KR101166798B1

KR101166798B1 - 락토바실러스 애시도필러스 엘비의 사균을 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물

Info

Publication number: KR101166798B1
Application number: KR1020110137297A
Authority: KR
Inventors: 김대현
Original assignee: 김대현
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2012-07-26
Also published as: JP6148251B2; CN104093412B; JP2015509911A; EP2796142A4; EP2796142B1; US20140308314A1; US9421231B2; US20160324906A1; WO2013094846A1; CN104093412A; US9744198B2; EP2796142A1

Abstract

본 발명은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 사균을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것으로, 혈액 중의 총 IgE 함량을 감소시킴으로써, IgE에 의해서 매개되는 알레르기 질환 및 IgE 비매개성 알레르기 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.

Description

락토바실러스 애시도필러스 엘비의 사균을 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물{Pharmaceutical compositions for treating or preventing allergic diseases comprising dead cells of Lactobacillus acidoohilus LB}

본 발명은 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것으로, 특히 락토바실러스 애시도필러스 LB의 사균을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다.

알레르기성 질환들은 IgE-매개(immunoglobulin-mediated)와 IgE-비매개(immunoglobulin-nonmediated)로 크게 나뉘는 것으로 알려져 있다. 알레르기성 질환을 유발시키는 알레르겐(allergen)이 체내에 침투하면 Th(helper)1/Th(helper)2 임파구들의 불균형(imbalance)에 의해 알레르기성 질환을 유발 및 악화시킨다고 알려져 있다.

또한 Th2 분화(differentiation)를 유발시키는 IL-4(최근 연구결과에 의하면 IL-4와 IL-5 생산을 감소시켰을 때 알레르기성 질환이 개선되지 않아 알레르기성 질환 유발에 중요 인자가 아니라고도 알려져 있음), IL-9, IL-33, and TLSP(thymic stromal lymphopoietin)를 포함하는 싸이토카인(cytokine)과 regulatory T-cell(Treg) families(nTreg, Th3, iTreg), 새로 알려진 effector cell인 nuocytes, Th9, and Th22등의 작용으로 Th2-cell의 비정상적인 분화로 야기 된다고 알려져 있다.

미생물이나 화학물질 및 알레르겐이 유입되면 Th2 immune deviation(면역 일탈)의 일차적 유발자로서　TLSP는 피부, 장관 및 폐에 있는 상피세포(epithelium)에 의해 생산되어 수지상 세포(dendritic cell)를 자극하여 Th-2 cytokine 생산을 촉진시키며 직접적으로 수지상 세포가 cytokine을 생산시키는 것 보다 TLSP-primed DC(TLSP로 준비된 수지 세포)가 costimulatory molecule(molecules of antigen presenting cells)을 up-regulation 시키고 CCL17(thymus and activation-regulated chemokine), CCL22(macrophage-derived chemokine), IL-15, and IL-18등을 포함하는 Th2-attracting chemokines의 생산을 증가시키는 작용을 하게 되며, 유사하게 피부에서 TLSP expression은 아토피성 피부염을 일으킨다.

한편 아토피성 피부염 환자들에 keratinocyte(각질 형성 세포)에 많이 표현 되져 있다. 즉 알레르겐이 TLSP-mediated Th2 response의 증폭을 야기 하게된다. 알러르겐에 의해 IL-25의 생산이 증가되면 CCL5(RANTES) and CCL11(eotaxin-1)의 생산을 증대 시켜 eosinophil(호산구)를 염증 반응이 있는 곳에 잔류시키게 한다. 또한 infection(감염)과 inflammation(염증)에 반응하여 생기는 괴사된(necrosised) 세포로부터 분비된 IL-33(interleukin-33)은 bronchial epithelium, fibroblast, keratinocytes, smooth muscle cell, dendritic cell, mast cell, and macrophage등에 표현되며 IL-33은 Th2 immune deviation외에 Th2 cell에 chemoattractor로 작용을 한다. IL-33을 투여시 Th2 immune deviation, cytokine production, elevated IgE, mucosal eosinophilic inflammation을 유발 시키고 DC differentiation을 야기시켜 major histocompatibility complex class 2, CD86, and IL-6의 표현을 야기 시키게 하고 이와 같이 활성화된 DC은 IL-5와 IL-13의 생산을 증가 시킬 수 있도록 naive CD4+T cell들의 분화를 촉진 시키고, 또한 IL-33은 CD34+ mast cell precursor의 성숙(maturation)을 도와 조직으로 homing 하도록 도와 준다. 결과적으로 알레르기 질환을 유발시키고 악화시키는데 있어서 균형을 이루지 못한 IL-25, IL-33, and TLSP의 활성화는 Th cells, mast cells, DCs, eosinophils, and basophils등 알레르기 질환을 유발 및 악화시키는 세포들의 활성화로 인해 알레르기 질환들의 병적이고 염증적인 과정(pathological and inflammatory process)을 거쳐 결국 알레르기 질환에 이르게 된다.

알레르기 질환으로는 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증 또는 천식 등이 알려져 있다.

아토피성 피부염은 1 세때까지 50 %, 5 세때까지 80%가 발현되는 것으로 보고되고 있으며, 대개 만성 재발성 피부질환으로 팔오금과 오금 같은 신체의 굽힘쪽의 습진의 형태로 관찰되며, 흔히 혈청 내에 IgE가 증가되어 있고, 자라나면서 알레르기성 비염, 천식을 동반하게 된다. 선진국에서의 유병율은 보고자마다 다른데 20 %에서 30 %까지 다양하며 우리나라에서의 유병율은 6 세 이하에서 10 %, 6 - 12 세에서 6 %정도의 유병율이 있는 것으로 보고 되어 있고, 20세 후에도 대개 2%가 발병하는 것으로 알려져 있다. 아토피성 피부염은 임상적 표현형(phenotype)을 비알레르기성(intrinsic)과 알레르기(extrinsic)성으로 분류하고 있으며, 보고자에 따라 비알레르기성이 10 %에서 30.4 %까지 다양하며 비알레르기성의 임상적 특징은 피부단자시험(skin prick test), 혈청 총IgE가 정상범위, 알레르기 유발음식의 음성소견, 일반적인 공기 전파성 알레르겐(aeroallergen)과 음식 알레르겐(food allergen)에 대한 알레르겐-특이성(allergen-specific) 혈청IgE에 음성 소견을 보인다. 알레르기성 아토피성 피부염은 18세 이후에 호발 빈도가 가장 높고 평균 나이가 31.6세이며 비알레르기성 아토피성 피부염은 평균 나이가 27.1세로서, 전체 환자의 평균 나이는 30.4세로 시간이 지날수록 발생 빈도수는 현저히 줄고 57세가 넘으면 거의 드문 것으로 보고 되있다. 그리고 아토피성 피부염 환자에게서 알레르기성 결막염이나 천식을 동반하는 경우는 57.8%이고, 총IgE 증가는 61.7%이고 300IU/ml이상은 26.5%이며, 일차 직계 가족력은(1^st-degree relatives) 36.7%로 보고 되었다.

또한 알레르기성 비염은 유발물질노출(allergen exposure)후에 IgE에의한 중재로 염증(IgE-mediated inflammation)을 유도하여 코,눈,귀 그리고 인후 등에 증세를 야기시키는 증세성 질환(symptomatic disorder)으로 이전에는 계절성(seasonal), 일년내내(perennial)로 분류되었으나 지금은 the Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma Working Group에 의해 증세지속기간에 기반을 둔 간헐적(intermittent AR) 혹은 지속적(persistent AR)으로 나누며 다시 경한(mild), 중등증(moderate), 중증(severe)으로 세분화(subdivision)하였다. 유병율은 대개 성인에서 10-30 %, 소아에서 40 % 정도로 각 나라마다 보고자에 따라 약간의 차이는 있다. 알레르기성 비염에 위험인자는 실내와 실외의 유발물질(indoor and outdoor allergens)과 6세 전에 혈청IgE가 100 IU/ml 이상인 경우이다. 알레르기성비염은 합병증으로 부비동염(sinusitis), 중이염(otitis media), 결막염(conjunctivitis), 그리고 치료되지 않아 악화될 경우 천식과 부비동염의 악화(exacervation)를 야기시켜 수면방해, 집중력장애, 사회생활에 부적응을 야기시킬수 있다.

또한 두드러기(urticarial)는 진피의 표재층(superficial portion of dermis), 점막(mucosa)에 일시적으로 붉은색이나 흰색으로 잘 경계되어진 팽진(well-circumscribed wheal)으로 나타나는 질환이다. 증상이 6 주 넘지 않았을 경우 급성(acute), 넘었을 경우 만성(chronic)두드러기로 정의한다. 원인은 내부요인(internal factor)과 외부요인(external factor)에 의해 유발되며 대부분 음식, 약물, 식품첨가물, 감염물리적자극(cold, heat, exercise, solar rays, and mechanical irritation)등이 주요원인으로 추정되고 있다. 흡입물은 꽃가루, 동물의 비듬이나 털, 진균의 포자, 집먼지진드기, 분무제 등이 호흡을 통해 흡입되어 야기시키며, 음식물은 급성 두드러기에 원인인 경우가 많지만, 만성적인 경우는 드물다. 자주 두드러기를 일으키는 음식물로는 초콜릿, 조개(특히백합), 땅콩, 콩, 호두, 토마토, 키위, 계란흰자, 치즈, 마늘, 양파, 식품첨가제[이스트, 살리실산, 구연산, 아조색소(azo dye), 안식향산 유도체(benzoic acid derivative] 등이 있으며 약물로는 aspirin, sulfon amide, narcotic, NSAID, vitamin, estrogen, insulin, quinine, salisylate등 그밖에 많은 약제가 포함된다. 진단은 임상증상만으로도 쉽게 진단이 가능하며 원인을 찾기 힘든 경우 여러 가지 검사를 통해 원인을 찾는데 도움이 될 수 있다. 치료는 원인을 밝혀서 피하는 것이 이상적이지만, 원인을 찾기 힘든 경우가 많아 여러 가지 대중요법을 시행하게 된다.

이러한 알레르기 질환을 치료하기 위해서 다양한 치료법들이 연구되고 있고, 항알레르기제, 히스타민 수용체 길항제(항히스타민제), 스테로이드제 등이 사용되고 있다. 그러나 히스타민 수용체에 히스타민과 길항적으로 결합함으로써 말초 신경으로부터의 신호 전달을 저해하는 항히스타민제, 화학적 매개자 생산 세포의 활성을 약화시켜서 증상의 경감을 시도하는 항알레르기제, 면역 응답성을 약화시켜서 염증을 경감시키는 스테로이드제는 어느 것이나 부작용이 문제시되어 있고, 효과에 대해서도 결정적인 것이 없다.

한편 유산균은 Metchnikoff에 의해 최초로 부패 균(putrefactive organisms)의 성장을 막기 위해 장 내용물을 산성화 시킴으로써 치료 효과를 얻고자 시도되어 얻어진 산물이며 대표적인 유산균으로 여겨지는 락토바실러스 속(genus)은 지금까지 165종(species)이 넘게 발견되었다. 특히 알레르기성 질환의 치료에 사용된 적이 있는 생균 형태의 프로바이오틱 유산균으로는, 일본에서 히말라야 삼목화분(cedar pollen)으로 인한 알레르기성 비염 증상에 락토바실러스 애시도필러스 L-92 균주(Lactobacillus acidophilus L-92)가 일부 효과를 보인다는 보고가 있으며, 또한 아토피성 피부염의 치료와 관련하여 락토바실러스 람노수스 GG 균주(Lactobacillus rhamnosus GG), 락토바실러스 애시도필러스 (Lactobacillus acidophilus species), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri species), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum species), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve species), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis species) 등의 사용이 시도된 적이 있다.

상기 락토바실러스 속 유산균 중에서 인간의 장관에서 분리된 락토바실러스 애시도필러스 종(species) 균주로서, 임상을 거쳐 치료 목적으로 사용되고 있는 균주들로는, 대표적으로 Lactobacillus acidophilus LB strain, Lactobacillus acidophilus 145 strain, Lactobacillus acidophilus DDS-I strain, Lactobacillus acidophilus L-92 strain, Lactobacillus acidophilus NCFM strain, Lactobacillus acidophilus LA O2 strain, Lactobacillus acidophilus L-55 strain, Lactobacillus acidophilus NCK56 strain, Lactobacillus acidophilus CH5 strain, Lactobacillus acidophilus LAFTIL-10 strain, Lactobacillus acidophilus OLL2769 strain, Lactobacillus acidophilus 27L strain 등이 있다. 이들 중에서 락토바실러스 애시도필러스 DDS-1 균주(Lactobacillus acidophilus DDS-1 strain), 락토바실러스 애시도필러스 NCFM 균주(Lactobacillus acidophilus strain NCFM) 2종 만이 알레르기 질환의 치료에 적용된 사례가 있으나, 알레르기 질환의 치료나 개선 효과가 있는 것으로 판명되지 못하였다.

한편 락테올은 1907년 프랑스 의사인 Pierre BOUCARD에 의해 발견된 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 틴달화(tyndallization)에 의한 사균을 함유하는 배양액의 동결건조물의 상품명으로, 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주에 의해 생산된 대사물질을 그대로 보존된 사균 제제로서 1979년에 만들어진 이후로 지금까지 치명적인 부작용 보고 사례가 없다는 점과 장기간 사용시에도 그동안 치명적인 보고 사례가 없는 안전한 의약품으로 급성설사와 대장염 및 기능적 결장질환에 의한 설사에 효과가 있는 것으로 알려져 있었으나 알레르기 질환의 치료에는 한 번도 적용된 적이 없었다.

본 발명자는 상기 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균을 포함하는 락테올이 아토피성 피부염의 1차 치료제인 칼시뉴린억제제(calcineurin inhibitors) 및 알레르기성 비염에 치료제인 항히스타민제 및 비강내 흡입제에 비해 보다 탁월한 치료효과 및 증세 개선을 나타냄을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 부작용이 없이 알레르기 질환을 치료하거나 예방할 수 있는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 사균을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 사균은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 틴달화(tyndallized) 사균을 포함하는 배양액인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 사균은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 틴달화(tyndallized) 사균을 포함하는 배양액의 동결건조물인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 의약 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 의약 조성물은 사균으로서 하루에 10억 내지 100억 개 경구 투여하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 의약 조성물은 경구 투여에 의하여 혈액 중의 총 IgE 함량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 알레르기 질환은, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증 또는 천식인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에서, 상기 의약 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제 또는 액제인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 의약 조성물은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균을 유효성분으로 하므로, 부작용 없이 혈액 중의 총 IgE 함량을 감소시킴으로써, IgE에 의해서 매개되는 알레르기 질환 및 IgE 비매개성 알레르기 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.

도 1은 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례1의 환자의 다리 오금의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 2는 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례1의 환자의 팔 오금의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 3은 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례9의 환자의 등 부위의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 4는 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례18의 환자의 등 부위의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 5는 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례25의 환자의 팔 오금의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 6은 아토피성 피부염 증상을 나타내는 증례25의 환자의 목 뒤의 치료전(a) 및 치료후(b)의 사진이다.
도 7은 치료 전 총IgE의 값이 900 IU/ml 이상을 나타낸 아주 심한 알레르기 질환 환자의 치료 전후의 총IgE의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 치료 전 총IgE의 값이 100 내지 900 IU/ml 인 알레르기 질환 환자의 치료 전후의 총IgE의 변화를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidophilus LB strain)는 인간의 분변에서 분리된 것으로, 프랑스 National Collection of Pasteur Institute(CNCM)에 MA65/4E로 등록된 것이다.

본 발명의 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 사균은 가열처리를 통해 사멸시킨 균체로서, 보통 생균의 건조온도보다 높은 70 내지 90 ℃에서 가열하여 제조한 것이다. 바람직하게 본 발명의 사균은 틴달화(tyndallization)이라고 하는 간헐열처리에 의해 반복적으로 가열하여 얻어지는 사균을 함유하는 배양액으로, 예를 들어 LB 균주를 유청 배지에 접종하여 3일 동안 37 ℃에서 배양하면서, 하루에 1회 15분씩 75 ℃의 고열로 가열하여 얻은 포자까지 사멸시킨 사균 함유 배양액을 동결건조시킨 것을 사용할 수 있다.

본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균을 알레르기 질환의 치료 또는 예방 효과를 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물 내에서 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균은 예를 들어, 1억 개/g 이상, 바람직하게는 10억 내지 100 억 개/g 포함한다. 본 발명의 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균은 묽은 변 이외에는 인체에 특별한 부작용이 없으므로 본 발명의 의약 조성물 내에 포함되는 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 사균의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 경구로 투여할 수 있고, 본 발명의 의약 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 의약 조성물의 1일 투여량은 성인을 기준으로 사균으로서 하루에 10억 내지 100억 개, 바람직하게는 성인을 기준으로 50억 내지 80억 개를 경구 투여하는 것이다. 소아나 유아의 경우 몸무게를 기준으로 20 내지 40 kg의 경우 상기 성인 투여량의 1/2 정도, 20 kg 미만의 경우 1/4 정도를 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 상기 1일 투여량을 1일 1회 내지 2회 투여할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태의 액제일 수도 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.

액제로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.

더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 경구 투여에 의하여 혈액 중의 총 IgE 함량을 감소시킨다. 따라서 본 발명의 의약 조성물은 IgE에 의해서 매개되는 알레르기 질환 및 IgE 비매개성 알레르기 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.

이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 발명의 임상시험에는 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 틴달화된 사균 함유 배양액으로 프랑스 락테올사에서 제조하고, 국내 동화약품에서 판매중인 락테올정을 이용하였다. 락테올정 1정(1 정/g)에는 락토바실러스 애시도필러스 틴달화 사균체가 25억개 포함된 것으로, 설사에 뚜렷한 효과과 있어 급성설사 및 설사가 주증세인 급성 설사와 과민성 대장증후군에 하루에(어른) 4정에서 8정까지 권장되고 있다.

그러나 락테올정이 알레르기성 질환에 효과가 있다는 사실은 알려진 바 없고, 더 나아가 사용용량에 대해서도 알려지지 않았다. 본 발명자는 알레르기성 질환의 치료에 급성설사 치료에 사용되는 용량에 1/2 내지 1/4 정도의 저용량으로, 즉, 어른의 경우 하루에 2 정, 20 내지 40 kg의 소아의 경우에는 1정, 20 kg 미만의 소아나 유아의 경우는 1/4 정으로 치료효과가 있는지를 확인하였다.

대상군은 만 3세에서 70세까지의 알레르기 질환을 가진 환자 총 34명을 대상으로 하였고 추적기간은 락테올 복용시점에서 평균 1 내지 2개월 하였다.

아토피성 피부염에 대한 임상 경과 및 치료 효과에 대한 척도(scale)는 많은 척도가 보고되어 있다. 대표적인 것으로는 EASI(Eczema Area and Severity Index), SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis), POEM(Patient Oriented Eczema Measure), and TIS(Three Item Severity)등이 알려져 있다. 본 임상시험에서는 prescreening system or quick system으로 널리 알려진 TIS 척도를 사용하였다. TIS 척도는 3가지 항목 즉 erythema(redness-홍반), edema(부종) 및 excoriation(scratches-긁은상처)로 구성되며 척도는 0 에서 3 점으로, 0 점은 변화없음(no change), 1 점은 약함(mild), 2 점은 중간(medium), 3 점은 심함(severe intensity)로 구성되어 최고점수는 9 점이 된다. TIS 척도에 의한 아토피성 피부염의 심각도는 mild form은 0-2 point, moderate form은 3-5 point, severe form은 6-9 point로 나누어진다(Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD, and the three-item severity score- review article).

또한 알레르기성 비염은 임상 경과 및 치료 효과에 대한 척도로 여러가지 척도들이 알려져 있는데 본 임상증례에서는 Allergy Asthma Proc 29:295-303, 2008에 게재된 Using the Congestion Quantifier Seven-Item Test to assess change in patient symptoms and their impact에 적용된 여러 척도 중 증상 척도(Symptom Scale, SS)을 적용하였다. SS는 nine-item 즉 알레르기성 비염에 주증상 4가지와 알레르기성 비염과 동반된 5가지 증상을 포함하여 9항목 즉 nasal discharge, nasal congestion/stuffiness, nasal itching, and sneezing 으로 구성된 비염 증상과, itching/burning eyes, tearing/watering eyes, redness of eyes, itching of ears or palate and cough로 구성된 비염외 증상으로 구성되어 있으며, severity는 4단계 0=none; 1=mild; 2=moderate; 3=severe로 total SS는 9가지 항목의 점수를 합쳐서 나타내었다.

이외에 두드러기 및 여드름, 피부미백 및 개선 효과는 사진 및 육안으로 판정하였다.

아래는 34건의 증례를 상세히 기재한 것이며, 환자의 성을 제외한 실명은 삭제하고 기재하였고, 성별은 남성 M, 여성 F로 기재하고, 성별 뒤에 나이를 기재하였다.

총 IgE는 아토피성 피부염이나 알레르기성 비염의 정도가 심한 환자 중에서 성인이고, 채혈에 동의하는 환자를 대상으로 실시하였고, 34 명의 환자에서 모두 치료 전과 후에 증상 부위의 사진을 찍어 비교하고 입증자료로서 보관하고 있으며, 그 중 사진으로 쉽게 개선 정도가 쉽게 확인되는 1번, 9번, 18번 및 25번 증례 환자의 사진만을 치료 전 후 대비하여 명세서에 도면으로 첨부하였다.

증례1 ) 정 00 (F/26)

상기 환자는 20년 이상 심한 아토피로 고생하던 중 2011년 9월 6일 본 병원 방문 하였다. 방문 당시 목, 팔오금(antecubital fossa), 오금(popliteal fossa)등에 심한 edema, erythema 및 excoriation 소견을 보이고 있어, TIS 척도에 의한 아토피성 피부염 척도는 9 점에 해당되었고, 방문 당시 total IgE는 5326 IU/ml로 체크되었으며 아주 높은 소견을 보였다.

락테올은 하루에 2정씩 복용토록 하였고, 10월 5일 2차 방문시 다시 시행한 total IgE는 3906.7IU/ml로 많이 감소되었고, 아토피 병변은 [도 1]의 치료 전후 다리 사진 및 [도 2]의 치료 전후 팔 사진에서 확인할 수 있는 것처럼 TIS는 erythema (1-2 point), edema( 1-2 point), excoriation(1-2 point)로 대략 4-5point로 moderate 병변으로 한 달 만에 현저히 개선되었다.

11월 10일 3차 방문시 각 병변은 erythema가 오금 쪽과 정면 목에 약간 남았을뿐 전체적인 병변의 total TIS는 약 1-2 point 정도의 mild 병변으로 더욱더 개선 되었다. 3차 방문시 상기 병변들은 더욱더 뚜렷이 좋아졌고 락테올 복용 동안 부작용 소견은 전혀 보이지 않았다.

증례2 ) 김00 (m/49)

상기 환자는 10년 이상 아토피성 피부염으로 인한 심한 가려움증(pruritus)으로 특히 양쪽 정강이 부분에 심한 erythema와 scratching, 심한 itching, 그리고 알레르기성 비염으로 인한 nasal stuffiness(3 point), sneezing(2 point), and nasal discharge(2 point)로 고생하시던 중 체중감소와 목마름으로 2011년 8월 23일 본 병원을 방문하여 시행한 검사상 당뇨(HbA1C-13.6)와 아토피 의심하에 시행한 total IgE가 544.6IU/ml로 측정되었고 양쪽 정강이에 erythema(3 point), edema(1 point) 및 excoriation(2-3 point) 소견을 보였고 오른쪽 측면 얼굴은 erythema(2-3 point), edema(1-2 point) 소견을 보였다.

당뇨 치료를 병행하면서 락테올을 하루 2정씩 복용케 하였으며 9월 26일 2차 방문시 시행한 total IgE 300.6IU/ml로 감소되었으며, 아토피성 피부염은 양쪽 정강이 부분에 erythema, edema, and scratching은 total TIS상 각기 0-1 point로 mild severity 소견을 보이고 있으며, 안면부의 erythema와 edema는 많이 감소되고 하얗게 변한 소견을 알수 있었다. 전신에 대한 가려움증은 거의 느끼지 못할정도로 좋아졌다고 하며 락테올 복용중 특별한 부작용 소견 보이지 않았다.

증례3 ) 송00 (m/52)

상기 환자는 기침으로 8월 8일 본 병원을 방문하여 천식 및 알레르기성 비염의심하에 시행한 total IgE는 957.1IU/ml로 체크되었고 환자는 3-4년 전부터 심한 가려움증과, 알레르기성 비염 증세로 nasal stuffiness(3 point), nasal discharge(2 point), sneezing(2 point), nasal itching(3 point) 소견을 보이고 있었다. 또한 비염 증상은 total SS가 10 point로 severe sevirity 소견을 보이고있었다.

락테올을 하루 2정씩 처방하였고 9월30일 2차 방문시 시행한 total IgE는 593.6IU/ml로 감소되었고, 알레르기성 비염 증상은 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), sneezing(1 point), nasal itching(1 point)로 감소되어 mild severity 소견 보이고 있었으며, 전신 가려움증은 느끼지 못할정도로 많이 개선되었고, 방문 당시까지 락테올 복용으로 인한 불편함은 없었다.

증례4 ) 구00 (m/36)

상기 환자는 약 3년 전부터 땀만 나면 온몸에 두드러기(urticaria)가 나타나어 2011년 10월 13일 본 병원을 방문하였다. 방문 당시 시행한 total IgE는 91.6으로 약간 증가된 상태였으며, 전체적으로 큰 홍반성 발적(large erythematous redness)위에 2-3mm의 작은 팽진(wheal)이 분포 되어 있었다.

락테올을 하루 2정씩 처방하였고, 11월 9일 2차 방문시에는 1차 때 total IgE는 수치가 낮아 다시 측정치 않았고, 콜린 두드러기(cholinergic urticarial) 병변에 대한 치료효과는 등, 좌측 얼굴, 좌측 팔 오금에 홍반성 발적과 작은 팽진등이 눈에 띠게 줄어들었다. 그리고 가려움증도 많이 완화되었으며 방문 당시 부작용 소견은 전혀 없었다.

증례5 ) 유00 (F/50)

상기 환자는 약 12년 전부터 알레르기성 비염과 결막염으로 증세 호전없이 지내던 중 내원 하기 일주일 전 알레르기성 결막염으로 개인 안과에서 치료받고 약을 복용하던 중 2011년 9월 19일 본 병원을 방문하였다. 방문당시 SS에 기준하여 nasal stuffiness(3 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(3 point), eye redness(2-3 point), eye itching(3 point), eye tearing(2 point)로 체크되었으며 내원 당시 항히스타민제를 복용하여 total IgE가 409.2IU/ml을 나타내었으나 이를 복용하지 않았으면 더 높았을 것으로 사료되었다.

락테올 하루에 2 정 복용케 하였고, 11월 8일 2차 방문시 total IgE는 313.2IU/ml로 감소되었고 알레르기성 비염은 SS에 기준하여 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge (1 point), nasal itching(1 point), nasal itching (1 point), eye redness(0 point), eye itching(0-1 point), eye tearing(1 point)로 mild severity로 많이 개선되었으며 eye redness, whitsh scaly erythematous redness on lt.neck and frontal area등에 맣이 개선된 모습을 볼 수 있었고, 치료기간 중 특별한 부작용 소견 보이지 않았다.

증례6 ) 정00 (m/10)

상기 환자의 아들로서 아토피성 피부염으로 9월28일 본 병원을 방문하였다. 피부과 등에서 치료받고 있었으나 방문 당시 좌측 오금(lt. popliteal fossa)에 TIS에 의해 병변은 erythema(2 point), edema(2 point), excoriation(1-2 point), 소견을 보였다.

체중이 40kg미만이어서, 락테올을 하루 1정 처방하였다. 11월 9일 1차 방문시 체크한 TIS상 병변은 erythema(0-1 point), edema(0 point), excoriation(1 point)로 많이 개선된 소견을 보였으며 부작용 소견은 전혀 없었다.

증례7 ) 오00 (m/53)

상기 환자는 아토피성 피부염과 가려움증으로 피부과에서 치료받던 중 2011년 9월 16일 본 병원을 방문하였다. 방문 당시 total IgE는 471.9IU/ml 였고 오른쪽 및 왼쪽 귀뒤, 턱주변등에 TIS 상 erythema(1-2 point), edema(1-2 point), excoriation(1 point) 소견을 보이고 있었다.

락테올을 하루 2 정 처방하였고, 11월 4일 2차 방문시 시행한 total IgE는 450.6IU/ml로 약간의 감소를 가져왔고 상대적으로 다른 환자에 비해 감소가 적은 것은 처음 방문 당시 피부과에서 처방한 약물 복용으로 total IgE가 이미 낮아진 상태였기 때문으로 판단되었다. 2차 방문시 병변은 TIS 기준으로 erythema (0-1 point), edema(0 point), and excoriation(0 point)로 많이 개선된 소견을 보였고 특별한 부작용은 없었다.

증례8 ) 김00 (f/50)

상기 환자는 10년 넘게 아토피성 피부염으로 지내던 중 2011년 8월 27일 방문하였다. 방문 당시 시행한 total IgE는 14.4 IU/ml로 정상 범위였다. 이는 피부과에서 지속적으로 항히스타민제를 지속적으로 복용해서인지 내인성 아토피(intrinsic atopy) 피부염인지 알 수 없었고, 병변은 TIS에 의해 등과 팔꿈치, 우측 팔오금등에 erythema(2-3 point), edema(2-3 point), excoriation(2-3 point) 소견을 보이고 있었다.

락테올을 하루 2정씩 복용케 하였고, 11월 5일 2차 방문시 병변은 거의 소실 되어 보이지 않을 정도로 많이 개선되었고 부작용은 없었다.

증례9 ) 조0 (m/28)

상기 환자는 소아 때부터 아토피성 피부염으로 많은 치료를 받았으나 크게 호전되지 않아 치료않고 지내던 중 2011년 8월 8일 방문하였다. 방문 당시 전체적으로 아토피성 피부염이 심한 상태였고 특히 등, 목 등에서 TIS 기준으로 erythema(3 point), edema(3 point), excoriation(3 point) 소견 외에 많은 농진성 구진(pustule papule) 등을 보였다([도 3]의 (a) 참조).

락테올 하루 2정씩 처방하였으나 환자가 간헐적으로 복용하다가 10월 29일 방문하기 2주 전부터 처방대로 잘 복용하였다. 2차 방문시 TIS상 erythema(1-2 point), redness(0-1 point), excoriation(2 point)로 많이 개선된 소견 보였고, 농진성 구진도 많이 없어진 상태를 보였다([도 3]의 (b) 참조).

보다 빠른 효과를 보기 위해 락테올을 하루 3정씩 복용토록 하였고 11일 뒤인 11월 9일 3차 방문하였다. TIS 기준으로 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(1-2 point)로 많이 개선된 소견을 보였다. 용량에 상관없이 부작용 소견은 전혀 보이지 않았다.

증례10 ) 차00 (f/41)

상기 환자는 얼굴에 많은 erythematous pustuled papule(acne)를 이유로 2011년 8월 30일 본 병원을 방문하였다.

락테올을 하루 2정씩 복용토록 하였고 10월 18일 2차 방문시 피부가 보다 맑고 희어졌으며 상기 병변들이 많이 소실 되었고 부작용 소견은 보이지 않았다.

증례11 ) 옥00 (m/5)

상기 환자는 3년 전부터 아토피성 피부염으로 앓고 지내던 중 2011년 9월 28일 본 병원을 방문하였다. 내원시 TIS상 앞쪽 가슴 부위, 왼쪽 및 뒷쪽 목부위 등에 erythema(1-2 point), edema(1 point), excoriation(1-2 point) 소견을 보이고 있었다.

체중이 20kg 미만으로 락테올을 하루에 1/2정씩 복용토록 하였다. 10월 22일 2차 방문시 병변의 TIS 소견은 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 개선된 소견을 보였고, 복용시 어려운 점과 부작용은 없었다.

증례12 ) 이00 (m/3)

상기 환자는 영아 때부터 아토피성 피부염으로 지내오던 중 2011년 9월 24일 본 병원을 방문하였다. 내원시 좌측과 우측 오금(popliteal fossa)에 병변 TIS 소견은 erythema(2-3 point), edema(1-3 point), excoriation(2-3 point) 소견 보이고 있었다.

체중이 20kg 미만으로 락테올을 하루에 1/2정씩 복용토록 하였다. 2차 방문시까지 변을 2-3차례씩 보아 내원하기 5 일전 락테올을 끊고 11월 5일 방문하였다. 2차 방문시 병변TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 많이 개선되었으나 변을 수차례 보아 락테올을 중단 하게 되었으므로, 락테올의 복용량을 하루에 1/4정씩으로 줄여 복용시킨 후 부작용을 호소하지 않았고 외래 추적중이다.

증례13 ) 김00 (m/54)

상기 환자는 20년 전부터 알레르기성 비염과 아토피성 피부염으로 간헐적으로 치료받고 지내던 중 2011년 10월 14일 본 병원을 방문하였다. 오른쪽 목과 턱주위, 왼쪽 목 부위 TIS는 erythema(1-2 point), edema(1-2 point), excoriation(1-2 point) 외에 양쪽 턱 부분에 여러 개의 구진(papule) 소견이 보였다. 알레르기성 비염은 SS로 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(2 point), sneezing(1-2 point), eye itching(1-2 point) 소견을 보이고 있었다.

락테올을 하루 2정씩 복용토록 하였으며 10월 31일 2차 방문시 병변 부위의 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 많이 개선되었고 얼굴에 보였던 여러 개의 구진들도 거의 소실 되었다. 알레르기성 비염의 SS는 각각 1-2 point 씩 많이 개선된 소견을 보였고 부작용은 호소하지 않았다.

증례14 ) 강00 (f/51)

상기 환자는 10년 전부터 아토피성 피부염과 콜린성 두드러기를 동반하여 지내던 중 2011년 9월26일 방문 하였다. 방문 당시 오른쪽 얼굴, 등, 목 부위의 병변 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(1-2 point)소견 보였고 total IgE는 478.4IU/ml로 증가된 소견을 보였다.

락테올을 하루에 2정씩 복용토록 하였고 11월 4일 2차 방문시 병변부위의 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 개선된 소견을 보였고 total IgE는 7.3IU/ml으로 정상 소견을 보였다.

증례15 ) 노00 (m/50)

상기 환자는 약 30년 동안 아토피성 피부염으로 심한 가려움증(pruritus)으로 병변 부위에 국소스테로이드제를 매일 도포 하고 지내던 중 2011년 10월 11일 방문하였다. 특히 심한 병변 부위는 양쪽 정강이 부분과 양쪽 턱 주변이었고 병변부위 TIS는 erythema(2-3 point), edema(2 point), excoriation(2-3 point) 였고 양쪽 턱 주변에는 여러 개의 구진(papule)이 자리잡고 있었다. total IgE는 255.2IU/ml 이었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 11월 5일 2차 방문시 병변 부위의 TIS는 erythema(1-2 point), edema(1 point), excoriation(0-1 point)의 소견을 보였고 턱 주변에 보였던 여러 개의 구진이 많이 감소된 소견을 보였으며 심한 가려움증으로 인한 정강이 부분의 scratching은 가려움증의 감소로 눈에 뛰게 줄어 들었으며국소 스테로이드제의 도포를 전혀 하지 않고 지낼 수 있었다. Total IgE는 221.8IU/ml로 감소되었다.

증례16 ) 조00 (f/33)

상기 환자는 피부과에서 아토피성 피부염으로 치료받던 중 2011년 9월 26일 본 병원을 방문하였다. 내원 당시 양쪽 팔 오금부위(antecubital area)와 목 부위에 erythematous patch(홍반성 반점)소견 보였으며, 양쪽 얼굴 턱주변 및 얼굴에 전반적으로 흑색 여드름집(black head)및 작은 구진(papule)들이 분포하고 있었다. 병변의 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(1-2 point) 소견을 보였으며 total IgE는 211.6IU/ml로 증가되어 있었다.

락테올을 하루에 2정씩 복용토록 하였고 11월 2일 2차 방문시 병변 부위에 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0 point)로 병변은 많이 개선되었고, 얼굴에 있었던 여드름집 및 구진들은많이 감소되어 있었다. total IgE는 184IU/ml로 감소되었으며 복용하는 기간동안 부작용 소견은 보이지 않았다.

증례17 ) 조00 (f/25)

상기 환자는 2년 전부터 약간의 가려움증과 홍반성 반점 등이 얼굴과 턱 주변에 조금씩 나타나던 중 2011년 9월 15일 본 병원을 방문하였다. 내원 당시 병변 부위인 이마와 양쪽 얼굴 및 턱 주변의 TIS는 erythema(1-2 point), edema(1-2 p0int), excoriation(0-1 point)의 소견을 보였으며, 얼굴과 이마엔 전반적으로 작은 큭기의 많은 구진(papule)들이 자리 잡고 있었다.

락테올을 하루 2정씩 복용토록 하였고 10월 29일 2차 방문시 병변 부위의 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0 point)로 개선되었고, 얼굴과 이마에 분포한 작은 구진들은 많이 소멸 하였으며 전반적으로 얼굴샛이 많이 하얗게 변한 소견을 보였다.

증례18 ) 김00 (m/10)

상기 환자는 오랫동안 아토피성 피부염으로 치료 받고 지내던 중 2011년 10월 22일 본 병원을 방문하였다. 전반적으로 팔,다리, 목, 얼굴, 특히 윗쪽 등에 심한 병변 소견을 보이고 있었다([도 4]의 (a) 참조). 병변의 TIS는 erythema(2-3 point), edema(2-3 point), excoriation(2-3 point-특히 위쪽등에는심한 scrarching으로 인한 가피와 oozing소견 보임)으로 체크되었다.

체중이 50kg이 넘어 락테올을 하루 2정씩 처방하였다. 약 20일 뒤인 11월 11일 2차 방문하였을 때 병변 부위의 TIS는 erythema(0-1 point), edema(1 point), excoriation(0-1 point-특히 윗쪽 등 부위 병변은 거의 다 사라진 소견을 보임([도 4]의 (b) 참조)으로 짧은 기간 내에 뚜렷하게 좋아진 소견을 보였고 부작용은 호소 하지 않았다.

증례19 ) 한00 (f/22)

상기 환자는 소아 때부터 알레르기성 비염을 오랫동안 앓아왔으며 2011년 9월26일 본 병원을 방문하였다. 알레르기성비염 SS는 nasal stuffiness(3 point), nasal discharge(2 point), nasal iching(2 point), sneezing(3 pont) 소견을 보였고 얼굴과 귀 뒤쪽 부분은 아토피성 피부염 소견으로 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(1 point) 소견을 보였으며 이마에는 많은 구진과 농진성 구진(pustuled papule)을 동반 하고 있었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였으며 11월 4일 2차 방문시 알레르기성 비염은 SS소견으로 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point)로 개선되었으며, 아토피 병변이 있던 부위는 TIS 소견으로 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0 point)로 많이 개선되었으며 이마 및 턱에 있었던 구진과 농진성 구진은 많이 없어져 보였다.

증례20 ) 방00 (m/25)

상기 환자는 소아기 때부터 건선으로 치료받고 지내던 중 2-3년전부터 알레르기성 비염 증세(nasal stuffiness, nasal discharge, conjunctival itching sense등)으로 고생하다가 2011년 8월 11일 본원을 방문하였다. 방문 당시 알레르기성 비염의 SS는 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(1-2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point) 및 eye itching(2 point), eye redness(1 point), 소견을 보이고 있었고 total IgE는 213.7IU/ml로 측정되었다. 건선은 과거보다 뚜렷한 호전은 없었다고 하며 간헐적으로 치료 받고 있는중 이었다.

락테올을 하루 2정씩 처방하였고 9월 28일 2차 방문시 알레르기성 비염에 대한 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(0-1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point), eye redness(0-1 point), total IgE는 94.7IU/ml로 많이 감소된 소견을 보였고, 락테올 복용으로 인한 부작용은 호소하지 않았다.

증례21 ) 양00 (f/39)

상기 환자는 3-4년 전부터 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염 소견하에 간헐적으로 항히스타민제를 복용하던 중 2011년 8월 23일 본 병원을 방문하였다. 방문 당시 알레르기성비염의 SS는 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point), eye itching(2 point), eye redness(1 point), eye tearing(1 point), total IgE는 360.6IU/ml 소견을 보였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고 9월 26일 2차 방문시 알레르기성 비염에 대한 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(0-1 point), eye redness(0 point), eye tearing(0 point), total IgE는 247.9IU로 많이 감소하였다. 락테올 복용중 원래부터 있었던 변비(constipation)가 약간 악화 되었으나 락테올을 중지 할 정도로 심하지 않았고 2달째 외래 추적중 부작용으로 인한 약물 복용 중지는 없었다.

증례22 ) 김00 (m/39)

상기 환자는 알레르기성 비염 및 결막염 소견 하에 증세완화를 위해 항히스타민제를 간헐적으로 복용 하던 중 2011년 8월23일 방문하였다. 알레르기성 비염에 대한 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(3 point), sneezing(2 point), eye itching(3 point), eye redness(1-2 point), eye tearing(2 point), ears itching(2 point), total IgE는 182.1IU/ml였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고 9월29일 2차 방문시 알레르기성 비염에 대한 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1-2 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point), eye redness(0-1 point), eye tearing(0-1 point), ears itching(0-1 point), total IgE는 150.2Iu/ml로 감소되었다. 다른 환자 보다 상대적으로 total IgE 감소가 적은 것은 방문전 항히스타민제 복용과 연관이 있을 것으로 사료되었다.

증례23 ) 손00 (m/38)

상기 환자는 8-9년 전부터 알레르기성 비염 증세로 고생 하던 중 8월 19일 본 병원을 방문하였다. 방문 당시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point), 소견을 보였고 안면 부위와 귀밑(ear lobe)에 아토피성 피부염 소견이 보여 TIS소견으로 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(0-1 point), total IgE는 301.8IU/ml로 측정되었다.

락테올을 하루 2정씩 처방하였고 9월28일 2차 방문시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1-2 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), 안면 부위와 귀밑에 아토피성 피부염 TIS는 erythema(0-1 point), edema(1 point), excoriation(0 point)로 개선된 소견을 보이고 total IgE는 249.8IU/ml로 감소되었고 부작용에 대한 호소는 없었다.

증례24 ) 고00 (f/35)

상기 환자는 약 20년 전부터 아토피성 피부염을, 9년 전부터 알레르기성 비염을 동반하여 지내던 중 2011년 9월 6일 본 병원을 방문하였다. 방문 당시 아토피성 피부염 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(2 point) 및 얼굴에 여드름집(black head)과 많은 구진(papule)을 동반하였고, 아토피성 피부염 주병변 부위는 목주위와 팔 오금에 분포 하였으며, 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(1-2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point) 였고 total IgE는 568.5IU/ml)로 증가 되었다.

락테올을 하루 2정씩 처방하였고 10월 10일 2차 방문시 아토피성 피부염 TIS는 erythema(0-1 point), edema(1 point), excoriation(0-1 point)을 보였고 여드름집 및 구진도 많이 감소된 소견을 보였다. 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(0-1 point), nasal discharge(0-1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point)로 증세는 좋아졌고 total IgE는 469.1IU/ml로 감소 되었다.

증례25 ) 김00 (f/22)

상기 환자는 20년 동안 아토피성 피부염을 10년 전부터 알레르기성 비염 증세로 치료 받고 지냈으나 호전 없이 진내던 중 2011년 9월23일 본 병원을 방문하였다. 아토피성 피부염 병변 부위(목, 이마, 얼굴, 입술, 양팔 오금 등, [도 5]의 (a) 및 [도 6]의 (a) 참조) TIS는 erythema(3 point), edema(3 point), excoriation(3 point- 심한 scratching으로 crust(가피)및 oozing동반함), 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(3 point), nasal itching(3 point), sneezing(2 point), eye itching(2 point), eye tearing(2 point) 소견 보였으며 total IgE는 2434.8IU/ml로 높은 소견을 보였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 10월 20일 2차 방문시 병변 부위는 개선되었고 total IgE는 2087.8IU/ml로 현저히 감소되었다.

치료 효과를 높이기 위해 락테올을 하루에 3정씩 처방하였고 환자는 11월 11일 3차 방문하였다. 3차 방문시 아토피성 피부염 TIS는 erythema(1 point), edema(1 point), excoriation(1 point) 소견을 보였고, 이마에 분포한 많은 구진 및 입술 부위 가피와 얼굴에 전반적으로 분포한 비늘 등이 많이 감소하였다([도 5]의 (b) 및 [도 6]의 (b) 참조). 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point), eye tearing(1 point)로 많이 개선되었으며 용량을 올릴수록 병변 부위 개선이 보다 빠르게 나아지는 것을 보였다. 락테올 투여하는 동안 용량 변화로 인한 부작용 소견은 보이지 않았다.

증례26 ) 김00 (f/30)

상기 환자는 오랜 기간 동안 아토피성 피부염으로 치료받았으나 호전되지 않았고 최근에 와서는 손가락 부위에 병변이 심해져 부엌일을 하기 힘든 상태로 지내던 중 2011년 9월 24일 본 병원을 방문하였다. 아토피성 피부염 주요 병변 부위는 양쪽 손가락, 목 부위, 입술 언저리, 양쪽 팔 오금 등에 특히 심했으며, 아토피성 피부염 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(2-3 point) 소견을 보였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 11월 5일 2차 방문시 병변 부위 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excotiation(0-1 point)로 많이 개선 되었으며, 병변 부위 호전으로 부엌일도 할 수 있었다.

증례27 ) 김00 (f/68)

상기 환자는 본 병원에서 당뇨 및 고혈압으로 치료받던 환자로 4-5년전부터 알레르기성 비염과 알레르기성 결막염, 피부 가려움증으로 피부과 및 안과에서 치료 받던 중 2011년 8월 25일 본 병원을 방문하였다. 알레르기성 비염의 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(1-2 point), nasal itching(3 point), sneezing(2 point), eye itching(2 point), eye tearing(2 point) eye redness(1-2 point) 소견을 보였고 얼굴 부분과 귀부분은 발적(erythema)되어 있었다. Total IgE는 536IU/ml로 증가 되있었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 9월 29일 2차 방문시 total IgE는 317.6IU/ml로 감소되었고, 10월 31일 3차 방문시 total IgE는 287.4IU/ml로 다시 감소하였으며, 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(0-1 point), nasal discharge(0-1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(0-1 point), eye tearing(0-1 point), eye redness(0-1 point)로 개선되었고, 얼굴 및 귀 부분의 발적은 거의 없어졌고, 많이 희어진 소견을 보였으며 특별한 부작용 소견은 보이지 않았다.

증례28 ) 김00 (m/32)

상기 환자는 3-4년 전부터 알레르기성 비염으로 치료받았으나 호전 없이 지내던 중 2011년 9월 21일 본 병원을 방문하였다. 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point), eye itching(2 point), eye redness(2 point) 소견을 보였고 total IgE는 476.6IU/ml로 증가되었으며 얼굴 및 이마는 발적 되었고 전체적으로 많은 구진 및 여드름 집(black head) 소견을 보이고 있었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 10월 19일 2차 방문시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point), eye redness(1 point)로 개선되었고 얼굴과 이마에 있던 발적, 구진 및 여드름 집은 감소되었으며, total IgE는 408.6IU/ml로 감소 되었다.

증례29 ) 김00 (m/29)

상기 환자는 오랜 기간 동안 건선으로 치료받다가 큰 호전 보이지 않아 치료 받지 않고 지내던 중 2-3년 전부터 시작된 가려움증(pruritus)이 심해져 2011년 10월21일 본 병원을 방문하였다. 아토피성 피부염 주된 병변 부위는 목, 얼굴 귀 뒤 등이었으며 아토피성 피부염 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(1-2 point) 였으며, 오른쪽 귀 뒤는 건선과 아토피성 피부염의 동반 소견과 턱 주변은 발적과 농진성 구진(pustule papule), 및 발적성 구진(erythematous papule)이 분포되 있었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였으며, 11월 10일 2차 방문시 병변 부위는 개선돼 보였으며 이 당시 시행한 total IgE는 1978.4IU/ml로 많이 높은 상태를 나타내어 치료 효과 증진을 위해 락테올 하루 3정씩으로 증가시켰다.

11월 15일 3차 방문시 아토피성 피부염 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 개선되었고 턱 주변에 보였던 발적과농진성 구진, 및 발적성 구진은 많이 감소 되었으며, 다시 시행한 total IgE는 1735.6IU/ml로 감소 되었으며 처음 방문시에 호소하였던 가려움증도 많이 완화되었다.

증례30 ) 우00 (m/30)

상기 환자는 4-5년 전부터 시작된 가려움증으로 가끔씩 항히스타민제를 복용 하던 중 증세가 악화되어 2011년 9월 26일 본 병원을 방문하였다. 아토피성 피부염 주 병변부위는 얼굴 및 귀 뒤 등이었으며 아토피성 피부염 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), excoriation(1-2 point) 이었으며, total IgE는 202IU/ml로 높은 상태였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였으며, 10월 28일 2차 방문시 아토피성 피부염 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1 point), excoriation(0-1 point)로 개선되었고 귀 뒤 발적 및 얼굴에 보였던 조그마한 구진들이 많이 감소되어 보였으며, 다시 시행한 total IgE는 155.7IU/ml로 감소 되었다.

증례31 ) 손00 (f/60)

상기 환자는 약 10년 전에 오래된 아파트로 이사 온 이후 알레르기성 비염증세 생겨 간혈적으로 치료받다가 2011년 9월29일 본 병원을 방문하였다. 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(1-2 point), nasal itching(2 point), sneezing(2 point), eye itching(2 point) 소견 보였고 total IgE는 393.6IU/ml로 증가되어 있는 상태였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였으며, 10월 31일 2차 방문시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(0-1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point)로 개선되었고 다시 시행한 total IgE는 272.4IU/ml로 감소되었다.

증례32 ) 김00 (m/56)

상기 환자는 본 병원에서 혈압 및 당뇨로 치료받던 중 2년 전부터 알레르기성 비염 및 가려움증 있어 간헐적으로 항히스타민제 복용 하던 중 증세 악화되어 2011년 10월 13일 방문하였다. 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2-3 point), nasal discharge(2 point), nasal itching(2 point), sneezing(3 point), eye itching(2 point), eye redness(1-2 point), eye tearing(2 point) 소견을 보였고 양쪽 팔 오금은 발적과 경한 부종 및 턱 주변은 발적 및 여러 개의 발적된 구진(erythematous papule)이 분포하였다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였으며, 11월15일 2차 방문시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), sneezing(1 point), eye itching(1 point), eye redness(0-1 point), and eye tearing(1 point)로 개선되었고 양쪽 팔 오금에 보였던 발적과 부종, 턱 주변의 발적과 구진도 많이 소실 되었다.

증례33 ) 백00 (m/10)

상기 환자는 소아기때부터 알레르기성 비염과 가려움증으로 고생하던 중 2011년 10월 11일 본 병원을 방문하였다. 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(2 point), nasal discharge(2-3 point), nasal itching(2 point), and sneezing(2 point) 소견을 보였고 아토피성 피부염 주요 병변은 얼굴과 이마로 erythema(1-2 point), edema(1 point), excoriation(1 point) 및 안면 부위와 이마에는 건조함(dryness), 약간의 비늘(scale), 그리고 여러 개의 구진(papule)들이 분포 되어 있었다.

체중이 25kg으로 40kg 미만이어서 락테올을 하루에 1정씩 처방하였고, 11월 10일 2차 방문시 알레르기성 비염 SS는 nasal stuffiness(1 point), nasal discharge(1 point), nasal itching(1 point), and sneezing(1 point)로 개선되었고 아토피성 피부염 병변 부위에 보였던 erythema(0-1 point), edema(0 point), excoriation(0 point) 소견으로 개선되었고 병변 부위에 있었던 건조함, 비늘, 그리고 여러 개의 발적성 구진이 소실 되었고 특별한 부작용은 없었다.

증례34 ) 김 OO (m/61)

상기 환자는 본 병원에서 당뇨 및 고혈압 치료받던 환자로 약 2년 전부터 시작된 가려움증이 심해 지속적으로 항히스타민제를 복용하던 중 증세가 악화되어 2011년 8월 4일 방문하였다. 아토피성 피부염 주요 병변 부위는 안면부 및 양쪽 팔 오금이었고 아토피성 피부염 TIS는 erythema(2-3 point), edema(1-2 point), and excoriation(1-2 point)로 측정되었다.

락테올을 하루에 2정씩 처방하였고, 11월 5일 2차 방문시 아토피성 피부염 주요병변 부위의 TIS는 erythema(0-1 point), edema(0-1point), and excoriation(0-1 point)로 많이 개선되었고, 자주 드시던 항히스타민제 복용은 거의 하지 않을 정도로 많이 개선되었으며, 치료 동안 항고혈압제, 고지혈증약, 그리고 당뇨약 등과 같이 복용 하였는데 약물 상호 작용으로 인한 부작용 및 특별한 부작용 소견은 보이지 않았다.

임상시험 결과 종합

1) 총 IgE 의 현저한 감소

대상 환자 34명 중 아토피성 피부염이나 알레르기성 비염의 정도가 심한 환자 중에서 성인이고, 채혈에 동의하는 환자를 22 명을 대상으로 치료 전 후의 총IgE를 측정하여 치료 효과를 확인하였다.

22명 중 치료 전의 총IgE 값이 정상 성인치와 같이 91 IU/ml 이하인 4번과 8번 증례의 환자의 경우 치료 후의 총IgE를 측정하지 않았고, 치료 전부터 알레르기 질환의 개선을 위한 항히스타민제, 스테로이드제 연고 등을 투약한 환자 7번, 15번, 16번, 22번 증례의 환자를 제외하고, 나머지 환자들의 총IgE의 변화를 살펴보았다.

먼저 [도 7]에는 치료 전 총IgE의 값이 900 IU/ml 이상을 나타낸 아주 심한 알레르기 질환 환자의 치료 전후의 총IgE의 변화를 나타내었고, [도 8]에는 나머지 환자들의 치료 전후의 총IgE의 변화를 나타내었다. [도 7] 및 [도 8]의 환자 모두에서 총IgE 값이 치료 후에 현저히 감소하였고, 따라서 락테올은 IgE에 의해 매개되는 알레르기 질환의 치료에 유용함을 알 수 있었다.

2) 아토피성 피부염 환자의 TIS 척도 감소

대상 환자 34명 중 아토피성 피부염 환자는 23명으로 치료전 및 치료후의 TIS 척도 값을 비교하여 [표 1]에 나타내었다.

증례번호	치료전	치료후
1	9	4.5
2	6.5	1.5
6	5.5	1.5
7	4	0.5
8	7.5	0.5
9	9	4
11	4	1.5
12	7	1.5
13	4.5	1.5
14	5.5	1.5
15	7	3
16	5.5	1
17	4	1
18	7.5	2
19	5	1
23	4.5	1.5
24	6	2
25	9	3
26	7.5	1.5
29	5.5	1.5
30	5.5	1.5
33	4.5	0.5
34	5.5	1.5

아토피성 피부염의 심각도가 치료전 평균 6.1의 severe form이었던 환자들이, 1 내지 2개월의 치료 후에 1.7의 mild form으로 아토피성 피부염이 현저히 개선되었음을 확인할 수 있었다.

3) 알레르기성 비염의 환자의 SS 척도 감소

대상 환자 34명 중 아토피성 피부염 환자는 16명으로 치료전 및 치료후의 SS 척도 값을 비교하여 [표 2]에 나타내었다.

증례번호	치료전	치료후
2	7	0
3	10	4
5	15.5	5.5
13	9.5	3.5
19	10	4
20	11	5
21	12.5	4.5
22	17.5	7.5
23	8.5	4.5
24	7.5	3
25	14.5	6
27	13	4.5
28	12	6
31	9.5	4.5
32	15	6.5
33	8.5	4

알레르기성 비염 환자의 심각도가 치료전 평균 11.3에서 치료 후 4.6으로 현저히 개선되었음을 확인할 수 있었다.

4) 기타 개선 효과

상기 아토피성 피부염과 알레르기성 비염 이외에도, 4번 및 14번 증례 환자에서 두드러기가 개선되었으며, 5번, 21번, 22번 및 27번 증례 환자에서 알레르기성 결막염의 개선이 확인되었고, 또한 10번, 16번, 24번 및 28번 증례 환자에서 여드름의 개선이 확인되었다.

5) 부작용

34명의 치료 기간 중 변비 및 복부팽만과 같은 특이 할만한 부작용 보고 사례는 없었으며, 다만 12번 증례의 3세 유아에서 1일 1/2 정 투여시 묽은 변이 관찰되어 투여량을 1/4 정으로 줄인 사례만 있었다.

6) 결론

알레르기성 질환(아토피성 피부염, 알레르기성 비염 그리고 두드러기 등) 및 여드름, 피부 개선 등에 효과과 있다고 알려진 유산균들인 락토바실러스 애시도필러스 L-92, 락토바실러스 람노수스 GG, 락토바실러스 루테리, 락토바실러스 퍼멘툼, 락토바실러스 애시도필러스 DDS-1, 락토바실러스 애시도필러스 NCFM, 등의 생균 등이 알려져 있으나 인간을 대상으로 임상시험에서 만족할 만한 뚜렷한 치료 효과가 보고된바 없었다.

락테올은 락토바실러스 애시도필러스 LB로서 생균이 아닌 사균으로서 급성설사와 기능적 장관 장애로 인한 설사에만 효과가 있다고 알려져 있었으나, 상기 시험결과 IgE 매개성 및 IgE 비매개성의 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 두드러기, 알레르기성 결막염 등의 알레르기 질환 및 여드름 치료에 아주 탁월한 효과를 나타내었다.

Claims

락토바실러스 애시도필러스 LB 균주(Lactobacillus acidoohilus LB strain)의 사균을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 사균은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 틴달화(tyndallized) 사균을 포함하는 배양액인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 사균은 락토바실러스 애시도필러스 LB 균주의 틴달화(tyndallized) 사균을 포함하는 배양액의 동결건조물인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 사균으로서 하루에 10억 내지 100억 개 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 경구 투여에 의하여 혈액 중의 총 IgE 함량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 알레르기 질환은, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 화분증 또는 천식인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제 또는 액제인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.