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KR101255356B1 - 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체 - Google Patents

염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체 Download PDF

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KR101255356B1
KR101255356B1 KR1020047020177A KR20047020177A KR101255356B1 KR 101255356 B1 KR101255356 B1 KR 101255356B1 KR 1020047020177 A KR1020047020177 A KR 1020047020177A KR 20047020177 A KR20047020177 A KR 20047020177A KR 101255356 B1 KR101255356 B1 KR 101255356B1
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chloro
haloalkyl
compound
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KR1020047020177A
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KR20050042754A (ko
Inventor
앤드류 엠 케이 펜넬
제임즈 비 애겐
제이 제이 킴 라이트
수브하브라타 센
브라이언 이 맥매스터
대니얼 조지프 다이라기
Original Assignee
케모센트릭스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 CCR1에 대한 특징적인 질환 상태의 하나인 염증에 대해여 테스트한 동물에서 추가로 확인되는 CCR1 수용체의 유효한 길항물질로서 작용하는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 일반적으로 아릴 피페라진 유도체이며, 이는 약학적 조성물에서, CCR1 매개 질환의 치료 방법에서 그리고 경쟁적 CCR1 길항물질의 확인을 위한 분석에서의 대조군으로서 유용하다.
화학식 I

Description

염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ＣＣＲ１ 길항물질로서 사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체{1-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERAZINES DERIVATIVES FOR USE AS CCR1 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS}
관련 출원의 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2002년 6월 12일자로 출원된 미국 가출원 제60/453,711호 (원출원은 2002년 6월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/171,398호임)의 우선권 주장을 소급 적용한다.
연방 정부 개발 기금에 의하여 발명된 발명의 권리에 관한 설명
본 출원은 DARPA 교부 번호 N65236-99-1-5420에 의하여 일부가 지원되었다. 미합중국 주정부는 본 출원에 대한 특정의 권한을 가질 수 있다.
발명의 배경
본 발명은 화합물, 1 이상의 이들 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하며, CCR1 수용체에 대한 각종의 케모킨, 예컨대 MIP-1α, 류코탁틴, MPIF-1 및 RANTES의 결합을 억제하는데 유효한 약학적 조성물에 관한 것이다. CCR1 수용체에 대한 길항물질 또는 매개체로서, 화합물 및 조성물은 염증 및 면역 질병 상태 및 질환을 치료하는데 있어서 효능을 갖는다.
사람의 건강은 각각으로부터의 중요한 공급원을 취할 수 있거나 및/또는 질병을 유발할 수도 있는 외래 병원체를 검출 및 파괴할 수 있는 신체의 능력에 따른다. 백혈구 [백혈구 세포 (WBC): T 및 B 림프구, 단핵구, 대식세포 과립백혈구, NK 세포, 비만 세포, 가지 세포 및 면역 유도 세포 (예를 들면, 파골세포)], 림프양 조직 및 림프양 혈관을 포함하는 면역계는 신체의 방어계가 된다. 감염과 싸우기 위하여, 백혁구 세포는 신체를 돌아다니며 병원균을 검출한다. 일단 병원체가 검출되면, 특히 선천 면역 세포 및 세포독성 T 세포가 감염 부위에 모집되어 병원체를 파괴하게 된다. 케모킨은 병원체가 존재하는 부위를 확인하는 면역 세포, 예컨대 림프구, 단핵구 및 과립백혈구의 모집 및 활성화에 대한 분자적 신호로서 작용하게 된다.
면역계의 병원체 조절에도 불구하고, 특정의 부적절한 케모킨 신호가 발생할 수 있으며, 염증 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 등의 유발 또는 지속에 기인하게 된다. 예를 들면, 류마티스성 관절염에서, 골 관절에서의 조절되지 않은 케모킨 축적은 대식세포 및 T-세포의 침투를 유인 및 활성화시키게 된다. 이러한 세포의 활성은 활막 세포 증식을 유발하게 되며, 그리하여 적어도 부분적으로는 염증 및 우발적인 골 및 연골 손실을 야기하게 될 수 있다. 문헌 [DeVries, M. E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)]. 특정의 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증은 중추 신경계로의 케모킨 매개 단핵구/대식세포 및 T 세포 모집을 특징으로 한다. 문헌 [Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)]. 이식조직으로의 파괴성 WBC의 케모킨 모집은 이들의 차후의 거부를 의미 하게 된다. 문헌 [DeVries, M. E., et al., 상동]. 케모킨은 염증 및 림프구 발생에서 중추적인 역할을 하기 때문에, 이의 활성을 특이적으로 조절하는 능력은 현재까지는 치료법이 만족스럽지 못한 질환을 개선시키거나 또는 중지시키는데 있어서 커다란 영향을 미친다. 또한, 값비싼 면역억제 약품의 전신성 및 악화되는 영향없이 이식 거부를 최소화 할 수 있다.
40 개 이상의 소펩티드 (7∼10 kD)를 갖는 그룹인 케모킨은 이의 화학주성 및 화학자극 작용을 매개하기 위한 G-단백질 결합 신호 다단계를 통한 WBC 또는 면역 유도 세포 및 신호에서 주로 발현되는 수용체를 결찰시킨다. 수용체는 1 이상의 리간드를 결합시킬 수 있으며, 예를 들면, 수용체 CCR1는 RANTES (발현된 활성화 조절된 정상의 T 세포), MIP-1α (대식세포 염증 단백질), MPIF-1/CKβ8 및 류코탁틴 케모킨 (무엇보다도 더 적은 친화도를 갖는 것)을 결찰시킨다. 오늘날까지, 24 종의 케모킨 수용체가 알려져 있다. 면역 세포에 대한 상당수의 케모킨, 다중의 리간드 결합 수용체 및 여러 가지의 수용체 프로파일은 엄격히 조절된 그리고 특이적 면역에 대하여 가능케 된다. 문헌 [Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)]. 케모킨 활성은 이의 해당 수용체의 조정을 통하여 조절될 수 있으며, 관련 염증 및 면역 질환을 치료하고, 장기 및 조직 이식을 가능케 할 수 있다.
예를 들면 MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, 류코탁틴 및 RANTES를 비롯한 수용체 CCR1 및 이의 케모킨 리간드는, 류마티스성 관절염, 이식 거부 [DeVries, M. E., et al., 상동] 및 다발성 경화증 [Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); 및 Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000)]과 관련되어 있기 때문에, 유의적인 치료 표적을 나타낸다. 문헌 [Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)]. 사실상, 작용 차단 항체, 개질 케모킨 수용체 리간드 및 소유기 화합물은 특정의 케모킨 매개 질환의 예방 또는 치료를 성공적으로 예시하는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Rossi, et al., 상동]. 특히, 류마티스성 관절염의 실험 모델에서, 신호-차단 개질 -RANTES 리간드가 투여될 경우 질환의 전개가 감소된다. 문헌 [Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)]. 작용-차단 항체 및 소유기 펩티드 치료가 유망한 반면, 이들은 대부분의 단백질에서 특징적인 분해의 위험성, 투여시 극히 짧은 반감기 및 개발 및 제조에 대한 지나치게 높은 비용 등의 문제점이 있다. 소유기 화합물은 생체내에서의 반감기가 종종 더 길고, 효능을 나타내는데 있어서 더 적은 양을 필요로 하며, 경구 투여될 수 있으며 따라서 비용이 저렴하기 때문에 바람직하다. CCR1의 몇몇의 유기 길항물질은 이미 문헌 [Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); 및 Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)]에 기재되어 있다. 동물 모델에서의 치료에 대하여 입증된 효능에 대하여 [Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)], CCR1 신호에 의하여 매개되는 질환의 치료에 사용할 수 있는 추가의 화합물을 확인하기 위한 연구가 지속되어 왔다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공하고자 한다:
Figure 112004058374308-pct00001
상기 화학식에서, 첨자 n은 1∼2의 정수, 바람직하게는 1을 나타낸다. 첨자 m은 0∼10의 정수이며, 이는 이들이 결합되어 있는 피페라진 또는 호모피페라진 고리에서의 가능한 치환체의 위치의 수에 의하여 제한된다. 예를 들면, 피페라진 유도체 (n은 1)는 0∼8 개의 R1기, 바람직하게는 0∼4 개의 R1기, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2 개의 R1기를 지닐 수 있다. 각각의 R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRa CORb, -SO2Ra, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1SO 2Ra, -X1SO2NRaRb, -X1NR aRb, -X1ORa로부터 독립적으로 선택된 치환체이며, 여기서 X1는 C1-C 4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택된 것이며, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되 며, 여기서 상기 R1 치환체 각각의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C 8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 것으로 임의로 치환된다.
기호 Ar1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸이다. 바람직한 헤테로아릴기는 5∼10 개의 고리 정점을 갖는 것이며, 이중 1 이상은 질소 원자 (예, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐 등)이다. 각각의 Ar1 고리는 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2R e, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(N2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -X2 OC(O)Rc, -X2NRcRd, -X2SRc, -X 2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NR cRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O) 2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH 2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로부터 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 X2는 C1-C4 알킬렌, C2-C 4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택된 것이며, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C 8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C 2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 것으로 임의로 더 치환된다.
기호 HAr은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다. HAr의 헤테로아릴기는 Ar1에 사용된 헤테로아릴기 중 임의의 것과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일반적으로, HAr기는 단일환이지만, 또한 5∼10 개의 고리 원자를 가지며, 이중 1 이상은 질소 원자인 융합 이중환계가 될 수 있다. 특정의 바람직한 헤테로아릴기는 고리 정점으로서 1 이상의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 고리 및, 벤젠 고리에 융합된 5-원 고리를 갖는 융합 고리계, 예를 들면 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피롤릴, 티 아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴 및 벤조트리아졸릴이며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NR fRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh , -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH 2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRf Rg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NR fRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf , -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X 3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3 NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfR g, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2R h, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfR g 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3 치환체 1∼5 개로 치환되며, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-C 8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C 8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 것으로 임의로 더 치환되며, 여기서 R3기의 존재하는 임의의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴은 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2 Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRf Rg로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 것으로 임의로 더 치환된다. 가장 바람직한 HAr기 중에서는 치환 또는 비치환 피라졸 및 치환 또는 비치환 벤조피라졸이다. 치환 또는 비치환 피라졸은 피라졸 고리의 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 결합되는 것이 바람직하다. HAr이 벤조피라졸 고리인 구체예의 경우, 분자의 나머지로의 결합은 융합 고리계의 피라졸 부분에서 질소를 통하여 이루어지는 것이 바람직하다.
기호 L1은 C, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 주요 쇄 원자를 갖고 그리고, 할로겐, 페닐, -ORi, -OC(O)Ri, -NRiRj, -SRi , -Rk, -CN, -NO2, -CO2Ri, -CONRiRj, -C(O)Ri, -OC(O)NRiRj, -NRjC(O)R i, -NRjC(O)2Rk, -X4ORi, -X4OC(O)R i, -X4NRiRj, -X4SRi, -X4CN, -X4 NO2, -X4CO2Ri, -X4CONRiRj , -X4C(O)Ri, -X4OC(O)NRiRj, -X4NRjC(O)Ri 및 -X4NRjC(O)2Rk 로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 치환체로 임의로 치환된 결합기를 나타내며, 여기서 X4는 C1-C4 알킬렌, C2-C 4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Ri 및 Rj는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rk는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 결합기는 비치환되지만, 다른 바람직한 구체예에서는 치환체가 존재할 경우 선택한 용매로 또는 선택한 조직으로의 분배를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 프로필렌 결합에 히드록시기를 첨가하면 일반적으로 수중에서의 용해도를 더욱 크게 하는 화합물을 제공하게 된다. 바람직하게는, L1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH 2NH-, -CH2OCH2- 및 -CH2NHCH2-로부터 선택된다.
본 명세서에서 제시된 화합물 이외에, 본 발명은 이러한 화합물 1 이상을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 주로 CCR1 신호 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 치료 방법에서의 이들 화합물 사용을 위한 방법을 추가로 제공하고자 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화학식 I, II 및 III의 화합물에 대하여 선택한 바람직한 Ar1기를 도시한다.
도 2 및 도 3은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 대하여 선택한 바람직한 HAr기를 도시한다.
도 4A 내지 도 4C는 선택한 시판중인 출발 물질의 구조를 도시한다.
도 5A 내지 도 5N는 화학식 I의 선택한 바람직한 화합물의 구조를 도시한다.
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
용어 "알킬"은 그 자체로서 또는, 다른 치환체의 일부로서, 특별한 언급이 없는 한, 표시한 갯수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. (즉, C1-C8은 1∼8 개의 탄소 원자를 의미함). 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등이 있다. 용어 "알케닐"은 1 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 의미한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 1 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 의미한다. 이러한 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성체 등이 있다. 용어 "시클로알킬"은 표시한 갯수의 고리 원자를 갖는 탄화수소 고리 (예, C3-C6 시클로알킬)를 의미하며, 이는 완전 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1 개 이하의 이중 결합을 갖는 것을 의미한다. 또한, "시클로알킬"은 이중환 및 다중환 탄화수소 고리, 예를 들면, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로서 또는, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 예를 들면 -CH2CH2CH2CH2-가 있다. 통상적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1∼24 개의 탄소 원자를 지니며, 10 개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이며, 일반적으로 4 이하의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 통상의 의미로 사용하였으며, 이는 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자 각각을 통하여 분자의 나머지에 결합된 알킬기이다. 추가로, 디알킬아미노기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 또한 이들 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3-7 원 고리를 형성한다. 따라서, -NRaRb로 표시한 기의 예로는 피페리디닐, 피롤리 디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등이 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로서 또는, 다른 치환체의 일부로서 특별한 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 이해한다. 예를 들면, 용어 "C1-C4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 이해한다.
용어 "아릴"은 특별한 언급이 없는 한, 다중불포화, 통상적으로 방향족 탄화수소기는 단일 고리 또는 다중 고리 (3 개 이하의 고리)가 될 수 있으며, 이들은 함께 융합되거나 또는 공유 결합될 수 있는 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 이종원자 1∼5 개를 포함하는 아릴기 (또는 고리)를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 이종원자를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐 등이 있으며, 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴 등이 있다. 전술 한 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환체는 후술하는 허용 가능한 치환체의 군으로부터 선택된다.
간단히, 용어 "아릴"을 다른 용어와 함께 사용하는 경우 (예, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 이는 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 그래서, 용어 "아릴알킬"은 알킬기에 결합된 아릴기 (예, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)인 라디칼을 포함하는 것으로 이해한다.
특정의 구체예에서, 상기의 용어 (예, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는 표시한 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 바람직한 치환체를 하기에 제시한다. 간단히, 용어 아릴 및 헤테로아릴은 하기에 제시한 것과 같은 치환 또는 비치환의 것을 의미하며, 용어 "알킬" 및 관련 지방족 라디칼은 치환과 관련하여 특별히 언급하지 않았다면 비치환의 것을 의미한다.
알킬 라디칼에 대한 치환체 (알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로서 언급된 것 포함)는 0∼(2m'+1) 개의 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 각종의 기가 될 수 있으며, 여기서 m'은 상기 라디칼에서의 탄소 원자의 총수이다. R', R" 및 R'"은 각각 독립적으로 수소, 비치환 C1-C8 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 아릴, 1∼3 개의 할로 겐으로 치환된 아릴, 비치환 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 C1-C8 티오알콕시기 또는 비치환 아릴-C1-C4 알킬기를 의미한다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이는 질소 원자와 함께 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 이해한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 여러 가지가 있으며, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계에서의 개방 원자가의 총수 범위의 갯수로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH 2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R', R" 및 R'"은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 비치환 아릴 및 헤테로아릴, (비치환 아릴)-C1-C4 알킬 및 비치환 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 기타의 적절한 치환체의 예로는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기에 의하여 고리 원자에 결합된 각각의 상기 아릴 치환체 등이 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자상의 2 개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0∼2의 정수이다. 또는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃한 원자상의 2 개의 치환체는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1∼3의 정수이다. 그리하여 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 또는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자상의 2 개의 치환체는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0∼3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환체 R'은 수소 또는 비치환 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "이종원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것으로 이해한다.
용어 "약학적 허용염"은 본 명세서에서 설명한 화합물에 존재하는 특정의 치환체에 따라서 비교적 비독성의 산 또는 염기를 사용하여 생성되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 이해한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 작용기를 포함할 경우, 염기 부가염은 상기 화합물을 니이트 (neat) 또는 적절한 불활성 용매중에서 소정의 염기의 충분량과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 무기 염기로부터 유도되는 염의 예로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 있다. 약학적 허용 유기 염기로부 터 유도된 염의 예로는 치환된 아민, 고리형 아민, 천연 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 비롯한 1차, 2차 및 3차 아민의 염 등이 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함할 경우, 산 부가염은 상기 화합물의 중성 형태를 니이트 또는 적절한 불활성 용매인 소정의 산의 충분량과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 부가염뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰 등과 같은 비교적 비독성 유기 산으로부터 유도된 부가염 등이 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 유기 산의 염도 포함한다. 참조 [예를 들면, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]. 본 발명의 특정의 특이성 화합물은 이들 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시키도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상의 방법으로 모 화합물을 분리하여 재생시킬 수 있다. 이러한 화합물의 모형태는 특정의 물성, 예를 들면 극성 용매중에서의 용해도가 상이한 각종의 염 형태가 될 수 있으나, 이러한 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모형태에 상응하게 된다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리적 조건하에서의 화학적 변화를 용이하게 진행시키는 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 제제를 사용하여 경피 패취 저장소에 보관시 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본 발명의 특정의 화합물은 수화물 형태를 비롯한 용매화물 형태 뿐 아니라 비용매화물 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용매화물 형태에 해당하며, 이것도 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다. 본 발명의 특정의 화합물은 다수의 결정질 형태로 또는 무정형 형태로 존재할 수있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 의도하는 사용을 위한 것이며, 이도 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
본 발명의 특정의 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하며, 라세메이트, 부분입체 이성체, 기하 이성체, 위치이성체 및 각각의 이성체 (예, 별도의 거울상 이성체)도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다. 또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 1 이상의 원자에서 원자 동위 원소를 비정상 비율로 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예 컨대 예를 들면 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사선 표지할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체가 방사선을 띠는지의 여부와 상관 없이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
II. 개론
본 발명은 화학식 I의 화합물 (이의 하위 개념의 화학식 II, III 및 IV의 화합물 포함)은 CCR1 수용체의 유효한 길항물질로서 작용한다. 이러한 길항물질 활성은 동물에서 CCR1에 대한 특징적인 질환 상태인 염증에 대하여 테스트하여 확인하였다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 약학적 조성물에서 유용하며, 경쟁적 CCR1 길항물질의 확인을 위한 분석에서의 대조예로서 그리고 CCR1 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
III. 화합물
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004058374308-pct00002
상기 화학식에서, 첨자 n은 1∼2의 정수, 바람직하게는 1이고, 첨자 m은 0∼10의 정수이며, 이는 이들이 결합된 피페라진 또는 호모피페라진상의 사용 가능한 치환체 위치의 갯수에 의하여 제한된다. 예를 들면, 피페라진 유도체 (n은 1임)는 0∼8 개의 R1기, 바람직하게는 0∼4 개의 R1기, 더욱 바람직하게는 0, 1 또는 2 개의 R1기를 지닐 수 있다.
기호 Ar1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸이다. 바람직한 헤테로아릴기는 5∼10 개의 고리 정점을 갖고, 이중 1 이상은 질소 원자인 것 (예, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐 등)이다. 각각의 Ar1 고리는 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcR d, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NR cRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2R e, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd , -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO 2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2 NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd , -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2R e, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcR d 및 -X2N3로부터 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 X2 는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택된 것이며, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C 8 알케닐, C2-C8 알키닐 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택되며, Rc, Rd 및 Re는 각각은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 것으로 임의로 더 치환된다.
HAr은 임의로 치환된 헤테로아릴기이다. HAr에 대한 헤테로아릴기는 Ar1에 대하여 사용된 헤테로아릴기 중 임의의 것과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일반적으로, HAr기는 단일환이지만, 5∼10 개의 고리 원자를 가지며, 이중 1 이상은 질소 원자인 융합 이중환계가 될 수도 있다. 특정의 바람직한 헤테로아릴기는 고리 정점으로서 1 이상의 질소 원자를 갖는 5 또는 6-원 고리 및, 벤젠 고리에 융합된 5-원 고리를 갖는 융합 고리계, 예를 들면 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피롤릴, 티아 졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴 및 벤조트리아졸릴이 있다. 융합 이중환 HAr 부분이 존재할 경우, 이는 5-원 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합되는 것이 바람직하다. 또한, 각각의 HAr기는 할로겐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SR1, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfR g, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NR fRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2R h, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRf Rg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfR g, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3 NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfR g 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1∼5 개의 R3 치환체로 치환되며, 여기서 X3는 C1-C 4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rf 및 Rg 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C 1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 OH, O(C1 -C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환될 수 있으며, 여기서 R3기의 존재하는 임의의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O) 2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 가장 바람직한 HAr기중에서는 치환 또는 비치환 피라졸 및 치환 또는 비치환 벤조피라졸이 있다. 바람직하게는, 치환 또는 비치환 피라졸은 피라졸 고리의 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. HAr이 벤조피라졸 고리인 구체예의 경우, 분자의 나머지로의 결합은 융합 고리계의 피라졸 부분상에서 질소를 통하여 이루어지는 것이 바람직하다.
기호 L1은 C, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 주쇄 원자 1∼3 개를 갖고 할로겐, 페닐, -ORi, -OC(O)Ri, -NRiRj, -SRi, -R k, -CN, -NO2, -CO2Ri, -CONRiRj, -C(O)Ri, -OC(O)NRiRj, -NRjC(O)Ri, -NRjC(O) 2Rk, -X4ORi, -X4OC(O)Ri, -X4 NRiRj, -X4SRi, -X4CN, -X4NO2, -X4CO2Ri, -X4 CONRiRj, -X4C(O)Ri, -X4OC(O)NRiR j, -X4NRjC(O)Ri 및 -X4NRjC(O)2Rk로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환된 결합기를 나타내며, 여기서 X4는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Ri 및 Rj은 수소, C1-C8 알킬, C1 -C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C 1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rk는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 결합기는 비치환되는 반면, 또다른 바람직한 구체예에서는 선택된 용매로 또는 선택된 조직으로의 분배를 증가시킬 수 있는 치환체가 존재한다. 예를 들면, 프로필렌 결합으로의 히드록시기의 첨가는 일반적으로 수중에서의 용해 도를 더욱 크게 하는 화합물을 제공하게 된다. L1은 -CH2-, -CH2CH2 -, -CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2OCH2- 및 -CH2NHCH2 -로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화합물의 피페라진 또는 호모피페라진 부분을 살펴 보면, 각각의 R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C 8 알케닐 및 C2-C8 알키닐, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -SO2 Ra, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1 CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1SO2Ra, -X1SO2NRaRb, -X1NRaRb, -X1ORa로부터 선택된 치환체이며, 여기서 X1는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택된 것이며, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 각각의 R1 치환체의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 치환된다.
하기의 각각의 화학식뿐 아니라, 상기의 화학식의 화합물에서는 CAS Reg. 번호 492422-98-7, 1-[[4-브로모-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진; CAS Reg. 번호 351986-92-0, 1-[[4-클로로 -5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진; CAS Reg. 번호 356039-23-1, 1-[(3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진; 1-(2-{4-니트로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}프로파노일)-4-페닐피페라진; 2-(2,4-디니트로-이미다졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논; 2-(2,4-디니트로-이미다졸-1-일)-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논; 2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논; 및 CAS Reg. 번호 492992-15-1, 3-[3-플루오로-4-[4-[(1-피라졸릴)아세틸]피페라진-1-일]페닐]-5-[[(이속사졸-3-일)아미노]메틸]이속사졸을 비롯한 상업적 입수 가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있는 화합물은 제외한다.
이러한 구체예의 다수의 바람직한 기를 하기와 같이 개략적으로 나타낼 수 있다.
바람직한 구체예의 제1의 군에서, 화합물은 화학식 I로 나타내며, 여기서 Ar1은
(i) 1∼5 개의 R2기로 치환된 페닐;
(ii) 1∼4 개의 R2기로 치환된 피리디닐; 및
(iii) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피리미디닐;
(iv) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피라지닐; 및
(v) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피리다지닐로부터 선택되며;
여기서 각각의 R2는 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcR d, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc -C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O) 2NRcRd 및 -N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 Rc, Rd 및 Re의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C 8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환된다. Ar1은 1∼3 개의 R2기로 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 Ar1기에서는
Figure 112004058374308-pct00003
의 것이 있으며, 여기서 Hal은 F, Cl 또는 Br이며, 각각의 R은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C 6 시클로알킬 이다.
L1이 -CH2-이고, 페닐, -Rk, -X4ORi, -X4OC(O)R i, -X4NRiRj, -X4SRi, -X4CN 또는 -X4NO2로 임의로 치환된 것인 구체예가 더욱 바람직하다. 더더욱 바람직한 구체예에서, HAr은 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O) 2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O) 2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRf S(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X 3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3 CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfR g, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRf Rg, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X 3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfR g 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되며, 여기서 Rf 및 Rg는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 첨자 n은 1이고, m은 0, 1 또는 2이며, Ar1은 R2 기 1∼3 개로 치환된 페닐이며, HAr은 R3기 3 개로 치환된 피라졸릴이며, L1은 -CH2-이다. 이러한 군의 가장 바람직한 구체예에서, Ar1은 도 1에 도시한 치환된 페닐 부분으로부터 선택된다.
바람직한 구체예의 제2의 군에서, 화합물은 화학식 I의 화합물로서, 여기서 Ar1은
(i) 1∼5 개의 R2기로 치환된 페닐;
(ii) 1∼4 개의 R2기로 치환된 피리디닐;
(iii) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피리미디닐;
(iv) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피라지닐; 및
(v) 1∼3 개의 R2기로 치환된 피리다지닐로부터 선택되며;
여기서 각각의 R2는 할로겐, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcR d, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2 NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2 S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2 S(O)2NRcRd 및 -X2N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C 8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 구체예의 제3의 군에서, 화합물은 화학식 I의 화합물로서, 여기서 HAr은 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴 및 벤조트리아졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh, -CN, -SRf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh 및 -NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 Rf 및 Rg는 각각 H, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 구체예의 또다른 군에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다:
Figure 112004058374308-pct00004
상기 화학식에서, 각각의 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g 및 R1h는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C 8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이다. 나머지 기는 가장 완전한 해석으로 화학식 I를 참조하여 상기에서 제시한 의미를 갖는다. 바람직하게는, Ar1은 페닐 및 나프틸로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SR c, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcR d, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc -C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O) 2NRcRd 및 -N3로부터 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C 8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C 8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C 3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직한 구체예와 관련하여, Ar1은 페닐 및 나프틸로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, -X2ORc, -X2OC(O)R c, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2 NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd , -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2 S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로부터 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C 8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 더더욱 바람직하게는, L1은 -CH2-, -CH2CH2 -, -CH2O- 및 -CH2NH-로 구성된 군에서 선택된 것이며, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1 -C4할로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 이상으로 임의로 치환된다. 여전히 바람직한 구체예에서는, HAr은 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 벤조피라졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2R f, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)R h, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2 NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg , -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)R f, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf , -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh , -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NR fRg로부터 독립적으로 선택된 R3기 1∼5 개로 임의로 치환되며, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rf 및 Rg 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 페닐 또는 티에닐기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO 2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3 NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg 로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, HAr은 피라졸릴 또는 벤조피라졸릴이며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -CO2Rf, -COR f, -CONRfRg, -NO2, -Rh, -CN, -SRf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh 및 -NRfRg로부터 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알 킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C 8 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. HAr은 도 2 및 도 3에서 제공된 치환된 피라졸릴 부분으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
바람직한 구체예와 관련하여, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로서, 여기서 Ar1은 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SR c, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcR d, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O) 2Re, NRc-C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O) 2Re, -S(O)2NRcRd 및 -N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼5 개로 임의로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 치환체의 알킬 부분은 히드록시 또는 아미노기 1 또는 2 개로 임의로 치환되며; L1은 -CH2-; HAr은 피라졸릴 또는 벤조피라졸릴이며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, ORf, CO2Rf, CONRf Rg, NO2, Rh, CN, SRf, S(O)Rh, S(O)2Rh 및 NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C 8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 각각의 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g 및 R1h는 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 R1a 내지 R1h 중 6 개 이상은 H이다.
바람직한 구체예의 또다른 군에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다:
Figure 112004058374308-pct00005
상기 화학식에서, 첨자 m은 0∼2의 정수이고; 각각의 R1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며; R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcR d, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NR cRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2 Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -X2 OC(O)Rc, -X2NRcRd, -X2SRc, -X 2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NR cRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O) 2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRc S(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X 2N3로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-C4 알킬렌이며, 각각의 Rc 및 Rd 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C 8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며; R3a, R3b 및 R3c는 각각 수소, 할로겐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SR f, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfR g, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf -C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O) 2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O) 2NRfRg, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf , -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X 3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3 NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfR g, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRf Rg로부터 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-C8 알킬, C1 -C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2R f, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3 NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRf Rg로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환된다.
상기 화학식 III의 바람직한 기에서, 구체예의 특정의 기가 특히 바람직하 다. 특히 바람직한 구체예의 하나의 군에서, 첨자 m은 0 또는 1이고, R2a 또는 R2e 중 1 이상은 수소이다. R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1 -C4 할로알킬로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. R2d는 수소이며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, 나머지는 수소가 아닌 것이 더더욱 바람직하다. 이와 관련한 바람직한 구체예에서, m은 0 또는 1이고, R2a 또는 R2e 중 1 이상은 수소이며, R2d는 수소이고, R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH 3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C 4 할로알킬로부터 선택되며, 나머지는 수소를 제외한 것이다. 특히 바람직한 구체예의 또다른 군에서, 첨자 m은 0 또는 1이고; R2a 및 R2e는 모두 수소이다. 더욱 바람직하게는, R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, R3a , R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 나머지는 수소가 아니다. 특히 바람직한 구체예의 또다른 군에서, 첨자 m은 0 또는 1이고; 및 R2b 및 R2e는 모두 수소이다. R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c의 나머지는 수소가 아닌 것이 더더욱 바람직하다.
화학식 III의 기타의 바람직한 군은 하기와 같다:
Figure 112004058374308-pct00006
Figure 112004058374308-pct00007
Figure 112004058374308-pct00008
Figure 112004058374308-pct00009
화학식 IIIa의 화합물을 우선 살펴 보면, R3b는 바람직하게는 할로겐, 니트로 또는 시아노이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이며, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R2c는 할로겐이며, R2b는 -ORc 또는 Re이며, 여기서 Rc는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 선택되며, Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rc 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환된다.
화학식 IIIb의 화합물의 경우, R3b는 바람직하게는 할로겐, 니트로 또는 시아노이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이며, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고; R3a는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R2c는 바람직하게는 할로겐이며, R2b는 바람직하게는 -ORc 또는 Re 이고, 여기서 Rc는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 로부터 선택되며, Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rc 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환된다.
화학식 IIIc의 화합물의 경우, R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로부터 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2c는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2b는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc , -Re, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -X2ORc, X2OC(O)R c, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CO 2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRd C(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NR cC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로부터 선택되며, 여기서 X2는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1 -C8 할로알킬, C3-C6 시클로알 킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C 8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환된다. 가장 바람직한 구체예에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2b는 Re 또는 -ORc이며; R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
관련된 바람직한 구체예에서, 화학식 IIIc의 화합물이 제공되며, 여기서 R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로부터 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3a는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2c는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고, 바람직하게는 할로겐이며; R2b는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2 NRcRd, -X2SRc, -X2CO2Rc , -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2 NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd , -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcR d 및 -X2N3로부터 선택되며, 여기서 X2는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C 8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Re는 C1 -C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C 8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환된다. 가장 바람직한 구체예에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2b는 Re 또는 -ORc이며; R3a는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이다.
화학식 IIId의 화합물의 경우, R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로부터 선 택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2a는 수소가 아닌 것이 바람직하며, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd , -X2SRc, -X2CO2Rc, -X2CONR cRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd , -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2 S(O)2Rc, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X2N3로부터 선택되고; R2c는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로, 바람직하게는 할로겐이며; R2d는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRc Rd, -SRc, -Re, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2 NRcRd, -X2SRc, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)R c, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc , -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2 S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2 S(O)2NRcRd 및 -X2N3로부터 선택되며, 여기서 각각의 X2는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적 으로 선택되고, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며; 1 개 이하의 R2a 및 R2d는 수소이다. 각각의 R2a 및 R2d은 수소가 아닌 것이 바람직하다. 가장 바람직한 구체예에서, R2a는 수소가 아니며; R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d 는 Re 또는 -ORc이며; R3a는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택된다.
관련 바람직한 구체예에서, 화학식 IIId의 화합물이 제공되며, 여기서 R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로부터 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3a는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C 6 시클로알킬이며; R2a는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re , -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re , -S(O)2Re, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2 NRcRd, -X2SRc, -X2CO2Rc , -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2 NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd , -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcR d 및 -X2N3이고; R2c는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이며; R2d는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -X2SRc , -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NR cRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O) 2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRc S(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd 및 -X 2N3로부터 선택되며, 여기서 각각의 X2는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C 6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1 -C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선 택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며, R2a 및 R2d 중 1 이상은 수소이다. 바람직하게는, 각각의 R2a 및 R2d는 수소가 아니다. 가장 바람직한 구체예에서, R2a는 수소가 아니며; R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d은 Re 또는 -ORc 이며; R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; 및 R3c는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 구체예의 또다른 군에서, 화합물은 하기 화학식 IVa∼화학식 IVe로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112004058374308-pct00010
Figure 112004058374308-pct00011
Figure 112004058374308-pct00012
Figure 112004058374308-pct00013
Figure 112004058374308-pct00014
상기 화학식에서, R1 및 첨자 m은 상기 화학식 III에 대하여 상기에서 제시된 의미를 지니며, 각각의 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2R c, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH 2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRc Rd, -NRcS(O)2Re, -NRcS(O)2NR cRd, -N3, -X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd , -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO 2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2 NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd , -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2R e, -X2S(O)2NRcRd, -X2NRcS(O)2R e, -X1N3, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 치환체이며, 여기서 X2, Rc, Rd 및 Re는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 제시된 의미를 갖는다. 유사하게, 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 수소, 할로겐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2R h, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRf Rg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfR g, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3 NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -X3NRfS(O)2R h 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체이며, 여기서 X3, Rf, Rg 및 Rh는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 제시된 의미를 갖고, 여기서 R3a, R3b 및 R3c 중 2 개 이하는 수소이며, 바람직하게는 R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 수소이고, 더더욱 바람직하게는 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 수소가 아니다.
화학식 IVa의 화합물을 우선 살펴 보면, 특히 바람직한 구체예의 하나의 군에서, R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, R2b 및 R2d 중 1 이상은 수소이고, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 관련된 바람직한 구체예에서, R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3 로 구성된 군에서 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬으로부터 선택되고, 나머지는 수소가 아니다.
유사하게, 화학식 IVb의 특정의 화합물이 바람직하다. R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 화학식 IVb의 화합물이 특히 바람 직하다. 더더욱 바람직하게는, R2b 및 R2d 중 1 이상은 수소이고, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된다. 관련된 바람직한 구체예에서, R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 나머지는 수소가 아니다.
화학식 IVc의 화합물을 살펴 보면, 바람직한 구체예는 R2a, R2c 및 R2d 중 1 이상, 바람직하게는 R2c가 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH 3 및 S(O)2CH3로부터 선택되는 것이며; R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C 4 할로알킬로부터 선택되며, 나머지는 수소가 아니다. 기타의 바람직한 구체예에서, R2c 및 R2d 중 1 이상은 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH 3로부터 선택되며, 나머지는 아릴 또는 헤테로아릴기, 예를 들면, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴이고, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C 1-C4 할로알킬으로부터 선택되며, 나머지는 수소가 아니다.
화학식 IVd의 화합물의 경우, 바람직한 구체예는 R2a, R2b 및 R2d 중 1 이상은 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH 3로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, 나머지는 수소가 아니다. 기타의 바람직한 구체예에서, R2b 및 R2d 중 하나는 F, Cl, Br, CN, NO2, CO 2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3로부터 선택되며, 나머지는 아릴 또는 헤테로아릴기, 예를 들면, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴이며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, 나머지는 수소가 아니다.
화학식 IVe의 화합물의 경우, 바람직한 구체예는 R2a, R2b 및 R2c 중 1 이상은 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH 3로부터 선택되며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 나머지는 수소가 아닌 화합물이다. 기타의 바람직한 구체예에서, R2b 및 R2c 중 하나는 F, Cl, Br, CN, NO2 , CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3로부터 선택되며, 나머지는 아릴 또는 헤테로아릴기, 예를 들면, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴이며, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되며, 나머 지는 수소가 아니다.
바람직한 구체예의 또다른 군에서, 화합물은 하기 화학식 IVf 내지 화학식 IVi의 화합물이다:
Figure 112004058374308-pct00015
Figure 112004058374308-pct00016
Figure 112004058374308-pct00017
Figure 112004058374308-pct00018
상기 화학식에서, R1 및 첨자 m은 화학식 III에 대하여 상기에서 제시된 의미를 가지며, 각각의 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c는 화학식 IVa 내지 화학식 IVe에 대하여 상기에 제시된 의미를 갖는다. 추가로, R2e는 상기 화학식 IVa 내지 화학식 IVe에서 R2a에 대하여 제시된 기로부터 선택된 치환체이다.
또다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 Va 및 화학식 Vb를 갖는다:
Figure 112004058374308-pct00019
Figure 112004058374308-pct00020
상기 화학식에서, 각각의 R1, 첨자 m, R2a, R2b, R2c, R2d , R3a, R3b 및 R3c는 화학식 IVa 내지 화학식 IVe에 대하여 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
IV. 약학적 조성물
상기의 화합물 이외에, 사람 및 동물에서의 CCR1 활성을 조절하기 위한 조성 물은 통상적으로 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "조성물"은 소정의 성분을 소정량으로 조합에 의하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물 뿐 아니라 소정 성분을 소정량으로 포함하는 생성물을 포함시키고자 한다. "약학적 허용"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타의 성분과 혼화성을 지녀야만 하며 이의 수용체에게 유해하지 아니하여야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 단위 투여 제형으로 제시되는 것이 간편할 수 있으며, 약학 및 약물 전달 분야에서 주지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분이 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분이 액체 담체 또는 미분 고형 담체와 균일하게 그리고 완전 결합되도록 한 후, 필요할 경우, 소정의 제제로 생성물을 성형하여 생성된다. 약학적 조성물에서, 목적하는 활성 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대하여 소정의 효과를 생성하기에 충분량으로 포함되어야 한다.
활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 경구 용도에 적절한 제형, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 미국 특허 출원 제20020012680호에 기재된 바와 같은 에멀젼 및 자가 유화, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 액제, 협측 패취, 경구 겔, 츄잉 껌, 츄어블 정제, 비등 분말 및 비등 정제로 사용될 수 있다. 경구 용도로 사용하기 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있 으며, 이러한 조성물은 약학적으로 보기에도 좋으며 입맛에도 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미료, 착색제, 산화방지제 및 방부제로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비독성 약학적 허용 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크 등이 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는, 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 장시간 동안 서방 작용을 제공하게 되는 공지의 기법에 의하여 장용 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 또한, 이들은 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기법에 의하여 방출을 조절하기 위한 삼투 치료용 정제를 형성하기 위하여 코팅시킬 수 있다.
또한, 경구 용도를 위한 제제화는 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서 또는, 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다. 또한, 에멀젼은 비수혼화성 성분, 예컨대 오일을 사용하여 생성할 수 있으며, 계면활성제, 예컨대 모노디글리세라이드, PEG 에스테르 등을 사용하여 안정화시킬 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합한 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아가 될 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등이 있다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1 이상의 착색제, 1 이상의 향미제 및 1 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유, 예를 들면 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유중에서, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀중에서 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제, 예를 들면 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 향미제, 예컨대 전술한 것 및 감미료를 첨가하여 입맛에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 방부 처리할 수 있다.
물의 첨가에 의하여 수성 현탁액을 제조하기에 적절한 분산성 분말 및 과립 은 분산제, 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 상기에서 언급한 바와 같은 것으로 예를 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면 향미제, 감미료 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼 형태가 될 수 있다. 유성상은 식물성유, 예를 들면 올리브유 또는 아라키스유 또는, 광유, 예를 들면 액상 파라핀 또는 이의 혼합물이 될 수 있다. 적절한 유화제로는 천연 껌, 예를 들면 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 에틸렌 옥시드와의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등이 있다. 또한, 에멀젼은 향미제 및 감미료를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 향미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제제화할 수 있다. 이러한 제제화는 점활제, 방부제 및 감미제 및 착색제를 포함할 수 있다. 경구 액제는 예를 들면, 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제과 혼합하여 생성할 수 있다.
약학적 조성물은 무균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태가 될 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 현탁제 또는 습윤제 및, 전술한 습윤제를 사용하여 당업자에 의하여 제제화할 수 있다. 또한, 무균 주사 가능 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사 가능 약제 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 액제가 될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비이클 및 용매 의 예로는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액 등이 있다. 또한, 무균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용한다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산을 주사액 제제에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고형이나 직장 온도에서는 액상이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 생성할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 또한, 화합물은 액제 또는 연고에 의한 안내 전달을 통하여 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 경피 전달은 이온토포레시스 패취에 의하여 달성될 수 있다. 국소 사용의 경우, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 액제 또는 현탁액 등을 사용한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이 국소 적용은 구강 세정제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 이해한다.
V. CCR1에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법
또다른 구체예에서, 본 발명은 CCR1 매개 상태 또는 질환을 갖는 개체에게 치료적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 제공하고자 한다. 본 명세서에서 "개체"라는 것은 동물, 예컨대 영장류 (예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스를 비롯한 포유동물을 의미하는 것으로서, 이에 국한되지 않는다.
CCR1은 면역 세포 작용의 특이적 양상을 방해하거나 또는 촉진하기 위한 표 적을 제공하며, 보다 일반적으로는 포유동물, 예컨대 사람에서의 괌범위한 세포 유형에 대한 CCR1 발현과 관련된 작용을 방해하기 위한 표적을 제공한다. CCR1을 억제하는 화합물은 치료를 목적으로 한 단핵구, 대식세포, 림프구, 과립백혈구, NK 세포, 비만 세포, 가지 세포 및 특정의 면역 유도 세포 (예를 들면, 파골세포) 작용을 변조하기에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 각종 염증 및 면역조절 질병 및 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 문헌 [Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)].
예를 들면, CCR1의 1 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물을 투여하여 면역 질병과 관련된 염증 또는 세포 침윤을 억제 (감소 또는 예방)하기 위한 것이다. 그 결과, 1 이상의 염증 과정, 예컨대 백혈구 유주 또는 침윤, 화학주성, 세포외유출 (예, 효소, 히스타민) 또는 염증 매개체 방출을 억제할 수 있다. 예를 들면, 염증 부위 (예, 관절염에서의 감염된 관절, 또는 MS에서의 CNS)로의 단핵구 침윤은 본 발명의 방법에 의하여 억제될 수 있다.
유사하게, 염증 반응, 예컨대 백혈구 유주, 화학주성, 세포외유출 (예, 효소, 히스타민) 또는 염증 매개체 방출을 자극 (유발 또는 향상)시키기 위하여 CCR1의 1 이상의 작용을 촉진시키는 본 발명의 화합물을 투여하여 염증 과정의 이로운 자극을 생성하게 된다. 예를 들면, 단핵구는 박테리아 감염과 싸우기 위하여 모집될 수 있다.
염증, 면역 질병 및 감염과 관련된 질환 및 상태는 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 질환 또는 상태는 염증 또는 자가면역 반응을 매개하기 위하여 단핵구, 대식세포, 림프구, 과립백혈구, NK 세포, 비만 세포, 가지 세포, 또는 특정의 면역 유도 세포 (예를 들면, 파골세포)와 같은 면역 세포의 작용을 억제하거나 또는 촉진하고자 하는 것이다.
하나의 구체예 군에서, 사람 또는 기타의 종의 만성 질환을 비롯한 질환 또는 상태는 CCR1 작용의 매개체를 사용하여 치료될 수 있다. 이러한 질환 또는 상태의 예로는 (1) 알레르기성 질환, 예컨대 전신성 과민증 또는 과민 반응, 약물 알러지, 곤충 자상 알러지 및 음식 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양 결장염, 회장염 및 장염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉피부염, 두드러기 및 가려움증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 과민 폐질환 등, (9) 자가면역 질환, 예컨대 섬유근육통 (fibromyalagia), 피부경화증, 강직성 척추염, 소아 RA, 스틸씨병, 다관절성 소아 RA, 소수관절 소아 RA, 류마티스성 다발성 근육통, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 다관절성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 사구체신염, 등, (10) 이식 거부 (동종이식 거부 및 이식편 대 질환 포함) 및 (11) 원치 않는 염증 반응 또는 면역 질병을 억제하고자 하는 기타의 질환, 예컨대 죽상경화증을 비롯한 심혈관 질환, 근육염, 퇴행성 질환 (예, 알츠하이머 질환), 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사르코이도증, 알레르기성 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 부비동염, 베세트 증후군 및 통풍 및 (12) 면역 매개 음식 알레르기, 예컨대 만성소화장애증 등이 있다.
또다른 구체예군에서, 질환 또는 상태는 CCR1 작용의 매개체를 사용하여 치료될 수 있다. 이러한 CCR1 작용을 갖는 매개체를 사용하여 치료하고자 하는 질환의 예로는 암, 심혈관 질환, 혈관형성 또는 혈관신생이 역할을 하게 되는 질환 (종양 질환, 망막병증 및 황반 변성), 감염 질환 (바이러스성 감염, 예를 들면 HIV 감염 및 박테리아 감염) 및 면역억제 질환, 예컨대 장기 이식 상태 및 피부 이식 상태 등이 있다. 용어 "장기 이식 상태"라는 것은 골수 이식 상태 및 고형 장기 (예, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 상태를 의미하는 것으로 이해한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 각종 염증 및 면역조절 질병 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
치료하고자 하는 질환 및 개체의 상태에 따라서, 본 발명의 화합물을 경구, 비경구 (예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입 분무, 비강, 질, 직장, 설하 투여할 수 있으며, 투여의 국소 경로는 각각의 투여 경로에 적절한 통상의 비독성 약학적 허용 담체, 아주번트 및 비이클을 포함하는 적절한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다.
케모킨 수용체 매개를 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여 농도는 일반적으로 1일 환자 체중 1 ㎏당 약 0.001∼100 ㎎이 되며, 단일 또는 다수회의 투여로 투여될 수 있다. 바람직하게는 1일 약 0.01∼약 25 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 1일 약 0.05∼약 10 ㎎/㎏가 된다. 적절한 투여량은 1일 약 0.01∼25 ㎎/㎏, 약 0.05∼10 ㎎/㎏, 또는 약 0.1∼5 ㎎/㎏이 될 수 있다. 이러한 범위내에 서, 투여량은 1일 0.005∼0.05, 0.05∼0.5 또는 0.5∼5.0 ㎎/㎏이 된다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 환자에게 투여량을 징후에 따라 조절하기 위하여 1.0∼1,000 ㎎의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1,000.0 ㎎의 활성 성분을 포함하는 정제 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 화합물은 1일 1∼4 회, 바람직하게는 1회 또는 2회의 섭생으로 투여할 수 있다.
그러나, 임의의 특정의 환자를 위한 특정의 투여량 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용하는 특정의 화합물의 활성, 대사 안정성, 화합물의 작용 시간, 개체의 연령, 체중, 유전적인 특성, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 뿐 아니라 투여의 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 치료를 받은 환자의 특정의 상태의 엄중도를 비롯한 각종의 요소에 따라 달라질 수 있다.
염증, 면역 질병, 감염 및 암과 관련된 질환 및 상태는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 해당 상태 또는 질환, 예컨대 염증 또는 자가면역 질병, 상태 및 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 다관절성 관절염, 다발성 경화증, 알레르기성 질환, 건선, 아토피 피부염 및 천식 및 전술한 병리학을 갖는 질환의 예방 및 치료를 위한 관련 용도를 갖는 기타의 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다.
예를 들면, 염증 또는 자가면역 또는 예를 들면 골 손실과 관련한 관절염의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 항염증제 또는 진통제, 예컨대 진정 작용물질, 리포옥시게나제 억제제, 예컨대 5-리포옥시게나제의 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예컨대 인터류킨-1 억제제, NMDA 길항물질, 산화질소 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 시토킨 억제 항염증제, 예를 들면 화합물, 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 몰핀, 나프록센, 펜아세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니댑 등과 조합하여 사용할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물을 전술한 진통제; 강화제, 예컨대 카페인, H2 길항물질 (예, 라니티딘), 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 수산화물; 충혈제거제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보 데속시 에페드린; 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민과 함께 투여할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 완화에 사용되는 기타 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 이와 같은 기타의 약물은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 함량 및 경로에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 1 이상의 기타의 약물과 동시에 사용하며, 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 기타의 약물을 포함하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 1 이상의 기타의 활성 성분 또는 치료제를 포함할 수 있는 것 등이 있다. 별도로 투여하거나 또는 동일한 약학적 조성물중에서 투여되는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 혼합할 수 있는 기타의 치료제의 비제한적인 예로는 (a) VLA-4 길항물질, (b) 코르티코스테로이드, 예컨대 벡클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 히드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르메테롤; (c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 [시클로스포린 A, Sandimmune (등록상표), Neoral (등록상표)], 타크롤리르누스 [FK-506, Prograf (등록상표)], 라파마이신 [시로리무스, Rapamune (등록상표)] 및 기타의 FK-506형 면역억제제 및 미코페놀레이트, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 [CellCept (등록상표)]; (d) 항히스타민 (H1-히스타민 길항물질), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로이페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 페속페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 등; (e) 비스테로이드성 항천식제 (예, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 브롬화이프라트로피움, 류코트리엔 길항물질 (예, 자프므루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포비루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생 합성 억제제 (지류톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (예, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스파닉, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (예, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (예, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄스 (예, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실산염 (예, 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론 (예, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 [Celebrex (등록상표)] 및 로페콕시브 [Vioxx (등록상표)]; (h) 포스포디에스테라제 IV형의 억제제 (PDE IV); (i) 금 화합물, 예컨대 아우라노핀 및 아우로티오글루코스, (j) 에타네르셉트 [Enbrel (등록상표)], (k) 항체 치료제, 예컨대 오르토클론 (OKT3), 다클리주마브 [Zenapax (등록상표)], 바실릭시마브 [Simulect (등록상표)] 및 인플릭시마브 [Remicade (등록상표)], (1) 케모킨 수용체의 기타의 길항물질, 특히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 및 CXCR6; (m) 확택제 또는 에몰리언트, 예컨대 바셀린 및 라놀린, (n) 각질용해제 (예, 타자로 텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예컨대 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올 [Dovonex (등록상표)], (p) PUVA, (q) 안트랄린 [Drithrocreme (등록상표)], (r) 에트레티네이트 [Tegison (등록상표)] 및 이소트레티노인 및 (s) 다발성 경화증 치료제, 예컨대 인터페론 β-1β [Betaseron (등록상표)], 인터페론 [β-1α: (Avonex (등록상표)], 아자티오프린 [Imurek (등록상표), Imuran (등록상표)], 글라티라머 아세테이트 [Capoxone (등록상표)], 글루코코르티코이드 (예, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드, (t) DMARDS, 예컨대 메토트렉세이트, (u) 기타의 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그; 히드록시클로로퀸; D-페니실라민; 항대사물질, 예컨대 아자티오프린, 6-머캅토푸린 및 메토트렉세이트; DNA 합성 억제제, 예컨대 히드록시우레아 및 미세관 파열제, 예컨대 콜키신 등이 있다, 제2의 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 여러 가지로 변화될 수 있으며, 각각의 성분의 유효량에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 각각의 유효량을 사용할 것이다. 그래서, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 NSAID와 함께 조합할 경우, NSAID에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1,000:1∼약 1:1,000, 바람직하게는 약 200:1∼약 1:200이 된다. 본 발명의 화합물과 기타의 활성 성분의 조합은 일반적으로 전술한 범위에서 이루어질 수 있으나, 경우에 따라서는 각각의 활성 성분의 유효량을 사용하여야만 한다.
VI. 실시예
하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서, 이를 제한하고자 하 는 의도가 아니다.
하기에서 사용한 제제 및 용매는 통상의 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니 (미국 위스컨신주 밀워키 소재)에서 입수할 수 있다. 1H-NMR를 Varian Mercury 400 ㎒ NMR 분광계로 기록하였다. 피이크는 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선)의 순서 및 양성자의 갯수를 표에 기재하였다. 질량 스펙트럼 결과는 하전에 대한 중량의 비에 이어서 각 이온의 상대적 빈도수 (괄호)로서 기록하였다. 표에서, 단일의 m/e값을 가장 공통의 원자 동위원소를 포함하는 M+H (또는 M-H로 기록함) 이온에 대하여 기재하였다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 이론치 화학식에 해당한다. 전기분무 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼 분석은 샘플 전달을 위하여 HP1100 HPLC를 사용한 Hewlett-Packard MSD 전기분무 질량 분광계를 사용하여 실시하였다. 통상적으로, 분석물을 0.1 ㎎/㎖로 메탄올에 용해시키고, 1 ㎕를 100∼1,500 da로 스캐닝하는 질량 분광계로 전달 용매를 주입하였다. 모든 화합물을 전달 용매로서 1% 포름산을 포함한 아세토니트릴/물을 사용하여 양의 ESI 모드로 분석할 수 있다. 또한, 하기에 제공된 화합물은 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물중의 2 mM NH4OAc를 사용한 음의 ESI 모드로 분석할 수 있다.
본 발명의 범위에 포함되는 화합물은 당업자에게 공지된 여러 가지의 반응을 사용하여 후술하는 바와 같이 합성할 수 있다. 아릴피페라진 서브유닛 및 헤테로방향족 서브유닛 모두에 유용한 경로의 예를 하기에 제공하였다. 후술하는 합성의 설명에서, 특정의 아릴피페라진 및 피라졸 전구체를 공급처로부터 입수하였다. 이들 공급처의 예로는 알드리치 케미칼 컴파니, 아크로스 오개닉스, 리안 사이언티픽 인코포레이티드, 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드, 랭캐스터 케미칼스, 시그마 케미칼 컴파니, 랭캐스터 케미칼스 컴파니, TCI-어메리카, 알파 에이서, 다보스 케미칼스 및 GFS 케미칼스 등이 있다. 이들 시판중인 화합물의 특정의 예는 도 4A-4C에 도시되어 있다. 또한, 표준 화학을 사용하여 최적화된 링커, 예컨대 본 발명에 설명된 아세틸 유닛을 사용하여 아릴피페라진 및 헤테로방향족 서브유닛 (상업적 입수 가능하거나 또는 후술하는 방법에 의하여 생성하였던간에)을 결합시킨다.
또한, 당업자는 본 발명의 목표 화합물을 합성하기 위하여 대체의 방법을 사용할 수 있으며, 이러한 문헌에 기재된 접근 방법은 제한을 위한 것이 아니며, 해당 화합물에 대하여 광범위하게 적용되며 그리고 실질적인 경로를 제공한다는 것을 숙지할 것이다.
본 발명에서 청구된 특정의 분자는 각종의 거울상 이성체 및 부분입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 모든 변형체도 청구하고자 한다.
위치이성체는 유기 화학에서의 공통의 성질을 지니며, 본 명세서에서 제공된 특정의 구조적 유형에 관하여 특히 공통의 성질을 갖는다. 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물에 관하여 헤테로방향족 고리계와의 커플링 반응이 검출 가능한 위치이성체중 하나 또는 이의 혼합물을 산출할 수 있다는 것을 주지하고 있을 것이다.
본 명세서에서 핵심 화합물을 합성하기 위하여 사용된 실험 절차의 상세한 설명에 의하면 이러한 화합물을 확인하는 물성 데이타뿐 아니라 이들과 관련된 구조에 의하여 기재한 분자를 알 수 있을 것이다.
때때로, 2 가지의 위치이성체는 본 발명의 특정의 화합물에 대하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 화합물, 예컨대 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 피라졸 부분이 피라졸 고리에서의 질소 원자에 의하여 분자의 나머지에 결합되어 있다. 이러한 경우, 2 가지의 위치이성체는 생물학적 물성을 지니며, 이는 도시하거나 또는 도시하지 않거나간에 첨부한 청구의 범위에 포함하는 것으로 이해한다.
또한, 당업자는 유기 화학에서의 표준 워크업 절차중에 산 및 염기를 종종 사용한다는 것을 숙지할 것이다. 본 발명에 기재된 실험 절차중에 필수 고유 산도 또는 염기도를 지닐 경우, 모화합물의 염이 생성된다.
실시예 1
피페라진 고리는 방향족 친핵성 치환 반응, 금속 촉매화 커플링 반응 (2차 아민의 아릴화 반응), 고리 확장, 재배열 및 고리화 반응과 같은 각종의 방법으로 말단 아릴 단위에 결합될 수 있다. 또한, 각종의 보호/탈보호 전략을 사용할 수 있다. 그래서, 최중 분자 구조의 전부 또는 일부분만이 핵심 아릴 커플링 단계중에 존재할 수 있다. 이러한 아릴 커플링 전략을 위한 예를 하기에 제시한다.
프로토콜 A: 2차 아민의 금속 촉매화 아릴화 반응
(5-클로로-2-피페라진-1-일-페닐)-페닐-메타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00021
피페라진 (3.6 g, 42.5 mmol), Pd(II) 아세테이트 (0.007 g, 0.043 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (0.22 g, 2.4 mmol) 및 BINAP (0.042 g, 0.068 mmol)를 실온에서 10 ㎖의 무수 톨루엔 중에서 15 분간 교반하였다. 10 ㎖의 무수 톨루엔 중의 (2-브로모-5-클로로페닐)-페닐-메타논(0.5 g, 1.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 환류하고, 셀라이트층을 통하여 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에서 취하고, 1.5 (N) HCl 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3-MeOH로 용출함)로 정제하여 생성물인 표제 화합물을 생성하였다.
1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00022
피페라진 (0.588 g, 6.84 mmol), Pd(II)아세테이트 (0.027 g, 0.123 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (0.837 g, 10.06 mmol) 및 BINAP (0.154 g, 0.286 mmol)를 실온에서 10 ㎖의 무수 톨루엔중에서 15 분간 교반하였다. 10 ㎖의 무수 톨루엔중의 4-트리플루오로메톡시 브로모 벤젠 (1.5 g, 6.22 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 1.5 (N) HCl 수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다.
1-(4-메탄설포닐페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00023
피페라진 (0.98 g, 11.5 mmol), Pd(II)아세테이트 (0.017 g), 나트륨 t-부톡시드 (0.37 g, 4.2 mmol) 및 BINAP (0.049 g)를 실온에서 10 ㎖의 무수 톨루엔중에서 15 분간 교반하였다. 10 ㎖의 무수 톨루엔중의 1-브로모-4-메탄설포닐-벤젠 (0.9 g, 3.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과하고, 톨루엔으로 세정하였다. 톨루엔을 농축시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 1.5 (N) HCl 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (9/1-CHCl3/MeOH)로 처리하여 생성물을 얻었다.
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00024
오븐으로 건조시킨 바이알에 5-브로모-2-클로로아니솔 (1.0 mmol), N-Boc피페라진 (1.2 mmol), NaOtBu (1.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) {Pd2dba3} (0.0025 mmol, 0.5 몰%) 및 BINAP (0.0075 mmol)를 넣고, 바이알을 질소로 세정하고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에테르중에서 취하고, 여과하여 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
이러한 생성물 (약 1 mmol)을 염화메틸렌 (10 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 TFA:CH2Cl2 (2:1) (총 50%)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. TLC (1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의하면, 출발 물질이 모두 소비된 것으로 나타났으며, 용매를 제거하고, 오일 잔류물을 에틸 아세테이트 (2×25 ㎖)에서 취하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하고, 황색 오일인 표제 화합물을 얻고, 정치하여 고형화시켰다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.48 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.62-3.8 (m, 4H), 3.46-3.6 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 158.2, 156.4, 148, 119.2, 117, 52.8, 52.2, 48.5, 46.2, 42, 40.4.
핵심인 Buckwald 커플링 반응을 사용하는 유사한 방법을 관련 페닐피페라진에 사용하고, 이를 하기에 기재하였다.
1-(4-클로로-3-이소프로폭시페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00025
N2 대기하의 플라스크내에서 1-브로모-3-이소프로폭시-4-클로로벤젠 (후술함)을 1.11 g (6 mmol)의 1-Boc피페라진, 672 ㎎ (7.0 mmol)의 나트륨 t-부톡시드, 93 ㎎ (0.15 mmol)의 rac-2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 및 45 ㎎ (0.05 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 혼합하고, 혼합물을 85℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 생성된 잔류물을 에테르와 에틸 아세테이트 및 물의 1/1 혼합물에 분배시키고, 상을 분리하였다. 에테르/에틸 아세테이트상을 1 부피의 헥산으로 희석하고, 0.5M pH=7 인산염 완충액으로 2회 세정하고, 1M NaOH 및 염수로 1회 세정하였다. 최종 유기상을 Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 진공하에서 오일 로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10 ㎖의 각각의 에테르중의 2M HCl 및 메탄올을 첨가하고, 생성물을 결정화후 여과에 의하여 분리하였다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒): 7.23 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.28 (m, 8H), 1.20 (d, 6H) ppm.
1-(4-클로로-3-에톡시페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00026
에테르 형성 반응중에 이소프로판올 대신에 에탄올을 첨가하는 변형으로 1-(4-클로로-3-이소프로폭시페닐)-피페라진 염산염을 얻는데 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 얻었다
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.22 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.29 (m, 8H), 1.25 (t, 3H) ppm.
4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00027
BINAP (230 ㎎, 0.37 mmol), Pd(II)아세테이트 (417 ㎎, 0.186 mmol), tBuONa (1.25 g, 13 mmol), N-boc 피페라진 (1.9 g, 10.2 mmol) 및 THF (40 ㎖)를 함께 혼합하고, 실온에서 30 분간 질소 대기하에서 교반하였다. THF (10 ㎖)중의 4-브로모메틸 벤조에이트 (2 g, 9.3 mmol)를 혼합물에 적가하고, 70℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 과량의 THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염수로 세정하고 건조시킨 후 에틸 아세테이트층을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 석유 에테르중의 8% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 순수한 N-BOC 보호된 생성물을 얻었다. 이러한 중간체 (650 ㎎, 2.01 mmol)를 메탄올 (20 ㎖)에 용해시킨 후, HCl 포화 에테르 (7 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르로 세정하여 백색 고형 화합물인 4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
1-(2,4-디클로로페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00028
BINAP (219 ㎎), Pd(II)아세테이트 (397 ㎎, 0.176 mmol), tBuONa (1.19 g, 12.3 mmol), 피페라진 (837 ㎎, 9.73 mmol) 및 THF (40 ㎖)를 함께 혼합하고, 실온에서 30 분간 질소 대기하에서 교반하였다. THF (10 ㎖)중의 2,4-디클로로브로모벤젠 (2 g, 8.84 mmol)를 혼합물에 적가하고, 70℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 과량의 THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염수로 세정 및 건조후 에틸 아세테이트층의 농축으로 미정제 생성물을 얻었다. CHCl3 중의 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 1-(2,4-디클로로페닐)-피페라진을 얻었다.
1-(4-클로로페닐)-3-(R)-메틸피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00029
1목 둥근 바닥 플라스크에 1-클로로-4-요오도벤젠 (1.0 g, 0.0041 mol) 및 R(-)-2-메틸피페라진 (0.5 g, 0.005 mol), 칼륨 t-부톡시드 (0.705 g, 0.0062 mol), 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.095 g, 0.0002 mol) 및 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴) (0.073 g, 0.0001 mol)을 넣었다. 플라스크를 비우고, 질소로 채웠다. 무수 디옥산 (20 ㎖)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 에테르에 용해시키고, HCl 가스로 세정하여 1-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진을 얻었다.
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00030
피페라진 (1.5 g, 17.8 mmol), Pd(II)아세테이트 (0.032 g, 0.143 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (0.688 g, 10.06 mmol) 및 BINAP (0.18 g, 0.286 mmol)를 실온에서 10 ㎖의 무수 톨루엔중에서 15 분간 교반하였다. 10 ㎖의 무수 톨루엔중의 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (1.5 g, 7.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 농축시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이 트로 취하고, 1.5 (N) HCl 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고형물인 생성물을 얻었다.
금속 촉매화 아릴화 방법에 의하여 합성된 아릴피페라진의 추가의 실시예 (프로토콜 A)
유사한 팔라듐 매개 커플링 방법을 사용하여 상기의 특정의 실시예 이외에 다수의 다른 아릴피페라진 유도체를 생성하였다. 하기와 같은 실시예를 제시한다.
Figure 112004058374308-pct00031
프로토콜 B: 고리화 반응에 의한 피페리딘 고리 형성
1-(3,4-디플루오로페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00032
3,4-디플루오로-아닐린 (1 g, 7.7 mmol)을 무수 n-부탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 무수 탄산나트륨 (3.2 g, 30 mmol)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. nBuOH (10 ㎖)중의 비스(2-클로로에틸) 아민 염산염 (1.38 g, 7.7 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 그후, 반응물을 120℃에서 48 시간 동안 가열하였다. nBuOH를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)로 정제하여 회백색 고형물인 1-(3,4-디플루오로페닐)-피페라진을 얻었다.
1-(4-브로모페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00033
4-브로모-아닐린 (2 g, 1.162 mmol)을 무수 nBuOH (25 ㎖)에서 취하고, 무수 탄산칼륨 (4.8 g, 34.8 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. nBuOH (10 ㎖)중의 비스-(2-클로로에틸) 아민 염산염 2 (2.49 g, 13.9 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응 물질을 100℃에서 12 시간 동안 가열 하였다. nBuOH를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 (클로로포름/메탄올)상에서의 정제에 의하여 표제 화합물을 생성하였다.
프로토콜 C: 고리 개환/고리 환화 전략에 의한 피페리딘 고리 형성
3-[2-(5-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-에틸]-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112004058374308-pct00034
플라스크에 2.95 g (10.3 mmol)의 톨루엔-4-설폰산, 2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸 에스테르, 1.56 g (11.4 mmol)의 2-메틸-5-메톡시아닐린, 2.58 g (18.7 mmol)의 탄산칼륨 및 22 ㎖의 무수 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트상을 염수로 세정하였다. Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 크로마토그래피 (120 ㎖ 실리카, 60 에틸 아세테이트/40 헥산)로 정제하여 맑은 오일인 해당 생성물을 얻었으며, 이를 건조하여 고형화시켰다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 6.81 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.95 (s, 3H) ppm.
1-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00035
플라스크중의 505 ㎎ (2.0 mmol)의 3-[2-(5-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-에틸]-옥사졸리딘-2-온에 아세트산중의 2 ㎖의 48% HBr, 1 ㎖의 아세트산 및 1 ㎖의 아니솔을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 5 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하였다. 생성물을 결정화시키고, 여과에 의하여 분리하였다. 고형물을 55 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 201 ㎎ (2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 용액을 진공하에서 농축시켜 에테르 및 물의 사이에 분배된 잔류물을 얻었다. 상을 분리하고, 수성상을 1M NaOH로 염기화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 에테르중의 2M HCl로 산성화하였다. 생성물을 여과로 분리하였다.
아릴-할로겐 치환 방법에 의한 할로겐화아릴 및 할로겐화헤테로아릴로의 각종 피페라진의 첨가
필요할 경우, 열을 사용한 직접 할로겐화 치환 전략은 본 명세서에서 제공한 고리계의 구조에 대하여 상기에서 설명한 금속 매개 접근법에 보충하였다.
4-피페라진-1-일-벤조산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00036
4-브로모벤조산 (25 g) 및 에탄올 (1,000 ㎖)에 진한 황산 (20 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에탄올을 증류로 제거하고, 반응 혼합물을 물로 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10% 중탄산나트륨, 물, 염수로 세정하고, 농축시켜 미정제 에스테르를 얻었다. 4-브로모에틸 벤조에이트 (10.0 g, 0.0437 mol)를 250 ㎖의 무수 DMF에서 취하고, 피페라진 (37 g, 0.437 mol)을 첨가한 후, 30 g (0.2185 mol)의 무수 탄산칼륨, 1.0 g의 TBAI 및 1.5 g의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세정한 후, 농축시켜 회백색 고형물인 4-피페라진-1-일-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다.
1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00037
가압 플라스크중의 756 ㎎ (5.29 mmol)의 2-클로로-4-메톡시피리딘 및 2.27 g (26 mmol)의 피페라진에 2.7 ㎖ 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 플라스크를 열기 전에 용액을 실온으로 냉각시고, 생 성된 슬러리를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트를 사용하여 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 염수로 1 회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 에테르중의 2M HCl로 산성화하였다. 생성물을 밤새 결정화시키고, 고형물을 여과로 분리하여 백색 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.72 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.36 (m, 4H) ppm.
1-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진의 합성
Figure 112004058374308-pct00038
가압 플라스크중의 966 ㎎ (6.7 mmol)의 2-클로로-6-메톡시피리딘 및 2.90 g (34 mmol)의 피페라진에 3.3 ㎖ 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 플라스크를 열기 전에 용액을 냉각시키고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 에테르중의 2M HCl로 산성화하였다. 생성물을 밤새 결정화시키고, 이를 여과로 분리하여 백색 고형물을 얻었다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.73 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.26 (m, 4H) ppm.
프로토콜 D: 아릴-할로겐 치환 방법에 의한 생성된 피페라진의 아릴 및 헤테로아릴 할로겐화물로의 합성 및 첨가
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-피페라진-1-일-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00039
20 ㎖의 디메틸포름아미드중의 1.69 g (9.1 mmol) Boc-피페라진, 2.0 g (8.3 mmol)의 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산 및 1.12 g (8.3 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸의 0℃ 용액에 1.73 g (9.1 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온한 후, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 에테르상을 각각 1M HCl, 물, 1M NaOH 및 염수로 1회 세정하였다. 에테르상을 Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다.
이러한 미정제 잔류물을 20 ㎖ 에테르 및 8 ㎖ 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이소프로판올중의 20 ㎖의 5M HCl을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 밤새 냉동기에 넣었다. 생성물을 여과로 분리하여 백색 고형물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 9.21 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H) ppm.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-피페라진-1-일-에타논의 대체 합성
Figure 112004058374308-pct00040
(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산 (1.5 g, 6.18 mmol)을 무수 DCM (20 ㎖)에서 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 저온의 혼합물에 N-boc 피페라진 (1.15 g, 6.18 mmol)을 첨가한 후, T3P (8 g, 12.4 mmol, EtOAc 중의 50% 용액)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 방치하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세정한 후, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 에테르-석유 에테르로 완전 세정하여 4-[2-(4-클로로-5 메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.9 mmol)를 얻었다. 이를 0℃로 냉각된 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, HCl 포화 에테르 (3 ㎖)를 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. MeOH/석유 에테르로부터 결정화시켜 생성물을 얻었다.
1-[4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리 플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성 (프로토콜 D)
Figure 112004058374308-pct00041
바이알중의 86 ㎎ (0.25 mmol)의 2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-1-피페라진-1-일-에타논 염산염, 76 ㎎ (0.6 mmol) 탄산칼륨 및 48 ㎎ (0.3 mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘에 0.7 ㎖의 무수 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 각각 물, 0.5M pH=7 인산염 완충액, 물, 1M NaOH 및 염수로 1회 세정하였다. 에틸 아세테이트상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 에테르중의 2M HCl로 산성화하여 분말인 생성물을 침전시켰다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.48 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 467.0, 실측치 466.9.
아릴-할로겐 치환 방법에 의하여 생성된 본 발명의 추가의 화합물
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(7H-푸린-6-일)피 페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00042
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 6-클로로푸린을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.32 (br, 2H), 4.22 (br, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 429.1, 실측치 429.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00043
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2-클로로퀴놀린을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.44 (d, 1H), 8.29 (br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.14 (br, 2H), 4.01 (br, 2H), 3.78 (br, 2H), 3.70 (br, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 438.1, 실측치 438.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00044
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2,5-디클로로피리딘을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 422.1, 실측치 422.0; HPLC 체류 시간=4.75 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5 μ, 35℃) 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴)을 사용함.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00045
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2-클로로파라진을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 389.1, 실측치 389.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00046
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 3-클로로-6-메틸피리다진을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 403.1, 실측치 403.0; HPLC 체류 시간=1.68 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5 μ, 35℃) 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴)을 사용함.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4,6-디메톡시- [1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00047
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 450.1, 실측치 450.0; HPLC 체류 시간=4.24 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5μ, 35℃), 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B 0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴) 사용함.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00048
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 4-클로로-2-메틸티오피리미딘을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.16 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.90 (br m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+Na 이론치 435.1, 실측치 435.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00049
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 449.1, 실측치 449.0; HPLC 체류 시간=4.92 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5μ, 35℃), 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴)를 사용함.
1-[4-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00050
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 3,6-디클로로-4- 메틸피리다진을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 437.1, 실측치 437.0; HPLC 체류 시간=4.17 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5μ, 35℃), 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴)를 사용함.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00051
프로토콜 D에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 2-클로로-5-메톡시벤즈이미다졸을 헤테로아릴 할로겐화물 성분으로서 사용하였다.
MS (ES) M+H 이론치 457.1, 실측치 457.0; HPLC 체류 시간=2.85 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5μ, 35℃), 4.5 분 구배의 20%∼95% B, 1.1 분 세정 95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴)를 사용함
정식 구조에 의한 아릴피페라진 고리계의 추가의 작용화
본 발명의 핵심 화합물은 기타의 선택된 치환체 이외에, 2- 또는 4-위치에서의 할로겐 원자를 갖는다. 이를 배치하기 위한 접근법은 하기에 설명된다.
아릴피페라진 고리계에서의 아릴 고리의 작용화는 일반적으로 하기의 실시예에서 예시된 바와 같이 피페라진 고리의 도입 전후에 실시될 수 있다.
프로토콜 E: 피페라진 고리계의 부착후 방향족계의 할로겐화의 선택된 예
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진 염산염의 합성
Figure 112004058374308-pct00052
70 ㎖의 아세트산 및 15 ㎖의 물중의 2.33 g (8.8 mmol)의 1-(3-메톡시페닐)피페라진 이염산염 및 756 ㎎ (9.7 mmol) 나트륨 아세테이트 용액에 0℃에서 1.55 g (9.7 mmol) 브롬을 첨가하였다. 1 시간후, 반응물을 진공하에서 오일로 농축시키고, 오일을 에틸 아세테이트 및 1M NaOH의 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트상을 각각 물 및 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 진공하에서 오일로 농축시켰다. 오일을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 용액을 에테르중의 2M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.36 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (m, 8H) ppm.
1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-피페라진 염산염의 합성
Figure 112004058374308-pct00053
9 ㎖의 아세트산 및 1 ㎖의 물중의 966 ㎎ (4.0 mmol)의 1-(3-메틸페닐)피페 라진 이염산염 용액에 0℃에서 640 ㎎ (4.0 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 1 시간후, 반응물을 진공하에서 오일로 농축시키고, 오일을 에틸 아세테이트 및 1M NaOH의 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트상을 각각 물 및 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 진공하에서 오일로 농축시켰다. 오일을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 용액을 에테르중의 2M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.37 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.37 (m, 8H), 2.17 (s, 3H) ppm.
1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-피페라진 염산염의 합성
Figure 112004058374308-pct00054
120 ㎖의 아세트산 및 30 ㎖의 물중의 5.3 g (20 mmol)의 1-(3-메톡시페닐)피페라진 이염산염 용액에 0℃에서 3.3 g (20 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 5 시간 후, 반응물을 진공하에서 오일로 농축시키고, 오일을 에틸 아세테이트 및 1M NaOH의 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트상을 각각 물 및 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 진공하에서 오일로 농축시켰다. 오일을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 용액을 에테르중의 2M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.28 (d, 1H), 6.66 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.20 (m, 4H) ppm.
1-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-피페라진 염산염의 합성
Figure 112004058374308-pct00055
7 ㎖의 아세트산 및 4 ㎖의 물중의 530 ㎎ (2.0 mmol)의 1-(3-메톡시페닐)피페라진 이염산염 용액에 0℃에서 700 ㎎ (4.4 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 2 시간 경과후, 반응물을 얼음/물 배쓰로부터 꺼내고, 밤새 교반하였다. 12 시간후, 반응물을 진공하에서 오일로 농축시키고, 오일을 에테르 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 1M NaOH로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 각각 물 및 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 여과액을 진공하에서 오일로 농축시켰다. 오일을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 용액을 이소프로판올중의 5M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 결정화시켰다. 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (D2O, 400 ㎒) 7.38 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.19 (m, 4H) ppm.
프로토콜 F: 핵심 아릴피페라진 부분으로의 접근을 위한 피페라진 고리계의 부착을 위한 방향족 전구체의 탈메틸화/에테르화 반응의 선택적 실시예
3-브로모-6-클로로페놀의 합성
Figure 112004058374308-pct00056
CH2Cl2 중의 50 ㎖의 1M 삼브롬화붕소 용액에 0℃에서 5.71 g (25.8 mmol)의 5-브로모-2-클로로아니솔을 첨가하였다. 2 시간후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 5 시간 경과후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 용액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시키고, 수성상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 1 부피의 에테르로 희석하고, 1M NaOH로 2회 추출하였다. 합한 염기성 수성상을 12M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 최종 에틸 아세테이트상을 염수로 1회 세정하고, MgSO4상에서 건조, 여과, 농축시켜 황갈색 고형물인 페놀을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 10.66 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, 1H) ppm.
1-브로모-3-이소프로폭시-4-클로로벤젠의 합성
Figure 112004058374308-pct00057
25 ㎖의 CH2Cl2 중의 1.70 g (6.5 mmol)의 트리페닐포스핀에 0℃에서 1.14 g (6.5 mmol)의 디에틸아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 10 분후, 390 ㎎ (6.5 mmol)의 이소프로판올을 첨가한 후, 신속히 1.03 g (5.0 mmol)의 3-브로모-6-클로로페놀을 첨가하였다. 반응은 3 시간 이내에 완결되었으며, 이를 에테르와 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 에테르상을 헥산으로 희석하고, 10% 수성 메탄올로 2회 세정하고, 염수로 1회 세정하였다. 에테르/헥산상을 Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 진공하에서 농축시켜 맑은 오일인 생성물을 얻었다.
프로토콜 F: 유사한 탈메틸화/에테르화 반응 전략을 사용하여 구성한 유사 고리계의 추가의 실시예
Figure 112004058374308-pct00058
프로토콜 G: 아닐린으로부터 브롬화아릴의 합성을 위한 일반적인 절차
4-클로로-2-플루오로-1-브로모벤젠의 합성
Figure 112004058374308-pct00059
아질산나트륨 (2.35 g, 34.13 mmol) 용액 (40 ㎖)을 170 ㎖ HBr중의 4-클로로-2-플루오로아닐린 (4.5 g, 31 mmol)에 -10℃ 배쓰 온도에서 적가한 후, 혼합물을 30 분간 -10℃ 배쓰 온도에서 적가하였다. 동시에, 황산구리 (10.22 g, 24.29 mmol) 및 브롬화나트륨 (3.79 g, 36.8 mmol)을 혼합하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30 분간 가열하였다. 아황산나트륨 (2.66 g, 21.2 mmol)을 황산구리 반응 혼합물에 첨가하고, 95℃에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고형물을 물로 세정하여 백색 고형물인 브롬화구리를 얻었다. 디아조늄염을 40 ㎖ HBr중의 새로 생성한 브롬화구리에 -10℃ 배쓰 온도에서 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 20 분간 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5:95 에틸 아세테이트: 석유 에테르)로 정제하여 고형 생성물을 얻었다.
(2-브로모-5-클로로페닐)-페닐-메타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00060
아질산나트륨 (2.5 g, 36.28 mmol) 용액 (40 ㎖)을 100 ㎖ HBr중의 아닐린 (7 g, 30.2 mmol)에 -10℃ 배쓰 온도에서 적가한 후, 혼합물을 30 분간 -10℃ 배쓰 온도에서 교반하여 디아조늄염을 생성하였다.
황산구리 (10.22 g, 24.29 mmol) 및 브롬화나트륨 (3.79 g, 36.8 mmol)을 60℃에서 30 분간 가열하였다. 아황산나트륨 (2.66 g, 21.2 mmol)을 황산구리 반응 혼합물에 첨가하고, 95℃에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고형물을 물로 세정하여 백색 고형물인 브롬화구리를 얻었다.
디아조늄염을 40 ㎖ HBr중의 새로 생성한 브롬화구리에 -10℃ 배쓰 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 그후, 반응 혼합물을 55℃에서 20 분간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유 기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 DCM/석유 에테르로부터 결정화에 의하여 정제하였다.
프로토콜 G: 유사한 Sandmeyer형 전략을 사용하여 구성한 유사 고리계의 추가의 실시예
Figure 112004058374308-pct00061
상기의 브롬화아릴 및 유사 기재를, 하기에 제시한 바와 같은 아릴피페라진에 접근하기 위하여 전술한 바와 같은 각종의 화학적 방법에 사용하였다.
Figure 112004058374308-pct00062
Figure 112004058374308-pct00063
헤테로방향족 고리계의 합성: 코어 고리 구조의 형성
핵심 헤테로아릴 고리 구조를 합성하는데 적용할 수 있는 화학적 방법의 유형을 하기에 제시하였다. 이는 고리 형성 및 고리 작용화 반응의 예로 나누었다.
프로토콜 H: α,β-아세틸렌형 케톤에 히드라진의 첨가를 통한 피라졸 합성
5-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00064
THF (30 ㎖)중의 1-헥신 (3.37 ㎖, 29.4 mmol) 용액에 n-BuLi (2.78 M, 10.2 ㎖, 29.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분간 교반한 후, CF3CO2Et (3.5 ㎖, 29.35 ㎖) 및 BF3-OEt2를 성공적으로 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 시간 동안 더 교반하고, 포화 NH4Cl로 종결시켰다. 그후, 이를 실온으로 가온시켰다. THF를 제거하고, 잔류물을 에테르에서 취하고, 이를 포화 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 환원시켰다. 미정제 생성물을 벤젠 (25 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 (29.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 ㎖)에서 취하고, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
5-이소프로필-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00065
프로토콜 H에 의하여 3-메틸부틴을 THF중의 n-BuLi, CF3CO2Et 및 BF3-OEt 2로 처리하였다. 유사한 반응 조건하에서 벤젠중의 히드라진과의 반응에 의하여 표제 화합물을 얻었다.
5-프로필-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00066
프로토콜 H에 의하여 1-펜틴을 THF중의 n-BuLi, CF3CO2Et 및 BF3-OEt2 로 처리하였다. 유사한 반응 조건하에서 벤젠중의 히드라진과의 반응에 의하여 표제 화합물을 얻었다.
5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00067
프로토콜 H에 의하여 1-에티닐-3-플루오로-벤젠을 THF중의 n-BuLi, CF3CO2Et 및 BF3-OEt2로 처리하였다. 유사한 반응 조건하에서 히드라진과의 반응에 의하여 표제 화합물을 얻었다.
프로토콜 I: β-디케톤을 사용한 히드라진의 축합을 통한 피라졸의 합성에 대한 일반적인 절차
5-에틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00068
무수 에탄올 (10 ㎖)중의 1,1,1-트리플루오로-헥산-2,4-디온 (1 g, 5.95 mmol)의 용액에 NH2NH2.xH2O을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온하고, 밤새 환류하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 이를 포화 염수 용액 및 물로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 무색 오일인 표제 화합물을 산출하였다.
프로토콜 J: β-시아노케톤을 사용한 히드라진의 축합을 통한 피라졸 합성
5-페닐-1-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112004058374308-pct00069
40 ㎖의 무수 에탄올 중의 2.0 g (0.0138 mol, 1 eq)의 벤조일 아세토니트릴을 2.0 g (0.0399 mol, 3 eq)의 무수 히드라진에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 50℃에서 제거하였다. 황색 고형물로서 얻은 5-페닐-1-피라졸-3-아민을 석유 에테르 (100 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다.
작용화 헤테로아릴 고리계의 합성
피라졸의 염소화 또는 브롬화
Figure 112004058374308-pct00070
프로토콜 K: 빙 아세트산중의 NaOCl을 사용한 피라졸의 염소화
4-클로로-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00071
빙 아세트산 (4 ㎖)중의 피라졸 (0.5 g, 7.34 mmol) 용액에 NaOCl (0.55 g, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치한 후, 이를 Na2CO3 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 증발시키고, NaOH로 희석하고, CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 Na2SO4상에서 건조, 증발시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00072
프로토콜 K에 의하여 3-트리플루오로메틸피라졸을 빙 아세트산 및 NaOCl로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00073
프로토콜 K에 의하여 3-메틸피라졸을 빙 아세트산 및 NaOCl로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00074
프로토콜 K에 의하여 5-프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 빙 아세트산 및 NaOCl로 유사한 조건하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
프로토콜 L: N-클로로숙신이미드 (NCS) 또는 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용한 피라졸의 염소화 또는 브롬화
4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00075
3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸을 무수 DMF (20 ㎖)에서 취하고, N-클로로 숙신이미드 (1.78 g)를 일부분씩 첨가하였다. 그후, 혼합물을 70℃에서 22 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4×25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조 시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 생성하였다.
4-클로로-5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00076
DMF (0.14M 용액) 중의 피라졸(1 eq)을 NCS (1.5 eq.)로 일부분씩 첨가하고, NCS가 모두 반응 혼합물에 용해될 경우, 이를 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4에서 건조시켰다. 표제 화합물을 포함하는 2 가지의 생성물을 분리하였다.
4-클로로-3,5-디이소프로필-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00077
프로토콜 L에 의하여 DMF (10 ㎖)중의 3,5-디이소프로필-피라졸 (0.5 g, 3.57 mmol) 용액을 NCS (0.72 g, 5.3 mmol)에 일부분씩 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 가열하고, 반응물을 물로 종결시켰다. 이를 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 마지막으로 증발시켜 무색 오일인 표제 화합물을 산출하였다.
4-클로로-3-티오펜-2-일-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00078
프로토콜 L에 의하여 3-티오펜-2-일-1H-피라졸을 DMF 중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
5-t-부틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00079
프로토콜 L에 의하여 5-t-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 DMF중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00080
프로토콜 L에 의하여 3-메틸-2H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 DMF중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3-티오펜-2-일-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00081
프로토콜 L에 의하여 3-티오펜-2-일-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 DMF중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00082
프로토콜 L에 의하여 3-티오펜-2-일-1H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 DMF중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸설파닐-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00083
프로토콜 L에 의하여 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸설파닐-1H-피라졸을 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
5-부틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00084
프로토콜 L에 의하여 5-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 DMF중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-페닐-1-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112004058374308-pct00085
프로토콜 L에 의하여 25 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 0.5 g (0.0031 mol, 1 eq)의 5-페닐-1-피라졸-3-아민에 0.4 g (0.0031 mol, 1 eq)의 N-클로로숙신이미드를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 생성물을 60-120 실리카 겔 컬럼 (클로로포름중의 1%의 메탄올)로 정제하였다.
4-브로모-5-페닐-1-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112004058374308-pct00086
프로토콜 L에 의하여 25 ㎖의 무수 아세토니트릴중의 0.5 g (0.0031 mol, 1 eq)의 5-페닐-1-피라졸-3-아민에 0.55 g (0.0031 mol, 1 eq)의 N-브로모숙신이미드를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 생성물을 60-120 실리카 겔 컬럼 (클로로포름중의 1%의 메탄올)으로 세정하였다.
4-클로로-5-이소프로필-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00087
프로토콜 L에 의하여 CH3CN (10 ㎖)중의 3-트리플루오로메틸-5-이소프로필- 피라졸 (0.22 g, 1.23 mmol)의 용액에 NCS (0.19 g, 1.43 mmol)를 일부분씩 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 반응물을 포화 NaHCO3로 종결시키고, 염화메틸렌 (2×30 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-에틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00088
프로토콜 L에 의하여 5-에틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 CH3CN중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-프로필-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00089
프로토콜 L에 의하여 5-프로필-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 CH3CN중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00090
프로토콜 L에 의하여 5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 CH3CN중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
4-클로로-3,5-비스트리플루오로메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00091
프로토콜 L에 의하여 3,5-비스트리플루오로메틸-1H-피라졸을 CH3CN중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
N-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
Figure 112004058374308-pct00092
프로토콜 L에 의하여 2,2,2-트리플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아세트아미드를 CH3CN중의 NCS로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
프로토콜 M: 니트로피라졸의 환원을 위한 일반적인 절차
3-헵타플루오로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일아민의 합성
Figure 112004058374308-pct00093
빙 아세트산 (10 ㎖)중의 아연 더스트 (1.5 g)의 현탁액에 빙 아세트산 (5 ㎖)중의 3-헵타플루오로프로필-5-메틸-4-니트로-1-H-피라졸 (0.295 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 아연 염을 여과로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, CHCl3에 재용해시키고, NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. 마지막으로 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
아릴-아릴 교차 커플링 반응 및 금속 매개 아미노화 반응을 위한 브로모-피라졸의 합성
Figure 112004058374308-pct00094
아미노피라졸의 트리플루오로아세틸화를 위한 일반적인 절차
2,2,2-트리플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아세트아미드의 합성
Figure 112004058374308-pct00095
디옥산 (25 ㎖)중의 3-아미노-5-메틸피라졸 (0.97 g, 10 mmol) 및 Et3N (1.39 ㎖, 10 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (1.39 ㎖, 10 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 적가한 후, 이를 실온으로 그 다음 1 시간 동안 서서히 가온시켰다. 일단 반응이 종료되면 디옥산을 증발시키고, 물 (20 ㎖)에 용해된 잔류물을 염화메틸렌 (30 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
프로토콜 N: 알킬 치환된 헤테로아릴 고리계의 작용화: 아미노메틸화
(5-브로모메틸-4-클로로-3-메틸피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00096
제제 및 상태: i) BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN; ii) NBS/AIBN/CCl4
4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (10 g, 54 mmol)을 아세토니트릴 (100 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (30 g, 0.215 mol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (11 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 14 시간후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르로부터 재결정시켰다.
이러한 중간체인 에스테르 (5 g, 0.019 mol)를 CCl4 (100 ㎖)에서 취하고, AIBN (0.053 g, 0.33 mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 정규 전구로 조사하였다. 혼합물을 환류시킨 후, NBS (3.42 g, 0.019 mol)를 4 개의 부분으로 15 분 간격으로 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 광선하에서 3 시간 동 안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 (5-브로모메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
프로토콜 O: (5-아지도메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)아세트산의 합성
Figure 112004058374308-pct00097
40 ㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 4.6 g (13.2 mmol)의 (5-브로모메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)아세트산 에틸 에스테르에 1.03 g (15.8 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 에틸 아세테이트상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다.
오일을 25 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 25 ㎖의 1M NaOH를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 격렬히 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거하고, 수용액을 에테르로 세정하였다. 수성상을 1M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 농축시켜 오렌지색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
프로토콜 P (하기 참조): 2-(5-아지도메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸피라 졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00098
40 ㎖의 무수 디메틸포름아미드 중의 2.71 g (13.7 mmol)의 1-(4-클로로페닐)피페라진 및 3.58 g (12.5 mmol)의 (5-아지도메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산에 4.36 ㎖ (31.2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 5.21 g (13.7 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 첨가하였다. 2 시간후, 반응물을 2 부피의 물로 희석하고, 용매를 생성된 오일로부터 기울려 따랐다. 이 오일을 메탄올에 용해시키고, 작은 비율로 물을 첨가하여 오일을 결정화시켰다. 백색 고형물인 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.23 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.12 (m, 2H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 462.1, 실측치 462.0.
프로토콜 Q: 2-(5-아미노메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00099
2.85 g (6.2 mmol)의 2-(5-아지도메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논을 80 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 3.61 g (16.0 mmol)의 SnCl2 수화물을 첨가하였다. 2 시간후, 반응물을 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 0.5M NaOH 및 에틸 아세테이트에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 1M HCl로 2회 추출하였다. 산성 수성상을 1M NaOH로 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 최종 에틸 아세테이트상을 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올에 용해시키고, 에테르중의 2M HCl로 세정하고, 생성물을 침전시킨 후, 여과로 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.58 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.19 (m, 2H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 436.1, 실측치 436.0.
2-(5-N,N-디메틸아미노메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00100
0.7 ㎖ 메탄올 중의 50 ㎎ (0.1 mmol)의 2-(5-아미노메틸-4-클로로-3-트리플 루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논염산염 및 13 ㎎ (0.20 mmol) 시아노붕수소화나트륨 용액에 0.025 ㎖ (0.3 mmol)의 37% 수성 포름알데히드를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 0.1 ㎖ 12M HCl로 종결시켰다. 1 시간후, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에테르에 분배시키고, 상을 분리하였다. 에테르상을 물로 1회 역추출하였다. 합한 수성상을 1M NaOH로 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올에 용해시키고, 이를 에테르중의 2M HCl로 산성화한 후, 생성물을 여과하여 백색 고형물을 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 11.07 (br, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.81 (s, 6H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 464.1, 실측치 464.0.
프로토콜 R: 피라졸 고리계상에서의 아미노메틸 작용기의 우레아 유도화
1-(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-우레아의 합성
Figure 112004058374308-pct00101
1.0 ㎖ CH2Cl2 중의 12 ㎎ (0.07 mmol)의 카르보닐디이미다졸 및 25 ㎎ (0.05 mmol)의 2-(5-아미노메틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 염산염의 슬러리에 0℃에서 5 분간 0.2 ㎖ CH2Cl2 중에 용해된 23 ㎎ (0.22 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시키고, 이를 추가의 1 시간 동안 교반하였다.
디옥산중의 1.0 ㎖ (0.5 mmol)의 0.5M 암모니아를 첨가하고, 생성된 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 각각 물, 1M NaOH, 염수로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 백색 고형물인 생성물을 여과로 분리하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.14 (m, 2H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 479.1, 실측치 479.0.
3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-트리플 루오로메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-1,1-디메틸-우레아의 합성
Figure 112004058374308-pct00102
제2의 단계에서 아민 성분으로서 테트라히드로푸란중의 2M 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 R에 의하여 생성하여 고형물인 목적 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒): 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 507.1, 실측치 507.1.
1-(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3-메틸-우레아의 합성
Figure 112004058374308-pct00103
제2의 단계에서 아민 성분으로서 테트라히드로푸란중의 2M 메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 R에 의하여 생성하여 고형물인 목적 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.45 (t, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 493.1, 실측치 493.0.
3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-1-메톡시-1-메틸-우레아의 합성
Figure 112004058374308-pct00104
제2의 단계에서 아민 성분으로서 테트라히드로푸란중의 1M N,O-디메틸히드록실아민을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 R에 의하여 생성하여 고형물인 목적 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.63 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.89 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 523.1, 실측치 523.0.
1-(4-클로로-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-트리플 루오로메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3-에틸-우레아의 합성
Figure 112004058374308-pct00105
제2의 단계에서 아민 성분으로서 테트라히드로푸란중의 2M 에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 R에 의하여 생성하여 고형물인 목적 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.26 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (br, 11H), 6.47 (br, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 0.93 (t, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 507.1, 실측치 507.0
카르복실산 등가물을 사용한 피라졸릴계의 커플링
하기의 합성법은 이러한 유형의 화학 공정의 예로서, 본 명세서에 기재한 추가의 예 (절차 N)를 설명하고자 한다.
4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산의 합성
Figure 112004058374308-pct00106
제제 및 상태: BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN, 그후 LiOH/THF
4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸 (10 g, 0.0539 mol)을 아세토니트릴 (100 ㎖)에서 취하고, K2CO3 (30 g, 0.213 mol)를 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (11 g, 0.065 mol)를 서서히 첨가하였다. 그후, 혼합물을 12 시간 동안 70℃에서 교반하고, 혼합물을 여과하여 여과액을 농축시켜 미정제 혼합물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 석유 에테르로부터 재결정화시켜 해당 에스테르를 얻었다.
에스테르 (14.8 g, 0.0565 mol)를 THF (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)중의 LiOH (6.9 g)의 용액을 이에 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 THF를 감압하에서 증발시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세정하여 가수분해되지 않은 물질을 제거하였다. 수성층을 1.5N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고, 이를 농축시켜 미정제 산을 얻었다. 이를 에테르/석유 에테르로부터 재결정시켜 백색 결정인 생성물을 얻었다.
피라졸릴-아세트산 유도체를 사용한 아릴피페라진의 커플링
프로토콜 P: HATU 매개 커플링에 의하여 생성된 화합물
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2,5-디메틸페닐) -페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00107
1.6 ㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 38 ㎎ (0.20 mmol)의 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진 및 53 ㎎ (0.22 mmol)의 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산에 62 ㎎ (0.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 84 ㎎ (0.22 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 첨가하였다. 6 시간후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하고, 합한 에틸 아세테이트상을 각각 0.5M pH=7 인산염 완충액, 물, 1M NaOH, 물, 염수로 1회 세정하였다. 에틸 아세테이트상을 Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고, 진공하에서 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 이소프로판올중의 5M HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 용액을 희석하여 침전시켰다. 생성물을 여과로 분리하여 백색 고형물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.07 (d 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 415.1, 실측치 415.1.
HATU 매개 커플링에 의하여 생성된 추가의 화합물의 예
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00108
프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-메톡시페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 백색 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.15 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 417.1, 실측치 417.1.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-2-(R)-메틸피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00109
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1- (4-클로로페닐)-3-(R)-메틸피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 백색 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) 7.25 (d 2H), 6.83 (d, 2H), 4.91 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (m, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 435.1, 실측치 435.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00110
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-메틸페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.14 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 401.1, 실측치 401.1.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)- 2-(S)-메틸피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00111
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로페닐)-3-(S)-메틸피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) 7.25 (d 2H), 6.83 (d, 2H), 4.91 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (m, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 435.1, 실측치 435.0.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00112
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-메톡시-5-플루오로페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 6.93 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 435.1, 실측치 435.0.
2-{4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일}-1-[4-(3-메틸설파닐-페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00113
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-메틸티오페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.21 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 433.1, 실측치 433.0.
1-[4-(4-브로모페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메 틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00114
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-브로모페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.36 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 465.0, 실측치 465.0.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00115
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.04 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.21 (m, 9H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 415.1, 실측치 415.1.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2-클로로-5-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00116
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.31 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 451.1, 실측치 451.0.
1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플 루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00117
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.34 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 495.0, 실측치 495.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2,4-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00118
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 455.0, 실측치 454.9.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00119
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.92 (d, 1H), 6.67 (s 1H), 6.63 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 418.1, 실측치 418.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3,4-디메틸페닐) -피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00120
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3,4-디메틸페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.03 (d, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 415.1, 실측치 415.1.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00121
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.20 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 471.1, 실측치 471.0.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00122
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 485.1, 실측치 485.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-니트로페닐)- 피페라진-1-일]에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00123
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-니트로페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 황색 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.05 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.62 (m, 6H), 3.52 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 432.1, 실측치 432.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00124
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.02 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 451.1, 실측치 451.0.
1-[4-(4-브로모-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00125
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.38 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 479.0, 실측치 478.9.
1-[4-(4-아세틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메 틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00126
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-아세틸-페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.80 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 429.1, 실측치 429.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00127
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.40 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 455.0, 실측치 455.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00128
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-클로로페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.23 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 421.1, 실측치 421.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-m-톨릴-피페라진- 1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00129
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-메틸페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.17 (t, 1H), 6.97 (br, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 401.1, 실측치 401.1.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00130
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸- 1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.21 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 451.1, 실측치 451.0.
4-{4-[2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00131
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.78 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 445.1, 실측치 445.0.
2-(4-클로로-3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에타 논의 합성
Figure 112004058374308-pct00132
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-피리딜)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 388.1, 실측치 388.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00133
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.06 (d, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 431.1, 실측치 431.1.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00134
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하였으며, 여기서 1-페닐피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로-메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.32 (m 4H), 7.02 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 387.1, 실측치 387.1.
1-[4-(4-클로로-3-에톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플 루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00135
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로-3-에톡시페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.20 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (t, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 465.1, 실측치 465.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00136
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-피리딜)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 8.11 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 8H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 388.1, 실측치 388.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00137
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-메틸페닐)피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.20 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 401.1, 실측치 401.0.
1-[(4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로 메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00138
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-메탄설포닐-페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.69 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 465.1, 실측치 465.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00139
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 7.22 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+Na 이론치 443.0, 실측치 443.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00140
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-메톡시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 6.88 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+Na 이론치 439.0, 실측치 439.0.
4-{4-[2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-벤조니트릴의 합성
Figure 112004058374308-pct00141
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-시아노페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아 세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 7.44 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.22 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+Na 이론치 434.0, 실측치 434.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00142
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-플루오로페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 7.02 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+Na 이론치 427.0, 실측치 427.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00143
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 6.62 (m, 1H), 6.48 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 439.0, 실측치 439.1.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00144
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) 7.38 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 455.0, 실측치 455.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(4-피리미딘-2-일-피 페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00145
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(2-피리미디닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
MS (ES) M+H 이론치 389.1, 실측치 389.0; HPLC 체류 시간=3.99 분 (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1×50 ㎜, 5μ, 35℃) 4.5 분 구배의 20%∼95% B (A=0.1% 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물, B=0.08% 포름산/99.9% 아세토니트릴).
1-[4-(4-클로로-3-이소프로폭시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00146
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로-3-이소프로폭시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.21 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (d, 6H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 479.1, 실측치 479.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00147
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3,4-디플루오로페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒, F-데커플링 없음) 7.25 (q, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 423.1, 실측치 423.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(6-메톡시-피리딘 -2-일)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00148
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.45 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (m, 6H), 3.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 418.1, 실측치 418.0.
4-{4-[2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112004058374308-pct00149
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 N,N-디메틸-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아미드 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었 다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.54 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 494.1, 실측치 494.0.
1-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00150
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-클로로-3-메틸페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.25 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 435.1, 실측치 435.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(3-히드록시페닐) -피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00151
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-히드록시페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.10 (t, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.33 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 403.1, 실측치 403.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00152
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.50 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 455.1, 실측치 455.0.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00153
HATU 매개 커플링 프로토콜 P에 의하여 표제 화합물을 생성하고, 여기서 1-(3-메틸페닐)-2-메틸피페라진 및 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-아세트산을 커플링 성분으로서 사용하여 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) 7.68 (br, 1H), 7.17 (br, 1H), 6.71 (br, 2H), 5.41 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (br m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 415.1, 실측치 415.1.
프로토콜 S: 클로로아세틸 아릴피페라진의 제조
2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00154
1-(4-플루오로페닐) 피페라진 (2.8 mmol)을 10 ㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.5 mmol)을 이에 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 염화클로로아세틸 (4.2 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 완료후, 반응을 염수 용액으로 종결시키고, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 및 물로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ6.9-7.2 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.62-3.8 (m, 4H), 3.46-3.6 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 158, 156.2, 148.5, 118.2, 116.8, 52.6, 52.2, 48, 46, 42.1, 40.6.
2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00155
1-(4-클로로페닐) 피페라진, Et3N, 염화클로로아세틸 및 염화메틸렌을 사용 하여 프로토콜 S를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00156
1-(4-클로로-3-메톡시페닐) 피페라진, Et3N, 염화클로로아세틸 및 염화메틸렌을 사용하여 프로토콜 S를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
2-클로로-1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00157
1-(4-브로모-3-메톡시페닐) 피페라진, Et3N, 염화클로로아세틸 및 염화메틸렌을 사용하여 프로토콜 S를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-2-메틸-(R)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00158
1-(4-클로로페닐)-3-(R)-메틸-피페라진, Et3N, 염화클로로아세틸 및 염화메틸렌을 사용하여 프로토콜 S를 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 생성하였다.
2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-2-메틸-(S)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00159
1-(4-클로로페닐)-3-(S)-메틸-피페라진, Et3N, 염화클로로아세틸 및 염화메틸렌을 사용하여 프로토콜 S를 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피 표제 화합물을 생성하였다.
프로토콜 T: 피라졸을 사용한 클로로아세틸 아릴피페라진의 K 2 CO 3 매개 커플링 반응
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-피라졸-1-일-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00160
피라졸 (112.33 ㎎, 1.65 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (228.05 ㎎, 1.65 mmol) 및 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(300 ㎎, 1.67 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 완료후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 종결시킨 후, 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 유기층을 물 (2×25 ㎖) 및 염수 (2×25 ㎖)로 더 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 회전 증발로 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.2-7.58 (d, 2H), 6.94-7.2 (t, 2H), 6.84-6.9 (dd, 2H), 6.32-6.36 (t, 1H).
NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 158, 146.5, 140, 130, 118.4, 118.2, 116, 115.8, 107, 54, 51, 50.8 45.8, 42.8.
2-(4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 2-(4-클로로-3-페닐-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00161
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 수행하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 모두 백색 고형물인 표제 화합물의 혼합물을 생성하였다.
Figure 112004058374308-pct00162
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.44-7.54 (m, 5H), 6.94-7.2 (t, 2H), 6.84-6.9 (dd, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.72-3.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3) □163.8, 158, 146.5, 130, 128.6, 128.2, 118.2, 114.5, 52, 50, 44.5, 42.
Figure 112004058374308-pct00163
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.82-7.88 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 130, 128.4, 126, 118, 116.4, 52, 50, 43.8, 41.6.
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-티오펜-2-일-2H- 피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00164
5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.32-7.36 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02-7.08 (dd, 1H), 6.96-7.2 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 4.3-4.4 (q, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.05-3.25 (m, 4H), 1.3-1.42 (m, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 130, 126.8, 126.4, 120, 118.2, 115.4, 62.3, 54, 50.5, 42, 44.5, 14.6.
2-(3-아미노-4-브로모-5-페닐-피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00165
4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페 닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=(3/7))을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 황색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74-7.78 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.64-3.74 (m, 4H), 2.86-3.04 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 146.2, 144.8, 128, 126.8, 118, 114.8, 60, 50.2, 50, 48.8, 46, 42, 20.
2-(3-아미노-4-브로모-5-페닐-피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00166
4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.7-7.8 (m, 2H), 7.24-7.3 (m, 3H), 6.8-6.92 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 2.86-3.04 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 146, 145, 128, 127, 118, 114.8, 60.2, 50.4, 50, 48.8, 46, 42, 22.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-헵타플루오로프로필-5-메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00167
3-헵타플루오로프로필-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=(3/7))을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.9-7.0 (m, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 5.06-5.14 (d, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 4H), 2.56-2.66 (d, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 160, 146.2, 144, 119.2, 118, 52.2, 50.8, 50.4, 46, 42.2, 12.
1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메 틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00168
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.82-7.84 (m, 2H), 7.4-7.48 (m, 3H), 6.9-7.04 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.76-3.88(m, 2H), 3.6-3.68 (m, 2H), 3.1-3.22 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.2, 130.4, 128, 126, 118.2, 116.4, 52.2, 50, 44, 41.8.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00169
4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4- 플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.96-7 (m, 2H), 6.84-6.9 (m, 2H), 5 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.02-3.16 (m, 4H), 2.3 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 162.6, 146.5, 142, 118.5, 116, 52.2, 50.4, 46, 42.2, 15.
1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00170
4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.96-7.1 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 5.2(s, 2H), 3.6.2-3.8 (m, 4H), 3.0-3.16 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 162, 146.4, 142.2, 118.5, 116.2, 52, 50.4, 46.2, 42.2, 15.2.
1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-헵타플루오로프로필-5-메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00171
3-헵타플루오로프로필-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4, Rf=0.81)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 6.92-7.02 (m, 2H), 6.82-6.9 (m, 2H), 5.04-5.14 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 4H), 2.6-2.66 (d, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 160.4, 146, 144.2, 119.2, 118.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 12.2.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-페닐-3-트리플 루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00172
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.4-7.52 (m, 5H), 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.48 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.5-3.78 (m, 4H), 3.1 (s, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3) 164, 156.2, 150.4, 130.5, 130, 128.5, 110, 102.2, 56, 52, 50, 44.8, 42.
1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-3-페닐-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00173
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4- 브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.42-7.52 (m, 4H), 7.36-7.38 (d, 1H), 6.42-6.46 (d, 1H), 6.34-6.38 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 156.2, 152, 132.6, 130.2, 130, 128.8, 110, 102.2, 56, 52, 50, 44.8, 42.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00174
4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3 , 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.48 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.6.2-3.8 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 162, 146.6, 142.2, 118.8, 116, 52.2, 50.4, 46.2, 42.2, 15.2.
2-(3-아미노-4-브로모-5-페닐-피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00175
4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.84 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.48 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.6, 154.8, 150.2, 144.6, 130, 128.2, 128, 126.4, 109.2, 102, 56, 51, 50, 49.6, 45.6, 42.
2-(3-아미노-4-클로로-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피 페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00176
4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.48 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.6, 154.8, 144.6, 130.2, 130, 128.8, 109.2, 102, 56, 51, 49.6, 45.6, 42.
1-[4-(4-브로모-3-메톡시-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00177
4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4- 브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.38-7.4 (d, 1H), 6.44-6.46 (d, 1H), 6.26-6.4 (dd, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.8 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 4H), 2.3 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.4, 158, 152.2, 144, 134, 110, 102.2, 56.6, 54.2, 50, 48.8, 46, 42.2, 12.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00178
3-(2-티에닐)피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.48-7.52 (d, 1H), 7.24-7.28 (dd, 1H), 7.14-7.2 (dd, 1H), 6.98-7.2 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.46-6.52 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.64-3.8 (m, 4H), 2.94-3.1 (n, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.4, 158, 152.2, 144, 134, 132, 126, 124, 123.8, 118, 116, 115.8, 102.2, 54, 51.2, 50.8, 45.8, 42.2.
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00179
4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.64-7.68 (d, 1H), 6.98-7.4 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.98-7.2 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.68-3.92 (m, 2H), 3-3.1 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.4, 158, 152.2, 144, 132, 118.2, 116, 54, 50.2, 50.0, 46.0, 42.2.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3,4,5-트리브로모-피라졸-1-일)- 에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00180
3,4,5-트리브로모-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.96-7.2 (m, 2H), 6.84-6.9 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 2H), 3.6-3.68 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.4, 158, 156, 144.2, 128, 118.4, 118.2, 116, 100, 52.8, 50.2, 50.0, 46.0, 42.2.
2-(3-t-부틸-4-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00181
5-t-부틸-4-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하 였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.22 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 3.68-3.8 (m, 2H), 3.6-3.68 (m, 2H), 3.04-3.2 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.8, 119, 118.4, 118.2, 116.2, 116, 54, 51, 50.8, 45.4, 42.2, 30, 29, 27.
2-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸설파닐-피라졸-1-일]-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00182
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸설파닐-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.7-7.76 (m, 2H), 6.96-7.1 (m, 4H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.7-3.84 (m, 4H), 3.04-3.2 (m, 4H), 2.5 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.8, 152, 140, 127.4, 119, 118.4, 118.2, 116.2, 116, 108, 52.8, 52, 51.8, 45.4, 42.2, 20.
2-[4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸설파닐-피라졸-1-일]-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00183
4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-설파닐-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.82-7.88 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.96-7.1 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.68-3.84 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 4H), 2.4 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.8, 158, 147, 135, 127.4, 127, 119, 112.4, 112.2, 110, 108.8, 52.8, 52, 51.8, 45.4, 42.2, 18.6.
2-[4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸설파닐-피라졸-1-일]-1-[4-(4-플루오 로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00184
4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-설파닐-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.46-7.5 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 6.96-7.1 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 4H), 2.54 (s, 3H).
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-4-클로로-3-티오펜-2-일-2H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00185
4-클로로-3-티오펜-2-일-2H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1: Rf=0.62)을 사용한 컬 럼 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.06-7.36 (m, 1H), 6.96-7.2 (m, 3H), 6.84-6.92 (m, 3H), 54.46 (s, 2H), 4.3-4.4 (q, 2H), 3.6-3.82 (m, 4H), 3.05-3.25 (m, 4H), 1.3-1.42 (m, 3H).
2-(4-아미노-3-헵타플루오로프로필-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00186
4-아미노-3-헵타플루오로프로필-5-메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.92-7.02 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.64-3.82 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.1-3.22 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CD6CO): 160.4, 158, 146, 144.2, 119.8, 118.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 12.2.
2-(5-부틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진- 1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00187
5-n-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.24 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 4H), 2.58-2.64 (t, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H), 0.6-1.0 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 160.4, 150, 148, 142, 130, 126, 119.8, 103.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 30, 26, 22, 14.
2-(4-클로로-5-부틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00188
4-클로로-5-n-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4- (4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.24 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 4H), 3.08-3.2 (m, 4H), 2.58-2.64 (t, 2H), 1.5-1.54 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H), 0.6-1.0 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 160.4, 148, 142, 130, 128, 119.8, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 30.4, 26, 23, 14.
2-(3-아미노-4-브로모-5-페닐-피라졸-1-일)-1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00189
4-브로모-5-페닐-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1.5)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.84 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.18-7.22 (d, 1H), 6.44-6.52 (d, 1H), 6.36-6.42 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.82 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.6, 154.8, 150.2, 144.6, 130, 128.8, 128.6, 126.4, 109.2, 102, 56, 51, 50, 49.6, 45.6, 42.
2-(4-브로모피라졸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00190
4-브로모-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.52-7.58 (d, 1H), 7.48-7.52 (d, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.82-6.92 (dd, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.72-3.80 (t, 2H), 3.64-3.72 (t, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.6, 158.2, 156.2, 146.6, 141.6, 140.2, 130.5, 129.6, 118.2, 118.0, 115.2, 116.4, 94.2, 53.8, 50.8, 50.2, 45.4, 42.
2-(4-요오도피라졸)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00191
4-요오도-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.58-7.62 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95-7.1 (m, 2H), 6.84-6.92 (dd, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.72-3.80 (t, 2H), 3.64-3.72 (t, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.6, 158.2, 156.2, 146.8, 140.8, 140.2, 130.5, 129.6, 118.2, 118.0, 115.4, 116.8, 96.0, 53.4, 51.2, 50.2, 45.2, 42.
2-(3,5-디이소프로필-피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00192
3,5-디이소프로필-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페 라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.92-7.0 (m, 2H), 6.80-6.88 (dd, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.70-3.80 (t, 4H), 2.90-3.10 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 12H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 160.6, 158.2, 150.2, 119.2, 118.0, 100.0, 50.8, 50.5, 50.2, 45.2, 42, 28.2, 26.0, 22.4.
1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00193
3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 8.15 (s, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.28-4.38 (q, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.04-3.2 (m, 4H), 1.3-1.4 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 163.4, 160.5, 159.2, 156.2, 147, 137.2, 119, 118.8, 116, 115.8, 61, 54, 50.8, 50.0, 45.0, 42.2, 14.2.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-요오도-3,5-디메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00194
4-요오도-3,5-디메틸피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 6.95-7.1 (m, 2H), 6.84-6.92 (dd, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.22-2.32 (d, 6H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 158.2, 156.2, 150.2, 146.8, 141.8, 118.8, 115.4, 115.2, 52.8, 51.6, 50.2, 45.2, 42, 14.8, 12.6.
2-(3-클로로-인다졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00195
3-클로로-1H-인다졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.64-7.70 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-6.88 (dd, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 158.2, 142.8, 134.8, 128.8, 128.4, 122, 121.6, 118.8, 118.6, 115.4, 115.2, 110.6, 110.0, 51.8, 50.6, 50.2, 45.2, 42.
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00196
5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였 다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-6.90 (dd, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 4.26-4.32 (q, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.04-3.18 (m, 4H), 2.58-2.64 (t, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H), 0.96-1.0 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 160, 156.2, 152.4, 146.8, 132.8, 118.2, 118.1, 115.8, 115.4, 110.2, 61, 53, 50.6, 50.2, 45, 42, 30, 22.8, 14.2, 14.
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-프로필-2H-피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00197
5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-6.90 (dd, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.34-4.40 (q, 2H), 3.62-3.8 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.54-2.60 (t, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H), 0.98-1.4 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 160, 156.4, 152.2, 146.6, 132.8, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 113.2, 61, 53, 50.6, 50.2, 45.2, 42, 28, 21.8, 14.2, 14.
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00198
3,5-비스-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.0 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.82-7.90 (dd, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.72-3.8 (t, 2H), 3.58-3.66 (t, 2H), 3.12-3.18 (t, 2H), 3.02-3.12 (t, 2H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 162.2, 158.2, 156.4, 146.5, 118.4, 116.2, 115.8, 113.2, 60.4, 53.2, 50.6, 50.2, 45.2, 42.2, 21.2, 14.2.
1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-3,5-디카 르복실산 디에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00199
1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-7.90 (dd, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.36-4.42 (q, 2H), 4.26-4.32 (q, 2H), 3.60-3.80 (m, 4H), 3.02-3.20 (m, 4H), 1.22-1.42 (m, 6H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.2, 162.2, 158.2, 157.4, 156.2, 148.5, 144.4, 134.2, 118.4, 116.2, 115.8, 114.2, 62, 61.8, 54.2, 50.6, 50.2, 45.2, 42.2, 14.6, 14.2.
2-(3-아미노-4-t-부틸-피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00200
5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/7: Rf=0.49)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.92-7.98 (t, 2H), 6.82-6.88 (dd, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.70-3.90 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-4-클로로-5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00201
4-클로로-5-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/7)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-6.90 (dd, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.36-4.40 (q, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.04-3.18 (m, 4H), 2.58-2.66(t, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H), 0.94-1.0 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 160.2, 156.2, 152.4, 147, 133, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 112.2, 61, 53, 50.6, 50.2, 45, 42, 30, 22.8, 14.4, 14.2.
2-(3-t-부틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00202
5-t-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 6.92-7.08 (t, 2H), 6.82-6.88 (dd, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 1.3 (s, 9H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 161.2, 158.2, 156.4, 147.2, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 108.2, 54, 50.6, 50.2, 45, 44, 30.
2-(5-아미노-3-푸란-2-일-피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-일] -에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00203
3-푸란-2-일-2H-피라졸-5-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 100% 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CD6CO); 7.48-7.52 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 2H), 6.44-6.48 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.68-3.88 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 4H).
MS (ES) M+H) 이론치 369.4, 실측치 370.1.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00204
4-브로모-3,5-디메틸피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/ 에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.95-7.1 (m, 2H), 6.84-6.92 (dd, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.24-2.34 (d, 6H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 158.4, 156.6, 150.6, 146.8, 141.4, 119, 115.6, 115.2, 52.6, 51.6, 50.4, 45.2, 42.2, 14.8, 12.6.
2-[4-클로로-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-피라졸-1-일]-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00205
4-클로로-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 황색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.58 (s, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H), 6.94-7.1 (m, 2H), 6.84-6.88 (dd, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.62-3.81 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 165, 158.8, 156.8, 142.4, 131, 126.8, 124.8, 119, 116, 115.6, 54, 52, 51.6, 46, 42.6.
4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00206
4-클로로-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.1 (m, 2H), 6.84-6.88 (dd, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.38-4.44 (q, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.36-1.42 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 182, 165, 119, 116.2, 116, 61.4, 52.3, 51, 50.8, 45.8, 42.6, 14.4, 10.
4-클로로-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1- 일]-2-옥소-에틸}-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00207
4-클로로-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.46-7.48 (m, 1H), 6.94-7.1 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 3H), 5.4 (s, 2H), 4.34-4.4 (q, 2H), 3.62-3.81 (m, 4H), 3.04-3.24 (m, 4H), 1.36-1.44 (m, 3H).
MS (ES) M+H) 이론치 511.41, 실측치 511.
2-(3-아미노-4-클로로-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00208
4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일 인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18-7.22 (d, 1H), 6.78-6.84 (d, 2H), 4.8 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00209
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3: Rf=0.58)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.81-7.86 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 6.42-6.48 (d, 1H), 6.34-6.38 (dd, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 4H).
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-트리플루오로메틸피라졸)-에타 논의 합성
Figure 112004058374308-pct00210
3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.54-7.60 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.52-6.58 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.72-3.80 (t, 2H), 3.62-3.72 (t, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H).
MS (ES) M+H 이론치 356.33, 실측치 357.1.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메틸피라졸)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00211
3-메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.38-7.41 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.08-6.10 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.74-3.82 (t, 2H), 3.62-3.72 (t, 2H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 302.05, 실측치 303.1.
1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00212
1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.2 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.1-4.2 (q, 2H), 3.74-3.82 (t, 2H), 3.62-3.72 (t, 2H), 3.0-3.12 (m, 4H), 1.28-1.42 (t, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 360.39, 실측치 361.1.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-메틸피라졸)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00213
4-메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.26-7.32 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.1 (s, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 302.35, 실측치 303.1.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아미노-4-브로모피라졸)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00214
4-브로모-3-아미노피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/7)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 6.94-7.0 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 4H), 3.0-3.14 (m, 4H).
MS (ES) M+H 이론치 382.24, 실측치 382.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-아미노-4-시아노피라졸)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00215
3-아미노-4-시아노-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/7)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 6.96-7.2 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.08-3.16 (m, 4H).
MS (ES) M+H 이론치 328.25, 실측치 329.1
3-아미노-5-시아노메틸-1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 합성
Figure 112004058374308-pct00216
5-아미노-3-시아노메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/2)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.96-7.2 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.08-3.16 (m, 4H). MS (ES) M+H 이론치 367.39, 실측치 368.1.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-피라졸)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00217
4-클로로-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/2)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.54-7.56 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.94-7.2 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H). MS (ES) M+H 이론치 322.77, 실측치 323.1
2-(3-아미노-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에 타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00218
5-메틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.12-7.18 (m, 3H), 7.0-7.08 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.18-3.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 317.37, 실측치 318.1
3-아미노-1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00219
3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.1 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.32 (q, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.31-1.38 (t, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 389.43, 실측치 390.1.
2-(3-아미노-4-클로로-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00220
4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.02-7.08 (m, 2H), 6.94-7.0 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.14-3.34 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 317.37, 실측치 318.1.
MS (ES) M+H 이론치 351.81, 실측치 352.1.
2-(3-아미노-4-브로모-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진- 1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00221
4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-일아민, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피 에틸 아세테이트 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.02 (m, 2H), 6.82-6.88 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.04-3.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
MS (ES) M+H 이론치 317.37, 실측치 318.1.
MS (ES) M+H 이론치 396.27, 실측치 396.
2-(5-t-부틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00222
5-t-부틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 6.94-7.08 (t, 2H), 6.82-6.88 (dd, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
MS (ES) M+H 이론치 412.43, 실측치 413.1
2-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00223
5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.94-7.0 (m, 2H), 6.84-6.88 (dd, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.3-4.38 (q, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.32-1.38 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 180, 165, 119, 116.2, 116, 109, 61.8, 52, 51.5, 50.8, 45.8, 42.6, 14.4, 10.2.
2-(3,5-디이소프로필-4-클로로-피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라 진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00224
3,5-디이소프로필-4-클로로-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1, Rf=0.76)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
MS (ES) M+H) 이론치 406.9, 실측치 407.1.
2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112004058374308-pct00225
5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.34-7.38 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04-7.08 (dd, 1H), 6.96-7.2 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 4.32-4.42 (q, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.05-3.35 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.2, 128, 126.8, 126.6, 120.2, 118.4, 115.2, 62.5, 54.2, 50.5, 42.6,44, 14.6.
2-(4-아미노-3-헵타플루오로프로필-5-메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00226
4-아미노-3-헵타플루오로프로필-5-메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/4, Rf=0.42)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 무색 오일인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 6.88-6.94 (d, 2H), 7.22-7.26 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.64-3.82 (m, 4H), 3.1-3.22 (m, 4H), 2.98(s, 2H), 2.18 (s, 3H).
MS (ES) M+H) 이론치 501.82, 실측치 502.1.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-에틸-3-트리플 루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00227
4-클로로-5-에틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3, Rf=0.53)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.18-7.22 (d, 2H), 6.38-6.48 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.66-2.74 (q, 2H), 1.18-1.28 (m, 3H).
MS (ES) M+H) 이론치 464.82, 실측치 465.
2-(4-클로로-5-이소프로필-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00228
4-클로로-5-이소프로필-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하 였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=5.5/4.5, Rf=0.52)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.19-7.22 (d, 2H), 6.42-6.48 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.78 (m, 4H), 3.22-3.44 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 1H), 1.44-1.48 (d, 6H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164.2, 154.8, 151, 130, 109.8, 102, 56.2, 54, 50.5, 50, 45.2, 42.6, 26.2, 22.1
2-(4-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00229
4-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3, Rf=0.45)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.19-7.22 (d, 2H), 6.38-6.48 (m, 2H), 5 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 4H), 2.98-3.04 (m, 1H), 1.35-1.41 (d, 6H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 163.8, 154.8, 150.5, 130, 109.8, 102, 56.4, 52.8, 50, 49.8, 45.2, 42.6, 26.8, 20.
2-(4-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00230
4-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진- 1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=3/7, Rf=0.78)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 7.22-7.24 (d, 2H), 6.42-6.48 (m, 2H), 5.7 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 4H), 2.66-2.72 (t, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 0.98-1.02 (t, 3H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3): 164, 154.8, 150.5, 130, 109.8, 102.2, 56.4, 52.8, 50, 49.8, 45.2, 42.6, 26, 21.8, 14.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-3-페닐-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00231
4-브로모-3-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=1/1, Rf=0.51)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.42-7.52 (m, 5H), 7.18-7.22 (d, 1H), 6.38-6.42 (dd, 1H), 6.46-6.48 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.5-3.78 (m, 4H), 3.18 (s, 4H).
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00232
4-클로로-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실 시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3, Rf=0.92)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.84 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 6.38-6.48 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.18-3.26 (s, 4H).
13C NMR (400 ㎒, CDCl3) 164.4, 156, 150.4, 130.4, 130, 128.6, 110.2, 102.4, 56.4, 52, 50.4, 44.6, 42.
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-3-[3-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00233
4-클로로-3-[3-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3, Rf=0.51)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.44-7.52 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H), 6.38-6.48 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52-3.78 (m, 4H), 3.12 (s, 4H).
1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(4-클로로-5-[3-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00234
4-클로로-5-[3-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, K2CO3, 2-클로로-1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-에타논 및 DMF를 사용하여 프로토콜 T를 실시하였다. 용매 혼합물 (헥산/에틸 아세테이트=2/3, Rf=0.59)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 백색 고형물인 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.64-7.68 (d, 1H), 7.56-7.62 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.42-6.52 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 4H).
프로토콜 U: 클로로아세틸 치환된 아릴피페라진과 신규한 헤테로아릴 고리계의 K 2 CO 3 매개 커플링 반응
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-[5-니트로-인다졸-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00235
2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(0.834 g, 3.3 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖)에서 취하고, 무수 탄산칼륨 (1.6 g, 11.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (2 ㎖)중의 5-니트로-1H-인다졸 (0.5 g, 2.9 mmol)을 주사기로 이 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 중성의 알루미나 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트)상에서의 정제에 의하여 담황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-[7-니트로인다졸-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00236
2-클로로-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(0.834 g, 3.3 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖)에서 취하고, 무수 탄산칼륨 (1.6 g, 11.6 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (2 ㎖)중의 7-니트로-1H-인다졸 (0.5 g, 2.9 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 중성의 알루미나 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트)상에서 정제하였다. 생성된 고형물을 DCM/석유 에테르로부터 재결정시켜 담황색 고형분인 순수한 생성물을 얻었다.
2-벤조이미다졸-1-일-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00237
벤즈이미다졸 (0.785 g, 0.7 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖) 및 무수 탄산칼륨 (340 ㎎)에서 취하고, KI (20 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (5 ㎖) 중의 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(200 ㎎, 1.1 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.10-7.65 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.14 (br, 4H).
1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00238
2,4-디메틸이미다졸 (0.633 g, 0.7 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖) 및 무수 탄산칼륨 (340 ㎎)에서 취하고, KI (20 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (5 ㎖)중의 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(200 ㎎, 1.1 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (CHCl3/MeOH)상에서 정제하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.25 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 3.21 (br, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 1H).
2-(5-아미노-3-메틸설파닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페 라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00239
5-메틸설파닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민 (0.216 g, 1.7 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖) 및 무수 탄산칼륨 (800 ㎎)에서 취하고, KI (20 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (5 ㎖) 중의 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(500 ㎎, 1.8 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 7.24 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
2-[5-(2-브로모페닐)-테트라졸-1-일]-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00240
5-페닐-1H-테트라졸 (0.1216 g, 0.832 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖) 및 무수 탄 산칼륨 (400 ㎎)에서 취하고, KI (20 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (5 ㎖) 중의 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(250 ㎎, 0.92 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)로 추가로 정제하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.17 (br, 2H), 7.49 (br, 3H), 7.24 (br, 2H), 6.85 (br, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.19 (m, 4H).
2-[5-(2-브로모페닐)-테트라졸-1-일]-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00241
5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸 (0.374 g, 1.66 mmol)을 무수 DMF (15 ㎖) 및 무수 탄산칼륨 (800 ㎎)에서 취하고, KI (20 ㎎)를 첨가한 후, 이를 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. DMF (5 ㎖)중의 2-클로로-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-에타논(500 ㎎, 1.8 mmol)를 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로 마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)로 추가로 정제하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.20 (m, 4H).
개질된 링커 부위를 갖는 화합물의 제조
α-치환된 아세틸 링커의 제조
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 합성
Figure 112004058374308-pct00242
무수 CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해된 1-(4-플루오로페닐)-피페라진 (1 g, 5.5 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.66 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 염화2-브로모프로피오닐 (1.14 g, 6.6 mol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 중간체인 브롬화알킬 (0.68 g, 3.7 mmol)을 얻고, 이를 무수 DMF (20 ㎖)에서 취하였다. 탄산칼륨 (2.1 g)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 질소하에서 교반후, DMF (5 ㎖) 중의 3-메틸-4-클로로-5-트리플루오로메틸-(1H)-피라졸 (1.3 g, 4.1 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였 다. 반응물을 70℃에서 14 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키며, 이를 중성 알루미나 컬럼 (클로로포름/메탄올)상에서 정제하였다.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-페닐-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00243
20 ㎖의 무수 CH2Cl2중의 4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 페닐아세트산 (0.1 g, 0.00036 mol) 및 1-(4-클로로페닐) 피페라진 (0.060 g; 0.00031 mol)에 0.2 ㎖의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. TBTU (0.1 g, 0.00031 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ㎖의 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (2×50 ㎖), 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) 7.40-6.61 (m, 10H), 3.99 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.50-2.81 (m, 6H), 1.90 (s, 3H) ppm.
MS (ES) M+H 이론치 497.1, 실측치 497.2.
2-(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메톡시페닐)-에타논의 합성
Figure 112004058374308-pct00244
AIBN (10 ㎎)을 CCl4 (30 ㎖)중의 (3-메톡시페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2 g, 11 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 가열하고, NBS (2.3 g, 13 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이를 냉각시킨 후, 고형 잔류물을 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켜 생성물인 브로모-(3-메톡시페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 얻고, 이를 석유 에테르로 반복해서 세정하였다.
4-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (610 ㎎, 3.3 mmol)을 무수 CH3CN (15 ㎖)에서 취하고, 무수 탄산칼륨 (1.15 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소하에서 교반하였다. CH3CN (5 ㎖)중의 브로모-(3-메톡시페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (900 ㎎, 2.8 mmol)을 주사기로 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 10 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트 필터층을 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시켜 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-(3-메톡시페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 실리카상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
(4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-(3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 THF (20 ㎖)에 용해시키고, 물 (5 ㎖)중의 LiOH (0.39 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 기간후, THF를 진공하에서 반응 혼합물로부터 완전 증발시켰다. 나머지 수성층을 에틸 아세테이트 (3×5 ㎖)로 추출하고, 유기층을 버렸다. 수성층을 얼음으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 중화시켰다. 이러한 중성 수성층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH)로 정제하여 (4-클로로-5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-(3-메톡시페닐)-아세트산을 얻었다.
이러한 화합물 (90 ㎎, 0.275 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10 ㎖) ㎖)에서 취하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 4-클로로페닐-피페라진 (0.059 g, 0.31 mmol)을 첨가한 후, T3P (0.35 g, 0.55 mmol, EtOAc중의 50% 용액)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에 방치하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후, NaHCO3 포화 용액, 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 중성 알루미나상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로 -5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-2-(3-메톡시페닐)-에타논을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.37-7.21 (m, 3H), 6.96-6.79 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.99 (m, (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물과 관련된 활성을 예시하고자 한다.
소재 및 방법
A. 세포
CCR1 발현 세포
a. THP-1 세포
THP-1 세포는 ATCC로부터 입수하였으며, 이를 2 mM L-글루타민, 1.5 g/ℓ 중탄산나트륨, 4.5 g/ℓ 글루코스, 10 mM HEPES, 1 mM 피루브산나트륨, 0.05% 2-머캅토에탄올 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지중의 현탁액으로서 배양하였다. 세포를 5% CO2/95% 공기하에서 37℃에서 100% 상대습도하에 성장시키고, 이를 주당 2회 계대배양하고, 1×106 세포/㎖로 수거하였다. THP-1 세포는 CCR1를 발현시키며, CCR1 결합 및 작용 분석에 사용할 수 있다.
b. 분리된 사람 단핵구
비이드 분리계 (미국 캘리포니아주 오번에 소재하는 밀테니이)를 사용하여 사람 백혈구연층으로부터 단핵구를 분리하였다. 간략히, 말초 혈액 단핵 세포를 분리하기 위한 구배 분리를 수행한 후, 세포를 PBS로 세정하고, 표준 절차를 사용하여 적혈액 세포를 용해시켰다. 잔류 세포를 자기 비이드 (미국 캘리포니아주 오번에 소재하는 밀테니이)에 결합된 항-CD14 항체로 표지하였다. 표지된 세포를 AutoMACS (미국 캘리포니아주 오번에 소재하는 밀테니이)에 통과시키고, 양의 분액을 수집하였다. 단핵구는 CCR1을 발현시키며, CCR1 결합 및 작용 분석에 사용할 수 있다.
B. 분석
CCR1 리간드 결합의 억제
CCR1 발현 세포를 원심분리하고, 분석 완충액 (20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 및 0.2% 소 혈청 알부민)에 THP-1 세포의 경우 2.2×105 세포/㎖ 및 단핵구의 경우 1.1×106의 농도로 재현탁시켰다. 결합 분석은 하기와 같이 설정하였다. 우선, 0.09 ㎖의 세포 (1×105 THP-1 세포/웰 또는 5×105 단핵구)을 화합물을 포함하는 분석 평판에 첨가하여 스크리닝 (또는 화합물의 IC50 검출을 위한 투여 반응의 일부) 을 위하여 각각의 화합물을 약 2-10 μM을 산출하였다. 그후, 웰당 약 30,000 cpm을 산출하는 약 50 μM의 최종 농도로 분석 완충액중에 희석된 0.09 ㎖의 125I 표지된 MIP-1α (미국 뉴저지주 피스카타웨이에 소재하 는 애머샘샴으로부터 입수)를 첨가하고, 평판을 밀봉시키고, 약 3 시간 동안 4℃에서 교반기 플랫폼상에서 배양하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민 (PEI) 용액중에서 미리 침지시킨 GF/B 유리 필터에서 진공 수집기 (미국 코네티컷주 메리덴에 소재하는 패커드 인스트르먼츠)에서 반응물을 흡기시켰다. 신틸레이션 유체 (50 ㎕; Microscint 20, 팩커드 인스트루먼츠)를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 밀봉하고, 상부 계수 신틸레이션 계수기 (팩커드 인스트루먼츠)로 방사능을 측정하였다. 희석제 단독 (총 계수를 위함) 또는 과량의 MIP-1α 또는 MIP-1β (1 ㎍/㎖, 비특이성 결합을 위함)를 포함하는 대조 웰을 사용하여 화합물에 대한 총 억제율을 계산하였다. 그래프패드, 인코포레이티드 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 로부터의 컴퓨토 프로그램인 Prism을 사용하여 IC50값을 계산하였다. IC50 값은 수용체에 대하여 표지된 MIP-1α의 결합을 50% 감소시키는데 소요되는 농도이다.
칼슘 이동화
칼슘의 세포내 저장물의 방출을 검출하기 위하여, 세포 (THP-1 또는 단핵구)를 세포 배지중의 3 μM 의 INDO-1AM 염료 (몰레큘라 프로브; 미국 오리건주 유진에 소재)로 45 분간 실온에서 배양하고, 인산염 완충액화 염수 (PBS)로 세정하였다. INDO-1AM의 하전후, 세포를 플럭스 완충액 (Hank 평형 염액 (HBSS) 및 1% FBS)에 재현탁시켰다. 칼슘 이동화를 분광계 (포톤 테크놀로지 인터내셔날; 미국 뉴저지 소재)를 사용하여 350 ㎚에서의 여기 및 400 ㎚ 및 490 ㎚에서의 형광 방출의 이중 동시 기록으로 측정하였다. 상대적 세포내 칼슘 농도를 400 ㎚/490 ㎚ 방출비 로 나타냈다. 2 ㎖의 플럭스 완충액중의 106 개의 세포를 각각 포함하는 큐벳내에서 일정하게 혼합하면서 37℃에서 실험을 수행하였다. 케모킨 리간드는 1∼100 nM 범위로 사용하였다. 방출비는 시간 (통상적으로 2∼3 분)에 걸쳐서 도시하였다. 후보 리간드 차단 화합물 (10 μM까지)을 10 초간 첨가한 후, 케모킨(즉, MIP-1α; R&D 시스템즈; 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)을 60 초간 및 대조용 케모킨 (즉, SDF-1α; R&D 시스템즈; 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)을 150 초간 첨가하였다.
화학주성 분석
화학주성 분석은 96-웰 화학주성 챔버 (뉴로프로브; 미국 매릴랜드주 게터스버그 소재) 중의 5 ㎛ 공극의 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 코팅된 필터 를 사용하고, 화학주성 완충액 (Hank 균형 염 용액 (HBSS) 및 1% FBS)를 사용하여 실시하였다. CCR1 케모킨 리간드 (즉, MIP-1α, 류코탁틴; R&D 시스템즈; 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)를 사용하여 CCR1 매개 이동의 화합물 매개 억제를 평가하였다. 기타의 케모킨 (즉, SDF-1α; R&D 시스템즈; 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)을 특이성 대조예로서 사용하였다. 하부 챔버에는 29 ㎕의 케모킨 (즉, 0.1 nM MIP-1α) 및 여러 가지 함량의 화합물을 넣고, 상부 챔버는 20 ㎕중의 100,000 THP-1 또는 단핵구 세포를 포함하였다 챔버를 1∼2 시간 동안 37℃에서 배양하고, 하부 챔버중의 세포의 갯수를 웰당 5 가지의 고출력장으로 직접 세포 계수에 의하여 정량화하거나 또는 핵산 함량 및 현미경 관찰에 의한 형광 염료 방법인 CyQuant 분석 (몰레큘라 프로브)에 의하여 정량화하였다.
CCR1의 억제제 확인
A. 분석
수용체 CCR1이 리간드를 결합시키는 것을 방지하는 작은 유기 분자를 평가하기 위하여 세포 표면 (예를 들면, THP-1 세포 또는 분리된 사람 단핵구)상에서 CCR1를 발현시키는 세포에 결합된 방사능 리간드 (즉 MIP-1α 또는 류코탁틴)를 검출하는 분석을 사용하였다. 경쟁적이거나 또는 비경쟁적이건간에 결합 억제된 화합물의 경우, 비억제 대조군과 비교시 방사능 계수가 거의 관찰되지 않았다.
THP-1 세포 및 단핵구는 CCR1 (즉, MIP-1α, MPIF-1, 류코탁틴, 등)로서 케모킨 리간드의 동일한 세트를 결합시키는 기타의 케모킨 수용체가 결여되어 있다. 동일한 수의 세포를 각각의 평판내의 웰에 첨가하였다. 세포를 방사능 표지된 MLP-1α로 배양하였다. 미결합된 리간드를 세포 세정에 의하여 제거하고, 결합된 리간드를 방사능 계수를 정량화하여 측정하였다. 임의의 유기 화합물을 사용하지 않고 배양한 세포는 총 계수를 산출하였으며, 비특이성 결합은 세포를 미표지 리간드 및 표지된 리간드로 배양하여 측정하였다. 억제율은 하기 수학식으로 측정하였다.
Figure 112004058374308-pct00245
B. CCR1 발현 세포를 사용하여 확인한 화합물 라이브러리로부터의 억제제
화합물 세트의 스크린에서, 정규화된 표준 편차는 17%이었으며, 이는 34% 이상의 억제 활성이 유의적이라는 것을 나타내며, 40%의 한계치를 사용하였다. 이러 한 수집한 화합물 평판은 39 웰을 산출하였으며, 이는 MIP-1α 결합의 억제율이 40% 이상인 것으로 나타났다. 수집한 화합물 평판으로서 제2의 시간에서 스크리닝 처리하는 경우, 이들 14 개의 웰은 40% 이상으로 리간드를 감소시켰다. 각각의 웰에서 MIP-1α의 CCR1 결찰을 억제하는 화합물을 측정하기 위하여 분석에서의 억제 활성에 대한 각각의 화합물을 테스트하여 푸울을 해제하였다. 몇몇의 화합물은 각각의 테스트한 화합물만을 결합 및 해제 분석을 억제하는데 함께 작용할 수 있기 때문에, 단독으로는 유효하지 않지만 조합한 경우 유효한 화합물은 본 실험에서는 발견되지 않았다. 화합물 테스트를 단독으로 실시하여 억제성 후보 화합물을 확인하였다.
C. CCR1 발현 세포를 사용하여 확인한 화합물 라이브러리로부터의 억제제
CCX-105는 화합물 스크리닝으로부터 확인하였다.
Figure 112004058374308-pct00246
투여량 반응 곡선
CCR1에 대한 화합물의 친화성을 갖는 후보 화합물을 확인하고 그리고 리간드 결합의 억제 능력을 확인하기 위하여, 1×10-10∼1×10-4 M 범위의 화합물 농도에 대하여 억제 활성의 역가를 측정하였다. 이러한 분석에서, 화합물의 함량을 변화시켰 으며, 세포수 및 리간드 농도는 일정하게 유지하였다. 화합물 CCX-105의 역가를 측정하였으며, 이는 CCR1 특이성 케모킨 결합의 유효한 억제제인 것으로 밝혀졌다. (하기 표 참조, 화합물 1.001의 경우).
CCR1 작용성 분석
CCR1은 7-경막, G-단백질 결합 수용체이다. 특정의 이들 수용체의 결찰에 의하여 유발되는 신호 다단계의 특징은 세포내 저장물로부터 칼슘 이온의 펄스형 방출이다. 칼슘 이동화 분석을 실시하여 후보 CCR1 억제성 화합물이 CCR1 신호의 성질을 차단할 수 있는지의 여부를 결정하였다. 또한, 기타의 케모킨 및 비-케모킨 수용체에 대한 개선된 특이성을 갖는 신호 및 리간드 결합을 억제할 수 있는 후보 화합물이 요구된다.
CCR1 케모킨 리간드 (즉, MIP-1α, MPIF-1, 류코탁틴 등)에 대한 반응에서의 칼슘 이온 방출은 칼슘 지시약 INDO-1를 사용하여 측정하였다. THP-1 세포 또는 단핵구에 INDO-1/AM를 가하고, CCR1 케모킨 리간드 (즉, MIP-1α) 첨가에 대한 칼슘 방출에 대하여 분석하였다. 특이성을 조절하기 위하여 비-CCR1 리간드, 특이적인 브라디키닌을 첨가하고, 7-경막 수용체를 통하여 신호를 전달하였다. 화합물을 사용하지 않은 경우, MIP-1α 첨가시 형광 시그날의 펄스가 관찰된다. 화합물이 CCR1-MIP-1α 신호를 특이적으로 억제할 경우, MIP-1α 첨가시 신호 펄스가 거의 또는 전혀 나타나지 않으나, 펄스는 브라디키닌의 첨가시 관찰된다. 그러나, 화합물이 신호를 비특이적으로 억제할 경우, MIP-1α 및 브라디키닌 모두를 첨가하여도 펄스가 관찰되지 않는다.
하기에 나타낸 바와 같이, CCX-105는 신호를 CCR1로부터 유의적으로 그리고 특이적으로 억제할 수 있다.
칼슘 신호의 억제
화합물 MIP-1α1 브라디키닌1 비고
CCX-105 - + 특이적 억제
1 + 펄스 관찰됨;
- 펄스 관찰되지 않음;
n.s. 비특이적 신호 (명세서 참고)

케모킨의 주요 작용중 하나는 백혈구 세포와 같은 케모킨 수용체 발현 세포의 이동을 매개할 수 있다는 점이다. CCX-105가 CCR1 특이성 결합 및 신호 (적어도 칼슘 이동화 분석에 의하여 측정한 바에 의함)뿐 아니라, CCR1 매개 이동을 억제한다는 것을 확인하기 위하여, 화학주성 분석을 사용하였다. 단핵구뿐 아니라, 새로 분리한 단핵구를 모사한 THP-1 골수단핵구 백혈병 세포를 CCR1 케모킨 리간드 (즉, MIP-1α, CCL15/류코탁틴)에 의한 화학주성에 대한 표적으로서 사용하였다. 세포를 마이크로웰 이동 챔버의 상부 구획에 배치하고, MIP-1α (또는 기타의 유효한 CCR1 케모킨 리간드) 및 증가하는 농도의 CCX-105 또는 기타의 후보 화합물을 하부 챔버에 넣었다. 억제제를 사용하지 않고, 세포는 케모킨 작용물질에 반응하여 하부 챔버로 이동하게 되며, 화합물이 CCR1 작용을 억제할 경우, 대부분의 세포는 상부 챔버에 체류하게 된다. CCR1에 대한 후보 화합물의 친화성을 확인하고 CCR1 매개 세포 이동을 억제하는 능력을 확인하기 위하여, 억제 활성은 이러한 화학주성 분석에서 1×10-10∼1×10-4 M 범위의 화합물 농도에 대하여 역가를 측정하였다. 이러한 분석에서, 화합물의 함량을 변화시켰으며, 세포수 및 케모킨 작용물질의 농도는 일정하게 유지시켰다. 화학주성 챔버를 1∼2 시간 동안 37℃에서 배양하고, 하부 챔버 에서의 반응하는 세포를 핵산의 함량을 측정하는 형광 염료 방법인 CyQuant 분석 (몰레큘라 프로브)으로 표지하고, Spectrafluor Plus (Tecan)을 사용하여 측정함으로써 정량화하였다. 그래프패드, 인코포레이티드 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 컴퓨터 프로그램인 Prism을 사용하여 IC50값을 계산하였다. IC50값은 CCR1 작용물질에 반응하는 세포의 수를 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도이다.
생체내 효능
파괴성 관절 염증의 토끼 모델
박테리아 막 성분인 지질 다당질 (LPS)의 관절내 주사에 대하여 토끼의 염증 반응을 억제하는 것에 대한 CCX-105의 효능을 평가하기 위하여 실험을 실시하였다. 이러한 실험은 관절염에 나타나는 파괴성 관절 염증을 모사하기 위한 것이다. LPS의 관절내 주사는 시토킨 및 케모킨의 방출을 특징으로 하는 급성 염증 반응을 야기하며, 이들 대부분은 류마티스성 관절염이 있는 관절에서 특징적인 것이다. 백혈구의 상당한 증가가 화학주성 매개체의 평가에 반응하여 활막액 및 활막에서 관찰되었다. 케모킨 수용체의 선택적 길항물질은 이러한 모델에서 효능을 갖는 것으로 나타났다. 문헌 [Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)].
Podolin, et al.의 문헌에 기재된 바와 같이 실시한 토끼의 LPS 실험에서, 뉴질랜드산 토끼 암컷 (약 2 ㎏)에게 LPS (10 ng)을 비이클 단독으로 (1% DMSO와의 인산염 완충 염수) 혼합하여 또는 CCX-105 (투여량 1=50 μM 또는 투여량 2=100 μM)과 함께 혼합하여 1.0 ㎖의 총 부피로 한쪽 무릎에 관절내 처치하였다. LPS 주사 후 16 시간 경과시, 무릎을 세척하고, 세포 계수를 실시하였다. 활막의 조직병리학적 평가에 의하여 치료의 유용한 효능을 측정하였다. 1-최소, 2-온화, 3-적정, 4-적정 내지 상당함의 염증 등급을 조직병리학적 평가에 사용하였다. 하기에서와 같이, CCX-105는 이러한 생체내 분석에서 염증 반응을 유의적으로 그리고 특이적으로 억제할 수 있다.
파괴성 관절 염증의 토끼 모델에서의 CCX-105 효능
활막 염증 등급
비이클 3
CCX-105 (투여량 1) 2
CCX-105 (투여량 2) 1

콜라겐 유도된 관절염의 래트 모델에서의 화합물 1.028의 평가
17 일 성장 II형 콜라겐 관절염 실험을 실시하여 관절염 유발 임상적 발목 팽화에 대한 화합물 1.028의 효능을 평가하였다. 래트 콜라겐 관절염은 각종의 항관절염제의 임상전시험에 광범위하게 사용되는 다발성 관절염의 실험 모델이다. 문헌 [Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)]. 이러한 모델은 신뢰할만한 발병율, 로버스트의 진행, 용이하게 측정 가능한 다관절성 염증, 판누스 형성과 관련된 특징적인 연골 파괴 및 온화 내지는 적정한 골 흡수 및 골막성 골 증식을 특징으로 한다.
루이스 래트 암컷 (약 0.2 ㎏)을 이소플루란으로 마취하고, 2 ㎎/㎖ 소 II형 콜라겐을 포함하는 프로인트 불완전 아주번트로 꼬리의 기저부 및 등의 2 개의 부 위에 17 일간의 실험에서의 0일째 및 6일째에 주사하였다. 화합물 1.028을 0일째로부터 17일째까지 매일 25 ㎎/㎏의 투여량 및, 비이클 (20% N,N-디메틸아세트아미드, 75% 옥수수 오일, 5% Tween-80)중에서 1 ㎖/㎏의 부피로 피하 투여하였다. 발목 관절 직경의 칼리퍼 측정을 실시하고, 관절 팽화가 감소되는 것을 효능의 척도로 하였다. 하기에서 나타낸 바와 같이, 화합물 1.028은 이러한 생체내 분석에서 관절염 유발된 발목 팽화를 유의적으로 그리고 특이적으로 억제할 수 있다.
래트의 콜라겐 유발된 관절염 분석에서의 화합물 1.028의 효능
9일째 내지 17일째에서의 관절 직경 변화
비이클 15.7% ±2.0%
노르말 0% ±0.3%
화합물 1.028 9.1% ±1.8%

하기의 표에는 본 명세서에서 설명한 대표적인 화합물의 구조식 및 활성을 제공한다. 활성은 전술한 바와 같은 화학주성 분석 및/또는 결합 분석 중 하나 또는 모두에 의하여 실시한 활성을 제공한다. +, IC50>12.5 μM; ++, 2,500 nM<IC50<12.5 μM; +++, 500 nM<IC50<2,500 nM; 및 ++++, IC50<500 nM.
Figure 112004058374308-pct00247
Figure 112004058374308-pct00248
Figure 112004058374308-pct00249
Figure 112004058374308-pct00250
Figure 112004058374308-pct00251
Figure 112004058374308-pct00252
Figure 112004058374308-pct00253
Figure 112004058374308-pct00254
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Figure 112004058374308-pct00257
Figure 112004058374308-pct00258
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Figure 112004058374308-pct00260
Figure 112004058374308-pct00261
Figure 112004058374308-pct00262
Figure 112004058374308-pct00263
Figure 112004058374308-pct00264
Figure 112004058374308-pct00265
본 명세서에서 설명한 실시예 및 구체예는 예시를 위한 것이며, 이러한 관점에서 각종 변형예 및 수정예는 당업자에게 자명할 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범위내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 참고를 위하여 제공하는 것이다

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    [화학식 I]
    Figure 712012005780744-pct00312
    상기 화학식에서,
    첨자 n은 1∼2의 정수이고;
    첨자 m은 0∼10의 정수이며;
    각각의 R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -SO2Ra, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1SO2Ra, -X1SO2NRaRb, -X1NRaRb, -X1ORa로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체이며, 여기서 X1는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택된 것이고, 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R1 치환체의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 치환되며;
    Ar1은 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, 및 -N3 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼3 개로 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, Rc, Rd 및 Re의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며;
    HAr은 피라졸릴 및 벤조피라졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴기이고, 각각 피라졸릴 고리의 질소 원자 또는 융합된 고리계의 피라졸 부분의 질소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합되며, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3 치환체 1∼5 개로 임의로 치환되고, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 Rf, Rg 및 Rh의 지방족 부분은 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며; 여기서 존재하는 임의의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환되며;
    L1은 -CH2-이며, 페닐, -Rk, -X4ORi, -X4OC(O)Ri, -X4NRiRj, -X4SRi, -X4CN, 또는 -X4NO2 로 임의 치환되며, 여기서 X4는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Ri 및 Rj는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rk는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬 및 아릴옥시-C1-C4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
    상기 '아릴'은 다중불포화 탄화수소의 단일 고리 또는 3개 이하의 다중 고리로서 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있는 기를 의미하고, 상기 '헤테로아릴'은 N, O 및 S로부터 선택된 이종원자 1∼5개를 포함하는 아릴기를 의미하고,
    단, 상기 화합물은 CAS Reg. 번호 492422-98-7, 1-[[4-브로모-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진; CAS Reg. 번호 351986-92-0, 1-[[4-클로로-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진 및 CAS Reg. 번호 356039-23-1, 1-[(3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진이 아닌 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, HAr은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg 및 -X3N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되는 피라졸릴기이며, 여기서 Rf 및 Rg 각각은 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, n은 1이고, m은 0-2이며, HAr은 3개의 R3 기로 치환된 피라졸릴이며, L1은 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, Ar1은
    Figure 112011103613011-pct00313
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    [화학식 II]
    Figure 112011103613011-pct00314
    상기 화학식에서, 각각의 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g 및 R1h는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2 치환체 1~3개는 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRc(O)2Re- , -NRc-C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd 및 -N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, L1은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 이상으로 임의로 치환된 -CH2-인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 1~5개의 R3기는 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, S(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, X3NRf-C(O)NRfRg, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 및 C2-C4 알키닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 존재하는 임의의 페닐 또는 티에닐기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, HAr은 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -CO2Rf, -CORf, -CONRfRg, -NO2, -Rh, -CN, -SRf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh 및 -NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, HAr은
    Figure 112011103613011-pct00315
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제8항에 있어서, HAr은
    Figure 112011103613011-pct00316
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제9항에 있어서, L1은 -CH2-인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제5항에 있어서,
    Ar1은 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)2NRcRd 및 -N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R2 치환체 1∼3 개로 임의로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 치환체의 알킬 부분은 히드록시 또는 아미노기 1 또는 2 개로 임의로 치환되며; L1은 -CH2-이고; HAr은 피라졸릴 또는 벤조피라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 페닐, 티에닐, ORf, CO2Rf, CONRfRg, NO2, Rh, CN, SRf, S(O)Rh, S(O)2Rh 및 NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 R3기 1∼3 개로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 각각의 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g 및 R1h는 H, C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 R1a∼R1h 중 6 개 이상은 H인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    [화학식 III]
    Figure 112011103613011-pct00317
    상기 화학식에서, 첨자 m은 0∼2의 정수이고;
    각각의 R1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e 각각은 수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -S(O)Rc, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd 및 -N3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 각각의 Rc 및 Rd는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Re는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc, Rd 및 Re는 OH, O(C1-C8 알킬), SH, S(C1-C8 알킬), CN, NO2, NH2, NH(C1-C8 알킬) 및 N(C1-C8 알킬)2로 구성된 군에서 선택된 1∼3 개로 임의로 더 치환되며;
    R3a, R3b 및 R3c는 각각 수소, 할로겐, 페닐, 티에닐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf , -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이며, 여기서 X3는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 Rf 및 Rg는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rh는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 페닐 또는 티에닐기는 할로겐, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -X3ORf, X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh 및 -X3S(O)2NRfRg로 구성된 군에서 선택된 치환체 1∼3 개로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, m은 0 또는 1이고; R2a 및 R2e 중 1 이상은 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R2d은 수소이고, R3a, R3b 및 R3c 중 2 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, R2c는 F, Cl, Br, CN, NO2, CO2CH3, C(O)CH3 및 S(O)2CH3로 구성된 군에서 선택되며, 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 수소가 아닌 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제14항에 있어서, m은 0 또는 1이고; R2a 및 R2e는 각각 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 수소가 아닌 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제14항에 있어서, m은 0 또는 1이고; R2b 및 R2e는 각각 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IIIa
    Figure 112011103613011-pct00318
    화학식 IIIb
    Figure 112011103613011-pct00319
  24. 제23항에 있어서, R3c 및 R3a는 각각 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIIc를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    화학식 IIIc
    Figure 112011103613011-pct00320
    상기 화학식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이며; R2b는 Re 또는 -ORc이고; R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIIc를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    화학식 IIIc
    Figure 112011103613011-pct00321
    상기 화학식에서, R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이며; R2b는 Re 또는 -ORc이고; R3a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIId를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    화학식 IIId
    Figure 112011103613011-pct00322
    상기 화학식에서, R2a는 수소가 아니며; R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 Re 또는 -ORc이며; R3a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제14항에 있어서, 하기 화학식 IIId를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    화학식 IIId
    Figure 112011103613011-pct00323
    상기 화학식에서, R2a는 수소가 아니며; R2c는 할로겐, 시아노 또는 니트로이고; R2d는 Re 또는 -ORc이며; R3a는 NH2, CF3, SCH3, Ph 및 티에닐로 구성된 군에서 선택되며; R3b는 클로로 또는 브로모이고; R3c는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제22항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c 중 1 이상은 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제29항에 있어서, 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 수소가 아닌 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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