KR101376875B1

KR101376875B1 - 전신 비만세포증의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드유도체의 용도

Info

Publication number: KR101376875B1
Application number: KR1020077025364A
Authority: KR
Inventors: 레일라 알랜드; 도리아노 파브로; 위르겐 메스탄; 폴 더블유. 만리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2006-05-01
Publication date: 2014-03-27
Also published as: US20080176879A1; JP2008540420A; CA2606716C; KR20080004563A; RU2007144530A; CN101171013A; MX2007013741A; RU2445960C2; CN103638028A; WO2006119154A1; EP1879585A1; US20100210673A1; JP5129123B2; CA2606716A1; US8673930B2; EP1879585B1; PT1879585E; AU2006242311B2; BRPI0609296A2; AU2006242311A1

Abstract

본 발명은 전신 비만세포증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

전신 비만세포증, 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체

Description

전신 비만세포증의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 용도 {Use of Pyrimidylaminobenzamide Derivatives for the Treatment of Systematic Mastocytosis}

전신 비만세포증 (SM)은 무통성 SM (손상된 기관 기능의 증거가 거의 또는 전혀 없음), 공격성 SM (손상된 기관 기능의 존재), SM 관련된 혈액학 비-비만 세포 질병 (SM-AHNMD) 및 비만 세포 백혈병으로 분류될 수 있다. 성인 SM에서 임상적 제시는 이질적이며, 피부 질병 (통상적으로, 색소성 두드러기), 비만 세포 매개-방출 증후군 (두통, 홍조, 변덕스러움, 실신, 아나필랙시스 등), 및 직접적 또는 간접적 기관 손상 (세포 용해 뼈 병소, 골다공증 또는 뼈 골절로부터의 뼈 통증, 간비장비대증, 골수 관련 혈구 감소증)을 포함한다. 또한, SM 환자의 대략 20％가 주목할만하며, 종종 분리된 혈액 호산구 과다증을 나타낼 수 있다 (Tefferi and Pardanani 2004).

일반적으로, 비만 세포 백혈병은 수개월간 측정된 생존 및 오늘날까지 효과적인 치료법이 없는 궁극적인 질병이다. 무통성 SM의 자연 조직학은 수십년간 측 정된 생존율 중앙값, 및 공격성 SM 및 SM-AHNMD에 대해 희귀한 진행으로 훨씬 우수하다. SM-AHNMD의 결과는 관련 AHNMD에 의해 측정되며, AHNMD가 없는 SM보다 유의적으로 열등하다. AHNMD가 없는 무통성 및 공격성 SM 모두에서, 증가된 골수 비만 세포 및 호산구 함량, 증가된 혈청 알칼리 포스파타제, 빈혈, 및 간비장비대증은 빈약한 예후와 관련되었다 (Tefferi and Pardanani 2004). 완전한 조직학적 및 임상적 소강 상태가 글리벡(Gleevec)®으로 처치시, FIP1L1-PDGFRα 유전자 융합과 관련된 SM을 갖는 환자에게서 성취되었다 (Pardanani 2003a, Pardanani 2003b).

이제 놀랍게도 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체가 SM, 특히 FIP1L1-PDGFRα 유전자 융합과 관련된 SM에 대해 효과적임이 밝혀졌다.

본 발명에 의해 해결되어야할 문제는 특히 전신 비만세포증, 특히 FIP1L1-PDGFRα 유전자 융합과 관련된 SM의 치료에 유용한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체이다.

발명의 요약

본 발명은 FIP1L1-PDGFRα 유전자 융합과 관련된 SM 및 전신 비만세포증의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 (이하, "피리미딜아미노벤즈아미드 유도체"), 및 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:

(식 중, R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내며;

R₂는 수소, 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼 R₃로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기 (각 경우 기는 비치환되거나 또는 단일- 또는 다중치환됨)를 나타내며;

R₃은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기 (각 경우 기는 비치환되거나 또는 단일- 또는 다중치환됨)를 나타내거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 단일- 또는 이치환된 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 원자 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 원자 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐로 치환됨)을 나타내며;

R₄는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타냄). 본 발명은 또한 전신 비만세포증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본원에 사용된 일반적인 용어는 따로 지시하지 않는 한, 하기 의미를 본 개시의 문맥 내에서 바람직하게 갖는다:

접두어 "저급"은 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형인 해당 라디칼 중 최대 7개, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 말한다.

복수 형태가 화합물, 염 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 이해된다.

임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구성형태, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-구성형태에 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물로서, 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상 이성질체-순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.

저급 알킬은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 포함하며, 선형 또는 분지형인 알킬이며; 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는, 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.

저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.

아릴기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이며, 비치환되거나, 또는 특히 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모닐, N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술 포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라(-B(OH)₂), 헤테로시클릴, 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기 및 고리의 인접 C-원자에 결합한 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 아릴은 더욱 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 각 경우 비치환되거나, 또는 할로겐, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예컨대 메틸, 할로겐-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시,저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬, 예컨대 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예컨대 1-프로피닐; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-단일-치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 단일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예컨대 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예컨대 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예컨대 피페라지노, 아실아미노, 예컨대 아세틸아미노 또 는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐; 술파모일; 또는 페닐술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환된다.

시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며, 비치환되거나, 또는 아릴에 대한 치환체로서 상기 정의된 기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시, 및 옥소 또는 융합된 벤조 고리, 예컨대 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.

치환된 알킬은 마지막에 정의된 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며; 여기서 할로겐, 특히 플루오르, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 군으로부터 주로 선택된 하나 이상, 특히 3개 이하의 치환체가 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

단일- 또는 이치환된 아미노는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-이-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노이며; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노. 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 (여기서, 페닐 라디칼은 각 경우 비치환되거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노로 치환됨)이다. 이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예컨대 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예컨대 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예컨대 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.

할로겐은 특히 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬이다.

에테르화 히드록시는 특히 C₈-C₂₀알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴로 치환된 저급 알콕시이다.

에스테르화된 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.

에스테르화된 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예컨대 아세틸이다.

N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치 환체로 치환된다.

0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자, 및 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기 (여기서, 각 경우 기는 비치환되거나 단일- 또는 다중치환됨)는 화학식 I의 분자의 나머지에 헤테로아릴라디칼이 결합하는 고리 중 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 말하며, 바람직하게는 결합 고리이지만, 임의로 또한 임의의 어닐링된 고리인 고리이며, 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되며; 여기서 결합 고리는 바람직하게는 5 내지 12, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며; 비치환되거나, 아릴에 대한 치환체로서 상기 정의된 것과 같은 기, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸릴-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리 미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대한 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되어, 피리딘-(1H)-2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 적어도 부분적으로 존재한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 2 및 4 위치 양자 모두에서 히드록시로 치환되어, 몇몇 호변이성질체 형태, 예컨대 피리미딘-(1H, 3H)2,4-디온으로 존재한다.

헤테로시클릴은 특히 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 계이며, 불포화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 포화되거나, 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 옥소 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-피페라지닐로 치환되며; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예컨대 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.

염은 특히 화학식 I의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

상기 염은 예를 들어, 염기성 질소 원자와 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염으로서 형성된다. 적절한 무기 산은 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 이다. 적절한 유기 산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸술푸르산, 에틸술푸르산, 도데실술푸르산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.

음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기, 예컨대 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예컨대 3차 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염으로 형성될 수 있다.

염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하면, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

분리 및 정제 목적으로, 제약학적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료적 용도로, 제 약학적으로 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약학적 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다.

신규 화합물의 정제 또는 동정에서, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함한 그의 염 형태의 것들 및 유리 형태의 신규 화합물 간의 밀접한 관계 측면에서, 이전 및 이후에 유리 화합물에 대한 임의의 인용은, 적절하며 편의적으로는, 상응하는 염을 또한 말함이 이해되어야 한다.

화학식 I의 범주 내의 화합물 및 그의 제조 공정은 본원에 참고로 인용된 WO 04/005281호 (2004년 1월 15일 공개)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 화학식 II의 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다:

본 출원 또는 과학 공보의 인용이 특히 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체 화합물에 대해 제시되는 각 경우에서, 최종 생성물의 요지, 제약학적 제제 및 청구의 범위는 이들 공보를 참고로 본원에 인용된다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 활성 제제의 구조는 표준 목 록 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예, IMS 세계 공개)의 현재 판으로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용이 본원에 참고로 인용된다.

이제 놀랍게도, 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체가 특히 FIP1L1-PDGFRα-유도된 질병, 예컨대 전신 비만세포증의 치료 및 예방을 위해 특히 PDGFRα (혈소판 유도된 성장 인자 α, PDGRA로서 약칭)의 억제제로서 유용하게 하는, 치료적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

이전 및 이후에 사용된 FIP1L1-PDGFRα는 유전자 FIP1L1 (1과 같은 FIP1)과 PDGFRα의 융합 생성물의 명칭이다.

이와 같이 본 발명은 FIP1L1-PDGFRα-유도된 전신 비만세포증, 또는 FIP1L1-PDGFRα 또는 PDGFRα를 활성화하는 유사한 돌연변이와 관련된 기타 질병의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

전신 비만세포증 (SM)은 무통성 SM, 공격성 SM, 및 SM 관련된 혈액학 비-비만 세포 질병 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 약물 알레르기 또는 식품 알레르기, 혈관부종, 담마진, 유아 돌연사 증후군, 기관지폐 아스페르질루스증, 다발성 경화증, 또는 비만세포증의 치료, 더욱 구체적으로 이마티니브에 대한 내성을 갖는 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 약물 알레르기 또는 식품 알레르기, 혈관부종, 담마진, 유아 돌연사 증후군, 기관지폐 아스페르질 루스증, 다발성 경화증, 또는 비만세포증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제제를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "알레르기성 비염"은 비강 점막의 임의의 알레르기성 반응을 의미한다. 상기 알레르기 반응은 예컨대 영속적으로 (예컨대 춘계결막염), 또는 계절적으로 (예컨대 고초열) 발생할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알레르기성 피부염"은 특히 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염 및 습진 피부염을 의미하나, 예를 들어, 또한 지루성 피부염, 편평 태선, 담마진 및 여드름을 포함한다. 본원에 정의된 아토피성 피부염은 가려움증에 대한 강하된 피부 임계치에 대한 유전적인 경향을 갖는 개체에게서 발견될 수 있는 만성 염증성 피부 장애이다. 이는 긁음 및 문지름을 일으켜 습진의 전형적인 병소를 일으키는 극한 가려움을 주로 특징으로 한다. 본원에 정의된 알레르기성 접촉 피부염은 알레르겐에 대한 이전의 노출의 결과로서 알레르겐에 대한 획득된 과민증을 갖는 사람들의 피부에 염증성 반응을 일으키는 다양한 물질에 대한 알레르기성 예민화로 인한 피부염의 형태이다.

본원에 사용된 용어 "약물 알레르기 또는 식품 알레르기"는 약물 또는 섭취 항원, 예컨대 딸기, 우유 또는 계란에 의해 생성된 알레르기 반응에 관한 것이다.

용어 "기관지폐 아스페르질루스증"은 아스페르질루스로의 폐의 감염에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "비만세포증"은 전신 비만세포증, 예컨대 비만세포종, 및 또한 개 비만 세포 신생물에 관한 것이다. 비만세포증은 제한된 치료 선택사항 및 일반적으로 빈약한 예후를 갖는 골수증식성 질병이다. 비만세포증의 병인은 수용체 티로신 키나제 KIT의 구성적 활성화에 기인하였다. 비만세포증 환자의 다수에서, KIT의 규제완화된 티로신 키나제 활성은, 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트에 대한 내성을 말하는 단백질의 코돈 816 내의 돌연변이 (D816V)로 인한 것이며, 후자는 시험관 내 및 생체 내에서, 글리벡(Gleevec®(미국) Glivec®(기타 국가))으로서 시판된다.

비만 세포는 본원에 언급된 알레르기성 질환의 주요 작동체 세포로서 중요한 역할을 한다. 비만 세포의 항원-특이적 IgE-매개된 데그레뉼레이션은 화학적 매개체 및 다중 시토킨의 연속적인 방출, 및 류코트리엔 합성을 일으킨다. 또한, 비만 세포는 다발성 경화증의 병인에 관여한다.

비만 세포 신생물은 인간 및 동물 양자 모두에서 발생한다. 개에게서, 비만 세포 신생물은 비만세포종이라고 불리며, 이 질병은 개 종양의 7％ 내지 21％를 나타내는 흔한 것이다. 통상적으로 일시적이거나 무통성인 인간 비만세포증, 및 에측하지 못하게 거동하며 종종 공격성이며 전이성인 개 비만 세포 신생물 간의 구별이 이루어져야 한다. 예를 들어, 인간 유일 비만세포종은 종종 전이하지 않으며, 대조적으로, 938마리의 개의 종양의 46개 공개 논문의 검토 후 호텐도르프와 니엘슨(Hottendorf ＆ Nielsen) (1969)에 의해 평가된 바, 개 비만세포종의 50％는 악성 방법으로 거동한다.

애완 동물 집단의 암은 자발적인 질병이다. 그들의 동물의 일생의 질을 연장시킴으로써 동기 부여된 애완 동물의 소유자들은 종종 사설 위탁 수의학 병원 및 전국적인 수의학 교습 병원에서 수의학 종양학자의 전문적인 관리 및 치료를 추구한다. 수의학 암 환자의 치료적 양식은 외과, 화학치료, 방사선 치료 및 생물치료를 포함하여, 인간과 유사하다. 미국에는 4천2백만 마리의 개 및 대략 2천만 마리의 고양이가 있는 것으로 평가된다. 암 발생의 대략적인 평가를 사용하여, 각 해마다 대략 4백만 마리의 개 및 유사한 수의 고양이에게서 새로운 암 진단이 이루어진다.

개의 피부 비만 세포 종양은 일반적인 문제이다. 대부분의 비만 세포 종양은 양성이며 단순한 절제로 치료되나; 재발하거나 먼 위치로 전이하면, 치료적 선택사항이 제한된다. 재발 병소를 위한 치료 선택 사항은 외부 빔 조사 치료를 포함할 수 있다. 먼 전이 또는 보급된 질병의 경우, 로무스틴(Lomustine)® 및 화학치료적 프로토콜을 함유하는 빈블라스틴의 사용이 일부 효과를 증명하였다. 비만 세포 종양에 대한 전이의 경우, 부위는 피부, 국지적 림프절, 비장, 간 및 골수를 포함한다.

비만세포증의 병인의 KIT 수용체의 관여는 KIT의 구성적 활성화를 일으키는 몇몇 돌연변이가 다수의 비만 세포주에서 검출되었다는 관찰에 의해 제안된다. 예를 들어, 포스포트랜스퍼라제 도메인 및 수용체 자동활성화의 Asp816을 위한 Val의 치환을 일으키는, 인간 c-KIT의 점 돌연변이가 장기 인간 비만 세포 백혈병 주 (HMC-1), 및 2개의 설치류 비만 세포주의 상응하는 코돈에서 발생한다. 또한, 이 활성화 돌연변이는 인간 비만세포증의 일부 경우 제자리에서 확인되었다. 2개의 기타 활성화 돌연변이가 KIT의 세포내 막곁 영역에서, 즉 인간 HMC-1 비만 세포주 에서 Val560Gly 치환, 및 FMA3이라 불리는 설치류 비만 세포주의 7개의 아미노산 삭제 (Thr573-His579)가 발견되었다.

본 발명은 특히 전신 비만세포증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 치료학적 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 비만세포증 치료 방법을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (화합물 (II)) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 FIP1L1-PDGFRα 억제 양을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 비만세포증으로 고통받는 포유류, 특히 인간의 치료 방법을 제공한다.

본 명세서에서, 용어 "처치"는 질병과 접촉할 위험이 있거나, 또는 질병 및 아픈 환자와 접촉한 것으로 의심되는 환자의 처치를 포함한, 예방적 또는 방지적 처치, 및 치유적 또는 질병 억제적 처치 모두를 포함한다. 이 용어는 또한 질병의 진행의 지연을 위한 처치를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치유"는 전신 비만세포증을 포함한 진행성 발현의 치료에 대한 효능을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "예방"은 전신 비만세포증을 포함한 질병의 개시 또는 재발의 방지를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료될 질병의 예비 단계 또는 초기 단계인 환자에 대한 활성 화합물의 투여를 의미하며, 여기서 환자, 예를 들어 상응하는 질병의 예비 형태는 진단되거나, 또는 환자는 의약 처치 동안의 상태, 또는 상응하는 질병이 진행할 것 같은 사건으로부터 생성하는 상태에 있다.

이러한 예상치 못한 특성의 범위는, 피리미딜아미노-벤즈아미드 유도체의 사용이 특히 비만세포증의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 특히 중요한 것임을 의미한다.

상기 효과는 특히 전신 비만세포증 환자의 경우 임상적으로 관련될 수 있다.

피리미딜아미노벤즈아미드 유도체가 우수한 치료적 한계 및 기타 이점을 갖는, 전신 비만세포증의 치료에 특히 적절함을 증명하기 위해, 임상적 시험이 당업자에게 공지된 방법으로 행해질 수 있다.

전신 비만세포증의 억제에 사용될 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 정확한 투여량은 호스트, 치료될 증상의 특징 및 심도, 투여의 형태를 포함한 몇몇 인자에 의존한다. 화학식 I의 화합물은 경구, 비경구, 예컨대 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내, 또는 직장내, 또는 장내를 포함한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구적으로, 바람직하게는 체중 kg당 1 내지 300㎎의 1일 투여량, 또는 대부분의 큰 영장류의 경우 50 내지 5000, 바람직하게는 500 내지 3000㎎의 1일 투여량으로 투여된다. 바람직한 경구 1일 투여량은 체중 kg 당 1 내지 75㎎, 또는 대부분의 큰 영장류의 경우, 1일 2회 투여와 같이 다중 투여로 나누어 또는 단일 투여로서 투여된 10 내지 2000㎎의 1일 투여량 이다.

통상적으로, 적은 투약량이 초기에 투여되며, 투여량은 처치 하 호스트에 대한 최적 투여량이 결정될 때까지 점차적으로 증가한다. 투여량의 상한은 부효과에 의해 과해진 것이며, 치료될 호스트에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 하나 이상의 기타 종래의 제약학적 보조제와 조합될 수 있으며, 정제, 캡슐, 캅셀 등의 형태로 장내, 예컨대 경구로, 또는 살균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구, 예컨대 복강내 또는 정맥내 투여된다. 장내 및 비경구 조성물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.

피리미딜아미노벤즈아미드 유도체는 이들 병리학에 사용하기 위한 하나 이상의 기타 제약학적 활성 화합물과 조합하거나 단독으로 사용될 수 있다. 이들 활성 화합물은 동일한 제약 제제로, 또는 조합 상대가 독립적으로, 또는 조합 상대의 구별되는 양으로 상이한 고정된 조합의 사용에 의해, 예컨대 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 조합된 제제 "부분의 키트(kit of parts)"의 형태로 조합된 제제일 수 있다. 부분의 키트의 부분은 이어서, 동시에 또는 시간적으로 상호 교차적으로, 즉, 상이한 시점에, 부분의 키트의 임의의 부분에 대한 동일 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체와 조합하여 사용하도록 인용될 수 있는 화합물의 비제한적인 예는 세포독성 화학치료 약물, 예컨대 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, VP-16 또는 이마티니브 등이다. 또한, 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체는 상 당한 상승작용을 일으키는 기대를 갖는 기타 발암유전자-표적 약물 또는 신호 형질도입의 기타 억제제와 조합될 수 있다.

본 발명은 추가로, 상기 기재된 질병 및 상태의 치료를 위해, 이마티니브와 상기 기재된 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 조합에 관한 것이다. 상기 조합의 투여는 동시에, 예를 들어 고정되고 조합된 제약 조성물 또는 제제의 형태로, 또는 연속적으로, 또는 시차적으로 실시될 수 있다. 이들 투여 형태를 위해 도모된 투여량으로, 상기 기재된 투여 형태 중 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체 및 글리벡(GLEEVEC® (미국)/GLIVEC® 유럽) 형태로 시판되는 이마티니브의 투여가 현재 바람직하다.

상기 조합을 갖는 전신 비만세포증의 처치는, 질병의 심도 또는 단계, 및 환자의 모든 상태 등에 따라, 소위 제1 라인 처치, 즉 임의의 선행 크로마토그래피 등이 없이 새로이 진단된 질병의 처치일 수 있거나, 또는 소위 제2 라인 처치, 즉 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체 또는 이마티니브로의 선행 처치 후 질병의 처치일 수 있다.

전신 비만세포증의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체의 효능이 하기 실시예의 결과에 의해 예시된다. 이들 실시예는 그 범주를 어떻게든 제한하지 않고 본 발명을 예시한다:

IL -3 독립 세포 증식 분석:

세포의 생존율 및 증식에 대한 화합물의 효과는 공급자의 설명에 따라, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스 (카탈로그 번호: 6016947)로부터 발광 ATP 검출 분석 키트 ATPLite^TM을 사용하여 측정하였다. 이 분석 시스템은 첨가된 루시페라아제 및 D-루시페린과 ATP의 반응으로 인한 빛의 생성 (발광)을 기초로 한다.

RPMI 1640 (인비트로멕스, 카탈로그 번호: L0501)의 현탁액 중에서 배양된 Ba/F3 FIP-PDGFRα, Ba/F3 kit D-816-V, Ba/F3 kit D-816-Y, Ba/F3 kit delVV, Ba/F3 kit R-634-W 세포주, 10％ 태아 송아지 혈청 (아미메드, 카탈로그 번호: 2-01F86-I), 2mM L-글루타민 (기브코)을, 50㎕ 완전 배지 중에서 10000개/웰 세포의 밀도로 흑색 96-웰 조직 배양 플레이트 (패카드)로 접종한 다음 즉시, 2× 농축 화합물의 연속 2배 희석액 (2개씩) 50㎕/웰을 첨가하였다. 화합물이 없는 세포를 대조구로서 사용하고, 세포가 없는 배지를 분석 배경 신호 측정에 사용하였다. 70시간 배양 후 (37℃, 5％ CO₂), 세포를 포유류 세포 용해 용액 (키트로 제공됨) 50㎕/웰 첨가에 의해 용해하고, 700rpm으로 궤도 플레이트 진탕기 중에서 5분간 진탕하였다. 계속해서, 50㎕ 기질 용액 (루시페라아제 및 D-루시페린)을 첨가하고, 플레이트의 5분 진탕 및 10분 암-적응 후, 패카드 탑카운트로 발광을 측정하였다.

화합물 활성을 세포 배양액의 전체 성장 억제 (TGI)로서 측정하고, 다음과 같이 계산하였다: 배경 신호를 제한 후, 대조구 세포에 대해 수득한 신호를 100％로서 취하였다. 화합물의 효과를 대조구 신호의 ％ 감소로서 표현하였다. TGI50 값을 그래프 외삽에 의해 투여량 반응 곡선으로부터 측정하였다.

GIST882는 활성화하는 KIT 돌연변이를 발현하는 인간 위장 기질 종양 (GIST) 세포주이다 (엑손 13, K-642-E) [Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD, STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c- KIT oncoprotein: biological and clinical implications, Oncogene, 2001년 8월 16일; 20(36):5054-8]. GIST882 세포는 15％ FCS 및 2mM 글루타민 (기브코)가 보충된 RPMI 1640 (인비트로멕스, 카탈로그 번호: L0501)에서 배양되었다. 세포 배양 플라스크 및 96웰 조직 배양 플레이트를 37℃에서 30 내지 60분 동안 나노순수 물 중 1.5％ 젤라틴 용액으로 처리하고, 세포를 접종하여, 부착 및 세포 성장을 개선하였다. 젤라틴 (바이오라드, EIA 순수 시약, #170-6537)을 가열에 의해 사용하기 전에 살균하였다 (오토클레이브).

GIST882 세포를 50㎕ 완전 배지 중에서 세포 10000개/웰의 밀도로 흑색 96웰 조직 배양 플레이트 (패카드)에 접종하고, 세포 부착을 위해 1일 동안 배양하였다. 2× 농축 화합물의 연속 2배 희석액을 2개씩 첨가 (50㎕/웰)하였다 (최종 부피: 100㎕/웰). 화합물이 없는 세포를 대조구로서 사용하고, 세포가 없는 배지를 분석 배경 신호 측정에 사용하였다. 배양 (37℃, 5％ CO₂) 70시간 후, 세포를 (키트가 제공된) 포유류 세포 용해 용액 50㎕/웰을 첨가하여 용해하고, 궤도 플레이트 진탕기에서 700rpm에서 5분 동안 진탕하였다. 계속해서, 기질 용액 (루시페라아제 및 D-루시페린) 50㎕를 첨가하고, 진탕 5분 및 플레이트의 암-적응 10분 후, 광 방출을 패카드 탑카운트로 측정하였다.

화합물 활성을 세포 배양의 전체 성장 억제 (TGI)로서 측정하고, 다음과 같이 계산하였다: 배경 신호를 제한 후, 대조구 세포에 대해 수득한 신호를 100％로 서 취하였다. 화합물의 효과는 대조구 신호의 ％ 감소로서 표현된다. TGI50 값은 그래프 외삽에 의해 투여 반응 곡선으로부터 측정하였다.

화합물 (II)는 <200nM의 평균 IC50 값으로 GIST882 세포의 증식을 억제하였다.

세포 중 Kit 자동포스포릴화에 대한 효과를 측정하기 위한 분석:

세포로부터의 라이세이트 중 세포 표적의 포스포릴화 상태 - 화합물로 비처치 또는 처치 -를 포획 ELISA로 측정하였다. 부착 세포를 컨플루언시에 근접한 96웰 평평한 바닥 조직 배양 플레이트에서 배양하였다. 현탁액 중에서 성장하는 세포를 세포 100000 내지 150000개/웰로 접종하였다. 연속 화합물 희석액으로 처치 후, 세포를 100 내지 150㎕ 세포 용해 완충액 (50mM 트리스/HCl, pH7.4, 150mM 염화나트륨, 5mM EDTA, 1mM EGTA, 1％ NP-40, 2mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1mM PMSF, 50㎍/㎖ 아프로티닌 및 80㎍/㎖ 루펩틴)으로 세포 용해 후, PBS로 1회 세척하였다. 세포 라이세이트를 즉시 사용하거나, 또는 -20℃에서 저장하였다. 라이세이트 50㎕를 디아클론 (#854.510.000)로부터 수득한 모노클로날 항-CD117 항체로 미리 코팅한 흑색 ELISA 플레이트 (NUNC-맥시소르브, 카탈로그 번호:Nr.437111)에 옮겼다. 코팅을 위해, 항체를 PBS로 희석하고, 4℃에서 밤새 플레이트로 배양하였다 (50㎕/웰). 포획된 Kit의 포스포릴화를 1:3000 내지 1:10000 (0.1 내지 0.33㎍/㎖) 범위의 최종 농도로, 알칼리 포스페이트 (AP)로 라벨링된 상업적 항-P-Tyr Ab (지메드로부터 PY20 AP)를 사용하여 검출하였다. 제2 Ab를 세포 라이세이트의 제거 후 첨가하였다. 최종적으로, 어플라이드 바이오시스템즈 (카탈로그 번호: T2388C)로부터의 에메랄드 II로 화학발광 AP 기질 (CDPStar RTU) 90㎕/웰을 첨가하고, 어둠 속에서 실온에서 45분 동안 배양하였다. 플레이트를 패카드 탑실TM-A 플레이트 밀봉기 (카탈로그 번호. 6005185)로 밀봉하고, 패카드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 (탑카운트)로 개수/초 (CPS)를 측정함으로써 정량화하였다.

분석-배경 (모든 성분, 그러나 세포 라이세이트가 없음)을 위한 판독 및 비처치된 세포의 라이세이트로 수득된 ELISA-판독 (CPS) 간의 차이는, 이들 세포 중 구성적으로 포스포릴화된 Kit 단백질을 반영하는 100％로서 계산되며 취해진다. Kit 키나제 활성에 대한 화합물의 활성은 Kit 포스포릴화의 ％ 감소로서 표현된다. IC50 및 IC90에 대한 값은 그래프 외삽에 의해 투여 반응 곡선으로부터 측정하였다.

실시예 I

상 II, 개방-라벨 연구를 1일 2회 400㎎ 경구로 투여된 화합물 (II)의 효능 및 안전성을 평가하도록 디자인하였다. 특정 질병 기준을 만족하며 처치를 위한 임상적 지시를 갖는 SM 환자를 등록하였다. 결과는 연구 중 처음 환자 23명에 대한 예비 데이터에 기초하였다. 결과: 연령 중앙값은 49 (범위 33 내지 78)세였으며, SM의 진단으로부터 시간 중앙값은 27 (범위 1 내지 292)개월이다. 이용가능한 데이터를 갖는 것들로부터의 경우, 환자 13/17명은 골수 세포 중에서 c-kit D816V 돌연변이를 가졌다. 화합물 (II)에 대한 노출 중앙값은 144일이었다. 처치는 18명(78％)에 대해 진행중이며; 5명(22％)이 중단하며, 부작용의 경우 3명(13％)이 고, 2명(9％)이 동의를 철회하였다. 혈청 트립타제, 골수 비만 세포 개수 및 임상적 징후의 개선을 기초로, 3개(13％)의 반응을 기록하였다 (2개의 불완전 소강 및 1개의 소수 반응). 베이스라인 돌연변이 데이터는 2/3 반응 환자에 대해 이용가능하며 c-kit D816V 돌연변이를 나타냈다. 이들 데이터는 화합물 (II)가 SM을 갖는 환자에게서 임상적 활성 및, 허용가능한 안전성 및 인내성 프로필을 가짐을 제안한다.

Claims

하기 화학식 II의 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 또는 그의 N-옥시드 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 이마티니브(imatinib) 치료에 대한 내성을 갖는 공격성 전신 비만세포증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.

<화학식 II>
제1항에 있어서, 상기 공격성 전신 비만세포증이 KIT D816V 돌연변이로 인한 것인 제약 조성물.
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