KR101373955B1

KR101373955B1 - 외용의 의약 조성물

Info

Publication number: KR101373955B1
Application number: KR1020087024540A
Authority: KR
Inventors: 도요히코 미키; 아키라 노자와; 노부오 구보타; 스스무 도미야마; 히로카즈 고바야시
Original assignee: 니혼노야쿠가부시키가이샤; 가부시키가이샤 폴라 파마
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2014-03-12
Also published as: MX2008011433A; BRPI0621386B1; RU2008139903A; EP2025337B1; JP5184341B2; JPWO2007102241A1; EP2025337A4; KR20080103099A; BRPI0621386A2; AU2006339841B2; BRPI0621386B8; AU2006339841A1; TWI409063B; TW200800173A; CA2645058C; US8268876B2; RU2419429C2; IL193893A; NZ571818A; WO2007102241A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 루리코나졸 및/또는 그의 염과, 2) α-히드록시카르복실산 및/또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물에 관한 것이다.

<화학식 1>

루리코나졸, α-히드록시카르복실산, 외용의 의약 조성물, 손발톱 진균증, 각질 증식형의 백선증

Description

외용의 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR EXTERNAL USE}

본 발명은 외용의 의약 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 손발톱 진균증 또는 각질 증식형의 백선증의 치료 또는 예방에 이용되는 외용의 의약 조성물에 관한 것이다.

일본 열도는 아열대부터 온대에 걸쳐서 존재하고, 그의 기후는 습도가 높고 온난하여, 곰팡이 등의 진균이 번식하기 쉬운 기후라고 할 수 있다. 이에 더하여, 복장의 서양화에 의해, 족부에는 구두 착용의 습관이 뿌리 내려져, 이에 따라, 족부는 진균이 보다 번식하기 좋은 환경이 되었고, 진균성의 피부 질환이 중대한 사회 문제가 되고 있다. 그 중에서도 손발톱 진균증은 완치율이 낮고, 재발성, 재감염성이 높기 때문에, 그의 효과적인 치료법이 요구되고 있었다.

종래, 이러한 질환에 대하여 톨나프테이트 제제를 주로 사용하는 치료가 행해져왔다. 최근에는, 비포나졸 및 이트라코나졸과 같은 이미다졸계 항진균제의 제제가 주로 사용되었다.

상기 이미다졸계 항진균제로서는, 하기 화학식 I로 표시되는 것, 구체적으로는 하기 화학식 1로 나타낸 루리코나졸(Luliconazole), 하기 화학식 2로 나타낸 라노코나졸과 같은 이미다졸계 항진균제가 발매되고 있다. 상기 루리코나졸은 현재, 가장 새로운 이미다졸계 항진균제로서, "루리콘(Lulicon)" (등록 상표)이라는 명칭의 시판품도 존재한다 (예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2를 참조).

상기 루리코나졸은 광범위한 항균스펙트럼의 광학 활성을 갖는 이미다졸계 항진균제로, 특히 피부사상균에 대하여 현저한 항균 활성을 나타낸다. 또한, 각질층에서의 저류성이 매우 높은 것도 특징의 하나로서, 손발톱 진균증의 처치로의 응용이 기대되는 화합물이라고 할 수 있다. 그러나, 손톱은 화학물질을 포함하는 외부 물질의 투과를 억제하는 차단벽으로 작용하고, 진균 존재 부위까지 항진균제가 도달하기 어렵기 때문에, 상기 루리코나졸만으로는 손발톱 진균증에의 효과가 충분히 발휘된다고는 할 수 없다.

한편, 상기 루리코나졸 등의 항진균 활성을 갖는 물질의 경피 흡수의 촉진 수단으로서는 벤질알코올을 투과 촉진제로서 사용하는 것이 알려져 있다.

또한, 상기 벤질알코올 이외에도, 항진균제의 분야에 있어서는 약제의 손톱 내로의 이행을 촉진하는 수단으로서, 예를 들면 요소, 살리실산과 같은 손톱을 연화시키는 물질을 배합하는 방법(예를 들면, 특허 문헌 3 및 특허 문헌 4를 참조), 지방산 에스테르를 이용하는 방법(예를 들면, 특허 문헌 5 및 특허 문헌 6을 참조), 고급알코올, 유기 염기, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 흡수 촉진제를 이용하는 방법(특허 문헌 7, 특허 문헌 8을 참조) 등이 알려져 있었다. 그러나, 어떠한 경우에도 그의 효과는 충분하다고 할 수 없었다.

또한, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 이용하여 손발톱 진균증을 치료하는 시도로서는 피막 형성제와 폴리옥시프로필렌·폴리옥시에틸렌 공중합체를 조합 하여 저장층을 형성시키는 방법(예를 들면, 특허 문헌 9를 참조) 등이 개발되어, 그의 효과는 현저히 개선되었으나, 손발톱 진균증이 어느 정도 회복되어, 손톱이 견고해지면, 그 효과가 감소하는 결점이 있었다.

(식 중, X는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타냄)

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)62-93227호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)10-226686호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)10-152433호 공보

특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (평)10-226639호 공보

특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)7-206711호 공보

특허 문헌 6: WO96/11710

특허 문헌 7: 일본 특허 공개 (평)6-211651호 공보

특허 문헌 8: 일본 특허 공표 2004-529923호 공보

특허 문헌 9: WO03/105841

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

상술한 바와 같이, 루리코나졸 등의 항진균 활성을 갖는 물질은 경피 흡수가 곤란한 것, 및 상기 경피 흡수의 촉진 수단으로서는 벤질알코올 등을 투과 촉진제로서 사용하는 것이 알려져 있다. 그러나, 상기 루리코나졸에 있어서는 벤질알코올 등의 투과 촉진 효과가 충분하게 발현되지 않음을 본원 발명자들이 발견하였다.

본 발명은 상기 발견을 기초로 이루어진 것으로서, 루리코나졸 및/또는 그의 염을 함유하는 외용의 의약 조성물의 투과 흡수성을 저해하는 요인을 해명하고, 상기 저해 요인을 해소하는 수단을 개발하여, 투과 흡수성이 우수한 외용의 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 루리코나졸 및/또는 그의 염의 생체로의 투과 흡수성을 저해하는 요인을 구하여, 예의 연구 노력을 거듭한 결과, 본 발명자들은 루리코나졸 및/또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 의약 제제를 생체에 도포했을 때에, 순식간에 루리코나졸의 미세한 결정이 석출되고, 이것이 투과 흡수성을 저해하고 있음을 발견하였다. 또한, 예의 검토를 거듭한 결과, 본 발명자들은 이러한 결정 석출은 락트산과 같은 α-히드록시카르복실산 및/또는 그의 염을 첨가함으로써 억제할 수 있음을 발견하여, 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.

(1) 1) 하기 화학식 1로 표시되는 루리코나졸 및/또는 그의 염과, 2) α-히드록시카르복실산 및 /또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

<화학식 1>

(2) 상기 α-히드록시카르복실산이 락트산, 글리콜산 또는 말산인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(3) 상기 α-히드록시카르복실산이 락트산인 것을 특징으로 하는, (1) 또는 (2)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(4) 벤질알코올을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(5) 이염기산의 디에스테르를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(6) 상기 이염기산의 디에스테르가 이염기산과 탄소수 1 내지 4의 알코올과의 디에스테르인 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(7) 상기 이염기산의 디에스테르가 아디프산 또는 세박산의 디에틸에스테르, 또는 디이소프로필에스테르인 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(8) N-메틸-2-피롤리돈을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(9) 손발톱 진균증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

(10) 각질 증식형의 각화 과다 백선증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는, (1)에 기재된 외용의 의약 조성물.

<발명의 효과>

본 발명에 의하면, 화학식 I로 표시되는 화합물 및/또는 그의 염을 함유하는 외용제에 있어서, 그의 흡수 투과성 촉진을 저해하는 요인을 억제하는 수단을 개발하여 투과 흡수성이 우수한 항진균 의약 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 실시예 4의 로션 4의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

도 2는 실시예 4의 비교 로션 4의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

도 3은 실시예 4의 비교 로션 5의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

도 4는 실시예 5의 로션 5의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

도 5는 실시예 5의 비교 로션 6의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

도 6은 실시예 5의 비교 로션 7의 현미경 사진을 도시한 도면이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

(1) 본 발명의 외용의 의약 조성물(이하, 본 발명의 의약 조성물이라고도 함)의 필수 성분인 루리코나졸 및/또는 그의 염

본 발명의 외용의 의약 조성물은 루리코나졸 및/또는 그의 염(이하, 루리코 나졸 등이라고도 함)을 필수 성분으로서 함유한다. 상기 루리코나졸은 상기 화학식 1로 표시된다. 상기 루리코나졸은 화학명 (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴로 표시되는 기지된 화합물로서, 그의 제조 방법과 항진균 특성은 이미 알려져 있다. 일본 특허 공개 (소)62-93227호(상기 특허 문헌 1)를 참작할 수 있다.

또한, 상기 "그의 염"은, 생리적으로 허용되는 것이면 특별한 한정은 되지 않지만, 예를 들면 염산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 시트르산염, 옥살산염, 락트산염, 아세트산염 등의 유기산염; 메실산염, 토실산염 등의 황산 함유 염을 바람직하게 예시할 수 있다. 안전성, 용해성의 면에서 염산염이 보다 바람직하다.

본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서, 루리코나졸 등의 바람직한 함유량은 의약 조성물 전량에 대하여 총량으로 0.1 내지 30 질량％이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 15 질량％이다. 상기 루리코나졸 등의 함유량은 용해성과 그의 제제 특성에 기초해 결정할 수 있다.

(2) 본 발명의 외용의 의약 조성물에 이용되는 α-히드록시카르복실산 및/또는 그의 염

본 발명의 외용의 의약 조성물은 α-히드록시카르복실산 및/또는 그의 염(이하, α-히드록시카르복실산 등이라고도 함)을 필수 성분으로서 함유한다. 상기 α-히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면 탄소수 2 내지 5의 α-히드록시카르복실산을 들 수 있다. 그 중에서도 락트산, 글리콜산, 말산 등이 바람직하게 예시될 수 있고, 이들 중에서는 락트산이 특히 바람직하다. 또한, 이들의 염으로서는, 의약 제제에 사용될 수 있고, 생리적으로 허용되는 것이면 특별한 한정 없이 적용될 수 있고, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염이나 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 암모늄염, 트리에틸아민염이나 트리에탄올아민염 등의 유기 아민염; 아르기닌염이나 리신염 등의 염기성 아미노산염 등이 바람직하게 예시될 수 있다. 본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서는 이러한 성분을 유일종으로 함유시킬 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 함유시킬 수도 있다.

본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서, 상기 성분은 도포시에 루리코나졸 등이 도포면에 결정을 형성하여 석출되는 것을 억제하는 작용을 갖는다. 이와 같은 결정 석출 억제 작용에 의해, 루리코나졸 등이 생체 내에 방해받지 않고 흡수되게 된다. 이에 따라, 상기 벤질알코올 등의 투과 촉진 물질의 기능을 유감없이 발휘시킬 수 있다.

이와 같은 작용은 α-히드록시카르복실산 이외의 산으로는 충분히 얻을 수 없다. 이와 같은 작용을 발현하기 위해서는 본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서의 α-히드록시카르복실산 등의 함유량은 총량으로 의약 조성물 전량에 대하여 0.1 내지 20 질량％가 바람직하고, 1 내지 10 질량％가 특히 바람직하다. 너무 적으면 상기 작용을 발현하지 않는 경우가 있고, 너무 많더라도 효과가 한계에 이르러, 다른 성분의 배합량의 제한이 되는 경우 등이 존재하기 때문이다.

또한, 상기 α-히드록시카르복실산 등에 의한 루리코나졸 등의 결정 석출 억제 작용의 발휘에는 루리코나졸 등에 대한 α-히드록시카르복실산 등의 질량비(즉, α-히드록시카르복실산 등/루리코나졸 등)은 0.1 내지 10이 바람직하고, 0.5 내지 5가보다 바람직하고, 0.8 내지 2가 특히 바람직하다.

(3) 본 발명의 외용의 의약 조성물에 이용되는 벤질알코올

본 발명의 외용의 의약 조성물은 벤질알코올을 함유하는 것이 바람직하다. 벤질알코올은 이미 의약 조성물에 있어서의 첨가물로서 사용되고 있는 것으로서, 시판품도 존재하고, 그의 입수에는 곤란성은 존재하지 않는다. 벤질알코올은 상기 α-히드록시카르복실산 등의 존재하에서, 루리코나졸 등의 결정이 도포시에 생체상에 석출되어, 생체 조직 내로의 침투, 특히, 손톱 내로의 침투를 저해하는 것을 억제하는 작용을 발휘한다. 따라서, 벤질알코올과 α-히드록시카르복실산을 조합시킴으로써, 손톱 형성부로의 약제 배향이 상승적으로 향상된다. 이와 같은 작용을 발현하기 위해서는, 벤질알코올은 의약 조성물 전량에 대하여 0.5 내지 15 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 1 내지 10 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 즉, 벤질알코올이 상기 함유량의 범위 외에 있는 경우, 도포시에 루리코나졸 등의 결정을 석출하는 경우가 존재한다. 이와 같이 도포시의 결정 석출이 억제됨으로써, 벤질알코올은 본래의 조직 내 침투 촉진 효과를 충분히 발휘한다.

(4) 본 발명의 외용의 의약 조성물에 이용되는 이염기산의 디에스테르

본 발명의 외용의 의약 조성물은 이염기산의 디에스테르, 특히 이염기산과 탄소수 1 내지 4의 알코올과의 디에스테르를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 이염기산으로서는 탄소수 1 내지 10의 이염기산을 들 수 있고, 아디프산, 세박산, 옥살산, 탄산 등이 바람직하게 예시될 수 있다. 한편, 탄소수 1 내지 4의 알코올로 서는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 이소부틸 알코올, tert-부틸 알코올 등이 바람직하게 예시될 수 있다. 또한, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올도 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올로서 사용할 수 있다.

상기 이염기산의 디에스테르로서, 구체적으로는 탄산프로필렌, 아디프산디에틸, 아디프산디이소프로필, 세박산디에틸, 세박산디이소프로필등이 바람직하게 예시될 수 있고, 아디프산디이소프로필과 세박산디에틸이 특히 바람직하다. 이들 성분은 본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서, 유일종으로 함유할 수도 있고, 이종 이상을 조합하여 함유시킬 수도 있다. 이러한 성분은 상기 α-히드록시카르복실산 등의 존재하에서, 상기 벤질알코올, 후술하는 N-메틸-2-피롤리돈 등과 함께, 루리코나졸 등의 조직 내로의 침투, 특히, 손톱 내로의 침투를 촉진하는 작용을 발휘한다. 이와 같은 작용을 발현하기 위해서, 본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서, 이러한 성분의 함유량은, 총량으로 의약 조성물 전량에 대하여 1 내지 30 질량％ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 15 질량％이다.

(5) 본 발명의 외용의 의약 조성물에 이용되는 N-메틸-2-피롤리돈

본 발명의 외용의 의약 조성물은 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 것이 바람직하다.

N-메틸-2-피롤리돈은 이미 의약 조성물에 있어서의 첨가물로서 사용되고 있는 것으로, 시판품도 존재하여, 그의 입수에는 곤란성은 존재하지 않는다. N-메틸-2-피롤리돈은, 상기 α-히드록시카르복실산 등의 존재하에서, 상기 벤질알코올, 이염기산의 디에스테르 등과 함께, 루리코나졸 등의 생체 조직 내로의 침투, 특히, 손톱 내로의 침투를 촉진하는 작용을 발휘한다. 이와 같은 작용을 발현하기 위해서, 본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서의 이러한 성분의 함유량은 의약 조성물 전량에 대하여 1 내지 15 질량％인 것이 바람직하고, 3 내지 10 질량％인 것이 특히 바람직하다. N-메틸-2-피롤리돈은 루리코나졸이 보존 중에 이성체로 변화하는 것을 막는 작용도 갖는다.

(6) 본 발명의 외용의 의약 조성물

본 발명의 외용의 의약 조성물에 있어서, 벤질알코올, 이염기산의 디에스테르 및 N-메틸-2-피롤리돈은 각각이 루리코나졸 등 및 α-히드록시산 등을 함유하는 외용의 의약 조성물에 대하여 상승 효과를 발휘하기 때문에, 이들 중 어느 1종을 조합하여 이용할 수도 있다. 그러나, 각각이 다른 메카니즘으로, 루리코나졸 등 및 α-히드록시산 등을 포함하는 외용의 의약 조성물의 손톱 내로의 투과를 촉진하기 위해서, 적어도 벤질알코올을 함유하는 형태로 이용하는 것이 바람직하고, 벤질알코올을 함유하는 형태로 2종 이상을 조합하여 이용하는 것이 더욱 바람직하고, 벤질알코올, 이염기산의 디에스테르 및 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 형태로 이용하는 것이 특히 바람직하다. 벤질알코올은 루리코나졸 등 및 α-히드록시산 등을 포함하는 외용의 의약 조성물에 대하여 현저한 상승 효과(투과 촉진 효과)를 제공하기 때문이다. 또한, N-메틸-2-피롤리돈은 투과 촉진 효과에 더하여 루리코나졸 등이 보존 중에 이성체로 변화되는 것을 막는 기능도 가져, 상기 의약 조성물의 경시 안정성을 향상시키는 것이 가능하기 때문이다.

본 발명의 외용의 의약 조성물은 상기 성분 이외에, 통상 의약 조성물에서 사용되는 임의의 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 함유할 수 있다.

이러한 성분으로서는, 예를 들면 바셀린이나 미소 결정질 왁스 등과 같은 탄화수소류; 호호바 오일, 경랍, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류; 우지 및 올리브유 등의 트리글리세라이드류; 세탄올, 올레일알코올 등의 고급 알코올류; 스테아르산 및 올레산 등의 지방산; 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 글리세린 및 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류; 물; 비이온 계면활성제; 음이온 계면활성제; 양이온 계면활성제; 양쪽성 계면활성제; 폴리비닐피롤리돈 및 카보폴 등의 증점제; 방부제; 자외선 흡수제; 항산화제; 색소; 및 분체류 등이 바람직하게 예시될 수 있다. 이들 임의 성분과, 상기 성분을 통상법에 따라서 처리함으로써, 본 발명의 외용의 의약 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 외용의 의약 조성물로서는 외용의 의약 조성물에서 사용되고 있는 제형이면 특별한 한정 없이 적용될 수 있고, 예를 들면, 로션제, 유액제, 겔제, 크림제, 에어로졸제, 네일 에나멜제, 하이드겔 접착제 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 특히 바람직한 것은 로션제이고, 루리코나졸 등의 용액 상태를 안정시키기 위해서, 50 내지 90 질량％의 에탄올을 함유시키는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 외용의 의약 조성물은 루리코나졸 등의 특성을 이용하여 진균에 의한 질병의 치료 내지는 악화의 예방에 이용하는 것이 바람직하다. 상기 진균에 의한 질병으로는 무좀과 같은 족부 백선증; 칸디다, 전풍과 같은 체부 백선증; 손 발톱 진균증과 같은 하드케라틴 부분의 백선증이 예시될 수 있고, 그의 효과가 현저한 점에서, 손발톱 진균증과 같은 하드케라틴 부분의 치료에 본 발명의 외용 의약 조성물을 이용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 외용의 의약 조성물의 효과는 손톱에 특히 바람직하게 발현되지만, 통상의 피부 진균증에도 미치기 때문에, 본 발명의 구성을 충족하는 피부 진균증에 대한 외용의 의약 조성물의 적용도 본 발명의 기술적 범위에 속한다. 이와 같은 피부 진균증으로는 족부 백선증과 같은 백선증 중, 특히 발뒤꿈치 등에 나타나는 각질 증식형의 각화 과다 백선증 등이 예시될 수 있다. 상기 피부 진균증에 있어서는 통상의 약제가 효과를 발휘하기 어려운 각질 증식형의 백선증에의 적용이 본 발명의 효과가 현저히 나타나기 때문에 바람직하다.

그의 사용 양태는 1일에 1회 내지는 수회, 질병의 개소에 적량을 도포하는 것이 예시될 수 있고, 이러한 처치는 매일 행해지는 것이 바람직하다. 특히, 손발톱 진균증에 대해서는 통상의 제제로는 이룰 수 없는 양의 유효 성분인 루리코나졸 등을 손톱 내로 이행시킬 수 있다. 이에 따라, 장기간 항진균제를 음용하지 않고, 외용으로만 손발톱 진균증을 치료할 수 있다. 또한, 재발이나 재감염이 손발톱 진균증에서는 큰 문제로 되어 있지만, 본 발명의 외용의 의약 조성물을 증상 진정 후 1 내지 2주간 투여함으로써, 이와 같은 재발이나 재감염을 막을 수 있다. 이와 같은 형태로 본 발명의 외용의 의약 조성물은 예방 효과를 발휘한다.

이하에, 실시예를 들어 본 발명에 대해서 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명 이 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3>

이하에 나타내는 표 1의 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 1 내지 3, 및 비교 로션 1 내지 3을 제조하였다. 즉, 처방 성분을 실온에서 교반 혼합하여 용해시켜서, 각 로션을 얻었다. 각 로션의 도포 후의 제제 안정화 작용을 조사하였다. 즉, 슬라이드 글라스 상에 로션 1 내지 3 및 비교 로션 1 내지 3을 1 방울 적하하고, 5분간 풍건한 후, 결정과 같은 불용성 물질의 석출 정도를 현미경으로 관찰하여 판정하였다.

<실시예 4, 비교예 4 및 비교예 5>

이하에 나타내는 표 2의 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 4를 제조하였다. 즉, 처방 성분을 실온에서 교반 혼합하여 용해시켜, 로션 4를 얻었다.

실시예 4의 처방에 있어서, 락트산을 에탄올로 치환한 비교 로션 4(비교예 4), 인산으로 치환한 비교 로션 5(비교예 5)를 제조하고, 로션 4와 함께, 그의 도포 후의 제제 안정화 작용을 조사하였다. 즉, 로션 4, 비교 로션 4 및 비교 로션 5를 1 방울 슬라이드 글라스상에 적하하고, 5분간 풍건하고, 현미경으로 관찰하여, 결정과 같은 불용성 물질의 석출 정도를 판정하였다. 결정과 같은 불용성 물질의 석출 정도는 현미경의 1 시야의 면적에 대한 석출된 결정의 면적의 비율로서 산출하였다(3 시야 평균). 결과는 로션 4가 0％, 비교 로션 4가 11％, 비교 로션 5가 9％였다. 도 1 내지 3에 로션 4, 비교 로션 4 및 비교 로션 5의 현미경 사진을 각각 나타내었다. 이에 따라, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 4가 도포면에서의 결정과 같은 불용성 물질의 석출을 억제하였음을 알 수 있었다.

또한, 상기 로션 4 및 비교 로션 4에 대해서, 손톱 투과 약제량을 계측하였다. 즉, 인간 손톱 절편의 표리를 O형-링(내경 2 mm)이 부착된 폴리테트라플루오로에틸렌판 사이에 끼우고, 상기 판을 프란쯔셀(오픈-톱 셀, 센트랄 리켄(주))에 고정하였다. 손톱의 후면 셀에 한천을 주입하고 고정시킨 후에, 손톱의 전면 셀의 O형-링 내에 시료 0.5 μL를 투여하였다. 1일 1회, 3일간 투여하여, 최종 투여에 의해 24시간 경과한 후, O형-링 내부의 손톱을 펀칭하고, 메탄올을 이용하여, 루리코나졸을 추출하였다. 이 추출액을 고성능 액체 크로마토그래프법에 의해, 손톱 중의 루리코나졸 양을 측정하였다. 그 결과, 로션 4의 손톱 투과 약제량을 1로 한 경우, 비교 로션 4의 손톱 투과 약제량이 0.60(비교 로션 4의 손톱 투과 약제량을 1로 한 경우, 로션 4의 손톱 투과 약제량은 1.67)인 것을 알 수 있었다.

<실시예 5, 비교예 6 및 비교예 7>

하기의 표 3에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로 로션 5를 제조하였다. 실시예 5의 처방에 있어서, 락트산을 에탄올로 치환한 비교 로션 6(비교예 6), 인산으로 치환한 비교 로션 7(비교예 7)을 각각 제조하고, 로션 5와 함께, 실시예 4와 동일한 방법으로 결정의 면적의 비율을 산출한 바, 로션 5는 0％, 비교 로션 6은 4％, 비교 로션 7은 7％였다. 도 4 내지 6에 로션 5, 비교 로션 6 및 비교 로션 7의 현미경 사진을 각각 나타내었다. 여기에서도 본 발명의 효과가 인정되었다.

<실시예 6, 실시예 7 및 비교예 8>

이하에 나타내는 표 4에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로 로션 6(실시예 6)을 제조하였다. 실시예 6의 처방에 있어서, 로션 6의 벤질알코올을 에탄올로 치환한 로션 7(실시예 7) 및 로션 6의 벤질알코올 및 락트산을 에탄올로 치환한 비교 로션 8(비교예 8)을 제조하였다. 이들에 대해서, 실시예 4와 동일한 방법으로 손톱 투과 약제량을 계측하였다. 그 결과, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 한 경우, 로션 6의 손톱 투과 약제량이 6.30이고(로션 6의 손톱 투과 약제량이 손톱 1 ㎤ 당 58 ㎍, 로션 7의 손톱 투과 약제량이 9.2 ㎍), 비교 로션 8의 손톱 투과 약제량이 0.61이었다. 즉, 락트산 단독의 첨가 및 락트산 및 벤질알코올의 첨가에 따라서, 루리코나졸의 손톱으로의 투과성이 각각 1.65배, 10.40배 높아진 것을 알 수 있었다. 상기 실시예 4의 결과도 아울러 고려하면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 벤질알코올과 같은 투과 촉진제가 본래의 투과 촉진 효과를 발휘하고 있음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 이러한 성분을 함유하는 것이 바람직한 것임도 알 수 있었다. 또한, 이후, 투과 흡수성의 지표로서, 로션 7 등의 대조 샘플의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 각 샘플의 손톱 투과 약제량을 "투과 흡수비"로 칭하여 이용하였다.

<실시예 8 내지 13>

이하에 나타내는 표 5에 따라서, 실시예 4와 같은 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 8 내지 13을 제조하였다. 또한, 이들에 대해서, 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하고, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 8 내지 13의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구하였다. 이 결과를 표 6에 나타내었다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 아디프산디이소프로필과 같은 이염기산의 디에스테르를 함유하는 것이 바람직함을 알 수 있었다. 이들은 모두, 피부 외용제 등에서 경피 흡수 촉진 성분으로서 알려져 있는 성분이지만, 루리코나졸의 손톱 투과에 관해서는 특히 이염기산의 디에스테르가 현저한 효과를 나타내는 것이 분명해졌다.

<실시예 14 및 15>

이하에 나타내는 표 7에 따라서, 실시예 4와 같은 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 14를 제조하였다. 동시에, 로션 14의 벤질알코올을 에탄올로 치환한 로션 15도 제조하고, 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 14 및 15의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)를 구하였다. 로션 14의 투과 흡수비는 14.88이었고, 로션 15의 투과 흡수비는 4.19였다. 이 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 탄산프로필렌에 의해 루리코나졸의 손톱 투과성이 향상되었음을 알 수 있었다. 또한, 벤질알코올을 가함으로써, 3.55배 투과성이 높아지는 것도 알 수 있었다.

<실시예 16 및 17>

하기 표 8에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 16을 제조하였다. 동시에, 로션 16의 N-메틸-4-피롤리돈을 에탄올로 치환한 로션 17도 제조하고, 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 17의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 16의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)를 구하였다. 로션 16의 투과 흡수비는 4.12이고, 벤질알코올, 아디프산디이소프로필 및 락트산의 조합으로 약제의 손톱 투과가 촉진되어 있는 로션 17보다 더욱 약제 투과가 촉진되어 있어, N-메틸-2-피롤리돈의 현저한 첨가 효과가 보였다. 즉, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 락트산, 이염기산의 디에스테르, 벤질알코올 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 형태가 특히 바람직함을 알 수 있었다.

<실시예 18>

하기 표 9에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 18을 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 18의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 3.03이었다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. 벤질알코올이 존재하지 않는 상황에서도 N-메틸-2-피롤리돈과 아디프산디이소프로필의 조합에 의해 손톱 투과성이 향상되었음을 알 수 있었다.

<실시예 19>

하기 표 10에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 19를 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 19의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 2.49였다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. N-메틸-2-피롤리돈이 존재하지 않는 상황에서도 벤질알코올과 아디프산디이소프로필의 조합에 의해 손톱 투과성이 향상되었음을 알 수 있었다.

<실시예 20>

하기 표 11에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 20을 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 20의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 2.49였다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. 이 결과는 아디프산디이소프로필을 세박산디에틸로 치환 가능함을 나타내고, 아디프산디이소프로필의 결과가 이염기산 디에스테르 전반에 적용 가능한 것을 나타낸다.

<실시예 21>

하기 표 12에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 21을 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 21의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 2.34였다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 용매에 의한 투과 촉진 효과가 명료히 나타났음을 알 수 있었다.

<실시예 22>

하기 표 13에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 22를 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 22의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 2.05였다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는, 용매에 의한 투과 촉진 효과가 명료히 나타났음을 알 수 있었다.

<실시예 23>

하기 표 14에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 23을 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 손톱 투과 약제량의 계측을 행하여, 로션 7의 손톱 투과 약제량을 1로 하였을 때의 로션 23의 손톱 투과 약제량(투과 흡수비)을 구한 바, 1.68이었다. 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알았다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 용매에 의한 투과 촉진 효과가 명료히 나타났음을 알 수 있었다.

<실시예 24>

하기 표 15에 따라서, 실시예 4와 동일한 방법으로, 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 로션 24를 제조하였다. 실시예 4에 기재된 방법으로 상기 로션 24의 손톱 투과 약제량의 계측을 행한 바, 260.3 ㎍/㎤였다. 상기 본 발명의 의약 조성물은 우수한 투과 촉진 작용을 갖는 것임을 알 수 있었다.

본 발명에 의해, 루리코나졸 및/또는 그의 염의 투과 흡수성이 우수한 외용의 의약 조성물을 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

1) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량% 내지 15 질량%의, 하기 화학식 1로 표시되는 루리코나졸 및/또는 그의 염과, 2) 조성물 전량에 대하여 1 내지 10 질량%의 α-히드록시카르복실산 및/또는 그의 염과, 3) 조성물 전량에 대하여 50 내지 90 질량%의 에탄올을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

<화학식 1>

제1항에 있어서, 상기 α-히드록시카르복실산이 락트산, 글리콜산 또는 말산인 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제1항에 있어서, 상기 α-히드록시카르복실산이 락트산인 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제1항에 있어서, 벤질알코올을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제1항에 있어서, 이염기산의 디에스테르를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제5항에 있어서, 상기 이염기산의 디에스테르가 이염기산 및 탄소수 1 내지 4의 알코올의 디에스테르인 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제5항에 있어서, 상기 이염기산의 디에스테르가 아디프산 또는 세박산의 디에틸에스테르 또는 디이소프로필에스테르인 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제1항에 있어서, N-메틸-2-피롤리돈을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

제1항에 있어서, 손발톱 진균증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 외용의 의약 조성물.

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