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KR101137503B1 - Process for the synthesis of histidyl-prolinamide derivatives using polymeric solid phase support - Google Patents

Process for the synthesis of histidyl-prolinamide derivatives using polymeric solid phase support Download PDF

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KR101137503B1
KR101137503B1 KR1020090063770A KR20090063770A KR101137503B1 KR 101137503 B1 KR101137503 B1 KR 101137503B1 KR 1020090063770 A KR1020090063770 A KR 1020090063770A KR 20090063770 A KR20090063770 A KR 20090063770A KR 101137503 B1 KR101137503 B1 KR 101137503B1
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Abstract

본 발명은 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 고분자 고체 지지체로부터 프롤린기, 히스티딘기 및 다양한 카르복실산을 탈보호화 반응, 커플링 반응을 수행한 후, 탈 고분자 고체 지지체화 제조 공정을 수행함으로서 목적물을 수득하는 단계로 구성된다. 구체적으로 상기 방법은, i) 표면에 아민기를 갖는 고분자 고체 지지체를 화학식 9의 질소기가 보호화된 프롤린 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 10을 갖는 커플링된 산물을 얻는 제 1 단계와, ii) 얻어진 화합물로부터 질소 보호기를 탈보호화하고, 연이어서 화학식 11의 질소기가 보호화된 히스티딘 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 12를 갖는 커플링 산물을 얻는 제 2 단계와, iii) 얻어진 화합물로부터 보호기 P5를 탈보호화하고, 연이어 탈보호화된 화합물을 화학식 2의 화합물 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 13을 갖는 커플링 산물을 제조하는 제 3 단계와, iv) 얻어진 화합물로부터 보호기 P4의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 제 4 단계를 포함하여 이루어진다. 상기 방법은 각 제조 단계에서 생성되는 부산물들에 대하여 단순한 세척 여과 공정을 통해 효과적으로 제거될 수 있으므로, 다양한 히스티딜-프롤린 아미드 유도체들을 고순도로 제조할 수 있고, 각 제조 공정이 온순한 조건에서 수행된다는 장점을 갖는다. 따라서, 상기 방법은 목적하는 히스티딜-프롤린 아미드 유도체들을 상업적으로 대량 생산하는데 매우 유용하다. The present invention relates to an effective method for preparing histidyl-prolineamide derivatives. The method comprises the steps of obtaining a target by carrying out a deprotection reaction, a coupling reaction of a proline group, histidine group and various carboxylic acids from a polymer solid support, followed by a depolymerization solid support production process. Specifically, the method comprises the steps of: i) coupling a polymeric solid support having an amine group on its surface with a proline or a carboxylic acid-activated compound protected by a nitrogen group of formula 9 to obtain a coupled product having formula 10 Step ii) deprotecting the nitrogen protecting group from the obtained compound, followed by a second step of coupling the protected nitrogen group of formula 11 with histidine or its carboxylic acid-activated compound to obtain a coupling product having formula 12 And iii) a third step of deprotecting the protecting group P 5 from the obtained compound, followed by coupling the deprotected compound with the compound of formula 2 or a carboxylic acid activated thereof to produce a coupling product having formula 13 and, iv) a fourth step of separating the solid support from the deprotection and the polymer of the protective group P from the thus obtained compound 4 Than it has done. Since the method can be effectively removed by simple washing filtration process for the by-products produced in each manufacturing step, it is possible to prepare a variety of histidyl-proline amide derivatives in high purity, and each manufacturing process is performed under mild conditions Has Thus, this method is very useful for commercial mass production of the desired histidyl-proline amide derivatives.

Description

고분자 고체 지지체를 이용한 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HISTIDYL-PROLINAMIDE DERIVATIVES USING POLYMERIC SOLID PHASE SUPPORT}PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HISTIDYL-PROLINAMIDE DERIVATIVES USING POLYMERIC SOLID PHASE SUPPORT}

본 발명은 히스티딜-프롤린아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 효과적인 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an effective method for preparing histidyl-prolineamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.

하기 화학식 1에서 나타난 바와 같은 다양한 히스티딜-프롤린아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 의식 장애 및 기억 장애등의 중추 신경계 장애 치료에 우수한 효과를 갖는다. 구체적으로, 이들은 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬을 자극하여 뇌하수체 전엽에서 갑상선 자극 호르몬의 방출 작용을 유도하여 중추 신경 장애를 치료하는 약물로서 사용되고 있다. Various histidyl-prolineamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as shown in Formula 1 below have excellent effects in treating central nervous system disorders such as consciousness disorders and memory disorders. Specifically, they are used as drugs for stimulating thyroid stimulating hormone releasing hormone to induce the release action of thyroid stimulating hormone in the anterior pituitary gland to treat central nervous disorders.

Figure 112009042578717-pat00001
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여기서 *는 키랄 탄소를 의미한다.Where * means chiral carbon.

상기 화학식 1의 히스티딜-프롤린아미드 유도체들의 제조 방법에 대한 다양한 선행 제조 기술들이 개발되었으며, 이들 제조 기술들은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 2종의 대표적인 제조 경로를 통해 목적물을 제조하고 있다.Various prior preparation techniques for the preparation of histidyl-prolineamide derivatives of Formula 1 have been developed, and these preparation techniques are used to prepare the desired products through two representative preparation routes as shown in Scheme 1 below.

Figure 112009042578717-pat00002
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여기서 *은 키랄 탄소를 의미하며, R은 화학식 1에 정의된 바와 동일하고, P1은 수소 혹은 보호기를 나타내며, R1은 수소, 알킬기 혹은 아릴기를 의미한다.Where * means chiral carbon, R is as defined in formula 1, P 1 represents hydrogen or a protecting group, R 1 means hydrogen, alkyl or aryl.

먼저 제조 경로 1의 기술에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.First, a detailed description of the technique of the preparation route 1 is as follows.

동 제조 기술의 대표적인 특징으로는 화학식 2로 나타낸 바와 같은 카르복실산을 포함하는 화합물과 화학식 4로 나타내는 히스티딘 에스테르 유도체와의 커플링 반응을 통해 화학식 4의 화합물을 수득하고, 동 화합물과 화학식 5의 프롤린아미드와의 커플링 반응 및 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1을 수득하는 제조 기술을 특징으로 한다.Representative characteristics of the same production technique include the compound of formula (4) through a coupling reaction between a compound containing a carboxylic acid as represented by the formula (2) and histidine ester derivative represented by the formula (4), It is characterized by a preparation technique in which the coupling reaction with the prolineamide and the deprotection reaction are carried out to obtain the formula (1).

제조 경로 1에 대한 구체적인 예로서, 미국 특허 3,746,697은, 하기 반응식 2에서 제시된 바와 같이, 아미노기와 아미드기가 보호화된 화학식 2의 글루탐산 유도체로 부터, 화학식 3 (이때 P1=수소, R1=메틸기)의 히스티딘 에스테르와의 커플링 반응을 통해 화학식 4를 제조하고, 가수 분해 후 화학식 5의 프롤린 아미드와 커플링 반응하여 화학식 6을 제조하고 있다. 수득된 화합물을 산 조건하에서 탈보호화 반응 및 고리화 반응을 동시에 수행하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.As a specific example of Preparation Route 1, US Pat. No. 3,746,697, from the glutamic acid derivative of Formula 2, wherein the amino and amide groups are protected, as shown in Scheme 2, wherein Formula 3 (where P 1 = hydrogen, R 1 = methyl group) Formula 4 is prepared through a coupling reaction with a histidine ester of), and then reacted with a proline amide of formula 5 after hydrolysis to prepare formula 6. The obtained compound is subjected to a deprotection reaction and a cyclization reaction simultaneously under acidic conditions to prepare a desired histidyl-proline amide derivative of formula (1).

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제조 경로 1에 대한 또 다른 예로서, 유럽 특허 0168042에서는, 하기 반응식 3에서 제시된 바와 같이, 화학식 2의 오로틱 산 유도체로부터, 화학식 3 (P1=토실레이트, R1=벤질기)의 히스티딘 에스테르와의 커플링 반응을 통해 화학식 4를 제조한 후, 에스테르기를 수소화 반응을 통한 가수 분해를 수행한 후, 화학식 5의 프롤린 아미드와 커플링 반응을 통하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.As another example for Preparation Route 1, European Patent 0168042 discloses a histidine ester of Formula 3 (P 1 = tosylate, R 1 = benzyl group) from an orotic acid derivative of Formula 2, as shown in Scheme 3 below. After preparing the general formula (4) through the coupling reaction with the hydrolysis through the hydrogenation reaction of the ester group, and the coupling reaction with the proline amide of the formula (5) to the desired histidyl-proline amide derivative of the formula (1) Manufacture.

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상기에 제시된 공지 기술들은 출발 물질인 화학식 2로부터 단계적으로 커플링 반응 및 보호화 반응, 탈보호화 반응등 순차적인 제조 공정을 통해 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하는 공정으로서, 하기 열거된 바와 같은 단점들을 가지고 있다.Known techniques presented above are a process for preparing the desired histidyl-proline amide derivative of Formula 1 through a sequential preparation process such as coupling reaction, protection reaction, deprotection reaction, etc. It has the disadvantages as listed.

1) 각 제조 단계별 커플링 공정에 장시간의 제조 시간이 요구되므로 상업적 대량 생산 시 높은 제조 원가의 원인이 된다1) Long manufacturing time is required for each manufacturing stage coupling process, which causes high manufacturing cost in commercial mass production.

2) 각 단계별 생성되는 중간체들에 대한 각 각의 정제공정이 수행되어져야 하므로, 상업적 대량 생산시 제조 공정이 매우 복잡하다.2) Since each purification process must be performed for the intermediates produced in each step, the manufacturing process is very complicated in commercial mass production.

3) 각각의 중간체들의 정제 공정시, 사용된 커플링화제(coupling agent) 및 카르복실산의 활성화제등 다양한 불순물로 인해 정제가 어려우므로, 관 크로마토그래피와 같이 대량 생산 적용에 어려운 정제 공정이 요구된다.3) In the purification process of each intermediate, the purification is difficult due to various impurities such as the coupling agent (coupling agent) and the activator of the carboxylic acid used, and therefore, a purification process that is difficult for mass production applications such as column chromatography is required. do.

4) 히스티딜기에 포함되어 있는 이미다졸 고리의 특징으로 인해, DCC(dicyclocarbodiimide)를 사용하는 제조 공정중 라세미화 반응으로 인해 광학 순도의 저하가 야기되는 단점이 있다[ In Peptides: Chemistry, Structure and Biology, 1975, Ed. by R. Walter & J. Meienhofer, 359~370, Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 831~836].4) Due to the characteristics of the imidazole ring contained in the histidyl group, there is a disadvantage in that optical purity is lowered due to the racemization reaction during the manufacturing process using a dicyclocarbodiimide (DCC) [In Peptides: Chemistry, Structure and Biology , 1975, Ed. by R. Walter & J. Meienhofer, 359-370, Helvetica Chimica Acta , 1974 , 57 , 831-836].

또 다른 제조 경로로서, 제조 경로 2의 대표적인 특징으로는 화학식 2로 나타낸 바와 같은 카르복실산을 포함하는 화합물과 화학식 7로 나타내는 히스티딘-프롤린아미드 유도체와의 커플링 반응을 통해 목적하는 화학식 1을 수득하는 제조 기술을 특징으로 하는 제조기술이 보고되고 있다. As another preparation route, representative features of preparation route 2 include a coupling reaction between a compound comprising a carboxylic acid as represented by formula (2) and a histidine-prolineamide derivative represented by formula (7) to obtain a desired formula (1). The manufacturing technique characterized by the manufacturing technique to be reported.

동 제조 경로 2의 구체적인 예로서, 유럽 특허 0168042과 J. Med. Chem. 1990 , 33, 2130-2137에서는 반응식 4에 제시된 바와 같이, 화학식 2의 오로틱산 유도체와 중간체 화학식 7 (P1=수소) 혹은 그 의 염과의 커플링 반응을 통하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.As a specific example of the preparation route 2, European Patent 0168042 and J. Med. Chem. In 1990 , 33, and 2130-2137, as shown in Scheme 4, the desired histidyl-type of Formula 1 was obtained through a coupling reaction between an orotic acid derivative of Formula 2 and intermediate Formula 7 (P 1 = hydrogen) or salts thereof. Proline amide derivatives are prepared.

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제조 경로 2의 또 다른 예로서, 미국 특허 3,996,700은, 반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 2의 글루탐산과 중간체 화학식 7 (P1=벤질기) 혹은 그 의 염과의 커플링 반응을 통하여 목적하는 화학식 6의 벤질기가 보호화된 히스티딜-프롤린 아미드 제조 후, 수소화 반응을 통한 탈보호화 반응을 수행하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.As another example of Preparation Route 2, US Pat. No. 3,996,700, as shown in Scheme 5, provides a desired chemical formula through a coupling reaction between glutamic acid of Formula 2 and intermediate Formula 7 (P 1 = benzyl group) or salts thereof. After preparing the histidyl-proline amide in which the benzyl group of 6 is protected, a deprotection reaction through a hydrogenation reaction is performed to prepare a desired histidyl-proline amide derivative of the general formula (1).

Figure 112009042578717-pat00006
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또한, 미국 특허 4,564,609 및 미국 특허 4,436,567은, 반응식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 2의 2-아제티디논-4-카르볼실 산과 중간체 화학식 7 (P1=수소) 혹은 그 의 염과의 커플링 반응을 통하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.In addition, U.S. Patent 4,564,609 and U.S. Patent 4,436,567, as shown in Scheme 6, a coupling reaction of 2-azetidinone-4-carbolyl acid of Formula 2 with intermediate Formula 7 (P 1 = hydrogen) or salts thereof To prepare the desired histidyl-proline amide derivative of formula (1).

Figure 112009042578717-pat00007
Figure 112009042578717-pat00007

또한, 미국 특허 4,045,556은, 반응식 7에 제시된 바와 같이, 화학식 2의 L- 5-옥소-6-메틸-티오몰포린-2-카르볼실 산과 중간체 화학식 7 (P1=수소) 혹은 그 의 염과의 커플링 반응을 통하여 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조하고 있다.In addition, U.S. Patent 4,045,556 discloses L-5-oxo-6-methyl-thiomorpholine-2-carbolyl acid of Formula 2 and intermediates of Formula 7 (P 1 = hydrogen) or salts thereof, as shown in Scheme 7. Through the coupling reaction of the desired histidyl-proline amide derivative of formula (1).

Figure 112009042578717-pat00008
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상기의 제조 공정들의 경우, 제조 경로 1에 비해 간단한 제조 경로를 통해 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.In the case of the above manufacturing process, there is an advantage that the desired histidyl-proline amide derivative of the general formula (1) can be prepared through a simple preparation route compared to preparation route 1.

반면, 동 제조 경로의 경우 중간체 7에 대한 제조 공정의 복잡성과 정제 공정의 어려움 및 낮은 수율로 인해 높은 제조 원가 및 대량 생산의 어려움이 있다.On the other hand, in the case of the manufacturing route, there is a high manufacturing cost and a mass production difficulty due to the complexity of the manufacturing process for the intermediate 7, the difficulty of the purification process and the low yield.

상기의 제조 공정 2에 사용되는 중간체 7에 대한 제조 기술은 하기 열거된 바와 같다.The preparation techniques for the intermediate 7 used in the above preparation step 2 are as listed below.

먼저, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1971, 44, 1689~1691과 J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1326에서는 하기 반응식 8에 나타난 바와 같이 화학식 3 (여기서 P1=수소, R1=메틸기)의 히스티딘 에스테르로부터 카르보벤질 옥시 보호화 시킨 후, 히드라자이드화 반응 및 아지도화 반응을 수행한 후 화학식 5의 프 롤린 아미드와 반응하여 목적하는 중간체 7-HBr 염에 대한 제조기술을 보고하고 있다. First, Bulletin of the Chemical Society of Japan , 1971 , 44 , 1689-1691 and J. Am. Chem. Soc. , 1954 , 76 , 1326, after carbobenzyl oxy protection from a histidine ester of formula 3 (where P 1 = hydrogen, R 1 = methyl group), as shown in Scheme 8 The preparation technique for the desired intermediate 7-HBr salt is reported by reaction with proline amide of formula (5).

Figure 112009042578717-pat00009
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동 제조 기술의 경우, 정제 공정 없이 합성 공정이 수행되는 장점이 있으나, 아지도기를 함유하고 있는 화합물의 불안정으로 인해, 용액 상태에서 화학식 5와 반응을 수행하고 있음으로 인해 반응 중 상당량의 불순물이 생성되며, 이는 최종 목적물의 순도에 영향을 미치게 되므로 정제 공정의 어려움을 야기 시키고 있다.In the case of the same manufacturing technology, a synthesis process is performed without a purification process, but due to the instability of the compound containing azido groups, a large amount of impurities are generated during the reaction due to the reaction with Chemical Formula 5 in a solution state. This affects the purity of the final target, causing difficulty in the purification process.

또한 히스티딘의 아민기에 보호화 되어 있는 보호기의 탈보호화 반응에서 상업적 대량 생산 시 유독 가스가 다량 발생하는 브롬산등을 사용하여야 하는 단점이 있다.In addition, in the deprotection reaction of a protecting group protected by the amine group of histidine, there is a disadvantage that bromic acid, which generates a large amount of toxic gas, is used during commercial mass production.

상기 중간체 7에 대한 또 다른 제조기술로서, J. Med. Chem., 1973 , 16, 1137~1140, 미국 특허 3,737,422 및 미국 특허 2007/0161640 에서는 하기 반응식 9에 나타난바와 같이 질소기가 t-Boc(t-butyloxycarbonyl)으로 보호화되어 있는 히스티딘과 화학식 5의 프롤린 아미드와 커플링을 수행한 후, 탈보호화 시킴으로서 목적하는 화학식 7-트리플로로 아세트산염을 제조하는 기술이 보고되고 있다.As another preparation technique for the intermediate 7, J. Med. Chem., 1973 , 16, 1137-1140, U.S. Patent 3,737,422 and U.S. Patent 2007/0161640 show histidine with a nitrogen group protected with t-Boc (t-butyloxycarbonyl) and the proline amide of formula 5 as shown in Scheme 9 below. A technique has been reported for preparing acetate as the desired formula 7-triflo by carrying out the coupling with and then deprotecting.

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Figure 112009042578717-pat00010

상기의 제조 공정의 경우, 사용하는 원료들이 상업적 대량 생산에 가용하다는 장점이 있으나, 히스티딘 유도체와 프롤린아미드와의 커플링 공정 수행에 있어 매우 장시간의 반응시간이 요구되며, 커플링 공정 후 수득되는 중간 산물의 정제가 매우 어려워 상업적 대량생산에 적용이 어려운 관 크로마토그래피를 사용하여 정제를 해야하는 단점이 있다.In the case of the above manufacturing process, the raw materials used are available for commercial mass production, but a very long reaction time is required to perform the coupling process between the histidine derivative and the prolineamide, and the intermediate obtained after the coupling process There is a disadvantage in that the purification of the product is very difficult and the purification using the column chromatography which is difficult to apply to commercial mass production.

앞서 언급한 바와 같이 중추 신경 장애 치료제로 사용되고 있는 다양한 히스디틸-프롤린 아미드 유도체 대한 다양한 제조 방법이 보고되었지만, 상업적 대량생산시 제조 공정의 복잡성, 장시간의 제조 공정 및 정제 공정의 어려움을 가지고 있으므로, 이를 극복하기 위해서는 경제적이며 효과적인 제조 방법의 개발이 요구되어 지고 있다.As mentioned above, various preparation methods for various histidyl-proline amide derivatives used as therapeutic agents for central nervous disorders have been reported, but they have complicated manufacturing processes, prolonged manufacturing processes, and purification processes in commercial mass production. To overcome, the development of economical and effective manufacturing methods is required.

본 발명자들은 상기 언급한 바와 같이 다양한 히스디틸-프롤린 아미드 유도체의 상업적 대량생산에 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 신규의 제조 방법을 연구 개발하게 되었으며 이를 통하여 대량 생산시 경제적이며 효과적인 제조 방법을 개발하게 되었다.As mentioned above, the present inventors have researched and developed a novel manufacturing method to overcome the technical problems caused by commercial mass production of various histidyl-proline amide derivatives, thereby developing an economical and effective method for mass production. It became.

보다 상세하게는 본 발명은 다양한 히스디틸-프롤린 아미드 유도체의 제조시, 상업적으로 가용한 아미노산 유도체들로부터 고분자 고체 지지체를 사용하여, 1) 제조 공정의 단순성, 2) 각 제조 단계의 정제 공정의 단순성, 및 3) 고분자 고체 지지체의 제거 반응 후 고순도의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 수득할 수 있는 제조 공정을 개발함으로서, 동 목적물에 대한 상업적 대량 생산 시 경제적이고 효과적으로 목적물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.More specifically, the present invention provides the use of a polymeric solid support from commercially available amino acid derivatives in the preparation of various histidyl-proline amide derivatives: 1) simplicity of preparation process, 2) simplicity of purification process for each preparation step. And 3) by providing a process for producing a high purity histidyl-proline amide derivative after the removal reaction of the polymer solid support, thereby providing a method for producing the target economically and effectively in commercial mass production of the target. The purpose.

본 발명의 바람직한 구현예는 하기 열거된 바와 같이 구성된다.Preferred embodiments of the invention are constructed as listed below.

i) 하기 화학식 19의 표면에 아민기를 갖는 고분자 고체 지지체를 화학식 9의 질소기가 보호화된 프롤린 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 10을 갖는 커플링된 산물을 얻는 제 1 단계와,i) coupling a polymer solid support having an amine group on the surface of Formula 19 with a proline or a carboxylic acid-activated compound protected by a nitrogen group of Formula 9 to obtain a coupled product having Formula 10; ,

ii) 얻어진 화합물로부터 질소 보호기를 탈보호화하고, 연이어서 화학식 11 의 질소기가 보호화된 히스티딘 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 12를 갖는 커플링 산물을 얻는 제 2 단계와,ii) a second step of deprotecting a nitrogen protecting group from the obtained compound, followed by coupling with a compound in which a nitrogen group of formula 11 protected by histidine or a carboxylic acid thereof is activated to obtain a coupling product having formula 12,

iii) 얻어진 화합물로부터 보호기 P5를 탈보호화하고, 연이어 탈보호화된 화합물을 화학식 2의 화합물 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 13을 갖는 커플링 산물을 제조하는 제 3 단계와,iii) a third step of deprotecting the protecting group P 5 from the obtained compound, followed by coupling the deprotected compound with a compound of formula 2 or a carboxylic acid activated thereof to produce a coupling product having formula 13,

iv) 얻어진 화합물로부터 보호기 P4의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 제 4 단계.iv) deprotection of protecting group P 4 from the obtained compound and separation from the polymeric solid support.

화학식 1

Figure 112011058331657-pat00011
Formula 1
Figure 112011058331657-pat00011

삭제delete

R-COOHR-COOH

Figure 112009042578717-pat00012
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Figure 112009042578717-pat00013
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Figure 112009042578717-pat00014
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Figure 112009042578717-pat00015
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Figure 112009042578717-pat00016
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Figure 112011058331657-pat00039

상기 화학식 1, 2, 9, 10, 11, 12 및 13에서, *는 키랄 센터를 의미하며, P3는 프롤린의 질소를 보호하는 보호기를 의미하고, 바람직하게는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이며, P4는 히스티딘의 이미다졸기 내의 질소를 보호하는 보호기로서, 바람직하게는 염기 조건하에서는 안정하고 산 조건하에서 탈보호화되는 보호기로서, 그 예로는 트리페닐메틸기(Tr), 벤질옥시메틸기(Bom), t-부틸옥시카르보닐기(t-Boc), 아다만틸-1-옥시카르보닐기(Adoc), 디페닐메틸기(Dpm), 4-톨루엔설포닐기(Tos), 4-메톡시벤젠 설포닐기(Mbs), t-부톡시메틸기(Bum) 등이며, P5는 히스티딘의 아민기를 보호하는 보호기로서 바람직하게는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이며, R은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
Figure 112011058331657-pat00039
In Chemical Formulas 1, 2, 9, 10, 11, 12, and 13, * means a chiral center, and P 3 means a protecting group for protecting nitrogen of proline, and is preferably a protecting group deprotected under basic conditions. , P 4 is a protecting group for protecting nitrogen in the imidazole group of histidine, preferably a protecting group that is stable under basic conditions and deprotected under acidic conditions, for example triphenylmethyl group (Tr), benzyloxymethyl group (Bom) , t-butyloxycarbonyl group (t-Boc), adamantyl-1-oxycarbonyl group (Adoc), diphenylmethyl group (Dpm), 4-toluenesulfonyl group (Tos), 4-methoxybenzene sulfonyl group (Mbs) , t-butoxymethyl group (Bum) and the like, P 5 is a protecting group protecting the amine group of histidine, preferably a protecting group which is deprotected under basic conditions, and R is as defined in formula (1).

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제 2 단계 및 제 3 단계의 탈보호화 반응이 염기의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법이 제공된다.According to another preferred embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing the histidyl-proline amide derivative of formula 1, wherein the deprotection reaction of the second and third steps is carried out in the presence of a base.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제 1 단계, 제 2 단계, 제 3 단계가 통상의 카르복실 산과 아민과의 커플링 공정으로서 각 제조 공정이 수행되는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법이 제공된다.According to another preferred embodiment of the present invention, the histidyl-proline amide of the formula (1), wherein each of the first, second and third steps is a coupling process between a carboxylic acid and an amine, is carried out. Methods of preparing derivatives are provided.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터의 분리가 모두 산의 존재하에서 수행되고, 상기 산에 의해 상기 제 4 단계의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터의 분리가 함께 성취되는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법이 제공된다.According to another preferred embodiment of the invention, both deprotection and separation from the polymer solid support are both carried out in the presence of an acid, wherein the acid deprotection and separation from the polymer solid support are achieved together. Provided is a method for preparing a histidyl-proline amide derivative of formula (I).

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제 1 단계 내지 제 4 단계가 하나의 반응기 내에서 수행되는, 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법이 제공된다.According to another preferred embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing the histidyl-proline amide derivative of formula 1, wherein the first to fourth steps are carried out in one reactor.

본 발명의 특징은 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 상업적 대량생산에 적합하며 경제적인 제조 공정을 제공하는 것이다. 이는 전 제조 공정에 대하여, 동일 반응기에서 제조 공정 및 정제 공정을 효율적으로 수행할 수 있는 제조 기술을 개발함으로서 가능하였다.It is a feature of the present invention to provide an economical manufacturing process suitable for commercial mass production of histidyl-proline amide derivatives. This was possible by developing a manufacturing technique capable of efficiently performing the manufacturing process and the purification process in the same reactor for all the manufacturing process.

보다 자세하게는 동 제조 공정은 상업적으로 가용한 고분자 고체 지지체와 다양한 보호기를 함유하고 있는 아미노산 유도체를 통해 수행될 수 있으며, 커플링 반응 및 탈보호화 반응 등 전 제조 공정이 매우 단순한 제조 공정을 통해 수행되 고, 생성되는 부산물들의 경우 단순한 세척 공정을 통해 제거될 수 있으므로, 전 제조 공정이 매우 단순한 과정을 통해 목적하는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.More specifically, the manufacturing process can be carried out through commercially available polymer solid support and amino acid derivatives containing various protecting groups, and the whole manufacturing process such as coupling reaction and deprotection reaction is carried out through a very simple manufacturing process. Since the generated by-products can be removed through a simple washing process, the entire manufacturing process has an advantage that a desired histidyl-proline amide derivative of Formula 1 can be prepared through a very simple process.

본 발명자들은 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조에 대한 부단한 기술 개발 노력으로 출발물질로부터 카르복실 산의 커플링 공정 및 각 제조 단계의 정제 공정이 주요 공정임을 확인하였다.The present inventors have identified that the coupling process of the carboxylic acid from the starting material and the purification process of each preparation step are the main processes in an effort to continuously develop a technique for preparing the histidyl-proline amide derivative of the formula (1).

본 발명자들은 상기의 주요 공정들에 대한 해결 기술로서 고분자 고체 지지체를 이용한 제조 공정을 수행함으로서 대량생산에 적합하고 온순한 제조 온도에서 단순한 제조 공정을 통하여 히스티딜-프롤린 아미드를 제조하는 기술을 개발하였다.The present inventors have developed a technique for preparing histidyl-proline amide through a simple manufacturing process at a gentle production temperature suitable for mass production by performing a manufacturing process using a polymer solid support as a solution to the above main processes.

따라서, 본 발명은 고체상 고체 지지체를 보조출발물질로 사용한다. 상기 고분자 고체 지지체는 표면에 아민기를 갖는 화합물이다. 상기 고체상 고체 지지체는 질소 보호기에 의해 고체상 고체 지지체의 표면에 존재하는 아민기가 보호화되어 있는 형태가 사용될 수 있는데, 이러한 경우, 상기 고체상 고체 지지체는 탈보호화 과정을 거쳐 화학식 9를 갖는 프롤린 화합물 또는 이의 활성화된 에스테르와 반응한다. 고분자 고체 지지체의 바람직한 예로는 아래의 화학식 8을 갖는 고체상 고분자 지지체이다.Therefore, the present invention uses a solid solid support as a starting material. The polymer solid support is a compound having an amine group on its surface. The solid solid support may be a form in which an amine group present on the surface of the solid solid support is protected by a nitrogen protecting group. In this case, the solid solid support is subjected to a deprotection process to a proline compound having the formula (9) or React with activated esters. Preferred examples of the polymer solid support are a solid polymer support having the formula (8) below.

Figure 112009042578717-pat00018
Figure 112009042578717-pat00018

여기서 n은 1~10까지의 정수를 나타내며, X는 산소, 질소 혹은 황을 나타내며, Y는 C1～C10 알킬기, C2～C10 알켄기, C2～C10 알킨기, 치환기 W(여기서 W는 C1～C5 알킬기, C2～C5 알켄기, C2～C5 알킨기)를 포함하는 아릴기를 나타내고, Ar은 C1～C10 알킬기, C2～C10 알켄기, C2～C10 알킨기의 치환기를 포함하는 아릴기를 의미한다.

Figure 112011058331657-pat00019
은 서브 고분자 지지체를 의미한다. P2는 수소 또는 아민기의 질소를 보호하는 보호기이며, 바람직하게는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이다. 상기 P2의 바람직한 예로는 플루오레닐-9-메톡시 카르보닐기(Fmoc), 2-시아노-t-부톡시 카르보닐기(Cyoc), 2-(4-톨루엔설포닐)에톡시 카르보닐기(Tsoc), 2-(4-니트로페닐설포닐)에톡시 카르보닐기(Noc), 메탄설포닐에톡시 카르보닐기(Msc) 등을 들 수 있다. P2의 탈보호화 반응에 사용되는 염기로는 통상의 유기 염기로서 피페리딘, 트리에틸아민, 피리딘등의 알킬 혹은 아릴 아민, 이미다졸, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-엔(DBU), 아미노에탄올, 몰포린 및 액화 암모니아등이 사용 가능하며, 이때 사용되는 유기 용매로는 일반적인 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매 또는 할로겐화 탄화수소 및 에테르 류의 용매, N,N-디메틸포름아미드, 알코올류를 사용할 수 있다.Where n represents an integer from 1 to 10, X represents oxygen, nitrogen or sulfur, Y represents a C 1 to C 10 alkyl group, a C 2 to C 10 alkene group, a C 2 to C 10 alkyne group, a substituent W ( wherein W is C 1 ~ C 5 alkyl group, C 2 ~ C 5 al alkene group, C 2 ~ C 5 alkynyl group represents an aryl group which includes a), Ar is a C 1 ~ C 10 alkyl group, C 2 ~ C 10 Al alkene group, C ~ 2 means an aryl group containing a substituent in the C 10 alkynyl group.
Figure 112011058331657-pat00019
Means a sub polymer support. P 2 is a protecting group that protects the nitrogen of hydrogen or an amine group, and is preferably a protecting group that is deprotected under basic conditions. Preferred examples of P 2 include a fluorenyl-9-methoxy carbonyl group (Fmoc), 2-cyano-t-butoxy carbonyl group (Cyoc), 2- (4-toluenesulfonyl) ethoxy carbonyl group (Tsoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxy carbonyl group (Noc), methanesulfonyl ethoxy carbonyl group (Msc), etc. are mentioned. Examples of the base used for the deprotection reaction of P 2 include alkyl or aryl amines such as piperidine, triethylamine, pyridine, imidazole, and 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 as common organic bases. NBU (DBU), aminoethanol, morpholine, and liquefied ammonia may be used, and the organic solvent used may be a general aliphatic or aromatic hydrocarbon solvent or a halogenated hydrocarbon and ether solvent, N, N-dimethylformamide, Alcohols can be used.

본 발명에 따른 제조방법에 대한 구체적 구현예에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.Detailed description of the specific embodiment of the manufacturing method according to the present invention is as follows.

먼저 표면에 아민기를 갖는 고분자 고체 지지체와 화학식 9를 갖는 프롤린 또는 이의 활성화된 에스테르와의 커플링 반응에 의해 화학식 10'의 화합물이 얻어진다. 만약 고분자 고체 지지체로서 아민기가 보호화된 고분자 고체 지지체가 사용될 경우, 보호기의 탈보호화가 먼저 진행된 후, 그 후 화학식 9를 갖는 프롤린 또는 이의 활성화된 에스테르와의 커플링이 수행된다. 아래의 반응식 10은 염기에 의해 탈보호화되는 보호기에 의해 보호된 고분자 고체 지지체와 질소기가 보호화된 화학식 9의 프롤린과의 축합반응을 정리한 것이다.First, a compound of formula 10 'is obtained by a coupling reaction between a polymer solid support having an amine group on its surface and a proline having a formula (9) or an activated ester thereof. If a polymer solid support in which an amine group is protected as a polymer solid support is used, deprotection of the protecting group proceeds first, followed by coupling with a proline having a formula (9) or an activated ester thereof. Scheme 10 below summarizes the condensation reaction between the polymer solid support protected by a protecting group deprotected by a base and the proline of formula 9 in which the nitrogen group is protected.

Figure 112009042578717-pat00020
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여기서 *는 키랄 센터를 의미하며, P3는 프롤린의 질소를 보호하는 보호기를 의미하고, 바람직하게는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이며, n, X, Y, Ar, P2 및

Figure 112009042578717-pat00021
는 화학식 8에서 정의된 바와 같다.Where * means a chiral center, P 3 means a protecting group protecting the nitrogen of proline, preferably a protecting group which is deprotected under basic conditions, n, X, Y, Ar, P 2 and
Figure 112009042578717-pat00021
Is as defined in formula (8).

탈보호화 과정을 설명하면, 화학식 8의 출발물질인 고분자 고체 지지체에 1.0~20당량(바람직하게는 5.0~10당량)의 유기 염기(바람직하게는 피페리딘)을 녹인 유기 용매(바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)를 투입하고 20oC~50oC (바람직하게는 20oC~25oC)에서 교반하고 여과하여 준다. 동 과정을 1 내지 2회 반복 수행한 후, 사용된 유기 용매로 여과 세척하여 고체 물질을 수득한다.In the deprotection process, an organic solvent (preferably N) is dissolved in an organic base (preferably 5.0 to 10 equivalents) of an organic base (preferably piperidine) in a polymer solid support, which is a starting material of Formula 8. , N-dimethylformamide) was added and stirred and filtered at 20 o C ~ 50 o C (preferably 20 o C ~ 25 o C). This procedure is repeated 1-2 times, followed by filtration washing with the organic solvent used to give a solid material.

화학식 10'을 갖는 화합물을 제조하기 위한 커플링에 사용되는 카르복실산과 아민의 커플링화제는 널리 공지되어 있으며, 다양한 커플링화제가 본 발명에서 채용될 수 있다.Coupling agents of carboxylic acids and amines used in couplings for preparing compounds having Formula 10 'are well known and various coupling agents can be employed in the present invention.

구체적으로, 하기 화학식 14의 화합물과, 니트로기 혹은 할로겐기가 치환된 페닐 카보네이트, 8-퀴놀릴 카보네이트, N-히드록시슈시니미드, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸, N-노르보멘-2,3-디카르복시미드, 에틸-1-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 혼합 조성을 들 수 있다. 구체적 예로서, DCC(N,N-디이소프로필카르보디이미드) 또는 DCC와 HOBT의 혼합물을 들 수 있다.Specifically, the compound of formula 14 and the phenyl carbonate, 8-quinolyl carbonate, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) substituted with a nitro group or a halogen group, 7-aza-1 And a mixed composition of -hydroxybenzotriazole, N-norbomen-2,3-dicarboximide and ethyl-1-hydroxy-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate. Specific examples include DCC (N, N-diisopropylcarbodiimide) or a mixture of DCC and HOBT.

여기서 R'' 및 R'''은 C1～C10 알킬기를 나타낸다.Wherein R '' and R '''represents a C 1 ~ C 10 alkyl group.

필요할 경우, 상기 화학식 9의 프롤린을 대신하여, 화학식 9의 프롤린에서 카르복실산이 활성화된 형태가 상기 화학식 9의 프롤린과 대등하게 사용될 수 있음 은 유기화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 그러한 예로는 아래의 화학식 15의 화합물을 들 수 있다. If necessary, in place of the proline of formula (9), it will be apparent to those skilled in the art of organic chemistry that the form of the carboxylic acid activated in the proline of formula (9) can be used equivalently to the proline of formula (9). . Examples thereof include the compound of Formula 15 below.

Figure 112009042578717-pat00023
Figure 112009042578717-pat00023

여기서 P3는 상기에서 정의된 바와 동일하며, A는 아지도기, -OC(=O)-Im(여기서 Im은 이미다졸기를 나타낸다), -OC(=O)-OR'기(여기서 R'은 방향족 탄화수소기 또는 지방족 탄화수소기를 의미하고, 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R'이 C1～C10의 방향족 탄화수소기, C1～C10 알킬기, 할로겐원자, 알콕시기, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 할로겐원자, 니트로기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기 또는 에스테르기에 의해 치환된 C1～C10 알킬기를 나타낸다), OC(=N-R'')-NHR'''기(여기서 R'' 및 R'''은 C1～C10 알킬기를 나타낸다), -O-Het 기(여기서 Het은 니트로기 혹은 할로겐기가 치환된 벤젠기, 8-퀴놀릴기, N-히드록시슈시니미딜기, 1-히드록시벤조트리아졸릴기, 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸릴기, N-노르보멘-2,3-디카르복스이미도옥시기, 에틸-1-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트기를 나타낸다)를 나타낸다.Wherein P 3 is the same as defined above, where A is an azido group, -OC (= O) -Im, where Im represents an imidazole group, and -OC (= O) -OR 'group where R' Means an aromatic hydrocarbon group or an aliphatic hydrocarbon group, and according to a more preferred embodiment, R 'is a C 1 to C 10 aromatic hydrocarbon group, a C 1 to C 10 alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a nitro group, a silyl group Aromatic hydrocarbon groups substituted by ether groups, thioether groups, selenoether groups, ketone groups or ester groups, or halogen atoms, nitro groups, silyl groups, ether groups, thioether groups, selenoether groups, ketone groups or ester groups A C 1 -C 10 alkyl group substituted by: OC (= N-R '')-NHR '''group, where R''andR''' represent a C 1 -C 10 alkyl group,- O-Het group (where Het is a benzene group substituted by a nitro group or halogen group, 8-quinolyl group, N-hydroxysuccinimidyl group, 1-hydroxy Benzotriazolyl group, 7-aza-1-hydroxybenzotriazolyl group, N-norbomen-2,3-dicarboximidooxy group, ethyl-1-hydroxy-1H-1,2,3-tria Sol-4-carboxylate group).

화학식 9의 프롤린에서 카르복실산이 활성화된 형태의 다른 예로는 화학식 16의 화합물을 들 수 있다.Another example of the form in which the carboxylic acid is activated in the proline of formula (9) is a compound of formula (16).

Figure 112009042578717-pat00024
Figure 112009042578717-pat00024

상기 화학식 16에서, P3의 정의는 상기에서 정의된 바와 같다.In Formula 16, P 3 is as defined above.

상기 커플링 반응이 종결되면 여과하고, 용매로 여과 세척하여 고체의 목적하는 화합물 10'를 수득할 수 있다.Filtration at the end of the coupling reaction can be carried out by filtration and washing with solvent to afford the desired compound 10 'as a solid.

얻어진 화합물 10'은 P3에 대한 탈보호화 반응 후 화학식 11의 각각의 질소기가 보호화되어 있는 히스티딘 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 반응하여 화학식 12'의 화합물을 제공한다. 상기 커플링 반응은 하기 반응식 11에 정리되어 있다. The obtained compound 10 'is reacted with a histidine or a carboxylic acid thereof in which each nitrogen group of formula 11 is protected after deprotection to P 3 to give a compound of formula 12'. The coupling reaction is summarized in Scheme 11 below.

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여기서 *는 키랄 센터를 의미하며, P4는 히스티딘의 이미다졸기 내의 질소를 보호하는 보호기로서, 바람직하게는 염기 조건하에서는 안정하고 산 조건하에서 탈보호화되는 보호기로서, 그 예로는 트리페닐메틸기(Tr), 벤질옥시메틸기(Bom), t-부틸옥시카르보닐기(t-Boc), 아다만틸-1-옥시카르보닐기(Adoc), 디페닐메틸기(Dpm), 4-톨루엔설포닐기(Tos), 4-메톡시벤젠 설포닐기(Mbs), t-부톡시메틸기(Bum) 등이며, P5는 히스티딘의 아민기를 보호하는 보호기로서 바람직하게는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이다. 미설명된 P3, n, X, Y 및 Ar 등은 이전에 정의된 바와 동일하다.Where * denotes a chiral center, and P 4 is a protecting group protecting nitrogen in the imidazole group of histidine, preferably a protecting group which is stable under basic conditions and deprotected under acid conditions, for example triphenylmethyl group (Tr ), Benzyloxymethyl group (Bom), t-butyloxycarbonyl group (t-Boc), adamantyl-1-oxycarbonyl group (Adoc), diphenylmethyl group (Dpm), 4-toluenesulfonyl group (Tos), 4- methoxy and benzene sulfonyl group (Mbs), t- butoxycarbonyl group (Bum), P 5 is a protecting group which is preferably a deprotection under basic conditions as a protecting group for protecting the amine group of the histidine. US described P 3, n, X, Y and Ar and the like are the same as defined previously.

화학식 12'의 제조를 위한 탈보호화 반응 및 커플링 반응의 제조 단계 2의 상세한 설명은 다음과 같다.Detailed description of the preparation step 2 of the deprotection reaction and the coupling reaction for the preparation of the formula (12 ') is as follows.

고분자 고체 지지체의 보호기 P2의 탈보호화와 동일하게 수행하여, 화학식 10'의 화합물에 존재하는 보호기 P3의 탈보호화 반응을 수행한다. 수득된 고체 물질을 화학식 11의 히스티딘 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링을 수행한다. 카르복실산과 아민의 커플링화제는 널리 공지되어 있으며, 다양한 커플링화제가 본 발명에서 채용될 수 있다. 상기 고분자 고체 지지체와 화학식 9의 프롤린의 커플링 반응에 사용된 커플링화제가 동일하게 사용될 수 있다. 상기 커플링 반응은 반응 온도 15oC~60oC(바람직하게는 20oC~25oC), 반응시간 1~20시간(바람직하게는 3~5시간) 내에 용이하게 성취된다.The deprotection of the protecting group P 3 present in the compound of formula 10 'is carried out in the same manner as the deprotection of the protecting group P 2 of the polymer solid support. The solid material obtained is subjected to coupling with a histidine of formula (11) or a carboxylic acid activated compound thereof. Coupling agents of carboxylic acids and amines are well known and various coupling agents can be employed in the present invention. The coupling agent used in the coupling reaction of the polymer solid support with the proline of formula 9 may be used in the same manner. The coupling reaction is easily accomplished within a reaction temperature of 15 o C to 60 o C (preferably 20 o C to 25 o C) and a reaction time of 1 to 20 hours (preferably 3 to 5 hours).

화학식 11의 히스티딘에서 카르복실산이 활성화된 화합물의 예로는 화학식 17을 들 수 있다.Examples of the compound in which the carboxylic acid is activated in the histidine of formula 11 include formula 17.

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여기서 *, P4, P5, A는 상기에서 정의된 바와 동일하다.Wherein *, P 4, P 5, A is the same as defined above.

커플링 반응이 종결되면 여과하고, 사용한 용매로 여과 세척하여 고체의 목적하는 화합물 12'를 수득할 수 있다.Filtration at the end of the coupling reaction and filtration and washing with the solvent used can yield the desired compound 12 'as a solid.

본 발명에서 하기 반응식 12에 나타난 바와 같은 제조 단계 3에 대하여 상세하게는 출발 물질인 화학식 12'의 P5에 대한 탈보호화 반응 후 화학식 2의 카르복실산 유도체와의 축합반응을 통하여, 화학식 13'의 화합물을 수득한다.In the present invention, the preparation step 3 as shown in Scheme 12 in detail, after the deprotection reaction for P 5 of the starting material of Formula 12 'through condensation with the carboxylic acid derivative of Formula 2, To obtain a compound.

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여기서 *, P4 및 P5, n, X, Y 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 동일하며, R은 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.Wherein *, P 4 and P 5 , n, X, Y and Ar are as defined above and R is as defined in Formula 1.

화학식 13'의 제조를 위한 탈보호화 반응 및 커플링 반응의 제조 단계 3의 상세한 설명은 다음과 같다.Detailed description of Step 3 of the deprotection reaction and the coupling reaction for the preparation of Formula 13 ′ is as follows.

먼저 화학식 12'의 화합물을, 상기 P3의 탈보호화 과정과 동일하게 적용시켜, P5의 탈보호화 반응을 수행한다. 수득된 고체 물질을, 화학식 2의 화합물 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 목적하는 화학식 13'의 화합물을 수득한다. 카르복실산과 아민의 커플링화제는 널리 공지되어 있으며, 다양한 커플링화제가 본 발명에서 채용될 수 있다. 상기 고분자 고체 지지체와 화학식 9의 프롤린의 커플링 반응에 사용된 커플링화제가 동일하게 사용될 수 있다. 상기 커플링 반응은 반응 온도 15oC~60oC(바람직하게는 20oC~25oC), 반응시간 1~20시간(바람직하게는 3~5시간) 내에 용이하게 성취된다. 화학식 2의 화합물에서 카르복실산이 활성화된 화합물의 예로는 화학식 18를 들 수 있다.First, the compound of Formula 12 'is applied in the same manner as the deprotection process of P 3 to perform deprotection reaction of P 5 . The obtained solid material is coupled with a compound of formula (2) or a carboxylic acid thereof activated to give the desired compound of formula (13 '). Coupling agents of carboxylic acids and amines are well known and various coupling agents can be employed in the present invention. The coupling agent used in the coupling reaction of the polymer solid support with the proline of formula 9 may be used in the same manner. The coupling reaction is easily accomplished within a reaction temperature of 15 o C to 60 o C (preferably 20 o C to 25 o C) and a reaction time of 1 to 20 hours (preferably 3 to 5 hours). Examples of the compound in which the carboxylic acid is activated in the compound of Formula 2 include Formula 18.

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여기서 R은 상기 화학식 1과 동일하며, A는 상기에서 정의된 바와 같다.Wherein R is the same as in Formula 1, A is as defined above.

반응이 종결되면 여과하고, 사용한 용매로 여과 세척하여 고체의 목적하는 화합물 13'을 수득할 수 있다.Filtration at the end of the reaction can be performed by filtration and washing with the solvent used to afford the desired compound 13 'as a solid.

그 후, 화학식 13'의 화합물로부터 보호기 P4의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 단계를 순차 또는 동일한 조건에서 수행함으로써, 목적하는 화학식 1'의 화합물이 얻어진다. 바람직하게는 화학식 13'의 화합물로부터 보호기 P4의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 단계가 산 조건하에서 함께 수행되는 것이다.Thereafter, the deprotection of the protecting group P 4 from the compound of formula 13 'and the separation from the polymer solid support are carried out sequentially or under the same conditions, thereby obtaining the desired compound of formula 1'. Preferably the deprotection of protecting group P 4 from the compound of formula 13 ′ and the separation from the polymeric solid support are carried out together under acidic conditions.

본 발명에서 화학식 13'으로부터 산 조건하에서 P4의 탈보호화 반응 및 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 제조 4 단계의 상세한 설명은 하기 반응식 13에 나타난 바와 같다.In the present invention, the detailed description of the deprotection reaction of P 4 and the preparation of the 4 separation step from the polymer solid support under acidic conditions from Chemical Formula 13 ′ is as shown in Scheme 13 below.

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Figure 112009042578717-pat00029

여기서 *는 키랄 센터를 의미하며, P4, P5, n, X, Y, Ar 및 R은 상기에서 정 의된 바와 같다.Where * denotes a chiral center and P 4 , P 5 , n, X, Y, Ar and R are as defined above.

본 발명에서 P4의 탈보호화 반응 및 탈 고분자 고체 지지체가 동시에 수행되는 제조 공정의 상세한 설명은 다음과 같다.Detailed description of the production process in which the deprotection reaction of P 4 and the depolymerized solid support are simultaneously performed in the present invention is as follows.

제조 공정 3에서 수득된 고체 산물에 사용되는 10~50 당량의 유기산 혹은 유기산과 유기 용매의 혼합액을 투입한 후 반응 온도 15oC~50oC(바람직하게는 20oC~25oC)에서 1~20시간(바람직하게는 7~8시간) 교반하여 준다.10-50 equivalents of an organic acid or a mixture of an organic acid and an organic solvent used in the solid product obtained in Preparation Step 3 was added, and then at a reaction temperature of 15 o C to 50 o C (preferably 20 o C to 25 o C). Stir for 1 to 20 hours (preferably 7 to 8 hours).

상기 반응에 사용가능한 산의 예로는 트리플로로 아세트산, 염산, 황산, 질산, 초산 및 C1～C10 의 알킬 설폰산, R3-기를 포함하는 벤젠 설폰산(여기서 R3는 서로 독립적으로 수소원자, C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기등을 나타낸다)을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 트로플로로아세트산이다.Examples of acids usable in the reaction include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, and alkyl sulfonic acids of C 1 to C 10 , benzene sulfonic acids comprising a R 3 -group, wherein R 3 is independently hydrogen Atom, C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 Alkengi, C 2 ~ C 6 Alkyne group, C 1 to C 6 alkoxy group, Halogen atom, hydroxy group, amino group, thiol group, nitro group, amine group, amide group, carbonyl group, carboxyl group and the like. Preferably, it is trofluoroacetic acid.

상기 반응에 사용가능한 유기 용매의 예로는 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매 또는 할로겐화 탄화수소 및 테트라히드로퓨란등의 에테르류 용매, N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매하에서 수행하여 제조 할 수 있다. Examples of the organic solvent usable in the reaction may be prepared by performing an aliphatic or aromatic hydrocarbon solvent or an ether solvent such as halogenated hydrocarbon and tetrahydrofuran, and an organic solvent such as N, N-dimethylformamide.

반응이 종결한 뒤 여과하고, 사용한 유기 용매를 사용하여 여과 세척하여 준 후, 여과액을 감압 증류하여 목적물을 수득한다.After the reaction was completed, the mixture was filtered, washed with an organic solvent, and then the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain a target product.

본 발명에 따른 제조 공정은 각 아미노산의 보호기에 대한 탈보호화 반응 및 커플링 반응이 매우 짧은 시간내에 정량적으로 수행되며, 각 제조 단계에서 생성되는 부산물들이 단순한 여과 세척과정을 통하여 제거되는 장점이 있다.The manufacturing process according to the present invention has the advantage that the deprotection reaction and the coupling reaction for each protecting group of each amino acid are carried out quantitatively within a very short time, and the by-products generated in each preparation step are removed through a simple filtration washing process.

또한 최종 커플링 반응 종결 후, 생성된 부산물이 여과 세척과정을 통해 대부분 제거되므로 반응 종결 후 수득되는 목적물이 고 순도로 수득되므로 히스티딜-프롤린 아미드 유도체들의 상업적 대량 생산하기에 매우 유용한 제조 공정이다.Also, after the end of the final coupling reaction, the produced by-products are mostly removed through filtration washing, so that the target product obtained after the completion of the reaction is obtained in high purity, which is a very useful manufacturing process for commercial mass production of histidyl-proline amide derivatives.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 다양한 질소 보호기가 당업자에게 알려져 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명을 실질적으로 변경하지 아니한 채, 질소 보호기를 취사선택할 수 있을 것이다. 그리고, 이들 당업자들은 고분자 고체 지지체도, 본 발명을 실질적으로 변경하지 아니한 채, 적절히 변경할 수 있을 것이다. 산과 염기의 커플링 반응에 사용된 반응조건 등은 종래의 커플링 반응의 반응조건들과 실질적으로 동일하였다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these examples are presented for understanding the present invention, and the scope of the present invention is not limited to these examples. Specifically, various nitrogen protecting groups are known to those skilled in the art, and those skilled in the art will be able to select and select nitrogen protecting groups without substantially changing the present invention. And those skilled in the art will be able to modify the polymer solid support as appropriate without substantially changing the present invention. The reaction conditions and the like used in the coupling reaction of the acid and the base were substantially the same as those of the conventional coupling reaction.

실시예 1: 탈티렐린(Taltirelin)의 제조(화학식 1a, R=1-메틸-L-디히드로오로틸)Example 1 Preparation of Taltirelin (Formula 1a, R = 1-Methyl-L-Dihydroorotyl)

a. 화학식 10'의 제조(P3=H)a. Preparation of Formula 10 '(P 3 = H)

200g(0.13mol)의 고분자 고체 지지체에 500mL의 20% 피페리딘의 N,N-디메틸 포름아미드 용액(v/v)을 투입하고 30분간 교반하고 진공 여과한 후, 다시 500mL의 20% 피페리딘의 N,N-디메틸포름아미드 용액(v/v)을 투입하고 30분간 교반하여 준 후, 진공 여과하여 준다. 수득된 고체물을 500mL의 N,N-디메틸포름아미드로 세척하고 다시 진공 여과한다. 500 mL of 20% piperidine N, N-dimethyl formamide solution (v / v) was added to 200 g (0.13 mol) of polymer solid support, followed by stirring for 30 minutes, followed by vacuum filtration. N, N-dimethylformamide solution (v / v) of dean was added and stirred for 30 minutes, followed by vacuum filtration. The solid obtained is washed with 500 mL of N, N-dimethylformamide and again vacuum filtered.

동 고체물에 85g N-Fmoc-프롤린(0.25mol), 34g의 HOBT(0.25mol), 39g의 N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.25mol)가 1000mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹아있는 혼합 용액을 투입하고 3시간 교반하여 준다. 진공 여과 후 500mL의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 2회 세척하여 주고, 다시 500mL의 20% 피페리딘의 N,N-디메틸포름아미드 용액(v/v)으로 교반 후 및 진공 여과한다. 수득된 고체물을 다시 500mL의 N,N-디메틸포름아미드로 2회 세척하여 화학식 10'의 고체물을 수득한다.85 g N-Fmoc-proline (0.25 mol), 34 g HOBT (0.25 mol), 39 g N, N-diisopropylcarbodiimide (0.25 mol) were added to 1000 mL of N, N-dimethylformamide. Add the dissolved mixed solution and stir for 3 hours. After vacuum filtration, washing twice with 500 mL of N, N-dimethylformamide, followed by stirring with 500 mL of 20% piperidine N, N-dimethylformamide solution (v / v) and vacuum filtration. . The obtained solid was again washed twice with 500 mL of N, N-dimethylformamide to obtain a solid of Formula 10 '.

b. 화학식 12'의 제조(Pb. Preparation of Chemical Formula 12 '(P 44 =Tr, P= Tr, P 55 =H)= H)

상기 화학식 10의 제조 과정에서 수득된 잔여물에 155g의 Fmoc-His(Tr)-OH(0.25mol), 34g의 HOBT(0.25mol), 39g의 N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.25mol)가 1000mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹아있는 혼합 용액을 투입하고 3시간 교반하여 준다. 진공 여과 후 500mL의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 2회 세척하여 준다. 수득된 고체물을 500mL의 20% 피페리딘의 N,N-디메틸포름아미드 용액(v/v)으로 교반 후 및 진공 여과하고 다시 500mL의 N,N-디메틸포름아미드로 2회 세척하여 화학식 12'의 고체 산물을 수득한다.155 g of Fmoc-His (Tr) -OH (0.25 mol), 34 g of HOBT (0.25 mol), 39 g of N, N-diisopropylcarbodiimide (0.25 mol) was added to the residue obtained in the preparation of Chemical Formula 10. ) Mix the solution dissolved in 1000mL of N, N-dimethylformamide and stir for 3 hours. After vacuum filtration, it is washed twice with 500 mL of N, N-dimethylformamide. The obtained solid was stirred with 500 mL of 20% piperidine N, N-dimethylformamide solution (v / v), then vacuum filtered and washed twice with 500 mL of N, N-dimethylformamide to formula 12 To obtain a solid product.

c. 화학식 13'의 제조(Pc. Preparation of Chemical Formula 13 '(P 44 =Tr)= Tr)

44g의 1-메틸-L-4,5-디히드로오로틱 산(0.25mol), 34g의 HOBT(0.25mol), 39g의 N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.25mol)가 1000mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹아있는 혼합 용액을 투입하고 5시간 교반하여 준다. 진공 여과 후 500mL의 N,N-디메틸포름아미드, 500mL의 이소프로필 알코올 및 500mL의 디클로로메탄을 사용하여 세척하여 목적하는 화학식 13'를 고체로 수득한다.44 g of 1-methyl-L-4,5-dihydroorrotic acid (0.25 mol), 34 g HOBT (0.25 mol), 39 g N, N-diisopropylcarbodiimide (0.25 mol) contains 1000 mL of N Put the mixed solution dissolved in, N-dimethylformamide and stir for 5 hours. After vacuum filtration, washing with 500 mL of N, N-dimethylformamide, 500 mL of isopropyl alcohol, and 500 mL of dichloromethane gave the desired formula 13 'as a solid.

d. 화학식 1a의 제조d. Preparation of Formula 1a

상기 실시예 1의 c에서 수득된 고체의 산물에 트리플루오로 아세트산, 트리이소프로필시란 및 물 혼합용액(950:25:25=v:v:v)을 투입한 후, 3시간 교반하여 준 후, 진공 여과하고 다시 500mL의 디클로로메탄으로 세척 후 여과하여 준다. Trifluoro acetic acid, triisopropylsilane and a water mixture (950: 25: 25 = v: v: v) were added to the solid product obtained in Example 1c, followed by stirring for 3 hours. After that, vacuum filtration and washing with 500 mL of dichloromethane and then filtered.

여과액을 모은 후, 진공 농축하여 고체물을 수득하고 이를 물에서 재결정하여 52g의 목적하는 흰색의 목적화합물을 사수화물 형태로 수득한다.The filtrate was collected and concentrated in vacuo to give a solid which was recrystallized from water to give 52 g of the desired white desired compound in the form of the tetrahydrate.

[a]D -17.3o (c=0.5, H2O)[참고문헌: 유럽특허 168042, [a]D -17.3o (c=0.5, H2O)][a] D -17.3 o (c = 0.5, H 2 O) [Reference: European Patent 168042, [a] D -17.3 o (c = 0.5, H 2 O)]

1H NMR(300Mz, D2O) δ 8.55(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.94(t, 1H), 4.01~4.43(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.58~3.88(m, 6H), 1.69~2.36(m, 4H) ppm.1 H NMR (300Mz, D 2 O) δ 8.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.01 to 4.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 to 3.88 (m, 6H), 1.69-2.36 (m, 4H) ppm.

실시예 2: 프로티렐린(Protirelin)의 제조(화학식 1b, R=L-피로글루타밀)Example 2 Preparation of Protirelin (Formula 1b, R = L-Pyroglutamyl)

상기 실시예 1의 b 단계에서 제조된 고체 수득물에 32.3g의 L-피로글루탐산(0.26mol), 34g의 HOBT(0.25mol), 39g의 N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.25mol)가 1000mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹아있는 혼합 용액을 투입하고 4시간 교반하여 준다. 진공 여과 후 500mL의 N,N-디메틸포름아미드, 500mL의 이소프로필 알코올 및 500mL의 디클로로메탄을 사용하여 세척하여 목적하는 화학식 13'를 수득한다. 수득된 고체의 산물에 트리플루오로 아세트산, 트리이소프로필시란 및 물 혼합용액(950:25:25=v:v:v)을 투입한 후, 2시간 교반하여 준 후, 진공 여과하고 다시 500mL의 디클로로메탄으로 세척 후 여과하여 준다. 여과액을 모은 후, 진공 농축하여 39g의 목적 화합물을 수득한다.32.3 g of L-pyroglutamic acid (0.26 mol), 34 g of HOBT (0.25 mol), 39 g of N, N-diisopropylcarbodiimide (0.25 mol) in the solid obtained in step b of Example 1 The mixed solution dissolved in 1000 mL of N, N-dimethylformamide was added and stirred for 4 hours. After vacuum filtration, washing with 500 mL of N, N-dimethylformamide, 500 mL of isopropyl alcohol, and 500 mL of dichloromethane gave the desired formula (13 '). Trifluoro acetic acid, triisopropylsilane and a mixed solution of water (950: 25: 25 = v: v: v) were added to the obtained solid product, followed by stirring for 2 hours, followed by vacuum filtration and further to 500 mL. Washed with dichloromethane and filtered. The filtrates are combined and concentrated in vacuo to yield 39 g of the desired compound.

동 목적물의 확인은 참고 문헌 [미국특허 3746697]에 따라 제조된 기준물질과 함께 TLC 분석법을 사용한 방법에 따라 확인하였다.Confirmation of this object was confirmed according to the method using TLC analysis with reference material prepared according to reference [US Patent 3746697].

TLC 이동상 조건= 클로로포름:메탄올:아세트산(38%)=60:40:20TLC mobile phase conditions = chloroform: methanol: acetic acid (38%) = 60:40:20

TLC 고정상= 실리카겔 GTLC stationary phase = silica gel G

Rf 값: 0.52Rf value: 0.52

실시예 3: 아제트렐린(Azetrelin)의 제조(화학식 1c, R=2-아제티디논-4-카르보닐)Example 3: Preparation of Azetrelin (Formula 1c, R = 2-azetidinone-4-carbonyl)

상기 실시예 1의 b 단계에서 제조된 고체 수득물에 28.8g의 (S)-2-아제티디논-4-카르복실산(0.25mol), 34g의 HOBT(0.25mol), 39g의 N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.25mol)가 1000mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹아있는 혼합 용액을 투입하고 4시간 교반하여 준다. 진공 여과 후 500mL의 N,N-디메틸포름아미드, 500mL의 이소프로필 알코올 및 500mL의 디클로로메탄을 사용하여 세척하여 목적하는 화학식 13'를 수득한다. 수득된 고체의 산물에 트리플루오로 아세트산, 트리이소프로필시란 및 물 혼합용액(950:25:25=v:v:v)을 투입한 후, 2시간 교반하여 준 후, 진공 여과하고 다시 500mL의 디클로로메탄으로 세척 후 여과하여 준 후, 여과액을 진공 농축하여 33g의 목적 화합물을 수득한다.28.8 g of (S) -2-azetidinone-4-carboxylic acid (0.25 mol), 34 g HOBT (0.25 mol), 39 g N, N were added to the solid obtained in step b of Example 1. Add a mixed solution of diisopropylcarbodiimide (0.25mol) dissolved in 1000mL of N, N-dimethylformamide and stir for 4 hours. After vacuum filtration, washing with 500 mL of N, N-dimethylformamide, 500 mL of isopropyl alcohol, and 500 mL of dichloromethane gave the desired formula (13 '). Trifluoro acetic acid, triisopropylsilane and a mixed solution of water (950: 25: 25 = v: v: v) were added to the obtained solid product, followed by stirring for 2 hours, followed by vacuum filtration and further to 500 mL. After washing with dichloromethane and filtration, the filtrate was concentrated in vacuo to give 33g of the title compound.

[a]D -100.3o (c=1.0, H2O)[참고문헌: 미국특허 4610821, [a]D -100.4o (c=1.0, H2O)][a] D- 100.3 o (c = 1.0, H 2 O) [Reference: US Patent 4610821, [a] D- 100.4 o (c = 1.0, H 2 O)]

1H NMR(300Mz, CD3OD) δ 7.60(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.35~3.96(m, 2H), 2.80(m, 1H), 1.70~2.20(m, 4H) ppm.1H NMR (300Mz, CD 3 OD) δ 7.60 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.35 ~ 3.96 (m, 2H), 2.80 (m , 1H), 1.70-2.20 (m, 4H) ppm.

Claims (6)

i) 하기 화학식 19의 표면에 아민기를 갖는 고분자 고체 지지체를 화학식 9의 질소기가 보호화된 프롤린 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 10을 갖는 커플링된 산물을 얻는 제 1 단계와,i) coupling a polymer solid support having an amine group on the surface of Formula 19 with a proline or a carboxylic acid-activated compound protected by a nitrogen group of Formula 9 to obtain a coupled product having Formula 10; , ii) 얻어진 화합물로부터 질소 보호기를 탈보호화하고, 연이어서 화학식 11의 질소기가 보호화된 히스티딘 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 12를 갖는 커플링 산물을 얻는 제 2 단계와,ii) a second step of deprotecting a nitrogen protecting group from the obtained compound, followed by coupling with a compound in which the nitrogen group of formula 11 protected by histidine or a carboxylic acid thereof is activated to obtain a coupling product having formula 12, iii) 얻어진 화합물로부터 보호기 P5를 탈보호화하고, 연이어 탈보호화된 화합물을 화학식 2의 화합물 또는 이의 카르복실산이 활성화된 화합물과 커플링시켜 화학식 13을 갖는 커플링 산물을 제조하는 제 3 단계와,iii) a third step of deprotecting the protecting group P 5 from the obtained compound, followed by coupling the deprotected compound with a compound of formula 2 or a carboxylic acid activated thereof to produce a coupling product having formula 13, iv) 얻어진 화합물로부터 보호기 P4의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터 분리하는 제 4 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법.iv) A process for preparing a histidyl-proline amide derivative of formula (I) comprising the deprotection of protecting group P 4 from the obtained compound and the fourth step of separating from the polymeric solid support. 화학식 1Formula 1
Figure 112011058331657-pat00030
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 화학식 2Formula 2 R-COOHR-COOH 화학식 9Formula 9
Figure 112011058331657-pat00031
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 화학식 10Formula 10
Figure 112011058331657-pat00032
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 화학식 11Formula 11
Figure 112011058331657-pat00033
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 화학식 12Formula 12
Figure 112011058331657-pat00034
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 화학식 13Formula 13
Figure 112011058331657-pat00035
Figure 112011058331657-pat00035
 화학식 19Formula 19
Figure 112011058331657-pat00040
Figure 112011058331657-pat00040
 상기 화학식 1, 2, 9, 10, 11, 12 및 13에서, *는 키랄 센터를 의미하며, P3는 프롤린의 질소를 보호하는 보호기를 의미하고, P4는 히스티딘의 이미다졸기 내의 질소를 보호하는 보호기이며, P5는 히스티딘의 아민기를 보호하는 보호기이며, R은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.In Chemical Formulas 1, 2, 9, 10, 11, 12, and 13, * means a chiral center, P 3 means a protecting group protecting nitrogen of proline, and P 4 represents nitrogen in the imidazole group of histidine. A protecting group to protect, P 5 is a protecting group to protect the amine group of histidine, and R is as defined in formula (1). 제1항에 있어서, 상기 P3는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기이며, P4는 염기 조건하에서는 안정하고 산 조건하에서 탈보호화되는 보호기이며, P5는 염기 조건하에서 탈보호화되는 보호기인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법.The method of claim 1, wherein P 3 is a protecting group that is deprotected under basic conditions, P 4 is a stable group that is stable under basic conditions and deprotected under acid conditions, P 5 is a protecting group that is deprotected under basic conditions Method for producing a histidyl-proline amide derivative of formula (1). 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 제 2 단계 및 제 3 단계의 탈보호화 반응이 염기의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법.The method of claim 1, wherein the deprotection reaction of the second and third steps is carried out in the presence of a base. 제1항에 있어서, 상기 제 4 단계의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터의 분리가 모두 산의 존재 하에서 수행되고, 상기 산에 의해 상기 제 4 단계의 탈보호화와 고분자 고체 지지체로부터의 분리가 함께 성취되는 화학식 1의 히스티딜-프롤린 아미드 유도체의 제조방법.2. The deprotection of the fourth stage and separation from the polymeric solid support are both carried out in the presence of an acid, and the deprotection of the fourth stage and separation from the polymeric solid support are achieved together by the acid. Method for preparing a histidyl-proline amide derivative of formula (I).
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