) 및 영장류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 한 측면에서, 피검체는 인간이다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료되거나 예방될 수 있는 증상의 예로는 심혈관 질환; 골다공증; 기도 상피의 염증; 폐포 조직의 질환; 실금; 청각 장애(예: 와우관의 질환에 기인한 청각 장애); 내피 병소; 당뇨병(1형 또는 2형) 및 당뇨병 합병증(당뇨병성 망막증 및 당뇨 신장병증을 포함); 아테롬성 동맥경화증; CNS 관련 증상; 발작; 허혈증(예: 중추신경계, 척수, 뇌 또는 뇌간의 허혈증); 치아 조직 질환(치주 질환을 포함); 신장 질환; 혈액계 증상(예: 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 범혈구감소증, 특히, 세포증식 억제 화합물 또는 방사선 치료로 치료후의 증상); 상처(예: 표재성 상처 및 외상으로 인한 깊은 상처); 골절; 발기부전; 요실금; 신경병성 통증; 아만성 및 만성 염증; 암; 골수의 부전 및 줄기 세포 이식; 세포 및 조직의 이식 동안 또는 외과수술과 같은 의학적 수술 동안 일어나는 증상; 과량의 반응성 산소종 및/또는 자유 라디칼 및/또는 산화질소에 의해 야기되는 증상; 임신 질환 또는 질병(예: 자간전증 및 조기 진통); 여성 불임; 및 뇌졸중을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 분만을 유도하기 위해 사용될 수 있다(예: 자궁 수축에 대한 옥시토신의 효과를 촉진하므로써).
바람직한 한 측면에서, 본 발명은 심혈관 질환, 예를 들어, 급성 허혈 심장 질환(예: 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 급성 심근 경색증), 울혈성 심부전(예: 심장수축, 심장확장, 고출력, 저출력, 좌심실 또는 우심실 기능상실), 선천성 심장 질환, 폐심장증, 심근증, 심근염, 고혈압심장병 동안, 심장혈관성형술 동안 등에서 일어나는 부정맥 및 혈전증 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 약리학적으로 활성인 항부정맥 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 서맥성 부정맥(예: 동방결절, AV 결절, His의 다발, 우각 또는 좌각에서의 질환에 기인) 및 회귀성과 관련된 빈맥(예: 심방기외 수축, AV 접합부성 복합체, 심실기외 수축, 심방세동, 심방조동, 발작성 심실상성 빈맥, 동방결절 회귀성 빈맥, AV 결절 회귀성 빈맥 및 비지연된 심실빈맥)을 치료하고/거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 전도 속도의 느려짐이 중요한 인자인 병리학적 증상, 예를 들어, 심실빈맥, 심실세동 및 심방세동을 완화시키는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 다른 항부정맥 화합물, 예를 들어, 제 I 부류 제제(예: 리도카인), 제 II 부류 제제(예: 메토프롤롤 또는 프로판올올), 제 III 부류 제제(예: 아미오다론 또는 소탈올) 또는 제 IV 부류 제제(예: 베라파밀)과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 회귀성 부정맥, 심실 회귀성(예: 급성 심근 경색증, 만성 심근 경색증, 안정한 협심증 및 불안정한 협심증 동안 일어남), 감염성 또는 자율 심근증, 심방세동, 재분극 교대현상, 모노모프(monomorphic) 심실빈맥, T파 변화, 서맥성 부정맥, 감소된 심장 조직의 수축력, 혈전증 등을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
내피성 간극 결합 세포간 신호전달이 관련된 추가 기능으로는 손상후 내피 세포의 이동 거동, 혈관신생, 내피 성장 및 노쇠 및 혈관신경반응의 조정이 있다[Christ et al. Braz. J Med Bioi.Res., 33, 423-429 (2000)]. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 대사 요구를 증가시키는 증상(예: 물리적 운동, 심박 급속증) 및 허혈증 동안에 수행된 혈관 반응을 향상시키고 혈액 공급을 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물의 조직 또는 기관을 세포보호하기 위해 사용될 수 있다. 세포보호는 원치않는 세포 팽창과 관련된 증상을 감소시키거나, 예방하거나, 완화시키는 것을 칭한다. 이러한 방법으로부터 유익한 특정 조직 및 기관은 심장 또는 신장과 같은 섬유 피막에 의해 제한되는 것 또는 그밖에 이에 의해 충격을 받은 것을 포함한다. 또한, 뼈와 관련된 조직, 예를 들어, 뇌, 척수 또는 골수이 포함된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 심장, 중축신경계, 신장, 위장관, 간, 폐 및 림프를 포함하는 이러한 치료를 필요로하는 포유동물의 기관의 허혈성 손상을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포증식 억제 화합물 또는 방사선 치료로의 치료 후 혈액계 증상을 치료하거나 예방하기 위한 화합물의 용도를 제공한다. 손상된 혈액생성 회복은 5-플루오로우라실(5-FU) 세포증식 치료 후의 환자에게서 관찰된다. 이는 심각한 호중구감소증, 망상적혈구 감소증을 지닌 심각한 빈혈 및 비정상 말초 적혈구를 포함하는 말초 혈액 계수 회복의 부재 및 심각한 혈소판 감소증의 존재를 포함한다. 또한, 골수에서 과립구대식세포 콜로니 형성 단위(granulomacrophagic colony forming-units; CFU-GM), 적혈구군 형성 단위(BFU-E), 혼합된 콜로니 형성 단위(CFU-mix) 및 전체 콜로니 형성 단위(CFU-C)의 5배 내지 8배의 감소가 관찰된다[참조: 예를 들어, Montecino-Rodriguez et al., Blood, 96, 917-924, (2000); Presley et al., Abstract #55, IGJC 2005, Whistler, Canada (2005)]. 본 발명의 이러한 양태에서, 의원성(iatrogenic) 범혈구감소증과 일반적으로 관련된 일반적인 임상적 상태를 치료하거나 예방하는 것이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 골다공증을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. GJIC는 뼈 형성에 중요한 것으로 알려져 있다. 본 화합물의 효능은, 예를 들어, 화합물의 존재하에 칼슘파 형성 및/또는 골아 세포의 알칼린 포스파타제 활성을 측정하는 표준 골아세포 활성 검정에서 골아세포 활성의 증가에 의해 평가될 수 있다. 알칼린 포스파타제 활성은 또한 표준 비색 검정을 사용하여 골아세포 활성의 측정을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여된다. 본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 증상 제공된 병태 또는 병리학의 증상을 감소시키고, 바람직하게는 병태 또는 증상을 갖는 피검체의 생리학적 반응이 정상화되는 양을 칭한다. 증상의 감소 또는 생리학적 반응의 정상화는 당해 분야에서의 일반적인 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 제공된 병태 또는 병리학에 따라 변경될 수 있다. 한 측면에서, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물은 측정가능한 생리학적 파라미터를 병태 또는 병리학이 존재하지 않는 피검체에서의 파리미터와 실절적으로 동일한 수치(바람직하게는 수치의 ± 30%내, 더욱 바람직하게는 ± 20%내, 더더욱 바람직하게는 ± 10%내)로 회복시키는 양이다.
유효량은 약물의 효능, 환자의 나이 및 체질, 체중, 약물의 약동학적 프로필과 같은 인자를 고려하여 당업자에 의해 결정될 것이며, 일반적으로 약물은 각 환자 또는 환자의 군에 대해 규정될 것이다. 그러나, 화합물의 유효량은 적어도 약 10㎍/kg 체중/일, 예를 들어, 적어도 약 100㎍/kg 체중/일, 적어도 약 300㎍/체중/일 및 적어도 약 1000㎍/kg 체중/일일 수 있으며, 다른 한편으로, 화합물 또는 이량체의 유효량은 최대 약 100㎎/kg 체중/일, 예를 들어, 최대 약 50㎎/kg 체중/일 및 최대 약 10㎎/kg 체중/일일 수 있다. 화합물의 유효량은 약 100㎍/kg 체중/일, 약 300㎍/kg 체중/일 또는 약 1000㎍/kg 체중일 것으로 예상된다.
E. 생물학적 검정
바람직한 본 발명의 화합물은 본원에서 "표준 AAP 부위 결합 시험"으로 언급되는 시험에서, 조직, 세포 또는 세포 분획물에 대한 결합, 바람직하게는 특이적 결합을 나타낼 수 있다. 이러한 시험은 대상 화합물, 예를 들어, AAP, AAP10, HP5 또는 이의 작용기 유사체의 결합을 검출할 수 있고, 임의적으로 이의 결합을 정량화할 수 있다. 바람직한 한 측면에서, 화합물은 이러한 조직, 세포 또는 세포 분획물의 기능의 조절제일 수 있다(즉, 화합물은 항부정맥 펩티드의 기능을 작용화하거나 길항시킨다). 또 다른 양태에서, 화합물은 항부정맥 펩티드에 대한 수용체의 조절제 일 수 있다(즉, 화합물은 수용체의 효능제 또는 길항제이다). 부가적으로, 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 간극 결합 신호전달의 조절제로서(예: AAP의 효능제 또는 길항제로서) 양호한 작용을 나타낼 수 있다. 한 측면에서, 화합물은 항부정맥 약물로서 작용할 수 있다.
바람직한 본 발명의 효능제 화합물은 본원에서 "표준 심근세포 검정"으로서 언급되는 검정에서 AAP의 Gi와 실질적으로 동일하거나 이보다 큰 세포간 전도성(Gj)을 제공할 수 있다. 바람직한 길항제 화합물은 AAP의 Gj 보다 낮은 Gj(예: 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20% 낮은)를 제공하고/거나 허혈성 세포의 Gj를 정상화시키기 위한, 즉 비허혈성 세포에서와 실질적으로 동일한 수치로 Gj를 회복시키기 위한 AAP의 능력을 차단할 수 있다. 부가적으로 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 본원에서 "표준 칼슘 유발 부정맥 검정"으로서 언급되는 검정에서 CaCl2의 주입 후 마우스에서 AV 차단을 위한 시간을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에서 "대사 스트레스 유발 전도 지연의 표준의 분리된 심방 스트립 모델"로 언급되는 모델에서 다양한 형태의 대사 스트레스(예: 허혈증, 저혈당 또는 산과다증)의 존재하에 심장 전도 지연을 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가적으로 본원에서 "표준 심실 회귀성 검정"으로서 언급되는 검정에서 관찰된 경색 구역의 크기 또는 회귀성 부정맥의 발병률의 감소를 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에서 "시험관내 혈장 안정성 검정"으로 언급되는 검정에 따라 양호한 반감기를 나타낼 수 있다. 이러한 검정에서 양호한 안정성을 나타내는 화합물은 한 측면에서 약 48시간 초과, 24시간 초과, 12시간 초과, 6시간 초과, 3시간 초과, 1시간 초과, 30분 초과, 20분 초과, 15분 초과, 10분 초과, 5분 초과, 또는 1분 초과의 반감기를 갖는다. 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 혈류에서 향상된 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 확인하고 임의적으로 정량화하기에 유용한 특정 검정은 추가로 하기에 기술하였다.
1. 표준 혈장 안정성 검정
본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 향상된 안정성을 갖는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 펩티드 결합을 포함하는 본 발명의 화합물은 알킬화될 수 있거나 그밖에 개질되어 효소 분해에 대해 화합물을 안정화시킬 수 있다. 대안적이거나 부가적으로 화합물은 하나 이상의 D-아미노산을 포함할 수 있다. 화합물이 표준 안정화 검정에서 향상된 안정성을 갖는지의 여부를 시험할 수 있다.
시험관내 혈장 안정성 검정의 예에서, 화합물을 혈장 또는 혈청에서 항온처리하고, 샘플을 HPLC 또는 LC/MS/MS에 의한 분석을 위해 일정한 간격으로 취하여 분해되지 않은 화합물의 양을 정량화한다[예를 들어, WO 02/077017, 이의 전체 기술은 본원에 참고문헌으로 인용된다). 이러한 분석을 위한 적절한 조건(컬럼, 용매, 구배 및 온도)를 화합물 피크 및 혈장 피크가 동일한 체류 시간을 갖지 않도록 계산한다. 이를 화합물, 혈장의 연속 주사 및 화합물과 혈장의 동시 주사로 수행하고, 만족한 분리가 얻어질 때까지 LC 방법 파라미터를 최적화한다. 펩티드 화합물이 존재하지 않는 대조군 혈장 샘플을 또한 동일한 방법으로 처리하여 수득하고 평가하였다. 샘플은 블랭크(blank), 적합한 농도의 화합물(예: 0.1㎎/㎖), 화합물이 존재하지 않는 혈장을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 하나 이상의 샘플은 t=0에서 포함되며, 하나 이상의 샘플은 각각 일정한 간격에서 포함된다. 바람직하게는, 다중 샘플을 동시에 취하였다. 샘플 농도(mAU의 피크 높이 또는 이온 계수)를 시간에 대해 플롯팅하고, 단일 지수 감소를 나타내는 함수에 일치한다(예: 표준 엑셀 패키지 사용). 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 이러한 검정을 사용하여 측정하여 약 30분 초과(예: 약 1시간 초과, 약 3시간 초과, 약 6시간 초과, 약 12시간 초과, 약 24시간 초과, 또는 약 48시간 초과)의 반감기를 갖는다.
혈장 안정성을 표준 검정을 사용하여 생체내에서 시험할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 포유동물, 예를 들어, 랫트에 환약 주입으로, i.v. 및 p.o 투약 모두에 대해 약 1㎖/kg의 용적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 화합물을 대조군 샘플, 예를 들어, 공지된 안정성을 갖는 항부정맥 펩티드 또는 완충제와 동시에 시험한다. 혈액 샘플을 상이한 시간 기간에(예: B.D. 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180 및 240분에, 여기서, B.D.는 투약 전을 칭함) 수집한다. 샘플 중 화합물의 양을 당해 분야에서의 일반적인 방법, 예를 들어, LC/MS/MS를 이용하여 정량화할 수 있다. 예를 들어, 혈장 샘플 중 화합물의 농도를 1.00 내지 1000 nM의 화합물의 농도 범위를 포함하는 외부 표준 곡선으로부터 계산할 수 있다. 혈장 농도 대 시간 데이타를 비-구획 분석을 이용하여 윈논린 3.5(WinNonLin 3.5; Pharsight, Mountain view, CA)에서 약동학적 모델링에 대해 사용할 수 있으며, AUG, Fpo, Clb, t1/2, Cmax 및 tmax의 얻어진 파라미터를 당해 분야에 공지된 바와 같이 결정할 수 있다.
2. 표준 심근세포 검정
본 발명의 화합물을 화합물의 투여 후 심장 세포의 간극 결합 기능을 측정하는 심근세포 검정에서 시험할 수 있다. 일례에서, 심장 세포를 포유동물, 예를 들어, 기니아 피그 심장에서 란겐도르프(Langendorf) 방법에 따른 콜라게나제를 관류하여 분리한다. 세포를 화합물에 노출시키고, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 패치 클램프에 의한 GJIC를 평가한다. 세포간 전도율(Gj)을 하기 수학식 1을 사용하여 계산한다
Figure 112008053060141-pct00045
위의 수학식 1에서,
Ip ,pulse 및 Ip ,rest는 각각 펄스 후 및 펄스 전에 비활성 세포에서의 전류를 나타내고,
Up 및 Ua는 비활성 및 활성 세포의 전압을 각각 나타낸 것이다.
화합물 투여시 Gj 수치의 변화를 Gj의 상대적 변화를 비교하여 분석한다. 예를 들어, 화합물(예: 약 10-8M)로 자극하기 전 및 이후에 시간의 함수로서의 상대적 Gj를 측정할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 항부정맥 펩티드, 예를 들어, AAP, AAP1O, HP5 및 이의 작용기 유사체의 Gj(± 10%)와 실질적으로 동일한 Gj를 제공한다. 일례에서, 세포는 허혈성 세포이며, 화합물은 비허혈성 세포의 Gj와 실질적으로 동일한 Gj를 제공한다(±20%, 바람직하게는, ±10%). 심근세포 검정을 수행하는 것과 관련된 추가 기술은 WO 02/077017호에 제공한다.
3. 표준 칼슘 유발 부정맥 검정
심장에 투여하기에 적합한 펩티드를 문헌[Lynch et al. (1981) J Cardiovasc. Pharmacol. 3: 49-60]에 따라 칼슘 유발 부정맥의 생체내 모델에서 동정할 수 있다. 수컷 CD-1 마우스를 케타민(75㎎/kg) 및 메데토미딘(1㎎/kg) IP로 마취시킨다. i.v. 캐뉼라를 꼬리 정맥에 삽입한다. 납 II ECG 신호를 오른쪽 앞다리 및 왼쪽 앞다리 상에 스테인레스 스틸 ECG 전극을 위치시켜 연속적으로 기록한다. 그라운드(ground) 전극을 오른쪽 뒷다리에 배치한다. 신호를 고울드 지형 성분 및 포-네-마 데이타 획득 소프트웨어(Gould physiograph components 및 po-ne-mah data acquisition software)를 이용하여 증폭하고 필터링한다. 90초 평형 기간 후에, 시험 화합물을 꼬리 정맥에 주사한다(30초에 걸쳐). 비히클로 예비처리된 마우스를 대조군 동물로서 시험한다. 주사 용적은 모든 실험에서 100㎕/30g 마우스이다. CaCl2(30㎎/㎖, 0.1㎖/분/30g 마우스, 100㎎/kg/분)의 주입을 약물 또는 비히클(0.9% 염수)의 정맥내 투여하고 3분 후에 개시한다. 심장 전도 차단 개시에 대한 시간 지연을 제1의 불규칙적인 사건이 발생할 때까지 CaCl2 주입의 개시로부터의 시간으로서 측정한다. 제1 전도 차단을 예비처리 기간으로부터 3배 이상의 일 RR-간격의 제1 RR-간격으로서 정의한다. 발생한 제1 불규칙적인 사건은 제2 도 AV-차단(수반하는 QRS 복합체가 존재하지 않는 P파에 의해 특징되는 AV 전도의 간혈적 기능부전) 또는 제2 도 SA 차단(이전 P파가 존재하지 않는 지연된 RR-간격 및 QRS-복합체)이다. 반응은 비히클 처리된 마우스에서 2 도 AV-차단이 이루어질 때까지의 시간에 대해 표시된다.
4. 대사 스트레스 유발 전도 지연의 표준 분리 심방 스트립 모델
심장 세포에 투여하기에 적합한 펩티드를 문헌[Haugan et al., J. Cardiovasc. ElectrophysioL, 16, 537-545 (2005)]에 기술된 바와 같이 시험관내 모델로 동정할 수 있다.
랫트(300 내지 400g)를 목에 날카로운 표적으로 도살한다. 심장을 빠르게 적출하고, 37℃의, NaCl 136, KCl 4, MgCl2 0.8, CaCl2 1.8 HEPES 5, MES 5, 글루코즈 6(mM)를 함유한 산화처리된 개질 티로드(Tyrodes) 완충액(pH 7.3)을 함유한 작은 접시에 옮긴다. 좌심방을 조심스럽게 절개하고, 대략 2×6㎜의 조직 샘플을 좌심방 부속물로부터 획득하고, 조직 챔버(용적 5㎖)(Steiert Organ Bath, Hugo Sach Electronic,. Germany)에 배치한다. 챔버를 10㎖/분의 속도로 37℃ 산화된 티로드 완충액과 함께 본 연구 전반에 걸쳐 관류시킨다.
쌍극 자극 전극(테플론 코팅된 스테인레스 스틸, 직경 75μM)을 조직의 한쪽 말단에 배치시킨다: 분리 단위(Universal Isolated Stimulator Unit type 263, Hugo Sachs, Germany)를 통해 자극기(Hugo Sachs, Type 215)로 전달된 이중 문턱값의(자극 0.2ms의 시간) 직각 펄스를 사용하여 1㎐에서 자극을 수행한다.
두개의 별도의 순수한 이리듐 미세전극(World Precision Instruments, 첨단 임피던스 3.5-4.0MΩ)을 심방 CV의 기록을 위하여 제조물의 긴축을 따라 배치시킨다. 자극 전극에서 제1 및 제2 미세전극까지의 거리는 각각 1.5 내지 2.0㎜ 및 3.0 내지 4.0㎜이다. 각 미세전극을 해드 단계 예비증폭기(신호의 10배 증폭)에 연결한다. 예비증폭기를 Hugo Sachs PLUGSYS를 통해 데이타 획득 시스템에 연결된 바이오 전위 증폭기 모듈에 연결한다. 신호를 1 kHz에서 필터링하고, 10 kHz에서 샘플링한다.
30분 평형 시간 후에, 1㎐에서 보측을 개시한다. 첫번째 20분 기록 시간(기준선 시간) 동안에, 챔버를 37℃ 산화된 티로드 완충액, pH 7.3. 화합물(예를 들어, 본 발명의 개질된 리신 모방 화합물, AAP, AAPI0 또는 대조군)로 관류시키고, 이후 다른 20분 시간(예비처리 기간) 동안 관류 완충액에 첨가한다. 20분의 예비처리 후에, 관류를 40분 동안(대사 스트레스 기간) 37℃ 글루코즈 부재, 비산화된 티로드 완충액, pH 7.3(고려되는 화합물을 지니거나 지니지 않음)으로 교체한다.
대사 스트레스 동안 전도 속도의 변화를 미처리된 대조군의 군과 비교한다. 미처리된 제제에서, 전도는 40분의 대사 스트레스 기간 동안 15 내지 45% 감소한다. 일부 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화합물 AAP, AAP10, HP5 또는 이의 작용학적 유사체와 비교가능한 40분 기간 동안 대사 스트레스 유발 전도 지연을 예방할 수 있으며, 즉 화합물은 대사 스트레스의 에피소드 동안 정상적인 전도성을 보존할 수 있다.
5. 혈액 검정
본 발명의 화합물을 또한 골수 증식에서 5-플루오로우라실(5-FU) 유발 스트레스 후 회복을 가속함에 있어서 이의 효과를 측정하기 위하여 시험할 수 있다. 수컷 랫트를 5-FU(75-100nmol/kg i.p.)로 4일 동안 처리한다. 혈액 샘플을 5-FU 처리 전(0일), 제1의 5-FU 투약 후 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 일에 꼬리 첨단으로부터 수집한다. 말초 혈액 계수(과립구, 림프구, 적혈구, 혈소판, 망상 적혈구) 및 혈장 해모글로빈의 측정을 수행한다. 심각한 범혈구감소증을 지닌 윈도우의 동정 후에, 본 연구를 본 발명의 화합물로의 동시 처리 동안 반복한다.
F. 대표적인 화합물의 제조
하기 비제한적인 예는 주로 본 발명을 기술하기 위해 나타낸 것이다. 당업자는 다수의 균등물 및 변형예가 예시되는 것이 아니라 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 이해할 것이다.
본 발명의 리신 모방 화합물은 고체상 또는 용액상 합성에 의해 합성될 수 있다. 이러한 문맥에서, 참고문헌으로 [Fields et al., "Principles and practice of solid-phase Peptide synthesis", Synthetic Peptides (2002, 2nd Edition)]을 제공한다.
반응식 1은 화학식 III의 화합물, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(여기서, Y'은 NHR3이며, R3은 수소가 아님)의 대표적인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00046
상이한 N 치환된 아미노산 유도체는 화학식 III의 다른 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 Y'은 NHR3이며, R3은 수소가 아니다. 예를 들어, 2-클로로-1H-이미다졸 또는 4-브로모-1H-이미다졸은 수중에서 글리신으로 처리되어(예를 들어, 문헌[European. Journal of Medicinal Chemistry (1989), 24(6), 623-5]에 기재된 과정에 따름), 2-(1 H-이미다졸-2-일아미노)아세트산 또는 2-(1H-이미다졸-4-일아미노)아세트산을 각각 형성할 수 있으며, 이후 이는 반응식 1과 유사한 방식으로 (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-2-일아미노)아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산 또는 (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일아미노)아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 화합물, 예를 들어, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(피리딘-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(피리미딘-4-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(피리미딘-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산은 2-(피리딘-2-일아미노)아세트산, 2-(피리미딘-4-일아미노)아세트산 및 2-(피리미딘-2-일아미노)아세트산으로부터 각각 유사하게 합성될 수 있다.
또 다른 방법으로, 글리신 유도체는 하기 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112008053060141-pct00047
상기 예에서, 이에 따라 제조된 2-(1H-피라졸-5-일아미노)아세트산은 반응식 1에 나타낸 방법을 사용하여 (2S,4R)-1-(2-(1H-피라졸-5-일아미노)아세틸)-4-10 벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산을 합성하는데 사용될 수 있다.
A 및 R1이 이들이 결합한 탄소와 함께 N, O 또는 S 원자를 함유한 5원 내지 20원 헤테로아릴을 형성하는 화학식 II의 화합물은 적절한 카복실산 출발 물질을 사용하여 반응식 1에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-2-카보닐)피롤리딘-2-카복실산, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(1H-피라졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산 또는 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(1H-이미다졸-5-카보닐)피롤리딘-2-카복실산은 1H-이미다졸-2-카복실산, 1H-피라졸-5-카복실산 또는 1H-이미다졸-5-카복실산을 각각 사용하여 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3은 화학식 III의 화합물의 다른 대표적인 합성을 기술한 것이며, 여기서, Y'은 NHR3이며, R3은 수소가 아니다. 이러한 예, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(3-페닐우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산에서, R3은 C(O)NR6R7이다.
Figure 112008053060141-pct00048
상이한 이소시아네이트(예를 들어, 메틸이소시아네이트 또는 이소프로필이소시아네이트)는 반응식 3의 합성에서 사용되어 화학식 III의 다른 우레아(예를 들어, (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(3-메틸우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산 또는 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(3-이소프로필우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산)을 형성할 수 있다.
반응식 4는 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(메틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산, Y'이 NHR3이고, R3이 S(O)R6인 화학식 III의 화합물의 대표적인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00049
다른 설포닐클로라이드(예: 에탄설포닐클로라이드 또는 프로안-설포닐클로라이드)로 출발하여, 화학식 III의 상이한 설폰아미드(예: (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(에틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산 또는 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(1-메틸에틸설폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산)은 반응식 4에 나타낸 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
k가 1 또는 2인 화학식 III의 화합물(예: (2S,4R)-1-(3-아미노프로파노일)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산)은, 예를 들어, 반응식 5에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112008053060141-pct00050
반응식 6은 Z'이 (CH2)m-C6 -20 아릴이고, m이 0인 화학식 III의 화합물, (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐아미노)피롤리딘-2-카복실산의 대표적인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00051
유사하게는, 반응식 7은 Z'이 (CH2)m-C6 -20 아릴이고, m이 1인 화학식 III의 화합물, (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(벤질아미노)피롤리딘-2-카복실산의 대표적 인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00052
Z'이 (CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이고, m이 0 또는 1인 화합물은 또한 반응식 6 또는 7의 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 8은 Z'이 C(O)(CH2)m-C6 -20 아릴이고, m이 1인 화학식 III의 화합물, (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(2-페닐아세트아미도)피롤리딘-2-카복실산의 대표적인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00053
Z'이 C(O)(CH2)m-C6 -20 아릴이고, m이 2이거나 또는 Z'이 C(O)(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴이고, m이 1 또는 2인 화합물은 또한 반응식 8의 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
Z'이 S(O)2(CH2)m-C6-20 아릴 또는 S(O)2(CH2)m-5원 내지 20원 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물은, 예를 들어, 반응식 9에 따라 합성될 수 있으며, 이는 (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(페닐설폰아미도) 피롤리딘-2-카복실산의 합성을 나타내는 것이다.
Figure 112008053060141-pct00054
반응식 10은 (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산, B가 아미드 생동등체인 화학식 II의 화합물의 대표적인 합성을 나타낸 것이다 [참조: 예를 들어, Tetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3141-3152; 2003].
Figure 112008053060141-pct00055
반응식 11은 B가 상이한 아미드 생동등체인 화학식 II의 다른 화합물, (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(5-페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산의 대표적인 합성을 나타낸 것이다[참조: 예를 들어, Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1533-1534].
Figure 112008053060141-pct00056
B가 아미드 생동등체인 화학식 II의 또 다른 화합물, (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(4-페닐-1 H-이미다졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산의 합성은 반응식 12에 나타낸다[참조: 예를 들어, Tetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3141-3152; 2003; Journal of Medicinal Chemistry, 44(18), 2990-3000; 2001].
Figure 112008053060141-pct00057
반응식 13은 E가 카복실산 생동등체인 화학식 II의 화합물, N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드의 대표적인 합성을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00058
반응식 14는 E가 카복실산 생동등체인 화학식 II의 화합물이 합성될 수 있는 또 다른 방법을 나타낸 것이다[참조: 예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry, 44(18), 2990-3000; 2001].
Figure 112008053060141-pct00059
반응식 14에 도시된 N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드 이외에, 상이한 카복실산 생동등체를 갖는 화학식 II의 화합물은 상이한 브로모카보닐 시약(예: N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드 또는 N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드)을 사용하여 이러한 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 15 내지 17은 E가 카복실산 생동등체인 화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 또 다른 대표적인 방법을 나타낸 것이다.
Figure 112008053060141-pct00060
Figure 112008053060141-pct00061
Figure 112008053060141-pct00062
반응식 15 내지 17에 도시된 화합물 이외에, 상이한 카복실 생동등체를 갖는 화합물은 시약을 변경하면서 이러한 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 상이한 브로마이드 시약은 반응식 15에서 사용될 수 있으며(예: N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드를 생산함); 상이한 디메틸아미노케탈은 반응식 16에서 사용될 수 있으며(예: N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드 또는 N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드를 생산함); 및 상이한 오르토 에스테르는 반응식 17에서 사용될 수 있다(예: N-((3R,5S)-1-(2-아미노아세틸)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드를 생산함).
1. 일반적인 펩티드 합성
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 제WO 98/11125호(이의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 합성 방법은 트리플루오로아세테이트 상대이온을 갖는 1급 펩티드 또는 펩티드 유사 생성물을 초래할 것이며, 이는 약제의 제조를 위해 적합할 수 있다. 그러나, 일부 예에서, 예를 들어, 이온교환 크로마토그래피에 의해 트리플루오로아세테이트로부터 약제학적으로 허용되거나 바람직한 음이온(예: 아세테이트)으로의 상대이온 교환을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 또 다른 방법으로, 1급 펩티드 또는 펩티드 유사 생성물은 반복적으로 동결 건조되고 묽은 염산에 용해되어 정제된 하이드로클로라이드를 수득할 수 있다.
장치 및 합성 전략
고체상 방법을 이용하는 경우, 개질된 펩티드를 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 및 3급 부틸옥시카보닐(Boc) 또는 N-아미노 및 측쇄 작용기를 위한 다른 적합한 보호기, 예를 들어, 알릴, Alloc, Dde, Z 등을 이용하여 필터링하기 위한 폴리프로필렌 필터가 장착된 폴리에틸렌 용기에서 배치식으로 합성하였다. 용액상 기술을 이용하는 경우, 개질된 펩티드를 합성 전반에 걸쳐 표준 장치를 이용하여 합성하였다.
용매
용매 DMF(N,N-디메틸포름아미드, Riedel de-Haen, Germany)를 강한 양이온 교환 수지(Lewatit S 35 100 MB/H strong acid, Bayer AG Leverkusen, Germany)로 패킹된 컬럼을 통과시켜 정제하고, 사용전에 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(Dhbt-OH)을 첨가하여 유리 아민에 대해 분석하였으며, 유리 아민이 존재하는 경우 황색 칼라(Dhbt-O-음이온)를 형성한다. 용매 DCM(디클로로메탄, 분석 등급, Riedel de-Haen, Germany)을 정제없이 직접 사용하였다. 아세토니트릴(HPLC-등급, Lab-Scan, Dublin Ireland)을 정제없이 직접 사용하였다.
아미노산
Fmoc 및 Boc 보호된 아미노산을 Advanced ChemTech(ACT), Bachem 및 NeoMPS에서 적합한 측쇄 보호된 형태로 구입하였다.
벤조산 유도체
벤조산 유도체를 Aldrich에서 구입하고, 추가 정제없이 사용하였다.
커플링 제제
커플링 제제 디이소프로필카보디이미드(DIC)를(Riedel de-Haen, Germany)로부터 구입하였다.
고체 지지체
펩티드를 Advanced ChemTech 및 Rapp으로부터의 TentaGel(예: SRam) 및 폴리스티렌(예: PAM 수지) 상에서 합성하였다.
촉매 및 기타 제제
디이소프로필에틸아민(DIEA)을 Aldrich(Germany)로부터 구입하고, 에틸렌디아민을 Fluka로부터 구입하고, 하이드라진, 피페리딘 및 피리딘을 Riedel-de Haen(Frankfurt, Germany)로부터 구입하였다. 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)을 Fluka(Switzerland)로부터 구입하고, 대칭성 무수물을 포함하는 커플링 반응에서 촉매로서 사용하였다. 에탄디티올 및 티오아니솔을 Riedel-de Haen(Frankfurt, Germany)로부터 구입하였다. 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아지딘(Dhbt-OH), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(HOAt)을 Fluka(Switzerland)로부터 구입하였다.
커플링 과정
1급 아미노산을 DMF에서 적절한 N-0 보호된 아미노산으로부터 발생된 대칭성 무수물로서 커플링시킬 수 있으며, 이후 아미노산을 DMF에서 적절한 N-D 보호된 아미노산으로부터 제조된 동일계 발생된 HOBt 또는 HOAt 에스테르 또는 DIC에 의한 HOBt 또는 HOAt로서 커플링시킬 수 있다. 시험 동안 Fmoc 탈보호화를 방지하기 위하여 80℃에서 수행된 닌하이드린(ninhydrin) 시험으로 아실화를 체크하였다[B. D. Larsen, A. Holm, Int. J. Pept. Protein Res., 43, 1-9 (1994)].
보호기의 탈호보(Fmoc 및 Fm)
Fmoc 및 Fm 기의 탈호보를 DMF 중 20% 피페리딘으로 처리하고(1×5 및 1×10 분) 이후 Dhbt-OH를 DMF에 첨가한 후 황색 칼라가 검출되지 않을 때까지 DMF(5×15㎖, 5분, 각각)으로 세척하여 수행하였다.
보호기의 탈보호(Boc 및 tBu )
Boc 및 tBu 기의 탈보호를 DCM v/v 중 50% TFA로 처리하고(2×2분, 1×30 분) 이후 DCM으로 세척한(6×2 분) 후 DMF v/v 중 5% DIEA와 함께(3×2 분) DMF(2×2 분)로 처리하고, 마지막으로 DMF으로 세척하여(6×2 분) 수행하였다.
Aloc 및 알릴의 탈보호
15 내지 20㎖ CHCl3, AcOH, NMM(37:2:1)에 용해된 3당량 Pd(PPh3)4의 용액을 펩티드 수지에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 혼합물에 N2 기류를 버블링하면서 계속 처리하였다.
Hobt -에스테르의 커플링
3당량 N-α-아미노 보호된 아미노산을 3당량 HOBt 및 3당량 DIC와 함께 DMF에 용해시킨 후 수지에 첨가하였다.
예비형성된 대칭성 무수물
6당량 N-α-아미노 보호된 아미노산을 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. DIC(3당량)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 계속하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. 용액을 수지에 즉시 첨가한 후 0.1당량의 DMAP를 첨가하였다.
TFMSA 를 이용하여 수지로부터 화합물의 분리
펩티딜 수지를 90% 트리플루오로아세트산(TFA, Riedel-de Haen, Frankfurt, Germany), 4% 트리플루오로메탄설폰산(TFMSA, Aldrich), 2% 에탄디티올, 4% 티오아니솔 v/v로 실온에서 30 내지 60분 동안 처리하였다. 여과된 수지를 TFA로 세척하고, 여과물 및 세척물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 트리플루오로아세트산-물로부터 동결건조하였다. 미정제의 동결건조된 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하고, 전자분무 이온화 질량 분광기(ESMS)로 확인하였다.
TFA 를 사용한 수지로부터의 화합물의 분리
펩티딜 수지를 95% 트리플루오로아세트산(TFA, Riedel-de Haen, Frankfurt, Germany)-물 v/v 또는 95% TFA 및 5% 에탄디티올로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 여과된 수지를 95% TFA-물로 세척하고, 여과물 및 세척물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 아세트산-물로부터 동결건조하였다. 미정제 동결건조된 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하고, 전자분무 이온화 질량 분광기(ESMS)로 확인하였다.
제조용 HPLC 조건
제조용 크로마토그래피를 AFC2000 자동 분획 수집기/자동샘플링기가 장착된 VISION Workstation(PerSeptive Biosystem)을 이용하여 수행하였다. VISION-3 소프트웨어를 기기 제어 및 데이타 획득을 위해 사용하였다.
컬럼
Kromasil(EKA Chemicals) KR100-10-C8 100A, C-8, 10㎛; CER 2230, 250×50.8 25㎜ 또는 VYDAC 218TP101550, 300A, C-18, 10-15㎛, 250×50㎜. 사용되는 완충제 시스템은 A: MQV 중 0.1% TFA; B: 0.085% TFA, 10% MQV, 90% MeCN을 포함하였다. 유속은 35 내지 40㎖/분이며, 컬럼 온도는 25℃이다. UV 검출을 215nm 및 280nm에서 수행하였다. 적합한 구배를 개개 펩티드에 대해 최적화하였다.
분석용 HPLC 조건
구배 HPLC 분석을 HP 1100 4기 펌프, HP 1100 자동샘플링기, HP 1100 컬럼 온도계 및 HP 1100 다중 파장 검출기로 구성된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP 1100 HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. LC 소프트웨어(rev. A.06.01)용 휴렛 팩커드 캠스테이션(Hewlett Packard Chemstation)을 기기 제어 및 데이타 획득을 위해 사용하였다. 분석용 HPLC를 위해, 적절한 경우에 상이한 컬럼, 예를 들어, VYDAC 238TP5415, C-18, 5㎛, 300A, 또는 Jupiter, Phenomenex OOF-4053-EO; 5㎛, C-18, 300A 150×4.6㎜ 및 등을 사용한다. 완충제 시스템은 MQV 중 0.1% TFA; B: 0,085% TFA, 10% MQV, 90% MeCN을 포함한다. 유속은 1㎖/분이다. 바람직한 컬럼 온도는 40℃이다. UV 검출을 215nm에서 수행하였다. 상기와 같이, 적합한 구배를 개개 펩티드에 대해 최적화하였다.
질량 분광법
펩티드를 초 구배 메탄올(Labscan, Dublin, Ireland), Milli-Q 물(Millipore, Bedford, MA) 및 포름산(Merck, Damstadt, Germany)-(50:50:0.1 v/v/v)에 용해시켜 1 내지 10㎎/㎖의 농도를 제공하였다. 펩티드 용액(20㎖)을 ± 0.1 m/z의 정밀도의 LCT 질량 분광기(Micromass, Manch에스테르, UK)를 이용하여 ESI-TOF-MS 의한 포지티브 극성 모드에서 분석하였다.
고체상 합성
모든 합성에서, 건조 수지를 여과를 위한 폴리프로필렌 필터가 장착된 폴리에틸렌 용기에 배치시켰다. 수지를 DMF에 팽창시켰다. 1급 아미노산을 상술된 바와 같은 수행된 대칭성 무수물 또는 예비 활성화된 HOBt 에스테르로서 커플링하였다. 순서에 따라 하기 아미노산을 상술된 바와 같이 예비 형성된 HOBt 에스테르로서 커플링하였다. 달리 특정하지 않는 경우 모든 커플링을 2시간 이상 계속하였다. 리신 모방기 아미노산 상의 측쇄 아미노산 작용기에 벤조산 유도체의 커플링은 예비형성된 HOBt-에스테르를 이용하여 수행된 모든 경우에서 이루어진다. 최종 펩티드 생성물을 고체 지지체로부터 분리하고, 상술된 바와 같이 HPLC 및 MS로 분석하였다.
모든 경우에서 벤조산 유도체를 카복실산으로서 작용화하고, THF 중 DIC로 동일계 발생된 HOBt 에스테르로서 커플링하였다.
모든 커플링을 2시간 이상 동안 계속하였다. 아실화를 상기에서 기술된 바와 같이 80℃에서 수행된 닌하이드린 시험으로 체크하였다. 완전하게 합성한 후에, 펩티드 수지를 DMF(3×15㎖, 각각 1분), DCM(3×15㎖, 각각 1분), 디에틸 에테르(3×15㎖, 각각 1분)로 세척하고 진공 중에서 건조하였다. 이후 펩티드를 상술된 바와 같이 수지로부터 분리하고, 동결 건조하였다.
상술된 바와 같이 제조용 HPLC를 이용하여 정제한 후, 펩티드 생성물을 수집하고, 펩티드의 확인을 ES-MS로 수행하였다.
예시적인 용액상 합성
비보호된 카복실산을 지닌 적합한 보호된 아미노산 또는 하이드록시- 또는 티오하이드록시 아세트산(1당량)을 DIC(1당량) 및 HOBt(1당량)와 함께 DMF에 용해시켰다. 1시간의 예비 활성화 후에, 적합한 보호된 리신 모방기 빌딩 블록(LM)을 TEA(1.3당량)과 함께 비보호된 아미노 기(1.1당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 상을 과량의 출발물질을 제거하기 위하여 (1) 염산 수용액 (0.1M) 및 (2) 나트륨 하이드록사이드 수용액 (0.1M) (3) 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 처리하고(건조하고) 여과하고, 건조상태로 증발시켰다.
LM의 나머지 보호된 아미노기를 보호기가 tBu를 기재로 한 것이면 TFA/DCM을 이용하여 보호기가 벤질을 기재로 한 것이면 Pd 사이클로헥산을 이용하여, 플루오레닐을 기재한 한 것이면 피페리딘/DCM을 이용하여, Dde를 기재한 것이면 하이드라진을 이용하여 탈보호하였다. 탈보호 반응(1 내지 2시간)을 마친 후에, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 1.3당량 TEA와 함께 DMF에 용해시키고, 마지막으로 DMF 중 DIC(1당량) 및 HOBt(1당량)로 처리되어 예비활성화된 치환된 벤조산(1당량)의 용액에 첨가하였다. 커플링 반응을 하룻밤 동안 계속하였다.
반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 상을 과량의 출발 물질을 제거하기 위하여 (1) 염산 수용액(0.1M) 및 (2) 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.1M) (3) 물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 처리하고(건조하고) 여과하고, 건조상태로 증발시켰다.
나머지 보호기를 보호기가 tBu를 기재로 한 것이면 TFA/DCM을 이용하여 보호기가 벤질을 기재로 한 것이면 Pd 사이클로헥산을 이용하여, 플루오레닐을 기재한 한 것이면 피페리딘/DCM을 이용하여, Dde를 기재한 것이면 하이드라진을 이용하여 탈보호하였다. 탈보호 반응(1 내지 2시간)을 마친 후에, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, TFA/물에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 상술된 바와 같이 제조용 HPLC를 이용하여 정제한 후, 펩티드 생성물을 수집하고, 펩티드의 확인을 ES-MS로 수행하였다.
2. 화합물 2의 고체상 합성: (2S4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산
PAM 수지(Advanced Chemtech)를 DMF에서 팽창시키고, Dhbt-OH를 배수된 DMF에 첨가한 후 황색 칼라가 검출되지 않을 때까지 DMF 중 5% 트리에틸아민(TEA)으로 세척하고, DMF로 세척하였다. (2S4R) Boc-4Amp(Fmoc)-OH를 하기와 같이 대칭성 무수물로서 커플링하였다.
3당량(2S4R) Boc-4Amp(Fmoc)-OH를 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIC(1.5당량)를 첨가하고, 반응을 10분 동안 계속하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. 용액을 즉시 수지에 첨가한 후 0.1당량의 DMAP를 첨가하였다. 커플링을 하룻밤 동안 계속하였다. 과량의 커플링 제제를 DMF로 세척하여 제거하였다. Fmoc기의 탈보호를 DMF 중 20% 피페리딘(1×5 및 1×10분)으 로 처리하고, Dhbt-OH를 배수된 DMF에 첨가한 후 황색 칼라가 검출되지 않을 때까지 DMF로 세척하여 수행하였다.
벤조산의 커플링을 하기와 같이 수행하였다. 3당량 벤조산을 3당량 HOBt 및 3당량 DIC와 함께 DMF에 용해시킨 후 수지에 첨가하였다. 커플링을 하룻밤 동안 계속하였다. 과량의 커플링 제제를 DMF로 세척하여 제거하였다. Boc기의 탈보호화 전에, 수지를 DMC으로 처리하였다. Boc기의 탈보호화를 DCM 중 50% TFA v/v(2×2분, 1×30분)으로 처리하고, DMC으로 세척한 후 DMF 중 5% DIEA로 처리하고, 마지막으로 DMF로 세척하여 수행하였다.
Boc-Gly-OH의 커플링을 하기와 같이 수행하였다. 3당량 Boc-Gly-OH를 3당량 HOBt 및 3당량 DIC와 함께 DMF에 용해시킨 후 수지에 첨가하였다. 커플링을 2시간 동안 계속하였다. 과량의 커플링 제제를 DMF로 세척하여 제거하였다. 커플링을 반복하고 하룻밤 동안 계속하였다. 고체 지지체로부터 펩티드의 분리 전에 펩티드 수지를 DCM으로 세척한 후 에테르로 세척하고, 마지막으로 진공하에서 건조하였다.
PAM 수지로부터 디펩티드의 분리를 하기와 같이 수행하였다. 펩티드 수지를 트리플루오로아세트산(TFA, Riedel-de Haen)로 처리하고, 10분 후에 TFA 전체용적의 10%의 트리플루오로메탄설폰산(TFMSA, Aldrich)을 실온에서 첨가하고, 반응을 2시간 동안 계속하였다. 여과된 수지를 TFA로 세척하였다. 원료 물질을 디에틸에트를 첨가하여 TFA-용액으로부터 침전시켰다. 원료 물질을 갈색 오일로서 수집하였다. 에테르 용액을 물로 추가로 추출하고, 수상을 증발시켰다. 원료물질의 총량을 제조용 HPLC(Vydac C18 -컬럼)를 이용하여 정제하였다: 완충제 A: 수중 0.1% TFA; 완충제 B: 90% AcCN; 0.1% TFA; 9.9% 물. 유속: 35㎖/분, 구배: 0 내지 47분 100% A 내지 75% A(선형). HPLC 순도: 99%. MS: 이론치 M+H = 291.12; 실측치 M+H = 291.7.
3. 화합물 2의 용액상 합성
수(625㎖) 중 NaHCO3(58.64g, 0.698㏖)의 용액에 N-BOC-트랜스-4-아미노-1-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50g, 0.1745㏖, CNH Technologies, 98%)를 조금씩 첨가한 후 EtOAc(500㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. EtOAc(100㎖) 중 벤조일 클로라이드(20.26㎖, 0.1745㏖)의 용액을 0℃에서 25분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수상을 2×200㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 200㎖의 1N HCl, 100㎖의 NaHCO3 포화용액, 100㎖의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 60.67g의 진한 오일의 (2S,4R)-1-3급 부틸-2-메틸-4-벤즈아미도피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 수득하였다(99.8% 수율; 잔류 EtOAc로 조절된 94% 수율). 1H NMR (CDCl3, δ, ppm; 두개의 형태에 대해): 7.78-7.7 (m, 2 H), 7.56-7.4 (m, 3 H), 6.25-6.1 (m, 1 H), 4.8-4.67 (m, 1 H), 4.51-4.41 (m, 0.4 H), 4.34 (dd, J = 7, 7㎐, 0.6 H), 3.97-3.84 (m, 1 H), 3. 76 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 11, 4㎐, 0.6 H), 3.39 (dd, J = 11, 4㎐, 0.4 H), 2.47-2.21 (m 2 H), 1.46 (s, 3.6 H), 1.43 (s, 5.4 H). MS (m/z, 포지티브 ESI, M+Na에 대해): 371.
(2S,4R)-1-3급 부틸-2-메틸-4-벤즈아미도피롤리딘-1,2-디카복실레이트(60.19g, 5.6% EtOAc를 함유함; 0.1631㏖)를 Et20(100㎖)에 용해시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 나머지 EtOAc를 제거하였다. 잔류 오일을 Et20(100㎖)에 용해시켰다. Et20(700㎖) 중 2N HCl 용액을 첨가하였다(온화한 발열반응; 침전은 약 5분 후에 시작됨). 혼합물을 주변온도에서 21시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 200㎖의 Et2O 중 2N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여고하고, 500㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 중, 주변 온도에서 24시간 동안 건조시켜 46.03g의 (2S, 4R)-메틸 4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하였다(99% 수율). 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.6-7.44 (m, 3H), 4.78 (t, J = 8.5㎐, 1 H), 4.69-4.59 (m, 1 H), 3.77 (dd, J = 12, 6.6㎐, 1 H), 3.52 (dd, J = 12, 5㎐, 1 H), 2.67-2.5 (m, 2 H). MS (m/z, 포지티브 ESI, M+H에 대해): 249.
THF(1.3ℓ) 중 BOC-Gly-OH(28.13g, 0.1606㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.1686㏖, 25.64g; 11.12 중량% H2O를 함유함)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.1686㏖, 32.328g)를 첨가하였다(플라스크 A). 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 교반을 중지하고, 오일성 잔류물을 가라앉혔다. 별도의 플라스크(플라스크 B)에, NaOH(0.1606㏖; 32㎖의 5N 용액)를 THF(0.52ℓ) 중 (2S, 4R)-메틸 4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.1606㏖, 45.73g)의 현탁액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주변온도에서 10분 동안 교반하고, 그 동안 고체는 대부분 용해되었다. 플라스크 A에 준비된 HOBt 에스테르의 용액을 플라스크 B에 주변온도에서 15분에 걸쳐 첨가하여, 오일성 잔류물을 제거하였다. 플라스크 A에서의 잔류물을 250㎖의 THF로 세척하고, THF 용액을 진한 오일로부터 디켄팅하고, 플라스크 B의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 40분 동안 교반하였다. 물(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축하여 THF를 제거하였다(~550㎖ 잔류 용적). EtOAc(500㎖)를 첨가한 후 염수(300㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수상을 2x300㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 2x250㎖의 1 N HCl, 2x250㎖의 NaHCO3 포화용액 및 150㎖의 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 농축하여 48.31g의 폼형 고체의 (2S, 4R) 메틸-4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실레이트를 수득하였다(74% 수율). 1H NMR (CDCl3, δ, ppm; 두개의 형태에 대해): 7.81-7.72 (m, 2 H), 7.57-7.39 (m, 3 H), 6.41 (d, J = 6㎐, 0.8 H), 6.25 (d, J = 6㎐, 0.2 H), 5.32 (br. s, 1 H), 4.88-4.74 (m, 1 H), 4.65 (t, J = 7㎐, 1 H), 4.11-3.86 (m, 2 H), 3.83-3.78 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69-3.56 (M, 1 H), 2.65-2.3 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H). MS (m/z, 포지티브 ESI, M+Na에 대해): 428.
메탄올(450㎖) 중 (2S, 4R) 메틸-4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐-아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실레이트(23.33g, 0.0575㏖)의 용액에 NaOH(0.2875㏖, 144㎖의 2N 수용액)을 -1 내지 1℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 -1℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. HCl(0.2875㏖, 144㎖의 2N 수용액)를 -3 내지 1℃에서 25분에 걸쳐 첨가하였다. MeOH를 진공하에서 증류한 후, 500㎖의 EtOAc를 첨가하였다. 수상을 NaCl로 포화시키고, 상들을 분리하였다. 수상을 2x250㎖ EtOAc로 추출하고, 합쳐진 EtOAc 용액을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 22.54g의 백색 폼형 고체의 (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다(6.6 중량% EtOAc를 함유함; 잔류 EtOAc에 대해 조절된 94% 수율). 1H NMR (CD3OD, δ, ppm): 7.87-7.79 (m, 2 H), 7.58-7.42 (m, 3 H), 4.81-4.7 (m 1 H), 4.69-4.56 (m, 1 H), 4.05-3.72 (m, 3 H), 3.67-3.49 (m, 1 H), 2.64-2.28 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H). MS (m/z, 포지티브 ESI) M+H에 대해: 392; M+Na에 대해: 414.
(2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(21.97g; 6.6 중량% EtOAc를 함유함; 0.0524㏖, 잔류 EtOAc에 대해 조절됨)을 디옥산(100㎖)에 용해시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 잔류 EtOAc를 제거하였다. 잔류물을 무수 디옥산(200㎖)에 용해시키고, HCl(100㎖의 새롭게 제조된 디옥산 중 ~3.6 N 용액)을 10 내지 12℃에서 첨가하였다. 용액을 주변 온도로 가온시켰다(침전은 약 2분 후에 개시되었다). 반응 혼합물을 주변온도에서 21시간 동안 교반하고, 이때에 30㎖의 ~3.6N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 5.5시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 N2 압력을 이용하여 여과하고, 4x25㎖의 디옥산 으로 세척하고, 진공하, 실온에서 24시간 동안 건조시켜 18.7g의 백색 고체의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 i-PrOH(104㎖)에 용해시키고, 210㎖의 디에틸 에테르를 1시간에 걸쳐 첨가하였다(침전물은 에테르 첨가 직후에 형성된다). 혼합물을 1시간 동안 교반하고, N2 압력을 이용하여 여과하고, 2x50㎖의 3:1 Et2O-i-PrOH 용액으로 세척하고, 진공하, 실온에서 24시간 동안 및 40℃에서 48시간 동안 건조시켜 15.7g의 (2S, 4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, δ, ppm, 두가지 형태에 대해): 8.77 (d, J = 7㎐, 0.8 H), 8.71 (d, J = 7㎐, 0.2 H), 8.68-7.95 (br, 2 H), 7.92-7.83 (m, 2 H), 7.59-7.43 (m, 3 H), 4.87-4.79 (m, 0.2 H), 4.68-4.54 (m, 0.8 H), 4.54-4.44 (m, 1 H), 4.0-3.47 (m, 4 H), 2.47-2.12 (m, 2 H). HRMS C14H18N304 (M+H) 이론치: 292.1297, 실측치: 292.1294.
4. 화합물 64-68 및 70-78의 합성
(2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(0.05g, 0.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(Aldrich, 0.021g, 0.15mmol, 1.2당량) 및 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(Aldrich, 0.029g, 0.15mmol, 1.2당량)를 얼음 냉각시키면서 질소 분위기하에서, 아세토니트릴(15㎖)에 용해시켰다. 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 점진 적으로 증가시키고, 이후 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 상응하는 아민의 25-30% 수용액(Aldrich로부터 수득된 순수한 제제로부터 제조됨)(0.1㎖)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 냉각시키면서 계속한 후, 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 아세토니트릴(5㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하였다. 반-고체 잔류물을 실리카-겔(EMD, 0.040-0.063㎜) 크로마토그래피(현상 용매: 3-5% 구배 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 80 내지 87% 수율로 상응하는 아미드를 수득하였다.
이전 단계로부터의 생성물을 질소 분위기하에서 건조 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 1M 염산의 에테르성 용액(Aldrich)(1㎖)을 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄(2㎖) 및 디에틸 에테르(2㎖)로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 75 내지 84% 수율 및 적어도 98% 순도의 상응하는 화합물 64-68 및 70-78의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
5. 화합물 80: (2S,4R)-1-(2- 아세트아미도아세틸 )-4- 벤즈아미도피롤리딘 -2-카복실산의 합성
아세톤(3㎖) 중 (2S4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산(0.05g, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich)(0.19㎖, 1.37mmol, 8당량)의 용액에 질소 분위기하, 실온에서 교반하면서 아세트산 무수물(0.13㎖, 1.37mmol, 8당량)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 LCMS로 모니터링하면서 3시간 동안 교반하 였다. 완료 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 40/60 내지 90/10 메탄올/물 구배(메탄올 중 0.1% 포름산 및 수중 0.1 포름산)를 이용하여 제조용 HPLC(컬럼: Xterra MSC18 50×250㎜, 10u)로 정제하여 0.020g(35% 수율)의, 유기 용매 중에 제한된 용해도를 갖는 백색 고체의 요망되는 생성물을 수득하였다.
6. 화합물 81의 합성: (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(메틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
무수 디클로로메탄(10㎖) 중 (2S,4R)-메틸 4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실레이트(화합물 2의 합성에서 중간체)(0.05g, 0.20mmol), 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(Aldrich)(0.043g, 0.22mmol, 1.1당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(Aldrich)(0.030g, 0.22mmol, 1.1당량) 및 2-(3급 부톡시카보닐(메틸)아미노)아세트산(Aldrich)(0.038g, 0.20mmol)의 용액에 질소 분위기하, 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.05㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고, 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔류물을 실리카-겔(EMD, 0.040-0.063㎜) 크로마토그래피(현상 용매: 3-5% 구배 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 0.064g(75% 수율)의 커플링 생성물 (2S,4R)-메틸 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐(메틸)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실레이트를 수득하였다.
메탄올(30㎖) 중 상기 언급된 아미드(0.064g, 0.15mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드의 2N 수용액(0.38㎖, 0.75mmol, 5당량)을 질소 분위기하, 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 2시간 후에 완료하였다. 2N 수성 염산(Aldrich)(0.38㎖, 0.75mmol, 5당량)을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 메탄올을 진공하에서 증류하였다. 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하였다. 수상을 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 상들을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2x10㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하여 백색 폼형 생성물 (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐(메틸)아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
상기 단계로부터의 산을 질소 분위기하에서 건조 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 염산의 1M 에테르성 용액(Aldrich)(1㎖)을 온도를 30℃미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄(2㎖), 디에틸 에테르(2㎖)로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다. 생성물을 5% 내지 95% 메탄올/물 구배(메탄올 중 0.1% 포름산 및 수중 0.1% 포름산)를 이용하여 제조용 HPLC(컬럼: Xterra MSC18 19×150㎜)로 추가로 정제하여 0.026g(3 단계에 걸쳐 38%)의 요망되는 생성물을 수득하였다.
7. 화합물 82의 합성: (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
아세톤(3㎖) 중(2S4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복 실산(화합물 2, 0.05g, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich)(0.048㎖, 0.34mmol, 2당량)의 용액에 질소 분위기하, 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물(0.024㎖, 0.17mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 LCMS로 조심스럽게 모니터링하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔류물을 5% 내지 90% 메탄올/물 구배(메탄올 중 0.1% 포름산 및 수중 0.1% 포름산)를 이용하여 제조용 HPLC(컬럼: Xterra MSC18 19×250㎜)로 정제하여 0.012g(18% 수율)의 요망되는 생성물을 수득하였다.
8. 화합물 84의 합성: (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
실온에서 메탄올(3㎖) 중 (2S4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산(화합물 2, 0.05g, 0.17mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데히드(Aldrich)(0.1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이러한 온도에서 3시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(Aldrich)(0.043g, 0.69mmol, 4당량)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에 제거하고, 고체 잔류물을 5% 내지 95% 메탄올/물 구배(메탄올 중 0.1% 포름산 및 수중 0.1% 포름산)를 이용하여 제조용 HPLC(컬럼: Xterra MSC18 5u, 19×150mm)로 정제하여 0.017g(31% 수율)의 요망되는 생성물을 수득하였다.
9. 화합물 85의 합성: (2S,4R)-4-벤즈아미도-1-(2-포름아미도아세틸)피롤리딘-2-카복실산
아세트산 무수물(Acros)(0.32㎖, 3.4mmol, 10당량)을 0℃에서 포름산(J.T.Baker)(1㎖) 중 (2S4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산(화합물 2, 0.1g, 0.34mmol, 1당량)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 추가 양의 아세트산 무수물(0.32㎖, 3.4mmol, 10당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음물(1㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 15분 구배에 걸쳐 H2O/MeOH 20-40% MeOH 중 0.1% 포름산을 이용하여 HPLC(컬럼: Waters Atlantis 19×150㎜)으로 추가 정제하여 오일성 미정제 생성물을 수득하였다.
하기 표 1에 기술된 대표적인 화합물의 합성을 위하여 상기 개략된 일반적인 과정을 사용하였다.
Figure 112008053060141-pct00063
Figure 112008053060141-pct00064
Figure 112008053060141-pct00065
Figure 112008053060141-pct00066
G. 생물학적 검정 데이타
1. 칼슘 유발 부정맥에 대한 화합물의 효과
본 발명에 따른 화합물의 항부정맥 효과를 문헌[Lynch et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. (1981), 3: 49-60]의 모델에 따른 칼슘 유발 부정맥의 모델로 시험하였다. 수컷 CD-1 마우스를 케타민(75㎎/kg) 및 메데토미딘(1㎎/kg) IP으로 마취시켰다. 정맥내 캐뉼라를 꼬리 정맥에 삽입하였다. 납 II ECG 신호를 오른쪽 앞다리 및 왼쪽 앞다리 상에 스테인레스 강철 ECG 전극을 위치시켜 연속적으로 기록하였다. 그라운드(ground) 전극을 오른쪽 뒷다리에 배치하였다. 신호를 고울드 지형 성분 및 포-네-마 데이타 획득 소프트웨어(Gould physiograph components 및 po-ne-mah data acquisition software)를 이용하여 증폭하고 필터링하였다. 90초 평형 기간 후에, 시험 화합물을 꼬리 정맥에 주사하였다(30초에 걸쳐). 비히클로 예비처리된 마우스를 대조군 동물로서 시험하였다. 주사 용적은 모든 실험에서 100㎕/30g 마우스이다. CaCl2(30㎎/㎖, 0.1㎖/분/30g 마우스, 100㎎/kg/분)의 주입을 약물 또는 비히클(0.9% 염수)의 정맥내 투여하고 3분 후에 개시하였다. 심장 전도 차단 개시에 대한 시간 지연을 제1의 불규칙적인 사건이 발생할 때까지 CaCl2 주입의 개시로부터의 시간으로서 측정하였다. 제1 전도 차단을 예비처리 기간으로부터 3배 이상의 일 RR-간격의 제1 RR-간격으로서 정의하였다. 발생한 제1 불규칙적인 사건은 제2 도 AV-차단(수반하는 QRS 복합체가 존재하지 않는 P파에 의해 특징되는 AV 전도의 간혈적 기능부전) 또는 제2 도 SA 차단(이전 P파가 존재하지 않는 지연된 RR-간격 및 QRS-복합체)이다.
비히클(0.9% 염수)로 예비처리된 마우스를 미처리된 동물의 대조군 수준에 대한 측정으로서 매일 시험하였다. 모든 실험에서 주입 용적은 100㎕이었다. 부정맥 개시에 대한 지연 시간을, 제1 사건의 전도 차단이 지연된 P파 활성(SA 차단)에 의해 또는 수반되는 QRS 복합체가 존재하지 않는 P파(AV 차단)에 의해 특징되는 SA 또는 AV 전도의 간헐성 부재로서 규정될 때까지 CaCl2 주입의 개시로부터의 시간으로서 측정하였다. AV 차단의 개시에 대한 시간 지연은 하기 표 2에 제공되었다.
Figure 112008053060141-pct00067
표 2에 기재된 데이타로부터, 본 발명의 화합물의 범위로의 마우스의 예비처리가 CaCl2의 주입 후 마우스의 AV 차단에 대한 시간의 일정한 증가를 초래함을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 항-부정맥 성질을 나타낸다.
2. 대사 스트레스 유발 심방 전도 지연에 대한 화합물의 효과
대사 스트레스 동안 전도성을 유지하는 능력을 문헌[Haugan et al (J. Cardiovasc. Electrophysiol., 2005:16:537-545)]에 기술된 시험관내 모델로 시험하였다. 랫트(300 내지 400g)를 목에 날카로운 표적으로 도살하였다. 심장을 빠르게 적출하고, 37℃의, NaCl 136, KCl 4, MgCl2 0.8, CaCl2 1.8 HEPES 5, MES 5, 글루코즈 6(mM)를 함유한 산화처리된 개질 티로드(Tyrodes) 완충액(pH 7.3)을 함유한 작은 접시에 옮겼다. 좌심방을 조심스럽게 절개하고, 대략 2×6㎜의 조직 샘플을 좌심방 부속물로부터 획득하고, 조직 챔버(용적 5㎖)(Steiert Organ Bath, Hugo Sach Electronic,. Germany)에 배치하였다. 챔버를 10㎖/분의 속도로 37℃ 산화된 티로드 완충액과 함께 본 연구 전반에 걸쳐 관류시켰다.
쌍극 자극 전극(테플론 코팅된 스테인레스 스틸, 직경 75μM)을 조직의 한쪽 말단에 배치시켰다: 분리 단위(Universal Isolated Stimulator Unit type 263, Hugo Sachs, Germany)를 통해 자극기(Hugo Sachs, Type 215)로 전달된 이중 문턱값의(자극 0.2 ms의 시간) 직각 펄스를 사용하여 1㎐에서 자극을 수행하였다.
두개의 별도의 순수한 이리듐 미세전극(World Precision Instruments, 첨단-임피던스 3.5-4.0MΩ)을 심방 CV의 기록을 위하여 제조물의 긴축을 따라 배치시켰다. 자극 전극에서 제1 및 제2 미세전극까지의 거리는 각각 1.5 내지 2.0㎜ 및 3.0 내지 4.0㎜이다. 각 미세전극을 해드-단계 예비증폭기(신호의 10배 증폭)에 연결하였다. 예비증폭기를 Hugo Sachs PLUGSYS를 통해 데이타 획득 시스템에 연결된 바이오 전위 증폭기 모듈에 연결하였다. 신호를 1 kHz에서 필터링하고, 10 kHz에서 샘플링하였다.
30분 평형 시간 후에, 1㎐에서 보측을 개시하였다. 첫번째 20분 기록 시간(기준선 시간) 동안에, 챔버를 37℃ 산화된 티로드 완충액, pH 7.3. 화합물(예: 본 발명의 개질된 리신 모방 화합물, AAP, AAPI0 또는 대조군)로 관류시키고, 이후 다른 20분 시간(예비 처리 기간) 동안 관류 완충액에 첨가하였다. 20분의 예비처리 후에, 관류를 40분 동안(대사 스트레스 기간) 37℃ 글루코즈-부재, 비산화된 티로드 완충액, pH 7.3(고려되는 화합물을 지니거나 지니지 않음)으로 교체하였다. 이러한 실험의 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.
도 1과 관련하여, 대조군을 함유한 제제에서 전도 속도가 22% 감소하였다. 반대로, 화합물 2로 처리된 제제에서, 심방 전도 속도는 기준선과 비교하여 변경되지 않았다.
도 1에 나타낸 데이타로부터 본 발명의 화합물로 분리된 랫트 심방 스트립의 예비처리가 대사 스트레스 유발 심장 전도 지연을 현저하게 방해하는 것으로 나타났다. 심장 질환, 예를 들어, 심방세동, 심방조동, 심실빈맥 및 심실세동 모두는 비정상적인 심장 전도 지연의 존재에 의해 특징된다. 따라서, 심장 전도성에 대한 효과를 통하여, 본 발명의 화합물은 항-부정맥 효과를 나타내는 것으로 예상된다.
3. 혈장 안정성 검정
이의 혈정 안정성을 예측하기 위하여, 본 발명의 화합물을 37℃에서 1μM 농도로 수컷 랫트 혈장(1:1 혈장: pH 7.4 완충액)에서 항온처리하였다. 3시간 후에, 반응을 차가운 아세토니트릴로 켄칭하였다. 용액을 원심분리하고, 상청액을 하기 HPLC 조건을 이용하여 LC-MS로 분석하였다: Thermo Hypersil-Keystone Aquasil C18 컬럼(50mm×2.1㎜, 5μM), 주변온도; 용매 A: 수중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 용매 구배: 2.5분에 걸쳐 100% A 내지 50% A, 내지 1.5분에 걸쳐 10% A, 및 다시 100% A 및 1.5분 동안 재-평형화; 유속: 0.8㎖/분. 잔류하는 화합물의 백분율을, 3-시간 항온처리 샘플 LC-MS 신호 영역 계수를 시간=0 영역 계수로 나누어서 계산하였다. 이러한 실험의 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
Figure 112008053060141-pct00068
4. 대사 안정성 검정
제1 통과(제 I 시기) 신진대사 시에 화합물의 안정성을 예측하기 위하여, 본 발명의 화합물을 37℃에서 1μM 농도 및 0.5㎎/㎖ 단백질 농도로 수켓 랫트 간 마이크로솜과 함께 항온처리하였다. 15분 후에, 반응을 차가운 아세토니트릴로 켄칭하였다. 용액을 원심분리하고, 상청액을 상기 섹션 3에서 기술된 HPLC 조건을 이용하여 LC-MS로 분석하였다. 잔류율을 15-분 항온처리 샘플 LC-MS 영역 계수를 시간=0 영역 계수로 나누고, 화합물의 반감기를 제1차 반응 동력학을 이용하여 나누어서 계산하였다. 이러한 검정을 기초로 하여, 화합물 2, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 80, 81, 82, 83 및 84는 수컷 랫트 간 마이크로솜에서 30분이 넘는 반감기를 가졌다.
5. 카닌 경색증 크기 및 재관류 부정맥 모델
화합물 2를 문헌[Hennan et al. (J. Exp. Pharmacol. Ther.,'317, 236-43 (2006))]에 기술된 바와 같이, 60-분 심장 동맥 폐색 및 4시간 재관류된 개에서 시험하였다. 화합물 2를 재관류되기 10-분 전에 환약 + IV 주입 으로서 0.25㎍/kg 환약 + 0.19㎍/kg/hr 주입(n=6); 2.5㎍/kg 환약 + 1.9㎍/kg/hr 주입(n=7); 25㎍/kg 환약 + 19㎍/kg/hr 주입 (n=6); 75㎍/kg 환약 + 57㎍/kg/hr 주입(n=5); 비히클 대조군(n=7)의 용량으로 IV 투여하였다. 조숙한 심실 복합체(PVC)를 재관류 동안 정량화하였다. 4번 이상의 연속된 PVC를 심실빈맥(VT)으로서 규정하였다. VT의 총 발병률은 대조군(23.0±6.1)과 비교하여 두개의 가장 높은 용량의 화합물 2(1.7±0.8; 2.2±1.4 사건; p<0.05)에서 현저하게 감소되었다. 총 PVC는 대조군 동물에서 11.1±1.6%에서 두개의 가장 높은 용량의 화합물 2를 투여한 후 1.8±0.8%로 현저하게 감소되었다. 좌심실의 백분율로서 표시되는 경색증 크기는 대조군에서 19.0±3.5에서 두개의 가장 높은 용량의 화합물 2에서 7.9±1.5 및 7.1±0.8%(p<0.05)로 현저하게 감소되었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 심장보호 효과를 지닌 강력한 항부정맥 화합물임을 증명하는 것이다.
6. 시험관내 세포 팽창 및 염료 섭취 모델
세포보호를 나타낼 수 있는 펩티드를 허혈증 유발 세포 팽창 및 염료 섭취의 시험관내 모델에서 확인할 수 있다. 이러한 실험에서, 코넥신43을 과발현시키는 배양된 C6 신경교종 세포에서 대사 억제에 의해 유도된 칼세인 염료-섭취에 대한 화합물 2의 효과를 연구하였다. 세포를 대조군 조건하 및 칼세인(200μM)의 존재하에서 40분 동안 자극화된 허혈증(SI) 동안 세포를 항온처리하였다. 항온처리 후에, 세포를 형광현미경으로 수행하여 칼세인의 섭취를 측정하였다. SI 매질 중 C6 세포의 항온처리눈 염료 섭취를 대조군 수치 보다 5배 이상 증가시켰다. 섭취는 화합물 2에 의해 용량-의존적으로 억제되었으며, 최소 섭취는 100μM 화합물 2에서 얻었다(SI 유도성 반응의 32% 상대적 감소율; p<0.05 대 비히클). 대조군 세포는 40분 동안 세포 팽창을 나타내었지만, 화합물 2로 처리된 세포는 그렇지 않았다.
본원에 기술된 것의 변형예, 개질예 및 다른 실행은 본 발명의 정신 및 필수적인 특징을 벗어나지 않으면서 당업자에게서 일어날 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술된 설명으로 정의되지는 않지만, 대신에 하기 청구범위에 의해 정의되며, 청구범위의 균등 범위 및 의미 내의 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (96)

  1. 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 IIIa
    Figure 112013088563244-pct00093
    위의 화학식 IIIa에서,
    R1은 수소이고;
    Y'은 NR2R3이고, R2는 수소이고, R3은 수소, C1-10 알킬, C(O)R6 및 C(O)OR6으로부터 선택되고;
    R4는 OH 또는 NH2이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고;
    Z'은 1개 내지 5개의 Q 그룹으로 치환되거나 비치환된 벤조일이고, 이때 Q는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 알킬, OH, NH2, NH(C1-10 알킬), N(C1-10 알킬)2 및 NHC(O)C1-10 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소인, 화학식 IIIa의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 C(O)R6이고, R6이 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬인, 화학식 IIIa의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112011101585365-pct00094
    의 구조를 갖는, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112011101585365-pct00095
    의 구조를 갖는, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112011101585365-pct00096
    의 구조를 갖는, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112011101585365-pct00097
    의 구조를 갖는, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산; 또는
    1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-하이드록시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    (2S,4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-니트로-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-메톡시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산; 또는
    (2S,4R) 1-(2-아미노-아세틸)-4-(4-하이드록시-벤조일아미노)-피롤리딘-2-카복실산인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  10. 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-메틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-에틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소프로필피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로프로필피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로펜틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소부틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로부틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-3급 부틸피롤리딘-2-카복스아미드; 또는
    4-벤즈아미도-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  11. 제10항에 있어서,
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-메틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-에틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소프로필피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로프로필피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-(펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로펜틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-이소부틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-사이클로부틸피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도-N-3급 부틸피롤리딘-2-카복스아미드; 또는
    (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복실산인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    1-(2-아세트아미도아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산;
    4-벤즈아미도-1-(2-(메틸아미노)아세틸)-피롤리딘-2-카복실산;
    4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산;
    4-벤즈아미도-1-(2-포름아미도아세틸)피롤리딘-2-카복실산;
    1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복스아미드; 또는
    4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  13. 제1항에 있어서,
    (2S,4R) 1-(2-아세트아미도아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(메틸아미노)아세틸)-피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-포름아미도아세틸)피롤리딘-2-카복실산;
    (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤즈아미도피롤리딘-2-카복스아미드; 또는
    (2S,4R) 4-벤즈아미도-1-(2-(3급 부톡시카보닐아미노)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  14. 제1항에 있어서, 1-(2-아미노아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  15. 제14항에 있어서, (2S,4R) 1-(2-아미노아세틸)-4-벤조일아미노-피롤리딘-2-카복실산인, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  16. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 심혈관 질환; 골다공증; 기도 상피의 염증; 폐포 조직의 질환; 실금; 청각 장애; 내피 병소; 1형 또는 2형 당뇨병; 당뇨병성 망막증; 당뇨 신장병증; 아테롬성 동맥경화증; 중추신경계(CNS) 관련 증상; 발작; 허혈증; 치아 조직 질환; 신장 질환; 빈혈; 백혈구감소증; 혈소판감소증; 범혈구감소증; 표재성 상처; 외상으로 인한 깊은 상처; 골절; 발기부전; 요실금; 신경병성 통증; 아만성 및 만성 염증; 암; 골수의 부전; 줄기 세포 이식; 세포 및 조직의 이식 동안 발생하는 증상; 의료 수술 동안 발생하는 증상; 과량의 반응성 산소종, 자유 라디칼 또는 산화질소에 의해 야기되는 증상; 임신성 질환 또는 질병; 여성 불임; 및 뇌졸중으로부터 선택된 병리학적 증상 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 병리학적 증상이 허혈증인 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 병리학적 증상이 심혈관 질환인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심방세동, 심방조동, 심실빈맥 또는 심실세동인 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 포유동물의 하나 이상의 기관에서 허혈성 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
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