KR101302306B1

KR101302306B1 - 고지혈증 복합제

Info

Publication number: KR101302306B1
Application number: KR1020110007949A
Authority: KR
Inventors: 전일순; 손수경; 전은경; 이지윤; 김영주; 고동현; 백승희; 홍주용; 노현정; 강현아
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2011-01-26
Publication date: 2013-09-03
Also published as: KR20120099320A

Abstract

본 발명은 로수바스타틴칼슘염 및 무수인산수소칼슘을 함유하는 제1 조성물 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는 지질대사 질환 치료 및 예방용 단일정제를 제공한다.

Description

고지혈증 복합제{complex for improving, alleviating, treating or preventing of hyperlipidemia}

본 발명은 고지혈증 복합제에 관한 것이다.

페노피브레이트(fenofibrate)의 화학명은 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파노산 1-메틸에틸 에스테르{2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid 1-methylethyl ester}이며, 활성성분인 페노피브린산은 치료 환자의 총 콜레스테롤 (총-C), LDL-C, 아포-지단백질 B, 총 트리글리세라이드, 및 트리글리세라이드 풍부 지단백질 (VLDL)을 감소시킨다.

현재 시판되고 있는 페노피브레이트 제형은 페노피브레이트 분말이 라우릴황산나트륨 등의 고체 습윤화제와 함께 제제화된 정제이며 미국 및 유럽에서 상품명: Tricor®로 판매되고 있고, 국내에서는 페노피브레이트 160mg을 함유한 정제가 상품명: 리피딜수프라정으로 판매되고 있다.

한편, 페노피브레이트는 수불용성이어서 경구 투여시 생체이용률이 낮으나, 페노피브레이트가 음식과 함께 섭취되면 흡수량이 대략 35% 증가한다는 것이 보고되어, 현재 페노피브레이트 160mg 제제는 식후 복용 용법으로 처방된다.

이에 따라, 페노피브레이트의 생체이용률을 증가시켜 그의 효능 및 용법을 개선하려는 연구가 현재 진행 중이다. 예를 들어, 미국 특허 제4,895,726호 및 제5,880,148호는 페노피브레이트를 계면 활성제와 공동 미세화하는 것을 개시하고 있으며, 미국 특허 제6,074,670호, 제6,277,405호는 선택적인 계면 활성제와 함께 수용성 담체 상에 코팅된 미세화된 페노피브레이트를 개시한다. 미국 특허 제6,814,977호는 지방산의 중쇄 글리세롤 에스테르에 용해된 페노피브레이트를 개시하고, 미국 특허 제6,719,999호는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 디메틸이소소르비드에 용해된 페노피브레이트를 개시하며, 미국 특허 제5,827,536호는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르에 용해된 페노피브레이트를 개시한다. 또한, 미국 특허 출원 공개 제2003/0224059호는 활성 약학적 성분의 미세입자, 이를 포함하는 약물 전달 비히클 및 이의 제조 방법을 개시한다. 그러나 공지된 특허에 개시된 페노피브레이트의 미세화 및 계면 활성제와 미세화된 페노피브레이트의 조합은 페노피브레이트의 생체이용률을 어느 정도 높이지만, 이들의 생체이용률 증가 정도는 섭식 상태에서의 생체이용률과 거의 동등한 수준에 불과하므로, 여전히 페노피브레이트의 생체이용률의 개선의 여지는 아직 많이 남아 있다.

이와 더불어, 페노피브레이트의 활성대사물질인 페노피브린산 또는 이의 염에 대한 연구도 진행되고 있다. 페노피브레이트와 대조적으로 페노피브린산은 소장 영역에서 용해도가 높으나 증가된 용해도로 인해 페노피브린산 또는 페노피브린산의 염은 생체내 흡수와 관련하여 문제를 야기할 수 있다[예: C_max가페노피브레이트를 함유하는 참조 약제학적 조성물의 허용된(승인된) 범위를 초과할 수 있음]. 또한, 무정형 페노피브린산을 포함하는 즉각 방출 투여 형태가 미국 특허출원공개 제2005/0148594호에 기술되어 있다. 이에 따라, 최근에는 페노피브린산 105mg과 페노피브린산 콜림염 135mg제제가 개발되었으며, 두 제제 모두 페노피브레이트 145mg과 동등한 생체이용률을 나타내고 식전 식후의 복용용법이 가능한 제제로서 Fibricor®와 Trilipix®라는 상품명으로 외국에서 판매되고 있다.

한편, 로수바스타틴은 강력한 HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴계 고지혈치료제)이다. 로수바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증, 복합 과지질혈증 (mixed dyslipidemia), 고중성지방혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료에 대해 승인되었다. 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴보다도 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤에서의 감소가 더 크다.

투여량 범위는 1 일 1 회 5 내지 20 mg 의 투여량으로 출발하여, 1 일 1 회 경구투여로 5 내지 40 mg 이다. 지질 저해 목표가 20 mg/일로도 달성되지 않으면 투여량은 40 mg/일로 조정될 수 있다. 약물은 하루 중 임의의 시간에 식품 없이 또는 그와 함께 제공될 수 있다. 심한 신장 부전이 있는 환자 및 시클로스포린 또는 겜피브로질을 통시에 투여받는 이들에 대하여 투여량 조정이 제안된다. 정점 혈장 수준은 경구 투여 후 3 내지 5 시간째에 발생하며, 5 내지 80 mg 의 투여량 범위 상에서 선형이었고; 정적 상태에서의 축적은 최소이다. 로수바스타틴은 상대적인 소수성에 기인하여 간 조직 대 간이 아닌 조직에 의해 선택적으로 취해지는 것으로 나타났다. 약물은 오직 최소 간 대사만을 거치며, 대부분의 투여량은 쓸개를 통해서 분비되므로 로수바스타틴의 생체이용률은 약 20% 이다.

그러나, 로수바스타틴은 불리한 물리적 및/또는 화학적 조건에 노출되는 경우 분해 및/또는 산화되기 쉬운 것으로 보고됨에 따라 장기간에 걸쳐 안정한 약제의 약학 조성물에 관한 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 영국 특허 제2262229호에는 HMG CoA 환원효소의 저해제인 특정 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 약학 제제를 개시하면서 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)의 존재를 필요로 한다고 보고하고 있다.

또한, 논문(Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005))에서 로수바스타틴칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고, 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다.

이에 따라, 대한민국 특허 0698333에서는 양이온이 다가인 무기염, 특히 무기염이 하이드로탈사이트 또는 합성하이드로탈사이트가 아니고, 무기염에 대한 카운터음이온이 포스페이트가 아닌 약학 조성물을 통해 로수바스타틴의 안정화방법을 기술하고 있다. 또한, 대한민국 특허 0388713에서는 삼염기인산염이 로수바스타틴 또는 이것의 약학적 허용염의 구조를 안정화시키고, 산화 및 락톤화에 대하여 안정화시킨다고 보고하고 있다.

앞서 살펴본 바와 같이, 페노피브레이트는 트리글리세라이드 저하 및 HDL-C 상승 효과가 있고 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 고지혈증치료제는 LDL-C 저하 및 HDL-C 상승에 대한 양성 효과 나타내므로, 콜레스테롤 및 지질 관리의 가장 유효한 방법으로 페노피브레이트와 스타틴계 고지혈증치료제를 함께 복용하는 방법이 처방된다. 그러나, 상기 병용 요법은 2개의 별개의 제품을 즉, 페노피브레이트를 함유하는 정제 또는 캡슐을 스타틴계 고지혈증치료제을 함유하는 또 다른 정제 또는 캡슐과 함께 복용함에 의해 달성되는 불편함이 존재하므로, 현재 HMG-CoA 환원효소저해제와 페노피브레이트를 유효성분으로 함유하는 복합제제에 대한 연구가 진행되고 있다.

예를 들어, 국제공개공보 제WO 03/013608호에는 페노피브레이트 및 스타틴계 고지혈증 치료제를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 위 특허에는 조성물에 포함되는 스타틴계 고지혈증 치료제의 예로서, 로수바스타틴을 언급하고 있지 않으며 더욱이 페노피브레이트가 아닌 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염을 사용시 안정한 단일정제를 수득할 수 있다는 것이 개시된바 없다. 한국공개특허 제10-2007-0104447호에는 페노피브레이트를 함유하는 제1고체 조성물 및 활성 물질로서 HMG-CoA리덕타제 억제제를 함유하는 제2 고체 조성물의 고정 용량 배합물을 포함하는 경구 투여용 약학조성물으로서, 제1 및 제2약학 조성물이 단일 고체 제형중 별개의 개체에 존재하는 약학조성물을 개시하고 있으나, 이 특허에는 단일제형 내에서도 페노피브레이트와 HMG-CoA리덕타제 억제제가 별개로 분리되어 있는 약학조성물 형태만을 개시하고 있을 뿐이며, 페노피브레이트 대신에 페노피브린산칼슘염을 사용할 경우 이와 로수바스타틴칼슘염의 상호작용을 회피하여 안정한 단일정제를 제조할 수 있다는 언급이 없다.

또한, 국제공개공보 WO2006/037348호에는 페노피브레이트 및 로수바스타틴의 혼합정제가 개시되어 있으나, 이 역시 페노피브레이트 대신에 페노피브린산칼슘염을 사용할 경우 로수바스타틴칼슘염과의 상호작용을 회피하여 안정한 단일정제를 제조할 수 있다는 것이 개시된바 없다.

미국공개특허 제2007-0092567호에서는 프라바스타틴과 페노피브레이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 대해서 기재하고 있다. 스타틴약물의 불안정성으로 인해 프라바스타틴은 정제로서 제조되고 페노피브레이트는 과립물로서 제조되어 하나의 캡슐에 충전이 되는 형태로 프라바스타틴과 페노피브레이트의 직접적인 접촉을 피하여 안정성을 확보하였으며, Pravafen®이라는 상품명으로 외국에 출시될 예정이다. 또한 Certriad®라는 상품명으로 외국에 출시될 로수바스틴칼슘염 10mg과 페노피브린산콜린염 135mg 복합제도 캡슐에 정제와 과립의 혼합 충전을 통해 안정성을 확보한바 있다.

이에 따라, 본 발명의 목적은 기존 페노피브레이트 제제 및 로수바스타틴칼슘염 제제와 동일한 생체이용률을 나타내고, 기존 페노피브레이트 흡수에 대한 식이의 영향을 개선할 수 있는 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 안정한 단일정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴칼슘염은 시중에서 판매되거나 공지된 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명의 단일 정제에 함유되는 용량은 이로 한정되는 것은 아니지만, 5 내지 20mg이 바람직하다. 예를 들어, 5mg, 10mg, 20mg일 수 있으며, 10mg이 보다 바람직하다.

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘은 과립형태(granule type) 또는 파우더 형태(powder type)인 것이 바람직하며, 예를 들어 무수인산수소칼슘의 granule type은 상품명 DCP A-Tab이 있고, powder type은 상품명 DCP A가 있다.

이들의 입자형태 및 물리적 특성을 살펴보면 다음 [표 1]과 같으나, 본 발명이 이 예로 한정되는 것은 아니다.

［표 1］

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘은 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 약학적 조성물에서 제제 내 환경을 pH 5 내지 7.5정도로 유지시킴으로써 산에 불안정한 로수바스타틴칼슘염을 안정화시킨다.

따라서, 본 발명의 단일정제에서 과립형의 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성 분산물에서의 pH가 5.0~6.0인 것이 바람직하며, 파우더형의 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성 분산물에서의 pH가 6.6~7.4인 것이 바람직하다.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴칼슘염 대 무수인산수소칼슘의 중량비는 다양하게 변화할 수 있으나, 1:1 내지 3.5 범위인 것이 바람직하며, 1:1 내지 1.1 인 것이 바람직하다.

본 발명의 제1 조성물에 함유되는 페노피브린산칼슘염은 시중에서 판매되거나, 공지된 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명의 단일정제에 함유되는 그의 양은 30 내지 300mg일 수 있으며, 30 내지 300mg이 바람직하고, 110mg내지 150mg가 더욱 바람직하며, 110mg이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 단일정제에서, 제2 조성물은 습윤화제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 슈크로오스, 폴리에틸렌 글리콜 , 등이 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 페노피브린산칼슘염과 습윤화제의 중량비는 1: 0.5 내지 1 이 바람직하다.

본 발명의 단일정제에서, 제2 조성물은 장용성 폴리머를 추가로 포함할 수 있으며,

장용성 폴리머란 "약 pH5이상에서 용해되는 장용성 고분자이며, 예를 들어, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르 공중합체(예를 들어, 폴리메타크릴레이트), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 에틸 아크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 쉘락 및 이의 배합물의 용액 또는 분산액을 본 발명에서 사용할 수 있고, 폴리메타크릴레이트가 바람직하다.

또한, 본 발명의 단일정제에서, 제1 조성물 또는 제2 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 1 이상 추가로 포함할 수 있다.

따라서 본 발명의 단일정제는 페노피브린산칼슘염, 로수바스타틴칼슘염, 습윤화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 장용성 폴리머(결합제)로서 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55), 안정화제로서 무수인산수소칼슘 및 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 함유하는 단일정제를 제공한다.

본 발명에서, 희석제는 예를 들면, 유당(락토스), 유당수화물, 자당, 전분, 개질된 전분, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로오스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 포함한다.

결합제는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질된 전분, 자당, 아카시아 고무, 트라가칸스 고무, 구아르 고무, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산 나트륨을 포함한다.

붕해제는 예를 들면, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.

활택제는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.

상기에서 살펴본 것 이외에 첨가할 수 있는 부가적인 통상의 부형제는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 항부착제 또는 활윤제(glidant)를 포함한다.

본 발명의 단일정제에서, 로수바스타틴 칼슘염의 함량은 조성물의 총 중량 대비 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 페노피브린산 칼슘염의 함량은 조성물의 1 내지 50중량% 바람직하게는 1 내지 30 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 습윤화제 함량은 1 내지 20 중량 %일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 장용성 폴리머의 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 무수인산수소칼슘의 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 희석제의 함량은 30 내지 90 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 결합제의 함량은 2 내지 90 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 붕해제의 함량은 2 내지 20 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 1 이상의 윤활제의 함량은 0.5 내지 3 중량% 또는 1 내지 2 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 1이상의 코팅제의 함량은 1 내지 5 중량%일 수 있다.

본 발명의 단일정제에서, 특정 부형제는 결합제, 희석제, 충전제 및 붕해제로 작용할 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 조성물 및 단일 정제는 당업계에 일반적으로 공지된 표준 기술 및 제조 방법(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA)으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴칼슘염, 페노피브린산칼슘염, 무수인산수소칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, Eudragit L100-55, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 1 이상의 붕해제 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합한다. 혼합 전 혼합물의 성분, 또는 혼합물 자체를 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700㎛ 메쉬 체를 통과시킬 수 있다. 또한 활택제는 체질될 수 있으며, 혼합물에 첨가되어 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속하여 혼합하여, 혼합물을 정제로 압축하여 본 발명의 단일정제를 제조할 수도 있다.

또한 본 발명의 조성물은 습식 과립화법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴칼슘염, 페노피브린산칼슘염, 무수인산수소칼슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, Eudragit L100-55, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 붕해제의 일부 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합하고, 분말 혼합물을 소량의 정제수 또는 유기용매로 과립화시킨다. 과립을 건조하여 정립한다. 부형제, 붕해제 및 활택제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 균질한 혼합물을 정제로 압축한다. 성분의 첨가 순서 및 이들의 스크리닝 및 정제로 압축하기 전의 혼합을 포함하여, 건식 혼합 및 습식 과립화법은 당업계에 공지된 원칙에 따라 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 단일정제는 코팅될 수 있으며, 정제 코팅은, 예를 들면 수성 필름 코팅 제제로 분무 코팅함으로써 도포될 수 있다. 코팅은, 예를 들면, 락토스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있다. 코팅 성분 배합물은 본원의 실시예에서 설명되는 바와 같이 시판된다. 코팅은 예를 들면, 정제 조성물의 0.5 내지 10 중량%, 특히 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%를 구성할 수 있다. 정제의 코팅은 특히 광에 민감한 로수바스타틴칼슘 제제에 바람직하다고 볼 수 있다.

따라서, 본 발명은 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 페노피브린산칼슘염을 포함하는 제1 조성물과 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 로수바스타틴칼슘 및 무기인산수소칼슘을 포함하는 제2 조성물을 혼합하고, 희석제, 결합제, 부형제 및 윤활제 중에서 선택된 1종 이상과 추가로 혼합시켜 단일정제를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 단일정제는 경구 투여하는 것이 바람직하며, 투여 횟수 및 복용 방법은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 달라질 수 있으나, 하루에 1 회 투여가능하며, 일회투여시 한번 투여하거나 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 단일정제는 기존 페노피브레이트 제제 및 로수바스타틴칼슘염 제제와 동일한 생체이용률을 나타내며, 기존 페노피브레이트 흡수에 대한 식이의 영향을 개선하여 식전 식후 복용이 모두 가능하고, 무수인산수소칼슘을 이용하여 불안정한 로수바스타틴칼슘염을 안정화시키고, 산화 및/또는 락톤화에 대하여 안정화시키는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 단일정제는 로수바스타틴칼슘염과 페노피브린산 염의 직접적인 접촉시에도 안정하므로, 본 발명은 특별한 제제학적 공정이 필요 없이 일반 제형 기술로도 복합 제형화 할 수 있는 제조방법을 제공하는 효과가 있다.

이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.

< 실시예 1> 페노피브리산 또는 그의 염과 로수바스타틴 칼슘염의 상호작용 확인

로수바스타틴칼슘염의 안정성에 가장 적합한 페노피브린산염을 선정하기 위하여 페노피브린산 또는 그의 염과 로수바스타틴칼슘염 간의 화학적 안정성시험을 실시하였다. 하기 [표 2]에 기재된 바와 같이, 페노피브린산, 페노피브린산 칼슘염 및 페노피브린산 콜린염을 각각 16g과 로수바스타틴 칼슘염 1g 을 실온에서 단순히 혼합하여, 분말상태로 바이알에 포장하여 이 혼합물들을 가혹 조건(60℃, 80%RH)에서 4주간 저장한 후,락톤유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 [표 2]에 나타내었다.

아래와 같은 HPLC분석법으로 락톤유연물질의 함량 시험을 확인하였다.

컬럼: Inertsil-3V(C18, 250*4.6mm, 5um)

검출기: 흡광광도검출기(242nm)

이동상: 50mM NaH₂PO₄: ACN(acetonitrile) : MeOH(methanol) = 40: 20: 40(V/V/V)

유속: 1mL/min

컬럼온도: 40℃

분석시간: 45분

［표 2］원료간 안정성시험결과

상기 [표 2]에서와 같이, 페노피브린산칼슘염과 로수바스타틴칼슘염의 혼합물에서 로수바스타틴의 락톤 유연물질이 가장 적게 형성됨이 확인되었다.

< 실시예 2 및 3> 본 발명의 단일정제 제조

하기, [표 3]에 기재된 성분 및 조성을 다음과 같은 제조방법을 이용하여 본 발명의 단일정제를 제조하였다.

(1) 페노피브린산칼슘염 과립 제조

페노피브린산칼슘염의 물에서의 습윤속도를 증가시키기 위하여 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 및 약물의 최고 혈중농도 시간을 늦추기 위하여 장용성 폴리머인 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55)를 이용한 과립을 제조하였다.

구체적으로 페노피브르산칼슘염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910, 해당량의 50중량%의 미결정셀룰로오스, 해당량의 30중량%의 유당수화물을 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화 한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물을 35mesh로 정립하였다. 따로 95v/v% 에탄올 용매에 폴리메타크릴레이트(Eudragit L100-55)을 가하여 15w/v% 농도로 녹인 결합액(140mg)을 상기 제조된 페노피브르산칼슘염 과립에 가하여 과립화한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립물은 25mesh로 정립하였다.

(2) 로수바스타탄칼슘의 과립 제조

안정화제로서 무수인산수소칼슘, 더욱 상세하게는 실시예2는 granule type의 무수인산수소칼슘을 사용하고 실시예3은 powder type의 무수인산수소칼슘을 사용하여 과립을 제조하였다.

구체적으로 로수바스타틴칼슘염과 해당량의 40중량% 유당수화물, 및 무수인산수소칼슘을 혼합 후 정제수(10mg)를 가하여 과립화 한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립하였다.

(3) 후혼합 및 타정

상기 (1) 및 (2)에서 제조된 페노피브르산칼슘염과립과 로수바스타탄칼슘염과립을 혼합 후 해당량의 30중량%인 잔여 유당수화물, 해당량의 50중량%인 잔여의 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 각각 770mg(실시예 2)과 730mg(실시예 3)의 백색의 정제를 제조하였다.

(4) 코팅액 제조 및 코팅

코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 (3)에서 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650(히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0 .18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하여, 본 발명의 단위정제 800mg 및 750mg을 각각 수득하였으며, 각 정제에서의 코팅량은 30mg였다.

［표 3］실시예 2 및 3의 원료약품 분량표

< 시험예 1>: 제제의 안정성 시험

실시예 2및 3의 제형에 대해 로수바스타틴의 락톤 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다. 이때 가혹실험조건하에서 로수바스타틴 제제의 락톤 유연물질의 함량은 1.5% 이하이다.

(1) 안정성 실험조건

상기 실시예 2 및 3에서 제조된 필름코팅정을 Alu-Alu포장한 후 가혹(60℃, 80%RH)조건에서 4주간 저장하였다.

(2) 락톤 유연물질 함량 측정방법

검액으로써 각각의 정제 10정을 취하여 미분으로 분쇄한 후, 1정 중량무게의 분량을 취한 후 250mL갈색용량플라스크에 넣고 20mM 구연산/메탄올(3:7)w/v 희석액을 넣은 후 60분간 초음파 처리하고 표선을 맞춘 후 여과하여 검액으로 하였다.

HPLC분석법은 하기 [표 4]와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였다.

［표 4］

(3) 결과

안정성 실험결과는 하기 [표 5]와 같다.

[표 5] 유연물질의 함량

위 [표 5]와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 제제는 유연물질의 생성에 있어서 안정화제로서 Powder type의 무수인산수소칼슘을 사용한 실시예3의 안정성이 보다 우수하였다.

< 시험예 2>: 비글견에서의 약물동력학적 시험

상기 실시예 2와 비교예로서 대조약 크레스토 10mg정과 대조약 리피딜수프라160mg정을 각각 6마리의 비글개에 각각 1회 1정씩 강제 경구투여 한 후, cephalic vein 에서 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24 시간에 2 mL 가량 채혈하였다. 채혈한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 7일의 충분한 휴약 기간이 지난 후 동일한 방법으로 교차시험을 하였다. 혈장 중의 약물농도는 LC-MS/MS(AB Sceix)로 분석하였다.

(1) 분석 방법 및 통계 처리방법

상기 약물동력학적 흡수 평가에 있어 혈장 중 로수바스타틴과 페노피브린산의 분석을 위해 LC/MS/MS를 사용하였으며, 내부표준 물질로는 카바마제핀(carbamazepine)을 이용하였다. LC 조건은 컬럼 - Imtakt Unison UK- C18 (2.0 x 50 mm, 3 ㎛); 이동상 - ACN : 0.1% formic acid = 150 : 100; 유속 - 0.25 ml/min; 주입량 - 10uL; 샘플 온도- 4℃; 및 컬럼 온도 - 35℃이었으며, MS 조건은 이온화방법 - Electrospray ionization(ESI) in Positive ionmode; MRM(Multiple Reaction Monitoring)로수바스타틴 [M+H]+482.3→258.1, 페노피브린산[M+H] + 319.0 → 233.1, 카바마제핀 + 237.1 → 194.1이었다.

로수바스타틴과 페노피브린산 두 물질 모두 비교예와 실시예의 비교평가항목치 (AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였다.

(2) 로수바스타틴 칼슘염의 약물동력학적 데이터

로수바스타틴칼슘염은 사람에서 식전 및 식후에 따른 흡수변화가 없으나, 비글견에서 식후에 비해 식전의 AUC와 Cmax가 높아진다는 기존 자료(NDA No. 21- 366)을 참고하여 식후에서의 약물동력학적 시험을 실시하였으며, 그 결과를 [표 6]에 나타내었다.

［표 6］ 실시예 2의 식후 개에서의 로수바스타틴칼슘의 약물동력학적 데이터

[표 6]와 같이, 실시예 2의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(크레스토정)의 Cmax 및 AUC 값 대비상대생체이용률 비율비가 각각 97.79%, 99.13%으로양자의 생체이용률은 유사하였다.

(3) 페노피브린산의 약물동력학적 데이터

(A) 리피딜수프라정의 약물동력학적 데이터 비교리피딜수프라160mg정 및 정당 150mg의 페노피브린산칼슘염이 함유된 실시예 2의 식후 약물동력학적 결과를 [표 7]에 나타내었다.

［표 7］실시예 2의 식후 개에서의 페노피브린산의 약물동력학적 데이터

[표 7]과 같이, 실시예 2의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(리피딜수프라정)의 Cmax 및 AUC값 대비 RBA%가 155.57%, 171.85%으로, 실시예2의 페노피브린산의 흡수가 약 1.7배 높았다. 이에 따라, 본 발명의 단일정제에서 페노피브린산칼슘염의 용량 감소 가능성을 확인하였다.

(B) 실시예 3의 단일정제와 리피딜수프라정의 약물동력학적 데이터 비교

실시예 2의 식후 비교예와의 약물동력학적 평가 결과를 바탕으로 본 발명의 단일 정제 내의 페노피브린산칼슘염의 용량을 선정하기 위하여, 정당 페노피브린산칼슘염 110mg이 함유된 실시예 3의 식후 약물동력학적 흡수 정도를 평가하여 그 결과를 [표 8]에 나타내었다.

［표 8］실시예 3의 식후 개에서의 페노피브린산의 약물동력학적 파라미터

[표 8]에서 나타난 바와 같이, 페노피브린산칼슘염을 110mg을 함유하는 실시예 3의 단일정제의 Cmax 및 AUC 값은 비교예(리피딜수프라정)의 Cmax 및 AUC 값 대비 RBA%가 각각91.14%, 87.83%로 양자의 생체이용률은 서로 유사하였다. 따라서 리피딜수프라정160mg과 동일한 페노피브린산의 흡수를 나타낼 수 있는 페노피브린산칼슘염의 용량은 110mg인 것으로 확인되었다.

(C) 음식물 영향에 따른 약물동력학 데이터

또한 음식물의 영향에 따른 페노피브린산의 흡수정도를 평가하기 위하여 실시예2 를 Standard fat breakfast를 섭취하게 한 후, 식전의 약물동력학적 흡수 패턴과 비교 평가하여 그 결과를 [표 9]에 나타내었다.

［표 9］ 실시예 2의 식이에 따른 페노피브린산의 약물동력학적 파라미터

[표 9]에 나타난 바와 같이, 본 발명 단일정제의 식전 및 식후의 약물동력학적 파라미터인 Cmax 및 AUC을 비교한 경우, RBA%가 각각 79.2%, 127.28%였다. 따라서, 본발명의 단일정제는 식전과 식후에서 유사한 흡수 비율을 나타내어 음식물에 대한 흡수의 영향이 거의 없는 것으로 확인되었다.

Claims

로수바스타틴칼슘염 및 무수인산수소칼슘을 함유하는 제1 조성물 및 페노피브린산칼슘염을 함유하는 제2 조성물을 포함하는 지질대사 질환 치료 및 예방용 단일정제.
제1항에 있어서, 로수바스타틴칼슘염을 5 내지 20mg 포함하는 단일정제.
제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 과립형태(granule type)인 단일정제.
제3항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 20w/v%의 수성분산물에서의 pH가 5.0~6.0 인 단일정제.
제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘이 파우더형태(powder type)인 단일정제.
제5항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 20w/v%의 수성분산물에서의 pH가 6.6~7.4 인 단일정제.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 칼슘염 및 무수인산수소칼슘의 중량비가 1: 1 내지 3.5인 단일정제.
제1항에 있어서, 페노피브린산칼슘염이 30mg 내지 150mg인 단일정제.
제8항에 있어서, 페노피브린산칼슘염이 110mg인 단일정제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 제2 조성물이 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 단일정제.
제10항에 있어서, 페노피브린산칼슘염 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 1 : 0.5 내지 1인 단일정제.
제10항에 있어서, 제2 조성물이 장용성 폴리머를 추가로 포함하는 단일정제.
제12항에 있어서, 장용성폴리머가 폴리메타크릴레이트인 단일정제.
제1항에 있어서, 제1 조성물 또는 제2 조성물이 희석제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 1이상 추가로 포함하는 단일정제.
제14항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 과립형태인 단일정제.
제15항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물을 추가 부형제와 혼합하여 층분리 없이 제조된 단일정제.
제16항에 있어서, 단일정제가 코팅된 것인 단일정제.
희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 페노피브린산칼슘염을 포함하는 제1 조성물과 희석제,결합제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상과 로수바스타틴칼슘 및 무기인산수소칼슘을 포함하는 제2 조성물을 혼합하고, 희석제, 결합제, 부형제 및 윤활제 중에서 선택된 1종 이상과 추가로 혼합시켜 단일정제를 제조하는 방법.
제18항에 있어서, 제1 조성물이 페노피브린산칼슘염,히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리메타크릴에이트를 포함하는 것인 단일정제 제조방법.