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KR101166630B1 - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 - Google Patents

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 Download PDF

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KR101166630B1
KR101166630B1 KR1020100029258A KR20100029258A KR101166630B1 KR 101166630 B1 KR101166630 B1 KR 101166630B1 KR 1020100029258 A KR1020100029258 A KR 1020100029258A KR 20100029258 A KR20100029258 A KR 20100029258A KR 101166630 B1 KR101166630 B1 KR 101166630B1
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acid
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racemic
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쟝-루이스 페그리온
아미 데싱에스
베르나르드 세르키즈
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온인 하기 화학식 (I)의 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112010020584789-pat00001
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 이러한 화학식 (III)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이러한 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VI)의 화합물을 촉매 수소화반응시켜서 이바브라딘을 수득한 다음, 이바브라딘을 이의 하이드로클로라이드를 전환시키는 것을 포함하는, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성 경로가 기재되어 있다:
Figure 112010020584789-pat00002
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Figure 112010020584789-pat00004
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이러한 합성 경로의 단점은 이바브라딘이 단지 0.6% 정도의 수율로 생성된다는 것이다.
상기 화합물의 약제학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘을 양호한 수율로 생성시키는 효과적인 합성 방법에 의해 이바브라딘을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.
본 발명은, 용매 중에서, 전이금속의 염 또는 란탄족원소(lanthanide)의 염의 존재하에서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 유리 염기 또는 염의 형태로 존재하는 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜서 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (X)의 화합물을 하이드라이드 공여제(hydride donor agent)로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112010020584789-pat00007
Figure 112010020584789-pat00008
Figure 112010020584789-pat00009
Figure 112010020584789-pat00010
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (IX)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 더욱 특히 배열 (S)를 지닌다.
R이 수소 원자인 경우, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물은 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XI)의 화합물이고, 이러한 화학식 (XI)의 화합물을 N-메틸화시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득할 수 있고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 그리고 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다:
Figure 112010020584789-pat00011
Figure 112010020584789-pat00012
R이 메틸기인 경우, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물은 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 그리고 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다:
Figure 112010020584789-pat00013
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (IX)의 화합물은 라세미 형태로 존재한다.
R이 수소 원자인 경우, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물은 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XII)의 라세미 화합물이고, 이러한 화학식 (XII)의 라세미 화합물을 N-메틸화시켜서 하기 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 수득할 수 있고, 이러한 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 광학적으로 분해하여 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 그리고 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다:
Figure 112010020584789-pat00014
Figure 112010020584789-pat00015
Figure 112010020584789-pat00016
R이 메틸기인 경우, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물은 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XIII)의 라세미 화합물이고, 이러한 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 N-메틸화시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득할 수 있고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 그리고 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다:
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Figure 112010020584789-pat00018
상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있는 전이금속의 염 또는 란탄족원소의 염으로는 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 트리플루오로메탄설폰산이트륨(III), 트리플루오로메탄설폰산란탄(III), 트리플루오로메탄설폰산프라세오디뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산네오디뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산사마륨(III), 트리플루오로메탄설폰산유로퓸(III), 트리플루오로메탄설폰산가돌리늄(III), 트리플루오로메탄설폰산테르븀(III), 트리플루오로메탄설폰산디스프로슘(III), 트리플루오로메탄설폰산홀뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산에르븀(III) 및 트리플루오로메탄설폰산루테튬(III)이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 전이금속염은 염화구리(I)인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있는 용매로는 하기 용매들이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다:
- 알코올계 용매, 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올;
- 디메틸 설폭시드(DMSO);
- N,N-디메틸포름아미드(DMF);
- N-메틸피롤리돈(NMP).
상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 용매는 메탄올인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용될 수 있는 하이드라이드 공여제로는 소듐 테트라보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 착물인 보란-모르폴린과 보란-디메틸아민이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용될 수 있는 용매로는 하기 용매들이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다:
- 알코올계 용매, 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올;
- N,N-디메틸포름아미드(DMF);
- N-메틸피롤리돈(NMP).
상기 화학식 (VIII) 및 (X)의 화합물은 화학 또는 제약 산업에서, 특히, 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서, 합성 중간체로서 유용한 신규 생성물이고, 따라서 이러한 화합물들은 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
사용된 약어 목록:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
IR: 적외선(infra-red)
융점(m.p)은 마이크로 퀘플러(micro Koefler, MK) 장치를 사용하여 측정하였다.
실시예 1 : 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3 H -3-벤즈아제핀-3-일)프로판니트릴
2g(9mmol)의 7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 30mL의 DMF에 용해시켰다. 생성된 용액에, 432mg(10.8mmol, 1.2 당량)의 소듐 하이드라이드를 오일 중의 60% 현탁액으로서 25℃에서 첨가하였다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 10mL의 DMF 중의 0.9mL(10.8mmol, 1.2 당량)의 3-브로모프로피온니트릴의 용액을 첨가하였다. 그 후, 50℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 4.1g의 잔류물을 수득하였고, 이를 300g의 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올: 95/5)에 의해 정제하였다. 630mg의 표제 화합물을 오일 형태로 수득하였고, 1g의 반응하지 않은 7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 회수하였다 (백색 고형물, m.p. = 196-198℃).
수율 = 26%
IR(순수): ν= 2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104 cm-1.
실시예 2 : 3-[3-({[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아미노)프로필]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온
단계 1 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판이미다미드
질소하에서, 630mg(3.27mmol, 1.5 당량)의 1-[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메탄아민 하이드로클로라이드를 10ml의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액에, 0.46mL(3.27mmol, 1.5 당량)의 트리에틸아민과 260mg(2.62mmol)의 염화구리(I)(순도: 90%)을 첨가하였다. 그 후, 10mL의 메탄올에 용해된 600mg(2.18mmol)의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판니트릴을 적가하였다. 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 5mL의 35% 수산화나트륨 수용액과 30mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 47%의 표제 생성물을 함유하는 1.08g의 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 2 : 3-[3-({[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아미노)프로필]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
단계 1에서 수득한 1g의 생성물 (47%의 아미딘을 함유함)을 15mL의 메탄올에 용해시킨 후, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 100mg(2.61mmol, 1.2 당량)의 소듐 테트라보로하이드라이드를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 5.3mL의 20% 수산화나트륨 수용액과 20mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 15분간 격렬하게 교반하였다. 유기상을 추출한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 1g의 오일을 수득하였고, 이를 100g의 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1)에 의해 정제하여, 300g의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 30% (두 단계에 걸쳐서)
IR(순수): ν= 3302, 1649 cm-1.
실시예 3 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온
단계 1 : 3-[3-({[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아미노)프로필]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 2에서 수득한 300mg(0.65mmol)의 아민을 10mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성된 용액에, 디에틸 에테르 중의 2M 염산 용액 0.65mL(1.3mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 25℃에서 15분간 교반한 후, 증발 건조시켰다. 생성물을 20mL의 아세톤으로부터 결정화시켰다. 고형물을 여과하고, 건조시켰다. 230mg의 백색 결정을 수득하였다.
수율 = 71%
m.p. = 204-206℃
단계 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
단계 1에서 수득한 180mg(0.36mmol)의 하이드로클로라이드를 10mL의 메탄올과 5mL의 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액에, 0.04mL(0.54mmol, 1.5 당량)의 포름알데히드 (물 중의 37%)와 소량(grain)의 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 첨가하였다. pH 4가 될 때까지 (황색 용액) 1N 염산 수용액을 첨가한 후, 25℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 23mg(0.36mmol)의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, pH를 4로 유지하며 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 250mg의 오일을 수득하였고, 이를 100g의 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1)에 의해 정제하여 100mg의 표제 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이는 주위 온도에서 결정화되었다.
수율 = 58%
m.p. = 98-100℃
실시예 4 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 절차(실시예 2의 단계 E)를 수행함으로써 실시예 3의 단계 2에서 수득한 생성물의 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 5 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온
단계 1 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸프로판이미다미드
질소하에서, 691mg(2.83mmol, 1.5 당량)의 1-[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드를 10ml의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액에, 0.4mL(2.83mmol, 1.5 당량)의 트리에틸아민과 224mg(2.26mmol)의 염화구리(I)(순도: 90%)를 첨가하였다. 그 후, 10mL의 메탄올에 용해된 520mg(1.89mmol)의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판니트릴을 적가하였다. 24시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 5mL의 35% 수산화나트륨 수용액과 30mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 46%의 표제 생성물을 함유하는 1.08g의 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 2 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
단계 1에서 수득한 1g의 생성물 (46%의 아미딘을 함유함)을 15mL의 메탄올에 용해시킨 후, 주위 온도에서 86mg(2.26mmol, 1.2 당량)의 소듐 테트라보로하이드라이드를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 5mL의 20% 수산화나트륨 수용액과 20mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 15분간 격렬하게 교반하였다. 유기상을 추출한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 1g의 오일을 수득하였고, 이를 100g의 실리카상에서의 플래시 크로마토그래피 (용리액 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 90/10/1)에 의해 정제하여, 210mg의 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 24% (두 단계에 걸쳐서)
IR(순수): ν= 1633, 831-672 cm-1.
실시예 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 절차(실시예 2의 단계 E)를 수행함으로써 실시예 5의 단계 2에서 수득한 생성물의 하이드로클로라이드를 제조하였다.
실시예 7 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
(3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메탄아민을 출발물질로 하여 실시예 2와 3의 순서로 설명된 프로토콜을 수행함으로써, 3-{3-[[(3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸](메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 수득하였다.
그 후, 2.1g의 상기 라세미 화합물을, 2.1kg의 키랄팩(Chiralpak®) AD 상 (입자 크기 20㎛)이 패킹된(packed) 60cm x 60cm 컬럼상에서 분해하였다. 사용된 용리액은 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민 (부피 기준으로 10/90/0.1)의 혼합물이었고, 유량은 50mL/min 이었다. 관련 자외선 검출기를 280nm의 파장에서 사용하였다.
0.95g의 배열 (R)의 거울상이성질체를 백색 머랭(meringue) 형태로 수득한 다음, 0.95g의 배열 (S)의 거울상이성질체를 또한 백색 머랭 형태로 수득하였다.
그 후, 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 절차(실시예 2의 단계 E)를 수행함으로써 배열 (S)의 거울상이성질체의 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 8 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H -3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
(3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-N-메틸메탄아민을 출발물질로 하여 실시예 5에 설명된 프로토콜을 수행함으로써, 3-{3-[[(3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸](메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 수득하였다.
그 후, 2.1g의 상기 라세미 화합물을, 2.1kg의 키랄팩(Chiralpak®) AD 상 (입자 크기 20㎛)이 패킹된 60cm x 60cm 컬럼상에서 분해하였다. 사용된 용리액은 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민 (부피 기준으로 10/90/0.1)의 혼합물이었고, 유량은 50mL/min 이었다. 관련 자외선 검출기를 280nm의 파장에서 사용하였다.
0.95g의 배열 (R)의 거울상이성질체를 백색 머랭 형태로 수득한 다음, 0.95g의 배열 (S)의 거울상이성질체를 또한 백색 머랭 형태로 수득하였다.
그 후, 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 절차(실시예 2의 단계 E)를 수행함으로써 배열 (S)의 거울상이성질체의 하이드로클로라이드를 수득하였다.

Claims (16)

  1. 용매 중에서, 전이금속의 염 또는 란탄족원소(lanthanide)의 염의 존재하에서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 유리 염기 또는 염의 형태로 존재하는 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜서 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (X)의 화합물을 하이드라이드 공여제(hydride donor agent)로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 화학식 (VII)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112010020584789-pat00019

    Figure 112010020584789-pat00020

    Figure 112010020584789-pat00021

    Figure 112010020584789-pat00022

    상기 식에서, R은 수소 원자 또는 메틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (IX)의 화합물이 배열 (S)를 지님을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, R이 수소 원자이고, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물이 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XI)의 화합물이고, 이러한 화학식 (XI)의 화합물을 N-메틸화시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득할 수 있고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112010020584789-pat00023

    Figure 112010020584789-pat00024
  4. 제 2항에 있어서, R이 메틸기이고, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물이 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112010020584789-pat00025
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 (IX)의 화합물이 라세미 형태로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, R이 수소 원자이고, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물이 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XII)의 라세미 화합물이고, 이러한 화학식 (XII)의 라세미 화합물을 N-메틸화시켜서 하기 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 수득할 수 있고, 이러한 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 광학적으로 분해하여 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112010020584789-pat00026

    Figure 112010020584789-pat00027

    Figure 112010020584789-pat00028
  7. 제 5항에 있어서, R이 메틸기이고, 상기 화학식 (X)의 화합물과 상기 하이드라이드 공여제의 반응 생성물이 상기 화학식 (VII)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (XIII)의 라세미 화합물이고, 이러한 화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 광학적으로 분해하여 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하고, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112010020584789-pat00029

    Figure 112010020584789-pat00030
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 전이금속의 염 또는 란탄족원소의 염이 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 트리플루오로메탄설폰산이트륨(III), 트리플루오로메탄설폰산란탄(III), 트리플루오로메탄설폰산프라세오디뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산네오디뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산사마륨(III), 트리플루오로메탄설폰산유로퓸(III), 트리플루오로메탄설폰산가돌리늄(III), 트리플루오로메탄설폰산테르븀(III), 트리플루오로메탄설폰산디스프로슘(III), 트리플루오로메탄설폰산홀뮴(III), 트리플루오로메탄설폰산에르븀(III) 및 트리플루오로메탄설폰산루테튬(III)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 용매가 알코올계 용매, 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 하이드라이드 공여제가 소듐 테트라보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 보란-모르폴린 착물 및 보란-디메틸아민 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    Figure 112010020584789-pat00031
  12. 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태의 하기 화학식 (X)의 화합물:
    Figure 112010020584789-pat00032

    상기 식에서, R은 제 1항에 정의한 바와 같다.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 용매가 알코올계 용매, 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 하이드라이드 공여제가 소듐 테트라보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 보란-모르폴린 착물 및 보란-디메틸아민 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 하이드라이드 공여제가 소듐 테트라보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 보란-모르폴린 착물 및 보란-디메틸아민 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물을 상기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 하이드라이드 공여제가 소듐 테트라보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 보란-모르폴린 착물 및 보란-디메틸아민 착물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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